Production de radionucléides et recherche sur

les cibles

Haddad F.

Subatech/ ARRONAX

CreditsARRONAX :C.Alliot, A.C. Bonraisin, V.Bossé, C.Bourdeau, S. Girault, C. Huet, F. Haddad,

J.Laizé, E.Macé, N. Michel, M. Mokili, L.Perrigaud, C. Roustan, N. Varmenot

Bureau d’étude mecanique (Subatech) : Olga Batrak, Jean Michel

Buhour, Arnaud Cadiou, Gérard Guilloux, Mériadeg Guillamet, Gilles

Bouvet

Atelier mécanique (Subatech): Sylvain Fresneau, Yann Bortoli, Thierry

Milletto

CEMHTI (Orléans): Isidro Da Silva and the cyclotron team

Théranean: AAA, Arronax, Cerma, INSA, INSERM, nano-h, ULB,

Subatech

Alpha-RIT: Atlab-Pharma, ARRONAX, Chelatech,IBA,INSERM,

Subatech

Lignes

de

production

Connecté par un système

pneumatique aux cellules

blindées

Irradiation station

cross section

Hall P2, P3, A1 and A2

Rabbit

Collimator

F 10mm ou 20mm

target

Water

inlet

Water

outlet

Keep the external

shape and connections

Target holders

We need to irradiate solid target under different forms (powder, foils,…).

Two target designs will be available (medium beam current )

• A 15° rabbit (delivered by IBA – co-design by SUBATECH)

• A multi target rabbit Water outletWater inlet

Beam

target

Cross section

of the 15° rabbit

Multi-target system

Encapsulated material with flowing water around

Multi-cibles1

2

Encapsulation

(soudage laser)

Démontage navette

Processing in hot cells

Extraction/purification

Distribution

Radiothérapie interne vectorisée:211At : appropriate for a-therapy due to its half-life (7.2 hours).

67Cu et 47Sc : b-therapie (même energie b)

Nécessite l’utilisation de protons de haute énergie et

des courants faisceaux élevés (les sections efficaces de

production (p,2p) sont faibles)

Imagerie PET:64Cu et 44Sc: dosimétrie PET pré-thérapeutique avant injection

des émetteurs b- 67Cu et 47Sc

82Sr/82Rb et 68Ge/68Ga générateurs

44Sc: b+ g émetteur (imagerie 3 g)

Notre liste de priorité

99Tc-MIBI

SPECT

82Rb-TEPD. Le Guludec et al, Eur J

Nucl Med Mol Imaging

2008; 35: 1709-24

Principaux avantages de TEP/SPECT

1- Durée d’examen plus court (2 à 5 hrs vs 45 min)

2- Spécificité supérieure (femmes et surpoids) (artéfacts d’atténuation non uniforme de SPECT)

3- Quantification possible (atteinte tri-tronculaire)

4- Dose patient 2 à 3 fois plus faible

Générateurs Sr-82/Rb-82 - Cardiologie

Sr82

Rb82

Kr82

(stable)

T1/2=75sT1/2=25.5 j

Production du 82Sr

RbCl (en cours)

ou

Rb métal (collab.

INR)

Cible:

•Pastilles encapsulées de RbCl

•Dual target

0.16mCi/µA/h

Extraction and separation of 82Sr

DissolutionPastille RbCl irradi é e

Chel

ex1

00

82 Sr

82Rb,

83Rb,

83mRb,

84Rb,

86Rb

82Sr,

85Sr,

32P,

83mKr…

Rb, P, …

R é sine de s é paration

Purification de Sr

Irradiation dans un

Cyclotron de la

pastille de RbCl

85 Rb(p,4n) 82 Sr

Purification de Sr

Reproducibility verified

yield = 92.9 % 3.7% (k=2)

1er lot test envoyé le 15/10/2010 – 40 mCi

1,00E-04

2,00E+04

4,00E+04

6,00E+04

8,00E+04

1,00E+05

1,20E+05

1,40E+05

1,60E+05

0 50 100 150 200

V elution (mL)

Activ

ité (B

q)

Zone

d'élution

Sr

64Cu– Imagerie TEP

T1/2 = 12,7 h

Collaboration:

ARRONAX – Subatech -CEMHTI

17,6% 43,9%

38,5%

Cible de Ni-64 (enrichie

98.8% ) sur un support en

Or obtenue par

électrodéposition

64Ni + p 64Cu + nProduction: Gamme en énergie

12-10 MeV

Extraction et séparation chimique

Principaux contaminants:

•61 Co obtenu par (p,a) mais aussi des traces d’autres isotopes

de cobalt (55 Co, 56 Co, 57 Co ).

