Etiología El diagnóstico de daño hepático crónico es relativamente simple en la mayor parte de los enfermos, particularmente si está descompensado.

El diagnóstico etiológico, en cambio, ocasionalmente presenta algunas dificultades, que dependen de diversos factores: Con frecuencia el paciente niega el antecedente cuando se trata de alcohol. En otras oportunidades, no existe el antecedente del eventual agente patógeno, como ocurre ocasionalmente con los virus o con el uso de medicamentos. A veces, la naturaleza misma de la enfermedad hace que no existan antecedentes. Es el caso de enfermedades como la hemocromatosis o enfermedad de Wilson, en que la primera manifestación de la enfermedad a menudo es la aparición de una complicación.

Por último, existen casos en que pese a todo no se logra obtener la etiología. Es lo que se denomina cirrosis criptogénica. Independiente de la causa, el estado macroscópico final de una cirrosis de una etiología es indiferenciable al de otra (Fig.1).

Las causas de daño hepático crónico más conocidas son:

Alcohol

Hepatitis crónica

Cirrosis Biliar Primaria

Hemocromatosis

Colangitis esclerosante

Déficit de a 1 Antitripsina

Drogas hepatotóxicas

Cirrosis Biliar Secundaria

Enfermedad de Wilson

AlcoholRelaciones entre alcohol y daño hepático crónico:

• El alcohol es una droga que ejerce sus efectos en diversos parénquimas.

• La mayoría de los fenómenos patológicos provocados por el alcohol, a menudo se presentan simultáneamente, tienen relación con la cantidad de alcohol ingerido y algunos, con el tiempo de ingesta. Los órganos mas lábiles a la influencia del alcohol, son el sistema nervioso central y el hígado.

• Las alteraciones del sistema nerviosos central se relacionan a los fenómenos psicológicos de adicción y dependencia al alcohol y a algunos compromisos específicos como el sindrome de Wernicke-Korsakoff (ver Manifestaciones de la Encefalopatía Portal).

• Hay también descripciones de aumento de tamaño de los ventrículos laterales, con algún grado de ensanchamiento de surcos cerebrales propios de la atrofia cerebral (Fig.1) (Fig.2) en la tomografía axial de pacientes alcohólicos. Sin embargo, la inferencia de una pérdida

1

de tejido cerebral como resultado directo de la ingesta de alcohol, no ha sido comprobada. De hecho el aumento de tamaño de ventrículos laterales en alcohólicos ha sido descrito como hallazgo asintomático. Así, la atrofia cerebral alcoholica es una entidad que no está claramente definida.

• Entre las diversas etiologías del daño hepático crónico, en casi todo el mundo, el alcohol juega un papel de gran importancia.

• Las evidencias de la relación entre alcohol y daño hepático, son de orden experimental y epidemiológico:

a. La administración de alcohol a babuinos, provoca la aparición de daño hepático histológico inflamatorio del tipo hepatitis alcohólica y evidencias de cirrosis (ver Histología del daño por Alcohol) . Este se constituyó en el primer modelo experimental en que el alcohol fue reconocido como agente causal de la enfermedad hepática, independiente de la dieta. En roedores, la ingesta de alcohol sólo logra la aparición de hígado graso, pero éstos no logran alcanzar los niveles de consumo de alcohol que logra el ser humano, el cuál puede llegar a consumir el 50% de sus calorías totales como alcohol. En ratas como en otras especies, a la ingesta de alcohol se le debe agregar algun déficit dietético para que aparezca la cirrosis.

b. Numerosas observaciones epidemiológicas indican que disminuciones drásticas del consumo de alcohol, coinciden con disminuciones simultáneas de la mortalidad por cirrosis. Es el caso de la relación entre ambos factores observada en Francia durante la segunda guerra mundial (Fig.3), en los Estados Unidos de Norteamérica durante la prohibición y en casos de caída de las cosechas o alza en los precios de las bebidas alcohólicas (Fig.4).

• Hoy existe consenso para afirmar que la probabilidad de tener un daño hepático crónico por alcohol, se correlaciona directamente con la magnitud de la ingesta: se requiere una ingesta superior a los 60 g/dia en el hombre y la mitad en la mujer para que se provoque un daño hepático.

• La mayor susceptibilidad de las mujeres al daño tiene relación con que éstas alcanzan niveles de alcoholemia superiores frente a una misma dosis, por tener un volumen de distribución menor. La alcohol deshidrogenasa presente en la mucosa gástrica contribuye al metabolismo del alcohol. Esta enzima está reducida en la mucosa gástrica de las mujeres.

• El tiempo de ingesta es importante: en un estudio, ningún enfermo, que bebió mas de 160 g/día por un periodo inferior a 5 años, presentó Hepatitis Alcohólica (ver Histología del Daño por Alcohol) en tanto que 25 de 50 pacientes con una alta ingesta de más de 20 años, presentaba cirrosis.

• Existe una cierta predisposición al daño hepático, cuya(s) causa(s) aun no se conoce(n): sólo el 15% de los bebedores exagerados, presenta un DHC en la autopsia.

• No tiene trascendencia el tipo de bebidas alcohólicas, importando sólamente la cantidad de alcohol que ellas contienen.

