H$ SMW EtBr c-iﾕn um · 2015. 5. 29. · Confidenlial Page4 CTD 2.7.6ﾂXﾌｱﾌﾜﾆﾟ....

u m縦一 - 司祭地

W 職ゐ付脚部 S M W九 H $

Con自dential Page2 CTD2761覆々の霊式畿のまとめ ENA713DONOldquo25401リパスヂグミン

自次闘次山山川山helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip刊 helliphelliphelliphellip山helliphelliphellip 2M H M

略号一覧helliphelliphelliphelliphelliphellip helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip-hellip山helliphelliphelliphelliphelliphellipldquo健4M M

3事総尺皮の一覧helliphelliphelliphellipぃhelliphelliphelliplsquo ーhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellipぃhelliphelliphellip 7

m繍疑事項 helliphelliphellipldquohelliphelliphelliphellip山helliphelliphelliphellip一helliphelliphelliphelliphellip helliphellip山山hellip S

生物楽妥結学試験helliphellip-helliphelliphelliphelliphelliphellip川旨lsquohellip

奪紋主華畿乗炎lsquohelliphelliphellip一hellip一=一helliphelliphelliphellip弓helliphelliphelliphelliphelliphellip司helliphellip一helliphellipldquohelliphelliphelliplsquo心ωパイ主オアベイラど予うテ子イ恐A

111 タト霞試験海外 B151霊式寄金helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip helliphellip守ω

口比較 BA試雪量及び生物学約締君事役 (BE)試験hellip-helliphellip調 helliphelliphellip山ldquo日 15M

121 外題試験海外 2332総数日helliphelliphelliphellip一一一helliphelliphelliphellip helliplsquo 15M

122 M外国試験海外 2338紋験helliphelliphellip目目 Ehelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip 27

1日外国試験海外 2331蓄え験helliphelliphelliphelliphellipーhelliphellip helliphelliphelliphellip41H H

124 海外試験外凶 WI55試験骨凪骨 ω-helliphelliphelliphelliphelliphelliphellipldquo 61

13 ln Vllro-ln Vvoの関連を検討したま武験骨ーlsquo helliphelliphelliphelliphelliphelliphellipldquohelliphellip 73

14 生物学的及び理化学的分析を長検討試験helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip 73

2 ヒト主主体試料を用いた薬物致事展1lI)車の総験helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip 74

21 rfn重量蛋白結合試験helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellipldquo 74

22 晃千代書普及て環物穏1i律子語紙警交-hellipldquo helliphelliphelliphellip川山hellip 74

23 総のとト生体試料をF書いた試験hellipldquoldquohelliphelliphelliphelliphellip 74

3 綴隊員義母指数緩 (PK)言式験lsquohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip山helliphelliphelliphelliphellip 75

31 健康被験者における PKkび紛紛A主総数試験helliphellip helliphelliphelliphelliphellip膨75M

311 園内試験園内 1101紋験helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip helliphellip hellip剛hellip 75H H H H

312 外国試験海外 W15習試験helliphellip山hellip山helliphelliphelliphelliphelliphellip 89

313 外国試験海外 WI60総験恥町helliphelliphelliphelliphelliphellip hellip山 102E w

314 外国試験湾外 2333試験守山helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip 115

315 外国試験海外 2334徐除helliphelliphelliphelliphelliphelliphellip zhellip川村山 -lsquolsquo 130H m M

32 慰殺における PK及び初主総選主革主役霊式覇権helliphelliphellip helliphellip山川崎山 143

33 内線1金書喜尽を検討した P託試験helliphelliphellip山震秒helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip 144

331 外包試験海外 2335蓄え筆業務helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip山 144

332 外留試験海外 W251試験helliphelliphellip山helliphelliphelliphellip山hellipldquohelliphellip 161

333 外密試験海外 W253絞殺helliphelliphelliphellipーhelliphelliphelliphelliphellip 181

34 外国佼築関を検討した Plく試験吋helliphellip山helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip e-helliphelliphellip剛199e

199紋着実helliphellipldquohelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip日山W361外国試験海外 134

342 外国試験海外 W362蓄え験hellipldquohelliphelliphellip helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip 211H

343 外国試験海外 W363試験helliphellip helliphelliphelliphelliphelliphellipldquo 221H

344 外国試験海外 W365総撃たlsquohellip lsquohelliphellipldquohelliphelliphelliphelliphelliphellip山 230

lυ禽1 ωhelliphelliphellipldquohellip郁helliphelliphellipldquohelliphelliphelliphellipldquolsquo叩helliphelliphellip山helliphellipヲ

Con罰deη討al Page3 CTD276倒荷の訟畿のまとめ窓NA713DIONO25401)パスチグミン伊

35 ボザュレーション PK試験helliplsquoldquo恥梅山内山helliphelliphelliphellip-helliphellip 23ヲ

4 異議長夜祭カ学 (PD)試験helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellipldquohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip一一 240

240刊5総数helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellipPKlPD試験及びPD筆者実験考におけるE孝章 14

42 患者における PD試験及び PKlPD絞殺helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip 241

421 外蜜試験海外 AI07試験山川helliphelliphellip山 -helliphelliphellip 241M U S S

422 外題試験海外 W252 試験hellipldquohellipldquohellip~helliphellipldquohelliphelliphelliphellip山川248

423 外留試験海外例()1試験helliphellip降helliphelliphellip helliphelliphelliphelliphelliphellip -hellip 268M H M

s 務効絵及び安当主役訟験helliphelliphelliphelliphelliphelliphellip山helliphelliphelliphellip hellip 292M H M

51 申摘する適応症に関する比較対照試事実網剛健嗣helliphellipー helliphelliphelliphelliphelliphelliphellip 292

511 国内試験国内 1301試験一hellip山helliphelliphelliphelliphelliphelliphellip山helliphelliphellip 292

M -目 u 358

513 国内試験園内 PH2LOl試験hellipー M Mhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip 430

51 4 外国試験海外 B303試験helliphelliphellip-helliphelliphelliphelliphelliphelliphellip山hellip山 448

515 外国試験海外 B304試験helliplsquo w lsquo山helliphelliphelliphelliphelliphelliphellip 480

516 外留試験海外 B351試験hellip a舗山山helliphellip山helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip 514

517 外国試検海外 B352試験剛helliphelliphelliphelliphelliphellip山helliphelliphelliphellip e-helliphellip 552

52 Ff事対様試験helliphelliphellip M helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip 589M ω

512 外国試験海外 2320試験helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellipldquo MM

ロl20創l言試え毒験験貴免lsquo山hellip ldquo鍵ldquohellip58紛9 helliphelliphelliphelliplsquo helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellipldquohelliphelliphelliphellipldquohelliphelliphelliphelliphelliphelliphellipldquohellip象ldquohellipldquoldquohelliphellip

522 悶F む1言試走壁験量内守試霊験童屋内 1η30ω1E lsquoh

664-helliphelliplsquoehellip山hellip問川hellip綱引川町欝寺ldquo季毅毛霊験金OE1鈎2磁霊試霊験主海夕外もE夕外も 352 幻32 e

524 外語紙草案紛争 US38E1試験 z ldquo川町helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip 715

525 ~護内試験 [室内 CAD01試験川町印刷 Mhelliphelliphelliphelliphelliphellip am -島村山 H hellip 760

526 ~室内試験屋内 LONGOl 試験helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellipMMhellipMMhellip 776

527 タト冨試験海外 B305試験helliphelliphelliphelliphelliphellip M6山hellip Mldquohelliphelliphellip 791

528 外国総数海外 B353試験調helliphellipldquohelliphellip hellipldquo810M

529 最善内試験層内 1301El試験(殺終解析) helliphelliphelliphelliphellip叩 852

53 後警立の試験成績を併せて解析した報告書駐日hellip山嗣helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip 903

54 その他の臨床試験helliphelliphelliphellip helliphelliphelliphelliphellip山helliphelliphelliphellip helliphelliphelliphelliphellip 904H M

904helliphelliphelliphelliphelliphelliphellipーhellip試験helliphelliphellipCHV01内00国内試験 145

542 説内試験国内 CHV02試験即hellip-hellipldquohelliphelliphellipldquo hellip 914

543 図内試験園内 CEV試験山helliphelliphelliphelliphelliphelliphellip山helliphelliphelliphelliphelliphellip 925

544 毘内試験霞内 B129試験helliphelliphelliphelliphelliphellip ahelliphelliphellip933

i内勾関内試霊験章屋1立ユ5 ω helliphellipldquoldquohelliphellipμ hellip

Confidenlial Page4 CTD 276個々の試験のまとめ ENA713DONO-25401リパスチグミン

略号一覧略号略していない表現(英語) 略していない表現(日本語)

AChE acctylcholinesterase アセチルコリンエステラーゼ

AC百-I adrenocorticotropic honnone 副腎皮質刺設ホルモン

AD AI曲目mertypedementialAlzheimcrs dis回目アルツハイマー型認知直アノレツハイマー病

ADAS-cog AI由eimersdisease assessment scale-ltognili時間bscale アルツハイマー型認知直評価尺度認知嶋能検査

ADAS-cogA ADAS-cog plus attention ilcm

ADAS J-cog Japanese version of Alzheimers dis由民 as宿泊mentscale アルツハイマー型認知喧評価尺度認知幡能検査日本 Cognilive subscae 語版

ADCS-ADL A凶 mぜsdis臨 ecoopemtive study-activiti時 ofda均アルツハイマー型認知嵯共同研究ト日常生活動作能力 living

ADCS-CGIC Alzhcimers disease coopemlive study-c1in白 1g10bal アJレツハイマー型認知嵯共同研究ト臨床全般印象尺度 impression of ehange

KDL activ山田 ofdailyliving 日常生活動作能力

ALP alkaline phosphatase アルカリホスファターゼ

ALT(GPT) alanine師 inotransfer田 e (g1utamic pyruvic岡田町m描) アラニンアミノトランスフエラーぜ(グルタミン

酸ピルビン酸トランスアミナーぜ)

ApoE apolipoprotein E アポ蛋白 E

As Asian アジア人

AST(GOη 描 pa巾 teaminolransfi町田e包lut町間 oxaloacetic アスパラギン酸アミノトランスフエラーぜ(グノレタ

国 n回 mm田吋ミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ)

AUC area und削 hedrug plasma concentration-time curve 血按中薫物櫨度ー時間曲組下面積

Basos basophil 好塩基球

bid bis in die (岡田 aday) 日2回

BEHAVE- beh田 ioralpa血010町 inAlzheimers disease AD

BI Black 黒人

BMI body mass index 肥満指数[体重 kgl(身長 m)l]

BuChE bu貯rylcholinωlemse プチリノレコリンエステラーゼ

BUN blood urea nitrogen 血液尿畢窒畢

Ca Caucasian 白人

CAS caregiver activity 回目Y

CDR clinical dcmcntia rating

ChE cholineslerase

Cconfidence interval

CffilC plus clinicians in出 vicw-basedimpression of change plus

CffiIC plus-J clinicians inlerview-based imp江田sionof change plusト

Japan

由民tineki回 CK (CPK)

Cchloride

Cmax maximal drug plasma concenlration

CMH Cochran-Mantel-Haenszel

CNTB eomput町 izedneurop司chologicaltest baltery

chronic obstructive pulmonary disease

白 sereport 品川n

cerebrospinal f1uid

叩一冊一回

臨床認知症評価尺度

コリンエステラゼ

信頼区間

医師の面談および介護者の情報による変化の印象

医師の面談および介護者の情報による変化の印象日

本語版

クレアチンキナーぜ

クロール

最高血按中薬物瞳度一コクランマンテルヘンツェノレ

慢性閉塞性肺疾患

症例報告書

脳脊髄液

Confidenial Page 5 CTD276個々の試験のまとめ ENA713DONO-25401リパスチグミン

略号略していない表現(英語) 略していなし表現(日本語)

CT computerized tomography コンピュータ断層撮影

CV coefficient ofvariation 変動係数()

CXR chest X-ray 胸部 X線

DAD disability assessment for dementia scale 認知症患者機能減退尺度

DAT demenlia ofthe Alzheim巴r type

DL dosc levcl

DSM-rv Diagnostic叩 dS出国ical M田 ualofMen包JDisorde陪4血

edition

DSMーIII-R Diagnos巾C田 d StatistIcal Manual for Mcntal Disordcrs-3吋 edition revised

F

eosinophil cell 喜子陸球

m

Female 女性

加一

一

一則一剛志一間一回一叩

Food叩 dDrug Administration 貴晶医薬品局

final market image 市販予定製剤

fbl1iclc-stimuJating hormone 卵胞刺激ホルモン

Goufrics-Branc-S匂氾ndementia悶 tingscale ゴy トフリースープローン_Aテーン式認知症評価尺度

global deterioration scale

回omerularfil位ation悶 t 糸球体温過串

gamma-glut回nyl-tra旧 peptidaseJgamma-glutamyl- y-Iルタミルトランスベプチダーゼ佐官官島 ras

hCG human chorionie gonadotropin ヒト繊毛性ゴナドトロピン

HDS-R mvised version ofHasegawasdementia scalc 長谷川式簡晶知健評価スケール改訂版

HlV human immunodeficiency virus ヒト免疫不全世ィルス

HPF high power field

mtenhon-to-treat町一問一

1nt ponse sys[em ehve vOIce r凶悶音声応答システム

E polasslUrn カリウム

leucine町 in叩巴ptid笛 e ロイシンアミノベプチダーゼ一同一山一日

lactale dehydrog湾as 乳酸脱水素酵素

luteinizing honnone 黄体形成ホルモン

LL lowcr limit

LDCF las obscrvalion carried folyen岨吋

LSmean least squa悶 mn 最小二乗平均

Lymhs Iymphoc)担リンパ球

M Male 男性

M ED minimal巴可thema dose 紅斑を来たすのに必要な最小のわ線量

MedDRA Medica1Dictionary for Regulatory Activit間百nninology ICH国際医薬品用詩集

MENFIS menlal funclion impairmenl scale 精神鳴能障害評価票

MHIS m吋ifled日目hinski凶chcmic score

MIlT modified inlcntion-to-tr田 t

MMSE mini-menlal slale examination ミエメンタルステート検査

Monos m町田yt 単球

magneticr田 onanee lmagmg 核磁気共鳴函像法附一則一出

nol applicable 該当な L

s吋 ium ナト Y(1ム

Confidenlial Page 6

CTD 276個々の詰験のまとめ ENA713DONO-25401リパスチグミン

略号略していない表現(英語) 略していなL表現(日本語)

N-ADL N式老年者用日常生活動作評価尺度

NEC no elsewhe田 d白山町d それ以外同定できない

Neutros n即位phil 好中草

NINCDS- NationalI田 t加出 ofNeurological and Communicative 国立神経宜且伝達障害および脳車中アノレツハイ ADRDA Disorders and Stroke-Alzheimers Disease and Reated マー病関連陣害研究所

Disordcrs Association

NINDS- Nationallnstitute ofNeurological Disorders and Stroke- 国立神経疾患脳卒中明究所および神経科学に閉す AIREN Association Internationale pour la Recherche et る研究教育のための国際組織

rEnseignemcnt en Neuro凶回目S

NDS not otherwise sp出自ed 特定できないその他の事皐

NPl neuropsyehiatric inventory 神経精神症状情報詳細

OC observed case

OOrienlal 東洋人

OOther その他

P phosphaω 無機リン

PD 仲間1 薬凋学悶dynam目m S progressive deterio回 tionscale 進行性悪化尺度

PK pharmacokinetics 薬物動揺(学)

Pp per protocol set 治験実施計画書に適合した解析対車集団

PR PR interval PR間隔

PT preferred term 基本語

PVL periven回cularlu岡町脳室周囲の低吸収揖

q d quaque die (once a day) 日1回

QRS QRS明 ve QRS渡

QT QT Inlerval QT間隔

QTc QT interval correc凶 forh田町山心拍数補正 QT間隔

QTcB QT interval corre出 dfor heart rale accordingωBazelts Bazett式で揮出した心拍数補正QT間隔品rmula

QTcF QT interval correcled fi he回目旬a田ording凶 Fridericia式で算出した心拍数補正 QT間隔町

Fridericiasぬrmula

RBC red blood celJcounts (e巧throcytecounts) 赤血草数

RDO retrieved drop out

RND random皿 d population ランダム化されたすべての被験者

RR RR interval RR間隔

SAE serious adverse event 重篤な有害事重量

SAF Safety 安全性解析対象集団

SD standard deviation 標準偏差

soc wstem 0甲 n class 器官別大治類

tid terindie(出向etimesad町) l日3回

T triiodothyroni田トMヨードサイロヱン

T thyroxineωtal 総サイロキシン

1TIS transdermal delivery system

I乱n trail making test

TSH thyroid-sth官ulatinghormone 甲状腺刺激ホルモン

UL upper Iimit

VD vas唱ulardementia 脳血管性認知症

WBC もIhiteblood cell eounts (1巴ukocyteeounts) 白血球数

Confidential page 7

CTD 276個唱の試験のまとめ ENA713DONO-25401リパスチグミン

評価尺度の一覧評価尺度評価対量j

情報提供者

定義スコアのま

化の意味

ADAS-J cog 庖者 ADAS-J cogは認知機能の評価尺度である単語再生口頭言語能力言

語の聴覚的理解自発話における換語困難口頭命令に従う手指及び物品

呼称構成行為観念運動見当時単語再認テスト教示の再生能力の II

項目からなり合計スコアで認知機能を評価する合計ス=アは 0-70点の

幅であり合計スコアが高いほど障害度は高い

減少改善

増加悪化

ADAS-cog 患者 ADAS-J cogの原版Q ADAS-eogは ADAS-Jinfing同様11項目からなり合

計スコアで認知機能を評価する合計スコアは 0-70点の幅であり合計ス

コアが高いl王E障害度は高い

ADAS-J cog と同

ADCSCGIC 患者

介護者

ADCSCGICは ADの全般臨床評価の評価尺度である患者及び介護者から

の情報に基づき事者四日常生活動作能力障害行動精神症状認知機

飽精神機能を評価l各時点の臨床像のベースラインからの変化を 7段階

[ (I) Markedly improved (2) Moderately improved (3) Minimally

improved (4)Unch叩 ged (5) Minimal1y worse (6) M国 crate1y orse

(7) MarkedJy worsc]で評価する

ADCS-ADL 介護者 ADC~ト ADLは日常生活動作能力の評価尺度である 23項目からなり告

計スコアで日常生活動作能力を評価する合計スコアは 0-78点の幅であ

り合計スコアが低い日E障害度は高い

減少悪化

増加改善

cmIC plus-J 患者

介護者

CIBIC plus-Jは ADの全般臨床評価の評価尺度であるDAD BEHAVι

AD M凹 FISを下位尺度とし各時点の臨床像のベースラインからの変化

を7段階[0)大幅な改善(2)中程度の改善 (3)若干の改善 (4)

症状の変化なl (5)若干の悪化 (6)中程度の悪化 (7)大幅な悪

化]で評価する

CGIC 愚者

介護者

CGICは ADの全般臨床評価の評価尺度である各時点の臨床像のベースラ

インからの変化を 7段階(1)Very much improved (2) Much improved

(3)民心nimally improved (4) No change (5) Minimally worse (6)

Much worse (7) Very much哨seで評価する

DAD 介護者 DADは日常生活動作能力の評価尺度である40項目からなり各項目に

対して介護者が手助けを促すことなく自発的に実施したか否かを 3段階 oはい 0いいえ x5査当せず)で評価し合計スコアを算出するE なお評

価は評価項目数に対する合計スコアの割合(日) (合計スコア評価項目

数xlOO) とl r骸当せずJと評価された項目は評価項目数に含めないた

とえば 40の質問で「該当せず1がなし合計スコア 33の場合は 83日

(33140) r該当せずjが2つ合計スコアがおの場合は 87 (33138) と

なるスコア()が低い日E障害度は高い

減少悪化

増加改善

BEHAVE-AD 介護者 BEHAVE-ADは患者の行動精神症状の評価尺度である22項目からな

り合計スコアで且者の行動精神症状を評価する合計スコアは0-66点

の幅であり合計スコアが高いほE障害度は高いー

主主少改善

増加悪化

MENFIS 患者

介護者

MENFISは認知機能精神機能の評価尺度である 13項目からなり合計

スコアで認知機能精神機能を評価する合計スコアは 0-78点目幅であ

り合計ス=アが高いほど障害度は高いe

減少改善

増加悪化

MMSE 患者 MMSEは簡便かつ実用的な認知機能の評価尺度である見当職記銘注

意力計算遅延再生言語の 5つのセクションからなり合計スコアで認

知機能を評価する合計ス=アは0-30点の幅であり合計スコアが低いほ

ど障害度は高い

減合悪化

増加改善

改訂クロクトン尺度介護者改訂ク日クトン尺度は見当脅会話能力家族や介護者との協調性落ち

着きのなさ着衣と鳳装仕事や社会的活動役割金曜の活動の 7項目か

らなり合計スコアで介護者による患者の印象を評価する合計スコアは0

-56点目幅であり合計スコア割高いほど障害度は高い

減少改善

増加悪化

Confidenlial Page8 CTD 276個有の誌験のまとめ ENA713DONO-25401リパスチグミン

補足事項

用語

痴呆認知症

パッチサイズ別の

リパスチグミン吉

定義

「痴呆Jから「認知症jへの名称変更は 2回4年に行政用語の変更が提言され 2回5年に日本老年精

神医学会にて学術用語が変更された本申請資料では過去に実施された治験に関する標題あ予いは

引用文献では「由呆j を使用Lそれ以外はすべて「認知症」を使用した

パッチサイズ別のPパスチグミン吉有量を以下に示す本申請質料ではパッチ剤はDパスチグミン

吉有量ではなくパッチサイズ (cm2) で示す

有量パッチサイズ Pパスチグミン吉有量

cm~52 45mg

50cm1 90mg

75cm2 日 5mg

IOcm2 180mg

15 cm2 270 mg

20 cm2 360 mg

日パスチグミンカカプセル剤は 9パスチグミン酒石酸塩を主成分とする本申請資料ではカプセル剤はリパスチグ

プセノレ剤のPパスミン酒石酸塩ではなくリパスチグミン吉有量で示す

チグミン古有量カプセル南 9パスチグミン官有量

05mg 05 mg

IOmg IOmg

l5mg 15mg

30mg 30 mg

45mg 45 mg

60mg 60mg

Confidential Pag陣g CTD 276個々の試験のまとめ ENA713DONO-25401ザパスチグミン

1 生物薬剤学試験

11 バイオアベイラピりティ (BA)試験

日 1 外国賦験海外 8151試験

[5311-1-海外 B151試験]

治畿の機器

Ph副知aco主ineticchar都知isticsof ENA 713 following single 0担 1admini蛤泌infin oftwodi笠間ntd部 e

levels of C-ENA713 in h時 lthymale volu凶器時

3台数量E俵~g事

-治験ilU基盤療機関

アメラカ

去最雲監文葬祭〈引用文献〉

米公表e

会毒素英語言語

i婦年Ifla(スタヲーニング鰐 -1噌月11(最終投与毘

際空襲段織

2事I粉

箆約

総長義1浪人労役に i及び 25mg C-リパスチグミン溶液を単回経口投与した時のI4c_llパスチグ

ミンの講義物語力霊長会検討する

治験方法

告書綴民主人~銭安対象とした非蕊検単回経口投与並行群閑比較試験として実施した

認綴被験若宮数

健終成人男性 12名 (1mg群 6名 25mg群 6名)

Confider 0 tial CTD 276鏑々のE量級のiIとめ ENA 713DONO-2540リパスチグミン

対象疾慾及び主要悪な組入れ基準

18-45高誌の健機成人男校で身体約検査バイクルサイン及び心君主図で星島常fiOCが緩められな

い務

治検察 f潟盆及び投与方法ロットパッチ〉番号

熱意識議案及び口ツトパyチ〉番号

奇襲乗員震の1幾重芝会主怠投与豪華民及び0 トパッチ〉番号をTab1eは iこ示す

τable 1ぺ治草案薬ロットパッチ〉番号一覧海外剖511ま草案組一蜘糊

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量一理加

古田治験遺産〈草壁治名-4C~riv制lll糊s

設与経路溶液動日番号ロットパッチ)番号

経p 時392前払心持お

14C~riv拙tigmi閑幻経口 1剖 3200 益04527ao

(2) JfII量2lび投与方総

役引合同樹及び投与後2w寺憶は絶食としたc ただし水t主総持摂取湾総とした投与仰の

午直)8 降気~被験者に l 又は 25mg の 14C_9 パスチグミン溶液を 4-6位似~ 118-177 mL

の氷と kもに投与することとしたa 容器を 30z(約 amp9mL)の水で十分洗浄しも読書乗務iと投与す

ることとした

投与 72時間後にカルミンレッド(便染色マーカ-250mg 含有カプセノレをま史与するととと

した

投与(観察)期間

ヌド治験の投与観察スケジューノレをTable1引こ示す

Confidential Page 11 CTD276織なのまま草案のjとめ ENA713DONO六2540ザパスチグミン

Table 12 織運筆綴聖書スケジュー) (海外 6151訟霊童網

際紛宅高髄スタ 9- 投与

品ング

Ilay -14 DayO

背最I商事量 X

身体的検査 X

i聾択除外線機 X

心2監閲 X x パイタノレサイン x x 肝戎検五量 x 臨11lt検斑 x x

織物検査 x x 帯審理事象 X

併用量産 x 治験宛時検査量

Day 1

(24時繍)

X

X

投与量怒罪事

llay2 Day 3

(48時海 2時閉)

X

X x 〈一随時〉

〈ー一一一随時四戸ー日〉

Dy4 ぬ y5

(96時間 (UO時閥)

X

X

X

x

X χ

χ

SOllrte 531l-1ffJ外的 151 i式敬幡町創出 IT曲 101

時隣接4 8 1 投与開始a)

的投与荷札投与札751ム 2535557510時周喰

吋Ilay-1 (伊与総 24時間以内)

議事錨義準

(1) jをぎを鮫被験場 E管法身体約検査心電IBJ臨床検査パイタルサイン有警察象

的 PK9パスチグミン及び代議撒 NAP226-90の血築中濃度家中濃度及び放射高官濃度

統計手法

金支持す縫製襲話まは以下のま立を喜いて算出したa

Concentraとio P mL)713窓減車(ng Eq ofTJ x 1000 x dose (mglkg)

ここで

pf0 a企ian(dPJ耳J匂 LoI p 1県波amp怨tr asz草書

Dose (dpgorbody恥eight)I1l

築約一線論

(1)被験者の内訳

12名の被験者をラシダムに Group1 (Img群 6名と GroupU (25mg岩手 6i)におjり付け

た姻

Confidential Page 12 CTD276個々の試験のまとめ ENA713DONO-254町リパスチグミン

(2)解析したデータセット

ランダム化されたすべての被験者(12名)を解析対象集団とした

(3)人口統計学的データ及び他の基準値の特性

人口統計学的データ及び他の基準値の特性をTable1-3に示す

Table 1-3 人口統計学的デ一台及び他の基準値の特性(海外 8151試験)

Group 1 Group II

背景因子水準 N~6 N=6

年齢償 M四土 SD(R田 ge) 26土 6(21-36) 25土 2(23-27)

身長 (inch) M田 n土 SD (Rge) 7l土 1(69-73) 71土 2φ9-74)

体重 (k副 M回 n土 SD (Range) 760土 556(685-826) 814土 954(726-971)

Source目 5311darr海外 8151試験-JJ-C

(4)有効性の結果

該当なし

(5) 安全性の結果

1) 治験薬の曝露状況

ランダム化されたすべての被験者 12名が治験実施計画書に従った投与を受けた

2)有害事象

(3)有害事象

有害事象は 25mg群の 2名の被験者に計4件認められたロその内容は頭部ふらふら感起立性

めまい起立性低血圧及び悪心が各 l件であった

(b)副作用

いずれの事象も本剤との因果関係を否定されなかった

(c)重症度別の有害事象

発現した有害事象はいずれも軽度であった

3) 死亡及びその他の重篤な有害事象

(3)死亡

死亡は認められなかった

(b)その他の重篤な有害事象

その他の重篤な有害事象は認められなかった

Con百denlial Page 13 CTD276個々の試験のまとめ ENA713DONO2540)パスチグ遺ン

4)他の叢要な有害事象

(3)投与中止に至った有害事象

役与中止に至った有害事象は認められなかった

5)臨床検査

(a)臨床検王監

五常範2宮外の臨床検査値は被験者番号 12の第 5Il践の緩以外はすべて隊派上要望慾はなかった都

砂傾々の韓基床的に重要な異常

務床検査緩異常に調達した有害事象は認められなかったC

6)その他の安全性評億寝屋

(3)バイタレサイン

治署員主弱震号令 I及び 25mgいずれの詳のパイタルサインパラメータのと事均織もJE然総務内であ

ったu

〈註)身体約緩まま

f金重量予告すまで身体約検査において新たな異常は認められなかった

s心型墨E器

義主基金者絵号 5で投与 1君幸喜善後こ薬常が認められた以外すべての心室意図は1在予言でったしか

し ~露床よ筋違霊となる変化はいずれの群においても認められなかった

(6) PKlPDの結果

1) PK

liacutel主主~ 25m阜の cJパスチグミンは経口投与後速やかにほぼ完全に吸収されたパイオア

ベイラ11)ティは lmg投与で 325mg投与で 11以下であり初]i商品効果の飽和が示唆さ

れたa ヲパスチグミン i謝物 NAP2269)及び総放射能の最高血嫌中濃度の平均肢は 1mg投

与縛ではそれぞれ 0227nglmL070 nglmL及び 160ng bull EqmLであり 25mg投与時ではそ

れぞれ192nglmL 418れigmL及び 330ng bull EqmLであったE

吸収されたリパスチグミンはすべて代謝を受けた後排撤された i及び 25mg投与時で排Itt

パタhellipンはほぼ澗じでどちらも 96-97が尿中に排植された凶リパスチグミン代鮒物

NAP226ldquo90及び総放射能の消失半減期は両投与量においてそれぞれ約 0624時間であったa

結論

投与された 4Cリパスチグミンのほぼ全量が治験期間中に吸収回収された吸収されたpパ

スチグミンはすべて代謝を受けた後排f世されたo 1及び 25mg投与時で排出パターンはほぼ悶

Con震dential page 14

CTD276f夜々の主主畿のまとめ在NA713DIONO-25401)パスチグミン

じで~ちらも空6ヲ70が尿中に排池されたヲパスチグミン代謝物 NAP226ド90及び総放

射総の消失半減期は潟投与量においてそれぞれ約 06 24t寺島請であった

Ll記び 205m且の C-9パスチグミンの単問後口投与は3記念倣忍容性ともに良好であった

報告織の悶付

l輔噌月s

Con官denlial Page 15 cτD276奇襲々の絞殺の後とめ在NA713DONOω 25401リパスチグミン

12 上主絞 BA銭験及び念物学的向等性 (BE)試験

121 外慰獄絵銭外 2332怒草案

[5312darr海外 2332絞験

治畿の梅毒菌

剛Ar朋 donuzedopenlabeltwcトpenodcros田 vers同 dyto叩 mparethe註ioavailabilityofa sin罫ledoseof

10 cm (FMI) ENA713 transdermal patch with a single 3 mg dose of oral solution in healthy clderly

subjects

治験資任医師

園山

治験実施怒療機織

MDS PharrnaServices (アメ Pカ)

公表文総引用t獄)

米公表

治験英語燃

2噌汚物織の絞殺容の線機毘)~喝寺和骨鰍の被験者の治腕γ刻)

開発段階

第 III栂

隠的

[主要問的]

健E提言語齢者役立す議員に IOcm (日パスチグミン含有最 18mg) のリパスチグミンパッチ剤

(FMJ)持主総貼付属寺と 3m話の Pパスチグミン経口波予測単凶投与時のパイオアベイラピリティを

比較する

[iIJ次沼約

健康言語鈴若君影対委設に) 10 cm2 げパスチグミン会谷最 18mg) の pパスチグミンパッチ郊

(FMl)単語主義主将及iJ3m患の 9パスチグミン経口液郊j単室主投与憾のま吉会主主と忍若手性a-検討する

長を請書縫

書霊祭告さな建設総講義翠護学約祭儀を守すい薬物ft言語アvツハイ γ hellip重言語悲喜部主主 ]えて~~薬物語要約経絡

にl i獲する話量級多獲がジパスチグミンへの応答II)~主義こ事寄与するか書生録する

Confidential Page16

cτひ276綴々の絞殺の蕊とめ ENA713DIONO愉25401)パスチゲ珪ン

- 主義9費約なブ口デhellipム主主ぴメダポローム試験を実施しョリパスチグミンへのよ在意撃と話器巡のあ

9えはプノレツハイマ望書悪女望書室の重症変や進行度と総連している湾設住総のある獄中タンパ

ク警まやがに議t害静香d潟1設する

治験方法

60~泌総の事選E葉線量義務t対象とした挙主主霊堂非言検ランダム化省 2終 H襲ク器コミオパ一言実

験として祭主義した

認機被験場君数

治験開始時の殴帯襲被験場手数は 20sであったが中間解析の締5長から闘機被堅金事聖書主t30sに変

した

対象疾滋ampび食事警な綿入れ基準

60-85謝罪の告書燦な3草食で既f干E霊スクリーニング時の身体的検査心官思閃 ~臨床検王監及び尿

検3託において良好な鈴鹿賢状様であると判断され治験参加古~に文書で問主教が得られる符

II罰百事費3現綴〈イン7-リシ主主身せの必要なし)高血圧と診断された者又l立ホルモン機先療法rt

で 2カ月以上向ーの処方で安定申告に治療中かっ疾病進行の兆倹が総められない翁iま級入れ軍司書告と

した

浴車意義 ~努鎌2量び投与方法ロットパッチ餐号

f会毒素遺産ゑut諒ツトパァチ〉護主号

手金襲撃草案昭ツトパァデ)著書苦手一覧をぬるJe 1-1に支持す

Table1ペ治草案策ロット〈パッチ番号一覧海外 2332霊式襲撃ーf台数週臨器控訴唱英語望書宮量投与経路パッチ郷軍事務事番号終ツト〈バッチ番号

ぬV蹴旬膨nine10cm パッチ 18mg 経蕊

制V臨討cmme 務総 3mg 経口

一

(2)府豊設及び投与方法

g担臓障寺に投与し投与後は 2時間絶食とした楳準朝食主義食夕食俊それぞれ投与 25権E

弘5時間後にt琵取した


28刻辞書のスクリーエエング期 12時間の投与前ペースライン期 2つの投与期完了までの綾長 6

m律義の入院及び最終 PKサンプル採取後の治験完了時苦手側よりなる被験立野はうンダムlこ2種

の投与局震に哲~J 号付けられた各投与期の問には 72 時慌の休業茶話昇司令請究け化

Confidential PaJe 17 CTD 276個有の試験のまとめ ENA713DON()2540jパスチグ定ン

治験完了時評価は投与期第 2携の最終薬物動態評価終了後にき革路した

本治験の検査観察スケジューノレをTable1-2こ示す

Table 1-2 検蒼観察スケジュール(海外 2332試験)

投与期間ヌク 9-ング

V防防 Visit 1

自 D吟1-21 相 4

除外殺事司基準挺袋歴告併

痘築物依存性検査アルコール X

iIi倣検資隊中コチニン検音量

官ま量f曹事事 s干炎 -HV検3ま x 身体的検査 x エストフジオール及び陪沼 X

被草食者総入れ午後)薬懇意伝学滞緩車

食事霊主義弘投与記録冒 PlC用主宰車

身苦豊 X

体3量体謡a X

E最終総数 X益金

r費i器移縁者主要詳約検重量 1lIacutel~貫生化 X

事鵠検査 I量検ヨ霊

害事著書象説rJメント

ベースライン投与綴

Visit2 VJ 体業競

第 2綴

E可 -1 E可 1

X

主

X

X

X

X弓 xヲ

X

心一一一一施時山一一--gt

治験完了時

V4

第 2英語 V5

B可 4 呂町 5 6時

定

X

X

主将 j

x

皐制限e5312ート海外2332試験 34

時被験者約機事付けによち泌総量はD呼 5毒苦しくは6

b)語主総及び立総

c)需主役時み

蓄率滋3基調喜

安否急激2えび運~~宰後

身体約者最後期パイタルサイン心電1iID臨床検査値血液生他学的検査血液学的検査探検

還ま)穏を警察象

)PK

パスチグミン及びiacute~義者物 NAP226-90 の盈L塁走中濃度最高血疑中濃度 (Cm田) 最高濃皮罰1

2堂時総 (Tm眠)投与後 O~24 時総までの血妓中濃度ー時間曲線下面積 (AUCO凶24h) 0-最終

主主数湾昔話時点までのJfn策中濃皮ー時間曲線下面積 (AUCI田t)投与後 0-無限大までの血娘中譲

渡裕持関曲線下街桜 (AじCinf)及びri1l失半減期 (TII2)体重 Ikgあたりの投与量(又はパッ

チ郊から放i甘された薬物量)で補亙した Cm田 (Cm田nonm)及び AUC (AUCO-24hnorm

AUCI聞も羽ormAUCinfnorm)

