Hematopoiese - WikiMedicawikimedica.medica.be/wiki/images/f/f2/Hematologie_schematisch.pdf · Ine,...

Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016

1 | P a g i n a

Inleidend college

Hematopoiese

Inleiding: hematopoiese

Vorming van bloed vindt voornamelijk plaats in het beenmerg

Bloedvormende, hematopoetische stamcellen vormen basis

o Stamcellen zijn in staat om na celdeling nieuwe stamcellen te vormen (self-renewal)

Ontwikkeling tot identieke progenitorcel is essentiële functie om niet halverwege ons

leven (“op 50 jaar”) zonder voorlopercellen te vallen

o Stamcellen zijn in staat om na celdeling voorlopercellen te vormen

Voorlopercellen: belangrijk voor verdere differentiatie en aanmaak van vss bloedcellen

(functionele cellen) DUS kiezen op bepaald moment voor bepaalde richting

Functionele cellen

Rode bloedcellen (RBC)

Witte bloedcellen

Trombocyten

Levensduur van circulerende bloedcellen is beperkt

o Sommige lymfocyten: paar jaar → belang algemene immunologie

o Rode bloedcellen: 100 dagen

o Bloedplaatjes: 3 – 5 dagen

o Granulocyten: < 1 dag → belang bij infecties

Continue aanmaak van bloedcellen: honderdduizenden per seconde → gigantisch proces

o Stamcellen zelf: delen zelden (eens om paar weken/maanden)

Alleen meest primitieve hematopoietische stamcel is in staat om na transplantatie levenslang

hematopoiese te verzorgen

Strak gereguleerd proces → verstoringen kunnen leiden tot

o Anemie: te weinig RBC

o Immuundeficiënties: vss types

Hormonale immuun deficiëntie: B-cellen, plasma cellen

T-cel deficiëntie

Neutropenie: neutrofiele granulocyten

Complement deficiëntie

…

o Bloedkanker/leukemie

Regulatie van hematopoiese

Groeifactoren en cytokines verzorgen proliferatie en differentiatie

o Erytropoietine (EPO): belangrijke groeifactor om RBC aan te maken

o Trombopoietine (TPO): belangrijke groeifactor voor aanmaak bloedplaatjes

o Granulocyte colony stimulating factor (G-CSF)

o Vele anderen

Genexpressie-regulatie: signaaltransductie en transcriptiefactoren

o Cytokines en groeifactoren binden aan receptoren op membraan → zetten

signaaltransductie binnen cel in gang via membraan- en cytoplasmatische eiwitten

o Uiteindelijk activatie van transcriptiefactoren die binden aan regulatoire elementen van

promotors → zo activatie genen

Genexpressie-regulatie: epigenetica

o Verzamelnaam voor processen waarbij erfelijke veranderingen in ons DNA (zonder dat

daarbij DNA-volgorde zelf verandert) regulerende rol spelen bij genexpressie → zo

aansturen vd wijze van hematopoiese

Bij veel soorten kankers: epigenetica bepalend voor waarom bepaalde genen niet

geactiveerd kunnen w of net veel geactiveerd w

o Compactheid van DNA speelt rol: bepaalt of bepaalde cellen makkelijker of moeilijker

geactiveerd w en of bepaalde cellen meer tot uiting komen


2 | P a g i n a

Controle van hematopoiese door stimulerende en remmende factoren zorgt ervoor dat alle

soorten bloedcellen voldoende (maar niet te veel) aanwezig zijn = evenwicht

o Igv stoornis evenwicht: er kunnen te veel of te weinig cellen van 1 soort zijn

o Bij bloedingen gaan meer bloedplaatjes nodig zijn om goede hemostase te bewaren

Oorsprong bloed

Hematopoiese komt snel op gang: eerste stap vindt 2 – 3 weken na bevruchting plaats door

differentiatie vd blastocyt in 3 cellagen

o Endoderm

Epitheliale cellen van lever, long, GI tractus

o Mesoderm: belangrijk voor aanmaak bloedcellen

Mesodermale progenitor cel

Myocyten

Osteoblast

Chrondrocyten

Adipocyten

Endotheliale cellen

Hematopoietische progenitor cel

Epitheliale cellen lever, long, GI tractus

Beenmergcellen, bloedcellen

Keratinocyten precursoren, neuronen, oligodendrocyten, ependymale cellen

o Ectoderm

Keratinocyten precursoren, neuronen, oligodendrocyten, ependymale cellen

Tegen 28e dag: circulatie tss embryo, dooierzak en chorion

Omdat mesoderm zo verspreid is in vss ontwikkelende weefsels: bloedcellen w gevormd in

deze verschillende weefsels

o Lever

o Spijsverteringsorganen

o Milt

o …


3 | P a g i n a

Foetaal leven: 3 fasen hematopoiese

o Tegen 6e week: hematopoiese detecteerbaar in dooierzak = eerste fase

Systeem wil asap RBC aanmaken → om O2 en CO2 uitwisseling te optimaliseren

WBC: in vroege levensfase niet zo belangrijk door minimale vatbaarheid voor infecties

Bloedplaatsjes: in vroege levensfase niet zo belangrijk door minimale risico voor

bloedingen

Meetbare hematopoietische producten

Portland, Gower 1 and 2 hemoglobins

Primitive erythroblasts

Granulocytes

Non-platelet producing megakaryocytes

o Hepatische fase = tweede fase

In 3e maand vh embryonaal leven bereikt lever zijn piekfunctie met bewijs voor

definitieve erythropoiese

Indien ziekte van beenmerg ontstaat in het latere leven kan hematopoiese

terugvallen op lever en milt: bewijs dat organen geheugen vertonen van vroegere

functie

Primitieve cellen verdwijnen volledig tegen einde vd 4e maand

Megakaryopoietische activiteit ontwikkeling start samen met splenische activiteit met

Erythropoiese

Granulopoiese

Lymfopoiese

Megakaryopoese

o Thymus is eerste orgaan vh lymfatisch systeem

o Medullaire fase = 3e fase

Medullaire productie start met ossificatie en ontwikkeling van merg in zijn kern met

resorptie van kraakbeen en endosteaal bot

Deze ruimte: geïnvadeerd door mesenchym dat zijn ontstaan vindt in mesoderm

Beenmerg w belangrijkste tegen einde vd zwangerschap

Postnataal en rest vh leven

o Tijdens vroege jeugd blijft merg uitsluitend rood

Ook in lange botten (femur, tibia)

o Rond 5 – 7 jaar verschijnt vet in lange botten → retrogressie

Rood merg in lange botten w geel merg

Actief rood merg w gelimiteerd tot ‘flat bones’

Sternum

Heup

Ribben

Proximale eindes van lange botten

Bij veel bloedverlies of destructie rood merg: mesenchymale cellen hebben potentieel

om te transformeren

o Volwassen hematopoiese: mesenchym ontwikkelt in orgaanentiteit

Reticulair weefsel

Vetweefsel

Hematopoietisch weefsel

Hemoglobine bestaat uit verschillende ketens

o Vorm en soort verschilt afhankelijk vd levensfase: in begin vd zwangerschap w andere

vorm gemaakt dan op middenste of laatste deel zws of wnn men volwassen is

Hematologische technieken

Overzicht

Anamnese en onderzoek van patiënt

o Bv. lymfoom kan men vaak via KO vaststellen zonder direct op beeldvorming over te gaan

→ voel naar lymfeklieren


4 | P a g i n a

Belangrijk: weten waar lymfeklieren zitten + wat vergroting vd lymfeklier betekent

(kan wijzen op kanker maar vaak reactief proces)

Bv. pt met erg vergrote klieren

Onderzoek van bloed

o Voor hematoloog redelijk gemakelijk ivm weefselcollectie in andere disciplines

Onderzoek van beenmerg

Immunofenotypering

Cytogenetica

Moleculaire technieken

Beeldvorming

o RX

Bv. duidelijk gezwel boven hart wat lymfeklierkanker was: niet te voelen bij klinisch

onderzoek, maar kan eventueel een vena cava syndroom geven

o CT

Bv. pt met lymfeklierkanker waarbij buik volledig met lymfoom is opgevuld

o PET-scan

Kan heel wat kwaadaardige ziektes aantonen en pathologisch gedrag observeren tov

normaal weefsel

Automatische celtelling

Inleiding

o Vroeger: telling van bloedcellen in bloedstalen door microscoop en telkamer

Was tijdrovend

Bevatte foutenbronnen

Was onhygiënisch

o Vandaag maakt men gebruik van automatische celtellers


5 | P a g i n a

Belangrijkste meetbare parameters

o Aantal rode bloedcellen, witte bloedcellen en bloedplaatjes

o Witte bloedceldifferentiatie

o Concentratie hemoglobine

o Volume aan rode bloedcellen in volbloed (hematocriet)

o Gemiddelde volume vd rode bloedcellen (MCV)

o Gemiddelde hoeveelheid hemoglobine per rode bloedcel (MCH)

o Gemiddelde concentratie hemoglobine per rode bloedcel (MCHC)

Voordeel

o Sneller info (< 1 minuut/staal)

o Aantal getelde cellen is vele malen hoger dan bij manuele methode → betere precisie

o Waarschuwt (vlaggen) bij abberante bloedcelpopulaties of belangrijke kwantitatieve

afwijkingen → microscopisch nazicht aangewezen

o Staalverwisseling en staalmanipulatie tot minimum herleid

Nadeel

o Geeft snel info, maar niet altijd diagnose

o Metingen vooral om accurate en precieze bloedceltellingen te genereren bij normale

bloedcelpopulaties

o Niet alle significante abnormaliteiten kunnen herkend w die wel waarneembaar zijn bij

microscopisch onderzoek

o Ahv microscopie toch nog diagnose gaan opzoeken

Principes

o Alle parameters die gegenereerd w: zijn gemeten of berekend obv

Meting van hemoglobine enerzijds

Telling vd bloedcellen en hun indeling volgens grootte anderzijds

o Hemoglobinemeting

Meetkanaal maakt gebruik van colorimetrie

Lysis RBC → vrijzetting hemoglobine → stabiel methemoglobinederivaat

Derivaat: fotometrisch gemeten door golflenge van 540 nm

o Impedantie

Bloedcellen geuspendeerd in elektrolytoplossing veroorzaken verschil in elektrische weerstand of

impedantie als ze paseren door meetopening waarover potentiaalverschil bestaat

Elke passage bloedcel = kortstondige stroompuls

Grootte stroompuls: rechtstreeks in verhouding tot grootte vd getelde bloedcel

RBC, WBC en bloedplaatjes kunnen geteld en in grootte gemeten w door impedantieprincipe

Meeste toestellen zullen afgeleide parameters zoals MCV, MCH, MCHC en hematocriet ook zo

bekomen

o Lichtverstrooiing

Bij passage door lasterstraal: bloedcellen verstrooien licht → telling mogelijk

Geeft bijkomende informatie over cellen door metingen onder verschillende hoeken

Voorwaartse lichtverstrooiing: grootte van bloedcel

Zijwaartse verstrooiing: granulariteit en interne structuur (kern) vd cel

o Additionele meetprincipes

Principe van lichtverstrooiing: aan basis van differentiële tellling WBC maar vereist additionele

analyseprincipes om tot volledige differentie in 5 fracties te komen

Neutrofielen

Eosinofielen

Basofielen

Monocyten

Lymfocyten

Welk principe is afhankelijk vd fabrikant

Voorbeelden

Combinatie lichtverstrooiing en conductiviteit

Combinatie lichtverstrooiing en fluorescentie flowcytometrie

Combinatie lichtvertrooiing en peroxidaseactiviteit

Combinatie lichtvertrooiing en ge(de)polariseerde lichtverstrooiing

Tegenwoordig ook aparte kanalen en meetprincipes om immature WBC, gekernde RBC en

reticulocyten op te sporen en te kwantificeren

Al deze metingen w meestal weergegeven in scattergrammen


6 | P a g i n a

Cytologisch onderzoek van bloed

Doel: owv technische tekortkomingen bij bloedceltellers in herkennen aberrante cellen of

afwijkende bloedcelmorfologie → soms bijkomend cytologisch onderzoek nodig

Bloeduitstrijkje w gemaakt en gefixeerd

o Bloedafname: bij voorkeur EDTA als anticoagulans

Binnen 2 – 4u moet bloeduistrijkje gemaakt w

o Vervolgens uitstrijkje gefixeerd met methanol en gekleurd

Cellulaire elementen perifere bloed

o Bloedcellen bestaan uit 3 grote groepen

Rode bloedcellen (erytrocyten)

Kleine, kernloze bloedcellen

Belangrijkste eiwit: hemoglobine → verantwoordelijk voor zuurstoftransport

Witte bloedcellen (leukocyten)

Bestaat uit

Granulocyten

Neutrofiele

Eosinofiele

Basofiele

Lymfocyten

Monocyten

Rol in immuunsysteem

Bloedplaatjes (trombocyten): geen cellen maar celfragmenten

Kleinste celdeeltjes in bloed

Geen celkern

Centrale rol in bloedstolling

Algemene beoordeling bloeduitstrijkje

o Microscopisch met kleine vergroting (100x)

Verdeling cellen nagekeken

Gezocht nr beste zone voor witte bloedceltelling en beoordeling bloedcelmorfologie

o Microscopisch met grote vergroting (500x)

Witte bloedceltelling

Celafwijkingen w met juiste terminologie benoemd

RBC

Afwijkingen in grootte: anisocytose

Kleur: hypochromasie/polychromasie

Vorm: poikilocytose

Insluitsels

WBC

Kern- en cytoplasma-anomalieën

Bloedplaatjes

Groter of in aggregaten

Semikwantitatief gescoord

Enkele aanwezig: 1+

Matig aanwezig: 2+

Sterk aanwezig: 3+

Beenmergonderzoek

Algemeen

o Beenmerg is plaats waar bloedcelaanmaak plaatsvindt

o Beenmerg is samengesteld uit grote hoeveelheid voorloper/immature cellen (precursoren)

en uitgerijpte/mature cellen

o Mature cellen w uit beenmerg losgelaten en komen in perifere bloed terecht

Beenmergpunctie = heel makkelijke techniek om hemopoëse te bepalen

Indicaties

o Onbegrepen tekort of toename van één of meerdere celtypen


7 | P a g i n a

Tekorten

Anemie

Leukopenie

Trombopenie

Toenames (abnormaal hoge perifere bloedceltellingen)

Leukocytose

Trombocytose

Polyglobulie

o Aantreffen van abnormale bloedcellen in perifeer bloed

o Bij splenomegalie of koorts van onbekende oorsprong

o Stagering hematologische en sommige niet-hematologische kwaadaardige ziekten

Noodzakelijk bij opsporen metastasen van kankers zoals Hodgkin- en non-Hodgkin-

lymfoom en vaste tumoren

Beenmerginvasie beïnvloedt prognose en behandeling

o HIV infecties

Contra-indicaties zijn er eigenlijk niet

o Ook al zijn bloedplaatjes heel laag: mogelijk als men goed afdrukt

Bekomen van beenmergpreparat

o Aantal locaties mogelijk voor afname

Borstbeen (sternum)

Crista iliaca posterior (achterzijde bekken)

Tibia: slechts tot 6 – 8 jaar mogelijk

o Ideale positie voor botbiopt en beenmergaspiraat: spina iliaca posterior superior

Voordeel: beeld vd bloedaanmaak + of botstructuur is aangetast

Beenmerg lijkt soms niet alle cellen vrij te laten → botbiopt is ‘mooi complementair’

o Speciale holle naald nodig om door bot beenmerg te aspireren

o Mergbrokjes w op glaasje uitgestreken → zo maakt men meerdere preparaten vh aspiraat

die in labo gekleurd w

Samenstelling beenmergprepataat

o Microscopisch bij normale hematopoëse: alle voorstadia van diverse bloedcellen

Alle beenmergcellen hebben gemeenschappelijke (unipotente) stamcel die zich in

stand houdt door zichzelf te vermenigvuldigen

Oiv groeifactoren: stamcel rijpt uit in vss uitrijpingsstadia → aanleiding tot ontstaan

van specifieke mergreeksen

Myeloïde reeks: vorming granulocyten

Erytroïdereeks: vorming RBC

Megakaryocytaire reeks: aanmaak bloedplaatjes

o Vss hematologische maligniteiten ontstaan thv vss uitrijpingsstadia vd mergreeksen


8 | P a g i n a

Chronische myeloïde aandoeningen: fout in vroege hematopoëtische stamcellen

Cellen delen snel en veel

Behoud van capaciteit om uit te rijpen

Ontstaan leukemie: vnl door toename uitgerijpte cellen

Chronische lymfoproliferatieve aandoening: lymfoïde stamcel beschadigd in beenmerg

Lymfocyten gaan te veel uitrijpen

Apoptose wordt onmogelijk gemaakt

Lymfomen hebben bv. fouten tijdens zeer actieve celdeling in klieren

Morfologische beoordeling beenmerg

o Kleine vergroting → beoordeling

Kwaliteit beenmergpreparaat: representatieve staalname?

Cellulariteit

Aanwezigheid en uitzicht mergbrokjes en megakaryocyten

Screening naar tumorale celgroepjes

o Sterke vergroting (minimum 500x)

Verschillende beenmergcellen tellen: beenmergdifferentiatie

Evaluatie uitrijpingspatroon mergreeksen

Evaluatie morfologisch aspect

Interpretatie ijzerstofwisseling (Perls kleuring)

o Besluit vd beenmergbeoordeling = interpretatie vd genoteerde afwijkingen samen met

andere relevante informatie/onderzoeken

o Indeling hematologische maligniteiten: via ‘World Health Organisation Classification’

Classificatie impliceert klinische gegevens, morfologische bevindingen, cytogenetica en

moleculaire diagnostiek

Verklaring enkele begrippen

o Blasten = zeer jonge voorlopercellen (precursorcellen)

Zijn van myeloide (myeloblasten) of lymfoïde (lymfoblasten) oorsprong

Acute leukemie: verhoogde, ongecontroleerde aanmaak waarbij blasten niet uitrijpen

o Blastose = aanwezigheid van blasten in perifere bloed (% weergegeven)

o Linksverschuiving

Verschuiving vd granulocyten igv toename van granulocytaire voorlopercellen

(immature granulocyten) in perifere bloed

> 5% neutrofielen zijn staafkernige neutrofielen en/of andere voorlopercellen

Al dan niet in combinatie met enkele blasten

Teken van beenmergstimulatie, vaak gepaard met verhoogde leukocytose

o Leukemoïde reactie

Extreem hoge leukocytose

Meestal in combinatie met linksverschuiving vd granulocytaire reeks

Geen sprake van hematologische maligniteit → maar vaak paraneoplastisch,

reactioneel bijvoorbeeld bij infectie, intoxicatie

o Leuko-erytroblastaire formule

Als erytroblasten en immature granulocyten samen voorkomen in perifere bloed

Duidt vaak op ernstige pathologie

Beenmergverdringing tgv maligniteit (metastasen)

Extramedullaire hematopoëse

…

Immunofenotypering bloeden beenmergcellen = belangrijk onderdeel in diagnostiek

hematologische aandoeningen: vaak eerste aanvulling op morfologische bevindingen

Techniek die w uitgevoerd met flow cytometer

o Meet vss eigenschappen van cellen in vloeistofstroom: cellen w eerst in contact gebracht

met monoclonale antistoffen waaraan fluorescerend label (fluorochroom) is gebonden

Gelabelde antistoffen zullen binden met evt aanwezige CD-antigenen

Hematologische cellen: specifieke moleculen (eiwitten / antigenen) op celmembraan of

binnen in cel die verschillen naargelang


9 | P a g i n a

Celsoort

Uitrijpingsstadium vd cel

Identificatie vd eiwitten of antigenen gebeurt obv bindingen met specifieke As

Voor antigenen benaming gebruikt men CD (cluster of differentiation)-nomenclatuur

CD-merker Hematologische celsoort met dit antigen

CD19, CD20 B-lymfocyten

CD3, CD4, CD8 T-lymfocyten

CD56 NK-lymfocyten

CD13, CD33 myeloide cellen

CD14, CD64 monocyten

CD34 blasten

CD138 plasmacellen

CD235a rode bloedcellen

CD45 alle witte bloedcellen

o Metingen

Laserlicht gericht op cellen in vloeistofstroom die door hydrodynamische focussering 1

voor 1 lichtstraal passeren en voor verstrooiing vh laserlicht zorgen

Voorwaartse lichtstrooiing (forward scatter, FSC): celgrootte

Lage FSC: lymfocyten

Hoge FSC: monocyten

Zijwaartse strooiing (side scatter, SSC): granulariteit en interne structuur (kern)

Lage SCC: lymfocyten

Hoge SSC: granulocyten

Anderzijds w fluorescentie opgewekt als cel beladen met fluorochroom gelabelde

antistoffen lichtbron passeert

o Detectoren nemen lichtverstrooiing en fluorescentie van passerende cel waar →

verwerken info voor analyse

Bij testen van meerdere antistoffen kan men inzicht krijgen in verhouding tss vss

hematologische celpopulaties en stadium van differentiatie

Indicaties voor hematologische immunofenotypering

o Diagnose en subtypering van acute leukemie (myeloïd of lymfoïd: AML, B-ALL, T-ALL)

o Diagnose en subtypering van chronische lymfatische leukemie (CLL) en lymfomen

o Bepaling van restziekte tijdens en na behandeling

Hiervoor moet voorafgaand aan behandeling profiel van CD-merkers vd leukemiecel

gekend zijn

In bloed of beenmerg dat tijdens en na behandeling w afgenomen: nagaan of er nog

cellen met specifieke CD-merker profiel aanwezig zijn en hoeveel

o Opvolging vd lymfocytensubpopulaties na transplantatie

o Aantonen van leukemie of lymfoomcellen in andere weefsels (bv. liquor, lymfeklier)

o Aantonen vd aan- of afwezigheid van bepaalde CD-merkers die via eiwit glycosyl-

fosfatidyl-inositol (GPI) op cellen zijn verankerd

Bij ptn met paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie (PNH) ontbreekt GPI ankereiwit →

bepaalde CD-merkers (bv. CD14 op monocyten) afwezig


10 | P a g i n a

Voorbeeld: acute myeloïde leukemie (AML) met translocatie (8;21)

o Membraankenmerken van blasten kunnen gedetailleerd in kaart w gebracht met

flowcytometrische immunofenotypering

o Blasten vertonen CD-merkerprofiel dat past bij myeloblasten

CD34: kenmerkend voor zeer jonge cellen/blasten

CD 13 en CD33: kenmerkend voor myeloïde cellen

Afwijkend: soms CD19 en CD56 (normaal op resp B-lymfocyten en NK-lymfocyten)

Nooit op normale (niet leukemische) myeloblasten aangetroffen

Immunofenotypisch bewijs voor blasten van leukemische oorsprong

W frequent aangetroffen bij AML-patiënten die specifieke cytogenetische afwijking

vertonen: translocatie (8;21)

o Dankzij specifieke CD-merkerprofiel kan met immunofenotypering tijdens en na vss fases

in AML-behandeling w nagegaan of er nog restziekte aanwezig is in bloed of beenmerg

Hematologische biochemie

Hematologische biochemie: groepeert testen die op biochemische basis defecten opsporen

aan (delen van) RBC die leiden tot congenitale hemolytische anemieën

o In praktijk meestal congenitale afwijkingen van

Hemoglobine

RBC-membraan

RBC-enzymen

o Testen dus slechts voor specifieke indicaties

Diagnostiek hemoglobinopathieën

o Gezonde volwassen mens

In hoofdzaak hemoglobine A (HbA): 97%

Hemoglobine A2 (HbA2): 2,5 – 3,5%

Hemoglobine F (HbF): 1%

o Definitieve diagnose voor hemoglobinopathieën vereist DNA-analyse

Analyses behorende tot hematologische biochemie kunnen reeds preliminaire diagnose

bekomen

o Modernere kwantitatieve analysetechnieken kunnen

Structureel afwijkende hemoglobinetypes opsporen

Kwantitatief resultaat genereren voor alle aanwezige hemoglobinefracties

Bv. thalassemieën: geen afwijkende hemoglobines maar deficiënte synthese vd

normale globineketens

α-thalassemie: HbA2 < 2,5%

β-thalassemie: HbA2 > 3,5%

Daarnaast: enkele kwalitatieve methoden die vnl confirmatieve rol spelen: Hb-variant moet

met tweede methode bevestigd worden

o Elektroforese

Gelelektroforese

Uitgevoerd in alkalisch milieu (pH 8,2 – 9) op celluloseacetaat- of agarosegel als

drager

Op relatieve eenvoudige wijze: talrijke hemoglobinevarianten gedetecteerd die

verschillend migreren van HbA

Vnl belangrijke componenten als HbA2, HbF en HbS kunnen aangetoond en evt

gekwantificeerd w door densitometrie

Maar aangewezen HbA2 en HbF door afzonderlijke analyse te kwantificeren

HbA2 door microchromatografie

HbF door alkalische denaturatie

Uitgevoerd op agarosegel in zuur milieu (pH 6): laat toe om verder te differentiëren

tss vss fracties die samen migreren bij alkalische elektroforese

Onderscheid HbC en HbA2

Onderscheid HbS en HbD


11 | P a g i n a

ISO-elektrische focussering = variant vd klassieke elektroforese waarbij naast

elektrisch veld ook pH-gradiënt aanwezig is

Hb-moleculen zullen migreren totdat pH overeenkomt met iso-elektrisch punt vd

moleculen → dan hebben moleculen geen nettolading meer → migreren niet verder

Vss hemoglobinebanden kunnen gekleurd en densitometrisch gekwantificeerd w

Capillaire zone elektroforese (CZE) = elektroforese uitgevoerd in capillaire tubes

Na aanleg van elektrisch veld: Hb-moleculen gescheiden obv elektroforetische

mobiliteit die (afhankelijk vd aard vd lading) versterkt of verzwakt w door elektro-

osmotische flow (EOF) van bufferoplossing

Voordelen

Kortere looptijden

Kleinere staalvolumes

Automatisatie

Performante kwantificatie vd verschillende hemoglobinefracties

Hogedrukvloeistofchromatografie

o Niet gezien: verdere verdieping op HB p. 34

Additionele analyseprincipes

o Sikkelceltest: tegenwoordig snelle en eenvoudige sikkelceloplosbaarheidstest

Na toevoeging van detergens en oxidatiemiddel aan bloedstaal: evt aanwezige HbS slaat neer →

vertroebeling

Onderscheid tss homozygote of heterozygote aanwezigheid: niet mogelijk

Positieve en negatieve controlestalen zijn aangeraden

Nut?

Duidelijke plaats als confirmatieve test als met kwantitatieve screeningsmethode HbS w

aangetoond

Ook in geval van dringende anesthesie kan test zeer nuttig blijken

o Kleihauer-Betke-test

Kan nuttig zijn als er verhoogde HbF-fractie werd aangetoond

Verdeling HbF over RBC kan helpen bij diagnose sommige thalassemieën

Heterocellulair: in sommige cellen

Pancellulair: in alle cellen

o Isopropanol en hittedenaturatietes → onstabiele hemoglobines opsporen

Cytogenetische en moleculaire onderzoeken bij kwaadaardige hematopoëtische aandoeningen

Deze onderzoeken nemen belangrijke plaats in bij diagnose en behandeling van

hematologische en oncologische aandoeningen

o Leveren diagnostische informatie over aanwezigheid van clonale aandoeningen

o Prognostische informatie die belangrijk is voor risicostratificatie en dus voor intensiteit vd

gekozen therapie

o Andere cytogenetische of moleculaire afwijkingen identificeren doelwitten voor specifieke,

doelgerichte therapie

o Vastgestelde afwijkingen bij diagnose zijn opvolgbare merkers voor minimale residuele

ziekte tijdens verloop vd behandeling of na beëindigen ervan

Bij diagnose van maligne aandoeningen w afwijkingen gedetecteerd in maligne cellen tegen

achtergrond van normale cellen

o Bij diagnose: overmaat aan maligne cellen

o In loop vd behandeling w maligne cellen geëradiceerd of tot kleine minderheid

gereduceerd

o Daarom: bij opvolging nood aan technieken met lage detectiedrempel → klein aantal

afwijkende cellen in overmaat van niet-afwijkende cellen kunnen detecteren!


12 | P a g i n a

Cytogenetisch onderzoek

o Cellen afkomstig vd patiënt worden gekweekt

o Aan einde vd cultuur w inhibitor vd mitosespoel toegevoegd → zo w delende cellen in

metafase stilgelegd (‘metafase-arrest’)

In ‘metafase-arrest’: DNA in chromosomen verpakt en als dusdanig analyseerbaar

Na oogsten w cellen aan hypotone shock blootgesteld → celkernen op

microscopieglaasjes gebracht, gekleurd met banderingstechnieken en gefotografeerd

o Chromosomen van metafasekernen w in overeenstemmende chromosomenkaarten

(karyogram) gerangschikt → info vd karyogrammen w in formule (karyotype) samengevat

Karyotypering

o Eerste getal = aantal chromosomen

o ‘X…’ = geslachtschromosomen

o Tweede getal = aantal geanalyseerde metafasekernen

o Voorbeelden

Normale man: 46,XY[20]

Normale vrouw: 46,XX[20]

45,X,-Y,t(8;21)(q22;q22)[19]/46,XY[1]

Vd 20 onderzochte kernen vertonen 19 verlies van Y-chromosoom

Gebalanceerde translocatie tussen chromosomale regio’s 8q22 en 21q22

Eén normale cel teruggevonden

o Afwijkingen vh karyotype

Aangeboren (‘constitutioneel’) → in principe in alle lichaamscellen aanwezig

Afwijkingen in karyotype van maligne cellen zijn ontstaan (‘verworven’) tijdens leven

in somatische cellen → afwezig in niet-maligne cellen

o In context van maligniteit: essentieel dat

In onderzochte materiaal maligne cellen in voldoende aantallen aanwezig zijn

Voldoende cellen worden onderzocht

o Afwijkingen kunnen numerisch en/of structureel zijn

o Als bij cytogenetisch onderzoek in meerdere cellen zelfde verworven chromosomale

afwijking w vastgesteld: met zekerheid sprake van clonale afwijking

o Sommige afwijkingen zijn recurrrent bij specifieke aandoeningen → verwijzen vanzelf naar

specifieke diagnose

o Cytogenetisch onderzoek w gekenmerkt door beperkte resolutie, hoge detectiedrempel

o Voor onderzoek moeten leefbare cellen naar labo verstuurd w

o Grote voordeel

Globaal genomisch overzicht

Men kan enkelvoudige cellen analyseren

Overige informatie uit hoorcollege

Gen-rooster in AML

o Verdere typering van genen door individuele genen te bestuderen


13 | P a g i n a

o Geeft nog een beter begrip van ziektes zodat men medicatie kan afstellen op het

genetisch materiaal

Samenwerking met patholoog = hééééééééél belangrijk!

o Zonder goede patholoog kan men geen hematologie doen: belangrijk voor differentiaties

bloedkankers, lymfeklierkankers, …

o Vier afbeeldingen zijn allemaal vormen van lymfeklierkanker

Li boven: enorm agressieve vorm → sterke behandeling nodig

Re boven: Hodgkin lymfoom → 90% kans op genezing en behandeling moet niet zo

agressief zijn als Li boven

Li onder: indolente vorm

Re onder: kan in maag relatie hebben met H. pylori → irradicatie van helicobacter

nodig zonder bestraling of heelkunde

Arteriodese techniek: goede centrifuge waarmee we bloedcellen kunnen weghalen voor

diagnostische of therapeutische redenen bv. stamceltransplantatie, teveel aan WBC of RBC

verwijderen, …

Kanker

o 1/3 Europeanen zal tijdens zijn leven met deze ziekte geconfronteerd worden

1/5 zal eraan overlijden

o Tussen 1995 en 2015: toename in incidentie van 48% beschreven in België

Veel te maken met toenemende leeftijd

Inzicht in factoren als milieu, vervuiling, …: nog onvoldoende beschreven om

conclusies te trekken

Van diagnose naar therapie

o Hoe sneller diagnose, hoe beter resultaat

o Hoe correcter diagnose, hoe minder tijdverlies

o Hoe verfijnder diagnose, hoe beter therapie

o Individualisering van therapie

Diagnostische mogelijkheden tot DNA niveau

Verfijnd bepalen van prognostische factoren tot moleculair niveau

Steeds afwegen van kwaliteit versus kwantiteit van leven


14 | P a g i n a

Leeftijdscategorieën (hoe jong is jong? hoe oud is oud?)