• En la gran mayoría de los pacientes, la alteración anatómica propia de la cirrosis (la fibrosis nodular), está presente junto a la necrosis e inflamación propias de la hepatitis alcohólica (ver Histología del daño por Alcohol)

• Hoy se concibe la enfermedad hepática alcohólica como un contínuo en que los episodios de inflamación provocados por la ingesta exagerada de alcohol, se van insertando en el proceso fibroso que coexiste y progresa en el tiempo. Las observaciones que demuestran

2

simultaneidad entre ingesta y mortalidad por cirrosis, hacen evidente la importancia que pueden tener los episodios inflamatorios agudos en la historia natural de la enfermedad (Fig.3) (Fig.4).

• La ingesta reciente de alcohol se transforma así en un factor clave de la mortalidad y la presencia de HA es determinante en la sobrevida.

• Los bebedores intermitentes le dan una oportunidad al hígado para recuperarse y tienen menos riesgo que aquellos que beben en forma contínua.

• La abstinencia se constituye en el instrumento esencial de la mejoría del pronóstico en la enfermedad hepática alcohólica.

Fisiopatología del daño hepático por Alcohol

Existen hechos experimentales que apuntan a que la fisiopatología del daño por alcohol es multifactorial:

• El acetaldehido es generado tanto en la metabolización del alcohol por la alcohol deshidrogenasa, como en el sistema MEOS (sistema enzimático oxidante microsomal), por lo que su nivel plasmático se eleva después de la ingesta. Es extremadamente tóxico y reactivo:

1. Se une a fosfolípidos, residuos de aminoácidos y grupos sulfidrilos.

2. Depolimeriza proteínas de la membrana plasmática.

3. Favorece la lipoperoxidación.

4. Se une a tubulina, dañando los microtúbulos del citoesqueleto.

5. Estimula la síntesis de procolágeno tipo I y fibronectina desde las células de Ito (Fig.1).

• La ingestión crónica aumenta el consumo de oxígeno, por reoxidación de NADH. El aumento de requerimiento de oxígeno, produce una gradiente de oxígeno más pronunciada a lo largo del acino. En la (Fig.2) se observa un acino hepático en hígado de rata al microscopio electrónico. La (Fig.3) muestra la dirección del flujo portal que vacía la sangre a la vena central. La (Fig.4) muestra las tres zonas del acino de acuerdo al gradiente de oxígeno. Esto explica que las células de la zona 3 se vean más expuestas a la necrosis. En la zona 3 es también donde hay mayor concentración de alcohol deshidrogenasa y donde los cambios en el potencial redox son mayores (Fig.5).

• La presencia de grasa en el hígado alcohólico, se produce mediante diversos mecanismos según el tipo de ingesta: en la ingesta aguda masiva, la grasa proviene de movilización desde la periferia. En la ingesta crónica y prolongada, la acumulación proviene de un aumento de síntesis y menor degradación de ácidos grasos en el hígado.

• Se han postulado algunos mecanismos inmunológicos para explicar la eventual progresión del daño en pacientes que han dejado de beber:

a. la alteración de la inmunidad celular que puede observarse es probablemente secundaria al estado de enfermedad sistémico que representa la cirrosis. Las reacciones inmunológicas que existen son difíciles de interpretar y más bien una consecuencia del daño hepático que una causa de éste.

3

b. La formación de aductos estables entre proteínas de membrana y acetaldehido, pueden constituir antígenos de membrana que favorezcan la formación de autoanticuerpos.

c. Los cuerpos hialinos de Mallory (ver Histología del daño por Alcohol) se han invocado como eventuales neoantígenos. Los resultados iniciales en este sentido, no han sido confirmados.

• Las citokinas que se elevan en la cirrosis, median una gran cantidad de efectos biológicos de las endotoxinas. Esta últimas, aparecen en el líquido ascítico y en sangre periférica de cirróticos muy averiados. provienen del intestino por la incapacidad del sistema retículoendotelial del cirrótico para detoxificarlas y por el aumento de la permeabilidad intestinal. La elevación de citokinas es probablemente responsable de la anorexia, astenia, fiebre (ver Síntomas de la Insuficiencia Hépatocelular), neutrofilia y reducción de la síntesis de albúmina de los enfermos (ver Elementos de Laboratorio), estimulan tambien la proliferación de fibroblastos y una de ellas activa la producción de colágeno desde los adipocitos o células de Ito (Transforming Growth Factor ß).

Histología del daño hepático por alcohol

1. Higado graso (Fig.1). La grasa se acumula preferentemente en la zona centrolobulillar (zona 3 del acino) (Fig.2) (Fig.3), generalmente es de tipo macrovesicular y en los casos mas graves puede afectar a todo el parénquima.

2. Hepatitis alcohólica (Fig.4). Tiene diferentes grados según su gravedad y la expresión morfológica de todos sus elementos simultáneamente es relativamente rara. Es habitual encontrar elementos de hepatitis alcohólica en una cirrosis establecida.

a) El aumento de volumen hepatocitario (Fig.5) que contribuye a la hipertensión portal, es común y se debe a un aumento de la síntesis de proteínas. Los nucleos son pequeños e hipercrómicos. Habitualmente existe cierto grado de infiltración grasa.

b) Los cuerpos hialinos de Mallory (Fig.6) son inclusiones citoplasmáticas rojo púrpura en la hematoxilina-eosina. Corresponden la mayor parte a filamentos intermedios adheridos entre ellos y son el paso que precede a la destrucción celular. Es habitual ver que la célula que contiene Mallory esta rodeada por polimorfonucleares.

c) La presencia de megamitocondrias (Fig.7), se aprecia como inclusiones globulares. No son criterio de mal pronóstico.

d) Depósito de colágeno. Se ubica en la zona 3 y es un hallazgo habitual. La fibrosis es perisinusoidal y en ocasiones engloba hepatocitos (Fig.8), esto último también se ha relacionado al desarrollo de hipertensión portal y a una mayor tendencia a evolución a la cirrosis. A microscopía electrónica es dable observar la colagenización del espacio de Disse (Fig.9) (Fig.10), que reduce el contacto del hepatocito con el plasma y rigidiza el area sinusoidal restringiéndola.

e) Las lesiones venulares incluyen la esclerosis perivenular central (Fig.11) y a veces lesiones oclusivas en venas centrales o mas raramente en venas portales terminales. Hay algunos casos de cirrosis en que ésta se desarrolla a continuación del establecimiento de una fibrosis perivenular central, sin aparente inflamación ni necrosis.

