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G E N E T I C AGENERALE E UMANA

S. DolfiniM. L. Tenchini

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II edizione

FARMACOLOGIA

Maurizio MemoSandra Sigala

G E N E T I C AGENERALE E UMANA

S. DolfiniM. L. Tenchini

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II edizione

QUICK REVIEW: FAMACOLOGIACopyright © 2016 EdiSES S.r.l. - Napoli

9 8 7 6 5 4 3 2 1 02020 2019 2018 2017 2016

Le cifre sulla destra indicano il numero e l’anno dell’ultima ristampa effettuata

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FotoincisioneR.ES. Centro Prestampa S.n.c. - Napoli

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per conto dellaEdiSES - Napoli

http://www.edises.it E-mail: [email protected]

ISBN 978 88 7959 890 3

A norma di legge è vietata la riproduzione, anche parziale, del presente volume o parte di esso con qualsiasi mezzo.

L’Editore

mailto:[email protected]

http://www.edises.it/

III

A cura di: Prof. Maurizio MeMo - Università degli Studi di Brescia Prof. Sandra Sigala - Università degli Studi di Brescia

Con la collaborazione di: Dott.ssa Daria Bettoni - Farmacia, A.O. Spedali Civili di Brescia Dott.ssa Francesca Bedussi - Scuola di Specializzazione in Farmacologia Medica Università degli Studi di Brescia Dott.ssa Lara Cavalli - Scuola di Specializzazione in Farmacologia Medica Università degli Studi di Brescia Dott.ssa Elena Festa - Scuola di Specializzazione in Farmacologia Medica Università degli Studi di Brescia Dott.ssa Camilla Grumi - Scuola di Specializzazione in Farmacologia Medica Università degli Studi di Brescia Dott. Mauro Mirabile - Scuola di Specializzazione in Farmacologia Medica Università degli Studi di Brescia Dott.ssa Vincenza Orlando - Scuola di Specializzazione in Farmacologia Medica Università degli Studi di Brescia Dott.ssa Marta Petullà- Scuola di Specializzazione in Farmacologia Medica Università degli Studi di Brescia

Autori

V

Prefazione

Con l’entrata in vigore del nuovo Esame di Stato per l’abilitazione alla pro-fessione medica, prende corpo un iter valutativo più strutturato e complesso.

Risultato di uno sforzo finalizzato a promuovere il rinnovamento dei per-corsi didattici e dei metodi di insegnamento, il nuovo Esame di Stato cerca di stabilire anche per la formazione medica un modello di Quality Assurance e cioè l’offerta di percorsi formativi che garantiscano l’acquisizione di compe-tenze e capacità omogenee nelle diverse facoltà del territorio nazionale.

Questa stessa esigenza di armonizzazione è stata ulteriormente ribadita dalla Conferenza Permanente dei Presidenti dei Consigli di Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia che, attraverso la definizione di un Core Curriculum, ha cercato di rispondere concretamente allo sforzo di uniformare i programmi a livello nazionale favorendo così il riconoscimento dei crediti formativi e la trasferibilità degli studenti italiani verso l’Europa.

L’Esame di Stato diventa in quest’ottica uno strumento di valutazione dell’efficacia didattica del nostro sistema formativo e deve consentire non solo di accertare la quantità di informazioni acquisite, ma anche di valutare la ca-pacità di risolvere problemi e di prendere decisioni, nonché la deontologia professionale e l’etica medica.

L’Esame di Stato consiste attualmente in un esame scritto cui si accede dopo il superamento di un tirocinio clinico.

La prova scritta tiene conto degli obiettivi formativi qualificanti previsti dalla classe di laurea 46/S ed è suddivisa in due parti dirette rispettivamente a valutare:

– le conoscenze teoriche di base acquisite nel primo triennio– la capacità di applicare tali conoscenze alla pratica clinica.

Il nuovo orientamento didattico basato sul “sistema qualità” impone una valutazione progressiva dell’efficacia didattica soprattutto in termini di acqui-sizione di competenze e capacità. A tale scopo durante il percorso formativo (per esempio al termine del primo triennio e prima della discussione della tesi di laurea) potranno essere istituiti Progress test per verificare il livello di cono-scenze acquisite dagli studenti al termine di un ciclo formativo.