Voorbeeld examenvraag: productie bloedcellen bij ongeboren kind in eerste 6 maanden?

Vooral plaatsvinden in de platte beenderen

Holle beenderen

Lever en milt → juiste antwoord

Dooierzak


15 | P a g i n a

Anemie

Algemene inleiding

Erythrocyt functie, productie en destructie

Massa = Productie x Survival (M = P x S)

2500 mL (M)

100 dagen (S)= 25 mL/dag (P)

Van 5 – 6 liter bloed dat circuleert in ons lichaam bestaat 50% uit RBC

RBC gaat niet levenslang mee: hebben geen kern → beperkte overleving mogelijk van 100 –

120 dagen

o Beenmerg moet RBC kunnen vervangen in redelijk stabiele fase

o Reticulo-endotheliale systeem en nieren spelen belangrijke rol in hemostase van

destructie en vorming van RBC

Eytropoëtine (EPO) stimuleert erytropoëse

Geproduceerd in nier naargelang bloed verzadigd is met zuurstof

Fysiologische rol erytropoëtine: verminderde zuurstofspanning w gedetecteerd in

nieren → cascade

Peritubulaire interstitiële cellen secreteren door lagere O2-spanning EPO in bloed

Pro-erythroblasten in rode beenmerg gaan sneller omgezet w in reticulocyten

Meer reticulocyten komen in circulatie

Grotere hoeveelheid RBC in circulatie

Verhoogde zuurstoflevering aan weefsels

Herstel hemostase


16 | P a g i n a

Waardes EPO

Igv normaal hemoglobine tss 12 – 18g/dL (afh man of vrouw): lage EPO

concentratie

Indien bloedarmoede: hoge EPO concentratie

Terminale nierinsufficiëntie: laag hemoglobine en lage EPO concentratie

Nier- en longproblemen: soms belangrijke rol in ontstaan RBC-aandoeningen

Cytokines zoals TNF en interleukine-1: remmende invloed op erytrocytenproductie

Hemoglobine

o Hemoglobinemolecuul bestaat uit 4 subeenheden of 'ketens' die 2 aan 2 identiek zijn

Elke keten bevat heemmolecuul dat ih midden (door 4 liganden gebonden) ijzerion

bevat → belangrijk voor zuurstoftransport

1 hemoglobine kan dus 4 zuurstofmoleculen opnemen

o Productiefasen

Er heerst duidelijk verschil tss prenatale en postnatale hemoglobine

Prenataal: vooral α- en γ-ketens

Postnataal: vooral alfa en beta ketens

Waarom is er verschil in hemoglobine tussen levensfases?

Foetaal hemoglobine kan veel sterker zuurstof binden: want zuurstof moet via

placenta onttrokken worden

In postnatale periode wordt zuurstof beschikbaar via longen

Functies van RBC membraan

o Celvorm vervormbaarheid behouden voor osmotisch evenwicht tss plasma en cytoplasma

vd RBC

o Ondersteunend skeletaal systeem voor oppervlakte antigenen

o Faciliteren transport van essentiële ionen en gassen

Passief transport: gassen, glucose


17 | P a g i n a

Actief transport: Na+, K+

Destructie vd RBC

o Vss zaken treden op

Verminderde generatie ATP door niet-oxidatieve glycloytische pathway

Verminderde hoeveelheden cholesterol en fosfolipiden veroorzaken

Verlies selectieve permeabiliteit

Toename Na+ en afname K+

Afgenomen oppervlakte-tot-volume ratio

Membraan accumuleert IgG op oppervlakte

Methemoglobine reductase stopt activiteit → accumulatie methemoglobine

Niet-functionele vorm van ijzer

Verdere stopzetting metabole activiteiten

o Hemolyse: verschilt tss extra- en intravasculair

Extravasculaire hemolyse: 90%

Treedt op in reticulo-endotheliaal systeem

Milt

Beenmerg

Fagocytose door macrofagen

RBC degradatie

Disassemblatie hemoglobine

Ijzer w gebonden aan transferrine → getransporteerd naar hepatocyten voor

opslag

Aminozuren getransfereerd naar AZ-pool lichaam

Protoporfyine afsplitsing

α-koolstof: uitgeademd als CO2

Open tetrapyroolring: omgezet tot biliverdine → in lever verder geconjugeerd

tot bilirubine glucuronide

Intravasculaire hemolyse: 10%

Hemoglobineketens dissociëren in vrije dimeren

W gebonden aan plasma haptoglobine

Getransporteerd naar lever voor opslag

Ijzer w gebonden aan transferrine → naar lichaamsopslag

Afbraak protoporfyrine: identiek als extravasculaire hemolyse

Excessieve continue hemolyse: consistent met

Toegenomen indirect bilirubine

Depletie haptoglobine

Toename LDH (iso-enzymen 1 en 2)

Toename reticulocyten

Meetbaar methemalbumine

Toename ijzervoorraad

Hyperplastisch beenmerg

Overzicht vd anemieën

Anemie is meest frequente aandoening vd RBC

Definitie: daling vh totale volume van RBC in circulatie (red cell mass)

o Gemiddeld volume

Mannen: 28 – 35 mL/kg

Vrouwen: 22 – 30 mL/kg

Referentiewaarden variëren volgens geslacht en leeftijd

o Normaalwaardes hemoglobine tussen 12 – 18 g/dL (afhankelijk van geslacht)

Aandoeningen RBC worden opgedeeld

o Aantal RBC: anemie vs polycytemie

o Absolute bevindingen (primaire absolute polycytemie) of relatieve bevindingen

(secundaire relatieve polycytemie)

o Morfologische of pathofysiologische criteria


18 | P a g i n a

Morfologische indeling

Microcytaire hypochrome anemie

Normocytaire normochrome anemie

Macrocytaire hyperchrome anemie

Pathofysiologische indeling

Anemie door gebrekkige productie van RBC

Anemie door verhoogde afbraak of verlies van RBC

Anemie door sequestratie (pooling door milt)

o Erfelijkheid: verworven dan wel aangeboren afwijkingen

Beoordeling van anemie

o Evaluatie van

RBC, hematocriet, hemoglobine

Hematocriet = volume van bloed dat door RBC’en w ingenomen

Mean corpuscular volume (MCV) en mean corpuscular hemoglobin (MCH) + MCHC

MCV = hematocriet/RBC telling

MCH = hemoglobine/RBC telling

MCHC = hemoglobine/hematocriet

o Evaluatie vh aantal reticulocyten: eventuele productiestoornis vaststellen

o Klinische evaluatie

Miltvolume: plaats van afbraak

Lever

Klieren

Orgaanweerslag

o Evaluatie nutritionele status: ijzer en vitamines

o Evaluatie plasmavolume

Ligt aan basis van dilutieanemie en dehydratatiepolycytemie: belangrijke DD gegevens

o (Microscopie bloed, beenmerg/botboor)

Anemie heeft dynamisch aspect

o Aantal RBC w bepaald door stamcelactiviteit in beenmerg

o Vertraagde vertaling in perifere bloed

Eytropoëtische activiteit in beenmerg kan tot 8x normale waarde gestimuleerd w

voordat aantal perifere RBC zal dalen

o Gemiddelde levensduur RBC = 120 dagen

Opmerking: hemolytische anemie

o Klinische bevindingen in hemolytische anemie

Icterus

Galstenen

Donkere of rode urine

Symptomen anemie

Verdunning corticaal bot

Extramedullaire hematopoietische massa’s

Splenomegalie

o Veel voorkomende laboratoriumbevindingen in hemolytische anemie


19 | P a g i n a

Erfelijke anemieën

Aangeboren of erfelijke anemieën kunnen w gekenmerkt door

Aandoeningen hemoglobineketens

o Defectieve synthese bv. thalassemie

o Abnormale varianten bv. Hb S, Hb C, onstabiel

Aandoeningen membraan RBC

o Erfelijke sferocytose

o Erfelijke elliptocytose

o Erfelijke stomatocytose

o …

Aandoeningen metabolisme RBC: deficiëntie van

o Pyruvaatkinase

o Triose fosfaat isomerase

o Pyrimidine-5-nucleotidase

o Glucose-6-fosfaat dehydrogenase

o Glutathion synthetase

o …

Thalassemieën

Inleiding

Eén vd meest frequente aangeboren ziekten bij mens

o Komt meest voor in landen rond Middelandse Zee: tot 30% draagt genetische afwijking

o In toenemende mate ook in Westerse wereld: via migratie

Ontstaan door erfelijke afwijking in

o Gen dat codeert voor α-ketens

Normaal in 4-voud aanwezig: 2 op elk chromosoom 16

o Gen dat codeert voor β-ketens

Normaal in 2-voud: 1 op elk chromosoom 11

Gevolgen

o Gedaalde Hb-productie: anemie

o Ongecoördineerde accumulatie bepaalde globineketens in overmaat in RBC → destructie

RBC: intramedullaire (en perifere) hemolyse

o Erythroide hyperplasie extramedullair

Opvalende bleke nagels

Hepato-splenomegalie


20 | P a g i n a

Vergroting lymfeklieren als compensatie voor gebrek RBC

Skeletafwijkingen

Fe-overlading

o α+/β+ wijst op nog α- en β-productie

o Homozygoot vs heterozygoot: ‘trait’

Gekenmerkt door

o Igv ernstige homozygote β-thalassemie: 2 missende β-genen

Weinig of geen β-ketens aangemaakt

Aggregaten van α-ketens terug te vinden die neerslaan en RBC onleefbaar maken

o Igv ernstige 𝛼-thalassemie: opstapeling van niet-α-ketens

γ-tetrameren: hemoglobin Barts

γ-tetrameren: hemoglobine H

Prenatale genetische diagnose is perfect mogelijk

Kliniek: ernst vd symptomen vormt basis voor klinische onderverdeling

β-thalassemie: slechts 2 β-genen ipv 4

o β-thalassemia major: homozygote vorm met 2 missende β-genen

Diagnose

Tss zes mnd – 1 jaar leeftijd gesteld

Obv klassieke beeld van

Ernstige transfusieafhankelijke anemie

Failure to thrive

Hepatosplenomegalie

Latere kenmerken

Geëxpandeerde extramedullaire beenmergproductie (met skeletafwijkingen)

Verhoogde vatbaarheid voor infecties

Verhoogde ijzerabsorptie uit darm → spontane ijzerstapeling

Gemiddelde levensverwachting < 40 jaar omwille van

Toenemende ijzerbelasting

Verhoogde resorptie

Vooral door herhaalde transfusies

Leverbeschadiging

Myocardbeschadiging

Efficiënte chelatietherapie (zie verder) verbetert levenverwachting beduidend

o β-thalassemia intermedia (klinisch syndroom) deletie 1 β-gen in combinatie met andere

afwijking

Meestal hemoglobinewaarden tss 7 – 9 gram/dL

Vereisen toch vaak geen transfusies tenzij bij infecties of groeivertraging


21 | P a g i n a

Galstenen komen frequent voor door chronische hemolyse

Kunnen spontaan ijzerstapeling vertonen (zelfs zonder herhaalde transfusies)

o β-thalassemia minor = ‘thalassemia trait’: deletie 1 gen, andere oké

Heterozygote vorm

Veelal benigne aandoening

Weinig uitgesproken splenomegalie

Geen transfusiebehoefte

Afwezige ijzerstapeling

Asymptomatische aandoening met normale levensverwachting

o Overzicht: kliniek β-thalassemieën

Major Intermedia Minor

Transfusies +++++ bij infectie geen

Hb 7 g/dL 7 – 10 g/dL > 10 g/dL

Icterus ++++ + –

Splenomegalie ++++ ++ +

Skeletafwijkingen ++ + –

Laag MCV – MCH +++ ++ +

Reticulocytose ++ + RDW: normaal

Target cellen 35% + + / –

Thalassemia minima: geen symptomen

α-thalassemieën

α-thalassemie: hemoglobine H

o Verloopt minder ernstig dan β-thalassemia major

o Vereist geen hypertransfusieprogramma

α-thalassemie: hemoglobine Barts

o Niet compatibel met leven tenzij prenataal herhaalde transfusies

o Postnatale verderzetting van transfusies

Technische onderzoeken

Typische laboratoriumbevindingen

o Microcytaire hypochrome anemie

Met sterk afwijkende erytrocytenmorfologie (target cells)

o Tekens van hemolyse met

Gestegen reticulocytenwaarden

Gedaald haptoglobine

Verhoging vh indirecte bilirubine

Verhoging vh lactaatdehydrogenase (LDH)

o Erytroïde hyperplasie en dysplasie in beenmerg

o Verhoogde ijzer- en ferritinespiegels

Verdere onderzoeken

o Bepaling hemoglobinetypes via elektroforese is nuttig bij β-thalassemie

Hb A2 (α2, δ2)

Hb F (α2, γ2)

o Doorgedreven genetische studies voor correcte diagnose bv. DNA-fingerprinting

Behandeling

Blijft beperkt tot majeure en sommige intermediaire vormen!

Kinderen met majeure vorm: hyper-transfusieprogramma

o Hypertransfusie of transfusie op indicatie: hoeveelheid RBC die w toegediend verschillen

niet (dus niet meer RBC toegediend bij hypertransfusie)

o Doel: dalhemoglobinegehalte > 11g/dL houden

Onderdrukt endogene erytropoëse → gevolgen

Normale groei zonder skeletafwijkingen

Verhoogde levenskwaliteit

o Transfusie brengt echter ijzer met zich mee


22 | P a g i n a

Ijzerchelatie blijft absoluut noodzakelijk!!

Verlengt ongetwijfeld levensverwachting

Deferoxamine w langdurig (twaalf uur) toegediend: IV of subcutaan

Zware psychische en sociale belasting

Kan leiden tot huid-, oog- en oorproblemen

Deferiprone en Deferasirox: effectieve perorale ijzerchelatoren

Valabel alternatief voor Deferoxamine

Vertonen (ernstige) nevenwerkingen

Agranulocytose (deferiprone)

Nierafwijkingen (deferasirox)

CI voor ijzertoediening!

Erytropoëtine

o Hemoglobineproductie verhogen

o Overleving RBC verlengen

Thalassemia major → enige curatieve therapie: allogene stamceltransplantatie

o 90% laagrisicopatiënten hebben ziektevrije overleving

o 50% hoogrisicopatiënten overleven

Supportieve therapie thalassemiesyndromen

o Levenslange supplementen foliumzuur en vitamine E

Overleving eigen én getransfundeerd bloed verlengen dankzij capaciteit om vrije

radicalen te neutraliseren

o Snelle bestrijding van infecties + vermijden (bv. hepatitis B en andere vaccinaties)

o Vermijden van erytrotoxische medicatie

o Verhogen van hemoglobine F (α2, γ2)-productie met hydroxyurea of butyraat: kan

symptomen van bètathalassemie terugdringen

Splenectomie: blijft aangewezen bij thalassemia major en intermedia

o Vermindert dikwijls ernst van hemolyse

o Gevaar op ernstige postsplenectomische infecties met omkapselde bacteriën

Owv pneumokokkeninfecties: bij voorkeur gewacht tot na leeftijd 5 – 6 jaar

Preoperatieve vaccinatie tegen pneumokokken, Haemophilus en meningokokken is

aangewezen

Postoperatieve antibioticaprofylaxe (penicilline of amoxilline) is aangewezen

Genetica

o Genetische counseling kan aantal ernstige thalassemiesyndromen terugdringen

Carriers opsporen in risicopopulaties

Foetale DNA-analyse (embryoselectie)

o Gentherapie bleef tot nog toe ontgoochelend

Sikkelcelanamie

Voorkomen: distributie vnl in malariagebied

Komt hoofdzakelijk voor bij zwarten van Centraal-Afrikaanse origine

Maar ook in Sicilië, Griekenland, Midden-Oosten en India (en hun migrantenpopulaties)


23 | P a g i n a

Oorzaak: genetische mutant van hemoglobine: Hb S

Voor klinische manifestatie: moeder én vader hebben afwijkend gen nodig om door te geven

aan kind

Dus niet te weinig productie ketens maar defect in β-keten: verkeerd gevormd

o Hemoglobine S is gevolg van 1 enkele AZ-substitutie in β-keten van hemoglobine

Op DNA-niveau: adenine vervangen door thymine op positie 6 vd β-keten

Op eiwitniveau: glutamine wordt valine

o Hemoglobine C geeft mild klinisch beeld van sikkelcelanemie: glutamine vervangen door

lysine op positie 6 vd β-keten

Hemoglobine S

o Slaat neer en zorgt voor sikkelvorm van RBC: Hb S slaat neer bij

Lage zuurstofspanning

Zuur milieu

Temperatuurverhoging

o Gevolgen vd sikkelvorm

Sikkeling van RBC’en leidt tot microcirculatie-stoornissen: adhesie, verstopping en

vervolgens necrose

Verhoogt bloedafbraak/hemolyse voornamelijk in milt

o Deficiëntie van NO kan bijdragen tot symptomatologie

Kliniek

Vss vormen sikkelcelanemie + symptomatisch of niet?

o Homozygote vorm van HbSS

Symptomatisch

Levensverwachting vnl beperkt tot 35 – 45 jaar

o Sikkelceltrait

Heterozygote vorm

Asymptomatisch!

o Ptn met combinatie van HbS en β-thalassemie (HbS-β) = symptomatisch

o In mildere mate symptomen bij associatie van HbS met HbC (HbSC)

Symptomen / complicaties

Acute complicaties Chronische complicaties

Infecties (vnl omkapselde bacterieën) Pulmonale hypertensie

Vaso-occlusieve crisis Retinopathie

Acute-chestsyndroom Ulcus cruris

Cerebrovasculaire complicaties Nierfunctiestoornissen

Priapisme Osteonecrose

Hepatobiliaire complicaties Ijzerstapeling

Acute miltsequestratie

o Eerste symptomen na leeftijd van 4 – 6 maanden

Hevige vaso-occlusieve pijncrisissen (tgv acute occlusie) in

Bot (osteonecrose)


24 | P a g i n a

Bv. volwassen man die owv alle infarcten in botten veel te klein is gebleven

Grote spiergroepen

Gewrichten

Abdomen

Intercurrerende infecties kunnen uitlokkende factor zijn

Bij jonge kinderen (< 4 jaar) treden crisissen vooral op thv kleinste bloedvaten in

handen en voeten (hand-foot syndrome)

o Sequestratiecrisissen in milt of long = ‘acute chestsyndroom’

Kunnen leiden tot abrupte daling vd hemoglobine

Mogelijk gevolg op lange termijn: pulmonale hypertensie

o Cerebrovasculaire complicaties: frequent

o Aplastische crisissen kunnen veroorzaakt w door parvovirusinfecties

o Priapisme is gevolg van vaatobstructie in corpora cavernosa

Dikwijls niet reversibel

o Meestal slechts matige anemie met progressieve asplenie (door infarctisatie)

Begeleidende: verhoogde infectievatbaarheid (vnl omkapselde bacteriën)

o Weefselinfarcten (tgv chronische slechte microcirculatie) kunnen op alle niveaus worden

aangetroffen → typisch

Onderbenen met grote weefseldefecten

Aseptische necrose vd femurkoppen


25 | P a g i n a

o Ijzerstapeling (is niet goed voor lichaam)

Is gemeenschappelijk punt met thalassemie

2 redenen

Door lichaam om te compenseren wat tekort is

Transfusies w veel gegeven als therapie

Diagnose

Aantonen typische sikkelcellen op perifeer bloeduitstrijkje

Terugvinden van HbS op hemoglobine-elektroforese met afwezigheid van HbA

Typische bevindingen bij sikkeltest op perifeer bloeduitstrijkje (verlagen van O2-spanning)

Moleculair genetisch onderzoek: enkel nodig bij complexe afwijkingen

o Wnn Hb-electroferese geen uitsluitsel kan geven

o Bv. combinaties van HbS met andere globinegenmutaties

αthalassemie

Zeldzamere Hb-mutanten

Behandeling

Hoofdzakelijk gericht op preventie van sikkelcelcrisissen

o Snelle behandeling van

Infecties (altijd, bij iedere eerste klacht)

Alkalinisatie

o Vermijden van

Koude

Dehydratatie

Grote hoogtes

Vaccinatie tegen omkapselde bacteriën: pneumokokken, Haemophilus en meningokokken

Preventieve antibiotica (penicilline of amoxicilline) door functionele asplenie

Bij ingestelde vaso-occlusieve crisissen (dus ‘aanval’)

o Voldoende hydratatie: PO of IV

Igv IV: glucose 5% en bicarbonaat

o Pijnstilling opstarten!!: morfinederivaten (eventueel pethidine) meestal noodzakelijk

Zuurstoftoediening is noodzakelijk indien saturatie < 95%

o Desaturatie ABSOLUUT vermijden!

Eventueel aangewezen

o Bloedverdunning

o Bicarbonaatsupplementen

o Foliumzuur

o Zinksulfaat

o (pentoxyfylline)

o (vitamine E)

Bloedtransfusies om snel ernstige crisis te onderdrukken

o Maar leiden tot

Ijzerstapeling


26 | P a g i n a

Orgaandysfunctie

Mogelijk allo-immunisatie

o Wisseltransfusies (‘verdunnen met normaal bloed’ om zo circulatie te herstellen) vooral

nuttig als

Hemoglobine > 9g/dL

Priapisme

Acute chest-syndroom

Cerebrale stoornissen

Bij zware sikkelcelanemie: allogene stamceltransplantatie overwegen

o Meestal niet gedaan in ontwikkelingslanden (waar HbS meeste voorkomt) maar zou in

principe wel kunnen als je er vroeg bij bent

Hydroxyurea PO induceert productie van HbF (α2, γ2)

o Vermindert aantal en ernst vd crisissen

Sildenafil en inhalatie van NO kunnen vasculopathie verbeteren

Genetische counseling van carriers is noodzakelijk

Andere hemoglobinopathieën

> 1000 abnormale of variaties van hemoglobines zijn reeds beschreven

o Zeldzaam

o Meestal recissief

o Dikwijls asymptomatisch

o In combinatie met HbS: kunnen leiden tot symptomatische sikkelcelziekte

Hb E

Hb C

Hb D

Hb Lepore

Hb Zurich

Hb Oarab

…

Methemoglobinopathieën

o Veroorzaakt door

Specifieke mutaties in hemoglobine: Hb M

Of door genetisch tekort aan NADH-methemoglobinereductase

o In circulerende hemoglobin: ijzer bevindt zich in geoxideerde vorm (Fe3+) ipv gewone ferrovorm

(Fe2+)

Leidt tot verlaagde zuurstofaffiniteit vd hemoglobine en tot cyanose

o Oxiderende medicatie te vermijden

Aangeboren membraanafwijkingen vd RBC

Heriditaire sferocytose

Voorkomen

o Meest frequente vorm van aangeboren hemolytische anemie in West-Europa (1/1000-

2500)

o Overerving

Meestal autosomaal dominant overgeërfde membraanafwijking vd RBC

5 – 10% vermoedelijk nieuwe mutatie (geen afwijkingen bij ouders teruggevonden)


27 | P a g i n a

Typische vorm w veroorzaakt door functionele afwijkingen van membraanproteïnen (oa

spectrine en ankyrine)

o Leidend tot

Verminderd celloppervlak

Lagere lipideninhoud

Veranderde permeabiliteit

o Afwijkingen verhogen osmotische fragiliteit van RBC → induceren chronische hemolyse

Kliniek

o Leeftijd

Presenteert zich typisch bij zuigelingen en jonge kinderen

Maar diagnose op elke leeftijd is mogelijk

o Bij milde hemolytische anemie: soms géén symptomen

Vaak dus zonder klinische weerslag

Erger beeld kan wel uitgelokt worden door bv. infectie (daarbuiten weinig last)

o Meest frequente symptomen: anemie met

Splenomegalie

En icterus

o Klassiek: zelfs in neonatale fase al forse icterus ontwikkeld

Onafhankelijk van ernst latere sferocytose

o Familiale anamnese meestal suggestief

o Hemolyse treedt dikwijls op in crisissen: infecties, stress, zwangerschap, …

o Aplatische crisissen

Oorzaken

Foliumzuurtekort

FZ-deficiëntie er bovendien makkelijk door chronische hemolyse

Infecties met parvovirussen

Zorgt voor falen erytro- en myelopoëse

o Complicaties: galstenen (bilirubinestenen) op vroege leeftijd

o Splenectomie vanaf 12 jarige leeftijd (pneumokokken-vaccin!): enkel igv ernstige

hemolyse met transfusienood

Diagnose

o Biochemisch

Eerder lichte vorm anemie

Positieve hemolytische parameters

Gestegen reticulocytose


Verhoogd indirecte bilirubine

Verhoogd lactaatdehydrogenase


28 | P a g i n a

Typische sferocyten op perifere uitstrijkje: congenitale sferocytose met dense

sferocyten + daarnaast enkele normale RBC en reticulocyten

Sterk verhoogde MCHC (mean corpuscular hemoglobin concentration)

Is ratio hemoglobine/hematocriet: vaak opvallend hoog

Heeft ermee te maken dat hematocriet afhankelijk is van aantal RBC

Verhoogde osmotische fragiliteit

Oude test: RBC in natriumrijk milieu brengen → cellen sneller kapot dan normaal

o Flowcytometrische screeningstest sinds kort beschikbaar

Behandeling

o Splenectomie blijft meest efficiënte behandelingsvorm voor symptomatische patiënten

Vermijdt voorkomen ernstige hemolytische en aplastische crisissen

Indien mogelijk uitgesteld tot 5 – 6 jaar (liefst pas vanaf 12 jaar zo mogelijk):

preventie overwhelming postsplenectomie sepsis (OPSI-syndroom) door omkapselde

bacteriën (pneumokokken, meningokokken)

Pneumokokkenvacin ten laatste 3 – 4 weken voor splenectomie is aangewezen

Jonge risicopatiënten (astma, verhoogde infectievatbaarheid, metabool lijden):

penicillineprofylaxe eerste jaar postsplenectomie

Voor splenectomie ook controleren op galstenen

Evt gelijktijdige cholecystectomie mogelijk

Chronische hemolyse: risico op galstenen neemt beduidend toe vanaf 10 jaar

Klein risico op pulmonaire arteriële hypertensie na splenectomie

o Splenectomie kan uitgesteld w igv diagnose op latere leeftijd (> 40 jaar) of als pt totaal

asymptomatisch is

o Bij continue laaggraadige hemolyse: foliumzuursupplementen nodig

Andere aangeboren membraanafwijkingen vd RBC

Andere opties

o Congenitale elliptocytose

o Congenitale ovalocytose

o Congenitale stomatocytose

Klinisch: varieert van asymptomatische tot ernstige hemolyse

Splenectomie evt noodzakelijk

Aangeboren enzymafwijkingen vd RBC

Belang glucosehuishouding RBC

Energiebron

Regulator oxydo-reductieverhouding

Regulator zuurstofaffiniteit

Veel enzymen betrokken bij metabole processen → deficiëntie: vss hemolytische processen

Glucose-6-fosfaat-dehydrogenase (G-6-PD)

o Functie

Belangrijk bij productie NADPH: reduceert NADPH dat nodig is voor reductie glutathion

Beschermt RBC tegen oxidatieve schade


29 | P a g i n a

Oxidatieve schade geeft

Schade aan RBC membraan

Precipitatie van hemoglobine

→ DUS hemolyse

o Indien defect (steeds geslachtsgebonden)

Oxidatieve stress

Uitgelokt door

Infecties en acute stress (bv. diabetische ketoacidose)

Medicatie (antimalaria, sulfonamiden, andere antibiotica, analgetica, …)

Favisme: eten van (witte) bonen!

Geeft aanleiding tot acute intravasculaire hemolyse (want membraan gaat kapot)

Hemoglobinurie

‘zwarte’ urine

Tegelijkertijd resistentie tegen infecties door malariaparasieten!

Pyruvaatkinase

o Enzym dat instaat voor vorming van energiemolecules (ATP) die nodig zijn voor

functioneren van RBC

o Deficiëntie pyruvaatkinase: te weinig ATP aangemaakt om RBC goed te laten functioneren

Voorkomen

1 vd belangrijkste oorzaken van erfelijke non-sferocytaire hemolytische anemie/

chronische congenitale hemolytische anemie

Overerving: autosomaal recessief

Wereldwijd voorkomen maar in bepaalde bevolkingsgroepen frequenter: Noord-

Europa, China, Amish uit Pennsylvania

Genetisch en klinisch beeld zeer heterogeen: varieert van asymptomatische tot

ernstige hemolytische crisissen bij infecties

Exacte mechanisme van hemolyse is nog niet duidelijk

Symptomen

Icterus

Galstenen

Splenectomie kan nuttig zijn

Andere oorzaken congenitale anemie

(Andere enzymatische afwijkingen)

Congenitale sideroblastische anemie

Porfyrieën

o Hepatische vs erytrocytair

o Acuut vs chronisch

o Dermatologisch vs internistisch

Verworven anemieën

Ferriprieve of ijzergebrekanemie

Inleiding

Cariëntiële anemie = anemie door tekorten

Maar 0,0002% van lichaam is ijzer

o Heeft ermee te maken dat ijzer onmisbaar is maar ook buitengewoon schadelijk

o Fe-distributie bij volwassene

Hemoglobine 70%

Myoglobine 5%

Overige deel

Ferritine en hemosiderine ± 25%


30 | P a g i n a

Plasma-ijzer transferrine- en niet-transferrinegebonden, cytochroom- en

enzymgebonden ijzer 0,5%

o Totaal: volwassen

Man 50 mg/kg

Vrouw 35 mg/kg

Lichaam ijzerdistributie en –opslag

o Lichaam gaat zeer zuinig om met ijzer

Dagelijks verlies: 1 – 2 mg

Vnl door darmcellen: aanvulling nodig

Menstruerende vrouw: meer bloedverlies → hoger ijzertekort

Lichaam zal er alles aan doen om niet meer op te nemen dan nodig

Voeding en ijzer

Nl dieet: 6 mg/1000 kcal (10 – 20 mg/d)

Vegetariers kunnen dit ook perfect aanvullen

België: ong 11,3 (+/- 4,4) mg/d ijzer bij volwassene

Ijzer uit sommige voedingselementen: makkelijker of minder makkelijk opgenomen

bv. veel ijzer uit vlees maar weinig uit spinazie

Rijst 1%

Spinazie 1,4%

Brood 5%

Bonen 1,6 – 7%

Vis 6 – 10%

Kip 18%

Steak 20%

Kalfslever 15%

In Afrika: 50% ijzertekort omdat er te weinig ijzer wordt aangeboden

o Eerste deel vd dunne darm is voornaamste plaats opname ijzer

Om te kunnen w opgenomen: moet gereduceerd w naar Fe2+ (ipv Fe3+)

Gebeurt door ferritine reductase

Dan intracellulair in darmcellen: gebonden aan ferritine

Slechts 10% vd PO ingenomen ijzer w daadwerkelijk geresorbeerd

Absorptie kan variëren

Verhoging resorptie: vitamine C (bv. fruitsap)

Vermindering absorptie: fytaten, fosfaten, tannaten (bv. koffie, thee, melk,

eten)

Ijzerbehoefte in voeding

Afhankelijk vd leeftijd

Kinderen tot 6 m 6 mg/d


31 | P a g i n a

6 m tot 10 j 10 mg/d

Mannen

11 tot 18 j 12 mg/d

> 19 j 10 mg/d

Vrouwen

11 tot 50 j 15 mg/d

> 51 j 10 mg/d

Zwangeren (30 mg/d) en menstruerende vrouwen hebben dit meer nodig

Dagelijkse ijzerbehoefte (opgenomen ijzer)

Volwassen man: 1 miligram

Volwassen menstruerende vrouw: tot 3 miligram

Zwangere vrouwen: verhoogde ijzerbehoefte van > 3 – 5 mg/d

Vanuit klinisch standpunt: enkel belangrijk in laatste trimester

Borstvoeding en in adolescente groeifase: 1,5 mg/d ijzer nodig

Via basolaterale transporter (ferroportine): uit cel

o Hepcidine is zeer belangrijke regulator!