)パッチ残存遺産物

使用務みパ7中費量存リパスチグミン濃度

Confidential Page 18 CTD 276個々の誌験のまとめ ENA713DONO-25401リパスチグミン

(4)パッチ接着性

パッチの接着力は以下の基準によりスコア化した

0=完全に貼付している接着力に問題なし

1=縁が浮いている

2=ほぼ半分浮いている

3=ほとんど剥がれている

4=完全に剥がれた

(5)バイオマーカー

探索的な遺伝薬理学プロテオーム及びメタボローム解析のため最大 20mLの採血を l回

行った

統計手法

対数変換した PKパラメータ (AUClast及び Cm田)についてリパスチグミン 3mg液剤群を対

照群として統計解析を実施したその他の PKパラメータについては必要に応じて統計解析を実

施することとした I1頂序順序内被験者処方時期を含む線形混合効果モデノレを用いた 2つ

の処方における PKパラメータの幾何平均値の比の点推定値及び 90信頼区間を算出した T叫

については対数変換を行わず Wilcoxonの符号付順位検定を行った

薬物動態パラメータの算出には Wir削 onlinProfessional (Version 40Pharsight Corporation

Mountain ViewCAUSA)を用いノンコンパートメントモデルで算出した

本治験以前の治験においてリパスチグミンの個体内変動係数 (CV)は 25程度であった対

照群との群間差に対応のある t検定(両側 5) を適用し対照群からの上昇率を変動させた際

80~90の検出力を得るために必要な被験者数をTable 1-3に示す本治験における必要被験者数

は20名と考えて治験を開始した

Table 13 対照群からの上昇率()と必要被験者数(海外 2332式験)

p刊r=80 Power= 90

2田弘上昇 30 40

25日上昇 22 28

30上昇 16 20

Source 5312-1-海外 2332試験 6U

可

本治験で得られた 18名の被験者データを用いて中間解析を実施した結果評価対象である PK

パラメータの CV は 28 2~424であり治験開始時に用いたデータより高値を示したさらに

リパスチグミン 3mg液剤群に対するリパスチグミン 10cm群の相対バイオアベイラピリティは

予測より高値を示したリパスチグミン 10cm2群と対照群(リパスチグミン 3mg液剤群)の群

間差に対応のある t 検定(両組~ 5)を適用し CVを 282347及び 424と仮定し対照群か

らの上昇率を変動させた際に) 80の検出力を得るために必要な被験者数をTable1-4に示す

Con奇話enial page 1ヨ CTD276綴々の絞殺のを誌とめ E対A713DION0-25401リパスチグミン

7揖ble1-4 対襲警護事からのよ昇率(00)と cvにおける被験者数〈海外 2332ま重量

1同臨むV叫24桔 ln位~CV347唱 Intnllarrcv司82時 2掛急上持 8号 56 38

25上発 54 38 26

3斜もよ捧 40 28 20

相上持 26 18 12

5執も上持 18 12 10

35よ鼻 30

28よ持 30

23上手干 30

Sour聞け312-1-lt揺外 2332$食験ー臼 1

ゆ閥解析の絡巣ではリパスチグミン 10cm群とリパスチグミン 3mg託宣磁詳の釜が機質主催より

も火脅かったため問処方問で 35の差を検出できる被験者数が必要だと考えられたよって

f合験aj揺すするには合計 30名が必聖書となったe

費寄 1若草で発生した投薬ミスのため治験を適切に完了するためには 30t以上の被験者が滋切

な処方のもと治験を完了寸る必要があった

喜善約一結論

(1 )被験者の内訳

議長終的に告書銭高齢者会計 48名が治験に総入れられ 48名全員がf告書売を完了した

(2)線析したデータセット

少なくとも 1[aJ以上の冷淡裟の投与を受けた全被験者 (48名を安全性及び忍容を生の丹草紙約議員

総額としたa

棄を幸容に芦パスチグミン液郊の投与を受けた 18 名の被験者i主投与ミスのため投与ぞr~~主であっ

た 3関車の繁華ま(15mg)主主投与されたこれら該験者の怠要素サンプルは忠君設中諸震波のみ害事長請し

量産物護主主筆パラメータの雲李総からは除外した違郊の 30名の喜実験者法治験実主主計至高3撃の総講堂l

Fパスチグミン者菱総 3m草をま量与され全員の薬物言語書室を評織した

(3)人口統計学的データ及びf患の基準健の特性

設な入I=l統計若手釣デタ及び総の基準伎の特性をTable1-51こ示す

Confidenial Page 20

CTD276個々の試験のまとめ ENA713DIONO-25401リパスチグミン

Table 1-5 主な人口統計学的デ一書及び他の基準値の特性(海外 2332鼠験)

S明U回目 1 S明U巴nce2 合計

背景因子水準 N~26 N~22 N=48

性別 n() 男 12(462) 9(409) 21 (438)

女 14 (538) J3(591) 27 (563)

年齢(歳) Mean土 so 678568 676 r712 677631

Median (Min-Max) 685 (59-79) 655 (60-85) 675 (59-85)

身長 (cm) M土 so 1688996 1669 r813 1680912

Median (MinMax) 1670 (153-191) 1680 (154-185) 1680(153-191)

体重 (kg) Mean土 so 7548土 10645 7355ol1139 7460 10801

Medi四 (Min-M田) 7480 (564-998) 7660 (564-905) 7525 (564-998)

人種~ n() 22 (846) 17 (773) 39 (813)白人

黒人 2 (91) 2 (42)

その他 4 (154) 3 (J36) 7 (146)

Source 5312ト海外2332試験-Appendix3-Table 222


音真当なし

(5)安全性の結果

1)治験薬の曝露状況

リパスチグミンパッチは 48名全例が 10cmを貼付されたリパスチグミン液剤は 18名が

15 mg投与され 30名が 30mg投与された

2)有害事象

()有害事象

有害事象はリパスチグミン 10cm群及びリパスチグミン 3mg液剤群の合計で 625(30148

名)の被験者に発現した

最も多く発現した有害事象は神経系障害及び消化管系障害でありこれまでの治験から得られ

ているリパスチグミンの有害事象プロファイルの傾向と同様であったリパスチグミン 10cm群

とリパスチグミン 3mg液剤群の合計で 21名が神経系障害を 17名が消化管系障害を発現した

神経系障害のうちよくみられた有害事象は浮動性めまい(15名 313) 頭痛 (7名

146) 消化管系障害では悪心(11名 229) 軟便 (6名 125) 幅吐 (4名 83)

便秘 (4名 83)であった

神経系障害が発現した被験者の合計はリパスチグミン 10cm群 (11名)とリパスチグミン

3mg液剤群(12名)でほぼ同程度であったしかし頭痛を発現した被験者はリパスチグミン

3 mg 液剤群(1名)よりリパスチグミン 10cm群 (7名)で多かった方浮動性めまいを発

Confidenlial Pa器e21

CTD27町S種々の試験のまとめ ξNA713DfONO-2540ワパスチグ遣ン

き晃した絞験者E土ヲパスデグミン 3mg後手議選挙至急よ争ジパスチグミンlOcm2幸孝行会で少

なかったe

消化管系障害が発表した被験者の合計は pパスチグミン 3四g液弗j群 (13名よりヲパスチグ

ミンlOcm2群 (8s)の方が少なかったa ヰ寺こヲパスデグミンの経口投与において売をも発君主導的t

iおい有害事象である悪心軟古車 P麓旺tl立ヲパスチグミン 3mg液弗j群よりヲパスチグミンlOcm2

毒事で少なかった悪心軟僚1えrJ帯革肢が減税した被験者はリパスチグミン IOcm2鮮でそれぞれ

42及び 0名リパスチグミン 3mg淡剣総ヤそれぞれ 84及び4名であった

喜善現率の高い消化管系障害及び神経系隊憾の省惨事象iTable1-6に示す包

Table 1-6 発現率の痛い有司書家(海外 2332鼠験)

tion如問8)剖伊制0-国1=4主Rfv 0客合計SOC Riva民2tw8 186)10cma後2m(24Eもも

刻潟48)呼

PT n() n()

神経諜障害

埠動性めまい 5 (104) 12 (250) 15 (3D)

耳葺靖 7(146) 1(21) 7 (146)

合計日(絞殺 12 (250) 21 (438)

調書(~管議録寄

悪事己 4 (83) 8(167) II (229)

教室霊 2 (42) 4(荘3) 6 (125)

縫を主 0(0) 4 (83) 4(13)

艇事盛

室主瀦

2 (42)

1(21)

2(42)

(0)4 (83)

1(21)

綴務総量産 0(0) 1(21) 1(21)

レッチング 0(0) 1(21) 1(21)

骨量宇 8(167) 13 (271) 17 (354)

Sour叩5312-1-海外 2332誌敷町 Table 7~3

a) 484泊中 184gt主投藁ミスにより治験実施計E軍事で総定1-13 mgの学構(15mg)が投与された

(b)副作用

記載なし

(c)重疲度問jの有害事象

有害害事象は 30名に認められたが金いずれも緩ieえは中毒事E震であった

3)死亡及びその他の重篤な賓著書家象

必死亡

死亡の毅告はなかった

(b)その表並の重篤な有害事象

室長線な有害事象の報告はなかった

Con時denlial Page22 CTD276綴々の霊式験の撲とめ ξNA713DONO-2540I)パスチグミン

4)他の11婆な華客審理義富良

(a)投与中止に至宝った夜祭事講義

投与中止にヨさった有望害者事象(J)事華全告はなかやた

5)磁尿検査

(a)議尿検査

滋床上肉筆震となる変化は緩められなかったLむ)総々の総長管長告にE重要警な異然

記載なし

6)その他のま旨金性害事領項隠

(a)バイタルサイン

臨床上院皇室となる変化は書記められなかったω

(b) 必官意図

蕗床上間短となる変化は認められなか

(6) PKlPDの結果

1) PK

パッチ剤から 24時間で虫食制された薬物量誌は不均で札15176 mgであり放出率は 453土 98

であった

Table 1に健康筒闘争者におけるリパスチグミンの PKパラメータを示すe

リパスチグミン 3mg液剤投々後ジパスデグミンiま緩やかに吸収され Tmax (中央イ鐙) 1時

間(範路 075- 150時間で Cmax7必3 660 ngtmL JIj滋機lE Cm出 176土 130

[(ngtJ皿L)I(mダkg)J)にき~J途した AUC1出t Iま 218と261nghlmL 郊盤機IピAUCI凶t497土 518

22[(ngh加 L)I(mg生邑)] AUCirげは 6 264nghlmL 浴室量繍iE AUCinf 516土 524

[(nghlmL)I(mglkg)]であったa

ヲパスチグミン IOcm勲付後書 pパスデグミンiま T部制中央綴) 141袴総総浅草 ~26 P寺

院)で王子主豆な C出血 584土ヰ必禅師L保護設争議後 C関紙486念 20事長ngI部L)(需品説Hと$IJ透したg

AUC1笛 H主 116士宮25ngJ主総L浴室ま争議iEAU(ごi拙 t963ヒ447 AUC踊fIま 118土

号室4nghlmL喜盆機iEAUCinf 97枇 445[(nghI鮪L)ベ関体g)Jであった移

ヲパスチグミン IOcm襲撃の AUαastAUCinf1えてFそれらの潟象者襲五官震はいずれもヲパスチ

グミン 3m喜液3総務に主主ベ認を煮を示したJパスチグミン IOc開2事事の AUCI士宮パλチグミン

3田 E液剤事事の系152然海鐙であったhellipj リパスチグミン IOcm鮮の湾義者主疋 Cmaxは日ノミス

チグミン 3田 g液発j鮮の約 3傍もであった

Confidenial Page 23

CTD 276個々の試験のまとめ ENA713DONO-25401リパスチグミン

Tl2はリパスチグミン 10em群は 302土 083時間リパスチグミン 3mg液剤群は 145士 043

時間であったリパスチグミン 10cm群のTlI2がリパスチグミン 3mg液剤群と比較して長いの

は皮膚からの緩徐な吸収によるものと考えられるロ

リパスチグミンの曝露量パラメータの個体間変動は大きく体重 1kgあたりの投与量で補正し

たパラメータの変動係数はリパスチグミン 3 mg液剤群で 74~104リパスチグミン 10 cm群

で 43~49であった

Table 1-7 健康高齢者におけるリパスチグミン PKパラメ-$1 (海外 2332試験)

パラメータ

Tm日 (h)3

Cmax (ngmL)

Cm田川orm[(ngmLY(mgllcg)]

AUCO-24h (nghlmL)

AUCO-24hnorm [(nghlmL)(mgllcg)]

AUCIぉt(nghlmL)

AUClastnorm [(ngWmL)(mglkg)]

Tl2(h)

AUCinf(ngWmL)

AUCinfnorm [(ngWmL)(mglkg)]

ArithmetIc mean SD (CV日)

[G田 mefncm問]

3 mg ora] solution 10 cm~ palch (18 mg)

(N~30) (N~30)

100 (0750-150) 141 (80-260)

763土 660(町) 58 443 (76)

[600] [499]

176土 130(74) 486土 208(43)め

[145] [456]

223土 264(119) 912748 (82)

[14可 [751]

507土 523(103) 748367 (49)同

[355] [68町

218土 261(120) 116925(79)

[142] [978]

497土 518(104) 96H 447 (47)切

[343] [8941

145土 0427(30) 3020832 (28)

[139] [294]

226土 264(117) 118 H24(78)

[150] [9951

516土 524(102) 976 45 (46)旬

[364] [909]

Source 5312ト海外 2332試験ーTable74

a) TmaxはMedian (Range)

b)パラメータi主体重 1kgあたりの投与量(パフチからの薬物放出量)で補正

Tab]e 1-8に健康高齢者における NAP226-90のPKパラメータを示す

リパスチグミン 3mg液剤投与後 NAP226-90は Tm田(中央値) 15 時間(範囲 075~3回日時

間)で Cmax (659士196ngmL) に到達した

リパスチグミン 10cm貼付後 NAP226-90は Tmax (中央値) 16 時間(範囲 8~28 時間)で平

坦な Cmax (287土142ng畑L) に到達したリパスチグミンに対する NAP226-90のAUCinfの比

はリパスチグミン 10cm群 (067) と比較してリパスチグミン 3mg液剤群 (349) で高値であっ

たリパスチグミンと比較して NAP226-90の曝露量パラメータの個体問変動は小さかった

Confidenlial Pa司e24

CTD276 fi語々のまま験の療とぬ豆NA713DONO剛2540)パスチグミン

芦パスチグミンとは反対に N AP226-90の健体潟変動主主パスチグミン IOcm2総よりもヲパス

チグミン 3n溶液総務(1))きが小さかった NAP22吾ー事sectのTlI2(平均後会議襲主韓議議量豊〉は 9パスチグ

ミン 3拍車液剤事事で 3彼女 052絡丸翌パスチグミン IOc部Z群~480会 O世 l 善寺器禁であった

Table 1凶器韓議療なE蓄量舎被験者における NAP22690PKパラメータ(罪事外 2332絞殺〉

パラメhellipタ

Tmax(怖の

Cm出 (n易加L)

Cr穏をは附 nn1(nglmL)I加が惜)J

A日C1l-24h(nghlml与

AUC0-24h隅rml(nghlmL)I(mgI対話

AUCI硝 t(れghlmL)

AUClastnorm I(nghlmL)l加glkg)]

す丘 (h)

AUCinf(nghmL)

AUCinfnorm [(nghlmL)I(mglkg)]

AUCInfrat10 metabolitepa伶 n1

Arithmetic mcan士 SD(CV弘)

IG田 mel田 mcan]

3 mg oral solutios 10 cm1 patch (18 mg)

(N=30) (N=30)

150 (0750C300) 160 (802-280) 659会196 (30) 287土142(49)

[631] [2師]

157土 390(25) 24616柄ηゅ

[lSl] [23司

384土 100(26) 458三246 (54)

[372] [405]

914企 162 (18) 387ま 119 (31)め

[901J [370]

371 1ラむ (27) 66迄土 323(48)

[35勾悌7]

組 2土 E話 (18) 57li142 (25)地

[870] [555]

302土 0515 (1乃 4800907(19)

98] [2 [472] 389会 100 (26) 698 329 (47)

[376] [63町 924土 160(17) 599土 143 (24)硲

[911] 1m]

349土 344 (99) 067 O19 (28)

[251] [0出]

able7-5 事武器削2332機外2-113SOUlce 5

ゆTm蹴拡 M剖i混然加伊

るパ予メ Fタ f主体議 Ikgあ1ヒりめ投与量 (r~チから申薬物放出量で禰豆

おも 11-91とジパスチグミン 100m2群とジパスチグミン 3館事緩総務の PKパラメータi七を示す

期縁者詩蕊徐行わない機会ジパスチグミン IOcm2若草(1) AUCIl波紋ジパスチグミン 3mg筏弗沼干

の 52寝苦言語僚を吉夫詳した意書主主び夜投与後の曝露嚢主主向乙であると後浴すると I段 llBlのヲパス

チグミン 10cm2J占寸は 1段 2留の立パスチグミン 3mg主主剤投与の込僚の緩銭安夫幹すと考えら

れる

Hパスチグミン 3即日液剤IHc対する Pパスチグミン 10cm [会支設は 1器開罫講義物放出逢は 815土

176 mg (n=30) ]の相対パイオアベイラピリテイは月H設機lEAUCI鵠 tとfIl傘補正 AUCinfでそ

Confidenial Page25 CTD 276側々の霊式畿のiJとめ E災A713DIDND司 25401リパスチグミン

れぞれ 261ampび俗的急であったまた茅 AUC主主(tOcm3mg液弗U)の僚体罪号変動』立大きくそ

れぞれ 6975であったむ代議3物ト1AP226-90の AUC比(10cm3盟 g液郊は 64であ与

その似体問変動は pパスチグミンに比ベて小さくそれぞれ 2526であった

Table 1俗 9 リパスチグミンと NAP22690の CmaxnormAυCO24hnorm

AUClastnorm及び AUCinfnormの比 (n=30) (海外 23321式験)

TestIReferenct (Palch ISolurion) パメタ Riv田 tigminc NAP226-90

Cm蹴nomlratIo 0353土 0173 (49) 016500599 (36)

[0113] [0155J

AUCO~24h norm 悶羽 246土187 (76) 043HOI44 (33)

[193] [0410]

AUCI民間rm t瞬間 327土245 (75) 0661土 0174 (26)

[261] [0638J AUCin(nru祖国防 307叫日脚) 0660土 0166 (25)

[250] [0639]

話相ree 5312小海外 2332試験品出 76 M曲狽 SD(CV叫)[白即metriemean]

終検

本手番号識に参加した健康芸奇跡者の上背郊に鮎付された 10cmノ勺ーチ (FMr)は合議(18mg)の

45にあたる 815た176mgのヲパスチグミンを放出することが示された

F話ゑ争議3正をしない去最合I lOcm2ノ守ァチ (FMI)貼付待のヲパスチグミンの AUCi掠れま 3mg落差羽

詰主総投与待う 52 f吾言者く反対にパッチ淘j姑付待の C田践は経口者支剤投与待の 765であった俗

車産及び荻投与後(j)漆護軍最がi湾乙であると仮定すると 1 fl 1図の IOcmノ《ッチぬ紛路付は 1

fl2 凶器)3m草案是認若草剤投与吾酷蓄用の 261吾の唱暴露を~すと考えられるe

3崩事議室Jl護軍jpJ投与雲寺(j)Cmaxを f体重 lkgあた号の投与義j で橋渡し 10 cm1パァチ協を1)

盟主付襲警の Cm試を rt本塗 1kgあたちの薬物放出量j で議変すると αn闘のぬパッチ烈v皇室ロ

主主総)は 31であヮた-~ゑ IOcmパッチ絵付華寺の著書亙 AUCl酪 tampび AむCinflま3掛草室主災後約

投与時のそれぞれ 26125概であった

谷容事象として事I経系罪事審及びt毒化管系障害が最も多く発表したe 衿豪華芸員罪事饗(j)発現した車掌被

験場堂義文まパッチ (FMJ) 雲寺 (11 名〉と経口液予報投与群(t2~員でほぼJigticirc毒装度であった一方 1詩

主管系際空撃の発現した総被験者数は経口液jpJ投与毒事(13名よ号パッチ〈烈4I)毒事 (8~)が少

なかった

10 cmノ勺チ (FMI)貼付持の補亙 AUClasl及び AUCinfが 3出 g緩ロ液3締役与草寺に主主ぺそれ

ぞれ 261及び 250であったこと及び 2処方向の有害事象の分布と総発容を数の釜から事ヲパス

チグミンは経口液剤jよ容もパッチ弗IJ(FMI)で良好な忍容性が得られることが示唆された

bhoSNH020whdhNG λ川酢ば円て

治的芝川恋心組抑門部耕輔議内時々欄蛾帥

ト

畑吋

ω開閉仏

d

総指骨骨刊 mQ 日な抽開戦総

一段 Mmhω官邸

conv

Confidential Page 27 CTD276個々の試験のまとめ ENA713DONO-25401リパスチグミン

122 外国試験海外 2338試験

[5312-2-海外 2338試験]

治験の標題

A single-doseopen-Iabelcrossover study evalualing the etlect of application sites on Ihe

phannacokinetics and adhesiveness properties of ENA713 FM1transdermal patch when administered 10

heallhy subjects

治験責任医師

al

治験実施医療機関

(アメリカ)

公表文献(引用文献)

未公表

治験期間2 年月日(酬の被験者の投策開始日) ~2年月日(最後の被験者の治腕

丁目)

開発段階

第 IV相

目的

[主要目的]

健康成人において貼付部位(上背部胸部大腿訓1腹部及び上腕部)がリパスチグミン

ノ号ッチ淘IJ (FMI)の接精力に与える影響を評価する

健康成人において貼付部伎がリパスチグミンパッチ弗J (FMI)のバイオアベイラピリティに

与える影縛を評価する

[回l次目的]

パッチ剤貼付 2411fJl1j後の桜漏而般の割合が最高血策中濃度 (Cmax)O~最終定量可能時K

までの1111扱中濃度ー時間rJb線下而税 (AUClast) 及eぴ投与後 O~無限大までのJiacuteIl~走中濃度ー IIifshy

閉山線下而樹 (AUCinf)に与える影響を評価する

貼付部f立がリパスチグミンパッチ弗J (FMJ)の皮膚刺激性に与える影響を評価する

リパスチグミンパッチ剤 (FMr)の安全性を検討するe

Confidential Page 28 CTD276個々の試験のまとめ ENA713DONO25401リパスチグミン

治験方法

撃さ終成人を対象としたyen)i総設ランダム化亦菌検単よ自殺クロスオーバhellip 局所投与試験B E

として3認証Eしたa

箆襟被験者数

40 ~ (20~お x2

対象疾怒ampびt築な総入れ基準

自主なJ懇総務機]

40-総選整の豪華霊祭な男女で垂君主役鐙スクザlarrニングiヰの身体約者主主主心宇器軽症隊派金生後及びE罰

金主去をにおいて良好な総長誇tIミ懇であるとやj滅され並びに総数多泌総に後滋iI司1邸宅絞られている持者a

Il浴車誇派手潟村ンスジン泌総会主必主要ない又i主主義血圧と語表i 1e器禁11撃された者あるいはホルぞン者

法令0)1主 2ヵ刃以上向ーの処方で安定的iこ治療やであワ疾病遂行の兆宮英語言語審められない務

会に長選入れ泌総をとf持たすとするe

[~設なJ糸外3義務]

リパスチグミン若葉Iil議室ヌiま総数緩やの成分iこ対して感受伎がおいことが料約しているや勾災

級警告なのiiacuteJl~眠 iこ影響警告と及ぼす可能径のあるj支jお起を怒っている者蓄え護主総伎が毛縫い惑をη

タト0)処方会受けている者o i脅迫失j顎獄中絞殺締役へのボディーローシ認ン沼会主OJIめ fH必ft

I事などのロ~シヲン郊の使潟は禁止ーとした 31えび 1)Ihellipジング斉tsamp 1]

の総見とが険性である司号令

治験薬用量及び投与方法ロット(パッチ)番号

トパッチ)番号PV)治験波及び(1

約百食諸~ 口 yト (パッチ)猿号一覧をTable111こ昔話す

Table 14 治験薬lsquoロット(パッチ〉番号一覧(海外 2338訟験)

iil験諸島炎河-r) 剤椴合法投与経路パッチ剤織)jlJ帯号ロットパッチ)機時

Ri道具tig パ yチIfMI) IRmg 経皮F mi削lO(m2

C~晃子昔話主義支援 lIIV宅金主誌

(2)別殺及び投与方法

f台裏金5定説lil塗損控機憾の収fSt能力の都合上 fi験は各ltY20名の Htに分けて行い 2苦手闘の鮮は後

初jの黙の 4]殴側f去にfti殺をIIQ始した朝食前怨臨時に IOcmパッチ (FMO (リノ〈スチグミンa

18mg会有)を 5筒所の翻ぱ立上背部胸部Ili iacuteff 大鑓部及びJJl自制1)のいずれかに~~H し

たその後 t震ヰ1~羽食経食夕食をそれぞれ 8 12 181時以に版取し 21 時にはi~草食4tt災耳元し

たパヅヂ君主寸告s伎は次のように定義した Sile 1 よTfifE(溺If村上又はそのよ費目)Sie 2

金銭1の下 2-3 インチで絢rf~の訊I)jj函) Site 3 1I史郎(下腹部)Site 4 火器量制I(外側治[)

Site S Jニ務総ごコゴ号筋1)島また事の主tおどちらでもJyenII寸可』ごしたa

Confidential Page 29 CTD 276個々の試験のまとめ ENA713DONO25401リパスチグミン

各被験者は合計 5回Jl占付を受け PKパッチ接iyenl性皮膚刺音量性の評価のため治験災施医療機

関に 15日開入院した最後のパッチ貼付から 2日後に治験完了時検査を行った第 1日目に被

験者を無作為に 5つの投与JiLtにjljlJり付けた各投与順は 8名の被験者から成る各被験者は投与

順に従い指定された部位へパッチ l枚をJl占付された即i付問|痛は 72時間以上とした


5筒所に 5回(貼付間l揃 72時間以七) 24時間の局所投与を災施した本治験の検査観察

スケジューノレをTable1-2に示す

Pa語e30

Con詩dential cτD27若者護lt(f)誘致のまとめ ENA713DIONO-2540I)パスチダミン

Table 12 後査銭察スケジューJI-(海外 2338議実験〉g

治験主韓関スタJ-ングベースライン投与議総理量発時

VisnNumber YisIt 1 Visit2 パッチliij投与鎖体量産綴喜善 Visit11i D O)-21ぬ4 日Y術 1

Patch 1 Vistt 3 V誌 jt4 Vlsit 5

Patch 2 Visit 6 Visit7 V鯵it8

Patch 3 Visit 9 Visit 10 Vis詑 11

Pareh 4 Vjsit 12 Visit 13 Villlt 14

Patch 5 Visit 15 Visit 16

i韓択除外基準既往歴合併痕a 肝炎HlV

検鷲アノレヨノレ薬物検査尿中ロチニンX x

背景情報 X

身体的検主主妊娠検査 x X x

投与記録 X X

治験完了遮絡 X

メント ι一一ー随時一ーョー〉

身苦差 X

体重震 x X X

体語草五 X 五

車主主総数 x3 x x)

心18怒主 X

車液学的検査血液生佑学約検蕊車整検察主 X

者主主事象金者多詑撮ら一一義主時ldquo一一

併策費喜治療主』一一様時一一一〉

祭率及て療官富時湾バッチ獄付時裏書

P正採血

バッチ接着察衛

Vislをえ 6912 15 V副主4ヲ 10 JJ 16 IVisitえ81114含 771

05 1 12 316 8 110 12116 22124 26 28

明 48

3主) X XIX XIX XIX XIX XIX χ

X戸 X X

皮膚耕激性苦手鍋 X Ix X 五(瓦 IXI X

So脳出5312-2海外 2338銭験-1τTable11-1

Page31

Confidenlial

CTD2761複々の獄事実のまとめ正採A713DONO25401ワパスチグlaン

a)立位及び耳主役血統と総総数機定が必要

b) 1ltI位血圧~部長拍数調 2症のみ

c)投与前 PK蝶血

d)貼付直後援着性線側

)パ yチ橡告書 11ζ剥獄事宮分に時評をdつけること

)パッチ滋付書雪 I~星高校書官主主再皮鶏綴激住を芸事館

Confidential Page32

cτD276 i悶々の該畿のEまとめ ENA713DIONO齢 25401リパスチグミン

評鐙基準

(J) 災さ主役

パイタレサイン身体約者金まを Jltf伐さ子治色検交易 Jfni換さ主化学的空索後t戦主主支受注待望喜多安史

薬物併Jfl非薬物治療

(2)パyチ鍛え~~

ノξッチ主長椅燃は以 wドのAl7if開いてii1慨した

0=後ヰ野本 90以上(ほとんど潟日産していない

1=後婚率 75~ 90米満州iが精子剥離している)

2=後半~)事 50~75校総(ミドラ〉沖igrave織の剥離)

3寸i積立等1501抑留マ剥議していない(剥落していないが半分以上の潟j総)

4=先週三iZL約終

各委~1独特ぶで空襲綾子生についてi段以コメント(折哲壁みg F53州 f司mn玲入及び緩み)も記録

した

24れ季初室長にそ義務していた芸名分のパッチ 1蕊綴立平[説法iこで鋒滋した a

務総時点で携え安ス以アが 2五Uとなった主語合主主主主総立の写損益ffe~ど千まった

(3) 1交j務純護主役 f

i主治~ilJ激伎は以ドのスニ7会j背いて語科揺し jとこa

u主f耐震状

詩書f後fなし (ii自然対社長の皮)jyenf)

1=わずかにIfAfあり

2~ 純度~It控

3 ~ t毒事波紋成

4= ぷ~車[~駐

5 =)水総3主 liiumlk泌をw う~道E宣車i静f

llそのむの影撃事

P忠実葬多長女の語学くノトjさいま吏ヒド提起震Eぷ表部がずうラザマヲした必需品()

VJ水究室いね cm)液体主主認められる

な大きいポ縫い 05cm)設若手舎が終められる際局者主軽量経

Pu s農lili(iじ)I)i栄養義的泌を合tJ炎経伎の小さい IiiigtJijll

日1包楽治議IJ(パッチ然験者Mまでのj風当の色素沈潜の増加

W場iHXはl1lli札(総 iE定形成が吉宮められる小水lit又は 71lt抱形成の兆 MIb号)

Sパ0チtI占ftffiII閉会紛えた液状(i台l投薬が貼付されていない語草分の皮惨聞と)

A談話ミ倣パッチ lと対寸句協I者な症状

ConfrdentiaJ Page 33 CTD276個々の試験のまとめ ENA713DONO2540)パスチグミン

その他の症状(例亀裂皮腐剥自ID及び被験者から得られたコメント(例ーそう捧性市l痛感z

f鼠感灼熱l~) は症例報告訴の有1当事象の項目に記録した必要と判断された場合にはさらに症

状の進行を写真撮影した

(4) PK

リパスチグミン及び代謝物 NAP22690の血艇中濃度 Cmax最高濃度到達時間 (Tmax)

AUClastAUCinf消失半減期(1112)

併l々の lflL~走中濃度推移からノンコーパントメント解析による PKパラメータを求めた

(5)パッチ中残存薬物

各目占付期If立で使用したすべてのパッチ中の残存薬物盆を測定した

統計手法

(1)PK

時24占付)1について共変危としてCmax)及びAUCinf(AUClastパラメータPK対数変換した

占付部位時期を含む共分散11芋順序内被験者ーI阪間後の後清率()の対数変換値を用いて

15伎と対日日野1分析モテツレを用いて試験普位(ーl二背部)における廷の点推定値及びその 90信頼区

間をlyenillした逆対数変換を行い元のスケーノレでの幾何平均値の比の点推定値とその 901百瀬

区間を算出した主l数変換した挨it1i面積の古Ij合()の回帰係数の有意差検定を行いそのJX推

定伎と 95信頼区間を算出した

Tmaxは対数変換せずに WiJcoxonの符号ljl順位検定により解析した

(2)パッチ接着性と皮府刺激性許価

パッチ接着性及び皮j首刺激性の評価結果の要約統計泣を算出した接~而積の羽I合()の解

占付官官位の違いにH位時期を含む分散分析モデノレを用いたl占付制H頃序内被験者1析には順序

関する点推定ii1l及び治療法の違いに関して対応する 95信頼区間を3草出し表にまとめたなお

解析はJtii寸 24時間後に測定された楼務面積の実測値に法づき実権した

また闘it効果に時間と貼判官5立変主主効果に被験者を用いた比例オッズモデノレによる皮燃刺

激性スコアの探索的解析を行った

要約一結論


40名の健康成人が組入れられ全員が治験を完了した


全被験者 (40名)を安全性及び薬物動態解析対象集団とした

Confidential Page 34 CTD 2761隠々の紋放のとめ ENA713DIONO25401リパスチグミン

(3)人口統計学約データ及びffのさ喜準鐙の特性

ヨミな人 nえて jtiむの2主総合貰IJ)号寄与枚当主Table131とJ訴す二

τable 1-3 議とな人口事意義す宅辞表号データ及びf患の墓記事後の特性話事2338紋憲章〉

合言十

対主長沼手時く 2欝 2ぜ宮 4U

作EI)-n(毛損 17 (425)

23

人磁-n(叫) 民1人 6 (150)

吃的制L 34 (850)

都町l(操) m叩叫 SD 524 193

身長 (cm) mca時点目j) 1639公 89

fギllt(kg) mClIl念日日 7L7士 111

So附じ53 ll-2-轄外 Z33Stえ験齢印刷 7wl

(4)有効投の総 5製

談さきな

(5)安余設の絞祭

守)治験薬の綴滋状況

f告語誌を光 γしたヲ長者支絞殺 (40f)主主治験5主主主計11ミ裂に従った投与を受けた

2) 有害者慎重義

皮将刺激1tH土手干燃本芸員削立jjlHこ gFIEf臨しその他の安全浅野fI]I持~閣の漢に総ヰ設した u

(n)符密司王綴

平Fir事長良の鰍俊はなかった

(b) 信号rJt乍ffl

riirj ftJ1]fJ)事誕生授はなかった

ω 滋1iEuml [~UJIJの約機事議員

殺害宗務絞め機まなかった

3)死亡及びそのf畿の君主篤な有害事象

〈必死亡lsquo

死亡の綴告すまなかやた

(b)その伎のま霊徐々夜議家殺

悲 Y学術lsquo後楽霊長の字詰 ~Iまなかった

CTD27β側々の試験のまとめ Confiden百al Page35

ENA713DONO-25401)パスチグミン

4)他の E重要喜な有審事象

(a)役J子中止にヨぎった有「従事象

主党lj中 J1に添ったfi従事殺の報告はなかった

5) 磁~綾査

(a) ~露床検1f

f合i数系~Iこ主~I忍ずる l 革まえられる変動は授められなかった

(b) 級々の磁成長告に質重要な築常

隊派的iこ鐙縫合災殺の報告はなかった

6)その他の安全性評価項目

(a)パイグノレサイン

ffj激務iこ必Itiすると考えられる変動ま認められなかった

(b) 心意意図

f台数3案こA翠~Iすると考えられる変動は認められなかった

的主主j誘導~J激主主

とした e 念体的こ争王1良からや主事渓の車1ま誌が認められ年n選[はパッチ協議公後 24 した治験中そのf患のj文1務総数(7宇品iI王罪容電事) 1ま号事めら

れなかった

i二号著書E殺事t援総伎とした善寺の各滋f守主主伎の皮i務ま[草Eの発主主主tyズ上とをτable1-41こ王手す j主総

(siteぬと (site 4) はと手flJ訟にi七べお読まu)多量潔マ事会~t~i くオッ 1372主び 5守)

(site 2) 左上続滋I(site 5) まー七手すきsIこ上ヒベ手工E速の発表芸容がまをかったぐ主主告4争及び

な35)

Table1-4 上背穏を対照幸st立とした時の各賂守お伎での皮膚務頭重要量窪芸譲渡iこ詰毒する統

計解続のまとめ海外 2338該重量)

n占例制立

Sie 1 (tfppcr brnk)

tl

40

j eJ屯 9S首位綴I主1m

Siacute(t~ 2-(Ch蹴) 40 OA9 29082 Site 3 (J鳩山脚力 40 1371 8352252

Sih 4 (l1i詰10) 4lI 591 365lt)56

日ilc 5 Uppcr a即吟 40 035 020Ql9

SourCe 5312~2イ正外2)18 J定数幽τabte73

Confidential Page 36 CTD 276 j悶々の紋畿のまとめ ENA713DIONO網 25401リパスチグミン

(6)内CPDの結果

1) PK

リパスチグミンパッチ郊を令長占付審~伎に貼付した時のヲパスチグミンと代謝物 NAP226ゅ90 の

以後ヰ 3主義皮後診なFigu出 1-1に PKパラメータをTable1-5に示す

pパスチグミンはいずれのよ治付務総からも緩徐こ汲JiXされ 05~10 1静脈jのラグタイムの4訟に

した勾 i私j緩や語寒波は徐々に上昇し寄がとザ僚と胸謀長では 81時間総

大軍基タト総務では 16U寺銭i後絞iこプラトhellipiこ量撃した

(site 1) 128土 517ngbltnLs議llll(site 2) 128会

577n器対照L上競緑色i諮 5) 11書士 417ng医師Lでみった一方 J援長$ (site 3) 及Vkl選外事VJ悲~

(siteヰ)はそれぞれ 103ま 44容守10=368 ngW思しであった Cmaxも上資事告書続審程 1立おお院に

おいCi議後を釈しそれぞれ 680土320丘34土258658念 26合ngl賠Lであったhellip準語袈害事lF

火jH外側節目ではそれぞれ 544ゑ 242489土1910喜部LであったリパAうグミンIJ)T11立の核物

音まは 32-3911寺科書であった芦パスチグミン語暴露霊まのパラメータの変言語係数 (CV)は 35-

47であった

lIlJ総司JNAP22(i-90 i器官ampはいずれの貼イマtiacute締役においても費ii付 2-3 時rtll~去に滋uま古河毒患な話器amp1こ澄

した 12~[6 a~ 間後にはプラ 1-濃度に逮したが大総務 (s1記 4) では約 22 待問後であ - tと

リパスチグミンと同様代謝t物いP226-90の磯露蘇 1主上管制iH障害s上題担昔話民主付i制こi部絞殺ぶ

したね NAP226-90の TIi2の平均値は 51-ι5時間であったs

NAP22690 n暴露容量のパラメータの CVIよ28-41であった

Figure 1-1 リパスチグミンパッチ弗iを各貼付部位に貼付した時のりパスチグ器ン

(左)及び NAP226-90(右)の血按中濃度推移 (Mean +-sogt (潟外

2338鋲験)

10 圃窃ー主宵

市

Jti $

Y宰 6

g U

U

4を名誌

a 2 ldquo 署2除

正広

圃ーベ唱かト』lsquo 圃誼玄樟白困畠

+主醐 2E8

G

〈自ug2Z z

制併特争仲村~

山川附脚畑山岬

ムエネ小

o 6 12 18 24 30 36

事問elh)

S加蹴53 122務外 2338深草全斗icircgUlt 7i Fi~lJrc72

Confidenlial Page 37

CTD27β際々の紋畿のまとめ在JA713DIONO-25401)パステグミン

Table 1-5 リパスチグミンパッチF訟を各貼付録伎に貼付した善寺のりパスチグsン及び

まま2338海外N =40)SD今Rパラメータ放路PKの90IAP226事

草案)

Cmnx τIII翫 1 AUCla滋 AUCinf r12Analgt1C i騎手I詣立

lnドmt) (h) (n鑓 IvmL) (n懇 h今nL) (h)

~j1悶11glnl稔ピ Si l~U伸Cf batk) 680土 UO 160(80240) 122乏 549 12富士 517 32i念仏 75

Riv味線 19n1mc Siu2 (Chet) 63~ム 2~8 160(80240) 123えきゑ 7 577ゑ123 33HOg~

立i瑚袋詰 IflIllt 税総 3(AbdQ偽 cn) 5A4念 242 160(6立 260) 101 H36 103と440 33HQ7喝

3説明組事前 i拙 5ilc 4(lh福h) 4事空会191 220 (80 260) 877土 376 910民 368 394 ~230

品加盟 658ぇ269 1(0 814ヒ116 417 3310 2臨

NAP12690 5i l(Upper blIltk) 22)0号 84 160(80280) 487i毎 184 543会 151 508=340

NA[26t)O 5i1e 2 (Q出時 22時三 075 的26 110(1220 493 1201 552ム190 50U297

NAP226-90 削除3(AbふM削除

NAP12(1θ おilC4 (Thigh)