4

3. Cirrosis. Clásicamente se la describe de tipo micronodular (Fig.12). Sin embargo, cualquier etiología puede llevar a los distintos tipos anatómicos de cirrosis. Característicamente, la distorsión de la arquitectura es de gran magnitud y difícilmente se reconocen venas centrales. El hallazgo habitual es que coexista cierto grado de cirrosis, con mayor o menor fibrosis, con cierto grado de hepatitis alcohólica, con mayor o menor inflamación y necrosis. La presencia de grasa en grado variable, es un hecho común (Fig.13).

Confirmación de la etiología alcohólica en el DHC

• No hay marcadores de laboratorio que ayuden a confirmar la etiología alcohólica en cirrosis.

• El antecedente anamnéstico es de gran valor, sólo cuando es positivo.

• La concentración de alcohol, en sangre u orina, confirman la ingesta aguda, no el daño por alcohol.

• El hallazgo de ASAT sobre ALAT en la sospecha de hepatitis alcohólica, es muy sugerente de dicho diagnóstico. (ver Enzimas marcadoras de Inflamación)

• La ausencia de dicho hallazgo, no descarta ese diagnóstico.

• La elevación de GGT (ver Enzimas marcadoras de colestasia), sólo sugiere inducción enzimática, la que puede ser por alcohol.

• Sólo la biopsia hepática hace el diagnóstico de hepatitis alcohólica (Fig.1).

• La mayor parte de los pacientes portadores de hepatitis alcohólica son asintomáticos.

Hepatitis crónica • Se define como una enfermedad inflamatoria crónica hepática, que no se resuelve en un período de 6 meses. La cirrosis es, en cambio, la transformación fibrosa difusa del hígado, con formación de nódulos y pérdida de la arquitectura normal (Fig.1).

• La hepatitis crónica es secundaria a diversas etiologías, entre las que los virus tienen gran importancia: los pacientes que contraen una hepatitis viral B (Fig.2) se mantienen en estado de portador crónico en alrededor del 10% de los casos, constituyéndose en hepatitis crónica alrededor del 1% del total.

• La mitad de los pacientes con hepatitis C mantienen transaminasas elevadas al año. De ellos, la gran mayoría desarrolla una hepatitis crónica con aparición de cirrosis en el 20%. De hecho, la mayor parte de las hepatitis C que se pesquisan lo hacen en su forma crónica, siendo la hepatitis C aguda más bien una excepción.

• El paso a la cronicidad en el caso de los virus, depende de la combinación entre la replicación viral y el estado de inmunidad del paciente.

• La lisis de los hepatocitos infectados depende de la respuesta inmune y no de la capacidad citopática de los virus. Cuando la inmunidad celular es muy escasa, no se desarrolla inflamación y es lo que probablemente ocurre en el estado de portador "sano" del virus B (Fig.2). Cuando la inmunidad celular es insuficiente, no hay una adecuada respuesta inmune como para desembarazarse del virus, perpetuándose así los episodios inflamatorios y posteriormente el desarrollo de cirrosis (Fig.3).

5

• Existe además la llamada hepatitis crónica autoinmune, que se presenta como un cuadro de evolución a veces muy severo, de mayor incidencia en mujeres (75%), principalmente jóvenes pero también en la menopausia. Su causa tiene relación con un defecto en las células supresoras (células T), con producción de autoanticuerpos contra antígenos hepatocitarios.

• Característicamente en el laboratorio se observa importante alza de gamaglobulinas (generalmente policlonales) y las transaminasas están más elevadas que cuando es otra la etiología (normales x 10 veces) (ver Enzimas marcadoras de Inflamación). También aparece trombo y leucopenia, antes del desarrollo de hipertensión portal.

• La Hepatitis autoinmune no es una enfermedad confinada al hígado, asociándose a tiroiditis de Hashimoto y anemia hemolítica Coombs +. Se la ha denominado también hepatitis lupoide, por la presencia frecuente de marcadores inmunológicos habitualmente presente en lupus eritematoso (15% de test de células de lupus +). Sin embargo, no existe ninguna asociación entre ambas entidades. En lupus eritematoso no se observa elevación de anticuerpos antimúsculo liso o anticuerpos antimicrosomales anti riñón e hígado (Liver, kidney microsomal antibodies o LKM) (Fig.4) y no existe compromiso hepático.

• En hepatitis autoinmune es característica la elevación de anticuerpos antinucleares en el 80% de los casos. Los anticuerpos anti DNA se elevan en todas las formas de hepatitis crónica, pero sus títulos son mayores en la autoinmune. Los anticuerpos antimúsculo liso están elevados en el 70% de los casos. La presencia de LKM se asocia a enfermedad grave.