•Nécessité de récupérer le 64Ni ( ~20 € / mg)

Principe de l’extraction/séparation: dissolution dans HNO3 puis

utilisation d’une colonne AG1x8.

Irradiation au CEMHTI

(Orléans)

Pureté radionucléidique

> 99,8 %

Récupération 64Ni > 90%

Projet collaboratif Cu-ATSM pour l’hypoxie

Générateurs

Ge-68/Ga-68

Utilisation avec des

molécules ayant

une bio-cinétique

rapide:

Peptides, fragment

d’anticorps,…

E(g)= 1077,34 (3,22

%)

68Ge– 271,95 j

68Zn - stable

CE 100%

68Ga – 67,71 mnb+ 89,14%

CE 10,96%

La gamme en énergie est complémentaire de celle utilisée pour produire le 82Sr.

Mise en place d’une « dual Target » permettant l’irradiation simultanée de

Strontium-82 et de Germanium-68:

Les rendements de production étant faible (0,06 mCi/µA/h), on doit travailler à

haute intensité pour avoir un coût de revient raisonnable:

Gamme en énergie

15 - 30 MeV

69Ga + p 68Ge + 2n

Astate-211

E(g)= 569,7(97,8 %)

E (g)=1063,7 (74,6%)

E(g)= 1770,2 (6,9 %)

211At– 7,2h

207Bi – 32,9a

207Pb - stable

a

41,8%

e

58,2%

CE

100%

211Po – 0,516sa

100%

At210At211

Voie de production:

209Bi + a 211At + 2n

Gamme d’énergie:

[ 20 MeV - 28,3 MeV]

Production attendue sur ARRONAX: 0,7 mCi/µA/h ( 210At/211At <10-5 )

Mise en place de la chaine de production:

cible ARRONAX – irradiation CEMHTI – extraction INSERM

production 200MBq (EOB) – extraction voie sèche 80% - récupération 80 MBq

Bi 25-40 µm

Cible solide obtenue par evaporation

sous vide sur support AlN

Extraction par voie sèche:

ice

600°C

Alpha-RIT: Radio Imuno-Therapy using 211At

major indication: prostate cancer

19

Reflector/

moderator

Cooling/moderator

19

neutrons

TargetPROTON BEAM

CYCLOTRON

Activation samples

A proton beam is generated by a

cyclotron

Protons interact with a solid target

(Be)

Fast (high energy) neutrons are

generated

Neutrons are moderated (water)

Neutrons are reflected and further

moderated (graphite)

Nanoparticles are activated by

moderated neutrons

THERANEAN project: Therapy through Neutron

Activation using Nanoparticles

The THERANEAN method

GRAPHITE

REFLECTOR

LEAD

BUFFER

IRRADIATION

CAVITY

WATER

MODERATOR

AND COOLING

TARGET

PROTON BEAM

Cooling/

moderator

Reflector

Target

Activation channel

neutrons

Transf er o f im aging d at a t o

Mont e-Car lo d osim et ry m od el

f o r d ose d ist r ib ut ion calcu lat ion

Synt hesis o f var ious t yp es and sizes o f

nanop ar t icles w it h lan t han id e-oxid e co re,

con t ain ing t he st ab le (non rad ioact ive) iso t op e t o

b e act ivat ed

In t ra-t um oral/in t ra-ar t er ial in ject ion using t he

TMT in ject o r

SPECT d et ect ion o f nanop ar t icles d ist r ib ut ion ,

CT f o r m orp ho logical d at a

Pharm aceut ical p rep arat ion o f

st er ile in ject ab le nanop ar t icles

susp ension Inser t ion o f in ject ab le d oses in t he

cyclo t ron -d r iven act ivat o r f o r neut ron

act ivat ion (no alt erat ion o f p harm aceut ical

charact er ist ics)

Courtesy of NanoHCourtesy of NanoH

ConclusionsARRONAX est maintenant opérationnel

La production de strontium a débuté (sept/oct 2010)

Production de Cuivre-64 est prévue fin 2010

Production d’Astate-211 est prévue avril 2011

Plusieurs projets collaboratifs ont débuté :

– Theranean: activation of nanoparticle for brachytherapy

– Alpha-RIT: alpha immunotherapy using 211At

– Cu-ATSM pour l’hypoxie

Merci pour votre attention

ARRONAX a été construit grâce à l’aide:

Du Conseil régional des Pays de la Loire

De l’Université de Nantes

Du gouvernement français (CNRS, INSERM)

De l’union européenne