199企 055

189企 056

1)10 (802822

220 (100守 260)

434ま 131

18h 39

466ま 1J5

438= 132

478 111

541199

NA122691J Silc 5 (U即町 j 2IUO61 220 (12止 280) 465土 146 503土 147 454106

品川町5ll22-ili11-2338 紋徽[油 I~ 7~5

時 M吋削 (1ミ削ge

2)相対バイオアベイラピリティ

6トTableキ合対照としたリパスチグミンの相対パイオアベイラどヲティ在]-11Ilーや(sitc1) 前日-UF上

11費火器島外側宮(sile3)t義務(5ie2)才的告と対照としたとき胸部M1 (5iteJ)に示すゆJ手干潟

(site 4) 1えびiニ現地約 (site5) IM-J狩の初会fパイオアパラピヲティ (AUCi拾のはそれぞれ 100~も

80 711長び 92であった )(tPyentに対L- J路線及びと腕部 iこ盟主せした持の F装パ7メhellipタ

(AUCJ部 t AUClnf lftび C m蹴)の幾何平均継の比(J) 901議葉区言語 iま食物学約路線総 (8紛争~

と1め絡邸内であ125)

Confidential Page 38

CTD 276個々の試験のまとめ ENA713DONO25401リパスチグミン

Table 1-6 上背部を対照とした各試験部位での相対バイオアペラピリティに関する統

計解析のまとめ(海外 2338試験)

PKノミラメータ貼付部位 Gcomcrric M曲目

comctric M回目

国 IhJ

90 con日d曲目 ilJLcrv唱 l

rgeomelricnyen曲目悶110

AUClasl (l1ghmL)

Sitc 1(Uppcr back) 11353

Sitc 1 (Chesl) 10936 0963 (08251125)

Silc 3 (Abdomcn) 9254 0815 (O698否 0952)

SilC 4 (Thigh) 7780 0685 (05840804)

Sitc 5(Uppcr urm) 10987 0968 (08291130)

AUCinr (ngMnL)

Silc 1(Uppcr back) 11755

Site 2 (Chc1) 11841 1007 (08831150)

Site 3(Abdomen) 9496 0808 (07C札0921)

Sitc 4(111igh) 8269 0703 (06140806)

5il 5 (lJppcrdrrn) 113帥 0966 (08471102)

Cmax (ngfmL)

5il 1(Upper back) 634

Sile 2Ch出 597 0942 (082710i3)

Silc 3 (tyenbdomen) 501 0790 (06940900)

SIlc4 (Thigh) 447 0705 (06160806)

Sitc S(t1ppcr arm) 617 0973 (0854も1108)

50yen1閃e53 12~2-tfi耳外 2338試験rllb lC 7~7

3)パッチ接着性と残存薬物

パッチ貼付 24I時間後の援者面積()パッチ中の残存リパスチグミン盤パッチからのリ

パスチグミン放出量し及び放出事(放出量含量)を fable1-7に示すまた各目占付部位のリパ

スチグミン放I士lflkをTable1-8に示す

1I1~付 24 ff寺院1後の故2務面積は大腿外側部 (site4) ftI付時が段も大きく上背剖Islo付l時が最も小

さかった腹部 (site3) 大腿外側部 (site4) 及び上腕部 (site5) のt妥結而績は上背部より

も大きかった日占付 24時間後の接務面積は 659~89であった

上背部の接精而繍l士最も小さかったがリパスチグミン放出監は胸部 (site2) 大腿外航IHf者

(site 4) 及び上腕部 (site5) に比べ向かったリパスチグミン放社ltl誌が上背部よりも高いの

は腹部 (site3) のみであったしかし腹部と1背部の放出殻の涯はわずか (082mg) であっ

たその他の剖刊立と上背部員占付11寺の殺もわずか (O053~0308 mg) であり有25な主主はみられな

かったリパスチグミンの欣t1 1準は 346~409であったG



Table 1-7 接着面積と残存量 (Mean+ SON=40) (海外 2338試験)

貼寸澗W 接1fi百鮪

(叫)

肯抵

(m副

男H(な (lIlg)

1止IH ~t (mg)

政111ヰt払)

Silc I(U)脚 rback) 659 311-= 18 J15=-20 54gt195 363 108

Sitc 2 (Ch出t) 706土270 18 115土15 648土150 360土834

Sitc 3 (Abdomcl1) 839土239 18 yen()7左上6 736土163 409 907

Silc 4 (111igh) 893201 18 116土13 640土125 35ω6= 693

Sitc 5 (lJppcr ann) 757土 256 18 118土12 623土116 346土643

Sounc 5312-2-11~外 2338 試験句丁目blc 7-6

Table 1-8 各貼付部位のリパスチグミン放出量(海外 2338試験)

11占付剖HiJ 政111fit(mg)

平均値の迫 (mg)

p航

SilC1(Uppcr back) 653

Sitc2(ιhcst) 648 -0053 0855

Si1c3 (Abdomen) 735 08 02 0005

Silc4 (llligh) 640 0 yenJ7 0635

Silc 5 (Uppernrm) 623 0308 O2S8

Source 5312-2-n証外 2338試験-Tablc7-9

4) PKパラメータとパッチ接着性の相関

PKパラメーグとパyチ接着性の十日関をTable1-9に示す

胸部 (site2) 11占付日寺の PKパラメータ (AUClastAUCint 及びCmax) の回帰係数はゼロより

も有意に大きく PKパラメータと援活ー面積()の対数変換備は正の相関を示した大腿外飢1

lfjl (site 4) 及び上背部 (site1) 射を示したが上胸部 (site5)ではわずかに正の1D r では相関は

認められなかった

Con罰den長al Page40

cτD276怨々の法草案のまとめ ENA713Dlorぜひ剛 25401)パスチグミン

すable1-9 PKパラメ-Ijltパッチ緩事長伎の綴環iこ濁するま主計毒事老若oslash~主とめく語審

2338暴走霊童〉

PKパラメタ IlIH絡i j持者空母娘役的iTIljU宗教 ~1焔総数時 (lJ)1噌係費主的

慌終呼雪崩i綴 90毛色Jlifl11託fm pll成

AUClaSl Sic 1(l仰 lfpuck) 14 ( 02 2~ 0511) 0411 (oshlmL) SIte2 ((11削) 034 (0070 0603) OoJ4

出版 1 (Abdonwn) 010 (02180417) 0517

SIC4(11泊昼 h) 068 十0094勾14号2) 0085

Sile (Uppr nn) -001 (-0363マ 0337) 股942

AUCin[ おte 1(UPI byenCk) 016 十016004判 0330

(ngWmL) Site2 (む長鍛え 030 (00710525) 0010

Site 3 (Abd開閣時 001 伸 19903判 0602

Sile4 (Thigh) 031 (02921025) 0213

S取 5(UPJlぽ 8開ゆ i 叩 001 十O3(l5I290) 095窓

む矧語毘 Siie 1(Upperbn尚々 8βき手02640361J 0161 (ng1叫 J Sile2 (Cれ品 026 (00390486) 弘前 2

Sile3(Ab語閥的伺 O棋ト立 2670265) 乱996

SIlc4 (Ihigh) 034 や03080988) 0301

Site 5(Uppcra問) lsquo009 (03850202) 0538

Sou悶5312-]海外 233S試験rTIげ -10

結論

引の1Ul浜中リパスずー(97rtnliIliIli及び上腕背(100)合併も)1寺(11授としたHJ背絡をJi

グミン需善意雲念仏む ClaslAUCinf) I玄関線 Z変であった 1母語Blえび上総密都民おf守的の絡先fパイオアベ

イラピヲティ (AむClastAUCinf 1えてC関ax) 込上すぎ務員主付終と公務学的関撃手数 (J)奪塁塁塁内 (80~

125)であった

NAP22fト9自の 1汲言語放 i土日パスヂグミンの約l3でz 立パスチグミンと隊長蓄の総移を王去した

今附符られたりパスチグミンと NAP226-鈎の主産物混iJ態デみ主主び母議隊長主パラメータ (AUClastM

AUCinf及び Cmaxl の n~lf4問後議1)はこれまでに関係の IOcm2 パッチ (FMI) ~と上作部こ 11占イせした

治験で得られた精巣と同線E変であった

腕前日以外のIfrs彼 τはパッチ後~1iのszlig11t [接続面積の 1ill合()]と A祖先jバイオアベイラピリテ

ィ~J1ilfiと潟いた PK パラメータの納に省12な籾 l鶏はなかった

約百五及び上懇話郎防付時にはよ icircf fi名義~付 11干によ七して i主j荷車1事援は少なかゆた一方腹部と大腿外

乱立総では上智i MII寺にl 主主書家u証を認めたlllll 本ベ多くのi

とら及びよ泌総 11Mεのいずれも~使用可能で

ilると考えら 2もた

報告書の B寸

2年eα

u

Confid樹 tial Page 41 CTD276綴々のきま草案のまとめ王子-lA713DONO-254011)パスチグミン

12ぷ外翻訟毅海外 2331獄験

[5ふ12-3線外 2331試験]

治験の機錨

An open剛 labelparallcl groupdose proportionality study cvaluating ENA 113 5 c田 210cm215cm2and

tcin 蜘ady蹴d capsules at iand 6 mg b45 mg罫3 mdcrmalpatches and 15 mg抽出20 cm (FMl) t

patients with mildペ0イnode悶 teAlzheimers disease

治議議食後援録

-ト( al 治殺害健総器産療機関

California Clillical Trials Medical Group (アメリカ)


オミ公祭

治毒素繊問

2輔噌IlIs(最初の被験者の鱗脚部 ~2暢匁轟月 13 ( 鰍特例の冷戦了

ロ)

喜善多普段鰭

多喜 1粉

目的

[栄華草間的〕

総E置から中毒事tiのアノレツハイマー型認知指定 (AlzheimersdiseaseAD)忠君まに 5 10 15及

イ主fえて2a責点付したときの用量とりパスチグミン(FMl) 1)のりパスチグミンパッチ弗20cmび

総物 NAP226-90の型暴露震との鑓係を事完封する e

事基Eをからや毒事皮の AD患者iこ1534 1えび吾朗宰カプセルを 1S 2~喜投与したとさのJfl i量5

とヲパスチグミン及び代議事毎 NAP22母-90の題態語審主義との関係を検討する

bull yパスチグミン及び代議撤 NAP226-90のバイオアベイラピリティをパッチiiIJ (FMI) J日 l

刻投与語寺とカプセノレ 1Iヨ2回投与持で比較する

[昌IJli閉め〕

9 パスチグミンパッチ剤師~J)抑占イ寸後のりパスチグミン及び代謝物 NAP226抑の議定物動

態の経時的な変化を評価する

ConfidenUal page 42 CTD 276偲々の紋織のまとめ ENA713DONO附 2540リパスチグミン

後見まからの会事ffの AD~ちtrにおいて 5 10 15及び 20cm2のジパスチグミンパッチ烈

51えび1チ1lll役Iゴ1Iの(FM) 限後々における2除iカプセルのE剖6えび1543

f七及び道三後f主李総iす Qo

次潟11した護nJ)とよ号逃走(Ameoomεm1北時計iumlmLf建主お~l-

5孔35gtえは1lj主主役(1)DiJ)M(ドJのジパスチグミンパッチ1rJ43Qcdえて115骨15 主えぴ 6m器コウゾセノvQ)1お 2革主投与が AD慾者のゾチジノレ士1iンごたステラhellip守主

(butyrylcholi11錨脚部eBuChE) 115穏 1こ与える繁華華を言李総する

[その他の主義j器開会1]

諸薬物代総 AD1主的自物機的経霊能こ関迭する遺伝子多慰金qlパスチグミンの反応伐に与えo館5惨殺益事faliするために燦然的i釘ぷ薬遊学約検討を行う

Jパスチグミンの反応性又は ADの進行ーやiii然皮iこ関i[sレ口るとyen目われOIlll仁ドタンパタ

1政bえび叱舗t物念特j駐するための傑紫的ブロテオミタスメタボノミグス葬式接致命災織するお2

治験方法

車業[[からゆ宅事Jfの AD総者を対象とした単施設非お検 ~行m問 4 j~L 羽級制析機試験とし

て災当証した

自襟被議案事者数

主主淡からや毒事授の AD感将[40名(パyチ及びカブ守セル1ft名 20lミ)

対象霊祭慾及びE善悪な綴入れ基準

え61議長とま送検〕

Diagnos泌総dStatistIcal Mallual ofMental Diso民le括 -4thedition (DSM-1V)による ADのJ毒機会長持

た寸ldquo 50-85 ti翌め湾総及び災緩め下守主主滋がない女e役懇家~災ぜね籾a前泌tiQ開n筏対1 ts1拭必知滋t11詰知筏郎ぱf子e持総e0N総伐隙ミむur符1m01初o皐ぶi偲 i叩 d

Cο印11ηIII

A[ひ〉民DA v111 A[ 総桧主があると言診妻拷鮫さまれも警 mi刃iment袋1state附加ninntion(緩和ISE)ス心)造級5空詩鍛斡封にこよりひ〉の石可在縫芭4T 也

コアが 10点以二 26点以下でき治験総采iこ最長主専を及iます砧I言語伎のある王子立綴のない当者

19t-丹後については~~I )lIHこ治験依紙記5と協議の上立入れ以前iこ滋総令ltfすることとしと修

治験線周縁及び投与方法ロットパッチ)番号

(I) ffi暗殺滋淡ぴ口ツト(バッチ)需号ー

f台数議長ーロット(バッチ)稀母一覧を Table 1-]こ~すり

Confidential page 43


Table 1-1 治験薬 a ロット(バッチ)番号一覧(海外 2331試験)

治験策 (1~示名) 剤裂合f立投与経路パッチ剤議別ロット(パッチ)需培

J脅号

Riv田 ligll1inc Scm2 Jミッずー(ド同1) 9mg 経J主 822061心2 (rc--supply S~22050w03)

Rivaslilminc 10 cm2 ノミッチ (FMI) 18 slg 経皮 8-22063-02 (re-supply 8-2205103)

Rivastigminc 15 C11I1 パッチ(ドMI) 2i sl包主臼主 8-110剖-02 (rc-supply 8-21052心3)

Rivastigminc20 cm2 パッチ(FMJ) 36mg 経U皮 8-2206502 (rcsupply8-22053心3)

Rivasligminc カプセル 15 11lg 量是口 X308Jl02

RivllSligmin- カプセル 3 mg 経 1] X3131202

Rivllsligmin カプセル 45 mg ~n X309-1201

Riv3sIigll1inc カプセノレ 6mg 経口 X3101202

(2)則批及び投与方法

カプセノレ鮮は朝食l時及び夕食l時(それぞれ B時及び 20時頃)に投与したa パッチ1出土朝食時

(8時頃)にI1占付した投与 ()liiN)は用監漸増的に行った

投与(観察)期間 yen

被験者は来l抗日寺及び外来期間中1amp8週間の治験楽投与を受けるロ)治験は 28日間のスクリ

寺問の11 12治療をウォッシュアウトする期間を含む)治療開始前AD(それまでのJーニングll

ベスライン期 4 つの投与j~Jkf了までの合計 14 日間の入院期間ampぴ最終築物江リJ態サンプノレ採

取後の治験完了時許イ町から成る各投与期には 14日間のパッチ舟1111占付(毎朝)又はカプセノレ投

与(鮮明タ)を行ったロ

組入れ基準を満たした被験者はカプセノレヌはパッチ群のいずれかに拘lり十lけられ院内で初回

投与を受けたロ相J間投与が~ 2時間後に被験者は帰宅しそれ以後第 12 R悶までの投与は自宅

で介護者が行ったo 外来期間中は 1 11おきに治験笑施医療機関の看護師が各被験者に聞き取り

を行いコンブライアンスを総保しまた有省主J~象に関する情報を入手した

被験者はカプセノレ(又はパッチ)集計及び安全性情報更新のため 5-9日間の|司に l悶治験実

施医療機関へ来院することとした各投与j~1第 13 日目(パッチ鮮のみ)及び 14 日目(パッチ及

びカプセノレ群阿方)に予定されている入院下の薬物illJJ態試験のため被験者は各投与WIの第 12A

日目の籾に治験施設に再入院した

パ yチiacutet~の被験者ユは第 13 日間の貼付出Iにトラフの薬物即J態サンプノレを探取したまた詳細

な虫日物WJ態の評価はパッチJlIカプセノレ鮮ともに各投与J切のtfj14 日目似i投与後に行ったロ前投

与却]の薬物動態サンプノレ採取後速やかに次の投与却lの投与を開始した治験完了時の評価は第 4

期の最終ilt物f~J態サンプノレ採取後に行ったロ

これまでの治験成縦を法に 14日間の投薬WI聞を設定した

楽力学的な評価を行うため治験実施言|両省改訂 1 (Amendment 1) を治験期間中に発行した

またパッチi咋に割り付けられた被験者の薬物動態評価時点を追加した

Confidential Pa事e44 cτD276義喜々の蕊畿のまとめ ξNA713DIONO-25401リパスチグミン

複数のま定数準tIacuteigrave~苦手数例議の rt京n1な PK e手都i 隊以前と ff~験を j[としたため I台数災 hlJ詰1備品主役rr

2 (A抑制ldm隠れt2) 食後干しリパスチグミンがヂ主将 3IヨおでJEt古状態に主主しているという巧叫然を

J告に投与期 3lilび 4における PK狩仰のための例入院flを変質したすなわち被験殺は投与

日13必然fi苦手蔽PKの3丹の投々かぜを受けるが投与期1114 fJに従いi長マ~当初]の治験昔|悶J~ll~3icirc

聞から禁32約問パッチ鮮のトラフj濃度のみ)仏策 14日時から第 311悦〈パッチlilぴカプセ

Jレ苦手jilij)j)Iこ還を3立した投与現 3 のは同問終γ後主主将lsquo~UJ 4の第 i日自に検事実曜をは事手入隊し

t堂々初 4 (J)投与さ~~君主告した宮締法投与燃PK 12事)p(J4 ほから関長会しパッチ絞めトラブj幾度

gのみ)立H 除隊訟で事態設をした投与j務 4iJ)務 5お艇の号警に全霊安完了雲寺J軍側iHrった後零 iゑ絞ず

ることとした

i主主 ti草案〉絞殺級事義スケジュールをTabJe1-2及ひマablct-3こ示した

Page45

Confidential

鯛与の試験のまとめcτひ之 76 i 芸NA713DONO25401りパスチグミン

τable 1繍2 主語紛の検査録要書スケジュhellipj (海外 2331言葉草案〉

設与線刻ス夕日一ベースラ

ニングイン

投与期 I

日 Day-28

Day-1|抱 |12S110-2

選択除外義戦陸軍役 X X

遼 f合併長室

智景惨殺章子炎泌V X

検主主

身体古寺検鷲綴i農機王星 X X

被験者組λれII翌五適量 X

伝学F語録鼠

世事記師

薬物配布総者問露払

A田治癒期制校講臣有 X

害事量の報告方法

投与記録 X

害来事空車幸治議毒室主主翼長智議挙宇おま審議 X

認〉

身長 X

体重体淑lu器 X X

血圧脈拍 x )(l X

血液学的検鷲令血液~ X x

化学的検祭t華絵議

PK採血 xの

有害事象とメント

X

X

JCl

JC

投与期 2

Day Dいaf l 日74ay l 1 DaaMY3113 2 14

X X X

X X 五

X

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X

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X

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X X X

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2 ヒト主主体試料を用いた薬物致事展1lI)車の総験helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip 74

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信頼区間



本語版


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症例報告書

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F


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Female 女性

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情報提供者


化の意味






減少改善

増加悪化




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ADCSCGIC 患者

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減少悪化

増加改善

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介護者





化]で評価する

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介護者












減少悪化

増加改善




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増加悪化

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減少改善

増加悪化





減合悪化

増加改善





減少改善

増加悪化


補足事項

用語

痴呆認知症



定義







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50cm1 90mg

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05mg 05 mg

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[5311-1-海外 B151試験]

治畿の機器



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アメラカ


米公表e



際空襲段織

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治験方法




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X

X

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該当なし




2)有害事象

(3)有害事象



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(3)死亡








5)臨床検査

(a)臨床検王監







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(6) PKlPDの結果

1) PK









結論








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治験資任医師

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3斜もよ捧 40 28 20

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28よ持 30

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女 14 (538) J3(591) 27 (563)

年齢(歳) Mean土 so 678568 676 r712 677631

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身長 (cm) M土 so 1688996 1669 r813 1680912

Median (MinMax) 1670 (153-191) 1680 (154-185) 1680(153-191)

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2 (42)

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2(42)

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(b)副作用

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[355] [68町

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[142] [978]

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[343] [8941

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[139] [294]

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[251] [0出]








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[193] [0410]

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[250] [0639]


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[5312-2-海外 2338試験]

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Page31

Confidenlial








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Site 3(Abdomen) 9496 0808 (07C札0921)

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Confidential




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症例報告書

脳脊髄液








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OC observed case

OOrienlal 東洋人

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補足事項

用語

痴呆認知症



定義







cm~52 45mg

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IOcm2 180mg

15 cm2 270 mg

20 cm2 360 mg




05mg 05 mg

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60mg 60mg





[5311-1-海外 B151試験]

治畿の機器



3台数量E俵~g事


アメラカ


米公表e



際空襲段織

2事I粉

箆約



治験方法







い務





h

量一理加









ることとした


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品ング

Ilay -14 DayO

背最I商事量 X

身体的検査 X





Day 1

(24時繍)

X

X

投与量怒罪事

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(48時海 2時閉)

X

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Dy4 ぬ y5


X

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議事錨義準



統計手法



ここで



築約一線論



た姻







Group 1 Group II


年齢償 M四土 SD(R田 ge) 26土 6(21-36) 25土 2(23-27)





該当なし




2)有害事象

(3)有害事象



(b)副作用





(3)死亡








5)臨床検査

(a)臨床検王監







ったu



s心型墨E器



(6) PKlPDの結果

1) PK









結論








報告織の悶付

l輔噌月s





治畿の梅毒菌



subjects

治験資任医師

園山




米公表

治験英語燃


開発段階

第 III栂

隠的

[主要問的]



比較する

[iIJ次沼約



長を請書縫



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治験方法





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V防防 Visit 1

自 D吟1-21 相 4







身苦豊 X

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Visit2 VJ 体業競

第 2綴

E可 -1 E可 1

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V4

第 2英語 V5


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c)需主役時み

蓄率滋3基調喜




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統計手法













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2田弘上昇 30 40

25日上昇 22 28

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可










25上発 54 38 26

3斜もよ捧 40 28 20

相上持 26 18 12

5執も上持 18 12 10

35よ鼻 30

28よ持 30

23上手干 30







喜善約一結論





総額としたa







Confidenial Page 20





性別 n() 男 12(462) 9(409) 21 (438)

女 14 (538) J3(591) 27 (563)

年齢(歳) Mean土 so 678568 676 r712 677631

Median (Min-Max) 685 (59-79) 655 (60-85) 675 (59-85)

身長 (cm) M土 so 1688996 1669 r813 1680912

Median (MinMax) 1670 (153-191) 1680 (154-185) 1680(153-191)

体重 (kg) Mean土 so 7548土 10645 7355ol1139 7460 10801

Medi四 (Min-M田) 7480 (564-998) 7660 (564-905) 7525 (564-998)

人種~ n() 22 (846) 17 (773) 39 (813)白人

黒人 2 (91) 2 (42)

その他 4 (154) 3 (J36) 7 (146)



音真当なし





2)有害事象

()有害事象















なかったe









刻潟48)呼

PT n() n()

神経諜障害

埠動性めまい 5 (104) 12 (250) 15 (3D)

耳葺靖 7(146) 1(21) 7 (146)

合計日(絞殺 12 (250) 21 (438)


悪事己 4 (83) 8(167) II (229)

教室霊 2 (42) 4(荘3) 6 (125)

縫を主 0(0) 4 (83) 4(13)

艇事盛

室主瀦

2 (42)

1(21)

2(42)

(0)4 (83)

1(21)

綴務総量産 0(0) 1(21) 1(21)

レッチング 0(0) 1(21) 1(21)

骨量宇 8(167) 13 (271) 17 (354)



(b)副作用

記載なし




必死亡








5)磁尿検査

(a)議尿検査


記載なし




(b) 必官意図


(6) PKlPDの結果

1) PK


であった















Confidenial Page 23









パラメータ

Tm日 (h)3

Cmax (ngmL)


AUCO-24h (nghlmL)


AUCIぉt(nghlmL)


Tl2(h)

AUCinf(ngWmL)



[G田 mefncm問]


(N~30) (N~30)

100 (0750-150) 141 (80-260)

763土 660(町) 58 443 (76)

[600] [499]

176土 130(74) 486土 208(43)め

[145] [456]

223土 264(119) 912748 (82)

[14可 [751]

507土 523(103) 748367 (49)同

[355] [68町

218土 261(120) 116925(79)

[142] [978]

497土 518(104) 96H 447 (47)切

[343] [8941

145土 0427(30) 3020832 (28)

[139] [294]

226土 264(117) 118 H24(78)

[150] [9951

516土 524(102) 976 45 (46)旬

[364] [909]

















パラメhellipタ

Tmax(怖の

Cm出 (n易加L)




AUCI硝 t(れghlmL)


す丘 (h)

AUCinf(nghmL)




IG田 mel田 mcan]


(N=30) (N=30)

150 (0750C300) 160 (802-280) 659会196 (30) 287土142(49)

[631] [2師]

157土 390(25) 24616柄ηゅ

[lSl] [23司

384土 100(26) 458三246 (54)

[372] [405]

914企 162 (18) 387ま 119 (31)め

[901J [370]

371 1ラむ (27) 66迄土 323(48)

[35勾悌7]

組 2土 E話 (18) 57li142 (25)地

[870] [555]

302土 0515 (1乃 4800907(19)

98] [2 [472] 389会 100 (26) 698 329 (47)

[376] [63町 924土 160(17) 599土 143 (24)硲

[911] 1m]

349土 344 (99) 067 O19 (28)

[251] [0出]








れる










Cm蹴nomlratIo 0353土 0173 (49) 016500599 (36)

[0113] [0155J


[193] [0410]

AUCI民間rm t瞬間 327土245 (75) 0661土 0174 (26)


[250] [0639]


終検














なかった






ト

畑吋

ω開閉仏

d


一段 Mmhω官邸

conv



[5312-2-海外 2338試験]

治験の標題



heallhy subjects

治験責任医師

al


(アメリカ)


未公表


丁目)

開発段階

第 IV相

目的

[主要目的]





[回l次目的]







治験方法



箆襟被験者数

40 ~ (20~お x2





































Pa語e30












背景情報 X


投与記録 X X



身苦差 X

体重震 x X X

体語草五 X 五


心18怒主 X





P正採血



05 1 12 316 8 110 12116 22124 26 28

明 48


X戸 X X



Page31

Confidenlial








Confidential Page32


評鐙基準

(J) 災さ主役



(2)パyチ鍛え~~








した





u主f耐震状



2~ 純度~It控


4= ぷ~車[~駐











ConfrdentiaJ 3 CTD276個々の試験のまとめ ENA713DONO2540)パスチグミン




(4) PK






統計手法

(1)PK















要約一結論









合言十


作EI)-n(毛損 17 (425)

23

人磁-n(叫) 民1人 6 (150)

吃的制L 34 (850)






談さきな






(n)符密司王綴


(b) 信号rJt乍ffl





〈必死亡lsquo









5) 磁~綾査

(a) ~露床検1f







(b) 心意意図




れなかった




な35)



n占例制立

Sie 1 (tfppcr brnk)

tl

40



Sih 4 (l1i詰10) 4lI 591 365lt)56




(6)内CPDの結果

1) PK












47であった








2338鋲験)

10 圃窃ー主宵

市

Jti $

Y宰 6

g U

U

4を名誌

a 2 ldquo 署2除

正広


+主醐 2E8

G

〈自ug2Z z

制併特争仲村~


ムエネ小

o 6 12 18 24 30 36

事問elh)






草案)







品加盟 658ぇ269 1(0 814ヒ116 417 3310 2臨


NA[26t)O 5i1e 2 (Q出時 22時三 075 的26 110(1220 493 1201 552ム190 50U297



199企 055

189企 056

1)10 (802822

220 (100守 260)

434ま 131

18h 39

466ま 1J5

438= 132

478 111

541199


品川町5ll22-ili11-2338 紋徽[油 I~ 7~5














comctric M回目

国 IhJ



AUClasl (l1ghmL)


Sitc 1 (Chesl) 10936 0963 (08251125)

Silc 3 (Abdomcn) 9254 0815 (O698否 0952)

SilC 4 (Thigh) 7780 0685 (05840804)

Sitc 5(Uppcr urm) 10987 0968 (08291130)

AUCinr (ngMnL)


Site 2 (Chc1) 11841 1007 (08831150)

Site 3(Abdomen) 9496 0808 (07C札0921)

Sitc 4(111igh) 8269 0703 (06140806)

5il 5 (lJppcrdrrn) 113帥 0966 (08471102)

Cmax (ngfmL)


Sile 2Ch出 597 0942 (082710i3)

Silc 3 (tyenbdomen) 501 0790 (06940900)

SIlc4 (Thigh) 447 0705 (06160806)

Sitc S(t1ppcr arm) 617 0973 (0854も1108)


















(叫)

肯抵

(m副

男H(な (lIlg)

1止IH ~t (mg)

政111ヰt払)


Sitc 2 (Ch出t) 706土270 18 115土15 648土150 360土834


Silc 4 (111igh) 893201 18 116土13 640土125 35ω6= 693






p航


Sitc2(ιhcst) 648 -0053 0855

Si1c3 (Abdomen) 735 08 02 0005













2338暴走霊童〉




出版 1 (Abdonwn) 010 (02180417) 0517

SIC4(11泊昼 h) 068 十0094勾14号2) 0085

Sile (Uppr nn) -001 (-0363マ 0337) 股942


(ngWmL) Site2 (む長鍛え 030 (00710525) 0010

Site 3 (Abd開閣時 001 伸 19903判 0602

Sile4 (Thigh) 031 (02921025) 0213




SIlc4 (Ihigh) 034 や03080988) 0301



結論




125)であった











報告書の B寸

2年eα

u



[5ふ12-3線外 2331試験]

治験の機錨








オミ公祭

治毒素繊問


ロ)

喜善多普段鰭

多喜 1粉

目的

[栄華草間的〕








[昌IJli閉め〕














治験方法


て災当証した







Cο印11ηIII











J脅号










































ることとした


Page45

Confidential




ニングイン

投与期 I

日 Day-28

Day-1|抱 |12S110-2


遼 f合併長室


検主主



伝学F語録鼠

世事記師




投与記録 X


認〉

身長 X





PK採血 xの


X

X

JCl

JC

投与期 2


X X X

X X 五

X

JC】 JC Xや

X

x 耳切 x

lt-


T



X

I X X X X X X X

X X 瓦 X X X x

Ix X

X


X X X


建時俳


























BI Black 黒人




Ca Caucasian 白人



ChE cholineslerase




Japan


Cchloride






cerebrospinal f1uid

叩一冊一回



信頼区間



本語版


クロール



症例報告書

脳脊髄液








DL dosc levcl


edition


F


m

Female 女性

加一

一



















LL lowcr limit




M Male 男性











Confidenlial Page 6












OC observed case

OOrienlal 東洋人

OOther その他














Fridericiasぬrmula















UL upper Iimit



Confidential page 7



情報提供者


化の意味






減少改善

増加悪化




ADAS-J cog と同

ADCSCGIC 患者

介護者










減少悪化

増加改善

cmIC plus-J 患者

介護者





化]で評価する

CGIC 愚者

介護者












減少悪化

増加改善




主主少改善

増加悪化

MENFIS 患者

介護者




減少改善

増加悪化





減合悪化

増加改善





減少改善

増加悪化


補足事項

用語

痴呆認知症



定義







cm~52 45mg

50cm1 90mg

75cm2 日 5mg

IOcm2 180mg

15 cm2 270 mg

20 cm2 360 mg




05mg 05 mg

IOmg IOmg

l5mg 15mg

30mg 30 mg

45mg 45 mg

60mg 60mg





[5311-1-海外 B151試験]

治畿の機器



3台数量E俵~g事


アメラカ


米公表e



際空襲段織

2事I粉

箆約



治験方法







い務





h

量一理加









ることとした


した






品ング

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背最I商事量 X

身体的検査 X





Day 1

(24時繍)

X

X

投与量怒罪事

llay2 Day 3

(48時海 2時閉)

X

X x 〈一随時〉


Dy4 ぬ y5


X

X

X

x

X χ

χ





議事錨義準



統計手法



ここで



築約一線論



た姻







Group 1 Group II


年齢償 M四土 SD(R田 ge) 26土 6(21-36) 25土 2(23-27)





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2)有害事象

(3)有害事象



(b)副作用





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5)臨床検査

(a)臨床検王監







ったu



s心型墨E器



(6) PKlPDの結果

1) PK









結論








報告織の悶付

l輔噌月s





治畿の梅毒菌



subjects

治験資任医師

園山




米公表

治験英語燃


開発段階

第 III栂

隠的

[主要問的]



比較する

[iIJ次沼約



長を請書縫



Confidential Page16





治験方法





した






した







一













V防防 Visit 1

自 D吟1-21 相 4







身苦豊 X

体3量体謡a X






Visit2 VJ 体業競

第 2綴

E可 -1 E可 1

X

主

X

X

X

X弓 xヲ

X


治験完了時

V4

第 2英語 V5


定

X

X

主将 j

x




c)需主役時み

蓄率滋3基調喜




)PK



















行った

統計手法













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25日上昇 22 28

30上昇 16 20


可










25上発 54 38 26

3斜もよ捧 40 28 20

相上持 26 18 12

5執も上持 18 12 10

35よ鼻 30

28よ持 30

23上手干 30







喜善約一結論





総額としたa







Confidenial Page 20





性別 n() 男 12(462) 9(409) 21 (438)

女 14 (538) J3(591) 27 (563)

年齢(歳) Mean土 so 678568 676 r712 677631

Median (Min-Max) 685 (59-79) 655 (60-85) 675 (59-85)

身長 (cm) M土 so 1688996 1669 r813 1680912

Median (MinMax) 1670 (153-191) 1680 (154-185) 1680(153-191)

体重 (kg) Mean土 so 7548土 10645 7355ol1139 7460 10801

Medi四 (Min-M田) 7480 (564-998) 7660 (564-905) 7525 (564-998)

人種~ n() 22 (846) 17 (773) 39 (813)白人

黒人 2 (91) 2 (42)

その他 4 (154) 3 (J36) 7 (146)



音真当なし





2)有害事象

()有害事象















なかったe









刻潟48)呼

PT n() n()

神経諜障害

埠動性めまい 5 (104) 12 (250) 15 (3D)

耳葺靖 7(146) 1(21) 7 (146)

合計日(絞殺 12 (250) 21 (438)


悪事己 4 (83) 8(167) II (229)

教室霊 2 (42) 4(荘3) 6 (125)

縫を主 0(0) 4 (83) 4(13)

艇事盛

室主瀦

2 (42)

1(21)

2(42)

(0)4 (83)

1(21)

綴務総量産 0(0) 1(21) 1(21)

レッチング 0(0) 1(21) 1(21)

骨量宇 8(167) 13 (271) 17 (354)



(b)副作用

記載なし




必死亡








5)磁尿検査

(a)議尿検査


記載なし




(b) 必官意図


(6) PKlPDの結果

1) PK


であった















Confidenial Page 23









パラメータ

Tm日 (h)3

Cmax (ngmL)


AUCO-24h (nghlmL)


AUCIぉt(nghlmL)


Tl2(h)

AUCinf(ngWmL)



[G田 mefncm問]


(N~30) (N~30)

100 (0750-150) 141 (80-260)

763土 660(町) 58 443 (76)

[600] [499]

176土 130(74) 486土 208(43)め

[145] [456]

223土 264(119) 912748 (82)

[14可 [751]

507土 523(103) 748367 (49)同

[355] [68町

218土 261(120) 116925(79)

[142] [978]

497土 518(104) 96H 447 (47)切

[343] [8941

145土 0427(30) 3020832 (28)

[139] [294]

226土 264(117) 118 H24(78)

[150] [9951

516土 524(102) 976 45 (46)旬

[364] [909]

















パラメhellipタ

Tmax(怖の

Cm出 (n易加L)




AUCI硝 t(れghlmL)


す丘 (h)

AUCinf(nghmL)




IG田 mel田 mcan]


(N=30) (N=30)

150 (0750C300) 160 (802-280) 659会196 (30) 287土142(49)

[631] [2師]

157土 390(25) 24616柄ηゅ

[lSl] [23司

384土 100(26) 458三246 (54)

[372] [405]

914企 162 (18) 387ま 119 (31)め

[901J [370]

371 1ラむ (27) 66迄土 323(48)

[35勾悌7]

組 2土 E話 (18) 57li142 (25)地

[870] [555]

302土 0515 (1乃 4800907(19)

98] [2 [472] 389会 100 (26) 698 329 (47)

[376] [63町 924土 160(17) 599土 143 (24)硲

[911] 1m]

349土 344 (99) 067 O19 (28)

[251] [0出]








れる










Cm蹴nomlratIo 0353土 0173 (49) 016500599 (36)

[0113] [0155J


[193] [0410]

AUCI民間rm t瞬間 327土245 (75) 0661土 0174 (26)


[250] [0639]


終検














なかった






ト

畑吋

ω開閉仏

d


一段 Mmhω官邸

conv



[5312-2-海外 2338試験]

治験の標題



heallhy subjects

治験責任医師

al


(アメリカ)


未公表


丁目)

開発段階

第 IV相

目的

[主要目的]





[回l次目的]







治験方法



箆襟被験者数

40 ~ (20~お x2





































Pa語e30












背景情報 X


投与記録 X X



身苦差 X

体重震 x X X

体語草五 X 五


心18怒主 X





P正採血



05 1 12 316 8 110 12116 22124 26 28

明 48


X戸 X X



Page31

Confidenlial








Confidential Page32


評鐙基準

(J) 災さ主役



(2)パyチ鍛え~~








した





u主f耐震状



2~ 純度~It控


4= ぷ~車[~駐















(4) PK






統計手法

(1)PK















要約一結論









合言十


作EI)-n(毛損 17 (425)