• La cirrosis puede ser secundaria a cualquiera de las formas de hepatitis crónica descritas. Clínicamente, las manifestaciones de daño hepático crónico no difieren según la etiología y sólo es posible sospechar una hepatitis crónica como base, en ausencia de otra etiología conocida o en presencia de antecedentes clínicos que apoyen el diagnóstico de ella como:

a. Marcadores virales B o C

b. Algunas drogas que llevan al desarrollo de una cirrosis

c. La enfermedad de Wilson, que puede adoptar formas clínicas de hepatitis, o

d. Marcadores de autoinmunidad que ayuden al diagnóstico de hepatitis autoinmune.

Histología de la Hepatitis Crónica

Clásicamente se han descrito tres formas de Hepatitis Crónica, que se detallan a continuación. Esta clasificación ha perdido hoy su carácter de elemento definitivo para el tratamiento de la enfermedad: en realidad no parecen existir formas predeterminadas de daño hepático y hoy se acepta que efectivamente se puede evolucionar desde una forma histológica a otra, lo que ha hecho perder a la biopsia su carácter decisivo en establecer el pronóstico de la enfermedad.

1. Hepatitis Crónica Persistente. Infiltración inflamatoria de tipo crónico en espacios porta ensanchados, con fibrosis escasa. Hay conservación de la placa limitante entre espacios porta y hepatocitos que lo rodean y no hay necrosis en sacabocado (Fig.1).

2. Hepatitis Crónica Lobulillar. Es similar a una hepatitis aguda, pero no resuelta en período superior a tres meses. Se caracteriza por inflamación lobulillar, con algunas necrosis (Fig.2).

6

3. Hepatitis Crónica Activa. Se caracteriza por infiltrados inflamatorios linfocitarios y de células plasmáticas que ensanchan en forma importante el espacio portal. La inflamación se extiende más allá de éste, erosionando la placa limitante y apareciendo necrosis en sacabocado (Fig.3). Se distingue una forma grave, marcada por septum fibrosos que aislan grupos de hepatocitos, con formación de puentes de necrosis (Fig.4) y luego de fibrosis (Fig.5) entre espacios porta, entre espacios porta y venas centrales, o entre venas centrales. La forma leve se caracteriza sólo por la erosión discreta de la placa limitante con escasa necrosis en sacabocado, en ausencia de formación de puentes.

• Esta clasificación, se ha considerado importante para el pronóstico: la Hepatitis Crónica Persistente progresaría raramente a la cirrosis, la Hepatitis Crónica Lobulillar lo haría lentamente y la Hepatitis Crónica Activa, habitualmente. En efecto, es común la coexistencia entre cirrosis y Hepatitis Crónica Activa. Como se mencionó, la tendencia actual es a aceptar que las diversas formas histológicas pueden evolucionar entre ellas, por lo que hoy la biopsia hepática se acepta más bien como un criterio de ayuda terapéutica: el daño es más susceptible de revertir mientras predomine el componente inflamatorio sobre el fibroso.

• En el diagnóstico de hepatitis crónica, los marcadores virales y de inmunidad ayudan a clarificar la etiología, la biopsia ayuda a tomar una decisión terapéutica y la evolución clínica y de laboratorio orientan acerca de la forma evolutiva.

Cirrosis Biliar Primaria • Enfermedad de etiología desconocida, probablemente autoinmune. Puede ser visualizada como una forma de autorrechazo hepático crónico espontáneo.

• Es más frecuente en la mujer (10:1) y se manifiesta habitualmente entre la cuarta y quinta décadas.

• Clínicamente, se trata de una enfermedad de tipo colestásico (Fig.1), cuyo comienzo es insidioso y en la que el prurito es el síntoma más frecuente. Normalmente es la clave del diagnóstico y habitualmente precede al resto de los síntomas. Puede comenzar durante el transcurso de un embarazo y confundirse con colestasia gravídica. Ocasionalmente se presenta con astenia y leve ictericia, sin gran prurito lo que puede confundir con hepatitis crónica.

• La ictericia, habitualmente poco intensa, se da inicialmente en un 25% de los casos y puede que no aparezca en el curso de la evolución sino en estadios muy tardíos o bien nunca.

• El laboratorio muestra claras evidencias de colestasia: las fosfatasas alcalinas alcanzan niveles muy elevados (sobre 400 mU/ml y habitualmente sobre 600 mU/ml). La GGT también se eleva considerablemente (ver Enzimas marcadoras de la Colestasia); si existe, el alza de la bilirrubina en etapas iniciales es leve (2-3 mg %) (ver Examenes que miden la Capacidad de Transporte); las transaminasas sólo se elevan discretamente (100-250 mU/ml) (ver Enzimas marcadoras de la Inflamación). Puede haber alza del colesterol plasmático y la albúmina sérica es normal, excepto cuando la cirrosis es de larga data y existe una insuficiencia hepática importante (ver Exámenes que miden la Capacidad de Síntesis). Puede observarse niveles de inmunoglobulinas de tipo IgM muy elevados, sin embargo el hallazgo no es constante por lo que no tiene valor diagnóstico.

7

• El marcador serológico más importante es la presencia de anticuerpos antimitocondriales, que se encuentran presentes en casi el 100% de los pacientes. La positividad de los anticuerpos antimitocondriales en niveles elevados con un cuadro clínico compatible, es diagnóstica para cirrosis biliar primaria.