VI

Prefazione

La collana “Quick Review” si inserisce in tale contesto e vuole essere uno strumento agile e facilmente consultabile dagli studenti per richiamare alla me-moria i concetti essenziali delle discipline, sia in vista delle Prove Intercorso e degli Esami di Profitto, sia in funzione dei Progress Test e dell’Esame di Stato.

I volumi non sono in alcun modo intesi come sostitutivi dei libri di testo, ma costituiscono un ausilio utile a ripassare le conoscenze acquisite, schema-tizzando le informazioni. Alla fine di ciascun capitolo sono inseriti dei quesiti a risposta multipla con soluzione commentata, in parte selezionati dal database ufficiale del Ministero, in parte appositamente sviluppati dagli autori per aiuta-re a fissare i concetti più importanti.

Il commento contiene, quando necessario, brevi cenni teorici per richiama-re l’attenzione su errori che comunemente vengono fatti o concetti che facil-mente vengono male interpretati.

All’inizio di ciascun capitolo sono riportate delle parole chiave per guidare il ripasso mediante obiettivi di apprendimento.

VII

Premessa

Certamente la Farmacologia è una delle discipline mediche di maggiore instabilità nozionistica. Il continuo turnover di farmaci in entrata e uscita dal mercato, la continua rivisitazione delle indicazioni terapeutiche e l’impatto della farmacovigilanza rende non facile la stesura di un testo di Farmacologia aggiornato. Il tutto in una medicina che sta cambiando in maniera sostanziale la sua identità. L’approccio riduttivo di “diagnosi-terapia” viene sostituito da una visione più generale e personalizzata che vede al centro dell’attenzione l’individuo; questo può essere un paziente malato in sofferenza, un paziente malato controllato o un paziente potenziale in quanto sebbene al momento sia sano potrebbe, in futuro, ammalarsi. Tutti assumono farmaci e, spesso, molti farmaci contemporaneamente. Alcuni farmaci sono tipicamente sintomatici, alcuni agiscono sulla malattia, altri sui fattori di rischio della malattia. A secon-da della tipologia di individuo a cui vengono somministrati, agiscono su target biologici diversi. Nonostante le difficoltà intrinseche, riteniamo utile avere la disponibilità di un buon testo di Farmacologia.

Lo sforzo degli Autori di questa Quick Review è stato quello di armonizza-re la necessità di riprodurre elenchi di nomi di farmaci con il dare ad ognuna di queste molecole una descrizione tale da giustificare la loro presenza in un testo di Farmacologia. Per descrizione, intendiamo il razionale d’uso, la diversità all’interno della classe, la capacità di interazione con altri farmaci, l’identifica-zione di soggetti/pazienti a maggior rischio di sviluppo di effetti collaterali, e tutto quello che può essere utile per un uso appropriato, ragionevole e in linea con gli obiettivi di una Sanità pubblica efficiente.

Il testo ha una impronta “quick”, ma non superficiale; mantiene la carat-teristica di “review” nell’affrontare tutte le classi farmacologiche con grande attenzione al peso relativo delle patologie emergenti nella nostra Società.

Infine, un doveroso ringraziamento a tutti i collaboratori che hanno reso possibile questa opera; in particolare alla Dott.ssa Daria Bettoni, per la sua competenza, disponibilità e professionalità.