23

人磁-n(叫) 民1人 6 (150)

吃的制L 34 (850)






談さきな






(n)符密司王綴


(b) 信号rJt乍ffl





〈必死亡lsquo









5) 磁~綾査

(a) ~露床検1f







(b) 心意意図




れなかった




な35)



n占例制立

Sie 1 (tfppcr brnk)

tl

40



Sih 4 (l1i詰10) 4lI 591 365lt)56




(6)内CPDの結果

1) PK












47であった








2338鋲験)

10 圃窃ー主宵

市

Jti $

Y宰 6

g U

U

4を名誌

a 2 ldquo 署2除

正広


+主醐 2E8

G

〈自ug2Z z

制併特争仲村~


ムエネ小

o 6 12 18 24 30 36

事問elh)






草案)







品加盟 658ぇ269 1(0 814ヒ116 417 3310 2臨


NA[26t)O 5i1e 2 (Q出時 22時三 075 的26 110(1220 493 1201 552ム190 50U297



199企 055

189企 056

1)10 (802822

220 (100守 260)

434ま 131

18h 39

466ま 1J5

438= 132

478 111

541199


品川町5ll22-ili11-2338 紋徽[油 I~ 7~5














comctric M回目

国 IhJ



AUClasl (l1ghmL)


Sitc 1 (Chesl) 10936 0963 (08251125)

Silc 3 (Abdomcn) 9254 0815 (O698否 0952)

SilC 4 (Thigh) 7780 0685 (05840804)

Sitc 5(Uppcr urm) 10987 0968 (08291130)

AUCinr (ngMnL)


Site 2 (Chc1) 11841 1007 (08831150)

Site 3(Abdomen) 9496 0808 (07C札0921)

Sitc 4(111igh) 8269 0703 (06140806)

5il 5 (lJppcrdrrn) 113帥 0966 (08471102)

Cmax (ngfmL)


Sile 2Ch出 597 0942 (082710i3)

Silc 3 (tyenbdomen) 501 0790 (06940900)

SIlc4 (Thigh) 447 0705 (06160806)

Sitc S(t1ppcr arm) 617 0973 (0854も1108)


















(叫)

肯抵

(m副

男H(な (lIlg)

1止IH ~t (mg)

政111ヰt払)


Sitc 2 (Ch出t) 706土270 18 115土15 648土150 360土834


Silc 4 (111igh) 893201 18 116土13 640土125 35ω6= 693






p航


Sitc2(ιhcst) 648 -0053 0855

Si1c3 (Abdomen) 735 08 02 0005













2338暴走霊童〉




出版 1 (Abdonwn) 010 (02180417) 0517

SIC4(11泊昼 h) 068 十0094勾14号2) 0085

Sile (Uppr nn) -001 (-0363マ 0337) 股942


(ngWmL) Site2 (む長鍛え 030 (00710525) 0010

Site 3 (Abd開閣時 001 伸 19903判 0602

Sile4 (Thigh) 031 (02921025) 0213




SIlc4 (Ihigh) 034 や03080988) 0301



結論




125)であった











報告書の B寸

2年eα

u

Confid樹 tial 1 CTD276綴々のきま草案のまとめ王子-lA713DONO-254011)パスチグミン


[5ふ12-3線外 2331試験]

治験の機錨








オミ公祭

治毒素繊問


ロ)

喜善多普段鰭

多喜 1粉

目的

[栄華草間的〕








[昌IJli閉め〕














治験方法


て災当証した







Cο印11ηIII











J脅号










































ることとした


Page45

Confidential




ニングイン

投与期 I

日 Day-28

Day-1|抱 |12S110-2


遼 f合併長室


検主主



伝学F語録鼠

世事記師




投与記録 X


認〉

身長 X





PK採血 xの


X

X

JCl

JC

投与期 2


X X X

X X 五

X

JC】 JC Xや

X

x 耳切 x

lt-


T



X

I X X X X X X X

X X 瓦 X X X x

Ix X

X


X X X


建時俳




Confidenial CTD276個々の試験のまとめ ENA713DONO-25401リパスチグミン







DL dosc levcl


edition


F


m

Female 女性

加一

一



















LL lowcr limit




M Male 男性











Confidenlial Page 6












OC observed case

OOrienlal 東洋人

OOther その他














Fridericiasぬrmula















UL upper Iimit



Confidential page 7



情報提供者


化の意味






減少改善

増加悪化




ADAS-J cog と同

ADCSCGIC 患者

介護者










減少悪化

増加改善

cmIC plus-J 患者

介護者





化]で評価する

CGIC 愚者

介護者












減少悪化

増加改善




主主少改善

増加悪化

MENFIS 患者

介護者




減少改善

増加悪化





減合悪化

増加改善





減少改善

増加悪化


補足事項

用語

痴呆認知症



定義







cm~52 45mg

50cm1 90mg

75cm2 日 5mg

IOcm2 180mg

15 cm2 270 mg

20 cm2 360 mg




05mg 05 mg

IOmg IOmg

l5mg 15mg

30mg 30 mg

45mg 45 mg

60mg 60mg





[5311-1-海外 B151試験]

治畿の機器



3台数量E俵~g事


アメラカ


米公表e



際空襲段織

2事I粉

箆約



治験方法







い務





h

量一理加









ることとした


した






品ング

Ilay -14 DayO

背最I商事量 X

身体的検査 X





Day 1

(24時繍)

X

X

投与量怒罪事

llay2 Day 3

(48時海 2時閉)

X

X x 〈一随時〉


Dy4 ぬ y5


X

X

X

x

X χ

χ





議事錨義準



統計手法



ここで



築約一線論



た姻







Group 1 Group II


年齢償 M四土 SD(R田 ge) 26土 6(21-36) 25土 2(23-27)





該当なし




2)有害事象

(3)有害事象



(b)副作用





(3)死亡








5)臨床検査

(a)臨床検王監







ったu



s心型墨E器



(6) PKlPDの結果

1) PK









結論








報告織の悶付

l輔噌月s





治畿の梅毒菌



subjects

治験資任医師

園山




米公表

治験英語燃


開発段階

第 III栂

隠的

[主要問的]



比較する

[iIJ次沼約



長を請書縫



Confidential Page16





治験方法





した






した







一













V防防 Visit 1

自 D吟1-21 相 4







身苦豊 X

体3量体謡a X






Visit2 VJ 体業競

第 2綴

E可 -1 E可 1

X

主

X

X

X

X弓 xヲ

X


治験完了時

V4

第 2英語 V5


定

X

X

主将 j

x




c)需主役時み

蓄率滋3基調喜




)PK



















行った

統計手法













p刊r=80 Power= 90

2田弘上昇 30 40

25日上昇 22 28

30上昇 16 20


可










25上発 54 38 26

3斜もよ捧 40 28 20

相上持 26 18 12

5執も上持 18 12 10

35よ鼻 30

28よ持 30

23上手干 30







喜善約一結論





総額としたa







Confidenial Page 20





性別 n() 男 12(462) 9(409) 21 (438)

女 14 (538) J3(591) 27 (563)

年齢(歳) Mean土 so 678568 676 r712 677631

Median (Min-Max) 685 (59-79) 655 (60-85) 675 (59-85)

身長 (cm) M土 so 1688996 1669 r813 1680912

Median (MinMax) 1670 (153-191) 1680 (154-185) 1680(153-191)

体重 (kg) Mean土 so 7548土 10645 7355ol1139 7460 10801

Medi四 (Min-M田) 7480 (564-998) 7660 (564-905) 7525 (564-998)

人種~ n() 22 (846) 17 (773) 39 (813)白人

黒人 2 (91) 2 (42)

その他 4 (154) 3 (J36) 7 (146)



音真当なし





2)有害事象

()有害事象















なかったe









刻潟48)呼

PT n() n()

神経諜障害

埠動性めまい 5 (104) 12 (250) 15 (3D)

耳葺靖 7(146) 1(21) 7 (146)

合計日(絞殺 12 (250) 21 (438)


悪事己 4 (83) 8(167) II (229)

教室霊 2 (42) 4(荘3) 6 (125)

縫を主 0(0) 4 (83) 4(13)

艇事盛

室主瀦

2 (42)

1(21)

2(42)

(0)4 (83)

1(21)

綴務総量産 0(0) 1(21) 1(21)

レッチング 0(0) 1(21) 1(21)

骨量宇 8(167) 13 (271) 17 (354)



(b)副作用

記載なし




必死亡








5)磁尿検査

(a)議尿検査


記載なし




(b) 必官意図


(6) PKlPDの結果

1) PK


であった















Confidenial Page 23









パラメータ

Tm日 (h)3

Cmax (ngmL)


AUCO-24h (nghlmL)


AUCIぉt(nghlmL)


Tl2(h)

AUCinf(ngWmL)



[G田 mefncm問]


(N~30) (N~30)

100 (0750-150) 141 (80-260)

763土 660(町) 58 443 (76)

[600] [499]

176土 130(74) 486土 208(43)め

[145] [456]

223土 264(119) 912748 (82)

[14可 [751]

507土 523(103) 748367 (49)同

[355] [68町

218土 261(120) 116925(79)

[142] [978]

497土 518(104) 96H 447 (47)切

[343] [8941

145土 0427(30) 3020832 (28)

[139] [294]

226土 264(117) 118 H24(78)

[150] [9951

516土 524(102) 976 45 (46)旬

[364] [909]

















パラメhellipタ

Tmax(怖の

Cm出 (n易加L)




AUCI硝 t(れghlmL)


す丘 (h)

AUCinf(nghmL)




IG田 mel田 mcan]


(N=30) (N=30)

150 (0750C300) 160 (802-280) 659会196 (30) 287土142(49)

[631] [2師]

157土 390(25) 24616柄ηゅ

[lSl] [23司

384土 100(26) 458三246 (54)

[372] [405]

914企 162 (18) 387ま 119 (31)め

[901J [370]

371 1ラむ (27) 66迄土 323(48)

[35勾悌7]

組 2土 E話 (18) 57li142 (25)地

[870] [555]

302土 0515 (1乃 4800907(19)

98] [2 [472] 389会 100 (26) 698 329 (47)

[376] [63町 924土 160(17) 599土 143 (24)硲

[911] 1m]

349土 344 (99) 067 O19 (28)

[251] [0出]








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Cm蹴nomlratIo 0353土 0173 (49) 016500599 (36)

[0113] [0155J


[193] [0410]

AUCI民間rm t瞬間 327土245 (75) 0661土 0174 (26)


[250] [0639]


終検














なかった






ト

畑吋

ω開閉仏

d


一段 Mmhω官邸

conv



[5312-2-海外 2338試験]

治験の標題



heallhy subjects

治験責任医師

al


(アメリカ)


未公表


丁目)

開発段階

第 IV相

目的

[主要目的]





[回l次目的]







治験方法



箆襟被験者数

40 ~ (20~お x2





































Pa語e30












背景情報 X


投与記録 X X



身苦差 X

体重震 x X X

体語草五 X 五


心18怒主 X





P正採血



05 1 12 316 8 110 12116 22124 26 28

明 48


X戸 X X



Page31

Confidenlial








Confidential Page32


評鐙基準

(J) 災さ主役



(2)パyチ鍛え~~








した





u主f耐震状



2~ 純度~It控


4= ぷ~車[~駐















(4) PK






統計手法

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要約一結論









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23

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(b) 信号rJt乍ffl





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(b) 心意意図




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Sie 1 (tfppcr brnk)

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1) PK












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NA[26t)O 5i1e 2 (Q出時 22時三 075 的26 110(1220 493 1201 552ム190 50U297



199企 055

189企 056

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434ま 131

18h 39

466ま 1J5

438= 132

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品川町5ll22-ili11-2338 紋徽[油 I~ 7~5














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国 IhJ



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Sitc 1 (Chesl) 10936 0963 (08251125)

Silc 3 (Abdomcn) 9254 0815 (O698否 0952)

SilC 4 (Thigh) 7780 0685 (05840804)

Sitc 5(Uppcr urm) 10987 0968 (08291130)

AUCinr (ngMnL)


Site 2 (Chc1) 11841 1007 (08831150)

Site 3(Abdomen) 9496 0808 (07C札0921)

Sitc 4(111igh) 8269 0703 (06140806)

5il 5 (lJppcrdrrn) 113帥 0966 (08471102)

Cmax (ngfmL)


Sile 2Ch出 597 0942 (082710i3)

Silc 3 (tyenbdomen) 501 0790 (06940900)

SIlc4 (Thigh) 447 0705 (06160806)

Sitc S(t1ppcr arm) 617 0973 (0854も1108)


















(叫)

肯抵

(m副

男H(な (lIlg)

1止IH ~t (mg)

政111ヰt払)


Sitc 2 (Ch出t) 706土270 18 115土15 648土150 360土834


Silc 4 (111igh) 893201 18 116土13 640土125 35ω6= 693






p航


Sitc2(ιhcst) 648 -0053 0855

Si1c3 (Abdomen) 735 08 02 0005













2338暴走霊童〉




出版 1 (Abdonwn) 010 (02180417) 0517

SIC4(11泊昼 h) 068 十0094勾14号2) 0085

Sile (Uppr nn) -001 (-0363マ 0337) 股942


(ngWmL) Site2 (む長鍛え 030 (00710525) 0010

Site 3 (Abd開閣時 001 伸 19903判 0602

Sile4 (Thigh) 031 (02921025) 0213




SIlc4 (Ihigh) 034 や03080988) 0301



結論




125)であった











報告書の B寸

2年eα

u



[5ふ12-3線外 2331試験]

治験の機錨








オミ公祭

治毒素繊問


ロ)

喜善多普段鰭

多喜 1粉

目的

[栄華草間的〕








[昌IJli閉め〕














治験方法


て災当証した







Cο印11ηIII











J脅号










































ることとした


Page45

Confidential




ニングイン

投与期 I

日 Day-28

Day-1|抱 |12S110-2


遼 f合併長室


検主主



伝学F語録鼠

世事記師




投与記録 X


認〉

身長 X





PK採血 xの


X

X

JCl

JC

投与期 2


X X X

X X 五

X

JC】 JC Xや

X

x 耳切 x

lt-


T



X

I X X X X X X X

X X 瓦 X X X x

Ix X

X


X X X


建時俳




Confidenlial












OC observed case

OOrienlal 東洋人

OOther その他














Fridericiasぬrmula















UL upper Iimit



Confidential page 7



情報提供者


化の意味






減少改善

増加悪化




ADAS-J cog と同

ADCSCGIC 患者

介護者










減少悪化

増加改善

cmIC plus-J 患者

介護者





化]で評価する

CGIC 愚者

介護者












減少悪化

増加改善




主主少改善

増加悪化

MENFIS 患者

介護者




減少改善

増加悪化





減合悪化

増加改善





減少改善

増加悪化


補足事項

用語

痴呆認知症



定義







cm~52 45mg

50cm1 90mg

75cm2 日 5mg

IOcm2 180mg

15 cm2 270 mg

20 cm2 360 mg




05mg 05 mg

IOmg IOmg

l5mg 15mg

30mg 30 mg

45mg 45 mg

60mg 60mg





[5311-1-海外 B151試験]

治畿の機器



3台数量E俵~g事


アメラカ


米公表e



際空襲段織

2事I粉

箆約



治験方法







い務





h

量一理加









ることとした


した






品ング

Ilay -14 DayO

背最I商事量 X

身体的検査 X





Day 1

(24時繍)

X

X

投与量怒罪事

llay2 Day 3

(48時海 2時閉)

X

X x 〈一随時〉


Dy4 ぬ y5


X

X

X

x

X χ

χ





議事錨義準



統計手法



ここで



築約一線論



た姻







Group 1 Group II


年齢償 M四土 SD(R田 ge) 26土 6(21-36) 25土 2(23-27)





該当なし




2)有害事象

(3)有害事象



(b)副作用





(3)死亡








5)臨床検査

(a)臨床検王監







ったu



s心型墨E器



(6) PKlPDの結果

1) PK









結論








報告織の悶付

l輔噌月s





治畿の梅毒菌



subjects

治験資任医師

園山




米公表

治験英語燃


開発段階

第 III栂

隠的

[主要問的]



比較する

[iIJ次沼約



長を請書縫



Confidential Page16





治験方法





した






した







一













V防防 Visit 1

自 D吟1-21 相 4







身苦豊 X

体3量体謡a X






Visit2 VJ 体業競

第 2綴

E可 -1 E可 1

X

主

X

X

X

X弓 xヲ

X


治験完了時

V4

第 2英語 V5


定

X

X

主将 j

x




c)需主役時み

蓄率滋3基調喜




)PK



















行った

統計手法













p刊r=80 Power= 90

2田弘上昇 30 40

25日上昇 22 28

30上昇 16 20


可










25上発 54 38 26

3斜もよ捧 40 28 20

相上持 26 18 12

5執も上持 18 12 10

35よ鼻 30

28よ持 30

23上手干 30







喜善約一結論





総額としたa







Confidenial Page 20





性別 n() 男 12(462) 9(409) 21 (438)

女 14 (538) J3(591) 27 (563)

年齢(歳) Mean土 so 678568 676 r712 677631

Median (Min-Max) 685 (59-79) 655 (60-85) 675 (59-85)

身長 (cm) M土 so 1688996 1669 r813 1680912

Median (MinMax) 1670 (153-191) 1680 (154-185) 1680(153-191)

体重 (kg) Mean土 so 7548土 10645 7355ol1139 7460 10801

Medi四 (Min-M田) 7480 (564-998) 7660 (564-905) 7525 (564-998)

人種~ n() 22 (846) 17 (773) 39 (813)白人

黒人 2 (91) 2 (42)

その他 4 (154) 3 (J36) 7 (146)



音真当なし





2)有害事象

()有害事象















なかったe









刻潟48)呼

PT n() n()

神経諜障害

埠動性めまい 5 (104) 12 (250) 15 (3D)

耳葺靖 7(146) 1(21) 7 (146)

合計日(絞殺 12 (250) 21 (438)


悪事己 4 (83) 8(167) II (229)

教室霊 2 (42) 4(荘3) 6 (125)

縫を主 0(0) 4 (83) 4(13)

艇事盛

室主瀦

2 (42)

1(21)

2(42)

(0)4 (83)

1(21)

綴務総量産 0(0) 1(21) 1(21)

レッチング 0(0) 1(21) 1(21)

骨量宇 8(167) 13 (271) 17 (354)



(b)副作用

記載なし




必死亡








5)磁尿検査

(a)議尿検査


記載なし




(b) 必官意図


(6) PKlPDの結果

1) PK


であった















Confidenial Page 23









パラメータ

Tm日 (h)3

Cmax (ngmL)


AUCO-24h (nghlmL)


AUCIぉt(nghlmL)


Tl2(h)

AUCinf(ngWmL)



[G田 mefncm問]


(N~30) (N~30)

100 (0750-150) 141 (80-260)

763土 660(町) 58 443 (76)

[600] [499]

176土 130(74) 486土 208(43)め

[145] [456]

223土 264(119) 912748 (82)

[14可 [751]

507土 523(103) 748367 (49)同

[355] [68町

218土 261(120) 116925(79)

[142] [978]

497土 518(104) 96H 447 (47)切

[343] [8941

145土 0427(30) 3020832 (28)

[139] [294]

226土 264(117) 118 H24(78)

[150] [9951

516土 524(102) 976 45 (46)旬

[364] [909]

















パラメhellipタ

Tmax(怖の

Cm出 (n易加L)




AUCI硝 t(れghlmL)


す丘 (h)

AUCinf(nghmL)




IG田 mel田 mcan]


(N=30) (N=30)

150 (0750C300) 160 (802-280) 659会196 (30) 287土142(49)

[631] [2師]

157土 390(25) 24616柄ηゅ

[lSl] [23司

384土 100(26) 458三246 (54)

[372] [405]

914企 162 (18) 387ま 119 (31)め

[901J [370]

371 1ラむ (27) 66迄土 323(48)

[35勾悌7]

組 2土 E話 (18) 57li142 (25)地

[870] [555]

302土 0515 (1乃 4800907(19)

98] [2 [472] 389会 100 (26) 698 329 (47)

[376] [63町 924土 160(17) 599土 143 (24)硲

[911] 1m]

349土 344 (99) 067 O19 (28)

[251] [0出]








れる










Cm蹴nomlratIo 0353土 0173 (49) 016500599 (36)

[0113] [0155J


[193] [0410]

AUCI民間rm t瞬間 327土245 (75) 0661土 0174 (26)


[250] [0639]


終検














なかった






ト

畑吋

ω開閉仏

d


一段 Mmhω官邸

conv



[5312-2-海外 2338試験]

治験の標題



heallhy subjects

治験責任医師

al


(アメリカ)


未公表


丁目)

開発段階

第 IV相

目的

[主要目的]





[回l次目的]







治験方法



箆襟被験者数

40 ~ (20~お x2





































Pa語e30












背景情報 X


投与記録 X X



身苦差 X

体重震 x X X

体語草五 X 五


心18怒主 X





P正採血



05 1 12 316 8 110 12116 22124 26 28

明 48


X戸 X X



Page31

Confidenlial








Confidential Page32


評鐙基準

(J) 災さ主役



(2)パyチ鍛え~~








した





u主f耐震状



2~ 純度~It控


4= ぷ~車[~駐















(4) PK






統計手法

(1)PK















要約一結論









合言十


作EI)-n(毛損 17 (425)

23

人磁-n(叫) 民1人 6 (150)

吃的制L 34 (850)






談さきな






(n)符密司王綴


(b) 信号rJt乍ffl





〈必死亡lsquo









5) 磁~綾査

(a) ~露床検1f







(b) 心意意図




れなかった




な35)



n占例制立

Sie 1 (tfppcr brnk)

tl

40



Sih 4 (l1i詰10) 4lI 591 365lt)56




(6)内CPDの結果

1) PK












47であった








2338鋲験)

10 圃窃ー主宵

市

Jti $

Y宰 6

g U

U

4を名誌

a 2 ldquo 署2除

正広


+主醐 2E8

G

〈自ug2Z z

制併特争仲村~


ムエネ小

o 6 12 18 24 30 36

事問elh)






草案)







品加盟 658ぇ269 1(0 814ヒ116 417 3310 2臨


NA[26t)O 5i1e 2 (Q出時 22時三 075 的26 110(1220 493 1201 552ム190 50U297



199企 055

189企 056

1)10 (802822

220 (100守 260)

434ま 131

18h 39

466ま 1J5

438= 132

478 111

541199


品川町5ll22-ili11-2338 紋徽[油 I~ 7~5














comctric M回目

国 IhJ



AUClasl (l1ghmL)


Sitc 1 (Chesl) 10936 0963 (08251125)

Silc 3 (Abdomcn) 9254 0815 (O698否 0952)

SilC 4 (Thigh) 7780 0685 (05840804)

Sitc 5(Uppcr urm) 10987 0968 (08291130)

AUCinr (ngMnL)


Site 2 (Chc1) 11841 1007 (08831150)

Site 3(Abdomen) 9496 0808 (07C札0921)

Sitc 4(111igh) 8269 0703 (06140806)

5il 5 (lJppcrdrrn) 113帥 0966 (08471102)

Cmax (ngfmL)


Sile 2Ch出 597 0942 (082710i3)

Silc 3 (tyenbdomen) 501 0790 (06940900)

SIlc4 (Thigh) 447 0705 (06160806)

Sitc S(t1ppcr arm) 617 0973 (0854も1108)


















(叫)

肯抵

(m副

男H(な (lIlg)

1止IH ~t (mg)

政111ヰt払)


Sitc 2 (Ch出t) 706土270 18 115土15 648土150 360土834


Silc 4 (111igh) 893201 18 116土13 640土125 35ω6= 693






p航


Sitc2(ιhcst) 648 -0053 0855

Si1c3 (Abdomen) 735 08 02 0005













2338暴走霊童〉




出版 1 (Abdonwn) 010 (02180417) 0517

SIC4(11泊昼 h) 068 十0094勾14号2) 0085

Sile (Uppr nn) -001 (-0363マ 0337) 股942


(ngWmL) Site2 (む長鍛え 030 (00710525) 0010

Site 3 (Abd開閣時 001 伸 19903判 0602

Sile4 (Thigh) 031 (02921025) 0213




SIlc4 (Ihigh) 034 や03080988) 0301



結論




125)であった











報告書の B寸

2年eα

u



[5ふ12-3線外 2331試験]

治験の機錨








オミ公祭

治毒素繊問


ロ)

喜善多普段鰭

多喜 1粉

目的

[栄華草間的〕








[昌IJli閉め〕














治験方法


て災当証した







Cο印11ηIII











J脅号










































ることとした


Page45

Confidential




ニングイン

投与期 I

日 Day-28

Day-1|抱 |12S110-2


遼 f合併長室


検主主



伝学F語録鼠

世事記師




投与記録 X


認〉

身長 X





PK採血 xの


X

X

JCl

JC

投与期 2


X X X

X X 五

X

JC】 JC Xや

X

x 耳切 x

lt-


T



X

I X X X X X X X

X X 瓦 X X X x

Ix X

X


X X X


建時俳




Confidential page 7



情報提供者


化の意味






減少改善

増加悪化




ADAS-J cog と同

ADCSCGIC 患者

介護者










減少悪化

増加改善

cmIC plus-J 患者

介護者





化]で評価する

CGIC 愚者

介護者












減少悪化

増加改善




主主少改善

増加悪化

MENFIS 患者

介護者




減少改善

増加悪化





減合悪化

増加改善





減少改善

増加悪化


補足事項

用語

痴呆認知症



定義







cm~52 45mg

50cm1 90mg

75cm2 日 5mg

IOcm2 180mg

15 cm2 270 mg

20 cm2 360 mg




05mg 05 mg

IOmg IOmg

l5mg 15mg

30mg 30 mg

45mg 45 mg

60mg 60mg





[5311-1-海外 B151試験]

治畿の機器



3台数量E俵~g事


アメラカ


米公表e



際空襲段織

2事I粉

箆約



治験方法







い務





h

量一理加









ることとした


した






品ング

Ilay -14 DayO

背最I商事量 X

身体的検査 X





Day 1

(24時繍)

X

X

投与量怒罪事

llay2 Day 3

(48時海 2時閉)

X

X x 〈一随時〉


Dy4 ぬ y5


X

X

X

x

X χ

χ





議事錨義準



統計手法



ここで



築約一線論



た姻







Group 1 Group II


年齢償 M四土 SD(R田 ge) 26土 6(21-36) 25土 2(23-27)





該当なし




2)有害事象

(3)有害事象



(b)副作用





(3)死亡








5)臨床検査

(a)臨床検王監







ったu



s心型墨E器



(6) PKlPDの結果

1) PK









結論








報告織の悶付

l輔噌月s





治畿の梅毒菌



subjects

治験資任医師

園山




米公表

治験英語燃


開発段階

第 III栂

隠的

[主要問的]



比較する

[iIJ次沼約



長を請書縫



Confidential Page16





治験方法





した






した







一













V防防 Visit 1

自 D吟1-21 相 4







身苦豊 X

体3量体謡a X






Visit2 VJ 体業競

第 2綴

E可 -1 E可 1

X

主

X

X

X

X弓 xヲ

X


治験完了時

V4

第 2英語 V5


定

X

X

主将 j

x




c)需主役時み

蓄率滋3基調喜




)PK



















行った

統計手法













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2田弘上昇 30 40

25日上昇 22 28

30上昇 16 20


可










25上発 54 38 26

3斜もよ捧 40 28 20

相上持 26 18 12

5執も上持 18 12 10

35よ鼻 30

28よ持 30

23上手干 30







喜善約一結論





総額としたa







Confidenial Page 20





性別 n() 男 12(462) 9(409) 21 (438)

女 14 (538) J3(591) 27 (563)

年齢(歳) Mean土 so 678568 676 r712 677631

Median (Min-Max) 685 (59-79) 655 (60-85) 675 (59-85)

身長 (cm) M土 so 1688996 1669 r813 1680912

Median (MinMax) 1670 (153-191) 1680 (154-185) 1680(153-191)

体重 (kg) Mean土 so 7548土 10645 7355ol1139 7460 10801

Medi四 (Min-M田) 7480 (564-998) 7660 (564-905) 7525 (564-998)

人種~ n() 22 (846) 17 (773) 39 (813)白人

黒人 2 (91) 2 (42)

その他 4 (154) 3 (J36) 7 (146)



音真当なし





2)有害事象

()有害事象















なかったe









刻潟48)呼

PT n() n()

神経諜障害

埠動性めまい 5 (104) 12 (250) 15 (3D)

耳葺靖 7(146) 1(21) 7 (146)

合計日(絞殺 12 (250) 21 (438)


悪事己 4 (83) 8(167) II (229)

教室霊 2 (42) 4(荘3) 6 (125)

縫を主 0(0) 4 (83) 4(13)

艇事盛

室主瀦

2 (42)

1(21)

2(42)

(0)4 (83)

1(21)

綴務総量産 0(0) 1(21) 1(21)

レッチング 0(0) 1(21) 1(21)

骨量宇 8(167) 13 (271) 17 (354)



(b)副作用

記載なし




必死亡








5)磁尿検査

(a)議尿検査


記載なし




(b) 必官意図


(6) PKlPDの結果

1) PK


であった















Confidenial Page 23









パラメータ

Tm日 (h)3

Cmax (ngmL)


AUCO-24h (nghlmL)


AUCIぉt(nghlmL)


Tl2(h)

AUCinf(ngWmL)



[G田 mefncm問]


(N~30) (N~30)

100 (0750-150) 141 (80-260)

763土 660(町) 58 443 (76)

[600] [499]

176土 130(74) 486土 208(43)め

[145] [456]

223土 264(119) 912748 (82)

[14可 [751]

507土 523(103) 748367 (49)同

[355] [68町

218土 261(120) 116925(79)

[142] [978]

497土 518(104) 96H 447 (47)切

[343] [8941

145土 0427(30) 3020832 (28)

[139] [294]

226土 264(117) 118 H24(78)

[150] [9951

516土 524(102) 976 45 (46)旬

[364] [909]

















パラメhellipタ

Tmax(怖の

Cm出 (n易加L)




AUCI硝 t(れghlmL)


す丘 (h)

AUCinf(nghmL)




IG田 mel田 mcan]


(N=30) (N=30)

150 (0750C300) 160 (802-280) 659会196 (30) 287土142(49)

[631] [2師]

157土 390(25) 24616柄ηゅ

[lSl] [23司

384土 100(26) 458三246 (54)

[372] [405]

914企 162 (18) 387ま 119 (31)め

[901J [370]

371 1ラむ (27) 66迄土 323(48)

[35勾悌7]

組 2土 E話 (18) 57li142 (25)地

[870] [555]

302土 0515 (1乃 4800907(19)

98] [2 [472] 389会 100 (26) 698 329 (47)

[376] [63町 924土 160(17) 599土 143 (24)硲

[911] 1m]

349土 344 (99) 067 O19 (28)

[251] [0出]








れる










Cm蹴nomlratIo 0353土 0173 (49) 016500599 (36)

[0113] [0155J


[193] [0410]

AUCI民間rm t瞬間 327土245 (75) 0661土 0174 (26)


[250] [0639]


終検














なかった






ト

畑吋

ω開閉仏

d


一段 Mmhω官邸

conv



[5312-2-海外 2338試験]

治験の標題



heallhy subjects

治験責任医師

al


(アメリカ)


未公表


丁目)

開発段階

第 IV相

目的

[主要目的]





[回l次目的]







治験方法



箆襟被験者数

40 ~ (20~お x2





































Pa語e30












背景情報 X


投与記録 X X



身苦差 X

体重震 x X X

体語草五 X 五


心18怒主 X





P正採血



05 1 12 316 8 110 12116 22124 26 28

明 48


X戸 X X



Page31

Confidenlial








Confidential Page32


評鐙基準

(J) 災さ主役



(2)パyチ鍛え~~








した





u主f耐震状



2~ 純度~It控


4= ぷ~車[~駐















(4) PK






統計手法

(1)PK















要約一結論









合言十


作EI)-n(毛損 17 (425)

23

人磁-n(叫) 民1人 6 (150)

吃的制L 34 (850)






談さきな






(n)符密司王綴


(b) 信号rJt乍ffl





〈必死亡lsquo









5) 磁~綾査

(a) ~露床検1f







(b) 心意意図




れなかった




な35)



n占例制立

Sie 1 (tfppcr brnk)

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40



Sih 4 (l1i詰10) 4lI 591 365lt)56




(6)内CPDの結果

1) PK












47であった








2338鋲験)

10 圃窃ー主宵

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正広


+主醐 2E8

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〈自ug2Z z

制併特争仲村~


ムエネ小

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品加盟 658ぇ269 1(0 814ヒ116 417 3310 2臨


NA[26t)O 5i1e 2 (Q出時 22時三 075 的26 110(1220 493 1201 552ム190 50U297



199企 055

189企 056

1)10 (802822

220 (100守 260)

434ま 131

18h 39

466ま 1J5

438= 132

478 111

541199


品川町5ll22-ili11-2338 紋徽[油 I~ 7~5














comctric M回目

国 IhJ



AUClasl (l1ghmL)


Sitc 1 (Chesl) 10936 0963 (08251125)

Silc 3 (Abdomcn) 9254 0815 (O698否 0952)

SilC 4 (Thigh) 7780 0685 (05840804)

Sitc 5(Uppcr urm) 10987 0968 (08291130)

AUCinr (ngMnL)


Site 2 (Chc1) 11841 1007 (08831150)

Site 3(Abdomen) 9496 0808 (07C札0921)

Sitc 4(111igh) 8269 0703 (06140806)

5il 5 (lJppcrdrrn) 113帥 0966 (08471102)

Cmax (ngfmL)


Sile 2Ch出 597 0942 (082710i3)

Silc 3 (tyenbdomen) 501 0790 (06940900)

SIlc4 (Thigh) 447 0705 (06160806)

Sitc S(t1ppcr arm) 617 0973 (0854も1108)


















(叫)

肯抵

(m副

男H(な (lIlg)

1止IH ~t (mg)

政111ヰt払)


Sitc 2 (Ch出t) 706土270 18 115土15 648土150 360土834


Silc 4 (111igh) 893201 18 116土13 640土125 35ω6= 693






p航


Sitc2(ιhcst) 648 -0053 0855

Si1c3 (Abdomen) 735 08 02 0005













2338暴走霊童〉




出版 1 (Abdonwn) 010 (02180417) 0517

SIC4(11泊昼 h) 068 十0094勾14号2) 0085

Sile (Uppr nn) -001 (-0363マ 0337) 股942


(ngWmL) Site2 (む長鍛え 030 (00710525) 0010

Site 3 (Abd開閣時 001 伸 19903判 0602

Sile4 (Thigh) 031 (02921025) 0213




SIlc4 (Ihigh) 034 や03080988) 0301



結論




125)であった











報告書の B寸

2年eα

u



[5ふ12-3線外 2331試験]

治験の機錨








オミ公祭

治毒素繊問


ロ)

喜善多普段鰭

多喜 1粉

目的

[栄華草間的〕








[昌IJli閉め〕














治験方法


て災当証した







Cο印11ηIII











J脅号










































ることとした


Page45

Confidential




ニングイン

投与期 I

日 Day-28

Day-1|抱 |12S110-2


遼 f合併長室


検主主



伝学F語録鼠

世事記師




投与記録 X


認〉

身長 X





PK採血 xの


X

X

JCl

JC

投与期 2


X X X

X X 五

X

JC】 JC Xや

X

x 耳切 x

lt-


T



X

I X X X X X X X

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建時俳





補足事項

用語

痴呆認知症



定義







cm~52 45mg

50cm1 90mg

75cm2 日 5mg

IOcm2 180mg

15 cm2 270 mg

20 cm2 360 mg




05mg 05 mg

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[5311-1-海外 B151試験]

治畿の機器



3台数量E俵~g事


アメラカ


米公表e



際空襲段織

2事I粉

箆約



治験方法







い務





h

量一理加









ることとした


した






品ング

Ilay -14 DayO

背最I商事量 X

身体的検査 X





Day 1

(24時繍)

X

X

投与量怒罪事

llay2 Day 3

(48時海 2時閉)

X

X x 〈一随時〉


Dy4 ぬ y5


X

X

X

x

X χ

χ





議事錨義準



統計手法



ここで



築約一線論



た姻







Group 1 Group II


年齢償 M四土 SD(R田 ge) 26土 6(21-36) 25土 2(23-27)





該当なし




2)有害事象

(3)有害事象



(b)副作用





(3)死亡








5)臨床検査

(a)臨床検王監







ったu



s心型墨E器



(6) PKlPDの結果

1) PK









結論








報告織の悶付

l輔噌月s





治畿の梅毒菌



subjects

治験資任医師

園山




米公表

治験英語燃


開発段階

第 III栂

隠的

[主要問的]



比較する

[iIJ次沼約



長を請書縫



Confidential Page16





治験方法





した






した







一













V防防 Visit 1

自 D吟1-21 相 4







身苦豊 X

体3量体謡a X






Visit2 VJ 体業競

第 2綴

E可 -1 E可 1

X

主

X

X

X

X弓 xヲ

X


治験完了時

V4

第 2英語 V5


定

X

X

主将 j

x




c)需主役時み

蓄率滋3基調喜




)PK



















行った

統計手法













p刊r=80 Power= 90

2田弘上昇 30 40

25日上昇 22 28

30上昇 16 20


可










25上発 54 38 26

3斜もよ捧 40 28 20

相上持 26 18 12

5執も上持 18 12 10

35よ鼻 30

28よ持 30

23上手干 30







喜善約一結論





総額としたa







Confidenial Page 20





性別 n() 男 12(462) 9(409) 21 (438)

女 14 (538) J3(591) 27 (563)

年齢(歳) Mean土 so 678568 676 r712 677631

Median (Min-Max) 685 (59-79) 655 (60-85) 675 (59-85)

身長 (cm) M土 so 1688996 1669 r813 1680912

Median (MinMax) 1670 (153-191) 1680 (154-185) 1680(153-191)

体重 (kg) Mean土 so 7548土 10645 7355ol1139 7460 10801

Medi四 (Min-M田) 7480 (564-998) 7660 (564-905) 7525 (564-998)

人種~ n() 22 (846) 17 (773) 39 (813)白人

黒人 2 (91) 2 (42)

その他 4 (154) 3 (J36) 7 (146)



音真当なし





2)有害事象

()有害事象















なかったe









刻潟48)呼

PT n() n()

神経諜障害

埠動性めまい 5 (104) 12 (250) 15 (3D)

耳葺靖 7(146) 1(21) 7 (146)

合計日(絞殺 12 (250) 21 (438)


悪事己 4 (83) 8(167) II (229)

教室霊 2 (42) 4(荘3) 6 (125)

縫を主 0(0) 4 (83) 4(13)

艇事盛

室主瀦

2 (42)

1(21)

2(42)

(0)4 (83)

1(21)