• La histología se caracteriza por la destrucción progresiva del epitelio biliar (Fig.2). El compromiso de los conductos biliares intrahepáticos, es el elemento que más sugiere el diagnóstico: las células epiteliales están aumentadas de volumen, irregulares y más eosinofílicas. Alrededor de los conductillos se aprecia inflamación redondo celular, células plasmáticas y eosinófilos. Existe además proliferación pseudoconductillar y pueden verse granulomas, especialmente en la zona 1. (Fig.3 y Fig.4). En estados más avanzados se asiste a la desaparición de los conductillos biliares.

• La demostración de la permeabilidad de la via biliar (Fig.5) es un elemento indispensable del diagnóstico, sobretodo en pacientes con presentaciones atípicas, en los que está en juego la posibilidad de una obstrucción biliar y el diagnóstico diferencial con una colangitis esclerosante. La ecografía sólo es útil cuando su resultado hace el diagnóstico positivo de obstrucción de la vía biliar: una ecografía que demuestra una vía biliar normal, no descarta la posibilidad de obstrucción biliar.

Hemocromatosis • Trastorno metabólico autosómico recesivo en el que hay una absorción de Fe aumentada por años.

• Los depósitos de Fe aumentan en el hígado, páncreas (diabetes), en otras glándulas endocrinas (hipófisis y testículos) y en el corazón, pudiendo aparecer insuficiencia cardíaca o angina.

• El laboratorio es de una cirrosis, sin elementos específicos, pudiendo ser confundida con otras formas de cirrosis. La asociación de cirrosis de cualquier etiología con diabetes es común, los cirróticos alcohólicos desarrollan impotencia con atrofia testicular y tienen pigmentación de la piel, lo que dificulta el diagnóstico diferencial.

• La ferritina sérica está habitualmente elevada (sobre 1000 ug/l), aunque se eleva a niveles inferiores en una gran cantidad de enfermedades agudas y crónicas del hígado .

• La hemoglobina está aumentada y es habitual encontrar niveles de Fe sérico doble de lo normal (220 ug%), con una saturación del 90% en comparación con niveles inferiores al 30% en normales.

• La Tomografía Axial Computarizada, permite detectar aumentos de la densidad compatibles con sobrecarga de Fe, pero sólo 5 veces superiores al límite máximo normal. La Resonancia Nuclear Magnética puede ser útil para control de tratamiento.

• La biopsia resuelve las dudas por el hallazgo de un Fe hepático superior al 2,2% del peso seco (4.500 ug/gr de peso húmedo). La biopsia también es útil para seguimiento del tratamiento (Fig.1). Es posible además teñir el fierro en forma específica, lo que ayuda al diagnóstico (Fig.2).

• El tratamiento consiste en la remoción del Fe corporal: 500 ml de sangre extraída, sólo remueven 250 mg de Fe, en tanto que los tejidos contienen hasta 200 veces esa cantidad. Se extraen en general alrededor de 500 ml /semanales, por cerca de 2 años, hasta observar caída de hierro sérico. Es importante señalar que es el único caso de cirrosis en que se observa una regresión de las lesiones con el tratamiento, por lo que es necesario insistir en su mantención en el tiempo.

8

• La combinación de aumento de saturación de transferrina (> de 60% en hombres y > de 50% en mujeres), con ferritina sérica elevada, debe hacer sospechar una hemocromatosis, en aquellos enfermos en que otra etiología es incierta. El diagnóstico se confirma con los niveles de Fe en el hígado.

 

Colangitis Esclerosante • Un 25% de los pacientes son asintomáticos y el diagnóstico se hace por elevación de FA en exámenes de rutina (ver Insuficiencia Hepatocelular) en otras enfermedades (colitis ulcerosa). Pueden presentarse como una cirrosis establecida con hipertensión portal, sin síntomas previos de colestasia o colangitis, las que son formas habituales de presentación.

• Es un sindrome en que se postulan varias etiologías. Se distingue una colangitis esclerosante primaria, en la que se discute si la colitis ulcerosa juega un papel etiológico:

1. El 70% de los pacientes es portador de una colitis ulcerosa y puede precederla por años.

2. Ocasionalmente hay agrupación familiar de ambas.

3. Se describe asociación con antígenos de histocompatibilidad HLA-B8 y HLA-D3.

4. Se ha postulado que el aumento de permeabilidad propio de la colitis ulcerosa, promueve la absorción de endotoxinas y toxinas bacterianas, las que alcanzarían el hígado vía porta.

5. Esta teoría no explica cómo puede la colangitis esclerosante preceder por años a la colitis ulcerosa, porqué hay colitis ulcerosa en que no existe colangitis esclerosante y porqué la proctocolectomía no hace regresar la colangitis esclerosante.

• Existe la posibilidad de detectar anticuerpos denominados ANCA (Anti Citoplasmic Antibodies), que son positivos en el 60-80 % de los casos. Tienen importancia por cuanto no están presentes en la cirrosis biliar primaria, con la cual puede haber dificultades en el diagnóstico diferencial de una colestasia.

• Las colangitis esclerosantes secundarias, son más raras:

1) Infecciosas:

a) Secundarias a infección de la víab) Secundarias a inmunodeficiencia primaria o secundaria.

2) Vasculares:

a) Obstrucción de arteria hepáticab) Citotóxicos vía arteria hepática.