Maurizio MeMo Sandra Sigala

IX

Indice generale

Cap. 1 – Principi di farmacocinetica 1

I. Definizione 1 II. Assorbimento 1 III. Distribuzione 6 IV. Metabolismo 11 V. Eliminazione 14 VI. Somministrazioni croniche 17

Domande di autovalutazione 20Soluzioni commentate 22

Cap. 2 – Principi di farmacodinamica 23

I. Definizione 23 II. Principali famiglie di recettori 24 III. Interazione farmaco-recettore 26


Cap. 3 – Interazioni tra farmaci 37

I. Introduzione 37 II. Meccanismi alla base dell’interazione 38 III. Fattori che influenzano la risposta dei farmaci 44 IV. Interazioni tra farmaci e prodotti a base di erbe 48


X

Indice generale

Cap. 4 – Farmaci per il trattamento dei disturbi psichiatrici 53

I. Ansiolitici e ipnoinduttori 53 II. Antidepressivi 57 III. Antipsicotici 62 IV. Farmaci per la terapia della mania e del disturbo bipolare 69


Cap. 5 – Farmaci analgesici oppiodi 75

I. Caratteristiche generali e funzioni 75 II. Principi di farmacocinetica 81


Cap. 6 – Farmaci per il trattamento dell’epilessia 89

I. Barbiturici 90 II. Idantoine 92 III. Succinamidi 93 IV. Benzodiazepine 93 V. Imminostilbeni 94 VI. Derivati degli acidi grassi 95 VII. Altri antiepilettici 96


Cap. 7 – Farmaci anestetici 105

I. Anestesia generale 105 II. Farmaci anestetici generali 106 III. Anestesia locale 110 IV. Farmaci anestetici locali 110

XI

Indice generale


Cap. 8 – Farmaci per il trattamento delle malattie neurodegenerative 119

I. Definizione 119 II. Morbo di Parkinson 119 III. Demenza di Alzheimer 123


Cap. 9 – Trattamento della dipendenza da farmaci e dalle tossicomanie 131

I. Dipendenza da farmaci d’abuso 131 II. Alcolismo 138 III. Tabagismo 141


Cap. 10 – Farmaci per il trattamento dell’ipertensione e dell’ischemia miocardica 149

I. Farmaci per il trattamento dell’ipertensione arteriosa 149 II. Farmaci per il trattamento della cardiopatia ischemica 162


Cap. 11 – Farmaci per il trattamento dello scompenso cardiaco congestizio 169

I. Definizione 169 II. Farmaci inotropi 171 III. Farmaci inotropi per via parenterale 174


XII

Indice generale

Cap. 12 – Farmaci antiaritmici 181 I. Antiaritmici di classe I 182 II. Antiaritmici di classe II 184 III. Antiaritmici di classe III 186 IV. Antiaritmici di classe IV 186


Cap. 13 – Farmaci per il trattamento dei disturbi della coagulazione 193

I. Anticoagulanti 193 II. Antiaggreganti 200 III. Trombolitici 203 IV. Antifibrinolitici 204


Cap. 14 – Farmaci per il trattamento delle dislipidemie 209 I. Statine 209 II. Sequestranti degli acidi biliari 212 III. Niacina (acido nicotinico) 213 IV. Fibrati 213 V. Ezetimibe e inibizione dell’assorbimento del colesterolo dietetico 214 VI. Lomitapide 215 VII. Acidi grassi poliinsaturi della serie omega-3 (acido eicosapentaenoico [EPA], acido docosaesaenoico [DHA]) 215 VIII. Target therapy nelle dislipidemie 216


Cap. 15 – Farmacologia dell’infiammazione 221 I. Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) 222 II. Farmaci corticosteroidi 228 III. Farmaci antistaminici 232


XIII

Indice generale

Cap. 16 – Farmaci ad azione sul sistema endocrino 239

I. Diabete mellito 239 II. Estrogeni e progestinici 244 III. Farmaci per il trattamento dell’osteoporosi 255 IV. Farmaci per le patologie tiroidee 259


Cap. 17 – Farmacologia del sistema gastrointestinale 267 I. Farmaci usati nella terapia dell’ulcera peptica e della malattia da

reflusso gastroesofageo 267 II. Farmaci gastroprotettori 270 III. Farmaci procinetici 270 IV. Farmaci usati nel trattamento dell’emesi 271 V. Farmaci usati nel trattamento della stipsi 273 VI. Farmaci antidiarroici 275


Cap. 18 – Farmaci per la terapia dell’asma e della BPCO 279

I. Terapia farmacologica dell’asma 279 II. Terapia farmacologica della broncopneumopatia ostruttiva 286 III. Farmaci usati per il trattamento della tosse 288