Regelt ijzerabsorptie in darm via modulatie van ferroportine

Bepaalt of extra ijzer w opgenomen of extracellulair blijft

Hoog hepcidine: ijzer blijft opgesloten in reticulo-endotheliaal systeem (RES) en

komt niet vrij uit beenmerg

Lage hepcidine: ijzer komt makkelijker vrij uit darmcel en RES

Congenitale hemochromatose: slecht functioneren of te weinig hepcidine → te veel

ijzer kan vrij gesteld w en orgaanschade veroorzaken

Vrijzetten hepcidine w bepaald door vss factoren

Als beenmerg bloed wil aanmaken: ijzer nodig → lage hepcidine waarde (door

erythroferrone van beenmerg)

Igv hoog plasma ijzer-transferrine: stimulatie hepcidineproductie → minder ijzer vrij

Cytokines stimuleren hepcidineproductie zodat minder ijzer vrijgesteld w

o Transport ijzer uit darm naar beenmerg en andere weefsels: via transferrine

Elk transferrine-eiwit kan 2 atomen van ijzer dragen

Transferrine levert Fe aan weefsels met transferrinereceptoren bv. lever, spieren, …

Bij hoge transferrinewaarde zal al veel ijzer beschikbaar zijn waardoor hepcidine-

waarde ook zal toenemen

o Ferritine = opslagplaats voor ijzerreserves in

Macrofagen

Reticulo-endotheliaal systeem en lever

Ferriprieve of ijzergebrekanemie

Anemie veroorzaakt door ijzergebrek is meest frequente vorm van anemie ter wereld

o Ontwikkelde landen

1 – 2% bij mannen

Tot 5% bij vrouwen

o Ontwikkelingslanden: kan oplopen tot ≥ 50%

Oorzaken ijzergebrek

o In overgrote meerderheid door bloedverlies: gynaecologisch of gastro-intestinaal

Bij vrouwen: ferriprieve anemie is gynaecologisch tot tegendeel bewezen


32 | P a g i n a

Bij mannen: ferriprieve anemie is meestal alarmteken!

Occult bloedverlies opsporen

o Infecties met H. pylori gaan dikwijls gepaard met ijzertekort

o In tropen: mijnwormen (hookworms) belangrijke oorzaak

o Hematurie, epistaxis en hemoptoë: leiden slechts zelden tot klinische ferriprivie

o Iatrogene ferriprivie is niet zeldzaam

Bv. door analgetica zoals acetylsalicylzuur

Bv. langdurige therapie met omeprazole

o Vermindere ijzerinname is in westerse landen weinig belangrijk tenzij bij ptn met

Achlorhydrie

Gastrectomie

Veganisme

Anorexie

Spruw en/of coeliakie

o Münchausen: nooit vergeten!

Gefingeerde klachten/nagebootste stoornis

Bv. automutulatie met opzettelijke aderlatingen bestaat

Kliniek

Symptomatologie: vaak die van oorzakelijke aandoening met daarenboven symptomen van

anemie

Anemie heeft negatieve impact op elke orgaanfunctie en op “quality of life”

o Centraal zenuwstelsel

Cognitieve functie

Hoofdpijn

Humeur

o Cardiovasculair stelsel

Tachycardie

Angor

Hypotensie

Zwakte

o Cardiorespiratoir stelsel

Dyspneu na inspanning

Cardiale decompensatie

o Huid

Bleekheid

Koude

o Nierfunctie

Verminderde perfusie

Vloeistofretentie o GI tractus: onregelmatige darmbewegingen

o Genitale tractus

Menstruele stoornissen

Libidoverlies

Impotentie

o Immuunsysteem: immuundeficiëntie

Subklinisch ijzergebrek = zeer typisch concentratiestoornissen

Klinisch onderzoek

o Bleekheid vd oogleden (conjunctiva)


33 | P a g i n a

o Bleke handpalmen

o Nagelbed niet rood doorlopen maar bleek

o Cheilitis + witte lippen

Ernstige langdurige ferriprivie

o Epitheelbeschadiging

Brokkelige nagels

Ragaden

Lepelnagels (nu maar zelden)

o Mucositis: glossitis, oesofagitis met Plummer-Vinsonsyndroom, gastritis en achlorhydrie

o Picca

Zucht naar het consumeren van niet-eetbare dingen, zoals aarde, haar, steentjes,

munten of verfschilfers die van houtwerk worden gepeuterd. Ook het eten van grote

hoeveelheden onbewerkt, ongekookt of rauw voedsel wordt als pica gezien,

bijvoorbeeld rauwe eieren, rauwe aardappelen, ijs, ongekookte rijst, meel, zout, suiker

enz. Patiënten vertonen geen afkeer van gewoon voedsel.

Diagnose

Labo-onderzoek

o Bij vermoeden anemie: steeds aanvraag van

Hb, Hct, RBC, MCV, MCH

WBC, trombocyten en complet formule

Reticulocyten


34 | P a g i n a

o Microcytaire hypochrome anemie

Microcytair = verlaagd MCV

Hypochroom = verlaagd MCH

DD: verlaagd MCV

Gedaalde ijzerreserve: ferriprieve anemie

Geen reticulocytair antwoord voor compensatie

Normale ijzerreserve

Denken aan thalassemie: wel reticulocytair antwoord voor compensatie

Anemie bij chronische ziekte

Sideroblastische anemie

o Laag serumijzer

o Hoge bindingscapaciteit: saturatie van transferrine < 10%

Maar transferrine kan in inflammatoire toestanden vals verlaagd zijn

o Laag ferritine: < 12 mg/100 mL

Cave: ferritine is ook acute-fasereactant → vals positieve verhoging mogelijk!

o Ijzerreserves in beenmerg uitgeput

o Bij ernstige ferriprieve anemie treft men soms lichte leukopenie aan

o Trombocytose is frequent bij ferriprivie en wijst soms op actieve bloedingen

Vroeger beenmergpunctie (met ijzerkleuring) gouden standaard maar bij 95% vd

ijzerdefficiënte ptn: niet nodig!

Behandeling

Eerst en vooral oorzaak aanpakken: gynaecologisch, gastro-enterologisch, diëtair,…

o GI bloedverlies

Ernstig (alarm-)symptoom: mogelijk kanker bij volwassenen met ferriprieve anemie!

Diepgaande exploratie (endoscopisch, beeldvomring) aangewezen

Herhaling exploratie na 3 mnd persisterende ferriprivie

Bij 20 – 30% blijft oorzaak occult bloedverlies onbekend

o Hellicobacter pylori: eradicatie kan anemie corrigeren

In alle gevallen zal ijzer PO toegediend w

o Best ovv ferrozouten (fumaraat, gluconaat, sulfaat) omdat ferrivormen slecht w

geabsorbeerd

Betere absorptie van 2-waardig dan 3-waardig ijzer maar betere tolerantie vh laatste

o Voldoende lang innemen

Minstens 8 – 12 weken na normalisatie anemie

Effect

5 – 10 dagen na start therapie: reticulocytose begint te stijgen = teken dat

beenmerg terug ah produceren is

Geleidelijk aan normaliseert Hb → daarna ook MCV en MCH

o Dosis

Volwassenen en adolescenten: minimaal 200 mg elementair ijzer per dag

Jongere kinderen: siroop in aangepaste dosis (6 mg/kg/dag): intoxicatie voorkomen

Microcytair

Hypochroom


35 | P a g i n a

Siroop is te laag geconcentreerd voor volwassenen

Zwangere vrouwen: best in 3e trimester profylactisch ijzer innemen (50 – 100 mg

elementair ijzer/dag + foliumzuur)

o Ijzer w best nuchter ingenomen met wat fruitsap ’s morgens of 30 minuten voor maaltijd

Oplosbare bruistabletten met lage dosis vitamine C = betere absorptie

Thee belemmert absorptie

o Nevenwerkingen PO ijzertherapie

Maaglast

Obstipatie

Zwarte faecesverkleuring

IV ijzer (Venofer, Injectafer): betere tolerantie, veiliger

o Dus kan je geven als pt last heeft van PO therapie

o Cave IM ijzer is geen optie: pijnlijk, geeft verkleuring en sarcomen mogelijk

Megaloblastische anemie

Inleiding

Megaloblastische anemieën zijn te wijten aan vitamine B12- of foliumzuurgebrek

o Dus zijn ook cariëntiële anemieën

o Veroorzaakt stoornis in DNA synthese → ontstaan te groot cytoplasma in verhouding tot

kern zal (nucleocytoplasmatische dysmaturatie)

Daarom term ‘megaloblastose’

Functies vit B12 en foliumzuur (FZ)

o Vitamine B12 (cobalamine) = essentiële cofactor bij methylering

Oa in DNA synthese: bij defect is er ophoping homocysteïne en methylmanolzuur

Vit B12 w opgenomen in terminale ileum

Intrinsic factor w gesecreteerd door pariëtaalcellen vd maag

Vit B12 combineert met intrinsic factor tvv complex

W niet verteerd door GI enzymen

W geabsorbeerd in terminale ileum door pinocytose

Vit B12 w getransporteerd naar lever → hier opslag

o FZ

Belangrijk bij synthese thymidine vanuit uracil


36 | P a g i n a

Omzetting tetrahydrofolaat terug naar 5-methyltetrahydrofolaat!

Bij deficiëntie FZ: enkel homocysteïne verhoogd

o Beide factoren hebben invloed op alle sneldelende weefsels zoals beenmerg en mucosa

Diagnose megaloblastische anemie

o Typische anamnese / kliniek

Cave: psychiatrie (ptn die dit nadoen, maar is niet frequent)

o Typisch bloedbeeld

Hyperchroom

Macrocytair

DD andere oorzaken van macrocytose

Alcohol! (moet zelfs niet gigantisch veel alcoholgebruik zijn)

Enkel macrocytose, zonder Hb-daling, normale WBC en bloedplaatjes

Igv fors gebruik: meestal ook anemie en deficiënties

Myelodysplasie

Verhoogde reticulocytose

Chemotherapie (cytostatica) bv. Hydrea

Leverinsufficiëntie

Myxoedeem

Neonataal

Evt pancytopenie: als vit B12- of FZ-deficiëntie langer bestaan kunnen ze aanleiding

geven tot

Leukopenie

Trombocytopenie

Geen compenserende reticulocytose

Massief gestegen LDH

Owv intramedullaire hemolyse van “megaloblasten”

o Typisch mergbeeld (ook owv intramedullaire hemolyse van megaloblasten)

o Doseren van

Vitamine B12

Foliumzuur (serum én rode bloedcellen)

Macrocytair Hyperchroom

En tekens van hemolyse!


37 | P a g i n a

Homocysteinemie en methylmalonzuur

Voor DD tussen deficiëntie B12 en FZ

o (Schillingtest): bij twijfelgevallen

o Anti-pariëtaalcel- en anti-intrinsic-factor antistoffen opsporen

o Bv. pt met duidelijke anemieklachten

Diepe anemie problemen: zal langzaam ontstaan zijn

Macrocytaire anemie (MCV gestegen)

Reticulocyten: 10 = zeer laag

Dus beenmerg kan niet compenseren omdat voedingsstoffen niet aanwezig zijn

Verhoogd LDH en bilirubine: typerend voor hemolyse

In beenmerg w RBC gemaakt

Maar foute aanmaak → w snel afgebroken: intramedullaire hemolyse

Typerend voor foliumzuurdeficiëntie en vit B12 deficiëntie

Behandeling

o Oorzakelijk!

o Igv anemie tgv vit B12-deficiëntie: vitamine B12 parenteraal, meestal IM (/IV/SC)

Andere optie: in hoge dosissen PO

Zelfs bij perniciosa

o Igv anemie tgv FZ-deficiëntie

Foliumzuur PO

Tenzij bij malabsorptie: dan IV

Folinezuur bij foliumzuurantagonisten → voorkomen van excessieve toxiciteit

(“folinezuur-rescue”)

Foliumzuur preventief: (pre)-zwangerschap (spina bifida)

Foliumzuur anticipatie op beenmergsuppressie en recovery, post-hemolyse…

o Wat zie je bij substitutie FZ of vit B12?

Eerst reticulocytose: antwoord vh beenmerg

Uiteindelijk ook stijging Hb

Als ook leukopenie en trombocytopenie was: normaliseren ook

o Follow-up maagcarcinoom: jaarlijks gastroscopie bij perniciosa (?)


38 | P a g i n a

1. Pernicieuze anemie = ‘perniciosa’

Inleiding

Veroorzaakt door defecte secretie intrinsiek factor: vitamine B12 w niet of zeer weinig

geresorbeerd in terminale ileum

o Is auto-immune aandoening: antistoffen tegen pariëtaalcellen en/of intrinsic factor

o Vaak ook auto-immunologische fenomenen thv schildklier, pancreas, bijnier, huid, …

Relatief frequente aandoening (7 – 10/100.000/jaar) van vooral oudere leeftijdscategorieën

o Vrouwen > mannen

o Familiaal voorkomen

o Vnl Noord-Europa

o Vnl bij ptn met bloedgroep A

Achlorhydrie (toestand van verlaagde maagzuurproductie): bijna permanent aanwezig

Kliniek

Labo: tamelijk ernstige macrocytaire hyperchrome anemie met niet zeldzaam ook

o Leukopenie

o Trombopenie

Lichte geelzucht: intramedullaire hemolyse fragiele megaloblasten

Mucosale beschadiging leidt tot

o Karakteristieke glossitis (ontsteking vd tong): pijnlijk, rood

o Cheilitis

o Atrofische gastritis

Haarwortelbeschadiding met haaruitval

Perniciosa dikwijls geassocieerd met

o (vroegtijdig) grijs haar

o Blauwe ogen

o Bloedgroep A

Andere auto-immune stoornissen dragen bij aan pernicieuze symptomen

o Myxoedeem

o Thyrotoxicose (bv. met protrusie vd ogen)


39 | P a g i n a

o Ziekte van Addison

o Hypoparathyroïdie

o Vitiligo

o …

Verhoogde incidentie aan maagcarcinoom

o Jaarlijkse en levenslange gastroscopie nodig

Neurologisch soms gecombineerde strengpathologie (neuranemie): vindt men enkel terug bij

vit B12-deficiëntie (niet bij foliumzuurdeficiëntie)

o Symmetrische paresthesieën ledematen

o Stoornissen vibratiezin en proprioceptie

o Spierzwakte

o Uiteindelijk spastische ataxie

o Mentale stoornissen zoals dementie: niet zeldzaam

Kunnen optreden in afwezigheid van anemie (vooral bij ouderen)

Diagnose

Bloedname

o Bepaling vitamine B12-spiegels

o Opsporen antistoffen tegen intrinsic factor

o Terugvinden macrocytose, megaloblastische afwijkingen ook in WBC

o Lichte graad van hemolyse

Gestegen indirect bilirubine

Gestegen LDH

Karakteristiek beenmergbeeld

Serum en urine: verhoogde gehaltes homocysteïne en methulmalonzuur

o Vaak vóór daling vitamine B12-spiegels

Schillingtest: radioactief gemerkt vit B12 (al dan niet met IF) toedienen voor beoordeling

resorptie via urinaire excretie vh isotoop

o Diagnostisch voor perniciosa maar meestal niet noodzakelijk

Behandeling: parenterale toedining vitamine B12

Dosis dient hoog genoeg te zijn

o Normale dagelijkse behoefte: 1 – 5 µg

o Daarbij: leverreserves terug aanvullen: 5 mg nodig

o Klassiek schema

1000 µg/dag IM of SC (bij trombopenie) gedurende 1 week

1000 µg/week gedurende 4 weken

1000 µg om 2 maanden

Effect = heel snel → bloedtransfusie meestal niet aangewezen

Foliumzuursupplementen zijn niet nodig tenzij men megaloblastische anemie om dringende

klinische redenen snel wilt behandelen

Reticulocytaire crisis te verwachten binnen 5 – 10 dagen

o Plotseling efficiënt verlopende erytropoëse zorgt dat grote hoeveelheden kalium w

verbruikt → mogelijks levensbedreigende hypokaliemieën

o Dus ‘aanvalsbehandeling’ gebeurt best onder toezicht

Normalisatie van bloedbeeld verwacht binnen 1 – 2 maanden

o Neurologische defecten recupereren bij 90% binnen 6 maanden

2. Megaloblastische anemie door andere vormen vitamine B12-gebruik

Slechts zelden is vit B12-gebrek gevolg van voedingsproblemen


40 | P a g i n a

o Dagelijkse behoefte: 1 – 5 µg

o Normale vleesbevattende voeding: 10 – 15 µg

o Leverreserves: meestal voldoende voor normale functie gedurende 3 – 5 jaar zonder

inname

Uitzonderingen

o Strikte vegetariërs (veganisten) zijn uitzondering

Veganisme (niet vegetariërs): eten geen lever, spiervlees, vis, melk, eiersdooiers

Enkel zeer extreme voeding kan tot deficiëntie leiden

o Ondervoeding in ZH en vnl rusthuizen: weinig frequent, doch reëel

o GI aantasting → deficiënte absorptie thv terminale ileum

Gastrectomie

Pancreasaandoeningen

Parasaire overwoekering (niet zo frequent bij ons maar doordat parasieten veel B12

opnemen: kan leiden tot tekort)

Diphyllobotbrium latum

Giardia

Taenia

Dundarm

Blind loop syndroom → bacteriële overgroei

Ileale resectie

Intrinsieke ziekten vh terminale ileum (Crohn!!)

Medicatie

Bv. metformine (behandeling van diabetes)

o Zws: zelden oorzaak van gebrek tenzij igv ernstige ondervoedingstoestand vooraf

o Congenitale oorzaken

Congenitale B12-malabsorptie (Imerslund) met proteïnurie = zeldzaam

Congenitaal: ook transcobalaminedeficiëntie mogelijk

Kliniek

o Symptomen hangen af van onderliggende aandoening

o Specifieke vitamine B12-symptomen: gelijkaardig aan die vd pernicieuze anemie

Behandeling: zelfde als vd pernicieuze anemie

3. Foliumzuurgebrek

Inleiding

Reserves FZ = heel wat minder groot dan die van vitamine B12: symptomatologie sneller

(binnen enkele weken) tot uiting

Oorzaken

o Inadequaat dieet (gedurende vss weken): armoede, instellingen, alcohol, te weinig verse

groenten, …

o Malabsorptie

Jejunale aandoeningen

Glutenenteropathie

Pancreasaandoeningen

Levercirrose

Darmlymfoma

Whipple of amyloidosis

Tropische spruw

o Verhoogd verbruik

Hyperactieve hematopoëse (door hemolyse of tijdens herstel na chemotherapie) bv.

hemolytische anemie

Zwangerschap

Prematuriteit

Inflammatoire ziekten

Kanker


41 | P a g i n a

…

o Excessief verlies: dialyse

o Medicatie

Anticonvulsiva (diphantoine en difenylhydantoïne)

Sulphasalazine

Barbituraten

Foliumzuurantagonisten

Methotrexaat

Pyrimethamine (Daraprim®)

Trimetoprim (Bactrim®)

Kliniek

Lijkt klinisch sterk op pernicieuze anemie zonder neurologische symptomen

Gebrek kan tijdens zws leiden tot neurale buisdefecten bij foetus

o Anencefalie

o Spina bifida

o Encefalocoele

Diagnostiek: labo

Macrocytaire hyperchrome anemie met intramedullaire hemolyse = klassiek

o LDH sterk gestegen

Leukopenie en trombopenie kunnen voorkomen

Foliumzuurgehalte: in serum en RBC (maat voor FZ-reserve) verlaag

Antilichamen tegen gliadine kunnen positief zijn

Malabsorptietesten wijzen op verstoring

Behandeling

Eerst en vooral oorzakelijke behandeling

Foliumzuursubstitutie

o 4 – 5 mg/dag

o Na correctie: afbouwen tot 1 – 2 mg/dag

o Zolang aanhouden tot oorzaak is gecorrigeerd (zws, anticonvulsiva,…)

Bij onderliggend vit B12 gebrek: empirische therapie met enkel FZ kan ernstige

neurologische symptomen uitlokken!

Folinezuur: indicaties

o Intoxicatie met foliumzuurantagonisten die reductie van folaat verhinderen

o Excessieve toxiciteit van sommige chemothrapeutica voorkomen

Profylactische foliumzuursupplementen

o Zwangeren: al vanaf preconceptie

o Pt onder hemodialyse

o Chronische hemolyse

o Tijdens herstel na chemotherapie

Andere nutritionele anemieën: tekorten aan vit C, vit A, vit B6, vit E en sommige oligo-

elementen kunnen ook (carentiële) anemie veroorzaken

Anemie bij chronische aandoeningen of secundaire anemie

Allerhande chronische aandoeningen gaan soms gepaard met matige tot ernstige secundaire

anemie

Chronische infecties

o Abcessen

o TBC

o Osteomyelitis

o Pyelonefritis


42 | P a g i n a

o Endocarditis

o HIV

Chronische inflammatoire aandoeningen

o Reumatoïde artritis

o Polymyalgia

o Lupus

o Crohn

o Colitis

Chronische leveraandoeningen (cirrose)

Chronische nieraandoeningen

Endocrinologische ziekten

Vss tumoren: vnl indien gemetastaseerd

Oorzaken zijn divers

Onderdrukking erytropoëse met verhoogde apoptose in beenmerg door

o Cytokines bv. IL-1 en -6, IFN-γ en TNF uit monocyten/macrofagen

o Vrijzetting lactoferrine uit chronische gestimuleerde granulocyten bij infecties

Verstoren ijzermetabolisme: sequestratie in reticulo-endotheliaal systeem

Verminderde EPO-productie: nieraandoeningen, IFN-γ

Verminderde gevoeligheid voor EPO

Hypersplenisme (levercirrose)

Bloedingen (slokdarmvarices)

Verkorte levensduur RBC (microangiopatisch)

Hormonale deficiënties: schildklier, bijnier, gonaden

Gebrek aan vitaminen en/of oligo-elementen

Inductie hepcidine (regulator ijzerabsorptie) door inflammatoire cytokines → ijzer minder

opgenomen uit darm → ijzertekort

Kliniek

Symptomen secundaire anemie = chronische bloedarmoede +/- onderliggende aandoening

o Bleek

o Moe

o Adynamisch

o Depressief

o Verminderde inspanningstolerantie

o Dyspnee

o Harkloppingen

o …

Diagnostiek

o Normochrome, normocytaire anemie

Soms licht microcytair

Meestal mild en weinig evolutief

o Verhoogde CPR wijst op onderliggende immuunactivatie

o Ijzer?

Transferrine laag

Fe serum laag

Ferritine (vals) hoog: acute-fasereactant

Ijzerreserves in beenmerg overvloedig

Inbouwstoornis: aanwezigheid sideroblasten maar gebrekkige incorporatie van ijzer

in erytroïde voorlopers


43 | P a g i n a

o Tabel: differentiatie secundaire anemie met ferriprieve anemie

Secundaire Ferriprieve Combinatie

Ijzer gedaald gedaald gedaald

Transferrine gedaald / normaal gestegen gedaald

Transferrine-saturatie gedaald gedaald gedaald

Ferritine normaal / gestegen gedaald gedaald/normaal

Oplosbare transferrine receptor

normaal gestegen normaal/gestegen

Ratio oplosbare transferrine

receptor / log(ferritine)

laag (< 1) hoog (> 2) hoog (> 2)

Cytokines gestegen normaal gestegen

Behandeling: oorzakelijk, erythropoietine, NESP, anti-TNF

Simpel gezegd: onderliggende oorzaak aanpakken

o Chronische osteomyelitis behandelen → normalisatie anemie

o Systeemziekte die slecht gecontroleerd is behandelen

o Maligniteit behandeling: op langere termijn meestal pas succesvol

o Hormonale substitutie kan anemie van endocrinologische aandoeningen erg verbeteren

o Splenectomie igv ernstige hypersplenisme bij cirrose (subjectieve toestand verbeteren)

o Chronische nieraandoening: EPO therapie

Transplantaties kunnen eventueel definitieve oplossing geven (bij ernstig leveren nierlijden)

Support systemen

Bloedtransfusie

o Kunnen aangewezen zijn bij symptomatische anemieën

o Opletten voor mogelijk

Besmettingsrisico

Immunisatie

Hogere ijzerbelasting

Bepaalde maligniteit met EPO behandelen: omdat maligniteiten niet altijd EPO toename

veroorzaken

o Bv. anemie secundair aan carcinomen, chronische leukemieën, multipel myelomen en

soms ook reuma (afhankelijk van endogene productie epo)

o Terugbetaling is maar voor beperkt aantal aandoeningen

Bv. FE, 36 jarige man

Had beeldvorming gekregen

o RX toonde grote kliermassa

o CT toonde aan dat het grote klieren waren

o PET scan toonde activiteit → verdenking op kanker (later bevestigd: Hodgkin lymfoom)


44 | P a g i n a

Bloedbeeld

o Bloedarmoede

Niet zo heel diepe anemie

Door onderliggende maligniteit (frequent in kliniek maar w vaak tegen gezondigd)

o Hb viel wel mee

o MCV: juist normocytair

o Reticulocyten: normaal waardes

Maar dat is eigenlijk abnormaal: zou aan hoge kant moeten zijn om probleem te

compenseren!

o Ijzer en transferrine: laag

o Ferritine belangrijk: sterk verhoogd

Dus NIET microcytaire anemie obv ijzerdeficiëntie

Is sleutel tot antwoord

Beenmergpunctie met ijzerkleuring: beenmerg zat propbol ijzer bij deze pt dus zeker geen

tekort

DUS deze pt had bloedarmoede uitgelokt door onderliggende maligniteit

Verworven hemolytische anemieën

Inleiding

Verworven hemolytische aandoeningen w ingedeeld volgens

Intrinsieke vs extrinsieke afwijkingen vd RBC

Klinisch: intra- vs extravasculaire hemolyse

o Intravascylaire hemolyse: naast klassieke symptomen (anemie en icterus)


45 | P a g i n a

Meetbaar Hb → eventueel accumulatie in nieren en urine

Hemoglobinurie

Hemoglobinemie

Frequent fragmentocyten op perifere bloeduitstrijkje

o Extravasculair: buiten bloedvat → vnl in reticulo-endotheliaal systeem (milt, lever)

Kliniek

Anemie-symptomen

o Vermoeidheid, adynamie, fatigue

o Cardiaal, pulmonair, …: orgaanafbraak mogelijk

Huidskleur

o Bleekheid (palor)

o Geelzucht

Donkere urine

Splenomegalie

Pigment galstenen: bij chronisch proces of acuut aangeboren afwijking

Symptomen van onderliggende aandoening

Labo: afbraak en hemolyse in bloedbeeld kunnen herkennen zijn belangrijkste punten!!!

Gemeenschappelijk (afbraak en compensatie)

o Normochroom

o Normocytair

Soms licht macrocytair (door verhoogd aantal reticulocyten)

DD anemie volgens grootte vd RBC

o Reticulocytose (hoge immature fractie)

Beenmerg probeert bloedarmoede te compenseren!! (belangrijk)

o Tekens van bloedafbraak

LDH

Indirecte hyperbilirubinemie

Evt verlaagd hapto

o Urobilinurie

Afhankelijk van oorzaak

o Hemoglobinemie, hemoglobinurie

o Fragmentocyten!

Intravasculair

Mechanisch

Microangiopathisch


46 | P a g i n a

o Agglutinatie RBC, MCV+++ (vals!)

o Coombs test positief

1. Immuungemedieerde hemolytische anemieën

Onderverdeling

Naargelang gerichtheid vd betrokken antistof

o Allo-immune hemolytische anemie

Hemolytische transfusiereacties (ABO, rhesus)

Hemolyse bij pasgeborene (rhesus)

Na allogene stamceltransplantatie: bloedgroepincompatibiliteit tss donor en receptor

o Auto-immune hemolytische anemie

Naargelang karakteristieken vd betrokken antistof: klinisch sterk verschillend!

o Warme auto-antilichamen

Maximaal actief op lichaamstemperatuur

Extravasculaire hemolyse

o Koude auto-antilichamen

Maximaal actief op temperaturen < 37°C

Intravasculaire hemolyse

Naargelang onderliggende oorzaak

o Idiopathische auto-immune hemolytische anemie

o Secundaire immuunhemolytische anemie

Lymfoproliferatieve aandoeningen

Systeemaandoeningen (reumatoïde artritis, lupus)

Virale aandoeningen

Protozoaire aandoeningen (Mycoplasma)

Andere maligniteiten (ovariumtumoren)

Chronische inflammatoire aandoeningen (colitis ulcerosa)

Medicatie

Coombs test: w altijd gedaan voor transfusie of bij verdenking auto-immuunhemolyse

Aantonen voor auto-immuunhemolyse (auto-immuunantistoffen op cellen controleren)

o Controle bloedbeeld

o Directe Coombs test

Doet men snel igv vermoeden van hemolyse

Anemie

Compensatie/reticulocytose

Afbraak van RBC (hoger indirect bilirubine, …)

Controle of antistoffen zich gebonden hebben aan RBC oppervlakte-antigenen

RBC vd pt w geïncubeerd met antihumane AS (Coombs serum)

Als agglutinatie plaats vindt: link tss humane antilichamen op RBC’s en antihumane

AS → diagnose auto-immuunhemolyse

Indirecte Coombs test: bloed kruisen voordat je transfusie gaat doen

o Bij elke transfusie w indirecte Coombs uitgevoerd: weten of serum in transfusiept zou

reageren op donor


47 | P a g i n a

Dus controle of ze AS hebben tegen lichaamsvreemde antigene structuren

Hierdoor: hemolyse proberen voorkomen (transfusie niet uitvoeren igv positieve test)

o Verloop test: serum van recipient w bekomen waarin Ig’s zitten

Recipiënt serum w aan staal donorbloed gevoegd

Recipient Ig’s kunnen antilichaam-antigen complexen vormen met RBC van donor

Anti-humane Ig’s (Coombs antilichamen/serum) w aan staal toegevoegd → zal voor

agglutinatie zorgen als humane Ig’s aan RBC zijn gebonden

Auto-immune hemolytische anemie (AIHA) door warmetypeantilichamen

AIHA w in 80% vd gevallen veroorzaakt door warmetype auto-immuun antilichamen

o Meestal vh IgG-type die leiden tot extravasculaire hemolyse

o Oorzaken

20 – 30% zal na exploratie idiopathisch of primair blijken

Overige oorzaken = secundair

Virale infecties

Systeemaandoeningen (SLE)

Lymfoplroliferatieve aandoeningen

Chronische lymfocytaire leukemie

Lymfoom

Chronisch inflammatoire syndromen: Crohn, colitis

GM (methyldopa, fludarabine)

Kliniek

o Klinische symptomatologie zeer verscheiden: van acute hemolytische-opstoten tot

laaggradige chronische hemolyse

Igv chronische hemolyse: vaak (hepato)-splenomegalie

Acute opstoten: mogelijk bij infectie, zwangerschap en chirurgische ingrepen

o Raadpleging meestal tgv

Anemie

Icterus

o Symptomen onderliggende aandoening kunnen hemolysetekens langdurig maskeren

Labo: meestal diagnostisch

o Klassieke hemolyseparameters

Anemie

Macrocytose

Reticulocytose



Gestegen LDH

o Bij meerderheid: positieve directe Coombsreactie

o Perifere bloeduitstrijkje

Polychromasie door reticulocyten

Typische sferocyten

Soms immuuntrombocytopenie (evanssyndroom)

o Zeldzaam: leuko-erytroblastische formule


48 | P a g i n a

Behandeling

o Verwijder onderliggende oorzaak

o Foliumzuur: omdat beenmerg zo snel is gaan produceren dat FZ-tekort is ontstaan

o Corticosteroïden: prednisolone 60 mg/dag

Blijft hoeksteen voor symptomatische behandeling

o Splenectomie

Alleen noodzakelijk igv

CI voor corticosteroïden

Neveneffecten CS te ernstig

o Immunosuppressie

Azathioprine

Cyclofosfamide

Chlorambucil

Ciclosporine

Hoge dosis immunoglobulines

Plasmaferese

Anti-CD20 therapie?