• En la histología (Fig.1) destaca la presencia de edema y expansión de espacios porta con proliferación de pseudoconductillos. En conductillos interlobulillares, se observa descamación epitelial y gran inflamación periductular (Fig.2). El tejido fibroso se desarrolla rodeando los conductos biliares (tela de cebolla). A la larga hay desaparición de conductos,

9

proliferación pseudoconductillar y necrosis en sacabocados. Esto es muy sugerente del diagnóstico, aunque no patognomónico.

• El exámen más importante para el diagnóstico es la colangiografía (Fig.3), habitualmente por vía retrógrada. Lo característico es el aspecto del árbol biliar con dilataciones saculares y estenosis, que pueden comprometer lóbulos o segmentos en forma parcial, o bien toda la vía biliar.

• El laboratorio es de una colestasia, habitualmente con bilirrubinemia no muy elevada (ver Exámenes que exploran la Capacidad de Transporte) y fosfatasas alcalinas elevadas (ver Enzimas marcadoras de la Colestasia). El cuadro de laboratorio puede asemejarse al de una HCA. La ausencia de anticuerpos antimitocondriales + para cirrosis biliar primaria, con anticuerpos ANCA +, y el aspecto de la colangiografía, hacen el diagnóstico.

Déficit de a-1 antitripsina • La a -1 antitripsina se sintetiza en el hígado, constituye el 90% de la a-1 globulina y es inhibidora de la tripsina y otras proteasas. Su déficit, provoca la acción de ellas, en particular en la elastasa de neutrófilos. El órgano blanco más importante son los alvéolos pulmonares, con la producción de enfisema pulmonar.

• El daño hepático es una condición poco frecuente en adultos. Se ve en el 10% de pacientes homozigotos del tipo PiZZ. Basta un 10% de a-1 antitripsina en suero para evitar la enfermedad hepática o sólo tener algún grado de enfisema pulmonar.

• El daño hepático no es secundario a los niveles circulantes bajos de la proteína: muchos de los fenotipos con niveles bajos e incluso con ausencia de a-1 antitripsina en plasma, no presentan daño hepático.

• La razón del daño parece estar en un déficit del transporte de la proteína desde el retículoendoplasma al Golgi. El mecanismo exacto del desarrollo de cirrosis no se conoce.

• El aspecto de la histología de la cirrosis es similar al de cualesquiera otra, pero es patognomónico el hallazgo intracelular de a-1 antitripsina, que se aprecia como glóbulos PAS positivos diastasa resistentes en los hepatocitos de la zona periportal (Fig.1).

• El laboratorio permite la sospecha ante una electroforesis de proteínas con una marcada disminución de los niveles de a-1 globulina, examen que siempre debe realizarse ante una cirrosis criptogénica. Se confirma el déficit con la determinación de la proteína en suero y la biopsia hepática.

Drogas hepatotóxicas • Lo habitual es que éstas provoquen un daño agudo, sin embargo en un daño hepático crónico sin causa aparente deben siempre considerarse las drogas. Tanto el cuadro clínico como la forma de presentación y la histología son inespecíficos, por lo que se debe ser muy cuidadoso en la anamnesis de la ingesta de medicamentos y considerar especialmente algunos compuestos:

a) Arsenicales. El trióxido de arsénico al 1% (solución de Fowler), para tratamiento de psoriasis, provoca la aparición de hipertensión portal sin cirrosis. A la histología se puede observar fibrosis importante periportal con esclerosis de la venas porta. Se ha descrito también el desarrollo de enfermedad veno-oclusiva. El angiosarcoma es una complicación adicional.

10

b) Vitamina A: en dosis de 25.000 UI por 6 años o 50.000 por dos años, puede provocar una hipertensión portal.

c) Cloruro de vinilo: los trabajadores que inhalan el monómero en las fábricas, están expuestos al desarrollo de hipertensión portal no cirrótica, con fibrosis de tractos portales. En la actualidad esto es muy infrecuente.

d) Metotrexato. Puede inducir fibrosis y cirrosis. Puede aparecer un carcinoma hepatocelular primario. Las dosis superiores a 2 gr. son las peligrosas. Dosis menores exponen a un significativo menor riesgo.

e) Otras drogas que pueden producir cuadros similares a una HCA, son: metildopa, nitrofurantoína, fenofibrato, isoniazida, sulfas, cotrimoxazol (hepatitis colestásica), dantrolen, amiodarona (Fig.1), (Fig.2), (Fig.3) y carbamazepina.

Es importante señalar que ante la ausencia de otra etiología, debe buscarse la alternativa de drogas hepatotóxicas.

Cirrosis biliar secundaria • Cada vez menos frecuente como causa de cirrosis, la obstrucción de la vía biliar es causa de ella en casos de lesiones iatrogénicas o accidentales de la vía biliar. La coledocolitiasis y otras causas obstructivas, son cada vez más raras como agentes causales, por el progreso diagnóstico existente.

• La presentación clínica habitual es más bien de una ictericia obstructiva, con elementos del laboratorio que sugieren algún grado de insuficiencia hepatocelular. Generalmente está presente el antecedente de intervenciones quirúrgicas o de traumatismos que orientan el diagnóstico.

Enfermedad de Wilson • Es una enfermedad hereditaria autosómica recesiva, de muy poca frecuencia y que se caracteriza por la presencia de cirrosis, degeneración de los núcleos de la base del cerebro y presencia de anillos pigmentados café verdosos en la periferia de la córnea (anillos de Kayser-Fleischer) (Fig.1).

• Puede tener otras formas de presentación clínica, tales como la hepatitis fulminante y la hepatitis crónica activa, pudiendo evolucionar por años, sin ser reconocida (ver Hepatitis Crónica), manifestándose por síntomas exclusivamente neurológicos o psiquiátricos, sin evidencias de enfermedad hepática.