Cap. 19 – Farmaci chemioterapici antimicrobici 293

I. Antibiotico-resistenza 293 II. Antibiotici 294 III. Antimicobatterici 311 IV. Chemioterapia delle infezioni protozoarie 314 V. Farmaci antielmintici 319 VI. Terapia antimicotica 320


XIV

Indice generale

Cap. 20 – Farmaci antivirali 331

I. Inibitori della penetrazione 332 II. Inibitori della decapsidazione 333 III. Inibitori della sintesi degli acidi nucleici 334 IV. Inibitori della transcrittasi inversa 337 V. Inibitori delle integrasi 341 VI. Inibitori della proteasi (IP) 342 VII. Inibitori del rilascio 344 VIII. Stimolazione del sistema immunitario dell’ospite 344


Cap. 21 – Chemioterapia antineoplastica 349

I. Considerazioni generali 349 II. Farmaci antineoplastici citotossici 350 III. Ormonoterapia 361 IV. Cenni sulla Target Therapy 363


37

Capitolo 3

Interazioni tra farmaci

PAROLE CHIAVE:

interazioni farmacocinetiche

interazioni farmacodinamiche

polimorfismo genico

età

genere

politerapia

fitoterapici

alimenti

I. Introduzione

A.

presenza di un altro farmaco, somministrato contemporaneamente, per cui

la risposta farmacologica o clinica è diversa da quella attesa. Si può osser-

vare un potenziamento o una riduzione dell’effetto di uno dei farmaci o lo

sviluppo di reazioni avverse, anche gravi e/o inattese.

Il rischio di interazioni è esponenziale con il numero di farmaci assunti e

l’età. Si stima che con 8 farmaci il pericolo di una potenziale interazione sia

il 100%; in Italia si è osservato che negli anziani ospedalizzati, l’aumento

del numero dei farmaci accresce il rischio di reazioni avverse del 18% per

ogni farmaco in più.

B. Per valutare gli effetti di un’interazione bisogna considerare:

1. i singoli farmaci: dosi, vie di somministrazione, caratteristiche farma-

cocinetiche e farmacodinamiche, intervalli di assunzione, durata della

terapia.

38

Capitolo 3 Interazioni tra farmaci

Le interazioni clinicamente più frequenti interessano farmaci molto pre-

scritti, spesso impiegati per terapie croniche (es. i farmaci cardiovasco-

lari, i FANS, gli ansiolitici e gli antidepressivi, i contraccettivi orali, gli

anticoagulanti orali, le statine).

Sono particolarmente critici i farmaci con indice terapeutico (rapporto tra

-

lettici, antiaritmici), per cui incrementi anche ridotti delle concentrazioni

plasmatiche possono facilmente tradursi in effetti tossici;

2. il paziente: età, stato di salute, tipo di patologia, predisposizione indivi-

duale.

La variabilità individuale nella risposta ai farmaci è legata a fattori diver-

3. il contesto in cui i farmaci sono prescritti (ambulatori, ospedali, case di

riposo).

II. Meccanismi alla base dell’interazione

A. -

ta all’instaurarsi dell’effetto farmacologico. Le interazioni farmacocineti-

escrezione del farmaco. Altre importanti interazioni tra farmaci sono quelle

farmaco.

1. Fase farmacocinetica

a. L’assorbimento gastrointestinale dei farmaci dipende sia da fattori chimi-

Ka

-

batterica intestinale). L’assorbimento gastrointestinale di farmaci assunti

di altri farmaci con diversi meccanismi.

: avvengono prima dell’assorbimento,

Alterazioni del pH gastrico

2, inibitori di pompa

-

bilità di altri principi attivi alterandone così l’assorbimento.

39


Alterazioni dello svuotamento e della motilità gastrointestinale

poiché molti farmaci vengono assorbiti più rapidamente nell’intesti-

no, un rallentamento od un aumento della velocità di svuotamento

dello stomaco da parte di alcuni farmaci può interferire con l’assorbi-

mento a livello intestinale di principi attivi. Anche la presenza di cibo

riducendo o aumentando la biodisponibilità di un farmaco, assunto

durante o dopo il pasto.