綴務総量産 0(0) 1(21) 1(21)

レッチング 0(0) 1(21) 1(21)

骨量宇 8(167) 13 (271) 17 (354)



(b)副作用

記載なし




必死亡








5)磁尿検査

(a)議尿検査


記載なし




(b) 必官意図


(6) PKlPDの結果

1) PK


であった















Confidenial Page 23









パラメータ

Tm日 (h)3

Cmax (ngmL)


AUCO-24h (nghlmL)


AUCIぉt(nghlmL)


Tl2(h)

AUCinf(ngWmL)



[G田 mefncm問]


(N~30) (N~30)

100 (0750-150) 141 (80-260)

763土 660(町) 58 443 (76)

[600] [499]

176土 130(74) 486土 208(43)め

[145] [456]

223土 264(119) 912748 (82)

[14可 [751]

507土 523(103) 748367 (49)同

[355] [68町

218土 261(120) 116925(79)

[142] [978]

497土 518(104) 96H 447 (47)切

[343] [8941

145土 0427(30) 3020832 (28)

[139] [294]

226土 264(117) 118 H24(78)

[150] [9951

516土 524(102) 976 45 (46)旬

[364] [909]

















パラメhellipタ

Tmax(怖の

Cm出 (n易加L)




AUCI硝 t(れghlmL)


す丘 (h)

AUCinf(nghmL)




IG田 mel田 mcan]


(N=30) (N=30)

150 (0750C300) 160 (802-280) 659会196 (30) 287土142(49)

[631] [2師]

157土 390(25) 24616柄ηゅ

[lSl] [23司

384土 100(26) 458三246 (54)

[372] [405]

914企 162 (18) 387ま 119 (31)め

[901J [370]

371 1ラむ (27) 66迄土 323(48)

[35勾悌7]

組 2土 E話 (18) 57li142 (25)地

[870] [555]

302土 0515 (1乃 4800907(19)

98] [2 [472] 389会 100 (26) 698 329 (47)

[376] [63町 924土 160(17) 599土 143 (24)硲

[911] 1m]

349土 344 (99) 067 O19 (28)

[251] [0出]








れる










Cm蹴nomlratIo 0353土 0173 (49) 016500599 (36)

[0113] [0155J


[193] [0410]

AUCI民間rm t瞬間 327土245 (75) 0661土 0174 (26)


[250] [0639]


終検














なかった






ト

畑吋

ω開閉仏

d


一段 Mmhω官邸

conv



[5312-2-海外 2338試験]

治験の標題



heallhy subjects

治験責任医師

al


(アメリカ)


未公表


丁目)

開発段階

第 IV相

目的

[主要目的]





[回l次目的]







治験方法



箆襟被験者数

40 ~ (20~お x2





































Pa語e30












背景情報 X


投与記録 X X



身苦差 X

体重震 x X X

体語草五 X 五


心18怒主 X





P正採血



05 1 12 316 8 110 12116 22124 26 28

明 48


X戸 X X



Page31

Confidenlial








Confidential Page32


評鐙基準

(J) 災さ主役



(2)パyチ鍛え~~








した





u主f耐震状



2~ 純度~It控


4= ぷ~車[~駐















(4) PK






統計手法

(1)PK















要約一結論









合言十


作EI)-n(毛損 17 (425)

23

人磁-n(叫) 民1人 6 (150)

吃的制L 34 (850)






談さきな






(n)符密司王綴


(b) 信号rJt乍ffl





〈必死亡lsquo









5) 磁~綾査

(a) ~露床検1f







(b) 心意意図




れなかった




な35)



n占例制立

Sie 1 (tfppcr brnk)

tl

40



Sih 4 (l1i詰10) 4lI 591 365lt)56




(6)内CPDの結果

1) PK












47であった








2338鋲験)

10 圃窃ー主宵

市

Jti $

Y宰 6

g U

U

4を名誌

a 2 ldquo 署2除

正広


+主醐 2E8

G

〈自ug2Z z

制併特争仲村~


ムエネ小

o 6 12 18 24 30 36

事問elh)






草案)







品加盟 658ぇ269 1(0 814ヒ116 417 3310 2臨


NA[26t)O 5i1e 2 (Q出時 22時三 075 的26 110(1220 493 1201 552ム190 50U297



199企 055

189企 056

1)10 (802822

220 (100守 260)

434ま 131

18h 39

466ま 1J5

438= 132

478 111

541199


品川町5ll22-ili11-2338 紋徽[油 I~ 7~5














comctric M回目

国 IhJ



AUClasl (l1ghmL)


Sitc 1 (Chesl) 10936 0963 (08251125)

Silc 3 (Abdomcn) 9254 0815 (O698否 0952)

SilC 4 (Thigh) 7780 0685 (05840804)

Sitc 5(Uppcr urm) 10987 0968 (08291130)

AUCinr (ngMnL)


Site 2 (Chc1) 11841 1007 (08831150)

Site 3(Abdomen) 9496 0808 (07C札0921)

Sitc 4(111igh) 8269 0703 (06140806)

5il 5 (lJppcrdrrn) 113帥 0966 (08471102)

Cmax (ngfmL)


Sile 2Ch出 597 0942 (082710i3)

Silc 3 (tyenbdomen) 501 0790 (06940900)

SIlc4 (Thigh) 447 0705 (06160806)

Sitc S(t1ppcr arm) 617 0973 (0854も1108)


















(叫)

肯抵

(m副

男H(な (lIlg)

1止IH ~t (mg)

政111ヰt払)


Sitc 2 (Ch出t) 706土270 18 115土15 648土150 360土834


Silc 4 (111igh) 893201 18 116土13 640土125 35ω6= 693






p航


Sitc2(ιhcst) 648 -0053 0855

Si1c3 (Abdomen) 735 08 02 0005













2338暴走霊童〉




出版 1 (Abdonwn) 010 (02180417) 0517

SIC4(11泊昼 h) 068 十0094勾14号2) 0085

Sile (Uppr nn) -001 (-0363マ 0337) 股942


(ngWmL) Site2 (む長鍛え 030 (00710525) 0010

Site 3 (Abd開閣時 001 伸 19903判 0602

Sile4 (Thigh) 031 (02921025) 0213




SIlc4 (Ihigh) 034 や03080988) 0301



結論




125)であった











報告書の B寸

2年eα

u



[5ふ12-3線外 2331試験]

治験の機錨








オミ公祭

治毒素繊問


ロ)

喜善多普段鰭

多喜 1粉

目的

[栄華草間的〕








[昌IJli閉め〕














治験方法


て災当証した







Cο印11ηIII











J脅号










































ることとした


Page45

Confidential




ニングイン

投与期 I

日 Day-28

Day-1|抱 |12S110-2


遼 f合併長室


検主主



伝学F語録鼠

世事記師




投与記録 X


認〉

身長 X





PK採血 xの


X

X

JCl

JC

投与期 2


X X X

X X 五

X

JC】 JC Xや

X

x 耳切 x

lt-


T



X

I X X X X X X X

X X 瓦 X X X x

Ix X

X


X X X


建時俳








[5311-1-海外 B151試験]

治畿の機器



3台数量E俵~g事


アメラカ


米公表e



際空襲段織

2事I粉

箆約



治験方法







い務





h

量一理加









ることとした


した






品ング

Ilay -14 DayO

背最I商事量 X

身体的検査 X





Day 1

(24時繍)

X

X

投与量怒罪事

llay2 Day 3

(48時海 2時閉)

X

X x 〈一随時〉


Dy4 ぬ y5


X

X

X

x

X χ

χ





議事錨義準



統計手法



ここで



築約一線論



た姻







Group 1 Group II


年齢償 M四土 SD(R田 ge) 26土 6(21-36) 25土 2(23-27)





該当なし




2)有害事象

(3)有害事象



(b)副作用





(3)死亡








5)臨床検査

(a)臨床検王監







ったu



s心型墨E器



(6) PKlPDの結果

1) PK









結論








報告織の悶付

l輔噌月s





治畿の梅毒菌



subjects

治験資任医師

園山




米公表

治験英語燃


開発段階

第 III栂

隠的

[主要問的]



比較する

[iIJ次沼約



長を請書縫



Confidential Page16





治験方法





した






した







一













V防防 Visit 1

自 D吟1-21 相 4







身苦豊 X

体3量体謡a X






Visit2 VJ 体業競

第 2綴

E可 -1 E可 1

X

主

X

X

X

X弓 xヲ

X


治験完了時

V4

第 2英語 V5


定

X

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主将 j

x




c)需主役時み

蓄率滋3基調喜




)PK



















行った

統計手法













p刊r=80 Power= 90

2田弘上昇 30 40

25日上昇 22 28

30上昇 16 20


可










25上発 54 38 26

3斜もよ捧 40 28 20

相上持 26 18 12

5執も上持 18 12 10

35よ鼻 30

28よ持 30

23上手干 30







喜善約一結論





総額としたa







Confidenial Page 20





性別 n() 男 12(462) 9(409) 21 (438)

女 14 (538) J3(591) 27 (563)

年齢(歳) Mean土 so 678568 676 r712 677631

Median (Min-Max) 685 (59-79) 655 (60-85) 675 (59-85)

身長 (cm) M土 so 1688996 1669 r813 1680912

Median (MinMax) 1670 (153-191) 1680 (154-185) 1680(153-191)

体重 (kg) Mean土 so 7548土 10645 7355ol1139 7460 10801

Medi四 (Min-M田) 7480 (564-998) 7660 (564-905) 7525 (564-998)

人種~ n() 22 (846) 17 (773) 39 (813)白人

黒人 2 (91) 2 (42)

その他 4 (154) 3 (J36) 7 (146)



音真当なし





2)有害事象

()有害事象















なかったe









刻潟48)呼

PT n() n()

神経諜障害

埠動性めまい 5 (104) 12 (250) 15 (3D)

耳葺靖 7(146) 1(21) 7 (146)

合計日(絞殺 12 (250) 21 (438)


悪事己 4 (83) 8(167) II (229)

教室霊 2 (42) 4(荘3) 6 (125)

縫を主 0(0) 4 (83) 4(13)

艇事盛

室主瀦

2 (42)

1(21)

2(42)

(0)4 (83)

1(21)

綴務総量産 0(0) 1(21) 1(21)

レッチング 0(0) 1(21) 1(21)

骨量宇 8(167) 13 (271) 17 (354)



(b)副作用

記載なし




必死亡








5)磁尿検査

(a)議尿検査


記載なし




(b) 必官意図


(6) PKlPDの結果

1) PK


であった















Confidenial Page 23









パラメータ

Tm日 (h)3

Cmax (ngmL)


AUCO-24h (nghlmL)


AUCIぉt(nghlmL)


Tl2(h)

AUCinf(ngWmL)



[G田 mefncm問]


(N~30) (N~30)

100 (0750-150) 141 (80-260)

763土 660(町) 58 443 (76)

[600] [499]

176土 130(74) 486土 208(43)め

[145] [456]

223土 264(119) 912748 (82)

[14可 [751]

507土 523(103) 748367 (49)同

[355] [68町

218土 261(120) 116925(79)

[142] [978]

497土 518(104) 96H 447 (47)切

[343] [8941

145土 0427(30) 3020832 (28)

[139] [294]

226土 264(117) 118 H24(78)

[150] [9951

516土 524(102) 976 45 (46)旬

[364] [909]

















パラメhellipタ

Tmax(怖の

Cm出 (n易加L)




AUCI硝 t(れghlmL)


す丘 (h)

AUCinf(nghmL)




IG田 mel田 mcan]


(N=30) (N=30)

150 (0750C300) 160 (802-280) 659会196 (30) 287土142(49)

[631] [2師]

157土 390(25) 24616柄ηゅ

[lSl] [23司

384土 100(26) 458三246 (54)

[372] [405]

914企 162 (18) 387ま 119 (31)め

[901J [370]

371 1ラむ (27) 66迄土 323(48)

[35勾悌7]

組 2土 E話 (18) 57li142 (25)地

[870] [555]

302土 0515 (1乃 4800907(19)

98] [2 [472] 389会 100 (26) 698 329 (47)

[376] [63町 924土 160(17) 599土 143 (24)硲

[911] 1m]

349土 344 (99) 067 O19 (28)

[251] [0出]








れる










Cm蹴nomlratIo 0353土 0173 (49) 016500599 (36)

[0113] [0155J


[193] [0410]

AUCI民間rm t瞬間 327土245 (75) 0661土 0174 (26)


[250] [0639]


終検














なかった






ト

畑吋

ω開閉仏

d


一段 Mmhω官邸

conv



[5312-2-海外 2338試験]

治験の標題



heallhy subjects

治験責任医師

al


(アメリカ)


未公表


丁目)

開発段階

第 IV相

目的

[主要目的]





[回l次目的]







治験方法



箆襟被験者数

40 ~ (20~お x2





































Pa語e30












背景情報 X


投与記録 X X



身苦差 X

体重震 x X X

体語草五 X 五


心18怒主 X





P正採血



05 1 12 316 8 110 12116 22124 26 28

明 48


X戸 X X



Page31

Confidenlial








Confidential Page32


評鐙基準

(J) 災さ主役



(2)パyチ鍛え~~








した





u主f耐震状



2~ 純度~It控


4= ぷ~車[~駐















(4) PK






統計手法

(1)PK















要約一結論









合言十


作EI)-n(毛損 17 (425)

23

人磁-n(叫) 民1人 6 (150)

吃的制L 34 (850)






談さきな






(n)符密司王綴


(b) 信号rJt乍ffl





〈必死亡lsquo









5) 磁~綾査

(a) ~露床検1f







(b) 心意意図




れなかった




な35)



n占例制立

Sie 1 (tfppcr brnk)

tl

40



Sih 4 (l1i詰10) 4lI 591 365lt)56




(6)内CPDの結果

1) PK












47であった








2338鋲験)

10 圃窃ー主宵

市

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Y宰 6

g U

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4を名誌

a 2 ldquo 署2除

正広


+主醐 2E8

G

〈自ug2Z z

制併特争仲村~


ムエネ小

o 6 12 18 24 30 36

事問elh)






草案)







品加盟 658ぇ269 1(0 814ヒ116 417 3310 2臨


NA[26t)O 5i1e 2 (Q出時 22時三 075 的26 110(1220 493 1201 552ム190 50U297



199企 055

189企 056

1)10 (802822

220 (100守 260)

434ま 131

18h 39

466ま 1J5

438= 132

478 111

541199


品川町5ll22-ili11-2338 紋徽[油 I~ 7~5














comctric M回目

国 IhJ



AUClasl (l1ghmL)


Sitc 1 (Chesl) 10936 0963 (08251125)

Silc 3 (Abdomcn) 9254 0815 (O698否 0952)

SilC 4 (Thigh) 7780 0685 (05840804)

Sitc 5(Uppcr urm) 10987 0968 (08291130)

AUCinr (ngMnL)


Site 2 (Chc1) 11841 1007 (08831150)

Site 3(Abdomen) 9496 0808 (07C札0921)

Sitc 4(111igh) 8269 0703 (06140806)

5il 5 (lJppcrdrrn) 113帥 0966 (08471102)

Cmax (ngfmL)


Sile 2Ch出 597 0942 (082710i3)

Silc 3 (tyenbdomen) 501 0790 (06940900)

SIlc4 (Thigh) 447 0705 (06160806)

Sitc S(t1ppcr arm) 617 0973 (0854も1108)


















(叫)

肯抵

(m副

男H(な (lIlg)

1止IH ~t (mg)

政111ヰt払)


Sitc 2 (Ch出t) 706土270 18 115土15 648土150 360土834


Silc 4 (111igh) 893201 18 116土13 640土125 35ω6= 693






p航


Sitc2(ιhcst) 648 -0053 0855

Si1c3 (Abdomen) 735 08 02 0005













2338暴走霊童〉




出版 1 (Abdonwn) 010 (02180417) 0517

SIC4(11泊昼 h) 068 十0094勾14号2) 0085

Sile (Uppr nn) -001 (-0363マ 0337) 股942


(ngWmL) Site2 (む長鍛え 030 (00710525) 0010

Site 3 (Abd開閣時 001 伸 19903判 0602

Sile4 (Thigh) 031 (02921025) 0213




SIlc4 (Ihigh) 034 や03080988) 0301



結論




125)であった











報告書の B寸

2年eα

u



[5ふ12-3線外 2331試験]

治験の機錨








オミ公祭

治毒素繊問


ロ)

喜善多普段鰭

多喜 1粉

目的

[栄華草間的〕








[昌IJli閉め〕














治験方法


て災当証した







Cο印11ηIII











J脅号










































ることとした


Page45

Confidential




ニングイン

投与期 I

日 Day-28

Day-1|抱 |12S110-2


遼 f合併長室


検主主



伝学F語録鼠

世事記師




投与記録 X


認〉

身長 X





PK採血 xの


X

X

JCl

JC

投与期 2


X X X

X X 五

X

JC】 JC Xや

X

x 耳切 x

lt-


T



X

I X X X X X X X

X X 瓦 X X X x

Ix X

X


X X X


建時俳




Confider tial CTD 276鏑々のE量級のiIとめ ENA 713DONO-2540リパスチグミン



い務





h

量一理加









ることとした


した






品ング

Ilay -14 DayO

背最I商事量 X

身体的検査 X





Day 1

(24時繍)

X

X

投与量怒罪事

llay2 Day 3

(48時海 2時閉)

X

X x 〈一随時〉


Dy4 ぬ y5


X

X

X

x

X χ

χ





議事錨義準



統計手法



ここで



築約一線論



た姻







Group 1 Group II


年齢償 M四土 SD(R田 ge) 26土 6(21-36) 25土 2(23-27)





該当なし




2)有害事象

(3)有害事象



(b)副作用





(3)死亡








5)臨床検査

(a)臨床検王監







ったu



s心型墨E器



(6) PKlPDの結果

1) PK









結論








報告織の悶付

l輔噌月s





治畿の梅毒菌



subjects

治験資任医師

園山




米公表

治験英語燃


開発段階

第 III栂

隠的

[主要問的]



比較する

[iIJ次沼約



長を請書縫



Confidential Page16





治験方法





した






した







一













V防防 Visit 1

自 D吟1-21 相 4







身苦豊 X

体3量体謡a X






Visit2 VJ 体業競

第 2綴

E可 -1 E可 1

X

主

X

X

X

X弓 xヲ

X


治験完了時

V4

第 2英語 V5


定

X

X

主将 j

x




c)需主役時み

蓄率滋3基調喜




)PK



















行った

統計手法













p刊r=80 Power= 90

2田弘上昇 30 40

25日上昇 22 28

30上昇 16 20


可










25上発 54 38 26

3斜もよ捧 40 28 20

相上持 26 18 12

5執も上持 18 12 10

35よ鼻 30

28よ持 30

23上手干 30







喜善約一結論





総額としたa







Confidenial Page 20





性別 n() 男 12(462) 9(409) 21 (438)

女 14 (538) J3(591) 27 (563)

年齢(歳) Mean土 so 678568 676 r712 677631

Median (Min-Max) 685 (59-79) 655 (60-85) 675 (59-85)

身長 (cm) M土 so 1688996 1669 r813 1680912

Median (MinMax) 1670 (153-191) 1680 (154-185) 1680(153-191)

体重 (kg) Mean土 so 7548土 10645 7355ol1139 7460 10801

Medi四 (Min-M田) 7480 (564-998) 7660 (564-905) 7525 (564-998)

人種~ n() 22 (846) 17 (773) 39 (813)白人

黒人 2 (91) 2 (42)

その他 4 (154) 3 (J36) 7 (146)



音真当なし





2)有害事象

()有害事象















なかったe









刻潟48)呼

PT n() n()

神経諜障害

埠動性めまい 5 (104) 12 (250) 15 (3D)

耳葺靖 7(146) 1(21) 7 (146)

合計日(絞殺 12 (250) 21 (438)


悪事己 4 (83) 8(167) II (229)

教室霊 2 (42) 4(荘3) 6 (125)

縫を主 0(0) 4 (83) 4(13)

艇事盛

室主瀦

2 (42)

1(21)

2(42)

(0)4 (83)

1(21)

綴務総量産 0(0) 1(21) 1(21)

レッチング 0(0) 1(21) 1(21)

骨量宇 8(167) 13 (271) 17 (354)



(b)副作用

記載なし




必死亡








5)磁尿検査

(a)議尿検査


記載なし




(b) 必官意図


(6) PKlPDの結果

1) PK


であった















Confidenial Page 23









パラメータ

Tm日 (h)3

Cmax (ngmL)


AUCO-24h (nghlmL)


AUCIぉt(nghlmL)


Tl2(h)

AUCinf(ngWmL)



[G田 mefncm問]


(N~30) (N~30)

100 (0750-150) 141 (80-260)

763土 660(町) 58 443 (76)

[600] [499]

176土 130(74) 486土 208(43)め

[145] [456]

223土 264(119) 912748 (82)

[14可 [751]

507土 523(103) 748367 (49)同

[355] [68町

218土 261(120) 116925(79)

[142] [978]

497土 518(104) 96H 447 (47)切

[343] [8941

145土 0427(30) 3020832 (28)

[139] [294]

226土 264(117) 118 H24(78)

[150] [9951

516土 524(102) 976 45 (46)旬

[364] [909]

















パラメhellipタ

Tmax(怖の

Cm出 (n易加L)




AUCI硝 t(れghlmL)


す丘 (h)

AUCinf(nghmL)




IG田 mel田 mcan]


(N=30) (N=30)

150 (0750C300) 160 (802-280) 659会196 (30) 287土142(49)

[631] [2師]

157土 390(25) 24616柄ηゅ

[lSl] [23司

384土 100(26) 458三246 (54)

[372] [405]

914企 162 (18) 387ま 119 (31)め

[901J [370]

371 1ラむ (27) 66迄土 323(48)

[35勾悌7]

組 2土 E話 (18) 57li142 (25)地

[870] [555]

302土 0515 (1乃 4800907(19)

98] [2 [472] 389会 100 (26) 698 329 (47)

[376] [63町 924土 160(17) 599土 143 (24)硲

[911] 1m]

349土 344 (99) 067 O19 (28)

[251] [0出]








れる










Cm蹴nomlratIo 0353土 0173 (49) 016500599 (36)

[0113] [0155J


[193] [0410]

AUCI民間rm t瞬間 327土245 (75) 0661土 0174 (26)


[250] [0639]


終検














なかった






ト

畑吋

ω開閉仏

d


一段 Mmhω官邸

conv



[5312-2-海外 2338試験]

治験の標題



heallhy subjects

治験責任医師

al


(アメリカ)


未公表


丁目)

開発段階

第 IV相

目的

[主要目的]





[回l次目的]







治験方法



箆襟被験者数

40 ~ (20~お x2





































Pa語e30












背景情報 X


投与記録 X X



身苦差 X

体重震 x X X

体語草五 X 五


心18怒主 X





P正採血



05 1 12 316 8 110 12116 22124 26 28

明 48


X戸 X X



Page31

Confidenlial








Confidential Page32


評鐙基準

(J) 災さ主役



(2)パyチ鍛え~~








した





u主f耐震状



2~ 純度~It控


4= ぷ~車[~駐















(4) PK






統計手法

(1)PK















要約一結論









合言十


作EI)-n(毛損 17 (425)

23

人磁-n(叫) 民1人 6 (150)

吃的制L 34 (850)






談さきな






(n)符密司王綴


(b) 信号rJt乍ffl





〈必死亡lsquo









5) 磁~綾査

(a) ~露床検1f







(b) 心意意図




れなかった




な35)



n占例制立

Sie 1 (tfppcr brnk)

tl

40



Sih 4 (l1i詰10) 4lI 591 365lt)56




(6)内CPDの結果

1) PK












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2338鋲験)

10 圃窃ー主宵

市

Jti $

Y宰 6

g U

U

4を名誌

a 2 ldquo 署2除

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+主醐 2E8

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制併特争仲村~


ムエネ小

o 6 12 18 24 30 36

事問elh)






草案)







品加盟 658ぇ269 1(0 814ヒ116 417 3310 2臨


NA[26t)O 5i1e 2 (Q出時 22時三 075 的26 110(1220 493 1201 552ム190 50U297



199企 055

189企 056

1)10 (802822

220 (100守 260)

434ま 131

18h 39

466ま 1J5

438= 132

478 111

541199


品川町5ll22-ili11-2338 紋徽[油 I~ 7~5














comctric M回目

国 IhJ



AUClasl (l1ghmL)


Sitc 1 (Chesl) 10936 0963 (08251125)

Silc 3 (Abdomcn) 9254 0815 (O698否 0952)

SilC 4 (Thigh) 7780 0685 (05840804)

Sitc 5(Uppcr urm) 10987 0968 (08291130)

AUCinr (ngMnL)


Site 2 (Chc1) 11841 1007 (08831150)

Site 3(Abdomen) 9496 0808 (07C札0921)

Sitc 4(111igh) 8269 0703 (06140806)

5il 5 (lJppcrdrrn) 113帥 0966 (08471102)

Cmax (ngfmL)


Sile 2Ch出 597 0942 (082710i3)

Silc 3 (tyenbdomen) 501 0790 (06940900)

SIlc4 (Thigh) 447 0705 (06160806)

Sitc S(t1ppcr arm) 617 0973 (0854も1108)


















(叫)

肯抵

(m副

男H(な (lIlg)

1止IH ~t (mg)

政111ヰt払)


Sitc 2 (Ch出t) 706土270 18 115土15 648土150 360土834


Silc 4 (111igh) 893201 18 116土13 640土125 35ω6= 693






p航


Sitc2(ιhcst) 648 -0053 0855

Si1c3 (Abdomen) 735 08 02 0005













2338暴走霊童〉




出版 1 (Abdonwn) 010 (02180417) 0517

SIC4(11泊昼 h) 068 十0094勾14号2) 0085

Sile (Uppr nn) -001 (-0363マ 0337) 股942


(ngWmL) Site2 (む長鍛え 030 (00710525) 0010

Site 3 (Abd開閣時 001 伸 19903判 0602

Sile4 (Thigh) 031 (02921025) 0213




SIlc4 (Ihigh) 034 や03080988) 0301



結論




125)であった











報告書の B寸

2年eα

u



[5ふ12-3線外 2331試験]

治験の機錨








オミ公祭

治毒素繊問


ロ)

喜善多普段鰭

多喜 1粉

目的

[栄華草間的〕








[昌IJli閉め〕














治験方法


て災当証した







Cο印11ηIII











J脅号










































ることとした


Page45

Confidential




ニングイン

投与期 I

日 Day-28

Day-1|抱 |12S110-2


遼 f合併長室


検主主



伝学F語録鼠

世事記師




投与記録 X


認〉

身長 X





PK採血 xの


X

X

JCl

JC

投与期 2


X X X

X X 五

X

JC】 JC Xや

X

x 耳切 x

lt-


T



X

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X X 瓦 X X X x

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建時俳




Confidential CTD276織なのまま草案のjとめ ENA713DONO六2540ザパスチグミン



品ング

Ilay -14 DayO

背最I商事量 X

身体的検査 X





Day 1

(24時繍)

X

X

投与量怒罪事

llay2 Day 3

(48時海 2時閉)

X

X x 〈一随時〉


Dy4 ぬ y5


X

X

X

x

X χ

χ





議事錨義準



統計手法



ここで



築約一線論



た姻







Group 1 Group II


年齢償 M四土 SD(R田 ge) 26土 6(21-36) 25土 2(23-27)





該当なし




2)有害事象

(3)有害事象



(b)副作用





(3)死亡








5)臨床検査

(a)臨床検王監







ったu



s心型墨E器



(6) PKlPDの結果

1) PK









結論








報告織の悶付

l輔噌月s





治畿の梅毒菌



subjects

治験資任医師

園山




米公表

治験英語燃


開発段階

第 III栂

隠的

[主要問的]



比較する

[iIJ次沼約



長を請書縫



Confidential Page16





治験方法





した






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一













V防防 Visit 1

自 D吟1-21 相 4







身苦豊 X

体3量体謡a X






Visit2 VJ 体業競

第 2綴

E可 -1 E可 1

X

主

X

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X

X弓 xヲ

X


治験完了時

V4

第 2英語 V5


定

X

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主将 j

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c)需主役時み

蓄率滋3基調喜




)PK



















行った

統計手法













p刊r=80 Power= 90

2田弘上昇 30 40

25日上昇 22 28

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可










25上発 54 38 26

3斜もよ捧 40 28 20

相上持 26 18 12

5執も上持 18 12 10

35よ鼻 30

28よ持 30

23上手干 30







喜善約一結論





総額としたa







Confidenial Page 20





性別 n() 男 12(462) 9(409) 21 (438)

女 14 (538) J3(591) 27 (563)

年齢(歳) Mean土 so 678568 676 r712 677631

Median (Min-Max) 685 (59-79) 655 (60-85) 675 (59-85)

身長 (cm) M土 so 1688996 1669 r813 1680912

Median (MinMax) 1670 (153-191) 1680 (154-185) 1680(153-191)

体重 (kg) Mean土 so 7548土 10645 7355ol1139 7460 10801

Medi四 (Min-M田) 7480 (564-998) 7660 (564-905) 7525 (564-998)

人種~ n() 22 (846) 17 (773) 39 (813)白人

黒人 2 (91) 2 (42)

その他 4 (154) 3 (J36) 7 (146)



音真当なし





2)有害事象

()有害事象















なかったe









刻潟48)呼

PT n() n()

神経諜障害

埠動性めまい 5 (104) 12 (250) 15 (3D)

耳葺靖 7(146) 1(21) 7 (146)

合計日(絞殺 12 (250) 21 (438)


悪事己 4 (83) 8(167) II (229)

教室霊 2 (42) 4(荘3) 6 (125)

縫を主 0(0) 4 (83) 4(13)

艇事盛

室主瀦

2 (42)

1(21)

2(42)

(0)4 (83)

1(21)

綴務総量産 0(0) 1(21) 1(21)

レッチング 0(0) 1(21) 1(21)

骨量宇 8(167) 13 (271) 17 (354)



(b)副作用

記載なし




必死亡








5)磁尿検査

(a)議尿検査


記載なし




(b) 必官意図


(6) PKlPDの結果

1) PK


であった















Confidenial Page 23









パラメータ

Tm日 (h)3

Cmax (ngmL)


AUCO-24h (nghlmL)


AUCIぉt(nghlmL)


Tl2(h)

AUCinf(ngWmL)



[G田 mefncm問]


(N~30) (N~30)

100 (0750-150) 141 (80-260)

763土 660(町) 58 443 (76)

[600] [499]

176土 130(74) 486土 208(43)め

[145] [456]

223土 264(119) 912748 (82)

[14可 [751]

507土 523(103) 748367 (49)同

[355] [68町

218土 261(120) 116925(79)

[142] [978]

497土 518(104) 96H 447 (47)切

[343] [8941

145土 0427(30) 3020832 (28)

[139] [294]

226土 264(117) 118 H24(78)

[150] [9951

516土 524(102) 976 45 (46)旬

[364] [909]

















パラメhellipタ

Tmax(怖の

Cm出 (n易加L)




AUCI硝 t(れghlmL)


す丘 (h)

AUCinf(nghmL)




IG田 mel田 mcan]


(N=30) (N=30)

150 (0750C300) 160 (802-280) 659会196 (30) 287土142(49)

[631] [2師]

157土 390(25) 24616柄ηゅ

[lSl] [23司

384土 100(26) 458三246 (54)

[372] [405]

914企 162 (18) 387ま 119 (31)め

[901J [370]

371 1ラむ (27) 66迄土 323(48)

[35勾悌7]

組 2土 E話 (18) 57li142 (25)地

[870] [555]

302土 0515 (1乃 4800907(19)

98] [2 [472] 389会 100 (26) 698 329 (47)

[376] [63町 924土 160(17) 599土 143 (24)硲

[911] 1m]

349土 344 (99) 067 O19 (28)

[251] [0出]








れる










Cm蹴nomlratIo 0353土 0173 (49) 016500599 (36)

[0113] [0155J


[193] [0410]

AUCI民間rm t瞬間 327土245 (75) 0661土 0174 (26)


[250] [0639]


終検














なかった






ト

畑吋

ω開閉仏

d


一段 Mmhω官邸

conv



[5312-2-海外 2338試験]

治験の標題



heallhy subjects

治験責任医師

al


(アメリカ)


未公表


丁目)

開発段階

第 IV相

目的

[主要目的]





[回l次目的]







治験方法



箆襟被験者数

40 ~ (20~お x2





































Pa語e30












背景情報 X


投与記録 X X



身苦差 X

体重震 x X X

体語草五 X 五


心18怒主 X





P正採血



05 1 12 316 8 110 12116 22124 26 28

明 48


X戸 X X



Page31

Confidenlial








Confidential Page32


評鐙基準

(J) 災さ主役



(2)パyチ鍛え~~








した





u主f耐震状



2~ 純度~It控


4= ぷ~車[~駐















(4) PK






統計手法

(1)PK















要約一結論









合言十


作EI)-n(毛損 17 (425)

23

人磁-n(叫) 民1人 6 (150)

吃的制L 34 (850)






談さきな






(n)符密司王綴


(b) 信号rJt乍ffl





〈必死亡lsquo









5) 磁~綾査

(a) ~露床検1f







(b) 心意意図




れなかった




な35)



n占例制立

Sie 1 (tfppcr brnk)

tl

40



Sih 4 (l1i詰10) 4lI 591 365lt)56




(6)内CPDの結果

1) PK












47であった








2338鋲験)

10 圃窃ー主宵

市

Jti $

Y宰 6

g U

U

4を名誌

a 2 ldquo 署2除

正広


+主醐 2E8

G

〈自ug2Z z

制併特争仲村~


ムエネ小

o 6 12 18 24 30 36

事問elh)






草案)







品加盟 658ぇ269 1(0 814ヒ116 417 3310 2臨


NA[26t)O 5i1e 2 (Q出時 22時三 075 的26 110(1220 493 1201 552ム190 50U297



199企 055

189企 056

1)10 (802822

220 (100守 260)

434ま 131

18h 39

466ま 1J5

438= 132

478 111

541199


品川町5ll22-ili11-2338 紋徽[油 I~ 7~5














comctric M回目

国 IhJ



AUClasl (l1ghmL)


Sitc 1 (Chesl) 10936 0963 (08251125)

Silc 3 (Abdomcn) 9254 0815 (O698否 0952)

SilC 4 (Thigh) 7780 0685 (05840804)

Sitc 5(Uppcr urm) 10987 0968 (08291130)

AUCinr (ngMnL)


Site 2 (Chc1) 11841 1007 (08831150)

Site 3(Abdomen) 9496 0808 (07C札0921)

Sitc 4(111igh) 8269 0703 (06140806)

5il 5 (lJppcrdrrn) 113帥 0966 (08471102)

Cmax (ngfmL)


Sile 2Ch出 597 0942 (082710i3)

Silc 3 (tyenbdomen) 501 0790 (06940900)

SIlc4 (Thigh) 447 0705 (06160806)

Sitc S(t1ppcr arm) 617 0973 (0854も1108)


















(叫)

肯抵

(m副

男H(な (lIlg)

1止IH ~t (mg)

政111ヰt払)


Sitc 2 (Ch出t) 706土270 18 115土15 648土150 360土834


Silc 4 (111igh) 893201 18 116土13 640土125 35ω6= 693






p航


Sitc2(ιhcst) 648 -0053 0855

Si1c3 (Abdomen) 735 08 02 0005













2338暴走霊童〉




出版 1 (Abdonwn) 010 (02180417) 0517

SIC4(11泊昼 h) 068 十0094勾14号2) 0085

Sile (Uppr nn) -001 (-0363マ 0337) 股942


(ngWmL) Site2 (む長鍛え 030 (00710525) 0010

Site 3 (Abd開閣時 001 伸 19903判 0602

Sile4 (Thigh) 031 (02921025) 0213




SIlc4 (Ihigh) 034 や03080988) 0301



結論




125)であった











報告書の B寸

2年eα

u



[5ふ12-3線外 2331試験]

治験の機錨








オミ公祭

治毒素繊問


ロ)

喜善多普段鰭

多喜 1粉

目的

[栄華草間的〕








[昌IJli閉め〕














治験方法


て災当証した







Cο印11ηIII











J脅号










































ることとした


Page45

Confidential




ニングイン

投与期 I

日 Day-28

Day-1|抱 |12S110-2


遼 f合併長室


検主主



伝学F語録鼠

世事記師




投与記録 X


認〉

身長 X





PK採血 xの


X

X

JCl

JC

投与期 2


X X X

X X 五

X

JC】 JC Xや

X

x 耳切 x

lt-


T



X

I X X X X X X X

X X 瓦 X X X x

Ix X

X


X X X


建時俳




Confidential CTD276個々の試験のまとめ ENA713DONO-254町リパスチグミン






Group 1 Group II


年齢償 M四土 SD(R田 ge) 26土 6(21-36) 25土 2(23-27)





該当なし




2)有害事象

(3)有害事象



(b)副作用





(3)死亡








5)臨床検査

(a)臨床検王監







ったu



s心型墨E器



(6) PKlPDの結果

1) PK









結論








報告織の悶付

l輔噌月s





治畿の梅毒菌



subjects

治験資任医師

園山




米公表

治験英語燃


開発段階

第 III栂

隠的

[主要問的]



比較する

[iIJ次沼約



長を請書縫



Confidential Page16





治験方法





した






した







一













V防防 Visit 1

自 D吟1-21 相 4







身苦豊 X

体3量体謡a X






Visit2 VJ 体業競

第 2綴

E可 -1 E可 1

X

主

X

X

X

X弓 xヲ

X


治験完了時

V4

第 2英語 V5


定

X

X

主将 j

x




c)需主役時み

蓄率滋3基調喜




)PK



















行った

統計手法













p刊r=80 Power= 90

2田弘上昇 30 40

25日上昇 22 28

30上昇 16 20


可










25上発 54 38 26

3斜もよ捧 40 28 20

相上持 26 18 12

5執も上持 18 12 10

35よ鼻 30

28よ持 30

23上手干 30







喜善約一結論





総額としたa







Confidenial Page 20





性別 n() 男 12(462) 9(409) 21 (438)

女 14 (538) J3(591) 27 (563)

年齢(歳) Mean土 so 678568 676 r712 677631

Median (Min-Max) 685 (59-79) 655 (60-85) 675 (59-85)

身長 (cm) M土 so 1688996 1669 r813 1680912

Median (MinMax) 1670 (153-191) 1680 (154-185) 1680(153-191)

体重 (kg) Mean土 so 7548土 10645 7355ol1139 7460 10801

Medi四 (Min-M田) 7480 (564-998) 7660 (564-905) 7525 (564-998)

人種~ n() 22 (846) 17 (773) 39 (813)白人

黒人 2 (91) 2 (42)

その他 4 (154) 3 (J36) 7 (146)



音真当なし





2)有害事象

()有害事象















なかったe









刻潟48)呼

PT n() n()