• El diagnóstico se sospecha frente al hallazgo de una cirrosis en persona joven, con compromiso neurológico: dificultad en la escritura, temblor de muñecas a la flexoextensión, gesticulación facial, dificultad de lenguaje y presencia de anillos de Kayser-Fleischer.

• Se confirma mediante la determinación de ceruloplasmina en plasma (habitualmente baja), y Cu en orina, siempre aumentado sobre 100 ug/24 horas. La concentración de Cu en Hígado, visible en la histología (Fig.2), es siempre superior a 250 ug/gr. de peso seco.

• El tratamiento de elección es la penicilamina para quelar el cobre que se puede así excretar por la orina. Su efectividad se relaciona al tiempo de evolución previo al diagnóstico.

11

Fisiopatología de la Hipertensión Portal • Todas las formas de cirrosis (ver Etiologías) llevan a la hipertensión portal, siendo el factor común primario la obstrucción al flujo portal. No obstante ello, hay formas de daño hepático crónico que producen hipertensión portal en forma más tardía, como es el caso de la cirrosis biliar primaria.

• El primer elemento responsable, es el aumento de la resistencia vascular intrahepática debido a la distorsión de la arquitectura vascular, secundaria al proceso inflamatorio.

• El proceso es inicialmente sinusoidal por el aumento de fibrillas de tejido conectivo (colagenización del espacio de Disse) (Fig.1), lo que rigidiza los sinusoides y genera una importante disminución del área sinusoidal.

• Este fenómeno es particularmente importante en alcohólicos, en los que también contribuye el aumento de volumen hepatocitario que se produce durante el desarrollo de hepatitis alcohólica (Fig.2) (Fig.3) (ver Histología en el Daño Hepático por Alcohol). En este caso en particular, el trastorno de la arquitectura es cada vez mayor, en la medida que los procesos simultáneos de inflamación, regeneración y fibrosis se suceden por repetidos episodios de hepatitis alcohólica.

• El aumento de la presión portal, no se traduce por un aumento de la resistencia arteriolar y caída del flujo, ya que paradójicamente, se produce una disminución de la resistencia vascular con el consiguiente aumento del flujo portal.

• Fracciones variables de dicho flujo alcanzan la circulación sistémica gracias al desarrollo de circulación colateral.

• Se desarrollan además fistulas entre la circulación portal terminal y las venas centrales intrahepáticas, denominadas fístulas de Eck (Fig.4).

• El desarrollo de extensas colaterales entre la circulación portal y sistémica en teoría debiera permitir una caída de la presión o su regulación a otro nivel. Sin embargo, esto no sucede y por el contrario, el flujo esplácnico aumenta de manera progresiva, lo que condiciona un incremento también progresivo de la presión portal.

• En condiciones normales, la arteria hepática provee al hígado de un pequeño volumen de sangre a elevada presión, en tanto que la vena porta entrega un alto volumen a muy baja presión.

• Ambos sistemas se equilibran en los sinusoides y la arteria hepática probablemente no tiene gran importancia en mantener la presión portal.

• En cirróticos, existe hipertrofia de la arteria hepática y el aumento relativo del flujo arterial, contribuye a la mantención de la perfusión sinusoidal.

• En resumen, la hipertensión portal se genera gracias al aumento de la resistencia vascular portal intrahepática y se mantiene gracias a una anormal relación entre el flujo y la resistencia vascular del territorio portal.

Insuficiencia hepatocelular Es frecuente encontrar pacientes portadores de un daño hepático crónico que permanecen por largo tiempo sin presentar síntomas propios de la enfermedad. En algunas oportunidades, el daño hepático crónico es meramente un hallazgo frente a un exámen

12

físico de rutina, o ante alteraciones de laboratorio sugerentes. Esto ocurre porque el hígado es un órgano que posee una gran capacidad de reserva funcional y en la mayor parte de los pacientes, los síntomas aparecen al momento en que una exigencia metabólica mayor pone de manifiesto una capacidad funcional disminuída (ver Causas de Descompensación).

La insuficiencia hepatocelular es la expresión de una disminución de la capacidad funcional del hígado, que se traduce clínicamente de diversas formas. Su característica mas conspícua es presentar una serie de signos y síntomas comunes que aparecen en el sujeto portador de un daño hepático crónico, independientemente de su etiología.

Síntomas de la Insuficiencia hepatocelular

• Compromiso del estado general:

Sus elementos más característicos son la astenia y fatigabilidad fácil. Existe pérdida de masas musculares por disminución de la síntesis proteica. Se agregan anorexia e inadecuados hábitos dietarios, lo que aumenta la malnutrición.

• Fiebre (de rutina debe buscarse una infección como causa en el cirrótico):

Alrededor de 1/3 de los cirróticos, presenta fiebre de hasta 38º C, que no dice relación con una infección, debe ser atribuída a la enfermedad hepática en sí y las citokinas podrían ser las responsables. Tambien la posibilidad de infecciones, está aumentada por:

a) Aumento de la permeabilidad intestinal secundaria a la hipertensión portal.

b) Presencia de shunts porto sistémicos (ver Sitios de Desarrollo de Circulación Colateral), que permiten las bacteremias.

c) Disminución de actividad funcional de las células del sistema reticuloendotelial.

d) Reducción en plasma de niveles de fibronectina y opsoninas.