Competizione per i meccanismi di assorbimento attivo con con-

seguente riduzione dell’assorbimento. Un ruolo importante è svolto

dalla glicoproteina P (P-gp), che agisce come pompa di estrusione,

impedendo l’assorbimento di sostanze tossiche da parte dell’organi-

smo, tra cui anche i farmaci.

metabolizzare alcuni farmaci in composti attivi (sulfasalazina) o inat-

tivi (levodopa, digossina). La concomitante assunzione per via orale

inibire la produzione del composto attivo, con perdita dell’effetto te-

rapeutico del farmaco; nel secondo caso, la mancata degradazione del

farmaco può aumentarne la concentrazione plasmatica, con comparsa

di effetti tossici.

Alterazioni della mucosa gastroenterica: farmaci dotati di tossicità

-

ridotta biodisponibilità di altri farmaci.

b. Una volta assorbiti e penetrati nel torrente circolatorio, i farmaci ven-

gono distribuiti attraverso il circolo sanguigno ai vari tessuti. Una

quota, più o meno elevata, si lega con legame reversibile alle proteine

plasmatiche. In conseguenza a ciò si crea un equilibrio tra la quota

legata e quella libera. La somministrazione di un farmaco, in con-

comitanza ad un altro fortemente legato alle proteine plasmatiche,

può determinare lo spiazzamento di quest’ultimo in funzione della

farmaci. Tuttavia, per quanto la competizione per il legame alle pro-

teine plasmatiche possa far aumentare la concentrazione plasmatica

della forma libera del farmaco spiazzato, l’effetto tende, in genere,

ad essere transitorio in quanto compensato dai meccanismi farmaco-

40


cinetici di metabolismo ed escrezione a carico della frazione libera

del farmaco.

c. -

ci sono alla base dei principali fenomeni di interazione farmacologica.

Un ruolo centrale è assunto dal sistema del citocromo P450 (CYP450,

vedi Cap. 1). Nel caso di interazioni a livello delle isoforme del CYP450,

Queste interazioni sono spesso clinicamente rilevanti.

Induzione. Tale fenomeno è caratterizzato da un incremento tempora-

neo di alcuni enzimi delle vie di biotrasformazione in seguito all’espo-

sizione cronica ad un dato farmaco (ma anche ad alimenti, alcol, caf-

feina, tabacco o tossine ambientali, antisettici, insetticidi). L’aumento

dei livelli degli enzimi metabolizzanti è dovuto all’induzione della

trascrizione genica e quindi all’aumento della sintesi di tali enzimi

da parte del farmaco inducente. Pertanto l’induzione enzimatica si in-

staura lentamente, in genere nell’arco di giorni o settimane, e persiste

per un intervallo di tempo simile dopo la sospensione del farmaco

inducente. Il decorso temporale dell’induzione dipende dalla dose,

dal tempo di dimezzamento dell’induttore e dalla cinetica dell’enzima

indotto. L’induttore deve raggiungere una concentrazione critica in

grado di aumentare la produzione dell’enzima.

L’induttore enzimatico (farmaco A) può causare per il substrato

dell’enzima (farmaco B):

– un aumento della velocità di degradazione con conseguente ridu-

zione dell’effetto terapeutico di B (fenomeno denominato anche

“tolleranza farmacocinetica”);

– un aumento della formazione di metaboliti attivi, con conseguente

aumento dell’effetto terapeutico di B;

– un aumento della formazione di metaboliti tossici e, dunque, com-

parsa di eventi avversi di B.

La Tabella 3.1 riporta alcuni casi comuni di induzione enzimatica.

Alcune sostanze contenute in farmaci da banco o preparazioni erbo-

ristiche possono agire come induttori del metabolismo, tra queste l’e-

è un potente induttore dell’enzima CYP3A4 ed, in quanto tale, è in

numerosi farmaci, talora con importanti conseguenze cliniche.