Rituximab meer en meer als tweedelijnstherapie ingezet

Transfusie?

Casus: vrouw, 41 jaar

o VG: hemithyroïdectomie (benigne)

o Verhaal

Sinds 2 wkn: griepaal beeld met koorts, hoesten en groene sputa

Kreeg behandeling: amoxiclav

Toename vermoeidheid, verdere SA neg

o Medicatie: L-thyroxine

o KO

Grauw-gele kleur

PM ok

38,1°C

Auscultatie

Cor nl

Crepitaties + discrete demping re basaal

Abdomen soepel zonder HSM

Gn klieren voelbaar

o RX thorax: verdichting infrahilair in rechter longonderveld

o ECG: sinusale tachycardie

o Labo

MCV is aan hoge kant

Reticulocyten: hoog

Reticulocyten zijn wat groter → kan aanleiding geven tot wat macrocytose


49 | P a g i n a

o Perifeer bloeduitstrijkje

Sterke agglutinatie vd RBC

Uitgesproken sferocytose

Erythrofagocytose door neutrofielen

Forse thrombocytose

o Directe antiglobulinetest (directe Coombstest)

DAT: sterk positief

DAT met anti-IgG: zwak positief

DAT met anti-IgA: negatief

DAT met anti-IgM: negatief

DAT met anti-C3c: sterk positief

DAT met anti-C3d: sterk positief

o Koude agglutinines: aanwezig

Titer (4°C): 1/512

Auto-immune hemolytische anemie door koudetypeantilichamen (koudeagglutininesyndroom,

CHAD)

AHAI w in 20% vd gevallen veroorzaakt door koud agglutinine

o Koud agglutinine = autoantistof die vnl actief is < 37°C

o Koude agglutininen zijn meestal vh IgM-type

Sterk complementbindend

Leiden tot intravasculaire hemolyse

Oorzaken

o Soms primair of idiopathisch CHAD: primary cold agglutinin diseases

o Secundair: vnl terug te vinden bij

Vss infectieuze aandoeningen

Mycoplamsa pneumonia

EBV (infectieuze mononucleosis)

Syfilis

Lymfomen, chronische lymfatische leukemie, …

Systeemziekten

Paroxysmale koude hemoglobinurie

Kliniek

o Acute hemolytische opstoten: bij koudeblootstelling → leidt tot acute hemoglobinurie

o Acrocyanose

o Raynaudfenomeen

o Pijngevoelens in oppervlakkige spiergroepen

o Soms splenomegalie

o Tekens onderliggende aandoening: pneumonie, klieren, monoculeosis, …

Labo

o Positieve hemolyseparameters met intravasculaire kenmerken

o Coombsreactie is positief: meestal enkel voor complement

o Monoklonaliteit vd antistof kan wijzen op onderliggend lymfoom

Behandeling

o Verwijder onderliggende oorzaak

o Foliumzuur

o Symptomatisch

Verhoog temperatuur

Vermijd koude expositie


50 | P a g i n a

o Post-Mycoplasma of postviraal: meestal zelflimiterend (3 – 4 weken) → behoeven geen

behandeling

o Corticosteroïden en/of splenectomie: niet doen want ontgoochelende resultaten

o Immunosuppressie

Azathioprine

Cyclophophamide

Chlorambucil

Ciclosporine

Hoge dosis immunoglobuline

Plasmaferese

Anti-CD20 therapie?

Transfusie?

2. Extracorpusculaire (extrinsieke) verworven abnormaliteiten die RBC beschadigen

Onderverdeling volgens grootte aangetaste bloedvaten

Micro-angiopathische hemolytische anemie

Macro-angiopathische hemolytische anemie (w niet verder behandeld)

Micro-angiopatische hemolyse

Gekenmerkt door fragmentatie RBC in bloedbaan: fragmentocyten (of schizocyten)!!

o Dysfunctie endotheelcellen

o Kapotsnijden RBC op fibrinedraden

Primair verworven aandoeningen

o Trombotische trombocytopenische purpura (TTP) = ziekte van Moschcowitz

Terminologie: aandoening is combinatie van

Trombotisch

Trombocytopenisch

Purpura

Lijkt contradictorisch: weinig bloedplaatjes/purpura mét trombose

Door afwezigheid specifiek plasmaprotease (ADAMTS13) dat normaal von

willebrandfactor (vWF) splitst (figuren HB p. 77 ter illustratie)

Oorzaak: vorming auto-ADAMTS13 antistoffen

Congenitaal

Of op immunologische basis (idiopathisch of auto-immuun?)

Gevolg: in plasma abnormaal grote vWF-complexen → plaatjesactivatie

Microtrombi

Intravasculaire stolling

Diepe trombopenie!!

Nierinsufficiëntie: mogelijk levensbedreigend!

Cerebrale trombotische fenomenen: mogelijk levensbedreigend!

Levensbedreigende aandoening: zonder adequate behandeling mortaliteit > 90%

Klinisch: pentade

Koorts

Hemolytische anemie

Coombs-negatief

Aanwezigheid van schistocyten/fragmentocyten


Gestegen LDH (hemolyse + weefselbeschadiging)

Trombocytopenie

In acute fase zeer laag (< 20.000/µL)

Vaak bloedingstekens

CZS abnormaliteiten: vaak te maken met trombosen in capillairen vd hersenen

Meest frequent: coma, convulsies en focale deficits

Vaak in gevorderde en niet gediagnosticeerde gevallen


51 | P a g i n a

Renale afwijkingen (kan, maar hoeft niet)

Gestegen serum creatinine

Microscopische hematurie

Proteïnurie

Behandeling

Therapeutische plasma-uitwisseling met plasma als substitutievloeistof

Plasmaferese: wegnemen anti-ADAMTS13 antistoffen → vervangen door normale

plasmacomponenten

Antiaggregerende medicatie (aspirine) en corticosteroïden

Recente toepassing van monoclonale antilichamen tegen B-cellen (anti-CD20,

Rituximab)

Splenectomie en vincristine-infusen zelden noodzakelijk

o Hemolytisch uremisch syndroom (HUS) = Von Gasser

Oorzaak

Meestal tgv toxine geproduceerd door sommige E. Coli, Shigella- of

Salmonellastammen (diarree door Enterobacteriaceae) of zelfs streptokokken

Verotoxine

Shigatoxine

Kan evt ook viraal

Genereert karakteristieke microtrombi en fibrinedraden → fragmentatie van RBC

Renale symptomen

Atypische HUS: mutaties in complementregulerende factoren

Casus: vrouw, 20 jaar

o Verhaal

Griepaal syndroom sinds 1 week (voornamelijk BLW klachten, temperatuur tot 38,2

°C)

Ontwikkelen van icterische sclerae, hoofdpijn, verwardheid

o Geen belangrijke medische voorgeschiedenis

o Doorverwezen wegens bloedresultaten huisarts: toonden micro-angiopathische hemolyse

o Perifeer bloedbeeld van micro-angiopathische hemolytische anemie met multipele (door

fibrinedraden) gefragmenteerde RBC: fragmentocyten of schizocyten

Micro-angiopathische hemolyse

Casus 1

Casus 3

Casus 4

Casus 5 Casus 6 Normaal

Hemoglobine 6.8 8.7 6.9 6.1 7.2 12-18 g/dL

Reticulocyten verhoogd verhoogd verhoogd Verhoogd Verhoogd

Bloedplaatjes 70000 17000 18000 31000 22000 150000-450000/µL

Stolling Normaal Normaal Normaal Normaal Normaal

Creatinine 5.18 1.23 0.88 1.8 1.1 0.70-1.30 mg/dL

Bilirubine totaal

3.95 2.68 1.68 3.89 2.10 < 1.00 mg/dL

Bilirubine indirect

2.98 2.19 1.32 3.21 1.81 < 0.50 mg/dL

LDH 2771 2665 2130 12360 1800 240-480 U/L


Casus 1

Casus 3

Casus 4


Hemoglobine 6.8 8.7 6.9 6.1 7.2 12-18 g/dL




Creatinine 5.18 1.23 0.88 1.8 1.1 0.70-1.30 mg/dL

Bilirubine totaal

3.95 2.68 1.68 3.89 2.10 < 1.00 mg/dL

Bilirubine indirect

2.98 2.19 1.32 3.21 1.81 < 0.50 mg/dL

LDH 2771 2665 2130 12360 1800 240-480 U/L


Casus 1

Casus 3

Casus 4


Hemoglobine 6.8 8.7 6.9 6.1 7.2 12-18 g/dL




Creatinine 5.18 1.23 0.88 1.8 1.1 0.70-1.30 mg/dL

Bilirubine totaal

3.95 2.68 1.68 3.89 2.10 < 1.00 mg/dL

Bilirubine indirect

2.98 2.19 1.32 3.21 1.81 < 0.50 mg/dL

LDH 2771 2665 2130 12360 1800 240-480 U/L

fragmentocyten


52 | P a g i n a

Leukopenie, leukocytose en leukocytaire dysfunctie

Inleiding

WBC-aantal

Bij afwijkingen in WBC-aantal: ALTIJD differentiatie (complet formule) aanvragen →

controleren in welke reeks probleem zit (lymfocyten, basofielen, leukocyten, …)

o Normaalwaarde WBC = 4 – 10 x 109/L

o Hogere waardes = leukocytose

o Lagere waardes = leukopenie of leukocytopenie

Weinig specifiek

Geeft niet aan welk subtype van leukocyten deficiënt

Geen aanwijzing over te verwachten klinisch beeld of therapeutische aanpak

Verschil tss interpretatie van relatieve cytose (%) en absolute cytose (x 109/L)

o Als je WBC-aantal en formule krijgt: meestal formule in %

Daar moet je mee uitkijken want kan zijn dat je denkt dat samenstelling klopt obv

relatieve cytose terwijl er wel iets mis is

DUS belang van correcte interpretatie: eerder kijken naar absolute aantallen!

o Illustrerend voorbeeld

Voorbeeld 1,2 x 109 WBC/L

Via relatieve waardes zou men niet onmiddelijk probleem vaststellen in neutrofielen

maar absolute waardes zijn veel te laag

Voorbeeld 15 x 109 WBC/L

Er lijkt (obv relatieve waarde) tekort aan lymfocyten te zijn maar er is absoluut

geen probleem in absolute aantal

Neutrofielen waren hier wel veel te hoog

Leukocytentelling

Moderne cellentellers: knn binnen enkele minuten met leukocytenaantal raming geven van

aantal granulocyten, eosinofielen, basofielen, lymfocyten en monocytaire of daarop

gelijkende (blastaire) cellen

o Solitaire leukocytenbepaling zonder formule w dus nog maar weinig/niet gedaan

o MAAR simpel microscopisch onderzoek van uitstrijkje: blijft onontbeerlijk om

morfologische cellulaire elementen te typeren

Dus moet bij elke abnormale leukocytenwaarde of afwijkende formule gebeuren!

Maar leukocytose = momentopname van gehele kinetiek vd verschillende soorten WBC

o Paar uur later kan WBC-aantal al compleet veranderd zijn

Dus igv afwijkingen die je niet verwacht: context controleren

Mss stressfactor? → WBC komen wat van vaatwand af waardoor lichte leukocytose

o Aantal circulerende WBC w bepaald door

Inflow vanuit beenmerg

Transit-tijd in circulatie

Outflow in weefsels (al dan niet gevolgd door recirculatie)


53 | P a g i n a

Omgevingsfactoren (roken?)/ diurne factoren

o Bij afwijking is context van belang bv. stress kan leukocytose geven door verhoogde WBC

vrijstelling vanuit bloedvatwand (bezoek arts, moeilijke venapunctie, rokers, …)

Fysiologische variaties: sequestratie en marginatie

o Neutrofielen die je ziet: is slechts deel vd totale granulocyten pool in lichaam (TBGP)

(paars = wat je meet in bloed)

50% vd totale granulocyten pool (TBGP) bevindt zich in gemargineerde granulocyten

pool (MGP) tegen vaatwand

Overige granulocyten zitten in circulerende pool (CGP): enkel dit deel w gemeten

o Bij gelijkblijvende TBGP: sterk vss waarden in circulerende bloed knn w gemeten

afhankelijk van plotse shifts

Gebruik corticosteroïden

Demarginisatie vd neutrofielen (loskomen van wand) → extra gemeten

Stijging van absoluut WBC aantal

Bij sepsis: leukopenie ontwikkeling lijkt onlogisch omdat men segmentaire WBC nodig

heeft om dit te overwinnen MAAR

Reactie beenmerg laat even op zich wachten

Granulopenie gemeten doordat granulocyten aan vaatwand vasthechten tgv

complement-gemedieerde marginatie

Bv. id longen

Is ‘pseudogranulopenie’: ook te vinden bij starvation en anorexia nervosa

Maar ook toxische invloed sepsis op beenmerg

Pseudo-cytopenieën door technische fouten

o Technische fouten vinden vandaag dag eigenlijk niet meer plaats

Onnauwkeurig op zeer lage/hoge waarden: ± 10%!

Bij valuatie van leukocytenaantal: rekening houden met bepaald aantal factoren

o Leeftijd

Pasgeborenen: meer neutrofielen, eosinofielen, lymfocyten en monocyten

Jonge kinderen: eerder linksverschuiving → later evolutie naar volwassen waarden

(lagere waarden)

Neutrofielen na 14 dagen

Monocyten na 1 jaar

Eosinofielen na 14 – 15 jaar

Lymfocyten na 18 jaar

Hoe ouder men wordt: hoe minder goede WBC

o Ras: negroïde ras heeft minder WBC aantal door lagere neutrofielenwaardes

o Tijdstip van afname

Soort dag-nachtritme (meestal weinig belang)

o Techniek van bepaling


54 | P a g i n a

Neutropenie, granulopenie en agranulocytose

Veruit meest frequente vorm van leukopenie: die wat myeloïde reeks aantasten → oorzaken daling

kunnen sterk verschillen

Lymfopenie

Monocytopenie

o Klinische waarde niet zo belangrijk: eerder zeldzame aandoeningen

Alleen beschreven bij hairy cell-leukemie

o Gaat meestal samen met neutro- en trombopenie

Maar mono(cyto)penie kan andere cytopenieën voorafgaan → diagnostische indicator

Granulopenie = daling van neutrofielen, basofielen en/of eosinofielen

o Grenswaarden

Granulopenie, neutropenie: ANC < 2 x 109/L

Agranulocytose: ANC < 0,5 x 109/L

Heeft klinische consequenties!: granulopenie w symptomatisch vanaf < 0,5 x 109/L

Meestal pas symptomatisch na 5 – 7 dagen

Klinische consequenties: verhoogde infectievatbaarheid

Oppassen voor ernstige infecties

Zeker opletten op lange termijn

Granulocytenaantal van 1 – 2 x 109/L leidt meestal niet tot klinische

symptomatologie

o Kliniek w bepaald door neutropenie

Lage waarde veroorzaakt verhoogde infectievatbaarheid

Eosinopenie en basofilopenie: minder belangrijk

o Zeer belangrijke klinische waarde!

Neutropenie = tekort aan circulerende neutrofiele granulocyten (geen lijstjes vanbuiten leren!)

Mogelijke oorzaken

Niet medicatie geïnduceerd

o Congenitaal (Kostmann’s syndroom): ziet men vooral bij kinderen, bij volwassenen

zeldzaam

o Verworven: eerder aan denken bij volwassenen

Stamcelaandoeningen (AA, Myelodysplasie)

Deficiëntie (bv. Vit B12, foliumzuur)

Toxisch (bv. Benzeen, bestraling): hobby, beroep, …

Post-infectieus (sepsis, viraal)

Immunologisch (lupus, RA, Felty)

Chronische lymfatische leukemie, hairy cell-leukemie

T-cel / LGL / NK-cel pathologie

Sequestratie (hypersplenisme)

Idiopathisch

Medicatie-geïnduceerd = één vd allerbelangrijkste

o 2 mogelijkheden

Dosisafhankelijk, obligaat (cytostatica): GM’en waaran je op voorhand weet dat ze

neutropenie gaan ontwikkelen

Bv. methotrexaat bij reumatoïde artritis

Bv. chemo onderdrukt sneldelende cellen in beenmerg → leukopenie

Daarom: niet te hoog doseren opdat ze kans hebben op recuperatie

Idiosyncratisch, allergisch, incidenteel (analgetica, tranquillizers, antipyretica,

antibiotica, anticonvulsiva)

Goede anamnese van welke GM gebruikt w, wanneer gestart, … → dan opzoeken of

dit GM dat kan geven (dus geen nut om vanbuiten te leren)

Dan moet je GM ook echt stoppen en vermijden!!!!

o Drug induced agranulocytosis


55 | P a g i n a

Frequentste hematologische verwikkeling van GM-gebruik: 100/miljoen inwoners/jaar

Eerste waar men moet aan denken bij vaststelling neutropenie!

Cave kan tot meest ernstige, soms levensbedreigende symptomatologie leiden!

Mortaliteit: steeds ± 5 – 10%! (behoorlijk hoog en niet te onderschatten dus)

Klinisch beeld

‘Slow onset’

Meestal voorspelbare medicatie (dosisafhankelijk)

Verloop eerder atypisch

Toenemende malaise

Progressieve ontwikkelende infectiviteit

Laattijdige herkenning → trage recuperatie en frequent sequelen

Fulminant verlopend

Dosisonafhankelijk, idiosyncratisch

Typisch verloop: enkele uren na inname kan zich al klinisch beeld ontwikkelen

(ptn komen vaak doodziek binnen!)

Koude rillingen

Hoofdpijn

Extreme malaise

Koorts

Mucositis mond/keel

Vaak door aanhoudend beeld: inname extra dosis → mucositis onstaat met

mogelijks zelf gangreneuze ulceraties of massieve mondvloerflegmone

Sepsis

Verwarring

Complicaties: sepsis, flegmoneuze disseminatie en fatale afloop

Bij stop medicatie: relatief snelle recuperatie tot normale granulocytengetallen

Binnen 7 – 10 dagen

Behandeling

Preventief

Bloedcontroles: zeker bij langdurige GM gebruik met voorspelbare

agranulocytose

Substituut producten

Patiënt-informatie

Er zijn bepaalde GM (bv. die wat opgestart w tegen snelwerkende schildklier)

waarbij agranulocytose niet zelden is: pt waarschuwen en informeren!

Causaal = voornaamste element in behandeling: vroegtijdige herkenning, stoppen

medicatie en tijdig verwijzen

Supportief

Igv opkomen koorts: onmiddellijk naar ziekenhuis komen

Empirische AB therapie (breedspectrum!) = must!

Antischimmelprofylaxe is aangewezen

Isolatiemaatregelen

Al dan niet met darmdecontaminatie

Kunnen levensreddend zijn

Bij slow onset vorm: recombinante groeifactoren (G-CSF, granulocyte colony

stimulating factor) kunnen aangewezn zijn

Profylactisch bij myelotoxische chemotherapieschema’s

Pseudo-neutropenie: mogelijke oorzaken

o Technische fout: ‘oud bloed’

o Aggregatie: EDTA, paraproteïne

o Marginatie, sequestratie

Idiopathisch

Neutropenie en risico van infectieuze complicaties

Inschatting infectierisico


56 | P a g i n a

o Hoe lagere waarde, hoe hoger risico op infectie en complicaties

Igv diepe neutropenie (zeker igv ook koorts): opname essentieel want anders binnen

24 – 48u overlijden mogelijk!

Oorzaken achterhalen: culturen afnemen

Hygiënische maatregelen en isolatie

AB

o Hoe langer neutropenie bestaat, hoe hoger risico dat men onherroepelijke infectie krijgt

o Evolutie neutropenie

Onderliggende oorzaak van neutropene koorts

o Niet geïdentificeerd bij 60 – 70% (FUO): géén inflammatie!

o Bewezen infectieus 30 – 40% (andere gemaskeerd door empirische antibiotherapie?)

o Bacteriëmie bij 10 – 20%

Steeds opzoeken klinische, radiologische, microbiologische focus!

Leukocytaire dysfunctie

Neutrofiele antwoord bij inflammatie: mobilisatie neutrofiele granulocyten naar infectiehaard

behelst achtereenvolgens

Adhesie vd granulocyt tegen vaatwand en diapedese doorheen endotheelcelbarrière (dus

neutrofiel kan vanuit bloed vaatwand doorkruisen → kijken waar infectie is)

Chemotaxis in richting vd hoogste chemokineconcentratie

Fagocytose vh invaderende micro-organisme → uiteindelijk ‘killing’ via

o Enzymatische (myeloperoxydase) mechanismen

o Oxydatieve mechanismen (superoxide, H2O2 enz)

Kwalitatieve afijwkingen vd WBC (vaak bij licht gedaalde of zelfs normale aantallen) =

zeldzaam

Klinische beelden zijn verscheiden: dikwijls uniek en onderling moeilijk vergelijkbaar

Diagnostische technieken erg ingewikkeld en enkel beschikbaar in gespecialiseerde

laboratoria

Granulocytaire functiedefecten

Granulocyten hebben normaal aantal maar kunnen bacteriën niet opnemen en kapot maken

Klinische presentatie infectie in pt met granulocytair functie defect: lijkt sterk op die bij ptn

met ernstige neutropenie → minimale tekens tot symptomen van levensbedreigende infecties

o Dus te overwegen igv atypische verhoogde infectie-vatbaarheid

Voorkomen

o Vrij zeldzaam als aangeboren afwijking (CGD-chronic granulomatous disease, Chediak-

Higashi, hyper IgE syndroom, …)

Het neutrofiele antwoord bij inflammatie

Ontsteking/ inflammatie

circulerende PMN adhesie

chemotaxis

Het neutrofiele antwoord bij inflammatie

fagocytose killing


57 | P a g i n a

o Meer en meer frequent als verworven granulocytaire aandoening

Sporadisch medicatie-geinduceerd

Typevoorbeeld: myelodysplasie

Vormen van defecten

o Defecten in micobiële doding

o Defecten in chemotaxis en adhesie

o Defecten in fagocytose

Leukocytose

Neutrofiele leukocytose → oorzaken

Bacteriële infecties = standaard oorzaak van leukocytose

o Maar andere infecties ook mogelijk

o Pyogeen: gelokaliseerd of gegeneraliseerd

Inflammatie/necrosis

o Hartinfarct

o Ischemie

o Trauma

o Vasculitis

Metabole afwijkingen

o Uremie

o Acidosis

o Jicht

o Eclampsia

Corticosteroiden therapie (demarginatie)

Myeloproliferatieve ziekten (zie later)

o Polycytemia vera

o Myelofibrose

o Chronische myeloide leukemie

Elke maligniteit: “paraneoplastisch”

Pseudo: roken, stress (adrenaline)

Eosinofiele leukocytose → oorzaken

Allergieën

o Astma

o Hooikoorts

o Urticaria

o Medicatie bv. antibiotica (penicilline), allopurinol

Parasieten

o Oxyuriasis (aarsmade), taeniasis (lintworm), ankylostomiasis (mijnworm), Ascariasis

(spoelworm), Ecchinococcus, schistosomiasis, bilharziose, Filariasis, …

o Cave: “expatriate syndrome” = bij inwijkelingen zoeken naar parasitose als oorzaak van

eosinofilie

Bepaalde huidaandoeningen

Systeemaandoeningen

Kwaadaardige aandoeningen

o Hodgkin en andere lymfomen

o Eosinofiele leukemie

o Hypereosinofiel syndroom (premaligne?)

Basofiele leukocytose

Weinig frequente bevinding

Oorzaken

o Meestal paraneoplastisch → prognostisch erg ongunstig

o Anafylaxie (weefsels vs bloed!)


58 | P a g i n a

o Myeloproliferatieve neoplasieën

o Systemische mastocytose: meestal infiltraten pathologische mestcellen in beenmerg of

huid

o Myxoedeem

o Colitis ulcerosa

o Infectie

Monocytose

Vaak eerst stijging monocyten en dan volgen segmentkernigen

o DUS kan in juiste klinische context teken zijn van herstel van bloedbeeld

Oorzaken

o Infecties: mogelijk silentieuze handteken ve atypische chronische infectie

Tuberculose

Brucellose

Bacteriële endocarditis

Malaria

Kala-azar

Trypanosomiasis

Tyfus

o Andere inflammatoire/ systeemziekten

Sarcoidose

Ulceratieve coIitis, Crohn

Reumatoide artritis

Systemische lupus erytematosus

o Hodgkin’s & andere maligne aandoeningen

o Acute myelomonocytaire & monocytaire leukemieën

o Myelodysplastische syndromen (chronische myelomonocytaire leukemie)

Lymfocytosis

Aanpak lymfocytose

Eerste belangrijkste stap is kliniek

o Bv. igv verdenking virale infecties (koorts, spierpijn, …): geen moeilijke onderzoeken

doen

Belangrijk!: onderscheid maken tss

o Polyclonaal = allemaal vss lymfocyten (met vss genetisch materiaal) verhoogd

Is meest frequente vorm

Bij PCR: Gaussiaans verdeeld

Oorzaken

Acute infecties

VIRAAL!

Bv. rubella, bof, mononucleosis, CMV, hepatitis, parvovirus, …

Is meest voorkomende oorzaak van lymfocytose

Bacteriëel: pertussis

Normaal gaat bacteriële vorm niet gepaard met lymfocytose maar kinkhoest

is uitzondering

Chronische infecties bv. tuberculose, brucellose, infectieuze hepatitis, syfilis

Thyrotoxicosis

Typisch bij rokers (vooral bij vrouwen)

o Monoclonaal = 1 voorloper van lymfocyten clonaal verhoogd

Bij PCR: geen Gaussiaanse verdeling maar gewoon ‘streepje’

Oorzaken (meer van belang dan bij polyclonaal!)

Monoclonal lymphocytosis of undetermined significance (MLUS): wsl preleukemisch

fenomeen

Andere lymfoide leukemieën en lymfoma’s


59 | P a g i n a

Cave: onderscheid tss

“Natural Killer Cell lymfocytose” = indolent

“NK cel leukemie” = aggressief

Als men lymfocytose niet echt goed in begin kan verklaren: mogelijkheid monoclonale

lymfocytose overwegen → immuunfenotypering (via clusters of differentiation (CD))

o Geeft vss zaken aan: T- of B-lymfocyten, B-lymfocyten van 1 kloon, …

o Veel chronische lymfatische leukemieën vinden immers insidieus en asymptomatisch

plaats

o Er kan dus maligniteit achter zitten!

Opmerking: leukemoide reactie = reactieve en excessieve leucocytose

Extreem hoog aantal WBC maar meest afwijkende is differentiatie

o Aanwezigheid immature voorlopers (myeloblasten, promyelocyten, myelocyten, …) in

perifeer bloed: cellen die normaal thuis horen in beenmerg maar niet in het bloed

Zouden normaal niet in perifeer bloed mogen aanwezig zijn

o Als je dit vindt: altijd iets ad hand!

Vaker bij kinderen

Oorzaak

o Ernstige infectie: kinderen kunnen dit nog vaak krijgen!

o Chronische infectie

o Ernstige hemolyse

o Gemetastaseerde maligniteit

DD

o Chronische myeloide leukemie

o Andere MPN

Voorbeeld

o Pt had harde buik en is bloedbeeld van appendicitis

o Hoog aantal WBC: leukocytose beeld

Blasten, staven, myelocyten, …: zaten in bloed terwijl dit niet mag

Kwam tgv extreme stress voor lichaam → beenmerg veel stimulus om (staafvormige/

segmentaire) WBC te vormen die normaal infectie gaan bestrijden

Maar komen vroegtijdig in bloedbaan terecht onder vorm van voorlopers

o Bij behandeling: verdwijnt


60 | P a g i n a

Leuko-erythroblastische formule = aanwezigheid RBC en WBC voorlopers in perifere bloed

Opsomming van oorzaken: minder belangrijk

o Erytroblast / normoblast = RBC waar nog kern in zit

Als dit in perifeer bloed komt: per definitie fout

Igv gepaard met voorlopers vd witte reeks: ‘leuko-erytroblastische formule’

o Gewoon herkennen dat als je dit ziet: er is iets verkeerd in ontwikkeling → verder

onderzoek noodzakelijk!