神経諜障害

埠動性めまい 5 (104) 12 (250) 15 (3D)

耳葺靖 7(146) 1(21) 7 (146)

合計日(絞殺 12 (250) 21 (438)


悪事己 4 (83) 8(167) II (229)

教室霊 2 (42) 4(荘3) 6 (125)

縫を主 0(0) 4 (83) 4(13)

艇事盛

室主瀦

2 (42)

1(21)

2(42)

(0)4 (83)

1(21)

綴務総量産 0(0) 1(21) 1(21)

レッチング 0(0) 1(21) 1(21)

骨量宇 8(167) 13 (271) 17 (354)



(b)副作用

記載なし




必死亡








5)磁尿検査

(a)議尿検査


記載なし




(b) 必官意図


(6) PKlPDの結果

1) PK


であった















Confidenial Page 23









パラメータ

Tm日 (h)3

Cmax (ngmL)


AUCO-24h (nghlmL)


AUCIぉt(nghlmL)


Tl2(h)

AUCinf(ngWmL)



[G田 mefncm問]


(N~30) (N~30)

100 (0750-150) 141 (80-260)

763土 660(町) 58 443 (76)

[600] [499]

176土 130(74) 486土 208(43)め

[145] [456]

223土 264(119) 912748 (82)

[14可 [751]

507土 523(103) 748367 (49)同

[355] [68町

218土 261(120) 116925(79)

[142] [978]

497土 518(104) 96H 447 (47)切

[343] [8941

145土 0427(30) 3020832 (28)

[139] [294]

226土 264(117) 118 H24(78)

[150] [9951

516土 524(102) 976 45 (46)旬

[364] [909]

















パラメhellipタ

Tmax(怖の

Cm出 (n易加L)




AUCI硝 t(れghlmL)


す丘 (h)

AUCinf(nghmL)




IG田 mel田 mcan]


(N=30) (N=30)

150 (0750C300) 160 (802-280) 659会196 (30) 287土142(49)

[631] [2師]

157土 390(25) 24616柄ηゅ

[lSl] [23司

384土 100(26) 458三246 (54)

[372] [405]

914企 162 (18) 387ま 119 (31)め

[901J [370]

371 1ラむ (27) 66迄土 323(48)

[35勾悌7]

組 2土 E話 (18) 57li142 (25)地

[870] [555]

302土 0515 (1乃 4800907(19)

98] [2 [472] 389会 100 (26) 698 329 (47)

[376] [63町 924土 160(17) 599土 143 (24)硲

[911] 1m]

349土 344 (99) 067 O19 (28)

[251] [0出]








れる










Cm蹴nomlratIo 0353土 0173 (49) 016500599 (36)

[0113] [0155J


[193] [0410]

AUCI民間rm t瞬間 327土245 (75) 0661土 0174 (26)


[250] [0639]


終検














なかった






ト

畑吋

ω開閉仏

d


一段 Mmhω官邸

conv



[5312-2-海外 2338試験]

治験の標題



heallhy subjects

治験責任医師

al


(アメリカ)


未公表


丁目)

開発段階

第 IV相

目的

[主要目的]





[回l次目的]







治験方法



箆襟被験者数

40 ~ (20~お x2





































Pa語e30












背景情報 X


投与記録 X X



身苦差 X

体重震 x X X

体語草五 X 五


心18怒主 X





P正採血



05 1 12 316 8 110 12116 22124 26 28

明 48


X戸 X X



Page31

Confidenlial








Confidential Page32


評鐙基準

(J) 災さ主役



(2)パyチ鍛え~~








した





u主f耐震状



2~ 純度~It控


4= ぷ~車[~駐















(4) PK






統計手法

(1)PK















要約一結論









合言十


作EI)-n(毛損 17 (425)

23

人磁-n(叫) 民1人 6 (150)

吃的制L 34 (850)






談さきな






(n)符密司王綴


(b) 信号rJt乍ffl





〈必死亡lsquo









5) 磁~綾査

(a) ~露床検1f







(b) 心意意図




れなかった




な35)



n占例制立

Sie 1 (tfppcr brnk)

tl

40



Sih 4 (l1i詰10) 4lI 591 365lt)56




(6)内CPDの結果

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47であった








2338鋲験)

10 圃窃ー主宵

市

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Y宰 6

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4を名誌

a 2 ldquo 署2除

正広


+主醐 2E8

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〈自ug2Z z

制併特争仲村~


ムエネ小

o 6 12 18 24 30 36

事問elh)






草案)







品加盟 658ぇ269 1(0 814ヒ116 417 3310 2臨


NA[26t)O 5i1e 2 (Q出時 22時三 075 的26 110(1220 493 1201 552ム190 50U297



199企 055

189企 056

1)10 (802822

220 (100守 260)

434ま 131

18h 39

466ま 1J5

438= 132

478 111

541199


品川町5ll22-ili11-2338 紋徽[油 I~ 7~5














comctric M回目

国 IhJ



AUClasl (l1ghmL)


Sitc 1 (Chesl) 10936 0963 (08251125)

Silc 3 (Abdomcn) 9254 0815 (O698否 0952)

SilC 4 (Thigh) 7780 0685 (05840804)

Sitc 5(Uppcr urm) 10987 0968 (08291130)

AUCinr (ngMnL)


Site 2 (Chc1) 11841 1007 (08831150)

Site 3(Abdomen) 9496 0808 (07C札0921)

Sitc 4(111igh) 8269 0703 (06140806)

5il 5 (lJppcrdrrn) 113帥 0966 (08471102)

Cmax (ngfmL)


Sile 2Ch出 597 0942 (082710i3)

Silc 3 (tyenbdomen) 501 0790 (06940900)

SIlc4 (Thigh) 447 0705 (06160806)

Sitc S(t1ppcr arm) 617 0973 (0854も1108)


















(叫)

肯抵

(m副

男H(な (lIlg)

1止IH ~t (mg)

政111ヰt払)


Sitc 2 (Ch出t) 706土270 18 115土15 648土150 360土834


Silc 4 (111igh) 893201 18 116土13 640土125 35ω6= 693






p航


Sitc2(ιhcst) 648 -0053 0855

Si1c3 (Abdomen) 735 08 02 0005













2338暴走霊童〉




出版 1 (Abdonwn) 010 (02180417) 0517

SIC4(11泊昼 h) 068 十0094勾14号2) 0085

Sile (Uppr nn) -001 (-0363マ 0337) 股942


(ngWmL) Site2 (む長鍛え 030 (00710525) 0010

Site 3 (Abd開閣時 001 伸 19903判 0602

Sile4 (Thigh) 031 (02921025) 0213




SIlc4 (Ihigh) 034 や03080988) 0301



結論




125)であった











報告書の B寸

2年eα

u



[5ふ12-3線外 2331試験]

治験の機錨








オミ公祭

治毒素繊問


ロ)

喜善多普段鰭

多喜 1粉

目的

[栄華草間的〕








[昌IJli閉め〕














治験方法


て災当証した







Cο印11ηIII











J脅号










































ることとした


Page45

Confidential




ニングイン

投与期 I

日 Day-28

Day-1|抱 |12S110-2


遼 f合併長室


検主主



伝学F語録鼠

世事記師




投与記録 X


認〉

身長 X





PK採血 xの


X

X

JCl

JC

投与期 2


X X X

X X 五

X

JC】 JC Xや

X

x 耳切 x

lt-


T



X

I X X X X X X X

X X 瓦 X X X x

Ix X

X


X X X


建時俳




Con百denlial CTD276個々の試験のまとめ ENA713DONO2540)パスチグ遺ン




5)臨床検査

(a)臨床検王監







ったu



s心型墨E器



(6) PKlPDの結果

1) PK









結論








報告織の悶付

l輔噌月s





治畿の梅毒菌



subjects

治験資任医師

園山




米公表

治験英語燃


開発段階

第 III栂

隠的

[主要問的]



比較する

[iIJ次沼約



長を請書縫



Confidential Page16





治験方法





した






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一













V防防 Visit 1

自 D吟1-21 相 4







身苦豊 X

体3量体謡a X






Visit2 VJ 体業競

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E可 -1 E可 1

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X

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治験完了時

V4

第 2英語 V5


定

X

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c)需主役時み

蓄率滋3基調喜




)PK



















行った

統計手法













p刊r=80 Power= 90

2田弘上昇 30 40

25日上昇 22 28

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可










25上発 54 38 26

3斜もよ捧 40 28 20

相上持 26 18 12

5執も上持 18 12 10

35よ鼻 30

28よ持 30

23上手干 30







喜善約一結論





総額としたa







Confidenial Page 20





性別 n() 男 12(462) 9(409) 21 (438)

女 14 (538) J3(591) 27 (563)

年齢(歳) Mean土 so 678568 676 r712 677631

Median (Min-Max) 685 (59-79) 655 (60-85) 675 (59-85)

身長 (cm) M土 so 1688996 1669 r813 1680912

Median (MinMax) 1670 (153-191) 1680 (154-185) 1680(153-191)

体重 (kg) Mean土 so 7548土 10645 7355ol1139 7460 10801

Medi四 (Min-M田) 7480 (564-998) 7660 (564-905) 7525 (564-998)

人種~ n() 22 (846) 17 (773) 39 (813)白人

黒人 2 (91) 2 (42)

その他 4 (154) 3 (J36) 7 (146)



音真当なし





2)有害事象

()有害事象















なかったe









刻潟48)呼

PT n() n()

神経諜障害

埠動性めまい 5 (104) 12 (250) 15 (3D)

耳葺靖 7(146) 1(21) 7 (146)

合計日(絞殺 12 (250) 21 (438)


悪事己 4 (83) 8(167) II (229)

教室霊 2 (42) 4(荘3) 6 (125)

縫を主 0(0) 4 (83) 4(13)

艇事盛

室主瀦

2 (42)

1(21)

2(42)

(0)4 (83)

1(21)

綴務総量産 0(0) 1(21) 1(21)

レッチング 0(0) 1(21) 1(21)

骨量宇 8(167) 13 (271) 17 (354)



(b)副作用

記載なし




必死亡








5)磁尿検査

(a)議尿検査


記載なし




(b) 必官意図


(6) PKlPDの結果

1) PK


であった















Confidenial Page 23









パラメータ

Tm日 (h)3

Cmax (ngmL)


AUCO-24h (nghlmL)


AUCIぉt(nghlmL)


Tl2(h)

AUCinf(ngWmL)



[G田 mefncm問]


(N~30) (N~30)

100 (0750-150) 141 (80-260)

763土 660(町) 58 443 (76)

[600] [499]

176土 130(74) 486土 208(43)め

[145] [456]

223土 264(119) 912748 (82)

[14可 [751]

507土 523(103) 748367 (49)同

[355] [68町

218土 261(120) 116925(79)

[142] [978]

497土 518(104) 96H 447 (47)切

[343] [8941

145土 0427(30) 3020832 (28)

[139] [294]

226土 264(117) 118 H24(78)

[150] [9951

516土 524(102) 976 45 (46)旬

[364] [909]

















パラメhellipタ

Tmax(怖の

Cm出 (n易加L)




AUCI硝 t(れghlmL)


す丘 (h)

AUCinf(nghmL)




IG田 mel田 mcan]


(N=30) (N=30)

150 (0750C300) 160 (802-280) 659会196 (30) 287土142(49)

[631] [2師]

157土 390(25) 24616柄ηゅ

[lSl] [23司

384土 100(26) 458三246 (54)

[372] [405]

914企 162 (18) 387ま 119 (31)め

[901J [370]

371 1ラむ (27) 66迄土 323(48)

[35勾悌7]

組 2土 E話 (18) 57li142 (25)地

[870] [555]

302土 0515 (1乃 4800907(19)

98] [2 [472] 389会 100 (26) 698 329 (47)

[376] [63町 924土 160(17) 599土 143 (24)硲

[911] 1m]

349土 344 (99) 067 O19 (28)

[251] [0出]








れる










Cm蹴nomlratIo 0353土 0173 (49) 016500599 (36)

[0113] [0155J


[193] [0410]

AUCI民間rm t瞬間 327土245 (75) 0661土 0174 (26)


[250] [0639]


終検














なかった






ト

畑吋

ω開閉仏

d


一段 Mmhω官邸

conv



[5312-2-海外 2338試験]

治験の標題



heallhy subjects

治験責任医師

al


(アメリカ)


未公表


丁目)

開発段階

第 IV相

目的

[主要目的]





[回l次目的]







治験方法



箆襟被験者数

40 ~ (20~お x2





































Pa語e30












背景情報 X


投与記録 X X



身苦差 X

体重震 x X X

体語草五 X 五


心18怒主 X





P正採血



05 1 12 316 8 110 12116 22124 26 28

明 48


X戸 X X



Page31

Confidenlial








Confidential Page32


評鐙基準

(J) 災さ主役



(2)パyチ鍛え~~








した





u主f耐震状



2~ 純度~It控


4= ぷ~車[~駐















(4) PK






統計手法

(1)PK















要約一結論









合言十


作EI)-n(毛損 17 (425)

23

人磁-n(叫) 民1人 6 (150)

吃的制L 34 (850)






談さきな






(n)符密司王綴


(b) 信号rJt乍ffl





〈必死亡lsquo









5) 磁~綾査

(a) ~露床検1f







(b) 心意意図




れなかった




な35)



n占例制立

Sie 1 (tfppcr brnk)

tl

40



Sih 4 (l1i詰10) 4lI 591 365lt)56




(6)内CPDの結果

1) PK












47であった








2338鋲験)

10 圃窃ー主宵

市

Jti $

Y宰 6

g U

U

4を名誌

a 2 ldquo 署2除

正広


+主醐 2E8

G

〈自ug2Z z

制併特争仲村~


ムエネ小

o 6 12 18 24 30 36

事問elh)






草案)







品加盟 658ぇ269 1(0 814ヒ116 417 3310 2臨


NA[26t)O 5i1e 2 (Q出時 22時三 075 的26 110(1220 493 1201 552ム190 50U297



199企 055

189企 056

1)10 (802822

220 (100守 260)

434ま 131

18h 39

466ま 1J5

438= 132

478 111

541199


品川町5ll22-ili11-2338 紋徽[油 I~ 7~5














comctric M回目

国 IhJ



AUClasl (l1ghmL)


Sitc 1 (Chesl) 10936 0963 (08251125)

Silc 3 (Abdomcn) 9254 0815 (O698否 0952)

SilC 4 (Thigh) 7780 0685 (05840804)

Sitc 5(Uppcr urm) 10987 0968 (08291130)

AUCinr (ngMnL)


Site 2 (Chc1) 11841 1007 (08831150)

Site 3(Abdomen) 9496 0808 (07C札0921)

Sitc 4(111igh) 8269 0703 (06140806)

5il 5 (lJppcrdrrn) 113帥 0966 (08471102)

Cmax (ngfmL)


Sile 2Ch出 597 0942 (082710i3)

Silc 3 (tyenbdomen) 501 0790 (06940900)

SIlc4 (Thigh) 447 0705 (06160806)

Sitc S(t1ppcr arm) 617 0973 (0854も1108)


















(叫)

肯抵

(m副

男H(な (lIlg)

1止IH ~t (mg)

政111ヰt払)


Sitc 2 (Ch出t) 706土270 18 115土15 648土150 360土834


Silc 4 (111igh) 893201 18 116土13 640土125 35ω6= 693






p航


Sitc2(ιhcst) 648 -0053 0855

Si1c3 (Abdomen) 735 08 02 0005













2338暴走霊童〉




出版 1 (Abdonwn) 010 (02180417) 0517

SIC4(11泊昼 h) 068 十0094勾14号2) 0085

Sile (Uppr nn) -001 (-0363マ 0337) 股942


(ngWmL) Site2 (む長鍛え 030 (00710525) 0010

Site 3 (Abd開閣時 001 伸 19903判 0602

Sile4 (Thigh) 031 (02921025) 0213




SIlc4 (Ihigh) 034 や03080988) 0301



結論




125)であった











報告書の B寸

2年eα

u



[5ふ12-3線外 2331試験]

治験の機錨








オミ公祭

治毒素繊問


ロ)

喜善多普段鰭

多喜 1粉

目的

[栄華草間的〕








[昌IJli閉め〕














治験方法


て災当証した







Cο印11ηIII











J脅号










































ることとした


Page45

Confidential




ニングイン

投与期 I

日 Day-28

Day-1|抱 |12S110-2


遼 f合併長室


検主主



伝学F語録鼠

世事記師




投与記録 X


認〉

身長 X





PK採血 xの


X

X

JCl

JC

投与期 2


X X X

X X 五

X

JC】 JC Xや

X

x 耳切 x

lt-


T



X

I X X X X X X X

X X 瓦 X X X x

Ix X

X


X X X


建時俳









報告織の悶付

l輔噌月s





治畿の梅毒菌



subjects

治験資任医師

園山




米公表

治験英語燃


開発段階

第 III栂

隠的

[主要問的]



比較する

[iIJ次沼約



長を請書縫



Confidential Page16





治験方法





した






した







一













V防防 Visit 1

自 D吟1-21 相 4







身苦豊 X

体3量体謡a X






Visit2 VJ 体業競

第 2綴

E可 -1 E可 1

X

主

X

X

X

X弓 xヲ

X


治験完了時

V4

第 2英語 V5


定

X

X

主将 j

x




c)需主役時み

蓄率滋3基調喜




)PK



















行った

統計手法













p刊r=80 Power= 90

2田弘上昇 30 40

25日上昇 22 28

30上昇 16 20


可










25上発 54 38 26

3斜もよ捧 40 28 20

相上持 26 18 12

5執も上持 18 12 10

35よ鼻 30

28よ持 30

23上手干 30







喜善約一結論





総額としたa







Confidenial Page 20





性別 n() 男 12(462) 9(409) 21 (438)

女 14 (538) J3(591) 27 (563)

年齢(歳) Mean土 so 678568 676 r712 677631

Median (Min-Max) 685 (59-79) 655 (60-85) 675 (59-85)

身長 (cm) M土 so 1688996 1669 r813 1680912

Median (MinMax) 1670 (153-191) 1680 (154-185) 1680(153-191)

体重 (kg) Mean土 so 7548土 10645 7355ol1139 7460 10801

Medi四 (Min-M田) 7480 (564-998) 7660 (564-905) 7525 (564-998)

人種~ n() 22 (846) 17 (773) 39 (813)白人

黒人 2 (91) 2 (42)

その他 4 (154) 3 (J36) 7 (146)



音真当なし





2)有害事象

()有害事象















なかったe









刻潟48)呼

PT n() n()

神経諜障害

埠動性めまい 5 (104) 12 (250) 15 (3D)

耳葺靖 7(146) 1(21) 7 (146)

合計日(絞殺 12 (250) 21 (438)


悪事己 4 (83) 8(167) II (229)

教室霊 2 (42) 4(荘3) 6 (125)

縫を主 0(0) 4 (83) 4(13)

艇事盛

室主瀦

2 (42)

1(21)

2(42)

(0)4 (83)

1(21)

綴務総量産 0(0) 1(21) 1(21)

レッチング 0(0) 1(21) 1(21)

骨量宇 8(167) 13 (271) 17 (354)



(b)副作用

記載なし




必死亡








5)磁尿検査

(a)議尿検査


記載なし




(b) 必官意図


(6) PKlPDの結果

1) PK


であった















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パラメータ

Tm日 (h)3

Cmax (ngmL)


AUCO-24h (nghlmL)


AUCIぉt(nghlmL)


Tl2(h)

AUCinf(ngWmL)



[G田 mefncm問]


(N~30) (N~30)

100 (0750-150) 141 (80-260)

763土 660(町) 58 443 (76)

[600] [499]

176土 130(74) 486土 208(43)め

[145] [456]

223土 264(119) 912748 (82)

[14可 [751]

507土 523(103) 748367 (49)同

[355] [68町

218土 261(120) 116925(79)

[142] [978]

497土 518(104) 96H 447 (47)切

[343] [8941

145土 0427(30) 3020832 (28)

[139] [294]

226土 264(117) 118 H24(78)

[150] [9951

516土 524(102) 976 45 (46)旬

[364] [909]

















パラメhellipタ

Tmax(怖の

Cm出 (n易加L)




AUCI硝 t(れghlmL)


す丘 (h)

AUCinf(nghmL)




IG田 mel田 mcan]


(N=30) (N=30)

150 (0750C300) 160 (802-280) 659会196 (30) 287土142(49)

[631] [2師]

157土 390(25) 24616柄ηゅ

[lSl] [23司

384土 100(26) 458三246 (54)

[372] [405]

914企 162 (18) 387ま 119 (31)め

[901J [370]

371 1ラむ (27) 66迄土 323(48)

[35勾悌7]

組 2土 E話 (18) 57li142 (25)地

[870] [555]

302土 0515 (1乃 4800907(19)

98] [2 [472] 389会 100 (26) 698 329 (47)

[376] [63町 924土 160(17) 599土 143 (24)硲

[911] 1m]

349土 344 (99) 067 O19 (28)

[251] [0出]








れる










Cm蹴nomlratIo 0353土 0173 (49) 016500599 (36)

[0113] [0155J


[193] [0410]

AUCI民間rm t瞬間 327土245 (75) 0661土 0174 (26)


[250] [0639]


終検














なかった






ト

畑吋

ω開閉仏

d


一段 Mmhω官邸

conv



[5312-2-海外 2338試験]

治験の標題



heallhy subjects

治験責任医師

al


(アメリカ)


未公表


丁目)

開発段階

第 IV相

目的

[主要目的]





[回l次目的]







治験方法



箆襟被験者数

40 ~ (20~お x2





































Pa語e30












背景情報 X


投与記録 X X



身苦差 X

体重震 x X X

体語草五 X 五


心18怒主 X





P正採血



05 1 12 316 8 110 12116 22124 26 28

明 48


X戸 X X



Page31

Confidenlial








Confidential Page32


評鐙基準

(J) 災さ主役



(2)パyチ鍛え~~








した





u主f耐震状



2~ 純度~It控


4= ぷ~車[~駐















(4) PK






統計手法

(1)PK















要約一結論









合言十


作EI)-n(毛損 17 (425)

23

人磁-n(叫) 民1人 6 (150)

吃的制L 34 (850)






談さきな






(n)符密司王綴


(b) 信号rJt乍ffl





〈必死亡lsquo









5) 磁~綾査

(a) ~露床検1f







(b) 心意意図




れなかった




な35)



n占例制立

Sie 1 (tfppcr brnk)

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47であった








2338鋲験)

10 圃窃ー主宵

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正広


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制併特争仲村~


ムエネ小

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事問elh)






草案)







品加盟 658ぇ269 1(0 814ヒ116 417 3310 2臨


NA[26t)O 5i1e 2 (Q出時 22時三 075 的26 110(1220 493 1201 552ム190 50U297



199企 055

189企 056

1)10 (802822

220 (100守 260)

434ま 131

18h 39

466ま 1J5

438= 132

478 111

541199


品川町5ll22-ili11-2338 紋徽[油 I~ 7~5














comctric M回目

国 IhJ



AUClasl (l1ghmL)


Sitc 1 (Chesl) 10936 0963 (08251125)

Silc 3 (Abdomcn) 9254 0815 (O698否 0952)

SilC 4 (Thigh) 7780 0685 (05840804)

Sitc 5(Uppcr urm) 10987 0968 (08291130)

AUCinr (ngMnL)


Site 2 (Chc1) 11841 1007 (08831150)

Site 3(Abdomen) 9496 0808 (07C札0921)

Sitc 4(111igh) 8269 0703 (06140806)

5il 5 (lJppcrdrrn) 113帥 0966 (08471102)

Cmax (ngfmL)


Sile 2Ch出 597 0942 (082710i3)

Silc 3 (tyenbdomen) 501 0790 (06940900)

SIlc4 (Thigh) 447 0705 (06160806)

Sitc S(t1ppcr arm) 617 0973 (0854も1108)


















(叫)

肯抵

(m副

男H(な (lIlg)

1止IH ~t (mg)

政111ヰt払)


Sitc 2 (Ch出t) 706土270 18 115土15 648土150 360土834


Silc 4 (111igh) 893201 18 116土13 640土125 35ω6= 693






p航


Sitc2(ιhcst) 648 -0053 0855

Si1c3 (Abdomen) 735 08 02 0005













2338暴走霊童〉




出版 1 (Abdonwn) 010 (02180417) 0517

SIC4(11泊昼 h) 068 十0094勾14号2) 0085

Sile (Uppr nn) -001 (-0363マ 0337) 股942


(ngWmL) Site2 (む長鍛え 030 (00710525) 0010

Site 3 (Abd開閣時 001 伸 19903判 0602

Sile4 (Thigh) 031 (02921025) 0213




SIlc4 (Ihigh) 034 や03080988) 0301



結論




125)であった











報告書の B寸

2年eα

u



[5ふ12-3線外 2331試験]

治験の機錨








オミ公祭

治毒素繊問


ロ)

喜善多普段鰭

多喜 1粉

目的

[栄華草間的〕








[昌IJli閉め〕














治験方法


て災当証した







Cο印11ηIII











J脅号










































ることとした


Page45

Confidential




ニングイン

投与期 I

日 Day-28

Day-1|抱 |12S110-2


遼 f合併長室


検主主



伝学F語録鼠

世事記師




投与記録 X


認〉

身長 X





PK採血 xの


X

X

JCl

JC

投与期 2


X X X

X X 五

X

JC】 JC Xや

X

x 耳切 x

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T



X

I X X X X X X X

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X


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建時俳




Con官denlial cτD276奇襲々の絞殺の後とめ在NA713DONOω 25401リパスチグミン




治畿の梅毒菌



subjects

治験資任医師

園山




米公表

治験英語燃


開発段階

第 III栂

隠的

[主要問的]



比較する

[iIJ次沼約



長を請書縫



Confidential Page16





治験方法





した






した







一













V防防 Visit 1

自 D吟1-21 相 4







身苦豊 X

体3量体謡a X






Visit2 VJ 体業競

第 2綴

E可 -1 E可 1

X

主

X

X

X

X弓 xヲ

X


治験完了時

V4

第 2英語 V5


定

X

X

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x




c)需主役時み

蓄率滋3基調喜




)PK



















行った

統計手法













p刊r=80 Power= 90

2田弘上昇 30 40

25日上昇 22 28

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可










25上発 54 38 26

3斜もよ捧 40 28 20

相上持 26 18 12

5執も上持 18 12 10

35よ鼻 30

28よ持 30

23上手干 30







喜善約一結論





総額としたa







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性別 n() 男 12(462) 9(409) 21 (438)

女 14 (538) J3(591) 27 (563)

年齢(歳) Mean土 so 678568 676 r712 677631

Median (Min-Max) 685 (59-79) 655 (60-85) 675 (59-85)

身長 (cm) M土 so 1688996 1669 r813 1680912

Median (MinMax) 1670 (153-191) 1680 (154-185) 1680(153-191)

体重 (kg) Mean土 so 7548土 10645 7355ol1139 7460 10801

Medi四 (Min-M田) 7480 (564-998) 7660 (564-905) 7525 (564-998)

人種~ n() 22 (846) 17 (773) 39 (813)白人

黒人 2 (91) 2 (42)

その他 4 (154) 3 (J36) 7 (146)



音真当なし





2)有害事象

()有害事象















なかったe









刻潟48)呼

PT n() n()

神経諜障害

埠動性めまい 5 (104) 12 (250) 15 (3D)

耳葺靖 7(146) 1(21) 7 (146)

合計日(絞殺 12 (250) 21 (438)


悪事己 4 (83) 8(167) II (229)

教室霊 2 (42) 4(荘3) 6 (125)

縫を主 0(0) 4 (83) 4(13)

艇事盛

室主瀦

2 (42)

1(21)

2(42)

(0)4 (83)

1(21)

綴務総量産 0(0) 1(21) 1(21)

レッチング 0(0) 1(21) 1(21)

骨量宇 8(167) 13 (271) 17 (354)



(b)副作用

記載なし




必死亡








5)磁尿検査

(a)議尿検査


記載なし




(b) 必官意図


(6) PKlPDの結果

1) PK


であった















Confidenial Page 23









パラメータ

Tm日 (h)3

Cmax (ngmL)


AUCO-24h (nghlmL)


AUCIぉt(nghlmL)


Tl2(h)

AUCinf(ngWmL)



[G田 mefncm問]


(N~30) (N~30)

100 (0750-150) 141 (80-260)

763土 660(町) 58 443 (76)

[600] [499]

176土 130(74) 486土 208(43)め

[145] [456]

223土 264(119) 912748 (82)

[14可 [751]

507土 523(103) 748367 (49)同

[355] [68町

218土 261(120) 116925(79)

[142] [978]

497土 518(104) 96H 447 (47)切

[343] [8941

145土 0427(30) 3020832 (28)

[139] [294]

226土 264(117) 118 H24(78)

[150] [9951

516土 524(102) 976 45 (46)旬

[364] [909]

















パラメhellipタ

Tmax(怖の

Cm出 (n易加L)




AUCI硝 t(れghlmL)


す丘 (h)

AUCinf(nghmL)




IG田 mel田 mcan]


(N=30) (N=30)

150 (0750C300) 160 (802-280) 659会196 (30) 287土142(49)

[631] [2師]

157土 390(25) 24616柄ηゅ

[lSl] [23司

384土 100(26) 458三246 (54)

[372] [405]

914企 162 (18) 387ま 119 (31)め

[901J [370]

371 1ラむ (27) 66迄土 323(48)

[35勾悌7]

組 2土 E話 (18) 57li142 (25)地

[870] [555]

302土 0515 (1乃 4800907(19)

98] [2 [472] 389会 100 (26) 698 329 (47)

[376] [63町 924土 160(17) 599土 143 (24)硲

[911] 1m]

349土 344 (99) 067 O19 (28)

[251] [0出]








れる










Cm蹴nomlratIo 0353土 0173 (49) 016500599 (36)

[0113] [0155J


[193] [0410]

AUCI民間rm t瞬間 327土245 (75) 0661土 0174 (26)


[250] [0639]


終検














なかった






ト

畑吋

ω開閉仏

d


一段 Mmhω官邸

conv



[5312-2-海外 2338試験]

治験の標題



heallhy subjects

治験責任医師

al


(アメリカ)


未公表


丁目)

開発段階

第 IV相

目的

[主要目的]





[回l次目的]







治験方法



箆襟被験者数

40 ~ (20~お x2





































Pa語e30












背景情報 X


投与記録 X X



身苦差 X

体重震 x X X

体語草五 X 五


心18怒主 X





P正採血



05 1 12 316 8 110 12116 22124 26 28

明 48


X戸 X X



Page31

Confidenlial








Confidential Page32


評鐙基準

(J) 災さ主役



(2)パyチ鍛え~~








した





u主f耐震状



2~ 純度~It控


4= ぷ~車[~駐















(4) PK






統計手法

(1)PK















要約一結論









合言十


作EI)-n(毛損 17 (425)

23

人磁-n(叫) 民1人 6 (150)

吃的制L 34 (850)






談さきな






(n)符密司王綴


(b) 信号rJt乍ffl





〈必死亡lsquo









5) 磁~綾査

(a) ~露床検1f







(b) 心意意図




れなかった




な35)



n占例制立

Sie 1 (tfppcr brnk)

tl

40



Sih 4 (l1i詰10) 4lI 591 365lt)56




(6)内CPDの結果

1) PK












47であった








2338鋲験)

10 圃窃ー主宵

市

Jti $

Y宰 6

g U

U

4を名誌

a 2 ldquo 署2除

正広


+主醐 2E8

G

〈自ug2Z z

制併特争仲村~


ムエネ小

o 6 12 18 24 30 36

事問elh)






草案)







品加盟 658ぇ269 1(0 814ヒ116 417 3310 2臨


NA[26t)O 5i1e 2 (Q出時 22時三 075 的26 110(1220 493 1201 552ム190 50U297



199企 055

189企 056

1)10 (802822

220 (100守 260)

434ま 131

18h 39

466ま 1J5

438= 132

478 111

541199


品川町5ll22-ili11-2338 紋徽[油 I~ 7~5














comctric M回目

国 IhJ



AUClasl (l1ghmL)


Sitc 1 (Chesl) 10936 0963 (08251125)

Silc 3 (Abdomcn) 9254 0815 (O698否 0952)

SilC 4 (Thigh) 7780 0685 (05840804)

Sitc 5(Uppcr urm) 10987 0968 (08291130)

AUCinr (ngMnL)


Site 2 (Chc1) 11841 1007 (08831150)

Site 3(Abdomen) 9496 0808 (07C札0921)

Sitc 4(111igh) 8269 0703 (06140806)

5il 5 (lJppcrdrrn) 113帥 0966 (08471102)

Cmax (ngfmL)


Sile 2Ch出 597 0942 (082710i3)

Silc 3 (tyenbdomen) 501 0790 (06940900)

SIlc4 (Thigh) 447 0705 (06160806)

Sitc S(t1ppcr arm) 617 0973 (0854も1108)


















(叫)

肯抵

(m副

男H(な (lIlg)

1止IH ~t (mg)

政111ヰt払)


Sitc 2 (Ch出t) 706土270 18 115土15 648土150 360土834


Silc 4 (111igh) 893201 18 116土13 640土125 35ω6= 693






p航


Sitc2(ιhcst) 648 -0053 0855

Si1c3 (Abdomen) 735 08 02 0005













2338暴走霊童〉




出版 1 (Abdonwn) 010 (02180417) 0517

SIC4(11泊昼 h) 068 十0094勾14号2) 0085

Sile (Uppr nn) -001 (-0363マ 0337) 股942


(ngWmL) Site2 (む長鍛え 030 (00710525) 0010

Site 3 (Abd開閣時 001 伸 19903判 0602

Sile4 (Thigh) 031 (02921025) 0213




SIlc4 (Ihigh) 034 や03080988) 0301



結論




125)であった











報告書の B寸

2年eα

u



[5ふ12-3線外 2331試験]

治験の機錨








オミ公祭

治毒素繊問


ロ)

喜善多普段鰭

多喜 1粉

目的

[栄華草間的〕








[昌IJli閉め〕














治験方法


て災当証した







Cο印11ηIII











J脅号










































ることとした


Page45

Confidential




ニングイン

投与期 I

日 Day-28

Day-1|抱 |12S110-2


遼 f合併長室


検主主



伝学F語録鼠

世事記師




投与記録 X


認〉

身長 X





PK採血 xの


X

X

JCl

JC

投与期 2


X X X

X X 五

X

JC】 JC Xや

X

x 耳切 x

lt-


T



X

I X X X X X X X

X X 瓦 X X X x

Ix X

X


X X X


建時俳




Confidential Page16





治験方法





した






した







一













V防防 Visit 1

自 D吟1-21 相 4







身苦豊 X

体3量体謡a X






Visit2 VJ 体業競

第 2綴

E可 -1 E可 1

X

主

X

X

X

X弓 xヲ

X


治験完了時

V4

第 2英語 V5


定

X

X

主将 j

x




c)需主役時み

蓄率滋3基調喜




)PK



















行った

統計手法













p刊r=80 Power= 90

2田弘上昇 30 40

25日上昇 22 28

30上昇 16 20


可










25上発 54 38 26

3斜もよ捧 40 28 20

相上持 26 18 12

5執も上持 18 12 10

35よ鼻 30

28よ持 30

23上手干 30







喜善約一結論





総額としたa







Confidenial Page 20





性別 n() 男 12(462) 9(409) 21 (438)

女 14 (538) J3(591) 27 (563)

年齢(歳) Mean土 so 678568 676 r712 677631

Median (Min-Max) 685 (59-79) 655 (60-85) 675 (59-85)

身長 (cm) M土 so 1688996 1669 r813 1680912

Median (MinMax) 1670 (153-191) 1680 (154-185) 1680(153-191)

体重 (kg) Mean土 so 7548土 10645 7355ol1139 7460 10801

Medi四 (Min-M田) 7480 (564-998) 7660 (564-905) 7525 (564-998)

人種~ n() 22 (846) 17 (773) 39 (813)白人

黒人 2 (91) 2 (42)

その他 4 (154) 3 (J36) 7 (146)



音真当なし





2)有害事象

()有害事象















なかったe









刻潟48)呼

PT n() n()

神経諜障害

埠動性めまい 5 (104) 12 (250) 15 (3D)

耳葺靖 7(146) 1(21) 7 (146)

合計日(絞殺 12 (250) 21 (438)


悪事己 4 (83) 8(167) II (229)

教室霊 2 (42) 4(荘3) 6 (125)

縫を主 0(0) 4 (83) 4(13)

艇事盛

室主瀦

2 (42)

1(21)

2(42)

(0)4 (83)

1(21)

綴務総量産 0(0) 1(21) 1(21)

レッチング 0(0) 1(21) 1(21)

骨量宇 8(167) 13 (271) 17 (354)



(b)副作用

記載なし




必死亡








5)磁尿検査

(a)議尿検査


記載なし




(b) 必官意図


(6) PKlPDの結果

1) PK


であった















Confidenial Page 23









パラメータ

Tm日 (h)3

Cmax (ngmL)


AUCO-24h (nghlmL)


AUCIぉt(nghlmL)


Tl2(h)

AUCinf(ngWmL)



[G田 mefncm問]


(N~30) (N~30)

100 (0750-150) 141 (80-260)

763土 660(町) 58 443 (76)

[600] [499]

176土 130(74) 486土 208(43)め

[145] [456]

223土 264(119) 912748 (82)

[14可 [751]

507土 523(103) 748367 (49)同

[355] [68町

218土 261(120) 116925(79)

[142] [978]

497土 518(104) 96H 447 (47)切

[343] [8941

145土 0427(30) 3020832 (28)

[139] [294]

226土 264(117) 118 H24(78)

[150] [9951

516土 524(102) 976 45 (46)旬

[364] [909]

















パラメhellipタ

Tmax(怖の

Cm出 (n易加L)




AUCI硝 t(れghlmL)


す丘 (h)

AUCinf(nghmL)




IG田 mel田 mcan]


(N=30) (N=30)

150 (0750C300) 160 (802-280) 659会196 (30) 287土142(49)

[631] [2師]

157土 390(25) 24616柄ηゅ

[lSl] [23司

384土 100(26) 458三246 (54)

[372] [405]

914企 162 (18) 387ま 119 (31)め

[901J [370]

371 1ラむ (27) 66迄土 323(48)

[35勾悌7]

組 2土 E話 (18) 57li142 (25)地

[870] [555]

302土 0515 (1乃 4800907(19)

98] [2 [472] 389会 100 (26) 698 329 (47)

[376] [63町 924土 160(17) 599土 143 (24)硲

[911] 1m]

349土 344 (99) 067 O19 (28)

[251] [0出]








れる










Cm蹴nomlratIo 0353土 0173 (49) 016500599 (36)

[0113] [0155J


[193] [0410]

AUCI民間rm t瞬間 327土245 (75) 0661土 0174 (26)