41


Inibizione.

a livello epatico e della mucosa gastrointestinale e coinvolge gli iso-

enzimi del CYP450 con uno dei seguenti meccanismi:

– competizione reversibile per i siti di legame dell’enzima (chini-

dina);

– inibizione non competitiva dell’enzima (macrolidi);

– degradazione dell’enzima;

– inibizione della sintesi dell’enzima (ioni metallici);

– interferenza con il trasporto dei farmaci (digossina).

Il meccanismo di inibizione più comune è rappresentato dalla compe-

tizione reversibile che si manifesta rapidamente con un effetto mas-

simo entro 24-48 ore e scompare altrettanto rapidamente una volta

interrotta la somministrazione dell’inibitore, se si tratta di inibizione

irreversibile l’effetto è più prolungato. Il decorso temporale dell’ini-

bizione dipende dall’accumulo dell’inibitore in concentrazione suf-

farmaci substrati dello stesso enzima che possono competere con lo

-

zione del suo metabolismo, con un conseguente aumento del rischio

di tossicità ad esso ascrivibile.

La Tabella 3.2 riporta alcuni esempi rilevanti di inibizione enzimatica.

d.

farmaco co-somministrato in grado di interferire con i meccanismi re-

sponsabili dell’escrezione renale o biliare (Tab. 3.3).

2. Fase farmacodinamica

a. Le interazioni fra farmaci di tipo farmacodinamico sono quelle che

avvengono a livello dei recettori per azione del farmaco o dei suoi

metaboliti. Queste interazioni sono generalmente prevedibili.

TABELLA 3.1 - Esempi di induzione enzimatica

Enzima Farmaci substrato Farmaci induttori

CYP1A2 --

Carbamazepina, fenitoina, feno-barbital, omeprazolo, rifampici-na, fumo di sigaretta

CYP2C9losartan, valsartan, tolbutamide, warfarin

Carbamazepina, fenobarbital, fe-nitoina, rifampicina

CYP2E1 Felbamato, fenobarbital, isoniazide Etanolo, isoniazide

CYP3A4 Lovastatina, simvastatina Pioglitazone, rifampicina

42


b. Queste interazioni possono avvenire in modo diretto o competitivo,

quando due più farmaci o i loro metaboliti ancora attivi agiscono sullo

stesso recettore; oppure in modo indiretto non competitivo, quando agi-

da determinare un’interferenza nell’effetto farmacologico. Il risultato di

queste azioni può produrre:

associazioni tra farmaci che deprimono il SNC (tranquillanti, antista-

minici, antidepressivi, antiepilettici, etanolo);

l’annullamento dell’intensità e della durata dell’effetto, in funzione

della dose del farmaco agonista e la reversibilità o meno dell’azione

dell’antagonista. Due farmaci possono competere per lo stesso sito

o nulla attività intrinseca, l’attività del secondo farmaco sarà antago-

nizzata. Nel caso in cui l’interazione farmaco-recettore sia reversibile,

l’antagonismo può essere contrastato aumentando la dose del secondo

farmaco.

c. Diversi farmaci possono interagire non attraverso la loro azione principa-

le, ma per una di quelle secondarie, spesso più numerose, che fanno parte

TABELLA 3.2 - Esempi di inibizione enzimatica

Enzima Farmaci substrato Farmaci induttori

CYP1A2 Ciclobenzaprina, clozapina, imipramina, na -- -

CYP2C9sartan, FANS, rosiglitazone, torsemide, S-war-farin (stereoisomero attivo)

--

nazolo, metronidazolo, ritonavir, valproato

CYP2D6-

ne, tioridazina, metoprololo, penbutololo, propanololo, timololo, codeina, tramadolo, destrometorfano

Aloperidolo, bromfeniramina,

cimetidina, clomipramina, clor-

ritonavir, SSRI, tioridazina

CYP2E1 Etanolo, isoniazide, felbamato, fenobarbital

CYP3A4 Ciclosporina Ketoconazolo, nefazodone

43


del loro, più o meno, vasto spettro d’azione. Per esempio, la contempora-

presentano un’azione secondaria anticolinergica, può dare luogo a effetti

indesiderati tipici dell’antagonismo della trasmissione colinergica nel si-

stema nervoso autonomo (secchezza delle fauci, disturbi della visione,

stipsi, ritenzione urinaria) e nel sistema nervoso centrale (confusione e

disturbi cognitivi).