Oorzaken

o Metastasen in beenmerg

o Myelofibrose

o Ernstige hemolyse

o (Leukemie)

o (Multiple myeloma)

o (Hodgkin)

o (Non-Hodgkin's lymfoma en histiocytaire tumoren)

o (Miliaire tuberculose)

o (Ernstige megaloblastische anemie)

Bv. pt vermoeid, niks lukte meer, …

o Bloedbeeld

Op korte termijn ontstaan hemolyse en daardoor reactie beenmerg

Aanmaak RBC

Ook normbolasten (RBC met nog kern in)

Maar ook stimulatie WBC om één of andere reden

Leukocytose

Ook WBC-voorlopers

Leuko-erytroblastische formule

o Stappen die je dan moet doen

Morfologie vh bloedbeeld

Toonde hier sferocyten

Directe Coombs reactie: owv optie auto-immuunhemolyse → was hier sterk positief

Dan is volgende stap: kijken of het koud/warme AS is, welk antigen, …


61 | P a g i n a

Trombopenie en trombopathie

Inleiding

Normale fysiologie

Trombopoeitine = belangrijk hormoon dat instaat voor omvorming multipotentiële stamcel

naar megakaryoblasten die instaan voor vorming bloedplaatjes

Functie bloedplaatjes: eerste stelping van bloed in gang zetten

Trombopenie → oorzaken

Deficiënte plaatjesproductie tgv beenmergdefect of te weinig bouwstenen

o Congenitaal

o Verworven via

Medicatie (oa ideosyncratisch versus chemo)

Beenmerginvasie, -aplasie, bestraling, …

Overmatige plaatjesdestructie (bv. immunologisch)

Sequestratie: hypersplenisme/splenomegalie

o Milt is bloedreservoir: bloedplaatjes kunnen vast komen te zitten → tekort

Dilutie (post massieve transfusie)

Pseudotrombocytopenie (aggregatie via EDTA)

o Bloed w afgenomen op EDTA → sommige gezonde mensen hun bloed heeft dan klontering

van bloedplaatjes → automatische celteller kan dit niet goed tellen

Patiënten hebben uiteraard geen bloedingsprobleem

Aantonen plaatjesaggregaten bij morfologisch onderzoek bloeduitstrijkje bevestigt

diagnose

o Pt onderzoeken als er trombopenie is vastgesteld en je ziet geen lage bloedplaatjes:

denken aan labo-artefact (pseudotrombopenie)!!

Als kliniek en labo niet in overeenstemming: altijd aan laboratoriumartefact denken

Trombopathie

Klinisch beeld trombopenie maar zonder daling van bloedplaatjes

Vormen

o Congenitaal

o Verworven

Bv. aspirine!: gaat aggregatie tegen en kan trombopathie veroorzaken

Bloedingsneiging: belangrijk onderscheid tss plaatjesprobleem vs stollingsprobleem!

Plaatjesprobleem (trombopenie of –pathie)

Eerder oppervlakkige bloedingen

o Petechiën, purpura thv huid en mucosa

Huid: vaak op plaatsen waar druk wat hoger is

Mucosaal: neus, darm, …

o Mucosale bloedingen

o Verlengde bloeding na trauma

“Tandarts krijgt bloeding niet gestopt na trekken vd tand”

Risico op bloeding: afhankelijk van

o Ernst trombocytopenie

< 10.000 bloedplaatjes/µL: 21% risico op bloeding


62 | P a g i n a

10.000 – 20.000 bpl/µL: 10% risico op bloeding

< 20.000 bpl/µL: w duidelijk symptomatisch

20.000 – 50.000 bpl/µL: 5% risico op bloeding

o Levensstijl pt bv. groter risico igv sporter

Foto’s: plaatjesprobleem

o Petechiën op huid: kleine bloedingen op onderbenen of drukplaatsen

o Petechiën op mucosa

o Blauwe plekken op benen en purpura (roodpaarse vlekken)

o Petechieën en purpura

Opmerking: deze foto kwam van vrouw, 77 jaar, trombocyten 4 x 109/L, normale RBC,

WBC en differentiatie

o Orale bloeding


63 | P a g i n a

o Bloedingen in/rond oog

Bloeding bij oogfundus: kan schade achterlaten

Fundusbloeding ook sterk voorspellend voor cerebrale bloedingen

Dus zeker onderzoeken

Indien aanwezig: profylactisch te werk gaan!

Intracerebrale bloeding

o Meeste schrik voor maar gelukkig zeldzaam

o Igv bloedplaatjes < 10.000/µL: kan bij licht trauma ontstaan → levensbedreigend!

Stollingsprobleem → eerder diepe bloedingen

Spontane gewrichts- en weke delen bloedingen

o Typisch stollingsstoornis: diepe blieding in knie of in gluteusspier

Ernstige bloeding na trauma, chirurgie, tandextractie, …

o “Tandarts merkt eerst niets maar als pt thuis is begint hij/zij ernstig te bloeden”

Immuun gemediëerde trombopenie (ITP)

Immuun trombocytopenische purpura: acuut of chronisch

o Acuut: meestal bij kinderen → kort verloop

Meestal postviraal

Spontane remissie

o Chronisch (≥ 6 maanden ziekteverloop): bij volwassenen kan dit levenslang blijven

bestaan

Oorzaken

o Vaak geen oorzaak te vinden → idiopathische/primaire ITP: ziekte van Werlhof, AITP

o Als antistofvorming tegen bloedplaatjes ontstaat met trombocytopenie tot gevolg:

secundaire ITP

Systeemziekten (bv. lupus)

Virale (en bacteriële) infecties bv. HIV, HVC, H. pylori

Bij jonge pt die zich voor 1e keer met geïsoleerde trombopenie presenteert: eerst

denken aan virale infectie!


64 | P a g i n a

Acute ITP bij kinderen w meestal voorafgegaan door antigenstimulus 2 – 3 weken

voor ITP: virale infectie of vaccinatie (mazelen-bof-rubellavaccin is hiervoor

gekend)

Lymfoproliferatieve aandoeningen

Bv. CLL, Hodgkin, …

Medicatie-geïnduceerd: veel GM induceren (via directe kruisreactiviteit of door

innocent bystander fenomeen (immuuncomplexen)) trombocytopenie

Kinine

Sulfamiden

Digitalis

Goudderivaten

Herparine

Immuungemedieerde vorm

Is één vd meest voorkomende oorzaken van trombopenie

Allo-antistoffen (HLA- of plaatjes specifiek/HP of human platelet antigens) → tgv

Posttransfusie purpura

Neonatale allo-immune trombocytopenie

Kliniek

o Acute ITP: snel aanleiding tot bloedingssymptomen (huid, mucosae)

o Chronische ITP

Bij erg lage bloedplaatjeswaarden: soms merkwaardig weinig symptomen

o Levensbedreigende, spontane bloedingen (cerebraal, abdominaal) igv < 10 x109/L

Mortaliteit: 20%

o Heparinegeïnduceerde trombocytopenie (HIT): paradoxaal gepaard met trombose!

Diagnostiek

o Bloedplaatjesgeassocieerde antilichamen: niet diagnostisch bij klassieke ITP

o MPV (mean platelet volume): verhoogd door overmaat aan jonge plaatjes

o Beenmerg: normale of hyperactieve megakaryocytaire reeks → bewijs voor perifere

afbraak

o Bloedplaatjesoverlevingstesten: versnelde afbraak (minuten of uren ipv 8 – 10 dagen)

Behandeling acute/chronische ITP

o Spontane remissie: vnl kinderen (meestal postviraal)

o Oorzakelijk

H. pylori eradicatie

Oorzakelijk GM stoppen

o Symptomatisch

Prednison

1 – 2 mg/kg/dag voor 1 – 4 weken

Starten tot normalisatie bloedplaatjes

Dan over aantal weken/maanden voorzichtig afbouwen

Effect

Blokkeert fagocytose van met antilichamen bedekte bloedplaatjes

Geeft zekere stabiliteit ad bloedvaten

70% succes met CS maar bij afbouwen vaak terug trombopenie

Complete remissie slechts bij 20 – 30% bereikt

DUS andere oplossing zoeken: combinatie met gammaglobulines in 2e lijn

Afhankelijk van aantallen

Igv < 20.000 bpl/µL: essentieel om te behandelen

> 30.000 bpl/µL kan men toch nog even wachten

Hoge doses gammaglobulines

Globulines verzadigen/blinderen reticulo-endotheliale systeem (RES) voor zekere

tijd

Goede behandeling in acute situaties maar niet op lange termijn: 80% remissie

Soms blijvend voor kinderen

Meestal transiënt bij volwassenen


65 | P a g i n a

W gebruikt in alle gevallen waar snelle stijging vd bloedplaatjes nodig is igv

CS relatief tegenaangewezen (zws, diabetes, jeugdige leeftijd, osteoporose,

maag-ucera, infecties, …)

CS onvoldoende actief

Acute/ernstige situaties: steeds CS + gammaglobulines waar mogelijk

Oa als trombopenie en bloedingen bestaan die levensbedreigend kunnen

zijn (slijmvliesbloeding maag, hersenbloeding, …)

Anti-rhesus-globulines (bij Rh+ patiënten)

Splenectomie: in feite ‘verwijdering’ van deel vh reticulo-endotheliale systeem

Als geen veilig plaatjesaantal kan w gehandhaafd mbv CS en immunoglobulines en

er is reëel bloedingsrisico

Liever niet bij kinderen

Vaak spontaan herstel: lever kan functie RES overnemen

Milt belangrijke rol in immuniteit: verhoogde kans op overwhelming infecties

door lipidenomkapselde bacteriën

Sneller voor gekozen bij volwassenen ivm kinderen

Indien voor gekozen: preoperatief pneumokokkenvaccinatie!

Trombopoiëtine agonisten (Eltrombopag®, Romiplostim®): zetten megakaryocyten aan

om meer bloedplaatjes te maken

Effectiviteit wijst erop dat er niet alleen probleem is van verhoogde afbraak maar

ook van verminderde aanmaak van bloedplaatjes

Dure GM → mogen pas bij chronische ITP w opgestart na falen vd medicamenteuze

therapie en spelectomie

Immuunsuppressieve therapie

o Monoclonaal anti CD20 (rituximab, Mabthera®)

o Transfusie van bloedplaatjes (?)

W niet gedaan want onmiddellijk afgebroken bij auto-immune trombopenie

Als pt met ernstige bloedingen binnenkomt: kan toch wel opgestart w

o Medicatie counseling


66 | P a g i n a

Aandoeningen hematopoëtische stamcel

Hematopoiese

Hematopoiese: vertrekkend van multipotente hematopoietische stamcel → in vss

differentiatie-stappen aanleiding tot uitgroei alle rijpe cellulaire elementen aanwezig in

bloedbaan

o Proliferatie- en differentiatieprocessen w geregeld door zowel stimulerende (EPO, IL-2,

trombopoietine, …) als inhiberende (TNF, IL-1, …) cytokines

Hematopoietische stamcel: 1 differentiatiestap verder dan multipotente progenitorcel (MPSC)

Aplasie = stamcel stopt met aanmaak bloedcellen (dus probleem van productie)

Vaak ‘aplastische anemie’ genoemd maar is verwarrend

Want is bloedprobleem maar niet uitsluitend van bloedcellijn maar van alle vormen!

Definitie: zeldzame stamcelaandoening waarbij beschadiging van vroege multipotente

stamcel leidt tot aplasie in beenmerg en pancytopenie

Etiologische classificatie

Congenitaal

o Fanconi

o (Dyskeratosis congenita)

Verworven

o Directe toxiciteit

Iatrogeen

Bestraling

Chemotherapie: altijd rekening houden met aplasie!

Geeft tijdelijke aplasie: stamcellen kunnen zich nog normaal herstelen

Blijvende aplasie als te hoge dosis wordt gegeven (vnl vroeger door handmatige

toediening en gebrek aan veiligheidskleppen)

Omgevingsfactoren (bv. Benzeen of straling: Tsjernobyl, Fukushima)

Intermediaire metabolieten van sommige medicaties (bv. chloramfenicol, 1/40.000)

o Indirect: immuungemediëerd (hele zeldzame situaties)

Viraal (bv. hepatitis) geassociëerd

Transient: Parvovirussen

Zwangerschap

Medicatie

Idiopathische aplastische anemie


67 | P a g i n a

Symptomen van aplastische anemie w bepaald door pancytopenie (beeldjes: illustratief)

Anemie

o Duurt weken – maanden voor ontwikkeling → geleidelijke presentatie (niet acute shock

dus)

Leukopenie: verhoogde infectieneiging

o Komen vaak met ernstige symptomen binnen

o Huidontsteking

o Pt met ontsteking parodontium en gingiva

o Ontsteking vh slijmvlies vd wang

o Blaasje: kan op virale infectie wijzen

o Zeer uitgebreide Herpes zoster infectie


68 | P a g i n a

Trombocytopenie: verhoogde bloedingsneiging (oppervlakkige bloedingen)

Diagnostiek

Bloed

o Pancytopenie: je mist eindproducten!!

Normochrome anemie met reticulocytopenie

Granulocyten < 1,5 x 109/L (severe vs very severe)

Trombopenie (< 10 x 109/L = very severe)

DD van pancytopenie

Afwezigheid van vitaminedeficiënties

Beenmerginfiltatie

Hemofagocytair syndroom

Cave: hypersplenisme

o Geen voorlopers in bloed

Als ook maar één voorloper te vinden is: kan eigenlijk geen aplasie zijn

Cave: leuko-erytroblastische formule

Botbiopt en beenmergcultuur: zeer nuttig

o Lage cellulariteit in beenmerg (< 25%)

Links = normaal

Rechts (2 figuren) = aplastische anemie

Behandeling

Supportieve therapie

o Belangrijkste: inschatting vd ernst vd situatie + onmiddellijk supportief werken want is

hematologische urgentie wat betreft infectievatbaarheid en bloedingsneiging

Infectievatbaarheid: microbiologisch onderzoek, culturen nemen, breedspectrum AB,

isolatie, beeldvormend onderzoek, …

Aangepast transfusiebleid ter correctie anemie en bloedingspreventie: bestraalde en

leukocytenarme bloedproducten

o Infectiepreventie

Profylactische


69 | P a g i n a

Antibiotica: quinolones

Anti-schimmelmiddelen (fluconazole, itraconazole, posaconazole)

Antivirale middelen (acyclovir, gancyclovir)

Mucosa-hygiene (tandarts!): antiseptische spoeling, antibiotische tandpasta

Isolatie

Isolatietechnieken (gefilterde lucht, positieve druk)

Beperkt bezoek, aangepast voedsel, evt. diepvriestoilet

Surveillantie-culturen

PERSONEEL!

o Bloedingspreventie

Profylactische bloedplaatjes-transfusies/plasma

(Tranexaminezuur (Exacyl IV of PO))

Fysische preventie

o Groeifactoren (G-CSF, erytropoietine, trombopoietine)??

Immunosuppressie: cyclosporine, antithomocytenglobuline (ATG), corticoiden

o Belangrijk om ziekte onder controle te krijgen

o Want belangrijk deel vd idiopathische aplastische anemieën w veroorzaakt door humorale

en/of cellulaire immuundysfunctie

Allogene Stamceltransplantatie!

o Eerstelijns enkel bij jongeren (< 40 jr)

o Compatibele donor nodig: haplo-identical (HLA-compatibel op moleculair niveau)

Sibling (broer of zuster)

MUD: matched unrelated donor (6/6)(12/12)

o Stamcellen komen van: bloed, beenmerg, navelstrengbloed, (embryonaal)

o “Full” conditionering of RIC (Reduced Intensity Conditioning)

Androgenen (oudere ptn)

Trombopoetine agonisten: medicatie voor toekomst

Casus

Forse anemie

o Presenteert met klachten van anemie: weken – maanden voor ontwikkeling

o Zal zich geleidelijk aanbieden en niet acuut omdat het anders een shock zou zijn

WBC aantal is laag

o Mogelijke presentaties


70 | P a g i n a

Ernstige infecties

Zelfs shock door laag aantal segmentairkernigen

o Denk in absolute getallen!!

Diepe lymfopenie

Relatief lymfocytair

Segmentairkernigen gaan enkele dagen mee (snel lage waardes) terwijl lymfocyten

jaren kunnen door gaan

Bloedplaatjes: zeer laag en bloedingen zijn perfect mogelijk

Myelodysplasie (MDS)

Algemene inleiding

Myelodysplastisch syndroom w gekenmerkt door

o Aanmaak afwijkende cellen die niet normaal zijn onder microscoop

o Ineffectieve hematopoïese dat zich uit als cytopenie

Voorbeeldcasussen

o 78-jarige vrouw w door cardioloog gezien ivm drukkende pijn op borst bij inspanning

VG

Patiënte heeft laatste maanden al enkele bovenste luchtweginfecties doorgemaakt

Verder blanco

Bloedbeeld

Hb 8,5 g/dL

MCV 103 fL

WBC 2 x 109/L

23 % neutrofiele granulocyten

46 % monocyten

31% lymfocyten

Trombocyten 89 x 109/L

Gemiddelde presentatie MDS rond 65 – 70 jaar: hoe ouder, hoe hogere kans

Kliniek

Pijn op borst

Bleek

Bloedarmoede

Luchtweginfecties door niet goed geproduceerde WBC

Gedaalde bloedplaatjes: niet onmiddelijk bloedingen en blauwe plekken zijn

normaal

o 65-jarige pt klaagt sedert enkele weken over vermoeidheid bij inspanning en snel blauwe

plekken bij gering trauma

VG


71 | P a g i n a

Laatste maanden al enkele malen koorts ontwikkeld met klachten bovenste

luchtwegen waarvoor antibiotica

Patiënt rookt pakje/dag gedurende 25 jaar (verband met benzeen? Niet zo duidelijk

als bij kanker)

Bloedbeeld

Hb 6,0 g/dL

MCV 105 fL

WBC 1,5 x 109/L

1% blasten

2% staafkerningen

34% neutrofiele granulocyten

10% monocyten

53% lymfocyten


o 28-jarige patiënte komt voor jaarlijkse controle op consultatie hematologie: 6 jaar

geleden Hodgkin’s lymfoom vastgesteld waar zij met chemotherapie met succes voor

behandeld is

Sindsdien geen tekens van recidief Hodgkin

Momenteel geen klachten behalve kortademigheid bij grote inspanningen

Bij lichamelijk onderzoek valt bleekheid op verder goed

Bloedbeeld

Hb 8,5 g/dL

MCV 107 fL: lichte macrocytose

WBC 2,5 x 109/L

4% blasten (meer dan normaal)

34% neutrofiele granulocyten

10% monocyten

52% lymfocyten


Illustratie dat voor myeldysplastisch syndroom toch oorzaak gevonden kan w: link is

echter niet altijd duidelijk

o 72-jarige vrouw w door huisarts gezien: volgens dochter is patiente laatste maanden

sneller vermoeid

Zou bleek zien (door HA bevestigd)

Blanco voorgeschiedenis

Bloedbeeld

Hb 7,5 g/dL

MCV 118 fL

WBC 5,2 x 109/L

23 % neutrofiele granulocyten

46 % monocyten

31% lymfocyten


Inleiding: myelodysplastisch syndroom (MDS)

Heterogene groep clonale falende beenmergsyndromen

o Ontkoppeling van proliferatieve- en differentiatieresponsen

o Leiden tot

Progressieve cytopenie

Kwalitatieve abnormaliteiten: abnormale vorm, …

Verhoogde transformatie naar acute leukemie (33% kans op ontwikkeling)


72 | P a g i n a

Pathogenese: multi-stap hypothese

Proces dat uit meerdere stappen/insulten/hits bestaat voordat ziektebeeld zich compleet uit:

door 1 hit krijgt men ziekte niet

o Schade kan plaatsvinden totdat cel niet meer kan herstellen of afgebroken w

o Hierna vindt ongecontroleerde proliferatie en differentiatie van cellen plaats → ziektebeeld

Oncogene “events” volgen elkaar (al dan niet snel) op → uiteindelijk totale

overwoekering vh normale beenmerg door kwaadaardige celpopulatie (kloon)

Genomische schade: beroeps- en omgevingsblootstelling

o Associatie tss MDS en

Organische solventen

Pesticiden

Roken

Anorganisch stof, semi-metalen

Ioniserende stralen

Cytostatica: alkylerende agentia, topo II inhibitoren

o Hoger risico voor MDS

Landbouwers

Machine- en textieel werkers

Gezondheidszorgmedewerkers

o Voor meerderheid: nog niet goed gekend!

Klinische kenmerken

70% patiënten > 50 jaar

o Indien toch jonge leeftijd: goede anamnese uitvoeren → woonst, hobby, toxicologisch, …

o Herkenning en leeftijd bij diagnose

Vroeger was op jonge leeftijd diagnose niet te stellen

Nu is er betere herkenning vh ziektebeeld

Symptomen beenmergfalen

o Leukopenie

o Trombopenie

o …

Zeldzame associaties

o Urticaria pigmentosa

o Pyoderma gangrenosum

o Relapsing polychondritis

o Immune cytopenie

o Andere maligniteiten

o Koorts


73 | P a g i n a

o …

Organomegalie (20%)

Paradox tss perifere cytopenie en hypercellulair beenmerg

o Wss omdat cellen in beenmerg zo slecht gemaakt w dat ze in apoptose gaan

Diagnose

Pertinente klinische gegevens

o Dysplasie kan bij 101 afwijkingen plaats vinden: koppeling met kliniek maken!

Diagnose

o Cytopenie (vaak met lichte macrocytose)

o Dysplasie in één of meerdere cellijnen

Perifeer bloeduitstrijkje

Dysplastische RBC

Afwijkende megakaryocyten

Beenmerg cytologie/histologie

o Met of zonder clonale abnormaliteiten

o Subsequente evolutie tot geavanceerde MDS/leukemie

Morfologie beenmergcellen

o Morfologische classificatie is vaak nog de basis voor MDS diagnose: er zijn talrijke

subtypes die labo opspoort → subtypes van MDS kunnen degelijke prognose-inschatting

geven

o FAB classificatie (illustratief)

Type Perifeer bloed Beenmerg Overleving

(mediaan)

Leukemische

evolutie (%)

RA Blasten < 1% Blasten < 5% 18 – 64 (50) 12

RARS Blasten < 1% Blasten < 5% met >

15% ringsideroblasten

14 – 76+ (51) 8

RAEB Blasten < 5% Blasten 5 – 19% 7 – 16 (11) 44

RAEBt Blasten ≥ 5% Blasten 20 – 29 of Auer

rods

2 – 11 (5) 60

CMML - > 109L monocyt

- Blasten < 5%

Blasten < 20% 9 – 60+ (11) 14

Duidelijk verschil in overleving en evolutie als men naar subtypes kijkt

Morfologie van cellen zegt dus iets over prognose en kans op leukemische evolutie!

Cytogenetisch en/of interfase analyse

o Normaal karyogram sluit MDS niet uit!

Too much APOPTOSIS in MDS

“the paradox between blood and marrow”

peripheral blood bone marrow


74 | P a g i n a

o Prognostische waarve van cytogenetica

Slechte cytogenetische afwijkingen geven minder gunstige overleving en meer kans op

ontwikkeling van leukemie

DD: exclusie andere ziekten

o Deficiënties (foliumzuur, vitamine B12)

o Systemische en auto-immune ziektes

o Chronische lever- of nierziekten

o Infectieus (TBC, viraal)

o Virologie (HIV)

o Medicamenteus (cytostatica, tuberculostatica)

o Blootstelling aan vss zware metalen

o Andere hematologische ziektes: lichte macrocytaire anemie, bloedceldysplasie, …

o Secundaire MDS

o …

Functionele abnormaliteiten MDS

Erytropoëse

o Enzyme defecten

PNH-achtige lesies

Hb F

o Gereduceerde overleving

Myelopoëse: gereduceerde ‘killing’, chemotaxis en fagocytose

Trombopoëse

o Abnormale adhesie

o Aggregatie

o Verlengde bloeding

Ziekte-evolutie

Bij diagnose van MDS: 3 eindpunten/doodsoorzaken

o 1/3 overlijdt door ineffectieve hematopoëse (infecties, bloedingen, transfusies, …)

o 1/3 overlijdt door evolutie naar acute leukemie die men niet kan behandelen

o 1/3 overlijdt door ziekte gekoppeld aan leeftijd: CVA, infarct, …

Evolutiepatronen

o Essentieel dat goede diagnose w gemaakt om overleving in te schatten: onderscheid tss

infecties en MDS of leukemie is essentieel punt!


75 | P a g i n a

o Patronen van evolutie van MDS

A: reeds van begin slechte prognose door snelle ontaarding van cellen met snelle

ontwikkeling leukemie

B en C: langzame verslechting met evt toename jonge leukoblasten

Plotse ontaarding (C)

D: stabiele en zeer trage evolutie

Internationale prognostisch score systeem voor MDS (ter illustratie en zeker niet te kennen): ahv

morfologische gegevens en pecentages cellen zegt men iets over overleving en leukemische ontwikkeling

Behandeling

Afhankelijk van leeftijd

o Bij jonge mensen: ‘kruisvaarder-approach’

MDS is hierbij uitzonderlijk: er zijn er, maar geen meerderheid

Meest aggresieve behandeling: beenmergvernietiging en -vervanging

o Bij ouderen: ‘missionaris-approach’

Overwegen of chemo wel nuttig gaat zijn

Vaak kiest men liesver voor supportieve behandeling zonder dat ziekte echt getemd w

Doelstellingen

o Supportieve zorg: blijft belangrijkste eerste stap

Verminderen transfusienood: ijzerstapeling in bloed hierdoor vermijden

Verminderen infecties en hospitalisatie

Bij presentatie infectie zal AB belangrijke rol spelen

Optimaliseren levenskwaliteit

o Verbetering beenmerg cellulariteit en functionaliteit

Leukemische transformatie vertragen: chemo kan hier bij helpen

Verbeteren perifere bloedtelling

o Genezing trachten te bekomen (jonge ptn!)

Therapie van MDS is nog altijd teleurstellend: genezing mogelijk maar komt niet

vanzelf

Evolutie naar andere maligniteiten is nog niet goed gekend → blijft algemeen moeilijke

ziekte

Opties

o Lage risico MDS

Supportieve zorg

Differentiatie-inducers

Voor RBC rijping: erytropoëtine

Voor bloedplaatjesrijping: trombopoëtine agonisten

The International Prognostic scoring system for MDS

Prognostic variable

0 0.5 1 1.5 2

Marrow blasts (%)

<5 5-10 11-20 21-30

Karyotype1 good intermediate poor

cytopenias 0/1 2/3

1 Good risk: -Y, del (5q), del(20q); Poor: complex, -7; intermediate: other

low 0

Inter-1 0.5-1

Inter-2 1.5-2

High >2

Greenberg et al., Blood, 89: 2079, 1997

The International Prognostic scoring system for MDS

Prognostic variable

0 0.5 1 1.5 2

Marrow blasts (%)

<5 5-10 11-20 21-30

Karyotype1 good intermediate poor

cytopenias 0/1 2/3

1 Good risk: -Y, del (5q), del(20q); Poor: complex, -7; intermediate: other

low 0

Inter-1 0.5-1

Inter-2 1.5-2

High >2

Greenberg et al., Blood, 89: 2079, 1997


76 | P a g i n a

Voor WBC-rijping: G-CSF Cytokines

Anti-cytokines

Immuunsuppressie

Immunomedulatoren

Chemotherapie (lage dosis)

o Hoge risico MDS

Ook supportieve zorg

Chemotherapie: hoge dosis

Zonder stamcelondersteuning

Met autologe stamcelondersteuning

Allogene stamcel transplantatie

Gerelateerd

Ongerelateerd

Monoclonale antilichamen

Nieuwe perspectieven

o Allografting met gereduceerde intensiteit conditionering

o Anti-CD33 monoclonale antilichamen

o Farnesyltransferase inhibitoren

o Nieuwe ijzerchelatoren

o Thalidomide-analogen

o TNF-modulators

o 5’azacytidine (vidaza)

o …

Algemene behandeling

o Tot 55 – 60 jaar: kandidaten voor allogene transplantatie

Informatie over risico

Noodzaak van (soms lange tijd) profylaxe tegen grafs-versus-host disease (GvHD)

Informatie over alternatieve behandelingsopties

o Patiënten met lage of intermediair risico en geen donor of > 60 jaar, goede klinische

performantie → liever supportieve zorg en cytoreductieve therapie op individueel niveau:

jonge blastaire cellen aanpakken in beenmerg (opruiming)

Supportieve zorg of test met EPO (±G-CSF)

Immunosuppressieve therapie

Antiangiogenetische agentia

Differentiatie-inducerende agentia

Myeloproliferatieve neoplasieën

Algemene inleiding

Myeloproliferatieve neoplasieën w veroorzaakt door beschadiging vd multipotente

hematopoëtische stamcellen → leiden tot afwijkingen in 3 mergreeksen

o Acute myeloproliferatieve aandoeningen (bv. acute myeloïde leukemie) = apart (dus hier

niet ter sprake) want

Beschadiging in rijpere stamcel

Meestal slechts één cellijn aangetast

Tss vss myeloproliferatieve syndromen bestaat zekere overlap resulterend in klinische

mengvormen

o Elk syndroom kan ook overgaan in andere en alle kunnen ze eindigen in acute leukemie

o Syndromen die hier w besproken


77 | P a g i n a

Polycythemia rubra vera (PV)

Essentiële trombocytose (ET)

Primaire Myelofibrose (agnogene myeloïde metaplasie-MF: myelosclerose!)

Chronische myeloide leukemie (CML)

Kenmerken myeloide stoornissen bij diagnose

o Als men kijkt naar eindproduct: goed gedifferentieerde en uitgroeiende cellen die goed

functioneel zijn (uitrijping op de voorgrond: effectieve hematopoeise!)

o Vaak vergroting lever en milt omdat ze geheugen hebben om bloedcellen aan te maken

naast beenmerg

Frequentie JAK2V617F mutatie bij pt met myeloproliferatieve stoornissen

o JAK2V617F mutatie = recent ontdekte merker bij myeloproliferatieve aandoeningen

Nu opgenomen in vss criteria om diagnose te vergemakkelijken tov oude criteria

Voorkomen

90% PV patiënten: mutatie zet stamcel aan om rode bloedcellen aan te maken

50% ET patiënen

50% MF patiënten

o Recent ook nieuwe mutatie vastgesteld bij patiënten waarbij geen mutatie werd gevonden

in JAK-2 gen: CALR-mutatie


78 | P a g i n a

Polycythemia rubra vera (PV)

‘Ziektetoestand waarbij absolute stijging vd totale hoeveelheid RBC w vastgesteld’

Primaire (clonale) myeloproliferatieve vorm = ziekte van Vacquez = Polycythemia rubra vera

Secundaire vorm: polycytemie = symptoom onderliggende aandoening (longen, nieren,

tumoren)

Relatieve polycytemie: gevolg van daling plasmavolume (hemoconcentratie)

Epidemiologie

Gemiddelde diagnose leeftijd: 60 jaar

Incidentie: 2/100.000 (prevalentie 250 – 300/106)

Man > vrouw (1,2:1)

Teveel aan RBC heeft redelijk uitgebreide differentieel diagnose (niet zo belangrijk!)

Congenitaal

o Hoge-zuurstof-affiniteit hemoglobinopathie (autosomaal dominant)

o 2,3 BPG deficiëntie (autosomaal recessief)

o VHL mutatie (toegenomen EPO)

o EPO-R mutatie (EPO laag of normaal)

Verworven

o Gedreven door hypoxie

Chronische longziekte

R → L cardio-pulmonale shunts

Grote hoogte

Roken / carbonmonoxide vergiftiging

Slaapapneu / hypoventilatie

Stenose vd a. renalis

o Zuurstofonafhankelijk

EPO injectie

Gebruik androgene preparaties

RCC / renale cysten / postrenale Tx

Meningioma / cerebellair hemangioblastoom

Feochromocytoom

Uterien leiomyoom

Hyperparathyroidie / parathyroid adenoom

HCC

Other tumors

Kliniek en diagnostiek

WHO criteria Polycythemia Vera 2008

o Nodig voor diagnose

A1 + A2 + 1 B-criterium

Of A1 + 2 B-criteria


79 | P a g i n a

o Recente vaststelling JAK2V617F mutatie: aanwezig in > 95% van PV, 50% ET en 50% PMF

Symptomen: van subtiel tot sterk uitgesproken

o Plethora: rood gelaat, doorlopen ogen, … (valt klinisch meest op)

o Splenomegalie

o Hyperviscositeit

Wazig zicht, diplopie

Hoofdpijn

Cave verhoogde tromboseneiging met perifere of centrale (CVA) lokalisatie

Orgaanfalen: decompensatie, dyspnee, nierblokkage, cerebraal, …

Epistaxis

o Trombotische fenomenen (extreem: hemorragische diathese)

o Jeuk, urticaria (vooral na warm bad): basofielen en mastcellen

o Polyneuropathie

o Jicht

o Bloedbeeld


80 | P a g i n a

Rode bloedbeeld moet op voorgrond zijn!!: verhoogd hemoglobine, hematocriet en

RBC

Verwarrend: vaak ook bloedplaatjes en WBC verhoogd

Illustratie dat het stamcelaandoening is!