[250] [0639]


終検














なかった






ト

畑吋

ω開閉仏

d


一段 Mmhω官邸

conv



[5312-2-海外 2338試験]

治験の標題



heallhy subjects

治験責任医師

al


(アメリカ)


未公表


丁目)

開発段階

第 IV相

目的

[主要目的]





[回l次目的]







治験方法



箆襟被験者数

40 ~ (20~お x2





































Pa語e30












背景情報 X


投与記録 X X



身苦差 X

体重震 x X X

体語草五 X 五


心18怒主 X





P正採血



05 1 12 316 8 110 12116 22124 26 28

明 48


X戸 X X



Page31

Confidenlial








Confidential Page32


評鐙基準

(J) 災さ主役



(2)パyチ鍛え~~








した





u主f耐震状



2~ 純度~It控


4= ぷ~車[~駐















(4) PK






統計手法

(1)PK















要約一結論









合言十


作EI)-n(毛損 17 (425)

23

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談さきな






(n)符密司王綴


(b) 信号rJt乍ffl





〈必死亡lsquo









5) 磁~綾査

(a) ~露床検1f







(b) 心意意図




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n占例制立

Sie 1 (tfppcr brnk)

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2338鋲験)

10 圃窃ー主宵

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正広


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制併特争仲村~


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草案)







品加盟 658ぇ269 1(0 814ヒ116 417 3310 2臨


NA[26t)O 5i1e 2 (Q出時 22時三 075 的26 110(1220 493 1201 552ム190 50U297



199企 055

189企 056

1)10 (802822

220 (100守 260)

434ま 131

18h 39

466ま 1J5

438= 132

478 111

541199


品川町5ll22-ili11-2338 紋徽[油 I~ 7~5














comctric M回目

国 IhJ



AUClasl (l1ghmL)


Sitc 1 (Chesl) 10936 0963 (08251125)

Silc 3 (Abdomcn) 9254 0815 (O698否 0952)

SilC 4 (Thigh) 7780 0685 (05840804)

Sitc 5(Uppcr urm) 10987 0968 (08291130)

AUCinr (ngMnL)


Site 2 (Chc1) 11841 1007 (08831150)

Site 3(Abdomen) 9496 0808 (07C札0921)

Sitc 4(111igh) 8269 0703 (06140806)

5il 5 (lJppcrdrrn) 113帥 0966 (08471102)

Cmax (ngfmL)


Sile 2Ch出 597 0942 (082710i3)

Silc 3 (tyenbdomen) 501 0790 (06940900)

SIlc4 (Thigh) 447 0705 (06160806)

Sitc S(t1ppcr arm) 617 0973 (0854も1108)


















(叫)

肯抵

(m副

男H(な (lIlg)

1止IH ~t (mg)

政111ヰt払)


Sitc 2 (Ch出t) 706土270 18 115土15 648土150 360土834


Silc 4 (111igh) 893201 18 116土13 640土125 35ω6= 693






p航


Sitc2(ιhcst) 648 -0053 0855

Si1c3 (Abdomen) 735 08 02 0005













2338暴走霊童〉




出版 1 (Abdonwn) 010 (02180417) 0517

SIC4(11泊昼 h) 068 十0094勾14号2) 0085

Sile (Uppr nn) -001 (-0363マ 0337) 股942


(ngWmL) Site2 (む長鍛え 030 (00710525) 0010

Site 3 (Abd開閣時 001 伸 19903判 0602

Sile4 (Thigh) 031 (02921025) 0213




SIlc4 (Ihigh) 034 や03080988) 0301



結論




125)であった











報告書の B寸

2年eα

u



[5ふ12-3線外 2331試験]

治験の機錨








オミ公祭

治毒素繊問


ロ)

喜善多普段鰭

多喜 1粉

目的

[栄華草間的〕








[昌IJli閉め〕














治験方法


て災当証した







Cο印11ηIII











J脅号










































ることとした


Page45

Confidential




ニングイン

投与期 I

日 Day-28

Day-1|抱 |12S110-2


遼 f合併長室


検主主



伝学F語録鼠

世事記師




投与記録 X


認〉

身長 X





PK採血 xの


X

X

JCl

JC

投与期 2


X X X

X X 五

X

JC】 JC Xや

X

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T



X

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自 D吟1-21 相 4







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第 2綴

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X

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X

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X


治験完了時

V4

第 2英語 V5


定

X

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蓄率滋3基調喜




)PK



















行った

統計手法













p刊r=80 Power= 90

2田弘上昇 30 40

25日上昇 22 28

30上昇 16 20


可










25上発 54 38 26

3斜もよ捧 40 28 20

相上持 26 18 12

5執も上持 18 12 10

35よ鼻 30

28よ持 30

23上手干 30







喜善約一結論





総額としたa







Confidenial Page 20





性別 n() 男 12(462) 9(409) 21 (438)

女 14 (538) J3(591) 27 (563)

年齢(歳) Mean土 so 678568 676 r712 677631

Median (Min-Max) 685 (59-79) 655 (60-85) 675 (59-85)

身長 (cm) M土 so 1688996 1669 r813 1680912

Median (MinMax) 1670 (153-191) 1680 (154-185) 1680(153-191)

体重 (kg) Mean土 so 7548土 10645 7355ol1139 7460 10801

Medi四 (Min-M田) 7480 (564-998) 7660 (564-905) 7525 (564-998)

人種~ n() 22 (846) 17 (773) 39 (813)白人

黒人 2 (91) 2 (42)

その他 4 (154) 3 (J36) 7 (146)



音真当なし





2)有害事象

()有害事象















なかったe









刻潟48)呼

PT n() n()

神経諜障害

埠動性めまい 5 (104) 12 (250) 15 (3D)

耳葺靖 7(146) 1(21) 7 (146)

合計日(絞殺 12 (250) 21 (438)


悪事己 4 (83) 8(167) II (229)

教室霊 2 (42) 4(荘3) 6 (125)

縫を主 0(0) 4 (83) 4(13)

艇事盛

室主瀦

2 (42)

1(21)

2(42)

(0)4 (83)

1(21)

綴務総量産 0(0) 1(21) 1(21)

レッチング 0(0) 1(21) 1(21)

骨量宇 8(167) 13 (271) 17 (354)



(b)副作用

記載なし




必死亡








5)磁尿検査

(a)議尿検査


記載なし




(b) 必官意図


(6) PKlPDの結果

1) PK


であった















Confidenial Page 23









パラメータ

Tm日 (h)3

Cmax (ngmL)


AUCO-24h (nghlmL)


AUCIぉt(nghlmL)


Tl2(h)

AUCinf(ngWmL)



[G田 mefncm問]


(N~30) (N~30)

100 (0750-150) 141 (80-260)

763土 660(町) 58 443 (76)

[600] [499]

176土 130(74) 486土 208(43)め

[145] [456]

223土 264(119) 912748 (82)

[14可 [751]

507土 523(103) 748367 (49)同

[355] [68町

218土 261(120) 116925(79)

[142] [978]

497土 518(104) 96H 447 (47)切

[343] [8941

145土 0427(30) 3020832 (28)

[139] [294]

226土 264(117) 118 H24(78)

[150] [9951

516土 524(102) 976 45 (46)旬

[364] [909]

















パラメhellipタ

Tmax(怖の

Cm出 (n易加L)




AUCI硝 t(れghlmL)


す丘 (h)

AUCinf(nghmL)




IG田 mel田 mcan]


(N=30) (N=30)

150 (0750C300) 160 (802-280) 659会196 (30) 287土142(49)

[631] [2師]

157土 390(25) 24616柄ηゅ

[lSl] [23司

384土 100(26) 458三246 (54)

[372] [405]

914企 162 (18) 387ま 119 (31)め

[901J [370]

371 1ラむ (27) 66迄土 323(48)

[35勾悌7]

組 2土 E話 (18) 57li142 (25)地

[870] [555]

302土 0515 (1乃 4800907(19)

98] [2 [472] 389会 100 (26) 698 329 (47)

[376] [63町 924土 160(17) 599土 143 (24)硲

[911] 1m]

349土 344 (99) 067 O19 (28)

[251] [0出]








れる










Cm蹴nomlratIo 0353土 0173 (49) 016500599 (36)

[0113] [0155J


[193] [0410]

AUCI民間rm t瞬間 327土245 (75) 0661土 0174 (26)


[250] [0639]


終検














なかった






ト

畑吋

ω開閉仏

d


一段 Mmhω官邸

conv



[5312-2-海外 2338試験]

治験の標題



heallhy subjects

治験責任医師

al


(アメリカ)


未公表


丁目)

開発段階

第 IV相

目的

[主要目的]





[回l次目的]







治験方法



箆襟被験者数

40 ~ (20~お x2





































Pa語e30












背景情報 X


投与記録 X X



身苦差 X

体重震 x X X

体語草五 X 五


心18怒主 X





P正採血



05 1 12 316 8 110 12116 22124 26 28

明 48


X戸 X X



Page31

Confidenlial








Confidential Page32


評鐙基準

(J) 災さ主役



(2)パyチ鍛え~~








した





u主f耐震状



2~ 純度~It控


4= ぷ~車[~駐















(4) PK






統計手法

(1)PK















要約一結論









合言十


作EI)-n(毛損 17 (425)

23

人磁-n(叫) 民1人 6 (150)

吃的制L 34 (850)






談さきな






(n)符密司王綴


(b) 信号rJt乍ffl





〈必死亡lsquo









5) 磁~綾査

(a) ~露床検1f







(b) 心意意図




れなかった




な35)



n占例制立

Sie 1 (tfppcr brnk)

tl

40



Sih 4 (l1i詰10) 4lI 591 365lt)56




(6)内CPDの結果

1) PK












47であった








2338鋲験)

10 圃窃ー主宵

市

Jti $

Y宰 6

g U

U

4を名誌

a 2 ldquo 署2除

正広


+主醐 2E8

G

〈自ug2Z z

制併特争仲村~


ムエネ小

o 6 12 18 24 30 36

事問elh)






草案)







品加盟 658ぇ269 1(0 814ヒ116 417 3310 2臨


NA[26t)O 5i1e 2 (Q出時 22時三 075 的26 110(1220 493 1201 552ム190 50U297



199企 055

189企 056

1)10 (802822

220 (100守 260)

434ま 131

18h 39

466ま 1J5

438= 132

478 111

541199


品川町5ll22-ili11-2338 紋徽[油 I~ 7~5














comctric M回目

国 IhJ



AUClasl (l1ghmL)


Sitc 1 (Chesl) 10936 0963 (08251125)

Silc 3 (Abdomcn) 9254 0815 (O698否 0952)

SilC 4 (Thigh) 7780 0685 (05840804)

Sitc 5(Uppcr urm) 10987 0968 (08291130)

AUCinr (ngMnL)


Site 2 (Chc1) 11841 1007 (08831150)

Site 3(Abdomen) 9496 0808 (07C札0921)

Sitc 4(111igh) 8269 0703 (06140806)

5il 5 (lJppcrdrrn) 113帥 0966 (08471102)

Cmax (ngfmL)


Sile 2Ch出 597 0942 (082710i3)

Silc 3 (tyenbdomen) 501 0790 (06940900)

SIlc4 (Thigh) 447 0705 (06160806)

Sitc S(t1ppcr arm) 617 0973 (0854も1108)


















(叫)

肯抵

(m副

男H(な (lIlg)

1止IH ~t (mg)

政111ヰt払)


Sitc 2 (Ch出t) 706土270 18 115土15 648土150 360土834


Silc 4 (111igh) 893201 18 116土13 640土125 35ω6= 693






p航


Sitc2(ιhcst) 648 -0053 0855

Si1c3 (Abdomen) 735 08 02 0005













2338暴走霊童〉




出版 1 (Abdonwn) 010 (02180417) 0517

SIC4(11泊昼 h) 068 十0094勾14号2) 0085

Sile (Uppr nn) -001 (-0363マ 0337) 股942


(ngWmL) Site2 (む長鍛え 030 (00710525) 0010

Site 3 (Abd開閣時 001 伸 19903判 0602

Sile4 (Thigh) 031 (02921025) 0213




SIlc4 (Ihigh) 034 や03080988) 0301



結論




125)であった











報告書の B寸

2年eα

u



[5ふ12-3線外 2331試験]

治験の機錨








オミ公祭

治毒素繊問


ロ)

喜善多普段鰭

多喜 1粉

目的

[栄華草間的〕








[昌IJli閉め〕














治験方法


て災当証した







Cο印11ηIII











J脅号










































ることとした


Page45

Confidential




ニングイン

投与期 I

日 Day-28

Day-1|抱 |12S110-2


遼 f合併長室


検主主



伝学F語録鼠

世事記師




投与記録 X


認〉

身長 X





PK採血 xの


X

X

JCl

JC

投与期 2


X X X

X X 五

X

JC】 JC Xや

X

x 耳切 x

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T



X

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X X 瓦 X X X x

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X


X X X


建時俳




Confidential CTD 276個々の誌験のまとめ ENA713DONO-25401リパスチグミン










行った

統計手法













p刊r=80 Power= 90

2田弘上昇 30 40

25日上昇 22 28

30上昇 16 20


可










25上発 54 38 26

3斜もよ捧 40 28 20

相上持 26 18 12

5執も上持 18 12 10

35よ鼻 30

28よ持 30

23上手干 30







喜善約一結論





総額としたa







Confidenial Page 20





性別 n() 男 12(462) 9(409) 21 (438)

女 14 (538) J3(591) 27 (563)

年齢(歳) Mean土 so 678568 676 r712 677631

Median (Min-Max) 685 (59-79) 655 (60-85) 675 (59-85)

身長 (cm) M土 so 1688996 1669 r813 1680912

Median (MinMax) 1670 (153-191) 1680 (154-185) 1680(153-191)

体重 (kg) Mean土 so 7548土 10645 7355ol1139 7460 10801

Medi四 (Min-M田) 7480 (564-998) 7660 (564-905) 7525 (564-998)

人種~ n() 22 (846) 17 (773) 39 (813)白人

黒人 2 (91) 2 (42)

その他 4 (154) 3 (J36) 7 (146)



音真当なし





2)有害事象

()有害事象















なかったe









刻潟48)呼

PT n() n()

神経諜障害

埠動性めまい 5 (104) 12 (250) 15 (3D)

耳葺靖 7(146) 1(21) 7 (146)

合計日(絞殺 12 (250) 21 (438)


悪事己 4 (83) 8(167) II (229)

教室霊 2 (42) 4(荘3) 6 (125)

縫を主 0(0) 4 (83) 4(13)

艇事盛

室主瀦

2 (42)

1(21)

2(42)

(0)4 (83)

1(21)

綴務総量産 0(0) 1(21) 1(21)

レッチング 0(0) 1(21) 1(21)

骨量宇 8(167) 13 (271) 17 (354)



(b)副作用

記載なし




必死亡








5)磁尿検査

(a)議尿検査


記載なし




(b) 必官意図


(6) PKlPDの結果

1) PK


であった















Confidenial Page 23









パラメータ

Tm日 (h)3

Cmax (ngmL)


AUCO-24h (nghlmL)


AUCIぉt(nghlmL)


Tl2(h)

AUCinf(ngWmL)



[G田 mefncm問]


(N~30) (N~30)

100 (0750-150) 141 (80-260)

763土 660(町) 58 443 (76)

[600] [499]

176土 130(74) 486土 208(43)め

[145] [456]

223土 264(119) 912748 (82)

[14可 [751]

507土 523(103) 748367 (49)同

[355] [68町

218土 261(120) 116925(79)

[142] [978]

497土 518(104) 96H 447 (47)切

[343] [8941

145土 0427(30) 3020832 (28)

[139] [294]

226土 264(117) 118 H24(78)

[150] [9951

516土 524(102) 976 45 (46)旬

[364] [909]

















パラメhellipタ

Tmax(怖の

Cm出 (n易加L)




AUCI硝 t(れghlmL)


す丘 (h)

AUCinf(nghmL)




IG田 mel田 mcan]


(N=30) (N=30)

150 (0750C300) 160 (802-280) 659会196 (30) 287土142(49)

[631] [2師]

157土 390(25) 24616柄ηゅ

[lSl] [23司

384土 100(26) 458三246 (54)

[372] [405]

914企 162 (18) 387ま 119 (31)め

[901J [370]

371 1ラむ (27) 66迄土 323(48)

[35勾悌7]

組 2土 E話 (18) 57li142 (25)地

[870] [555]

302土 0515 (1乃 4800907(19)

98] [2 [472] 389会 100 (26) 698 329 (47)

[376] [63町 924土 160(17) 599土 143 (24)硲

[911] 1m]

349土 344 (99) 067 O19 (28)

[251] [0出]








れる










Cm蹴nomlratIo 0353土 0173 (49) 016500599 (36)

[0113] [0155J


[193] [0410]

AUCI民間rm t瞬間 327土245 (75) 0661土 0174 (26)


[250] [0639]


終検














なかった






ト

畑吋

ω開閉仏

d


一段 Mmhω官邸

conv



[5312-2-海外 2338試験]

治験の標題



heallhy subjects

治験責任医師

al


(アメリカ)


未公表


丁目)

開発段階

第 IV相

目的

[主要目的]





[回l次目的]







治験方法



箆襟被験者数

40 ~ (20~お x2





































Pa語e30












背景情報 X


投与記録 X X



身苦差 X

体重震 x X X

体語草五 X 五


心18怒主 X





P正採血



05 1 12 316 8 110 12116 22124 26 28

明 48


X戸 X X



Page31

Confidenlial








Confidential Page32


評鐙基準

(J) 災さ主役



(2)パyチ鍛え~~








した





u主f耐震状



2~ 純度~It控


4= ぷ~車[~駐















(4) PK






統計手法

(1)PK















要約一結論









合言十


作EI)-n(毛損 17 (425)

23

人磁-n(叫) 民1人 6 (150)

吃的制L 34 (850)






談さきな






(n)符密司王綴


(b) 信号rJt乍ffl





〈必死亡lsquo









5) 磁~綾査

(a) ~露床検1f







(b) 心意意図




れなかった




な35)



n占例制立

Sie 1 (tfppcr brnk)

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Sih 4 (l1i詰10) 4lI 591 365lt)56




(6)内CPDの結果

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47であった








2338鋲験)

10 圃窃ー主宵

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正広


+主醐 2E8

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制併特争仲村~


ムエネ小

o 6 12 18 24 30 36

事問elh)






草案)







品加盟 658ぇ269 1(0 814ヒ116 417 3310 2臨


NA[26t)O 5i1e 2 (Q出時 22時三 075 的26 110(1220 493 1201 552ム190 50U297



199企 055

189企 056

1)10 (802822

220 (100守 260)

434ま 131

18h 39

466ま 1J5

438= 132

478 111

541199


品川町5ll22-ili11-2338 紋徽[油 I~ 7~5














comctric M回目

国 IhJ



AUClasl (l1ghmL)


Sitc 1 (Chesl) 10936 0963 (08251125)

Silc 3 (Abdomcn) 9254 0815 (O698否 0952)

SilC 4 (Thigh) 7780 0685 (05840804)

Sitc 5(Uppcr urm) 10987 0968 (08291130)

AUCinr (ngMnL)


Site 2 (Chc1) 11841 1007 (08831150)

Site 3(Abdomen) 9496 0808 (07C札0921)

Sitc 4(111igh) 8269 0703 (06140806)

5il 5 (lJppcrdrrn) 113帥 0966 (08471102)

Cmax (ngfmL)


Sile 2Ch出 597 0942 (082710i3)

Silc 3 (tyenbdomen) 501 0790 (06940900)

SIlc4 (Thigh) 447 0705 (06160806)

Sitc S(t1ppcr arm) 617 0973 (0854も1108)


















(叫)

肯抵

(m副

男H(な (lIlg)

1止IH ~t (mg)

政111ヰt払)


Sitc 2 (Ch出t) 706土270 18 115土15 648土150 360土834


Silc 4 (111igh) 893201 18 116土13 640土125 35ω6= 693






p航


Sitc2(ιhcst) 648 -0053 0855

Si1c3 (Abdomen) 735 08 02 0005













2338暴走霊童〉




出版 1 (Abdonwn) 010 (02180417) 0517

SIC4(11泊昼 h) 068 十0094勾14号2) 0085

Sile (Uppr nn) -001 (-0363マ 0337) 股942


(ngWmL) Site2 (む長鍛え 030 (00710525) 0010

Site 3 (Abd開閣時 001 伸 19903判 0602

Sile4 (Thigh) 031 (02921025) 0213




SIlc4 (Ihigh) 034 や03080988) 0301



結論




125)であった











報告書の B寸

2年eα

u



[5ふ12-3線外 2331試験]

治験の機錨








オミ公祭

治毒素繊問


ロ)

喜善多普段鰭

多喜 1粉

目的

[栄華草間的〕








[昌IJli閉め〕














治験方法


て災当証した







Cο印11ηIII











J脅号










































ることとした


Page45

Confidential




ニングイン

投与期 I

日 Day-28

Day-1|抱 |12S110-2


遼 f合併長室


検主主



伝学F語録鼠

世事記師




投与記録 X


認〉

身長 X





PK採血 xの


X

X

JCl

JC

投与期 2


X X X

X X 五

X

JC】 JC Xや

X

x 耳切 x

lt-


T



X

I X X X X X X X

X X 瓦 X X X x

Ix X

X


X X X


建時俳







25上発 54 38 26

3斜もよ捧 40 28 20

相上持 26 18 12

5執も上持 18 12 10

35よ鼻 30

28よ持 30

23上手干 30







喜善約一結論





総額としたa







Confidenial Page 20





性別 n() 男 12(462) 9(409) 21 (438)

女 14 (538) J3(591) 27 (563)

年齢(歳) Mean土 so 678568 676 r712 677631

Median (Min-Max) 685 (59-79) 655 (60-85) 675 (59-85)

身長 (cm) M土 so 1688996 1669 r813 1680912

Median (MinMax) 1670 (153-191) 1680 (154-185) 1680(153-191)

体重 (kg) Mean土 so 7548土 10645 7355ol1139 7460 10801

Medi四 (Min-M田) 7480 (564-998) 7660 (564-905) 7525 (564-998)

人種~ n() 22 (846) 17 (773) 39 (813)白人

黒人 2 (91) 2 (42)

その他 4 (154) 3 (J36) 7 (146)



音真当なし





2)有害事象

()有害事象















なかったe









刻潟48)呼

PT n() n()

神経諜障害

埠動性めまい 5 (104) 12 (250) 15 (3D)

耳葺靖 7(146) 1(21) 7 (146)

合計日(絞殺 12 (250) 21 (438)


悪事己 4 (83) 8(167) II (229)

教室霊 2 (42) 4(荘3) 6 (125)

縫を主 0(0) 4 (83) 4(13)

艇事盛

室主瀦

2 (42)

1(21)

2(42)

(0)4 (83)

1(21)

綴務総量産 0(0) 1(21) 1(21)

レッチング 0(0) 1(21) 1(21)

骨量宇 8(167) 13 (271) 17 (354)



(b)副作用

記載なし




必死亡








5)磁尿検査

(a)議尿検査


記載なし




(b) 必官意図


(6) PKlPDの結果

1) PK


であった















Confidenial Page 23









パラメータ

Tm日 (h)3

Cmax (ngmL)


AUCO-24h (nghlmL)


AUCIぉt(nghlmL)


Tl2(h)

AUCinf(ngWmL)



[G田 mefncm問]


(N~30) (N~30)

100 (0750-150) 141 (80-260)

763土 660(町) 58 443 (76)

[600] [499]

176土 130(74) 486土 208(43)め

[145] [456]

223土 264(119) 912748 (82)

[14可 [751]

507土 523(103) 748367 (49)同

[355] [68町

218土 261(120) 116925(79)

[142] [978]

497土 518(104) 96H 447 (47)切

[343] [8941

145土 0427(30) 3020832 (28)

[139] [294]

226土 264(117) 118 H24(78)

[150] [9951

516土 524(102) 976 45 (46)旬

[364] [909]

















パラメhellipタ

Tmax(怖の

Cm出 (n易加L)




AUCI硝 t(れghlmL)


す丘 (h)

AUCinf(nghmL)




IG田 mel田 mcan]


(N=30) (N=30)

150 (0750C300) 160 (802-280) 659会196 (30) 287土142(49)

[631] [2師]

157土 390(25) 24616柄ηゅ

[lSl] [23司

384土 100(26) 458三246 (54)

[372] [405]

914企 162 (18) 387ま 119 (31)め

[901J [370]

371 1ラむ (27) 66迄土 323(48)

[35勾悌7]

組 2土 E話 (18) 57li142 (25)地

[870] [555]

302土 0515 (1乃 4800907(19)

98] [2 [472] 389会 100 (26) 698 329 (47)

[376] [63町 924土 160(17) 599土 143 (24)硲

[911] 1m]

349土 344 (99) 067 O19 (28)

[251] [0出]








れる










Cm蹴nomlratIo 0353土 0173 (49) 016500599 (36)

[0113] [0155J


[193] [0410]

AUCI民間rm t瞬間 327土245 (75) 0661土 0174 (26)


[250] [0639]


終検














なかった






ト

畑吋

ω開閉仏

d


一段 Mmhω官邸

conv



[5312-2-海外 2338試験]

治験の標題



heallhy subjects

治験責任医師

al


(アメリカ)


未公表


丁目)

開発段階

第 IV相

目的

[主要目的]





[回l次目的]







治験方法



箆襟被験者数

40 ~ (20~お x2





































Pa語e30












背景情報 X


投与記録 X X



身苦差 X

体重震 x X X

体語草五 X 五


心18怒主 X





P正採血



05 1 12 316 8 110 12116 22124 26 28

明 48


X戸 X X



Page31

Confidenlial








Confidential Page32


評鐙基準

(J) 災さ主役



(2)パyチ鍛え~~








した





u主f耐震状



2~ 純度~It控


4= ぷ~車[~駐















(4) PK






統計手法

(1)PK















要約一結論









合言十


作EI)-n(毛損 17 (425)

23

人磁-n(叫) 民1人 6 (150)

吃的制L 34 (850)






談さきな






(n)符密司王綴


(b) 信号rJt乍ffl





〈必死亡lsquo









5) 磁~綾査

(a) ~露床検1f







(b) 心意意図




れなかった




な35)



n占例制立

Sie 1 (tfppcr brnk)

tl

40



Sih 4 (l1i詰10) 4lI 591 365lt)56




(6)内CPDの結果

1) PK












47であった








2338鋲験)

10 圃窃ー主宵

市

Jti $

Y宰 6

g U

U

4を名誌

a 2 ldquo 署2除

正広


+主醐 2E8

G

〈自ug2Z z

制併特争仲村~


ムエネ小

o 6 12 18 24 30 36

事問elh)






草案)







品加盟 658ぇ269 1(0 814ヒ116 417 3310 2臨


NA[26t)O 5i1e 2 (Q出時 22時三 075 的26 110(1220 493 1201 552ム190 50U297



199企 055

189企 056

1)10 (802822

220 (100守 260)

434ま 131

18h 39

466ま 1J5

438= 132

478 111

541199


品川町5ll22-ili11-2338 紋徽[油 I~ 7~5














comctric M回目

国 IhJ



AUClasl (l1ghmL)


Sitc 1 (Chesl) 10936 0963 (08251125)

Silc 3 (Abdomcn) 9254 0815 (O698否 0952)

SilC 4 (Thigh) 7780 0685 (05840804)

Sitc 5(Uppcr urm) 10987 0968 (08291130)

AUCinr (ngMnL)


Site 2 (Chc1) 11841 1007 (08831150)

Site 3(Abdomen) 9496 0808 (07C札0921)

Sitc 4(111igh) 8269 0703 (06140806)

5il 5 (lJppcrdrrn) 113帥 0966 (08471102)

Cmax (ngfmL)


Sile 2Ch出 597 0942 (082710i3)

Silc 3 (tyenbdomen) 501 0790 (06940900)

SIlc4 (Thigh) 447 0705 (06160806)

Sitc S(t1ppcr arm) 617 0973 (0854も1108)


















(叫)

肯抵

(m副

男H(な (lIlg)

1止IH ~t (mg)

政111ヰt払)


Sitc 2 (Ch出t) 706土270 18 115土15 648土150 360土834


Silc 4 (111igh) 893201 18 116土13 640土125 35ω6= 693






p航


Sitc2(ιhcst) 648 -0053 0855

Si1c3 (Abdomen) 735 08 02 0005













2338暴走霊童〉




出版 1 (Abdonwn) 010 (02180417) 0517

SIC4(11泊昼 h) 068 十0094勾14号2) 0085

Sile (Uppr nn) -001 (-0363マ 0337) 股942


(ngWmL) Site2 (む長鍛え 030 (00710525) 0010

Site 3 (Abd開閣時 001 伸 19903判 0602

Sile4 (Thigh) 031 (02921025) 0213




SIlc4 (Ihigh) 034 や03080988) 0301



結論




125)であった











報告書の B寸

2年eα

u



[5ふ12-3線外 2331試験]

治験の機錨








オミ公祭

治毒素繊問


ロ)

喜善多普段鰭

多喜 1粉

目的

[栄華草間的〕








[昌IJli閉め〕














治験方法


て災当証した







Cο印11ηIII











J脅号










































ることとした


Page45

Confidential




ニングイン

投与期 I

日 Day-28

Day-1|抱 |12S110-2


遼 f合併長室


検主主



伝学F語録鼠

世事記師




投与記録 X


認〉

身長 X





PK採血 xの


X

X

JCl

JC

投与期 2


X X X

X X 五

X

JC】 JC Xや

X

x 耳切 x

lt-


T



X

I X X X X X X X

X X 瓦 X X X x

Ix X

X


X X X


建時俳




Confidenial





性別 n() 男 12(462) 9(409) 21 (438)

女 14 (538) J3(591) 27 (563)

年齢(歳) Mean土 so 678568 676 r712 677631

Median (Min-Max) 685 (59-79) 655 (60-85) 675 (59-85)

身長 (cm) M土 so 1688996 1669 r813 1680912

Median (MinMax) 1670 (153-191) 1680 (154-185) 1680(153-191)

体重 (kg) Mean土 so 7548土 10645 7355ol1139 7460 10801

Medi四 (Min-M田) 7480 (564-998) 7660 (564-905) 7525 (564-998)

人種~ n() 22 (846) 17 (773) 39 (813)白人

黒人 2 (91) 2 (42)

その他 4 (154) 3 (J36) 7 (146)



音真当なし





2)有害事象

()有害事象















なかったe









刻潟48)呼

PT n() n()

神経諜障害

埠動性めまい 5 (104) 12 (250) 15 (3D)

耳葺靖 7(146) 1(21) 7 (146)

合計日(絞殺 12 (250) 21 (438)


悪事己 4 (83) 8(167) II (229)

教室霊 2 (42) 4(荘3) 6 (125)

縫を主 0(0) 4 (83) 4(13)

艇事盛

室主瀦

2 (42)

1(21)

2(42)

(0)4 (83)

1(21)

綴務総量産 0(0) 1(21) 1(21)

レッチング 0(0) 1(21) 1(21)

骨量宇 8(167) 13 (271) 17 (354)



(b)副作用

記載なし




必死亡








5)磁尿検査

(a)議尿検査


記載なし




(b) 必官意図


(6) PKlPDの結果

1) PK


であった















Confidenial Page 23









パラメータ

Tm日 (h)3

Cmax (ngmL)


AUCO-24h (nghlmL)


AUCIぉt(nghlmL)


Tl2(h)

AUCinf(ngWmL)



[G田 mefncm問]


(N~30) (N~30)

100 (0750-150) 141 (80-260)

763土 660(町) 58 443 (76)

[600] [499]

176土 130(74) 486土 208(43)め

[145] [456]

223土 264(119) 912748 (82)

[14可 [751]

507土 523(103) 748367 (49)同

[355] [68町

218土 261(120) 116925(79)

[142] [978]

497土 518(104) 96H 447 (47)切

[343] [8941

145土 0427(30) 3020832 (28)

[139] [294]

226土 264(117) 118 H24(78)

[150] [9951

516土 524(102) 976 45 (46)旬

[364] [909]

















パラメhellipタ

Tmax(怖の

Cm出 (n易加L)




AUCI硝 t(れghlmL)


す丘 (h)

AUCinf(nghmL)




IG田 mel田 mcan]


(N=30) (N=30)

150 (0750C300) 160 (802-280) 659会196 (30) 287土142(49)

[631] [2師]

157土 390(25) 24616柄ηゅ

[lSl] [23司

384土 100(26) 458三246 (54)

[372] [405]

914企 162 (18) 387ま 119 (31)め

[901J [370]

371 1ラむ (27) 66迄土 323(48)

[35勾悌7]

組 2土 E話 (18) 57li142 (25)地

[870] [555]

302土 0515 (1乃 4800907(19)

98] [2 [472] 389会 100 (26) 698 329 (47)

[376] [63町 924土 160(17) 599土 143 (24)硲

[911] 1m]

349土 344 (99) 067 O19 (28)

[251] [0出]








れる










Cm蹴nomlratIo 0353土 0173 (49) 016500599 (36)

[0113] [0155J


[193] [0410]

AUCI民間rm t瞬間 327土245 (75) 0661土 0174 (26)


[250] [0639]


終検














なかった






ト

畑吋

ω開閉仏

d


一段 Mmhω官邸

conv



[5312-2-海外 2338試験]

治験の標題



heallhy subjects

治験責任医師

al


(アメリカ)


未公表


丁目)

開発段階

第 IV相

目的

[主要目的]





[回l次目的]







治験方法



箆襟被験者数

40 ~ (20~お x2





































Pa語e30












背景情報 X


投与記録 X X



身苦差 X

体重震 x X X

体語草五 X 五


心18怒主 X





P正採血



05 1 12 316 8 110 12116 22124 26 28

明 48


X戸 X X



Page31

Confidenlial








Confidential Page32


評鐙基準

(J) 災さ主役



(2)パyチ鍛え~~








した





u主f耐震状



2~ 純度~It控


4= ぷ~車[~駐















(4) PK






統計手法

(1)PK















要約一結論









合言十


作EI)-n(毛損 17 (425)

23

人磁-n(叫) 民1人 6 (150)

吃的制L 34 (850)






談さきな






(n)符密司王綴


(b) 信号rJt乍ffl





〈必死亡lsquo









5) 磁~綾査

(a) ~露床検1f







(b) 心意意図




れなかった




な35)



n占例制立

Sie 1 (tfppcr brnk)

tl

40



Sih 4 (l1i詰10) 4lI 591 365lt)56




(6)内CPDの結果

1) PK












47であった








2338鋲験)

10 圃窃ー主宵

市

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Y宰 6

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4を名誌

a 2 ldquo 署2除

正広


+主醐 2E8

G

〈自ug2Z z

制併特争仲村~


ムエネ小

o 6 12 18 24 30 36

事問elh)






草案)







品加盟 658ぇ269 1(0 814ヒ116 417 3310 2臨


NA[26t)O 5i1e 2 (Q出時 22時三 075 的26 110(1220 493 1201 552ム190 50U297



199企 055

189企 056

1)10 (802822

220 (100守 260)

434ま 131

18h 39

466ま 1J5

438= 132

478 111

541199


品川町5ll22-ili11-2338 紋徽[油 I~ 7~5














comctric M回目

国 IhJ



AUClasl (l1ghmL)


Sitc 1 (Chesl) 10936 0963 (08251125)

Silc 3 (Abdomcn) 9254 0815 (O698否 0952)

SilC 4 (Thigh) 7780 0685 (05840804)

Sitc 5(Uppcr urm) 10987 0968 (08291130)

AUCinr (ngMnL)


Site 2 (Chc1) 11841 1007 (08831150)

Site 3(Abdomen) 9496 0808 (07C札0921)

Sitc 4(111igh) 8269 0703 (06140806)

5il 5 (lJppcrdrrn) 113帥 0966 (08471102)

Cmax (ngfmL)


Sile 2Ch出 597 0942 (082710i3)

Silc 3 (tyenbdomen) 501 0790 (06940900)

SIlc4 (Thigh) 447 0705 (06160806)

Sitc S(t1ppcr arm) 617 0973 (0854も1108)


















(叫)

肯抵

(m副

男H(な (lIlg)

1止IH ~t (mg)

政111ヰt払)


Sitc 2 (Ch出t) 706土270 18 115土15 648土150 360土834


Silc 4 (111igh) 893201 18 116土13 640土125 35ω6= 693






p航


Sitc2(ιhcst) 648 -0053 0855

Si1c3 (Abdomen) 735 08 02 0005













2338暴走霊童〉




出版 1 (Abdonwn) 010 (02180417) 0517

SIC4(11泊昼 h) 068 十0094勾14号2) 0085

Sile (Uppr nn) -001 (-0363マ 0337) 股942


(ngWmL) Site2 (む長鍛え 030 (00710525) 0010

Site 3 (Abd開閣時 001 伸 19903判 0602

Sile4 (Thigh) 031 (02921025) 0213




SIlc4 (Ihigh) 034 や03080988) 0301



結論




125)であった











報告書の B寸

2年eα

u



[5ふ12-3線外 2331試験]

治験の機錨








オミ公祭

治毒素繊問


ロ)

喜善多普段鰭

多喜 1粉

目的

[栄華草間的〕








[昌IJli閉め〕














治験方法


て災当証した







Cο印11ηIII











J脅号










































ることとした


Page45

Confidential




ニングイン

投与期 I

日 Day-28

Day-1|抱 |12S110-2


遼 f合併長室


検主主



伝学F語録鼠

世事記師




投与記録 X


認〉

身長 X





PK採血 xの


X

X

JCl

JC

投与期 2


X X X

X X 五

X

JC】 JC Xや

X

x 耳切 x

lt-


T



X

I X X X X X X X

X X 瓦 X X X x

Ix X

X


X X X


建時俳







なかったe









刻潟48)呼

PT n() n()

神経諜障害

埠動性めまい 5 (104) 12 (250) 15 (3D)

耳葺靖 7(146) 1(21) 7 (146)

合計日(絞殺 12 (250) 21 (438)


悪事己 4 (83) 8(167) II (229)

教室霊 2 (42) 4(荘3) 6 (125)

縫を主 0(0) 4 (83) 4(13)

艇事盛

室主瀦

2 (42)

1(21)

2(42)

(0)4 (83)

1(21)

綴務総量産 0(0) 1(21) 1(21)

レッチング 0(0) 1(21) 1(21)

骨量宇 8(167) 13 (271) 17 (354)



(b)副作用

記載なし




必死亡








5)磁尿検査

(a)議尿検査


記載なし




(b) 必官意図


(6) PKlPDの結果

1) PK


であった















Confidenial Page 23









パラメータ

Tm日 (h)3

Cmax (ngmL)


AUCO-24h (nghlmL)


AUCIぉt(nghlmL)


Tl2(h)