d. Quando due farmaci hanno effetti tossici sullo stesso organo (es. rene) e

la loro associazione può aumentare la probabilità di provocare un danno

all’organo si parla di tossicità combinata. La tossicità combinata può

avere luogo anche quando un farmaco, di per sé non tossico per un dato

organo, potenzia la tossicità d’organo di un altro farmaco.

TABELLA 3.3 - Esempi di interazioni tra farmaci a livello di escrezione

Meccanismo Esempi Effetto

Escrezione renale

Aminoglucosidi, amfotericina B, captopril, ciclosporina

Aumento della concentrazione sie rica di digossina in caso di compromissio-ne renale

Dicumarolo, fenilbutazone Accumulo di clorpropamide in caso di ipoglicemia

FANS, penicillina (alto dosaggio), probenecid, salicilato, sulfamidici

Inibizione dell’escrezione di metotre-

Probenecid Riduzione dell’escrezione renale di ce-

falosporine, furosemide, peni cilline, sul-

Salicilato in basse dosi Inibizione dell’azione di farmaci uri-

cosurici

Amiodarone, chinidina, verapamil Riduzione dell’escrezione di digossina

Cimetidina, ranitidina, trimetoprim Riduzione dell’escrezione di procai-

namide

Variazione

Urina acida Aumento della clearance renale di far-

maci basici

Urina alcalina (alluminio idrossi-

do, magnesio idrossido, sodio bi-

carbonato)

Aumento della clearance renale di far-

maci acidi (salicilato, barbiturici)

Escrezione biliare

Probenecid Riduzione della clearance biliare di in-

dometacina, rifampicina

Amiodarone, chinidina, verapamil Riduzione della clearance biliare di di-

gossina

44


III. Fattori che influenzano la risposta dei farmaci

A. Età

1.

-

ci. L’assorbimento per via orale è differente in età pediatrica, specie

nei primi mesi di vita, perciò i farmaci nei primi giorni di vita sono

somministrati per via intravascolare. La via orale non presenta una bio-

disponibilità attendibile sino alla terza settimana, perché: la motilità

gastrointestinale è ridotta, il tempo di svuotamento gastrico è prolun-

gato (minor assorbimento intestinale) e la peristalsi intestinale è irrego-

lare. Differenze farmacocinetiche di distribuzione sono causate da una

maggior quantità di acqua totale, il legame alle proteine plasmatiche è

invece ridotto nel neonato e quindi è maggiore la quota libera di farma-

co. Il metabolismo aumenta col tempo raggiungendo il massimo verso i

5-9 anni di età, per questo nel neonato i farmaci hanno clearance molto

basse e possono portare a tossicità (necessità di riduzione della dose).

L’escrezione renale nel neonato è ridotta rispetto all’adulto, perciò l’e-

liminazione dei farmaci escreti per via renale è più lenta sino all’anno

d’età.

2.

raddoppiano il rischio di sviluppare effetti avversi, perché più frequen-

temente ricorrono ai medici, hanno patologie croniche e quindi sono più

spesso in politerapia. Le variazioni della risposta ai farmaci in relazione

geriatrica). Le cause della diversa risposta ai farmaci nell’anziano sono

molteplici e, tra esse, le alterazioni di tipo farmacocinetico (Tab. 3.4)

sono le meglio caratterizzate.

B. Genere

1. Un aspetto importante e poco conosciuto è la diversa risposta ai farmaci

nel genere femminile. La maggior parte degli studi clinici per lo sviluppo

di nuovi farmaci coinvolge poco le donne, per la maggiore variabilità

e complessità della risposta farmacologica, causata soprattutto, ma non

le preoccupazioni etiche legate alla somministrazione di molecole con

potenziali rischi di effetti avversi in gravidanza.

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