Typisch ook gestegen

Urinezuur

LDH

Vitamine B12

Complicaties

Trombose

o Soms levensbedreigend!

o Risicofactoren

Verhoogde leeftijd (> 60 – 70 jaar)

Geschiedenis van tromboses

Roken en andere cardiovasculaire risicofactoren

Leukocytose

Geassocieerde trombocytose? (nog niet duidelijk)

JAK2V617F mutatie: prospectieve validatie nog nodig!

Andere levensbedreigende complicaties

o Bloedingen: < tromboses

Gelinkt met verworven von Willebrand deficiëntie in aanwezigheid van trombocytose

o Leukemische transformatie: incidentie 5 – 10% in eerste 10 jaar

o Ontwikkeling post-PV myelofibrose: fibrosering bindweefsel zodat hemopoëse naar lever

en milt gaat (inefficiënte vorming)

Risico stratificatie

Laag risico

o < 60 jaar

o Geen geschiedenis van trombose

o Afwezigheid cardiovasculaire risicofactoren: DM, roken, cholesterol, AHT, …

Hoog risico

o > 60 jaar

o Geschiedenis van trombose

o Aanwezigheid cardiovasculaire risicofactoren: DM, roken, cholesterol, AHT, …

Behandeling PV

Laag risico

o Flebotomie

o Lage dosis ASA (75 – 100 mg/d indien geen contra-indicatie)

o Cardiovasculaire risicofactoren krachtig behandelen

Hoog risico

o Flebotomie

o Lage dosis ASA (75 – 100 mg/d indien geen contra-indicatie)

o Cytoreductieve theapie: hydroxyurea of IFN-α

o Cardiovasculaire risicofactoren krachtig behandelen

Algemeen: target Hct < 0,45

o Bij laag risico: veel beter behoud omdat hematocriet beter is afgesteld

o Er is geen curatieve therapie voorhanden!!

Essentiële trombocytose (ET)

‘Te veel bloedplaatjes (BP)’

Epidemiologie

o Gemiddelde diagnose leeftijd: 50 – 60 jaar

o Incidentie: 1,5 – 2,5/100.000


81 | P a g i n a

o Geschatte prevalentie: 400/106 (4/10.000)

o Vrouwen > mannen

Piek bij vrouwen van 30 jaar

Oorzaken trombocytose

o Primair (essentiëel)

o Teken van andere myeloproliferatieve aandoening (PRV, CML, myelofibrose)

o Secundair

Posthemorragisch

Posttraumatisch, postoperatief

Chronische inflammatie

Postsplenectomie

Ijzerdeficiëntie

Paraneoplastisch

Systeemziekte

WHO criteria Essentiële Trombocytemie 2008

o Voor diagnose van ET zijn alle vier criteria noodzakelijk!

o Er is 2e mutatie vorm ontdekt naast JAK2 mutatie die diagnose nog vergemakkelijkt: CAL

reticuline mutatie

Symptomen

o Meestal asymptomatisch (50%): vaak toevalsbevinding bij bloedonderzoek

o 10 – 15%: trombose (arterieel > veneus)

o Microcirculatoire stoornissen

Hoofdpijn

Duizeligheid

Distale paresthesieën

Acrocyanose

Erythromelalgie = aanvalsgewijze hevige brandende pijn, roodheid, warmte, en (soms)

oedeem vd huid geluxeerd door warmte

WHO criteria Essentiële Trombocytemie 2008

Proposed criteria

1. Trombocyten ≥450 x 109/L

2. Beenmergbiopt met voornamelijk megakaryocytaire toename met atypische grote megakaryocyten. Geen belangrijke afwijkingen aan rood en wit

3. Voldoet niet aan WHO criteria PV, IMF, CML, MDS of andere entiteit

4. Aanwezigheid van JAK2V167F of andere clonale merker, of, in afwezigheid van clonale merker geen aanwijzingen voor secundaire trombocytose

Voor diagnose ET zijn alle vier criteria noodzakelijk


82 | P a g i n a

Raynaud fenomeen

Livedo reticularis: secundaire dilatatie vd kleine bloedvaten vd huid

o Bloedingen

Cave BP > 1.500.000/µL: lijkt paradoxaal maar bij te hoge waardes is er defect in

plaatjesfunctie

o Jeuk: bij 15 – 40%

o Bloedbeeld

Per definitie normale RBC

WBC kunnen licht verhoogd zijn maar niet essentieel

Bloedplaatjes duidelijk verhoogd

Histologie

o Beenmergbiopt met vnl megakaryocytaire toename met atypische grote megakaryocyten

o Geen belangrijke afwijkingen aan rood en wit


83 | P a g i n a

Risico stratificatie

o Laag risico

< 60 jaar

Geen geschiedenis van trombose

BP < 1.500.000/µL

o Tussenliggend risico

Geen éénduidige definitie: niet laag, niet hoog

Operationele definitie: laag risico pt met ≥ 1 vd volgende risico factoren

CV ziekte

Diabetes

Roken

Hypertensie

Familiale trombofilie

…

o Hoog risico: sowieso behandeling starten

> 60 jaar

Geschiedenis van trombo-embolische event(s)

BP > 1.500.000/µL

Behandeling ET

o Laag risico

Lage dosis ASA voldoende igv geen contra-indicaties

Goede prognose

o Tussenliggend risico: individueel bepalen welke behandeling nodig is

Lage dosis ASA

Behandel CV risicofactoren agressief

Bij sommige pt: BP reductie

o Hoog risico

Lage dosis ASA

Reductie BP < 400.000/µL

Behandel cardiovasculaire risicofactoren

o Beoordeling behandeling kan gedaan w obv trombosevrij interval: significant beter bij

behandeling

Primaire Myelofibrose (myelosclerose)

= verbindweefseling van beenmerg

o Dankzij nieuwe testen kan men gemakkelijker diagnose stellen

Oorzaken mergfibrose

o Primair = ervoor geen PV of ET plaatsgevonden (veronderstelling dat dit zo is)

o Secundair

Paraneoplastisch

Chronische infecties (TBC, osteomyelitis)

Paget

Botmetastasen (oa prostaat)

Bestraling

Benzeen, fluorvergiftiging

Andere myeloproliferatieve ziekten

Osteopetrose

o PV en ET vallen binnenin zelfde familie van aandoeningen en kunnen naar fibrotische fase

ontwikkelen

Epidemiologie

o Zeldzame aandoening = 1/100.000

o Mannen = vrouwen

o Gemiddelde leeftijd: 61 – 62 jaar

Symptomen/kenmerken van primaire myelofibrose

o Kliniek is afhankelijk van ernst pancytopenie: igv ernstig zijn er gerelateerde symptomen


84 | P a g i n a

Vergevorderd: anemie ontwikkeling

Plaatjes kunnen in begin toenemen en later dalen: trombopenie

WBC kunnen verhoogd of verlaagd zijn (oa granulocytopenie)

o Vermagering, zweten, vermoeidheid

o Massieve hepatosplenomegalie

Opgeblazen gevoel linker bovenbuik, pijn

o Hyperuricemie (jicht)

o Sterk verhoogd LDH

o Hoog risico op leukemische transformatie (1/3!)

Onderzoeken

o PMF bloed

Teardrop cells, erytroblast

Leuko-erythroblastische formule!!

Prominente RBC poikilocytose met dacrocyten

Bloedcelaantallen

Anemie

Trombocyten: toegenomen of gedaald

WBC: verhoogd of verlaagd

o RX: zeer wite botten door fibrosering en sclerosering beenmergholtes

o CT

Pt met massieve miltvergroting die tot in klein bekken reikt

o Beenmerg: verbindweefseling!

Verdikking trabekels: nieuwe botvorming

Reticuline (en collageen) draden in beenmerg: typerend voor PMF


85 | P a g i n a

Verminderde cellulariteit

Gedilateerde mergsinussen met intraluminele hematopoiese

Prominente megakaryocytaire proliferatie en atypie

Criteria chronische idiopathische myelofibrose: fibrotisch stadium WHO 2001

o Niet te veel aantrekken van classificatie: vooral inzien dat het vroeger lastige diagnose

was gezien men eerst rest moest uitsluiten

o Diagnose ook vergemakkelijkt door identificatie van JAK2 en CALR mutaties

JAK2 mutatie: 50% vd idiopatische myelofibrotische (IMF/PMF) gevallen

CALR mutatie: bij ong 35% vd idiopatische myelofibrotische (IMF/PMF) gevallen

Criteria primaire myelofibrose WHO 2008

o Voor de diagnose moet aan alle 3 majeure criteria en 2 mineure criteria voldaan zijn

o Niet de bedoeling dat we ze allemaal uit ons hoofd leren, maar toch idee erover hebben


86 | P a g i n a

Voorbeeld bloedbeeld

o Meerderheid heeft anemie: lichte uiting in begin en progressie met ziekte

o WBC verhoogd: leukoblasten (voorlopers WBC die versneld uit beenmerg zijn vrijgezet)

o Normoblasten: voorlopers RBC met kernen

o Hoe maakt men onderscheid met kanker?

Kankers hebben ook leuko-erythroblastose bloedbeeld

Formule + klinisch beeld + fibrose beenmerg = PMF

Behandeling

o Symptomatisch en supportief

Transfusies PC en bloedplaatjes

Antibiotica

Fungistatica

o Lage dosis chemotherapie in proliferatieve fase (Hydrea, Lanvis)

o Splenectomie

Indicaties

Hinderlijke splenomegalie

Miltinfarcten

Refractaire hemolyse

Pooling

Portale hypertensie

Peroperatieve mortaliteit ongeveer 20%!

o Stamceltransplantatie

Myelo-ablatieve stamceltransplantatie

Niet-myeloablatieve stamceltransplantatie

o Thalidomide (al dan niet in combinatie met dexamethasone) – Zolendronaat (?)

o Ruxolitinib!!

JAK 2 remmer: min of meer gericht tegen specifieke mutatie

Zeer nuttig bij symptomatische presentatie zoals met vergrote milt

Geen genezing maar toch betere overleving ivm andere behandelingen van ervoor

Chronische myeloide leukemie (CML)

Aandoening waaraan zo goed als iedereen stierf voor 2000: maar nu goed middel op markt

waarmee 85 – 90% vd pt goed leven kan leiden met deze chronische ziekte

o Gemiddelde overleving was 5 – 6 jaar voor imatinib bestond

Ongetwijfeld stamcelziekte die vnl in WBC en klein beetje in bloedplaatjes presenteert


87 | P a g i n a

o Proliferatie en differentiatie op voorgrond: cellen kunnen hun functie nog wel doen!

Voorkomen

o Incidentie: 1 – 1,5/100.000 inwoners

o Prevalenie ah toenemen ieder jaar door betere behandeling

Kliniek

o Vaak toevallige bevinding

Vermoeidheid

Buikbezwaren

Leukostase: teveel WBC die bloedvaten verstoppen met hyperviscositeit → slecht zicht,

hoofdpijn, CVA, coma,…

Vaak splenomegalie: opgeblazen gevoel, infarctklachten, …

Presentatievormen symptomen zijn tegenwoordig minder duidelijk → bloedbeeld voor

diagnose

o Perifeer bloed

o Perifeer bloed geeft alarmteken: verhoging WBC op voorgrond met vooral voorlopers

Veel meer uitgesproken dan bij PMF

o Voorbeeld labo

Soms lichte bloedarmoede

Leukocytose duidelijk op voorgrond

Vooral voorlopers meer tot expressie

Soms eosinofielen en basofielen maar is niet abnormaal

Trombocytose soms sterk uitgesproken: onderscheid essentiele trombocytose en CML

maken!!


88 | P a g i n a

3 fasen in ziekte (was in tijd voor imatinib)

o Eerste presentatie bij arts: meestal in chronische fase

o Alle ptn gingen geleidelijk over in ongunstige versnelde fase met aggresief bloedbeeld en

ontwikkeling acute leukemie

Minderheid kon beenmergtransplantatie krijgen om dit te behandelen

o Imatinib heeft therapeutisch landschap voor CML patiënten veranderd

Tov behandelingen van vroeger: nu in vroeg stadium duidelijke plateauvorming:

meerderheid kan lang kwalitatief leven lijden zonder veel complicaties

Eerste kanker waarbij karakteristieke afwijking in chromosoom werd gezien: altijd stukje van

chr 9 met chr 22 gewisseld = Philadelphia chromosoom

o Translocatie (9;22) = diagnostisch criterium

o Producten van translocatie

BCR-ABL oncogen

Reciproke ABL-BCR op afgeleide 9q+ chromosoom


89 | P a g i n a

o BCR-ABL w geactiveerd door ATP: substraat activatie leidt tot CML beeld

Toename proliferatie cellen

Verminderde aanhechting

Verminderde apoptose

o Imatinib blokeert werking van BCR-ABL (door te binden thv ATP-bindingsplaats) → CML

niet tot uiting


90 | P a g i n a

Acute leukemie (AL)

Leukemogenese = ongecontroleerde proliferatie van hemopoïetische voorlopercellen (hele jonge

hemopoëtische cellen)

Verdringing normale hemopoiese: normale aanmaak bloedcellen valt weg

o Bloedarmoede

o Infectiekans stijgt

o Meer kans op bloeding

o (combinatie of in één cellijn)

Eventueel orgaaninfiltratie: extranodale lokaties

o Huid

o Slijmvliezen

o Milt

o CZS

o Testis

Leidt zonder behandeling tot dood (enkele weken, soms paar maanden)

Bij AL is er onderverdeling in

o Acute myeloïde leukemie (AML): vnl op oudere leeftijd

o Acute lymfatische leukemie (ALL)

Algemeen

Indeling leukemie (chronische leukemie: zie eerder)

Presentatie Acute leukemie Chronische leukemie

Begin Abrupt Jaren

Sterftekans (zonder R/) Weken tot maanden Jaren

Leeftijd Jong/oud Volwassen/oud

Witte bloedcellen Verhoogd/normaal/verlaagd Verhoogd

Celkenmerken Blastair (onrijp) Rijp

Neutropenie Meestal Zelden

Anemie Meestal Soms

Trombopenie Vaak Nee/soms

Acute leukemie = als men in bloed of beenmerg > 20% blastaire cellen vindt

o Maar ook op voorgrond: ineffectieve hematopoiese!

Etiologie?

o Ongekend

o Wat we wel weten is dat acute leukemie niet door 1 iets ontstaat: er zijn hits op meerdere

momenten die tot groeivoordeel leiden → agressieve ziekte kan ontstaan

o Wsl combinatie van gastheer- en milieufactoren die leiden tot ontstaan hematologische

kankers

Gastheer


91 | P a g i n a

“Goede” Erfelijke genen?: “The good, bad and ugly”

Carcinogeenmetabolizerende genen

Chemotherapiemetabolizerende genen

DNA-herstelmechanismen

Milieu

Diversiteit van factoren: fysisch, chemisch, iatrogeen, infectieus, voeding, socio-

economisch

Intracellulaire effectieve dosis van blootstelling

o Hematologische kankers

Vroege (sub-klinische) biologische effecten

Moleculair-gedefinieerde subsets

Somatische mutaties tijdens ziekteverloop

Epidemiologie

o AML

Incidentie: 2 – 3/100.000 inwoners/jaar

Op totale bevolking: 1,2% (US)

Lineaire toename met leeftijd

< 35 jaar: < 1/100.000 inwoners/jaar

> 65 jaar: > 10/100.000 inwoners/jaar

Mediane leeftijd: 60 – 70 jaar

Laatste jaren is incidentie redelijk stabiel gebleven maar wel toename in gebieden met

kernrampen

o ALL

Incidentie: 2/100.000 inwoners/jaar

75% kinderen

B-ALL

80 – 85%

Predominantie bij kinderen

10% presenteert zonder beenmergaantasting (B-cel lymfoblastisch lymfoom)

T-ALL

Aandeel tov totale ALL

15% van kinder ALL

25% van volwassen ALL

Predominatie bij adolescenten/jong volwassenen

Frequente presentatie met uitsluitend extramedullaire betrekking (T-cel

lymfoblastisch lymfoom)

Kliniek

Algemeen (ALL en AML)

o Falen beenmerg met verdringing hematopoëse: combinatie uittingen vaak

Anemie

Neutropenie: verhoogde infectiekans

trombocytopenie

o Extramedulaire betrekking: vnl bij kinderen

Huid

Tandvles

CZS

Testis

…

o Proliferatieve symptomen: enorme vermenigvuldiging met afbraak en urinezuurproductie

waardoor jicht kan ontstaan

o Stollingsstoornissen: bloedingsneiging nog eens vergroten

o Leukostase: leukocyten die in bloed komen door te grote productie plakken nog aan

elkaar door hun jonge vorm → mogelijk gevolg: hyperviscositeit!

Orgaanfalen


92 | P a g i n a

Nabloeding

Hoofdpijn

Slecht zicht

o Metabole stoornissen

Lysis tumor syndroom: zeer gemengd beeld dat vss organen kan aantasten

Klinisch beeld

o Huid infiltratie (granulocytair sarcoom): te zien bij AML

o Gingivale infiltratie: te zien bij AML

o Onderhuidse infectie door verhoogde infectieneiging

o Necrotische huidletsels

o Schimmelinfectie in mond

o Metastatische infecties: occlusie vaten distaal

o Necrotische infectie hand

o Hyperviscositeit met bloedingen in fundus


93 | P a g i n a

o T-ALL: mediastinale betrekking met grote kliervergroting

Labobevindingen

o Anemie, granulopenie, trombocytopenie

o WBC: kan 2 kanten op

Hyperleukocytose (70%)

Hoge WBC

Vooral blastaire cellen: myeloblasten, lymfoblasten, monoblasten, …

Maar blastaire cellen vindt men niet altijd terug in bloed: vaak beenmerg nodig!

Abnormale formule: vaak 20 – 99% blastaire cellen

Leukopenie (30%): “aleukemische leukemie”

o Sterk gestegen LDH

o Sterk gestegen urinezuur

o Wisselend CRP

o Specifiek: intravasale stolling, nieren leverfunctiestoornissen, hypercalcemie, hypoK+

Diagnose (weten hoe men te werk gaat, niet verder detailistisch kennen)

Microscopie

o Controleer of er blastaire cellen zijn of niet

o Evt met kleuringen voor myeloide of leukemische basis diagnose

Immunofenotypering voor prognose en therapie

Meer en meer chromosomaal onderzoek: cytogenetisch

o Er zijn bepaalde soorten cytogenetische afwijkingen die goede prognose vertonen →

behandeling op aanpassen zodat men niet zwaarste therapie bij goede overleving geeft

Bv. 15;17 translocatie al van begin aanpassing want gevoelig aan hoge dosis vitamine A

o Meer en meer moleculair onderzoek

Vroeger gebruikte men morfologie voor indeling acute leukemie maar maakte geen

onderscheid in prognose → verlaten techniek

Flow cytometrie

o Belangrijk voor verschil lymfatisch en myeloïde vorm

o Belangrijker ah worden omdat het toelaat tijdens behandeling te controleren of er nog

leukemische blastaire cellen aanwezig zijn zodat men behandeling kan aanpassen

Niet in detail kennen

o Cytology

PB

BM (BM aspirate ± BM biopsy)

o Cytochemistry

MPO (myeloperoxidase) & Sudan Black B (SBB) – Myeloid origin

Non-specific esterase (NSE): -naphthyl acetate (ANA), -naphthyl butyrate (ANB) – Monocytic

origin

o Inmunophenotype

Hematopoietic precursors: CD34, HLA-DR, CD45

My Ag: CD13, CD33, CD15, MPO, CD117

Megakaryoblastic Ag: CD41, CD61

o Cytogenetics

o Molecular biology

Fusion transcripts (RT-PCR): PML/RAR-, AML1/ETO, CBF-/MYH11, MLL/..., BCR/ABL, DEK/CAN)

New mutations with prognostic impact: flt-3-ITD, CEBPalfa, NPM, …


94 | P a g i n a

Behandeling: niet in detail

Schematische voorstelling vd chemotherapeutische behandeling van acute leukemie:

achtereenvolgens remissie-inductie, consolidatie en (evt) onderhoudstherapie

o Resistentie tegen initiële chemo leidt tot refractaire toestand en fatale afloop als niet snel

tot transplantatie kan w overgegaan

o MRD (minimale residuele ziekte) kan leiden tot laattijdig herval!

Hoe ziet behandeling eruit?

o Als diagnose goed gesteld is (myeloid of lymfatisch, prognostische factoren): chemo

samenstellen en starten → inductiechemotherapie

Men wilt tumorload zo laag mogelijk brengen

Maand in ZH opgenomen want zijn zware chemobehandelingen

Supportieve therapie is enorm belangrijk omdat men lange tijd veel kapot maakt

Verhoogde infectiekans (bacterieel, viraal, schimmels)

Uitputtend braken en nausea

Hemorragische verwikkelingen

Op gegeven moment moet normaal weefsel herstellen van schade chemo:

slijmvliezen, aanmaak bloedcellen, hart- en leverherstel → altijd periode tss 2 kuren

met hoop dat veel maligne cellen al kapot zijn

o Met volgende kuur: verder verdieping/destructie van cellen = consolidatiefase

Er zijn technieken die moleculaire afwijkingen kunnen opsporen om specifiek op te

behandelen en te controleren of ze vernietigd w

Hoop dat na 3 – 4 kuren genezing is bekomen

Er kan echter ook relaps plaats vinden voor tweede kuur = problematisch!!

Na de consolidatiefase vindt stamceltransplantatie (allogeen of autogeen) plaats

o Onderhoudstherapie: afronding inductie- en consolidatie fases → nog aantal jaar met

lichtere chemo verdergaan voor betere overleving

Vooral bij jongeren want werkt niet zo goed bij volwassenen

Behandeling van acute leukemie

Tumor massa

1012

104-106

chemo

Remissie inductie

Consolidatie

genezing

CR

refractair

relaps

tijd

chemo

chemo

Onderhoudstherapie

MRD

CR: complete remissie MRD: minimale residuele ziekte


95 | P a g i n a

Supportieve zorgen

Prognose

o AML

Jonge populatie: < 60 jaar

Behandeling tot 40% overleving op lange termijn

60% heeft nog geen goede oplossing

Op oudere leeftijd (> 60 jaar) is overleving uitermate somber

Genezing is uitzonderlijk

Beperkte controle is mogelijk maar verlies van 90 – 95% op lange termijn

o Wat verandert bij jongeren prognose?

Heel veel studies < Amerika: aangetoond dat curves naar boven gaan → zeggen dat

ALL op kinderleeftijd tot 18 jaar overleving van 85 – 90% geeft

Ivm volwassen leukemie

Bij kinderen zeer strak met juiste dosis op juiste periode zonder dat interval

overtroffen w (week vakantie mag bv. niet: strikt in toepassing)

Dit is wsl 1 vd geheimen zijn waardor overleving beter is maar niet enige

18 – 30 jaar (“jongeren/jong volwassenen”): als men ook consequent zoals bij

kinderen werkt ziet men dat de overleving ook beter is

Bij volwassenen andere moleculaire en cytogenetische afwijkingen (ander

ontstaan): overleving slechter is

o Hoop dat er meer en meer gerichte behandeling komt om prognose op oudere leeftijd te

verbeteren

AML: prognosis in younger population

Months

6050403020100

Pro

babi

lity

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0n= 292

38 + 4%

Grimwade et al, 1998

AML: outcome according to cytogenetics (MRC)


96 | P a g i n a

Lymfadenopathie en lymfomen

Inleiding

Lymfeklieren

Behoren tot immuunstelsel: lymfatisch systeem

o Vormen afweersysteem tegen vss ziektes, lichaamsvreemde stoffen, transplantatie

afstoting, … om lichaam vrij te houden van gevaren

Connectie klieren via banen waarlangs lymfocyten lopen

Als klieren actief zijn: kunnen groter w → lymfadenopathie: rond 1,5 cm

Lymfadenopathie

Differentieel diagnose

Immunologisch of inflammatoir/infectieus

o Eerst aan denken want veruit meerderheid vd vergrotingen is infectieus

o Infectie: bacterieel, viraal, schimmel, protozoa

Voorafgaand viraal syndroom (myalgieën, koorts, bovenste luchtweginfectie) =

suggestief voor infectieuze etiologie

Procentueel: virale infecties belangrijkste oorzaak van lymfadenopathieën

o Systeemziekten

Reumatoïde artritis

SLE

Dermatomyositis

Sarcoidosis

o Diversen

Atypische lymfoproliferatieve ziekten (AILD, “prelymfoma’s?”)

Medicamenteus geïnduceerd

Niet frequent

Er is een lijst (anti-epileptica, AB, …) maar vnl aan denken als men geen andere

oorzaak vindt

Reactief (bv. bij huidafwijkingen)

Maligniteit

o Maligniteiten vormt ook belangrijke groep door consequenties maar veruit minder

frequent

Snel en invasief exploreren kan noodzakelijk zijn!

o Hematologisch

Lymfoom

Acute / chronische leukemie

Myeloproliferatieve aandoeningen

o Niet-hematologisch

Hoofd / hals / nek

Long

Borst

Maag / nier

Endocrinologisch

Stapelingsziekten

Anamnese

Leeftijd, geslacht

Verblijf elders

Begeleidende verschijnselen die bv. op systeemaandoening wijzen

Infectie, constitutionele klachten

o B-symptomatologie: kan wijzen op maligne lymfoma, systeemziekten, systeeminfecties of

(epitheliale) tumoren


97 | P a g i n a

Gewichtsverlies > 10% over laatste zes maanden

Nachtzweten

Koorts > 38°C > 48 uur

o Constitutionele klachten: igv al aantal weken aanwezig kan er iets maligne achter schuilen

Duur vd klachten

Traumatische letsels in afferente gebieden (bv. handwonden bij okselklieren en teeninfecties

bij liesklieren) leiden tot soms indrukwekkende en langdurige lymfeklierzwellingen

Medicatie

o Kunnen via hypersensitiviteitsmechanisme aanleiding geven tot lymfadenopathieën en

systeemsymptomen

Contact met dieren

o Bv. toxoplasmose

o Opletten voor krabletsels en bepaalde voedingsgewoonten

‘Risico’ groep

o Bv. HIV,…

Cave: lokale pijn is niet steeds stigma van reactiviteit en/of goedaardigheid!!

Lichamelijk onderzoek

Cave!

o Niet alle pijnlijke, rode en/of fluctuerende klieren zijn infectieus en/of benigne

o Niet alle pijnloze, vastliggende, harde klieren zijn maligne

o Voorzichtig met maligne aandoeningen vd lymfeklieren: vaak verhoogde infectie-

vatbaarheid → infectieuze “benigne” klieren bij maligne aandoening

Onderzoek vd vergrote klier

o Grootte, symmetrie

Grotere klieren = hoger risico op maligniteiten

Bv. EBV geeft nooit klieren van 3 – 5 cm

Igv symmetrie aan beide kanten en klein: kans groot op virale of bacteriële basis

Igv unilateraal en vrij groot: kans op maligniteit groter

o Consistentie (elastisch of hard)

Igv hard en vastzitten: kan maligne zijn, maar kan ook bij TBC voorkomen

Igv elastisch en goed bewegend: kan goedaardig zijn

o “Rubor, calor, dolor, tumor” in nabijheid locoregionale infectie: dan kan je vergroting wsl

toeschrijven aan die infectie

o Losliggend of vergroeid, onregelmatig aanvoelend

o Huid geinfiltreerd

o Begeleidende rash: vnl bij kinderen indicatief voor virale etiologie

Enkelvoudig of gegeneraliseerd

Localisatie vd lymfeklier (groep) = mss belangrijkste om aard in te schatten

o Aantal plekken die maligne zijn tot tegendeel bewezen

Supraclaviculair: niet slordig palperen waarbij men gezwel zou wegdrukken!

Epitrochleair

o Retro-auriculair / occipitaal

Meestal viraal bv. toxoplasmose

o Submandibulair (dentaal/speekselklier)

o Bilateraal cervicaal: “meestal banaal”

Gegeneraliseerde infecties

Oropharyngeale infecties

o Unilaterale massa cervicaal: ‘maligne’

o Supraclaviculair: nooit banaal!!! → steeds biopsie nodig

Rechts (intra-thoracaal): longkanker, …

Links (intra-abdominaal)

o Axillair: vaak infectieus (drainagestation ook indien trauma)

o Inguinaal: aan geslachtsziektes denken!

o Mediastinaal en hilair


98 | P a g i n a

Dikwijls asymptomatisch

Symptomatisch

Tracheobronchiale compressie

Laryngeale zenuwcompressie (CBH)

Compressie vd oesophagus

Vena cava superior syndroom

Asymmetrisch/symmetrisch vergroot

o Abdominale lymfekliervergoting

Meestal asymptomatisch

Compressie-fenomenen

(Hepato)- splenomegalie

Tekens van infectie/inflammatie

Crohn/colitis/coeliakie

Meten van koorts: koortspatronen zeggen WEINIG over aanwezigheid specifieke

aandoeningen

Bijkomende onderzoeken

Aanvullend echografisch/radiologisch onderzoek (CT, MRI, PET…)

Bloedbeeld, (beenmerg in 2e tijd)

Afnemen van culturen (lokaal-systemisch)

Serologisch onderzoek (viraal-toxo-bact)

Igv geen zekere diagnose bij klinisch verdachte presentatie: lymfeklierbiopsie

o Wanneer?

Maximale wachttijd 2 – 4 weken

Eventueel direct!

o “alles erop en eraan!”: morfo-immuno-genetica-moleculair-cultuur

Lymfoom

Inleiding

Lymfoom = kanker of kwaadaardige ziekte vd lymfeklier

Uitzaaiing van ander gezwel (bv. borst) naar lymfeklier is GEEN lymfoom: dit is metastatisch

Lymfoom is eigenlijk niet zo zeldzaam: nationaal op 4e plek bij mannen en op 6e plek bij

vrouwen van alle kankers

Lymfoom = verzamelnaam van vss lymfeklierkankers → bemoeilijkt benaming

o Hodgkin lymfoom

o Non-Hodgkin lymfoom

Voornaamste

Folliculaire lymfomen: 30 – 35%

Diffuse grootcellige B-cel lymfomen: 30 – 40%

Volledig overzicht

B-cellymfomen indolent

Folliculair lymfoom


99 | P a g i n a

Marginalezonelymfoom (MALT, mucoa associated lymphoid tissue)

Lymfocytaire lymfomen (in leukemische vorm = CLL)

B-cellymfomen aggressief

Diffuus grootcellig B-cel lymfoom

Mantelcellymfoom

B-lymfoblastisch lymfoom

Burkittlymfoom

T-cellymfomen

Perifeer T-cellymfoom

Grootcellig anaplastisch T-cellymfoom

T-lymfoblastair lymfoom

Cutane T-cellymfomen (Mycosis fungoides, sezarysyndroom)

Belang van goede patholoog: illustratie!

o Burkitt lymfoom (Li boven): uitermate aggresief met 10% herstel bij lage dosis therapie,

maar hoge dosis geeft 80% genezing

o Hodgkin lymfoom (Re boven): tot 95% genezing!