AUCinf(ngWmL)



[G田 mefncm問]


(N~30) (N~30)

100 (0750-150) 141 (80-260)

763土 660(町) 58 443 (76)

[600] [499]

176土 130(74) 486土 208(43)め

[145] [456]

223土 264(119) 912748 (82)

[14可 [751]

507土 523(103) 748367 (49)同

[355] [68町

218土 261(120) 116925(79)

[142] [978]

497土 518(104) 96H 447 (47)切

[343] [8941

145土 0427(30) 3020832 (28)

[139] [294]

226土 264(117) 118 H24(78)

[150] [9951

516土 524(102) 976 45 (46)旬

[364] [909]

















パラメhellipタ

Tmax(怖の

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AUCI硝 t(れghlmL)


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AUCinf(nghmL)




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150 (0750C300) 160 (802-280) 659会196 (30) 287土142(49)

[631] [2師]

157土 390(25) 24616柄ηゅ

[lSl] [23司

384土 100(26) 458三246 (54)

[372] [405]

914企 162 (18) 387ま 119 (31)め

[901J [370]

371 1ラむ (27) 66迄土 323(48)

[35勾悌7]

組 2土 E話 (18) 57li142 (25)地

[870] [555]

302土 0515 (1乃 4800907(19)

98] [2 [472] 389会 100 (26) 698 329 (47)

[376] [63町 924土 160(17) 599土 143 (24)硲

[911] 1m]

349土 344 (99) 067 O19 (28)

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[250] [0639]


終検














なかった






ト

畑吋

ω開閉仏

d


一段 Mmhω官邸

conv



[5312-2-海外 2338試験]

治験の標題



heallhy subjects

治験責任医師

al


(アメリカ)


未公表


丁目)

開発段階

第 IV相

目的

[主要目的]





[回l次目的]







治験方法



箆襟被験者数

40 ~ (20~お x2





































Pa語e30












背景情報 X


投与記録 X X



身苦差 X

体重震 x X X

体語草五 X 五


心18怒主 X





P正採血



05 1 12 316 8 110 12116 22124 26 28

明 48


X戸 X X



Page31

Confidenlial








Confidential Page32


評鐙基準

(J) 災さ主役



(2)パyチ鍛え~~








した





u主f耐震状



2~ 純度~It控


4= ぷ~車[~駐















(4) PK






統計手法

(1)PK















要約一結論









合言十


作EI)-n(毛損 17 (425)

23

人磁-n(叫) 民1人 6 (150)

吃的制L 34 (850)






談さきな






(n)符密司王綴


(b) 信号rJt乍ffl





〈必死亡lsquo









5) 磁~綾査

(a) ~露床検1f







(b) 心意意図




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n占例制立

Sie 1 (tfppcr brnk)

tl

40



Sih 4 (l1i詰10) 4lI 591 365lt)56




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+主醐 2E8

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220 (100守 260)

434ま 131

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478 111

541199


品川町5ll22-ili11-2338 紋徽[油 I~ 7~5














comctric M回目

国 IhJ



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Sitc 1 (Chesl) 10936 0963 (08251125)

Silc 3 (Abdomcn) 9254 0815 (O698否 0952)

SilC 4 (Thigh) 7780 0685 (05840804)

Sitc 5(Uppcr urm) 10987 0968 (08291130)

AUCinr (ngMnL)


Site 2 (Chc1) 11841 1007 (08831150)

Site 3(Abdomen) 9496 0808 (07C札0921)

Sitc 4(111igh) 8269 0703 (06140806)

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Cmax (ngfmL)


Sile 2Ch出 597 0942 (082710i3)

Silc 3 (tyenbdomen) 501 0790 (06940900)

SIlc4 (Thigh) 447 0705 (06160806)

Sitc S(t1ppcr arm) 617 0973 (0854も1108)


















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男H(な (lIlg)

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Sitc 2 (Ch出t) 706土270 18 115土15 648土150 360土834


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Sitc2(ιhcst) 648 -0053 0855

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2338暴走霊童〉




出版 1 (Abdonwn) 010 (02180417) 0517

SIC4(11泊昼 h) 068 十0094勾14号2) 0085

Sile (Uppr nn) -001 (-0363マ 0337) 股942


(ngWmL) Site2 (む長鍛え 030 (00710525) 0010

Site 3 (Abd開閣時 001 伸 19903判 0602

Sile4 (Thigh) 031 (02921025) 0213




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結論




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[5ふ12-3線外 2331試験]

治験の機錨








オミ公祭

治毒素繊問


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目的

[栄華草間的〕








[昌IJli閉め〕














治験方法


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Page45

Confidential




ニングイン

投与期 I

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遼 f合併長室


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世事記師




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5)磁尿検査

(a)議尿検査


記載なし




(b) 必官意図


(6) PKlPDの結果

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パラメータ

Tm日 (h)3

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AUCO-24h (nghlmL)


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[G田 mefncm問]


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100 (0750-150) 141 (80-260)

763土 660(町) 58 443 (76)

[600] [499]

176土 130(74) 486土 208(43)め

[145] [456]

223土 264(119) 912748 (82)

[14可 [751]

507土 523(103) 748367 (49)同

[355] [68町

218土 261(120) 116925(79)

[142] [978]

497土 518(104) 96H 447 (47)切

[343] [8941

145土 0427(30) 3020832 (28)

[139] [294]

226土 264(117) 118 H24(78)

[150] [9951

516土 524(102) 976 45 (46)旬

[364] [909]

















パラメhellipタ

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[631] [2師]

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384土 100(26) 458三246 (54)

[372] [405]

914企 162 (18) 387ま 119 (31)め

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371 1ラむ (27) 66迄土 323(48)

[35勾悌7]

組 2土 E話 (18) 57li142 (25)地

[870] [555]

302土 0515 (1乃 4800907(19)

98] [2 [472] 389会 100 (26) 698 329 (47)

[376] [63町 924土 160(17) 599土 143 (24)硲

[911] 1m]

349土 344 (99) 067 O19 (28)

[251] [0出]








れる










Cm蹴nomlratIo 0353土 0173 (49) 016500599 (36)

[0113] [0155J


[193] [0410]

AUCI民間rm t瞬間 327土245 (75) 0661土 0174 (26)


[250] [0639]


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治験の標題



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治験責任医師

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開発段階

第 IV相

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治験方法



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評鐙基準

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要約一結論









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SilC 4 (Thigh) 7780 0685 (05840804)

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Site 2 (Chc1) 11841 1007 (08831150)

Site 3(Abdomen) 9496 0808 (07C札0921)

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Cmax (ngfmL)


Sile 2Ch出 597 0942 (082710i3)

Silc 3 (tyenbdomen) 501 0790 (06940900)

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Sitc S(t1ppcr arm) 617 0973 (0854も1108)


















(叫)

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1止IH ~t (mg)

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Sitc 2 (Ch出t) 706土270 18 115土15 648土150 360土834


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2338暴走霊童〉




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SIC4(11泊昼 h) 068 十0094勾14号2) 0085

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結論




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治験方法


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Cο印11ηIII











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Confidential




ニングイン

投与期 I

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遼 f合併長室


検主主



伝学F語録鼠

世事記師




投与記録 X


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X X X

X X 五

X

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X

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T



X

I X X X X X X X

X X 瓦 X X X x

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建時俳




Confidenial









パラメータ

Tm日 (h)3

Cmax (ngmL)


AUCO-24h (nghlmL)


AUCIぉt(nghlmL)


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AUCinf(ngWmL)



[G田 mefncm問]


(N~30) (N~30)

100 (0750-150) 141 (80-260)

763土 660(町) 58 443 (76)

[600] [499]

176土 130(74) 486土 208(43)め

[145] [456]

223土 264(119) 912748 (82)

[14可 [751]

507土 523(103) 748367 (49)同

[355] [68町

218土 261(120) 116925(79)

[142] [978]

497土 518(104) 96H 447 (47)切

[343] [8941

145土 0427(30) 3020832 (28)

[139] [294]

226土 264(117) 118 H24(78)

[150] [9951

516土 524(102) 976 45 (46)旬

[364] [909]

















パラメhellipタ

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[631] [2師]

157土 390(25) 24616柄ηゅ

[lSl] [23司

384土 100(26) 458三246 (54)

[372] [405]

914企 162 (18) 387ま 119 (31)め

[901J [370]

371 1ラむ (27) 66迄土 323(48)

[35勾悌7]

組 2土 E話 (18) 57li142 (25)地

[870] [555]

302土 0515 (1乃 4800907(19)

98] [2 [472] 389会 100 (26) 698 329 (47)

[376] [63町 924土 160(17) 599土 143 (24)硲

[911] 1m]

349土 344 (99) 067 O19 (28)

[251] [0出]








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Cm蹴nomlratIo 0353土 0173 (49) 016500599 (36)

[0113] [0155J


[193] [0410]

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[250] [0639]


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なかった






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ω開閉仏

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一段 Mmhω官邸

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[5312-2-海外 2338試験]

治験の標題



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治験責任医師

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(アメリカ)


未公表


丁目)

開発段階

第 IV相

目的

[主要目的]





[回l次目的]







治験方法



箆襟被験者数

40 ~ (20~お x2





































Pa語e30












背景情報 X


投与記録 X X



身苦差 X

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体語草五 X 五


心18怒主 X





P正採血



05 1 12 316 8 110 12116 22124 26 28

明 48


X戸 X X



Page31

Confidenlial








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評鐙基準

(J) 災さ主役



(2)パyチ鍛え~~








した





u主f耐震状



2~ 純度~It控


4= ぷ~車[~駐















(4) PK






統計手法

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要約一結論









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(n)符密司王綴


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(b) 心意意図




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1) PK












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220 (100守 260)

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品川町5ll22-ili11-2338 紋徽[油 I~ 7~5














comctric M回目

国 IhJ



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Sitc 1 (Chesl) 10936 0963 (08251125)

Silc 3 (Abdomcn) 9254 0815 (O698否 0952)

SilC 4 (Thigh) 7780 0685 (05840804)

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Sitc 4(111igh) 8269 0703 (06140806)

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Sitc2(ιhcst) 648 -0053 0855

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出版 1 (Abdonwn) 010 (02180417) 0517

SIC4(11泊昼 h) 068 十0094勾14号2) 0085

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(ngWmL) Site2 (む長鍛え 030 (00710525) 0010

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Sile4 (Thigh) 031 (02921025) 0213




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結論




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報告書の B寸

2年eα

u



[5ふ12-3線外 2331試験]

治験の機錨








オミ公祭

治毒素繊問


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喜善多普段鰭

多喜 1粉

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[栄華草間的〕








[昌IJli閉め〕














治験方法


て災当証した







Cο印11ηIII











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Page45

Confidential




ニングイン

投与期 I

日 Day-28

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遼 f合併長室


検主主



伝学F語録鼠

世事記師




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[250] [0639]


終検














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d


一段 Mmhω官邸

conv



[5312-2-海外 2338試験]

治験の標題



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治験責任医師

al


(アメリカ)


未公表


丁目)

開発段階

第 IV相

目的

[主要目的]





[回l次目的]







治験方法



箆襟被験者数

40 ~ (20~お x2





































Pa語e30












背景情報 X


投与記録 X X



身苦差 X

体重震 x X X

体語草五 X 五


心18怒主 X





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明 48


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Page31

Confidenlial








Confidential Page32


評鐙基準

(J) 災さ主役



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2~ 純度~It控


4= ぷ~車[~駐















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要約一結論









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23

人磁-n(叫) 民1人 6 (150)

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品川町5ll22-ili11-2338 紋徽[油 I~ 7~5














comctric M回目

国 IhJ



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Sitc 1 (Chesl) 10936 0963 (08251125)

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Site 2 (Chc1) 11841 1007 (08831150)

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一段 Mmhω官邸

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[5312-2-海外 2338試験]

治験の標題



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[主要目的]





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治験方法



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Confidenlial








Confidential Page32


評鐙基準

(J) 災さ主役



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4= ぷ~車[~駐















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正広


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制併特争仲村~


ムエネ小

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草案)







品加盟 658ぇ269 1(0 814ヒ116 417 3310 2臨


NA[26t)O 5i1e 2 (Q出時 22時三 075 的26 110(1220 493 1201 552ム190 50U297



199企 055

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1)10 (802822

220 (100守 260)

434ま 131

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478 111

541199


品川町5ll22-ili11-2338 紋徽[油 I~ 7~5














comctric M回目

国 IhJ



AUClasl (l1ghmL)


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Cmax (ngfmL)


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肯抵

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(ngWmL) Site2 (む長鍛え 030 (00710525) 0010

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結論




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治験の機錨








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Confidential




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治験の標題



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未公表


丁目)

開発段階

第 IV相

目的

[主要目的]





[回l次目的]







治験方法



箆襟被験者数

40 ~ (20~お x2





































Pa語e30












背景情報 X


投与記録 X X



身苦差 X

体重震 x X X

体語草五 X 五


心18怒主 X





P正採血



05 1 12 316 8 110 12116 22124 26 28

明 48


X戸 X X



Page31

Confidenlial








Confidential Page32


評鐙基準

(J) 災さ主役



(2)パyチ鍛え~~








した





u主f耐震状



2~ 純度~It控


4= ぷ~車[~駐















(4) PK






統計手法

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要約一結論









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1)10 (802822

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18h 39

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438= 132

478 111

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品川町5ll22-ili11-2338 紋徽[油 I~ 7~5














comctric M回目

国 IhJ



AUClasl (l1ghmL)


Sitc 1 (Chesl) 10936 0963 (08251125)

Silc 3 (Abdomcn) 9254 0815 (O698否 0952)

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Site 3 (Abd開閣時 001 伸 19903判 0602

Sile4 (Thigh) 031 (02921025) 0213




SIlc4 (Ihigh) 034 や03080988) 0301



結論




125)であった











報告書の B寸

2年eα

u



[5ふ12-3線外 2331試験]

治験の機錨








オミ公祭

治毒素繊問


ロ)

喜善多普段鰭

多喜 1粉

目的

[栄華草間的〕








[昌IJli閉め〕














治験方法


て災当証した







Cο印11ηIII











J脅号










































ることとした


Page45

Confidential




ニングイン

投与期 I

日 Day-28

Day-1|抱 |12S110-2


遼 f合併長室


検主主



伝学F語録鼠

世事記師




投与記録 X


認〉

身長 X





PK採血 xの


X

X

JCl

JC

投与期 2


X X X

X X 五

X

JC】 JC Xや

X

x 耳切 x

lt-


T



X

I X X X X X X X

X X 瓦 X X X x

Ix X

X


X X X


建時俳




Confidential CTD276個々の試験のまとめ ENA713DONO-25401リパスチグミン


[5312-2-海外 2338試験]

治験の標題



heallhy subjects

治験責任医師

al


(アメリカ)


未公表


丁目)

開発段階

第 IV相

目的

[主要目的]





[回l次目的]







治験方法



箆襟被験者数

40 ~ (20~お x2





































Pa語e30












背景情報 X


投与記録 X X



身苦差 X

体重震 x X X

体語草五 X 五


心18怒主 X





P正採血



05 1 12 316 8 110 12116 22124 26 28

明 48


X戸 X X



Page31

Confidenlial








Confidential Page32


評鐙基準

(J) 災さ主役



(2)パyチ鍛え~~








した





u主f耐震状



2~ 純度~It控


4= ぷ~車[~駐















(4) PK






統計手法

(1)PK















要約一結論









合言十


作EI)-n(毛損 17 (425)

23

人磁-n(叫) 民1人 6 (150)

吃的制L 34 (850)






談さきな






(n)符密司王綴


(b) 信号rJt乍ffl





〈必死亡lsquo









5) 磁~綾査

(a) ~露床検1f







(b) 心意意図




れなかった




な35)



n占例制立

Sie 1 (tfppcr brnk)

tl

40



Sih 4 (l1i詰10) 4lI 591 365lt)56




(6)内CPDの結果

1) PK












47であった








2338鋲験)

10 圃窃ー主宵

市

Jti $

Y宰 6

g U

U

4を名誌

a 2 ldquo 署2除

正広


+主醐 2E8

G

〈自ug2Z z

制併特争仲村~


ムエネ小

o 6 12 18 24 30 36

事問elh)






草案)







品加盟 658ぇ269 1(0 814ヒ116 417 3310 2臨


NA[26t)O 5i1e 2 (Q出時 22時三 075 的26 110(1220 493 1201 552ム190 50U297



199企 055

189企 056

1)10 (802822

220 (100守 260)

434ま 131

18h 39

466ま 1J5

438= 132

478 111

541199


品川町5ll22-ili11-2338 紋徽[油 I~ 7~5














comctric M回目

国 IhJ



AUClasl (l1ghmL)


Sitc 1 (Chesl) 10936 0963 (08251125)

Silc 3 (Abdomcn) 9254 0815 (O698否 0952)

SilC 4 (Thigh) 7780 0685 (05840804)

Sitc 5(Uppcr urm) 10987 0968 (08291130)

AUCinr (ngMnL)


Site 2 (Chc1) 11841 1007 (08831150)

Site 3(Abdomen) 9496 0808 (07C札0921)

Sitc 4(111igh) 8269 0703 (06140806)

5il 5 (lJppcrdrrn) 113帥 0966 (08471102)

Cmax (ngfmL)


Sile 2Ch出 597 0942 (082710i3)

Silc 3 (tyenbdomen) 501 0790 (06940900)

SIlc4 (Thigh) 447 0705 (06160806)

Sitc S(t1ppcr arm) 617 0973 (0854も1108)


















(叫)

肯抵

(m副

男H(な (lIlg)

1止IH ~t (mg)

政111ヰt払)


Sitc 2 (Ch出t) 706土270 18 115土15 648土150 360土834


Silc 4 (111igh) 893201 18 116土13 640土125 35ω6= 693






p航


Sitc2(ιhcst) 648 -0053 0855

Si1c3 (Abdomen) 735 08 02 0005













2338暴走霊童〉




出版 1 (Abdonwn) 010 (02180417) 0517

SIC4(11泊昼 h) 068 十0094勾14号2) 0085

Sile (Uppr nn) -001 (-0363マ 0337) 股942


(ngWmL) Site2 (む長鍛え 030 (00710525) 0010

Site 3 (Abd開閣時 001 伸 19903判 0602

Sile4 (Thigh) 031 (02921025) 0213




SIlc4 (Ihigh) 034 や03080988) 0301



結論




125)であった











報告書の B寸

2年eα

u



[5ふ12-3線外 2331試験]

治験の機錨








オミ公祭

治毒素繊問


ロ)

喜善多普段鰭

多喜 1粉

目的

[栄華草間的〕








[昌IJli閉め〕














治験方法


て災当証した







Cο印11ηIII











J脅号










































ることとした


Page45

Confidential




ニングイン

投与期 I

日 Day-28

Day-1|抱 |12S110-2


遼 f合併長室


検主主



伝学F語録鼠

世事記師




投与記録 X


認〉

身長 X





PK採血 xの


X

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JC

投与期 2


X X X

X X 五

X

JC】 JC Xや

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T



X

I X X X X X X X

X X 瓦 X X X x

Ix X

X


X X X


建時俳




Confidential CTD276個々の試験のまとめ ENA713DONO25401リパスチグミン

治験方法



箆襟被験者数

40 ~ (20~お x2





































Pa語e30












背景情報 X


投与記録 X X



身苦差 X

体重震 x X X

体語草五 X 五


心18怒主 X





P正採血



05 1 12 316 8 110 12116 22124 26 28

明 48


X戸 X X



Page31

Confidenlial








Confidential Page32


評鐙基準

(J) 災さ主役



(2)パyチ鍛え~~








した





u主f耐震状



2~ 純度~It控


4= ぷ~車[~駐















(4) PK






統計手法

(1)PK















要約一結論









合言十


作EI)-n(毛損 17 (425)

23

人磁-n(叫) 民1人 6 (150)

吃的制L 34 (850)






談さきな






(n)符密司王綴


(b) 信号rJt乍ffl





〈必死亡lsquo









5) 磁~綾査

(a) ~露床検1f







(b) 心意意図




れなかった




な35)



n占例制立

Sie 1 (tfppcr brnk)

tl

40



Sih 4 (l1i詰10) 4lI 591 365lt)56




(6)内CPDの結果

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47であった








2338鋲験)

10 圃窃ー主宵

市

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Y宰 6

g U

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4を名誌

a 2 ldquo 署2除

正広


+主醐 2E8

G

〈自ug2Z z

制併特争仲村~


ムエネ小

o 6 12 18 24 30 36

事問elh)






草案)







品加盟 658ぇ269 1(0 814ヒ116 417 3310 2臨


NA[26t)O 5i1e 2 (Q出時 22時三 075 的26 110(1220 493 1201 552ム190 50U297



199企 055

189企 056

1)10 (802822

220 (100守 260)

434ま 131

18h 39

466ま 1J5

438= 132

478 111

541199


品川町5ll22-ili11-2338 紋徽[油 I~ 7~5














comctric M回目

国 IhJ



AUClasl (l1ghmL)


Sitc 1 (Chesl) 10936 0963 (08251125)

Silc 3 (Abdomcn) 9254 0815 (O698否 0952)

SilC 4 (Thigh) 7780 0685 (05840804)

Sitc 5(Uppcr urm) 10987 0968 (08291130)

AUCinr (ngMnL)


Site 2 (Chc1) 11841 1007 (08831150)

Site 3(Abdomen) 9496 0808 (07C札0921)

Sitc 4(111igh) 8269 0703 (06140806)

5il 5 (lJppcrdrrn) 113帥 0966 (08471102)

Cmax (ngfmL)


Sile 2Ch出 597 0942 (082710i3)

Silc 3 (tyenbdomen) 501 0790 (06940900)

SIlc4 (Thigh) 447 0705 (06160806)

Sitc S(t1ppcr arm) 617 0973 (0854も1108)


















(叫)

肯抵

(m副

男H(な (lIlg)

1止IH ~t (mg)

政111ヰt払)


Sitc 2 (Ch出t) 706土270 18 115土15 648土150 360土834


Silc 4 (111igh) 893201 18 116土13 640土125 35ω6= 693






p航


Sitc2(ιhcst) 648 -0053 0855

Si1c3 (Abdomen) 735 08 02 0005













2338暴走霊童〉




出版 1 (Abdonwn) 010 (02180417) 0517

SIC4(11泊昼 h) 068 十0094勾14号2) 0085

Sile (Uppr nn) -001 (-0363マ 0337) 股942


(ngWmL) Site2 (む長鍛え 030 (00710525) 0010

Site 3 (Abd開閣時 001 伸 19903判 0602

Sile4 (Thigh) 031 (02921025) 0213




SIlc4 (Ihigh) 034 や03080988) 0301



結論




125)であった











報告書の B寸

2年eα

u



[5ふ12-3線外 2331試験]

治験の機錨








オミ公祭

治毒素繊問


ロ)

喜善多普段鰭

多喜 1粉

目的

[栄華草間的〕








[昌IJli閉め〕














治験方法


て災当証した







Cο印11ηIII











J脅号










































ることとした


Page45

Confidential




ニングイン

投与期 I

日 Day-28

Day-1|抱 |12S110-2


遼 f合併長室


検主主



伝学F語録鼠

世事記師




投与記録 X


認〉

身長 X





PK採血 xの


X

X

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投与期 2


X X X

X X 五

X

JC】 JC Xや

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x 耳切 x

lt-


T



X

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X X 瓦 X X X x

Ix X

X


X X X


建時俳




Confidential CTD 276個々の試験のまとめ ENA713DONO25401リパスチグミン








Pa語e30












背景情報 X


投与記録 X X



身苦差 X

体重震 x X X

体語草五 X 五


心18怒主 X





P正採血



05 1 12 316 8 110 12116 22124 26 28

明 48


X戸 X X



Page31

Confidenlial








Confidential Page32


評鐙基準

(J) 災さ主役



(2)パyチ鍛え~~








した





u主f耐震状



2~ 純度~It控


4= ぷ~車[~駐















(4) PK






統計手法

(1)PK















要約一結論









合言十


作EI)-n(毛損 17 (425)

23

人磁-n(叫) 民1人 6 (150)

吃的制L 34 (850)






談さきな






(n)符密司王綴


(b) 信号rJt乍ffl





〈必死亡lsquo









5) 磁~綾査

(a) ~露床検1f







(b) 心意意図




れなかった




な35)



n占例制立

Sie 1 (tfppcr brnk)

tl

40



Sih 4 (l1i詰10) 4lI 591 365lt)56




(6)内CPDの結果

1) PK












47であった








2338鋲験)

10 圃窃ー主宵

市

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Y宰 6

g U

U

4を名誌

a 2 ldquo 署2除

正広


+主醐 2E8

G

〈自ug2Z z

制併特争仲村~


ムエネ小

o 6 12 18 24 30 36

事問elh)






草案)







品加盟 658ぇ269 1(0 814ヒ116 417 3310 2臨


NA[26t)O 5i1e 2 (Q出時 22時三 075 的26 110(1220 493 1201 552ム190 50U297



199企 055

189企 056

1)10 (802822

220 (100守 260)

434ま 131

18h 39

466ま 1J5

438= 132

478 111

541199


品川町5ll22-ili11-2338 紋徽[油 I~ 7~5














comctric M回目

国 IhJ



AUClasl (l1ghmL)


Sitc 1 (Chesl) 10936 0963 (08251125)

Silc 3 (Abdomcn) 9254 0815 (O698否 0952)

SilC 4 (Thigh) 7780 0685 (05840804)

Sitc 5(Uppcr urm) 10987 0968 (08291130)

AUCinr (ngMnL)


Site 2 (Chc1) 11841 1007 (08831150)

Site 3(Abdomen) 9496 0808 (07C札0921)

Sitc 4(111igh) 8269 0703 (06140806)

5il 5 (lJppcrdrrn) 113帥 0966 (08471102)

Cmax (ngfmL)


Sile 2Ch出 597 0942 (082710i3)

Silc 3 (tyenbdomen) 501 0790 (06940900)

SIlc4 (Thigh) 447 0705 (06160806)

Sitc S(t1ppcr arm) 617 0973 (0854も1108)


















(叫)

肯抵

(m副

男H(な (lIlg)

1止IH ~t (mg)

政111ヰt払)


Sitc 2 (Ch出t) 706土270 18 115土15 648土150 360土834


Silc 4 (111igh) 893201 18 116土13 640土125 35ω6= 693






p航


Sitc2(ιhcst) 648 -0053 0855

Si1c3 (Abdomen) 735 08 02 0005













2338暴走霊童〉




出版 1 (Abdonwn) 010 (02180417) 0517

SIC4(11泊昼 h) 068 十0094勾14号2) 0085

Sile (Uppr nn) -001 (-0363マ 0337) 股942


(ngWmL) Site2 (む長鍛え 030 (00710525) 0010

Site 3 (Abd開閣時 001 伸 19903判 0602

Sile4 (Thigh) 031 (02921025) 0213




SIlc4 (Ihigh) 034 や03080988) 0301



結論




125)であった











報告書の B寸

2年eα

u



[5ふ12-3線外 2331試験]

治験の機錨








オミ公祭

治毒素繊問


ロ)

喜善多普段鰭

多喜 1粉

目的

[栄華草間的〕








[昌IJli閉め〕














治験方法


て災当証した







Cο印11ηIII











J脅号










































ることとした


Page45

Confidential




ニングイン

投与期 I

日 Day-28

Day-1|抱 |12S110-2


遼 f合併長室


検主主



伝学F語録鼠

世事記師




投与記録 X


認〉

身長 X





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X

X

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投与期 2


X X X

X X 五

X

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T



X

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Ix X

X


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建時俳




Pa語e30












背景情報 X


投与記録 X X



身苦差 X

体重震 x X X

体語草五 X 五


心18怒主 X





P正採血



05 1 12 316 8 110 12116 22124 26 28

明 48


X戸 X X



Page31

Confidenlial








Confidential Page32


評鐙基準

(J) 災さ主役



(2)パyチ鍛え~~








した





u主f耐震状



2~ 純度~It控


4= ぷ~車[~駐















(4) PK






統計手法

(1)PK















要約一結論









合言十


作EI)-n(毛損 17 (425)

23

人磁-n(叫) 民1人 6 (150)

吃的制L 34 (850)






談さきな






(n)符密司王綴


(b) 信号rJt乍ffl





〈必死亡lsquo









5) 磁~綾査

(a) ~露床検1f







(b) 心意意図




れなかった




な35)



n占例制立

Sie 1 (tfppcr brnk)

tl

40



Sih 4 (l1i詰10) 4lI 591 365lt)56




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1) PK












47であった








2338鋲験)

10 圃窃ー主宵

市

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Y宰 6

g U

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正広


+主醐 2E8

G

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制併特争仲村~


ムエネ小

o 6 12 18 24 30 36

事問elh)






草案)







品加盟 658ぇ269 1(0 814ヒ116 417 3310 2臨


NA[26t)O 5i1e 2 (Q出時 22時三 075 的26 110(1220 493 1201 552ム190 50U297



199企 055

189企 056

1)10 (802822

220 (100守 260)

434ま 131

18h 39

466ま 1J5

438= 132

478 111

541199


品川町5ll22-ili11-2338 紋徽[油 I~ 7~5














comctric M回目

国 IhJ



AUClasl (l1ghmL)


Sitc 1 (Chesl) 10936 0963 (08251125)

Silc 3 (Abdomcn) 9254 0815 (O698否 0952)

SilC 4 (Thigh) 7780 0685 (05840804)

Sitc 5(Uppcr urm) 10987 0968 (08291130)

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Site 2 (Chc1) 11841 1007 (08831150)

Site 3(Abdomen) 9496 0808 (07C札0921)

Sitc 4(111igh) 8269 0703 (06140806)

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Cmax (ngfmL)


Sile 2Ch出 597 0942 (082710i3)

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SIlc4 (Thigh) 447 0705 (06160806)

Sitc S(t1ppcr arm) 617 0973 (0854も1108)


















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肯抵

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男H(な (lIlg)

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政111ヰt払)


Sitc 2 (Ch出t) 706土270 18 115土15 648土150 360土834


Silc 4 (111igh) 893201 18 116土13 640土125 35ω6= 693






p航


Sitc2(ιhcst) 648 -0053 0855

Si1c3 (Abdomen) 735 08 02 0005













2338暴走霊童〉




出版 1 (Abdonwn) 010 (02180417) 0517

SIC4(11泊昼 h) 068 十0094勾14号2) 0085

Sile (Uppr nn) -001 (-0363マ 0337) 股942


(ngWmL) Site2 (む長鍛え 030 (00710525) 0010

Site 3 (Abd開閣時 001 伸 19903判 0602

Sile4 (Thigh) 031 (02921025) 0213




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結論




125)であった











報告書の B寸

2年eα

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[5ふ12-3線外 2331試験]

治験の機錨








オミ公祭

治毒素繊問


ロ)

喜善多普段鰭

多喜 1粉

目的

[栄華草間的〕








[昌IJli閉め〕














治験方法


て災当証した







Cο印11ηIII











J脅号










































ることとした


Page45

Confidential




ニングイン

投与期 I

日 Day-28

Day-1|抱 |12S110-2


遼 f合併長室


検主主



伝学F語録鼠

世事記師




投与記録 X


認〉

身長 X





PK採血 xの


X

X

JCl

JC

投与期 2


X X X

X X 五

X

JC】 JC Xや

X

x 耳切 x

lt-


T



X

I X X X X X X X

X X 瓦 X X X x

Ix X

X


X X X


建時俳




Confidenlial








Confidential Page32


評鐙基準

(J) 災さ主役



(2)パyチ鍛え~~








した





u主f耐震状



2~ 純度~It控


4= ぷ~車[~駐















(4) PK






統計手法

(1)PK















要約一結論









合言十


作EI)-n(毛損 17 (425)

23

人磁-n(叫) 民1人 6 (150)

吃的制L 34 (850)






談さきな






(n)符密司王綴


(b) 信号rJt乍ffl





〈必死亡lsquo









5) 磁~綾査

(a) ~露床検1f







(b) 心意意図




れなかった




な35)



n占例制立

Sie 1 (tfppcr brnk)

tl

40



Sih 4 (l1i詰10) 4lI 591 365lt)56




(6)内CPDの結果

1) PK












47であった








2338鋲験)

10 圃窃ー主宵

市

Jti $

Y宰 6

g U

U

4を名誌

a 2 ldquo 署2除

正広


+主醐 2E8

G

〈自ug2Z z

制併特争仲村~


ムエネ小

o 6 12 18 24 30 36

事問elh)






草案)







品加盟 658ぇ269 1(0 814ヒ116 417 3310 2臨


NA[26t)O 5i1e 2 (Q出時 22時三 075 的26 110(1220 493 1201 552ム190 50U297



199企 055

189企 056

1)10 (802822

220 (100守 260)

434ま 131

18h 39

466ま 1J5

438= 132

478 111

541199


品川町5ll22-ili11-2338 紋徽[油 I~ 7~5














comctric M回目

国 IhJ



AUClasl (l1ghmL)


Sitc 1 (Chesl) 10936 0963 (08251125)

Silc 3 (Abdomcn) 9254 0815 (O698否 0952)

SilC 4 (Thigh) 7780 0685 (05840804)

Sitc 5(Uppcr urm) 10987 0968 (08291130)

AUCinr (ngMnL)


Site 2 (Chc1) 11841 1007 (08831150)

Site 3(Abdomen) 9496 0808 (07C札0921)

Sitc 4(111igh) 8269 0703 (06140806)

5il 5 (lJppcrdrrn) 113帥 0966 (08471102)

Cmax (ngfmL)


Sile 2Ch出 597 0942 (082710i3)

Silc 3 (tyenbdomen) 501 0790 (06940900)

SIlc4 (Thigh) 447 0705 (06160806)

Sitc S(t1ppcr arm) 617 0973 (0854も1108)


















(叫)

肯抵

(m副

男H(な (lIlg)

1止IH ~t (mg)

政111ヰt払)


Sitc 2 (Ch出t) 706土270 18 115土15 648土150 360土834


Silc 4 (111igh) 893201 18 116土13 640土125 35ω6= 693






p航


Sitc2(ιhcst) 648 -0053 0855

Si1c3 (Abdomen) 735 08 02 0005













2338暴走霊童〉




出版 1 (Abdonwn) 010 (02180417) 0517

SIC4(11泊昼 h) 068 十0094勾14号2) 0085

Sile (Uppr nn) -001 (-0363マ 0337) 股942


(ngWmL) Site2 (む長鍛え 030 (00710525) 0010

Site 3 (Abd開閣時 001 伸 19903判 0602

Sile4 (Thigh) 031 (02921025) 0213




SIlc4 (Ihigh) 034 や03080988) 0301



結論




125)であった











報告書の B寸

2年eα

u



[5ふ12-3線外 2331試験]

治験の機錨








オミ公祭

治毒素繊問


ロ)

喜善多普段鰭

多喜 1粉

目的

[栄華草間的〕








[昌IJli閉め〕














治験方法


て災当証した







Cο印11ηIII











J脅号










































ることとした


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Confidential




ニングイン

投与期 I

日 Day-28

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遼 f合併長室


検主主



伝学F語録鼠

世事記師




投与記録 X


認〉

身長 X





PK採血 xの


X

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JCl

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投与期 2


X X X

X X 五

X

JC】 JC Xや

X

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lt-


T



X

I X X X X X X X

X X 瓦 X X X x

Ix X

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X X X


建時俳




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評鐙基準

(J) 災さ主役



(2)パyチ鍛え~~








した





u主f耐震状



2~ 純度~It控


4= ぷ~車[~駐















(4) PK






統計手法

(1)PK















要約一結論









合言十


作EI)-n(毛損 17 (425)

23

人磁-n(叫) 民1人 6 (150)

吃的制L 34 (850)






談さきな






(n)符密司王綴


(b) 信号rJt乍ffl





〈必死亡lsquo









5) 磁~綾査

(a) ~露床検1f







(b) 心意意図




れなかった




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n占例制立

Sie 1 (tfppcr brnk)

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Sih 4 (l1i詰10) 4lI 591 365lt)56




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正広


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ムエネ小

o 6 12 18 24 30 36

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品加盟 658ぇ269 1(0 814ヒ116 417 3310 2臨


NA[26t)O 5i1e 2 (Q出時 22時三 075 的26 110(1220 493 1201 552ム190 50U297



199企 055

189企 056

1)10 (802822

220 (100守 260)

434ま 131

18h 39

466ま 1J5

438= 132

478 111

541199


品川町5ll22-ili11-2338 紋徽[油 I~ 7~5














comctric M回目

国 IhJ



AUClasl (l1ghmL)


Sitc 1 (Chesl) 10936 0963 (08251125)

Silc 3 (Abdomcn) 9254 0815 (O698否 0952)

SilC 4 (Thigh) 7780 0685 (05840804)

Sitc 5(Uppcr urm) 10987 0968 (08291130)

AUCinr (ngMnL)


Site 2 (Chc1) 11841 1007 (08831150)

Site 3(Abdomen) 9496 0808 (07C札0921)

Sitc 4(111igh) 8269 0703 (06140806)

5il 5 (lJppcrdrrn) 113帥 0966 (08471102)

Cmax (ngfmL)


Sile 2Ch出 597 0942 (082710i3)

Silc 3 (tyenbdomen) 501 0790 (06940900)

SIlc4 (Thigh) 447 0705 (06160806)

Sitc S(t1ppcr arm) 617 0973 (0854も1108)


















(叫)

肯抵

(m副

男H(な (lIlg)

1止IH ~t (mg)

政111ヰt払)


Sitc 2 (Ch出t) 706土270 18 115土15 648土150 360土834


Silc 4 (111igh) 893201 18 116土13 640土125 35ω6= 693






p航


Sitc2(ιhcst) 648 -0053 0855

Si1c3 (Abdomen) 735 08 02 0005













2338暴走霊童〉




出版 1 (Abdonwn) 010 (02180417) 0517

SIC4(11泊昼 h) 068 十0094勾14号2) 0085

Sile (Uppr nn) -001 (-0363マ 0337) 股942


(ngWmL) Site2 (む長鍛え 030 (00710525) 0010

Site 3 (Abd開閣時 001 伸 19903判 0602

Sile4 (Thigh) 031 (02921025) 0213




SIlc4 (Ihigh) 034 や03080988) 0301



結論




125)であった











報告書の B寸

2年eα

u



[5ふ12-3線外 2331試験]

治験の機錨








オミ公祭

治毒素繊問


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喜善多普段鰭

多喜 1粉

目的

[栄華草間的〕








[昌IJli閉め〕














治験方法


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Cο印11ηIII











J脅号










































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Page45

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ニングイン

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検主主



伝学F語録鼠

世事記師




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建時俳




H$ SMW EtBr c-iﾕn um · 2015. 5. 29. · Confidenlial Page4 CTD 2.7.6ﾂXﾌｱﾌﾜﾆﾟ....

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