Nadelen op lange termijn zijn vnl behandeling: aandacht vnl voor veiligheid

behandeling en afbouwen er van!

o Folliculair lymfoom (Li onder)

Als pt geen last heeft (50% heeft bij presentatie geen last buiten klier die blijft): geen

behandeling eerste jaren

Toch is dit juist behandeling voor deze vorm in het begin!

o Re onder: kan in maag en relatie hebben met H. pylori → erradicatie van Helicobacter

nodig mbv AB dus zonder bestraling of heelkunde (Zollinger Ellison syndroom)

Klachten van lymfoom

Geen: soms toevallige bevinding

Pt merkt kliervergroting op (klier gaat niet weg)

‘B-symptomen’

o Koorts (zonder andere verklaring)

o Nachtzweten (patiënt “drijft” zijn/haar bed uit)

o Gewichtsverlies (zonder dieet)

o Geen eetlust

o Klachten die samenhangen met plaats van kliervergroting

Als lymfoom vermoed wordt

Klierbiopsie

Stagering: onderzoek uitgebreidheid vd ziekte

Waarom?


100 | P a g i n a

o Keuze van behandeling

Samenstelling vd chemotherapeutica

Duur vd chemotherapeutische behandeling

Evt bestraling

o Voor later

Is alles weg? (complete remissie)

Blijft alles weg? (latere controles)

Diagnose en stagering

Statistisch is kans klein dat lymfoom uit grote klier komt

Palpeer elk klierstation dat men kan palperen

Beeldvorming

o Standaard: thoraxfoto aangevraagd

o Abdominaal onderzoek is moeilijk voor klieren → met CT lever, milt, nieren, … rest vd

abdominale ruimte onderzoeken

o PET scan: voor agressieve tumoren zeker aangeraden onderzoek

Mogelijke metastasen lokaliseren

Opvolging tijdens therapie

Klierbiopsie: volledige chirurgische verwijdering van klier (niet puur staal)!

o Bij verdachte locatie

o Bij duidelijke klachten

o Bij lang bestaande symptomen

Beenmergonderzoek: controle op invasie van lymfocyten

o Vaak is PET genoeg voor controleren invasie van Hodgkin waardoor beenmergonderzoek

niet meer nodig is

o Maar voor NHL: wel nog steeds standaardonderzoek

Stagering: onderzoek uitgebreidheid vd ziekte

o Diagnose NHL w best gesteld via chirurgische biopsie

o Indeling: Ann Arbor classificatie met Cotswolds-modificatie

Stadium I: 1 station aantasting aan 1 kant vh diafragma

Ofwel aantasting 1 enkele lymfeklierregio

Ofwel aantasting 1 enkel extralymfatisch orgaan of lokalisatie

Stadium II: aan 1 kant diafragma 2 stations aangetast

Hetzij ≥ 2 lymfeklierregio’s

Hetzij gelokaliseerde aantasting 1 extralymfatisch orgaan en ≥ 1 lymfeklierregio’s

(aan 1 kant vh diafragma)

Stadium III: aantasting aan beide kanten vh diafragma

Lymfeklierregio’s aan beide zijden vh diafragma waarbij gelokaliseerde aantasting

van extralymfatisch orgaan of milt kan behoren (dus oa milt w tot klieren geteld)

Stadium IV: orgaanaantasting

Diffuse of gedissemineerde aantasting ≥ 1 extralymfatische organen of weefsels

met of zonder geassocieerde lymfeklieraantasting

Lever- of beenmergaantasting wijzen steeds op stadium IV!!


101 | P a g i n a

Non Hodgkin lymfoom

Epidemiologie van Non-Hodgkin Lymfomen

Meeste lymfomen: rond 60 – 70 jarige leeftijd

o Op kinderleeftijd: lymfomen uitermate zeldzaam

o Voor alle leeftijdsgroepen neemt incidentie toe na kinderleeftijd

Duidelijk meer mannen dan vrouwen

Incidentie

o Mannen: 9 – 13/100.000/jaar

o Vrouwen: 8 – 10/100.000/jaar

o Totaal in België: 10 – 12/100.000/jaar

o Aantal nieuwe gevallen

1000 – 1200/jaarr in België

20.000 – 30.000/jaar in Europa

Incidentie stijgt! (50 – 75% over laatste tien jaar)

o Niet goed geweten waarom → hypothesen

Oncogene blootstelling (‘pesticiden’)

Multistep hypothese (p53-BCL2-MYC)

Betere registratie (vooral in Engeland en Scandinavische landen)

o Regionale distributie verschilt in Europa, maar wereldwijd ook duidelijk verschil

Italie > US > Duitsland/Benelux

Ook in Australië duidelijke stijging vd incidentie

o Bij jongeren zie je stijging niet zo fel, bij andere leeftijdgroepen wel

Oorzaken van Non-Hodgkin lymfomen

Bij meeste patiënten geen oorzaak aan te wijzen

Verminderde afweer geeft duidelijk verhoogd risico

o Congenitaal

o Orgaantransplantatie

o Immunosuppresiva

o Bepaalde medicatie

o …

Infecties


102 | P a g i n a

o EBV (bij Hodgkin lymfomen ook rol maar voornamelijk jonge groep)

o HIV (100 – 300-voudig risico toen er nog geen medicatie was)

o Hepatitis C

o Human herpes virus 8 (HHV-8)

o Helicobacter pylori bij maaglymfoom

Bij bepaalde ziekten?

o Lymphomatoid papulosis

o Diabetes mellitus

o Voorgeschiedenis van bloedtransfusie

o Autoimmune disorders (Sjögren, SLE)

Bestraling??

Bepaalde omgevingsfactoren ??

o Pesticiden, insectides, chlorofenolen

o Houtbewerkers (Hodgkin), dry cleaners, benzeen

Genetisch, familie??

Bepaalde levensstijl??

o Roken

o Haarlak

o Overdreven zon

Dieet

o Vleesconsumptie

o Alcoholconsumptie: beschermende functie bij gebruik met mate

Genetisch: immunologische en cytogenetische klassering

o Non-hodgkinlymfomen w ingedeeld volgens immunofenotype: B-cel, T-cel, non-B-non-T-

cel of NK-cel

Typische B-celmerkers: CD10, CD19, CD20, cyto-IgM

Typische T-celmerkers: CD3, CD4, CD5, CD6, CD7, CD8, CD57

o Cytogenetisch kan men translocaties vinden: translocaties leiden tot overexpressie van

bcl-2, cycline D1 en myc die zorgen voor celproliferatie en celdoodinhibitie

85% folliculaire lymfomen vertonen t(14;18)

95% vd mantelcellymfomen vertonen t(11;14)

80% burkittlymfomen vertonen t(8;14)

o Meer en meer wil men individuele genen op chromosomen controleren → detectie

aanwezige of afwezige activiteit: hoop om duidelijkheid over ontstaansmechanisme te

krijgen

Symptomen en tekens

Non-hodgkinlymfomen (NHL) = erg heterogene groep: moeilijk karakteristieke klinische

presentatie te beschrijven, vaak toevallige bevinding

Patiënt merkt dikwijls pijnloze kliervergroting op


103 | P a g i n a

o Klier gaat niet weg

o Evt tekens van orgaaninvasie

Nierfalen

Leverfunctiestoornissen

…

Evt druksymptomen door grote klierpaketten (VCS of VCI syndroom)

“B-symptomen”: klachten over chronisch verloop (maar niet specifiek voor lymfoom)

o Koorts (zonder andere verklaring)

o Nachtzweten (patiënt “drijft” zijn/haar bed uit)

o Gewichtsverlies (zonder dieet)

o Geen eetlust

In vergelijking met ziekte van Hodgkin: bij NHL frequenter

o Diffuse klieraantasting (stadium III of IV)

o Extranodale aantasting (beenmerg, lever, centraal zenuwstelsel, GI-stelsel, huid en bot)

Bloedbeeld

o Aspecifieke afwijkingen

Stijging sedimentatie, CRP en acutefasereagentia

Normochrome normocytaire anemie

o Snelgroeidende lymfome: soms hyperuricemie, acidose, LDH stijging

o Lever- en nierfunctie kunnen gestoord zijn tgv orgaaninvasie

Behandeling

Niet voor iedereen telt zelfde behandeling: lymfomen zijn enorm heterogeen → vss

houdingen mogelijk (van minst naar meest intense behandeling gerangschikt)

o Voorlopig nog geen behandeling

o Chemotherapietabletten

o Chemokuur langs bloedvaten

Enkele kuren

6 – 8 kuren

o Chemotherapie en bestraling

o Hoge dosis van chemotherapie

Met transplantatie eigen stamcellen

Met transplantatie niet-eigen stamcellen

Waar hangt keuze behandeling van af?

o Type van lymfoom = belangrijkste

Folliculair/indolent lymfoom: “watch and wait” → als pt geen klachten heeft (geen B-

symptomen of beenmergverdringing met anemie of trombopenie): niet behandelen

Want behandeling geeft géén extra winst

> 50% vd indolente NHL zijn > 65 jaar bij diagnose

Agressieve therapieën w slecht verdragen

Duur tot therapie noodzakelijk (systemische symptomen, bulky massa, infiltratie,

compressie)

Mediane tijd: 3 – 5 jaar

Bijna 20%: geen therapie nodig gedurende 10 jaar

Prognose

“Overall median survival”: > 11 jaar

Bijna 15% tonen spontane ziekte regressie /schommeling

Noli me tangere!

Maag (marginale zone) lymfoom


104 | P a g i n a

Vroeger

Verwijdering vd maag

Bestraling

Chemotherapie

Behandeling anno 2006: antibiotica!!

o Uitgebreidheid (stadium) en risicofactoren

Diffuus large B-cel lymfoom (prototype aggressief lymfoom): behandeling afhankelijk

vd uitgebreidheid

Weinig uitgebreid (stage 1): weinig chemo (3 kuren chemo) met al dan niet

bestraling

Sterk uitgebreid (stage 4): uitgebreidere behandeling → 6 – 8 kuren

chemo/immuno (R-CHOP: rituximab + vincrisitine + adriamycine + cyclofosfamide

+ prednisone)

Risicofactoren

o Leeftijd van patiënt = niet te onderschatten factor

Op jonge leeftijd komt aandoening niet zozeer voor ivm oudere populatie

Leeftijd zegt niet alles: ook toestand (conditie) vd persoon is belangrijk!

Kunnen ze standaardbehandeling aan of hebben ze sterke comorbiditeiten waardoor

ze zouden overlijden onder behandeling?

o Toekomst: behandeling die volledig op “individuele” patiënt is afgestemd en met grote

voorspellende waarde op succes

Keuze is gemaakt, behandeling gaat van start

o Vaak plaatsen van porta-catheter

o Starten van chemotherapie (vaak R-CHOP)

o Op tijd nieuwe kuur en juiste hoeveelheid

(Standaard was chemokuur per 3 – 4 weken)

Reden: enorm van belang om juiste dosissen op juiste momenten te nemen: prognose

veel beter als men minstens 80% vd geplande chemo neemt!!

o Complicaties en opvang ervan

Misselijkheid en braken

Opvang: anti-emetica = noodzakelijk vanaf begin zodat er geen conditionering is

tss chemo en braken!

Koorts en ontstekingen

Oorzaak: lage witte bloedcellen (granulocyten)

Opvang

Groeifactoren

Vroeger dagelijkse toediening onderhuids

Nu eenmalige toediening

Antibiotica

Bloedingen

Oorzaak: lage bloedplaatjes

Opvang: indien nodig transfusies uitvoeren

Vermoeidheid

Oorzaken

Lage rode bloedcellen (bloedarmoede)

Andere factoren (lymfoom, behandeling)

Opvang: evt transfusies en/of EPO

Is dit belangrijk probleem?

Vermoeidheid gaat vaak samen met anemie die we dan weer vaak zien bij

kankers en lymfomen

Vroeger dachten pt en dokter verschillend over specifieke kankerproblemen

Voor pt was meest invaliderend vermoeidheid en niet pijn!

Oncoloog dacht dat pt vooral te lijden had onder pijn (dus miscommunicatie)

o Steriliteit

Niet echt van belang bij oudere populatie


105 | P a g i n a

Wel bij jongeren!! → evt maatregelen zoals invriezen van sperma- en eicellen

Resultaten behandeling bv. grootcellig B-cel lymfoom

o Mediane overleving 11 – 12 jaar

Met nieuwe geneesmiddelen is duur ah toenemen

Maar uiteindelijke genezing is nog niet mogelijk (nog veel recidieven en overlijdens)

o Héél veel vss behandelingsschema’s in loop vd jaren getest (vss codes op figuur):

duidelijk dat chemo op zich reeds geoptimaliseerd is en schema verandering niet zoveel

uitmaakt

Bij overige 50%: lymfoom recidiveert vroeg of laat toch

Waarom kan men met standaard chemotherapie lymfoomcellen niet op tijd vernietigen?

o Chemo is niet selectief → behandelt lichaam en lymfoom: enkel kans om te genezen als

lichaamscellen sneller herstellen dan lymfomen

Kankercel moet gevoelig zijn voor chemo

Gezonde cel moet ivm kankercel zich beter kunnen herstellen na chemotherapie: igv

trager herstel zal behandeling nooit helpen

o Chemotherapiedosissen en tussenpozen: bepaald ifv herstel vd gezonde weefsels

Vnl vh beenmerg waar bloedcellen worden aangemaakt

Herhaalde chemotherapiekuren w gegeven om maximaal effect te bekomen op

kankercellen

Tss behandelingskuren zit best 3 weken zodat gezonde cellen voldoende kunnen

herstellen tov kankercellen

Is ideale scenario, maar niet iedereen geneest helaas via dit principe

Voor volledig herstel: ALLE kwaadaardige lymfoomcellen moeten verwijderd w

Beperkingen van chemotherapie bij

de behandeling van het lymfoom

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15

CHOP

MACOP-B

ProMACE-CytaBOM

m-BACOD

ABCDEFGHIJKLMNOPQRS

Years

Fisher. N Engl J Med 1993;328:1002–6

Ove

rall

su

rviv

al

(%)


106 | P a g i n a

Als 1 cel overblijft of resistent is zal ziekte toch terug komen (refractaire ziekte met

laat herval)

Nieuwe ontwikkelingen die resultaten verder zullen verbeteren?

o Onderzoek in grote samenwerkingsverbanden

o Meer vss soorten van chemotherapie??

o In sommige situaties: direct hoge dosis van chemotherapie met “rescue” van eigen

stamcellen?

o Chemotherapie sneller op elkaar in juiste dosis

o Toevoeging van “immuuntherapie”?

o “Target” therapie: pak alleen lymfoomcel aan en laat gezonde cellen met rust?

Kunnen we immuniteit versterken en laten meevechten om lymfoomcellen beter te

vernietigen?

o Lichaam kan gemuteerde lichaamscellen afvoeren zodat ze niet al te hoge kans hebben

om tot uiting te komen

o Maar lichaam kan niet inwerken op kankercellen door grote variatie die er heerst

o Maar nu: immuunrespons proberen uitlokken dmv antistoffen bij behandeling van kanker

Bv. rituximab = chimerisch monoclonaal antilichaam tegen CD20 op B-lymfocyten

50% vd ptn: waardevolle aanvulling in behandeling met duidelijke goede respons

Ivm vroegere behandeling

Vroeger: CHOP (combinatie 4 chemotherapeutica): 50% overleving op 3 jaar bij

agressieve tumoren


107 | P a g i n a

Nu: R-CHOP (CHOP + rituximab): 60% overleving op 3 jaar bij agressieve

lymfomen

Veel onderzoek naar nieuwe therapieën zoals antilichamen

Hodgkin lymfoom

Etiologie en pathogenese

“Normale” incidentie: 2 – 3/100.000/jaar

Incidentie

o 2 pieken

Hoogste incidentie rond 20 – 30 jaar (in ‘ontwikkelingslanden’ rond 7 – 10 jaar)

Tweede piek situeert: 55 – 60 jaar

o Verschil in pieken suggereert verschil in etiologie

Jongere groep infectieus (EBV?)

Oudere groep eerder maligne degeneratie

Virale pathogenese?

o Sporadisch clusters van Hodgkin

o Vroeger doorgemaakte ‘mononucleosis infectiosa’: 2 – 4x verhoogde kans op Hodgkin

o Ptn met Hodgkin lymfoom hebben hogere spiegels van antilichamen tegen EBV

Histopathologie

Bij onderverdeling: rekening gehouden met

o Verhouding tss aantal Reed-Sternbergcellen en graad van lymfocytaire infiltratie

o Graad van fibrose

Tumorcellen zijn vh B-celtype met karakteristiek fenotype met CD15- en CD30-positiviteit

WHO classificatie: histologische subtypes

o Nodulaire lymfocyten predominante HL (<5%)

o Klassiek HL (95%)

Nodulaire sclerose: 70%

Gemengde cellulariteit: 20%

Lymfocyten rijk: <5%

Lymfocyten gedepleteerd: <2%

Symptomen

70% vd gevallen: pijnloze, vaste en beweeglijke adenopathieën boven diafragma

Frequente presentatievorm: massieve mediastinale lokalisatie (vooral bij nodulaire sclerose)

o VCS-syndroom

o Dysfagie door druk op slokdarm

o Heesheid door druk op n. recurrens

o Pleura uitstorting door pleura invasie

o Druk op mediastinale lymfevaten

o Pericarduitstorting door pericardinvasie

o Claude-bernard-hornersyndroom door druk op ganglia stellata

Constitutionele symptomen kunnen vanaf begin aanwezig zijn en ongunstige prognostische

betekenis hebben

o Koorts (zonder infectie)

o Nachtzweten

o Gewichtsverlies

10% alcoholintolerantie = pijnlijk aanvoelen geïnfiltreerde weiknopen na alcoholconsumptie

o Niet pathogmonisch maar wel suggestief

Jeuk is ook typisch symptoom maar (geen prognostische waarde)

Stageringsonderzoek (staging ook volgens Ann Arbor classificatie)

Anamnese en lichamelijk onderzoek

Laboratorium onderzoek

o Hb


108 | P a g i n a

o Leuko, trombo

o CRP/sedimentatie

o Leverfunctie, nierfunctie

o Albumine, calcium

o LDH, urinezuur

o 𝛃-2-microglobuline

Radiologisch onderzoek

o Thoraxfoto

o CT thorax/abdomen, hals, bekken

o MRI

Biopsies

o Lymfeklier

o Beenmergbiopsie

o Orgaan-biopt

PET scan of PET-CT scan

Speciaal op indicatie

o Laparotomie

o Trepanatie

o LP

o Botscan

o …

Behandeling: is noodzakelijk!

Meeste ptn met ziekte van Hodgkin kunnen w genezen met combinatie van chemotherapie

en radiotherapie: 80 – 90% genezing!

Klassieke chemotherapie-schema’s (ABVD): typisch toegediend om 4 weken

o Voor periode van

3 – 4 maanden bij stadium I/II

6 – 8 maanden bij stadium III/IV

o ABVD= tweewekelijks adriamycine + bleomycine + vinblastine + decarbazine

Bij jongere ptn soms gekozen voor intensievere schema’s: méér producten op kortere

termijn

o Bv. BEACOPP of Stanford schema

o Cave toxiciteit

Transplantatie

o Autologe transplantatie is enkel geindiceerd bij recidief

o Allotransplant: enkel geïndiceerd in refractaire ziekte of multipel recidief

Als je met “rug tegen muur” staat

20 – 30% TRM

Immunotherapie: nivolumab (studies)

Monoclonale antistoffen (anti-CD30) gekoppeld aan cytostaticum (brentuximab vedotin)

Cave!

o Orgaantoxiciteit van intensievere schema’s

Cardiomyopathie door anthracyclines

Longfibrose door bleomycine

Schildklier-lever-nierschade


109 | P a g i n a

o Gevolgen op lange termijn: fertiliteit (cfr. MOPP vs ABVD)

Heel duidelijk verhoogd cardiovasculair risico voor bepaalde vormen van bestraling

Behandeling is nu in sterkte ah verminderen tov vroeger

Stadium 2 kreeg vroeger 8 chemocycli met bestraling → nu slechts 2 chemocycli

met beperkte bestraling

Hierdoor: minder laattijdige nevenwerkingen

Fertiliteitsstoornissen: meer uitgesproken bij mannen dan vrouwen

Sperma of partiële ovaria invriezen voor therapie

Alternatief voor vrouwen: ovariële cyclus hormonaal stilleggen

o Inductie secundaire maligniteiten: tot 5-10% in periode van 10 – 15 jaar

Bv. secundaire myelodysplasie / leukemie, secundaire carcinomen

Jonge vrouwen onder combinatie chemo-radiotherapie voor mediastinale lokalisatie:

moeten strikt opgevolgd w voor secundaire borstcarcinomen

Chronische lymfatische leukemie (CLL)

Origine vd CLL cel

Drie-stappen model in natuurlijk beloop van CLL

o Stap 1: transformerende events

Oncogenese

Immortalisatie

o Stap 2: micromilieu interacties

Accumulatie

Anti-apoptose

o Stap 3: sequentiele genetische letsels

Autonome proliferatie

Transformatie

Multi-hit proces: eenmalige hit (bestraling, chemo, …) zal ziekte niet induceren: meerdere

hits liggen aan basis voor verdere mutaties zodat cellen onafhankelijk verder gaan groeien

Incidentie en pathogenese

CLL = maligne aandoening gekarakteriseerd door accumulatie mature maar immunologisch

incompetente B lymfocyten

Meest frequente adulte leukemie in Westerse landen: ong 25% van alle leukemieën


110 | P a g i n a

o 500 – 700 nieuwe gevallen per jaar in België

o Incidentie 20 – 21/100.000/jaar

o Mediane leeftijd = 70 jaar

Ong 15% < 50 jaar

70% > 65 jaar

o Man > vrouw (2:1)

Gekarakteriseerd door

o Lymfocytose

o Toegenomen kliervolumes

o Splenomegalie

Soms auto-immuun hemolyse/trombopenie

Soms hypogammaglobulinemie met infecties

Diagnose

Morfologie bloeduitstrijkje

o Is makkelijk, snel en goedkoop

o CLL celkenmerken

Klein

Matuur

Nauwe grens cytoplasma

Dense nucleus met gedeeltelijk geaggregeerd chromatine

Geen herkenbare nucleoli

‘Gumprecht nuclear shadows’ of ‘smudge cells’

In microscopisch beeld vak kapotte cellen maar kan ook bij virale infecties → kan je niet

diagnose op stellen

Immunofenotype

o Ahv aantal merkers op lymfocyt: zien of patroon past bij CLL

o Aantonen of het clonaal is: normaal typisch B-clonaal

Beenmergonderzoek (beenmerg aspiraat/biopsie)

o NIET nodig voor diagnose: perifeer bloed kan diagnose perfect geven

o Beeld

> 30% vd nucleaire cellen in aspiraat zijn lymfoid

Diffuse of niet diffuse infiltratie

o Geen prognostische waarde meer

o Aspiraat/biopsie kan wel cytopenie differentiëren

Ziekte gerelateerd

Auto-immuun

Medicatiegerelateerd

Bij monoclonale B-cel lymphocytosis: onderscheid maken tss verschillende oorzaken

CLL SLL MBL

Clonale CLL B-cellen + + +

B-cellen < 5000/mL - + +

Lymfadenopathie - /+ + -

Splenomegalie - /+ - /+ -

Cytopenie tgv merginfiltratie - /+ - -

Constitutionele symptomen - /+ -/+ -

o CLL


111 | P a g i n a

Véél clonale B-cellen

Lymfekliervergroting

Vnl in bloed en beenmerg te detecteren

o Zus van CLL is small lymphocytic lymphoma (SLL)

Ook clonale B-cellen

Maar ziekte alleen in klier → heel heel weinig in bloed

o Monoclonale B-cel lymfocytose (MBL): bij veel gezonde mensen kan men gezonde B-cel

lymfocytose vinden (maar niet zo enorm hoog)

Prognostische factoren

Vss manieren van klinische staging

o ‘Rai and Rai modified system’: complete bloedtelling + lichamelijk onderzoek

Bv. 130 maanden overleving igv enkel lymfocytosis aanwezig is

Bv. 88 maanden overleving igv ook splenomegalie

o Klinische staging volgens Binet systeem (Europese classificatie)

Kinetica van CLL cellen

o Igv lymfocytaire verdubbelingstijd < 12 maanden

Kortere progression free survival (PFS)

Lagere overall survival (OS)

o Behandeling nodig igv

Toename cellen met 50% in 2 maanden

Lymfocytaire verdubbelingstijd < 6 maanden

o Lymfocytaire verdubbelingstijd is waardevol als lymfocytenaantal > 30.000 is


112 | P a g i n a

Simpele en goedkope techniek om kinetica op te volgen

Betrouwbaar meetinstrument voor beoordeling CLL in vroege stadia

Leeftijd, fitheid en comorbididteit (zie bij therapiekeuze)

Cytogenetica

o Bij hematologische ziektes: chromosomale en moleculaire afwijkingen belangrijker ah

worden voor inzichten en prognose

Mutatie in chr 17: ongelooflijk slechte prognose welke behandeling men ook geeft

Gebrek aan stukje chr 13: betere overleving

o Standaardbehandeling w niet altijd overwogen als prognose op voorhand reeds slecht is

Behandeling

Indicaties

o Ziekte progressie

Lymfocytaire verdubbelingstijd < 6 maanden

Massieve (> 6 cm onder costale rand) of progressieve of symptomatische

splenomegalie

Massieve (> 10 cm) of progressieve of symptomatische lymfadenopathie

Progressief beenmergfalen leidend tot cytopenie: diepe trombopenie mogelijk + dan

normale hematopoiese in gevaar!!

o Hoge tumorload

Stadium Rai 3 – 4

Of Binet C

o Autoimmune hemolytische anemie (AIHA), autoimmune trombocytopenie (AITP), pure red

cell aplasia (PRCA) met slechte respons op corticosteroïden

o Ziektegerelateerde symptomen

10% gewichtsverlies in 6 maanden tijd

Vermoeidheid

Koorts > 38°C voor > 2 w zonder infectie

Nachtzweten > 1 maand

Welke behandeling moet men opstarten? → veel keuze (chemotherapie, immunotherapie,

transplantatie) maar wat is beste keuze voor elk individu?

o 70% vd ptn hebben nood aan behandeling ongeacht ziektestadium bij presentatie

o Keuze van behandeling hangt dus af van aantal factoren: rekening mee houden dat zware

behandelingen zijn die niet altijd mogelijk zijn (eerder controle dan eradicatie in dat

geval)

Tumorload, progressie en symptomen

Doel van behandeling → 2 opties

Controle lymfocytose en ziektegerelateerde symptomen


113 | P a g i n a

Overleving: beter als op einde behandeling nog maar weinig cellen aanwezig zijn

Eradicatie van mininale residuele ziekte (MRD) = predictor voor PFS en OS

onafhankelijk van type en lijn van behandeling

MRD- na eerstelijn: 5-jaars PFS 89%, OS 95%

MRD+ na eerstelijn: 5-jaars PFS 0%, OS 53%

Gezondheid en comoribiditeit

Epidemiologisch blijkt meerderheid vd patiënten in oudere populatie te zitten

Maar bij studies: meerderheid zijn jongere ptn → ouderen komen weinig in studies

terecht

Meerderheid vd ouderen heeft sterke co-morbiditeiten waardoor ze behandeling

niet goed aan kunnen dus w niet opgenomen in studie

Prognostische factoren (zie boven)

Algemene benadering

o Behandeling jonge en gezonde symtomatische CLL: lange termijn remissie = zo lang

mogelijk behandelen met effectieve middelen om load zo laag mogelijk te houden!

Combinatie chemotherapie en immunotherapie: type FCR (fludarabine, cyclofosfamide

en rituximab (anti-CD20))

Grotere kans op diepere en langere remisies bij combinatietherapie

CLL is eigenlijk vorm van indolent lymfoom waarbij genezing onmogelijk is

voorlopig: rekening mee houden bij iedereen dat recidief mogelijk is ondanks

langere overleving

Stamceltransplantatie = meest agressieve behandeling die je in bepaalde situatie kan

overwegen

Autologe SCT: Rise and Fall!

Continu herval


114 | P a g i n a

Kan slechte prgonose van vss slechte prognostische factoren niet overwinnen

Remissieduur 5 – 6 jaar: ook bereikbaar met CIT

Bezorgdheid over late toxiciteit en secundaire tumoren (MDS, AML)

Myeloablatieve allogene SCT

Geen tumorcontaminatie vd ontvanger (exclusie subklinische CLL in donor!!)

Beste resultaten igv chemosensitief en lage ziektelast

Mogelijke graft vs leukemia: zou adverse prognostische factoren kunnen

overwinnen

Resultaten

1/3 genezen

2/3 dood

Hoge TRM (transplant related mortality): 38 – 50%

Hoog percentage graft vs host disease

Recurrente ziekte

Non-myelo-ablatieve SCT

Minder toxisch: gaat voor oudere en minder fitte patiënt

Resultaten

Lagere TRM

Maar hoger risico op ziekteprogressie

Optimale transplantstrategieën moeten nog gedefinieerd w in prospectieve

studies!

o Behandeling oudere en ongezonde symptomatische CLL: controle lymfocytose en

ziektegerelateerde symptomen

Populatie heeft hogere comorbiditeit

Dan gaat men niet tot uiterste itt bij jongere populatie

o Wat met tussengroep: mensen die niet meer heel jong zijn maar wel nog goede conditie?

Ahv vragenlijsten proberen ordenen wie men intensievere behandeling gaat

voorschrijven en aan wie men het niet kan voorschrijven

CLL: nieuwe paradigma

Type-voorbeeld van chronische indolente maligniteit (lymfoom) met “goede” overleving

Typisch optredend op latere leeftijd met meestal significante comorbiditeit

Patienten sterven vaak mèt hun maligniteit, niet áán hun maligniteit

Bewaren van kwaliteit van leven dikwijls belangrijker dan kwantiteit

CLL kan van ene op andere moment zeer agressief w met grootcellige vormen die algemeen

slechtere prognose hebben


115 | P a g i n a

Monoclonale gammopathieën

Algemene inleiding

Vss ziektetoestanden w gekenmerkt door ongeremde monoclonale proliferatie van

plasmacellen of lymfoplasmocyten die immunoglobulinen aanmaken

o Plasmacellen zijn meest uitgerijpte vorm van B-lymfocyten en produceren specifieke Ig’s

die gericht zijn tegen bepaalde prikelingen zoals infecties

Aandoeningen zijn ‘monoclonale gammopathieën’ of ‘plasmaceldyscrasieën’: monoclonaal Ig

w gesecreteerd dat meestal in serum of urine kan worden teruggevonden

o Eiwit elektroforese

Hierbij w totale hoeveelheid eiwit over elektrische gradiënt af gelopen → afhankelijk vd

hoeveelheid lading zal er representatief beeld zijn vd hoeveelheid specifieke eiwitten

die er zijn

Eiwitelektroforese = eerste stap om plasmacelafwijkingen te detecteren

Als er teveel van één eiwit zichtbaar is (door bv. plasmacelkanker die één Ig heel

fel vormt; clonale Ig’s): piek zien in 1 vd fracties

Bv. typisch beeld eiwit elektroforese

Eerste piek is door albumine en andere pieken zijn van andere eiwitten

Normaal is gammapiek veel lager

o Paraproteïne detectie en identificatie: immuunfixatie

Immuunfixatie: geïntereseerd welk Ig wordt aangemaakt

Antistoffen tegen IgG, IgM

Controle korte ketens: gamma of lambda antistoffen

Als piek niet te hoog is kan er toch probleem zijn: als bv. alleen korte ketens gemaakt

w ziet men geen piek in eiwitelektroforese omdat ze uitgewaterd w tijdens proef

Immuunfixatie = gevoeliger → dan kan men kappa’s en lambda’s wel detecteren!

o Urine elektroforese en immuunfixatie

Bij opsporen plasmacelpathologie is urineonderzoek belangrijk: groot deel van lichte

ketens vindt men niet in elektroforese terug maar kappa en lambda vindt men zeker

terug in urine

which type of paraprotein ? is there a paraprotein ?

Paraprotein detection and identification immunofixation (IF)


116 | P a g i n a

o Serum vrij lichte-keten assay = nieuwe technologie voor opsporen lichte ketens in serum

die moeilijk te visualiseren zijn op elektroforese

Ziektebeelden

o Belangrijkste ziektebeelden zijn

Multipel myeloom (ziekte van Kahler)

Lymfoplasmocytair lymfoom (immunocytoom of ziekte van Waldenström)

Monoclonale gammopathie van onbekende betekenis (MGUS)

Lichte keten (AL-) amyloïdose

o Daarnaast zijn er aantal zeer zeldzame ziektebeelden

Solitair plasmocytoom

Plasmacelleukemie

Monoclonale immunoglobuline depositieziekte (MIDD)

Zware keten depositieziekte

POEMS (polyneuropathie, Organomegalie, Endocrinopathie, Monoclonale piek)-syndroom

Verdeling type paraproteïne

DD frequente monoclonale gammopathieën

o * > 10% lymphoplasmocytoid cells

o 1. increased serum calcium, renal failure, anemia, skeletal involvement (lytic lesions or

osteoporosis with compression fractures), recurrent bacterial infections(>2/year),

extramedullary plasmacytomas (ROTI and CRAB)

o 2. anemia, mucocutaneous bleeding, hepatosplenomegaly

o 3. fatigue, weight loss, nephrotic syndrome, congestive heart failure, peripheral

neuropathy, autonomic neuropathy, hepatomegaly, bleeding

o SMM=smuldering multiple myeloom: moet men nog niet behandelen

o Als myeloom toeneemt met potentiele orgaanschade: actief myeloom → dit moet men

behandelen

51%

18%

11%

4%

6%

1%

3%

6%

MGUS

MM

AL

LPD

SMM

Plasmacytoma

WM

Other

56%

20%

12%

4%7% 1%

IgG

IgM

IgA

Light chain only

biclonal

IgD


117 | P a g i n a

Multipel myeloom – Ziekte van Kahler

Algemeen

Monoclonale maligne B-cel ziekte: gedissemineerde, kwaadaardige aandoening waarbij

mono-clonale populatie van plasmocyten beenmerg overwoekert en abnormaal

immuunglobuline (paraproteïne) produceert met heel vaak osteolytische veranderingen

o Paraproteïne

Merker voor ziekteactiviteit

Verzorgt deel van ziekteverschijnselen

Voorkomen

o 1% van alle maligniteiten, 10% vd hematologische maligniteiten

o Incidentie: 4 – 5/100.000/jaar

o Mediane leeftijd bij diagnose: 66 jaar

o 3% < 40 jaar bij diagnose

Progressief, uiteindelijk fataal verloop maar veel beter te controleren

Diagnostische criteria

Onderzoeken

o Volledig labo (complet, nierfunctie, calcium)

o Eiwitelektroforese

o Kwantificatie immunoglobulines

o Dosering lichte ketens in 24 uur urinestaal

o Beenmergpunctie

o Beeldvorming skelet (RX Kahler skelet, aangevuld met CT of MR op indicatie)

Myeloom gerelateerde orgaan- of weefselbeperking: CRABO criteria

o Calcium waardes

Serum calcium > 0,25 mmol/L boven bovenste limiet vh normale

Of > 2,75 mmol/L (of 11 mg/dL)

o Renale insufficiëntie: creatinine > 170 mmol/L (of 2 mg/dL)

o Anemie

Hemoglobine 2 g/dL onder onderste limiet vh normale

Of < 10 g/dL

o Botlesies: lytische lesies of osteoporose met compressiefracturen (MRI of CT kan

verduidelijking geven)

o Andere

Symptomatische hyperviscositeit

Visusstoornissen

Bloedingsneiging

Hoofdpijn

Duizeligheid

Stupor, coma, perifere neuropathie, CVA

Doofheid

Raynaud-fenomeen

Nierinsufficientie

Amyloïdose

Recurrente infecties (> 2 episodes in 12 maanden)

o CRABO criteria = zaken die men vreest!

Allemaal uittingen van actief myeloom

Als je deze symptomen vindt bij paraproteïne: behandeling moet sowieso gestart w om

verdere orgaanaantasting te beperken!

Klinische presentatie

Kliniek hangt samen met

o Grootte vd tumormassa

o Groeikinetiek plasmacellen


118 | P a g i n a

o Fysiochemische, rheologische eigenschappen gesecreteerd paraproteïne

‘Smouldering’ of asymptomatisch myeloom = zolang ziekte geen symptomen veroorzaakt

Klassiek multipel myeloom

o Secretie paraproteïne

Meestal van IgG- of IgA-type

Zelden IgD of IgE-type

o Als enkel lichte keten w geproduceerd = light chain disease (kappa of lambda)

Veel ptn zijn asymptomatisch wanneer gammopathie toevallig vastgesteld

Igv symptomen: ptn klagen van

o Skeletpijn: presenterende symptoom

Veelal gelokaliseerd over axiale skelet

o Vermoeidheid en adynamie

Gerelateerd met

Anemie (beenmergoverwoekering)

Nierinsufficiëntie

o Verhoogde infectievatbaarheid

Neutropenie (beenmergoverwoekering)

Eigen fysiopathologie van myeloma (hypogammaglobulinemie met onderdrukking

normale gammaglobulines)

o Hemorragische diathese

Trombocytopenie (beenmergoverwoekering)

Complexering van stollingsfactoren door paraproteïne

o Hyperviscositeitsymptomen (zie hierboven)

Bot: zwak door onevenwicht tss osteoblasten en osteoclasten door cytokineproductie (bv. IL-

6 en RANK-ligand): verzorgd door maligne plasmacellen met lokale botresorptie inductie

leidend tot osteolyse en diffuse osteoporose

o Botpijnen

o Pathologische (spontane) breuken

o Hypercalcemie


119 | P a g i n a

o Wervelinzakkingen (30% vd ptn): belangrijk door mogelijke verwikkelingen van

ruggenmergcompressie met uitval en incontinentie

Renale ziektes bij myeloma

o Nierinsufficiëntie w vaak veroorzaakt door neerslag paraproteïnes (of stukken daarvan) in

glomeruli en tubuli

o Risicofactoren

Hypercalciemie

Dehydratatie

Infectie

Nefrotische medicatie

NSAID’s

Aminoglycosiden

Contraststoffen

Meer zware immunodeficiënties en infecties

o Door overproductie van specifieke Ig’s: lichaam maakt minder normale immunoglobulines

→ verhoogde vatbaarheid

o Enorm belangrijk dat pt goed gevaccineerd wordt!

Complicaties door bijzondere fysische eigenschappen van paraproteïne

IgA dat als dimeer voorkomt of IgM dat als pentameer voorkomt: knn bij hoge concentraties

aanleiding geven tot ernstige hyperviscociteit

Complexvorming met stollingsfactoren (bv. factor X) → kan leiden tot bloedingsneigingen

Neerslaag paraproteïne bij lagere temperatuur: kan leiden tot cryoglobulinemie

Lichte ketens knn neerslaan in vss weefsels en organen → leiden tot amyloïdose of

gerelateerde syndromen

o Oa gekenmerkt door nierinsufficiëntie en polyneuropathie

Sommige paraproteïnemieën w gekenmerkt door verhoogde fibrinolytische activiteit

Ruggenmergcompressie kan tgv

o Lokale plasmocytomen

o Losgekomen botfragmenten

Risicofactoren

Blootstelling aan bestraling (sterkste associatie)

o Overlevers van Atoombommen

o Bestralinggereleerde beroepen (radiologen, radium fabrieken)

Beroeps- en environmentele blootstelling

o Landbouw en pesticiden contacten

o Zware metalen (arsenicum, cadmium, lood, nikkel)

o Rubber

o Benzeen?

o Permanente haarkleuren (vooral zwart)

Bij grootste deel (95%): exacte oorzaak niet gekend

Wss heeft leeftijd er iets mee te maken: hoe ouder, hoe hoger risico op kanker


120 | P a g i n a

Ziekteverloop

Verloop: hoeveelheid myeloproteïne ifv tijd

o Plasmacellen w geleidelijk aan refractair aan therapie: op einde geen behandeling meer

mogelijk met extreme ziekteprogressie en overlijden

o Myeloma blijft ondanks huidige therapieën niet-curabele aandoening (uitgezonderd

allogene stamceltransplantatie)

o Vroeger was gemiddelde overleving 2,5 jaar maar nu

8 jaar bij autologe stamceltransplantatie

Ongeveer 5 jaar voor oudere patiënten

Prognostische factoren (vnl eerste is belangrijk)

o Chromosoomafijkingen = belangrijkste factor

Bepaalde afwijkingen geven enorm slechte prognose → medicatie w meer en meer

hiertegen gericht

o β2-microglobuline waardes (> 4 mg/L)

o CRP waardes (> 6 mg/L)

o Plasma cell labeling index (PCLI) > 3%

o Albumine waardes (> 35 g/L)

o Verhoogd LDH

o Lage bloedplaatjes (< 130.000/µL)

Staging multipel myeloma (niet te kennen )

Behandeling multipel myeloom

Bij smouldering myeloom kan behandeling uitgesteld w tot symptomatisch stadium

Supportieve therapie

o Mobilisatie!: motiveren ondanks botpijnen of breuken

o Hoge vochttoevoer (minsten 3 L/dag)

o Pijnstilling

Paracetamol ± codeïne

Morfine (contramal, tradonal, depronal, MS-contin, fentanyl-pleisters, …): verslaving is

nihil ikv pijnbehandeling bij deze patiënten

o Orthopedische maatregelen (corset, kyfoplastie)

o Anti-infectieus want maken verkeerde Ig’s aan

AB

Evt IV immunoglobulines


121 | P a g i n a

o Plasmaferese (hyperviscositeit door hoge waardes Ig)

o Hypercalcemie moet (owv risico op nierinsufficiëntie) lege artis behandeld worden

Hoge vochttoevoer

Diuretica

Corticoïden

Bisfosfonaten

Eventueel calcitonine

o Indien acute nierinsufficiëntie: klassieke maatregelen + hemodialyse

Bisfosfonaten

o W ingebouwd in behandeling om botten te versterken: significante daling aantal breuken

en verbetering kwaliteit leven

Olpadronaat

Alendronaat

Risedronaat

Ibandronaat

Zoledronaat: krachtigste middel!!

o Nevenwerking krachtige botversterkers: osteonecrose (kaak)!

Stamceltransplantatie

o Autologe stamceltransplantatie (zie ook laatste les)

Standaardbehandeling bij < 65-jarige pt

Inductiebehandeling: maximale chemo proberen geven bij jonge groep omdat men

overleving kan verdubbelen als men erna stamcellen geeft

Indien indicatie (anemie, hypocalciëmie, andere schade, …) brengt men pt in

remissie maar men neemt eerst staal van pt-eigen stamcellen

Daarna maximale chemotherapie waardoor beenmerg blijvend kapot w gemaakt

Na destructie vh beenmerg kan staal stamcellen terug w gegeven (nadat het

gereinigd is van slechte cellen) → herstel

Behandeling kan evt herhaald w via zogehete tandemtransplantatie

Natuurlijk zeer toxische behandeling DUS boven bepaalde leeftijd niet doen

o Allogene stamceltherapie?

Enkel voor jonge ptn met hoog risico op snel recidief en goed compatibele donor

Kans op genezing is reëel maar moet afgewogen w tegen risico’s op transplant-

gerelateerde mortaliteit en verlies levenskwaliteit door omgekeerde afstoting (GvHD)

Target therapie?

o Myelomacellen hebben vss locaties in micro-omgeving waar ze op inwerken

Nefast voor botten

Zetten angiogenese op gang

Negatieve communicatie met immuniteitscellen

…

o Obv inwerkingsplaatsen probeert men nu meer target therapie te ontwikkelen

Gekend voorbeeld is Thalidomide


122 | P a g i n a

Vroeger voor zwangerschapsmisselijkheid gegeven maar gaf misvormde kinderen

door afwijking in bloedvatontwikkeling

Nu terug op markt om tumorontwikkeling te onderdrukken door rem angiogenese

Er zijn nu 2e en 3e generaties op markt gebracht (Lenalidomide en Pomalidomide)

die betere resultaten vertonen en ook effectief zijn bij oudere populatie waarbij

chemo geen optie is

Samenvattend

o Tot voor kort konden aan ptn met multipel myeloom slechts weinig perspectieven op

genezing w geboden en beperkte therapie zich dikwijls tot louter supportieve zorg (Care)

o Opkomst nieuwe immunomodulatoren, angiogeneseremmers, monoclonale antilichamen

en moleculaire interventies

Nieuwe realistische perspectieven op genezing (Cure)

Zelfs als geen genezing kan w geboden: knn met relatief beperkte nevenwerkingen

toch leiden tot sterk verbeterde overlevingskansen met behoud goede QoL

Primaire Amyloidose (Immunoglobuline gereleerd amyloid)

Deposities amyoidfibrillen obv lichteketen-M-component

o Geproduceerd door monoclonale plasmacellen

30% in kader van myeloom

Soms in kader van MGUS of lymfoom (Waldenström)

Voorkomen

o Zeldzaam

o Mediane leeftijd: 67 jaar

Diagnose: weefselbiopt (congorood)

Complicaties

o Cardiale amyloïdose 38%: hartfalen!

o Renale amyloïdose 30%

o Polyneuropathie 15%

o Gastro-intestinaal 13%

o Soft tissue 7%

“Moeilijke, laattijdige diagnose”!: meestal 1 – 1,5 jaar rondlopen met vage klachten

Behandeling: zie myeloom

Ziekte van Waldenström

IgM paraproteine

Lymfoompresentatie: vooral kleincellig indolent lymfoom

Behandeling: “wait and see”

Cave hyperviscositeit


123 | P a g i n a

Monoclonale gammopathie van onbekende betekenis (MGUS)

MGUS = aanwezigheid kleine, monoclonale proteïnefractie bij ptn bij wie er geen bewijs kan

w gevonden voor multiple myeloma, Waldenström of andere lymfoproliferatieve

aandoeningen

Voorkomen

o Aanwezig bij 3% vd personen > 70 jaar, bij 1% vd personen > 25 jaar

o 70% vd gammopathieën in algemene praktijk

Slechts 15% geassocieerd met mutipel myeloma

Slechts 15% geassocieerd met primaire amyloïdose, lymfoom of macroglobulinemie

“Criteria”:

o < 2 g/dL paraproteine

o < 5 – 10% plasmocyten in beenmerg

o Normaal hemoglobine en albumine

o Geen botletsels

o Geen evolutiviteit

o Geen Bence-Jones (±) = geen paraproteïne in urine

o Lage β-2-microglobuline

o Onderdrukking andere Ig’s mogelijk (40% gevallen)

Men vindt paraproteïne maar kan belang niet echt vinden: er is lage productie → mensen

ondervinden eigenlijk geen/weinig last hiervan

o Waarom opsporen?: vaak nog eiwitelektroforese aangevraagd bij routine eiwitonderzoek

o Richtlijnen ah komen op vlak van eiwitelektroforese: doen igv echt vermoeden voor

myeloom en niet routine onderzoek want geen voordeel om dit vroeger te weten!

Ouderen die vaker vermoeid zijn en infecties vertonen

Gewichtsverlies

…

Verloop bij 20 jaar follow up

o 37% vertoont geen verandering

o 19% vertoont progressie naar myeloma of gerelateerde ziekte

o 5% vertoont stijging van 50% in paraproteïne: maar vaak geen klachten hiervan!

o 39% overlijdt door andere omstandigheden

Behandeling van MGUS met ender welke cystostatische therapie = beroepsfout!!!


124 | P a g i n a

Transplantatie en transfusie

Algemene inleiding

Essentie van dit hoofdstuk: inzicht krijgen op impact van transplantaties en transfusies → vnl

algemene inzichten ontwikkelen en niet te veel in detail treden

Transplantatie

Inleiding

Hematopoëtische stamcellen w gebruikt om beenmerg dat door ziekte en/of chemotherapie

is vernietigd of beschadigd te repopuleren

Hematopoëtische stamcellen kunnen van vss origine zijn

o Beenmergstamcellen/beenmergprelevatie

Geoogst onder algemene anesthesie uit cristae iliacae en sternum

Postprocedure: pijn

Meestal niet meer toegepast ikv allogene transplantatie

Wel nog bij kinderen omdat wet het niet toelaat via perifere stamcelcollectie

o Perifere bloedstamcellen/stamcelcollectie

Mobilisatie stamcellen

Chemotherapie + G-CSF (auto)

G-CSF alleen (auto, allo)

Toevoeging plerixafor (auto)

Door mobilisatie verschijnen hematopoëtische stamcellen in perifere bloed (overloop)

Collectie via aferesetechnieken (specifieke graviteit)

Plasma: laagste specifieke graviditeit

WBC en bloedplaatjes: van lage naar hoge speifieke

graviditeit

Bloedplaatjes

Lymfocyten

Monocyten

Granulocyten

Erythrocyten: hoogste specifieke graviditeit

Techniek die nu meer en meer w toegepast

o Navelstrengbloedstamcellen: bloed dat in afgeklemde navelstreng en placenta overblijft kan w

gecollecteerd en ingevroeren

o Embryonale stamcellen: afkomstig van overtollige embyro’s of embryonale stamcellijnen

Kunnen differentiëren tot hematopoëtische stamcellen (niet klinisch beschikbaar)

o iPS (geïnduceerde progenitor stem cells): stamcellen afkomstig uit bv. huid → zodanig gentisch

gemanipuleerd dat ze zich gedragen als embryonale stamcellen (niet klinisch beschikbaar)

HLA systeem

o HLA-identieke sibling: ideale donor

1 kans op 4 op volledige HLA-match/broer of zus

o Igv geen familiale donor: zoeken naar onverwante donor

Steeds meer nood aan vrijwillige donoren (matched unrelated donor)

Kans op compatibiliteit tss twee individuen is veel minder

Gemiddeld 1/50.000

Variërend van 1/10.000 – 1/meerdere miljoenen

o HLA: 2 klassen

HLA klasse 1: HLA-A, -B en -C

HLA klasse 2: HLA-DP, -DQ en -DR

Doel: 10/10 moleculair match (HLA-A, -B, -C, -DR, -DQ)

Igv mismatch: groter risico op GVHD en rejectie

Dus in UZ Leuven: stamtransplantatie enkel igv 9/10 of 10/10


125 | P a g i n a

Soorten stamceltransplantatie

Autologe transplantatie = gebruik vd eigen stamcellen vd patiënt → stappenplan

Beenmerg met chemo/bestraling behandelen → zo proper mogelijk hebben: zo laag

mogelijke tumorcontaminatie

Stamcelcollectie van patiënt uit beenmerg of bloed

o Verwerking van bloed of beenmerg: purging/zuivering in vitro

Opties

Positieve purging: selectief goede stamcellen eruit halen

Negatieve purging: selectief kwaadaardige cellen eruit halen

Overtollige vetpartikels uit beenmergpreparaat of overtollige RBC en/of lymfocyten uit

perifere bloedstamcelpreparaat halen

Bepaalde indicaties: T-celdepletie om levensbedreigende afstotingsreacties te

vermijden

o Cryporeservatie: kan lang bewaard w

Chemotherapie

o Al dan niet aangevuld met totale lichaamsbestraling of TBI

o Zoveel mogelijk tumorrestjes doden

o Spontaan herstel duurt heel lang: infecties en pancytopenie!

Reïnfusie stamcellen: nestelen zich in beenmerg

o Beginnen te delen en nieuwe hematopoiese komt op gang

o Na ong 10 – 14 dagen: begin herstel van perifeer bloedbeeld

Allogene transplantatie = gebruik stamcellen van ander individu dan patiënt

Rekening gehouden met weefselcompatibiliteit (HLA)

o Meestal gebuik van sibling donor (broer of zus)

o Steeds meer nood aan vrijwillige donoren (matched unrelated donor)

Stappenplan


126 | P a g i n a

Met donor goed afspreken op welk moment chemotherapie bij pt zal gestart w zodat

stamcelcollectie tijdig kan gebeuren

Donor krijgt dosis groeifactoren → dag later w stamcellen afgenomen

Verwerking van bloed of beenmerg: purging/zuivering in vitro

Positieve purging: selectief goede stamcellen eruit halen

Negatieve purging: selectief kwaadaardige cellen eruit halen

Overtollige vetpartikels uit beenmergpreparaat of overtollige RBC en/of

lymfocyten uit perifere bloedstamcelpreparaat halen

Bepaalde indicaties: T-celdepletie om levensbedreigende afstotingsreacties te

vermijden

Cryopreservatie stamcellen

Chemotherapie en/of lichaamsbestraling

’10 – 12 dagen op voorhand w pt hiervoor opgenomen

Zorgt dat beenmerg volledig wordt gereinigd van tumorcellen bij patiënt

Voldoende ruimte maken in beenmerg voor nieuwe stamcellen

Eigen immuniteit voldoende onderdrukken om stamcellen donor te accepteren

Infusie stamcellen

HLA-compatibele donor stamcellen w geaccepteerd door pt als “rescue” voor

conditioneringsgeïnduceerde beenmergaplasie

Bij conditionering voor allogene stamceltransplantatie: aantal factoren duidelijk geworden

o Initiële gedachte: curatieve kracht van allogene transplantatie was afhankelijk van

toedienen sterk toxisch conditieregime

o Maar nu sterk vermoeden van anti-tumoreffect gemedieerd door getransplanteerde

immuuncellen naast conditionerings-gerelateerd effect

Allogene transplantatie bij identieke tweeling: hoger relapsrisico want eigenlijk soort

autonome transplantatie

Ontwikkelelen graft-versus-hostziekte (GVHD): minder relapse maar immuun-

competente cellen donor vallen organen pt aan

Igv geen T-cellen in graft: hoger relaps risico omdat T-cellen gezonde donor wss

achtergebleven lymfoomcellen of leukemie herkent en aanvalt

Mini-allogene stamceltransplantatie = niet-myeloablatieve allogene stamceltransplantatie

Als de T-cellen vd donor zo belangrijk blijken: moet men dan wel toxische

chemo/radiotherapie geven? En heeft dit effect op de leeftijdslimiet?

o Berust vooral op immunologisch effect: GVL effect

Mini- of gereduceerde transplantatie: minder zware voorbereiding aan pt geven

o Chemo vóór transplantatie: vooral immuunsuppressief effect

In deze transplantatievorm gaat men niet volledig beenmerg uitschakelen!

WBC van pt: dalen veel geleidelijker en niet zo diret als bij volledige conditionering

Minder diepe en lange periode van pancytopenie

Hierdoor w leeftijd opgetrokken dat transplantatie mogelijk is

o Er w donorstamcellen gegeven maar ook nog eigen stamcellen aanwezig → er is overflow


127 | P a g i n a

Eigen beenmerg overleeft en accepteert ook nieuwe stamcellen van donor: pt wordt

“chimeer”

Donorstamcellen gaan veel sneller groeien en overhand krijgen tov originele

Afweercellen van donor gaan nog aanwezige maligne cellen kapot maken

Doel: stamcellen donor overhand laten krijgen en uiteindelijk alle stamcellen van pt

vernietigen (door afbouwen immuunsuppressie) = “volledig donorchimerisme”

Toedienen DLI (donor-lymfocyten-infusie)

Keuze stamceltransplantatie

Auto- vs allogene stamceltransplantatie

o Voordelen auto- tov allogene stamceltransplantatie

Minder zwaar → minder complicaties en infecties

Minder hoge Treatment Related Mortality (TRM < 5% vs 25 – 40%)

Geen problemen qua afstoting (in 2 richtingen)

o Nadelen auto- tov allogene stamceltransplantatie

Mogelijk nog maligne cellen bij transplantaat

Geen GVL (greffe vs leukemia) effect

Meer recidieven

Voorwaarden voor stamcelcollectie: verschillen ook tss beiden!

o Autoloog

Stamcellen beschikbaar

Afhankelijk van ziekte (lymfoom en myeloom vooral onthouden!)

Chemotherapie “gevoelige” ziekte

Mindere mate: leeftijd

Co-morbiditeit

o Allogeen

Donor beschikbaar

Goede indicatie: vooral acute leukemie als indicatie!

Geschikte patiënt: deze vorm is iets toxischer dan autologe dus pt moet ideaal zijn

Soorten

Syngeneïsch: eeneiige tweelingdonor

Matched related donor

Matched unrelated donor

Haplo-identische donor

Navelstrengbloed

Factoren die stamceltransplantatie beïnvloeden

o Onderliggende ziekte

Ziekte Rol van stamceltransplantatie

Acute leukemie Niet in laag risico, wel in hoog risico, intermediair

risico? (allo)

Chronische myeloide leukemie Altijd eerst proeftherapie met imatinib, en na 2e lijns

TKI, dan allo

Lymfomen (HL en NHL) Bij relapse (auto)

Chronische lymfatische leukemie Bij hoog risico patiënten (allo)

Myeloproliferatieve neoplasieën Enkel bij hoog risicopatiënten – PMF (allo)

Myelodysplastisch syndroom Enkel bij hoog risicopatiënten (allo)

Multiple myeloma Eerste lijn (auto)

Ernstige aplastische anemie Bij jonge patiënten (allo)

Autoimmune aandoeningen In studieverband, bij zeer refractaire patiënten

Dus bij lymfomen (DLCBL en Hodgkin): pas als ziekte is teruggekeerd

Bij multipele myeloom: als optie in begin vh behandelingsplan

o Patiëntkarakteristieken (belangrijk want zware behandeling → weten of pt het aankan!)

Leeftijd

Biologische leeftijd is belangrijker dan chronologische leeftijd


128 | P a g i n a

Leeftijdsgrens

Autologe stamceltransplantatie: 65 – 70 jaar

Myeloablatieve allogene stamceltransplantatie: 55 jaar

Niet-myeloablatieve allogene stamceltransplantatie: ??

Performantiestatus: significante associatie tussen PS en overleving

Comorbiditeit

Comorbidity index: hogere overleving met minder comorbiditeiten

Vnl nierinsufficiëntie

Vroegere chemotherapie

o Beschikbaarheid stamcellen

Autologe stamceltransplantatie = transplantatie van eigen stamcellen

Moeten vooraf gecollecteerd worden

Soms geen collectie mogelijk

Allogene stamceltransplantatie = transplantatie vreemde stamcellen (sibling,

ongerelateerd, navelstrengbloed)

Belang van HLA-typering

Transfusie

Kernpunten bloedtransfusies

Restrictieve indicaties!

Selectiviteit van producten!

o Vroeger transfusies van vol bloed

o Vandaag noodzakelijker elementen geven: packed cells, bloedplaatjes, stollingsfactoren,

…

Veiligheid en opspoorbaarheid = hemovigilantie!

o Ieder ZH heeft ‘hemovigilantie-raad’ die nevenwerkingen van bloedtransfusies bundelen →

melden aan FAG om veiligheid verder te controleren

Indicaties

Indicaties Plasmaproteinen Cellulaire componenten

Onderproductie Laag serum albumine tgv

leverfalen

Aplastische anemie

Beenmergfalen

Productie functioneel

defectieve component

Dysfibrinogenemie Bloeding tgv dysfunctionele

plaatjes (bv. thrombasthenie)

Excessief verlies Laag serum albumine tgv renaal

verlies (nefrotisch syndroom)

Anemie tgv GI bloeding

Verhoogde afbraak Sommige stollingsfactoren bij

DIC

Auto-immune hemolytische

anemie

Sequestratie Capillaire leak Anemie tgv hypersplenisme

Rode bloedcel transfusies = packet cells

o Acuut of subacuut bloedverlies/tekort: snelle behandeling nodig

o Chronische anemie: behandeling niet altijd nodig

o Leukocyten-arme Packed Cells (standaard behandeling): WBC eruit gehaald omdat deze

verantwoordelijk zijn voor hinderlijke NW en transfusiereacties

Bloedplaatjestransfusies

o Curatief (bloeding op trombopenie)

o Preventief: grens is < 10 – 15 x 109/L

o (Aspirine)

o ‘Pool’ vs ‘single donor’

Plaatjes van 6 donors geven voorkomt uitgesproken afstoting door 1 donor

Maar opbrengst?

o ‘Single donor’ vs ‘HLA-matched donor’: uitzonderlijk doet men aan HLA-matching


129 | P a g i n a

Compatibiliteit

Rode bloedceltransfusies

o Klassieke compatibilteitsdiagram

Pt met bloedgroep O

Universele donor van erytrocyten concentraat leukocytenarm (ECL)

Heeft antistoffen tegen A en B → kan dus alleen maar O krijgen

Pt met bloedgroep A heeft antistoffen tegen B (en pt met bloedgroep B tegen A) →

onmiddellijke afbraak en massieve transfusiereactie

Pt met AB = universele ontvanger van ECL

o Geschat risico op ABO-incompatibele transfusies

Near Miss (meestal administratief): 1/1.000

Verkeerd bloed aan verkeerde pt: 1/15.000

ABO-incompatibele transfusie: 1/40.000

Evidentie voor majeure hemolyse (labo/kliniek): 1/80.000

Fatale ABO–mismatch-transfusie: 1/1.000.000

o Sterke controle tegenwoordig om mismatch tss donor en acceptor te voorkomen

Igv majeure bloedgroepincompatibiliteit: hele fysiopathologie op gang

o Via intravasculaire hemolyse, anafylatoxine-generatie en intravasculaire hemolyse (DIC):

ontstaan van

Onomkeerbare hypotensieve shock

Acute nierblokkage


130 | P a g i n a

Compatibiliteit voor plasma

o Toedienen van plasma is eigenlijk omgekeerde van RBC toediening

o O = universele ontvanger van plasma: heeft antistoffen tegen A en B → kan niet aan

andere bloedgroepen w gegeven

o AB = universele gever van plasma: geen antistoffen tegen A en B

Hematopoiese - WikiMedicawikimedica.medica.be/wiki/images/f/f2/Hematologie_schematisch.pdf · Ine,...

Documents

Transcript of Hematopoiese - WikiMedicawikimedica.medica.be/wiki/images/f/f2/Hematologie_schematisch.pdf · Ine,...