• La aparición de episodios reveladores de una pérdida de capacidad inmunológica, como es la aparición de infecciones (TBC), a su vez ponen de manifiesto otros síntomas y signos clínicos propios del daño hepático crónico.

• En pacientes cirróticos se aconseja el uso de antibióticos profilácticos ante maniobras invasivas.

Signos de la Insuficiencia hepatocelular

Fetor hepático

• Es un olor particular, descrito a veces como agridulce (olor a ratón) que se observa en el daño hepático crónico importante, especialmente cuando hay gran circulación colateral. Su origen es presumiblemente gastrointestinal, ya que disminuye con la evacuación intestinal o con el cambio de flora. Se ha detectado la presencia de mercaptanos en orina de pacientes con fetor. Puede derivar de la metionina, cuyo proceso de demetilación está inhibido en el daño hepático crónico.

13

 

Ictericia (Fig.1)

• Su principal razón es la incapacidad de los hepatocitos para transportar eficientemente la bilirrubina. Por ello, entrega un criterio de gravedad útil en daño hepático agudo, donde la ictericia es paralela a la extensión del daño (ver Exámenes que miden la Capacidad de Transporte).

• En el daño hepático crónico, cuando está presente en forma importante, habla de mal pronóstico porque indica actividad inflamatoria difusa o un daño estructural severo. A menudo la ictericia es inicialmente mínima, porque en estos pacientes existe un balance entre necrosis y regeneración y la capacidad hepática de transporte está sólo parcialmente afectada (ver Exámenes que miden la Capacidad de Transporte). Es mucho más común observar la presencia de coluria (Fig.2). El acortamiento de la sobrevida del glóbulo rojo, agrega un factor hemolítico.

 

Vasodilatación

• Los pacientes con insuficiencia hepatocelular, son en general hipotensos, con aumento del débito cardíaco y del flujo esplácnico (ver Fisiopatología de la Hipertensión Portal) y reducción del flujo renal, especialmente cortical (ver Sindrome Hepatorrenal). Tienen una reducción de la resistencia vascular periférica, y de la diferencia arterio venosa de oxígeno.

• La circulación es hiperdinámica y recuerda a la de las fístulas arteriovenosas (ver Desarrollo de la Circulación Colateral).

• Es muy probable, que bajo la influencia de alguna substancia vasodilatadora, se abran fístulas arteriovenosas (ver Fisiopatología de la Hipertensión Portal), que normalmente permanecen cerradas. Dicha substancia podría ser producida por el hígado dañado o producida en otro sitio e incapaz de ser metabolizada por éste.

• La naturaleza de la(s) substancia(s) vasodilatadora(s) no se conoce: uno de los candidatos el el ácido gama aminobutírico, GABA (ver Inhibición de la Neurotransmisión): se sintetiza en la mucosa intestinal y por anaerobios del intestino, es un potente neurotransmisor inhibitorio, su clearance está disminuido en el daño hepático crónico y puede provocar relajación del músculo liso arteriolar. En este proceso, el óxido nítrico probablemente juega un importante papel.

• Algunas prostaglandinas (E1,E2 y E12) son vasodilatadoras y se ha observado su liberación a la sangre portal en daño hepático crónico.

• Un signo frecuente de encontrar son las arañas vasculares (Fig.3) y (Fig.4), que no son patognomónicas de daño hepático crónico. Están relacionadas al metabolismo estrogénico y se pueden observar también durante el embarazo e incluso espontáneamente en la mujer. También en relación a las alteraciones hormonales secundarias al daño hepático, pero menos comunmente, en el hombre puede observarse ginecomastia (Fig.5). La presencia de palma hepática (Fig.6) e hipertrofia parotídea (Fig.7), son habituales en la insuficiencia hepatocelular. En el daño hepático crónico avanzado, la presencia de ascitis (Fig.8) la circulación colateral producto de la hipertensión portal (Fig.9) son un fenómeno común, no así la contractura de Dupuytren (Fig.10), la que sólo se observa ocasionalmente.

Laboratorio en la Insuficiencia hepatocelular

14

• La capacidad hepática de sintetizar urea a partir de amonio está alterada. Esto se traduce por elevación de la amonemia y por disminución de la uremia. Este último hecho puede no observarse inicialmente pues la oferta catabólica de compuestos nitrogenados es de gran magnitud.

• La elevación de la amonemia, es uno de los criterios que ayuda al diagnóstico de encefalopatía portal y es útil en el diagnóstico diferencial del coma en el cirrótico. (ver Diagnóstico Diferencial en Encefalopatía Portal)

• En todos los pacientes con daño hepático crónico, puede observarse una menor concentración de aminoácidos ramificados en relación a los aromáticos, independientemente de la presencia de encefalopatía portal (ver Falsos Neurotransmisores).

• La capacidad de síntesis de proteínas por parte del hígado enfermo es deficiente. Esto lleva a una baja en la concentración de albúmina en el plasma (ver Exámenes que exploran la capacidad de Síntesis), a lo que contribuye la malnutrición y probablemente también algo de mala absorción intestinal, secundaria a los trastornos hemodinámicos del territorio esplácnico (ver Fisiopatología de la Hipertensión Portal).

• La síntesis de protrombina también cae (ver Exámenes que Exploran la Capacidad de Síntesis). Esto puede traducirse clínicamente en alteraciones de la coagulación y es también un elemento útil como pronóstico de la evolución de los pacientes.

Fisiopatología de la Ascitis • Ascitis es la acumulación de líquido en la cavidad peritoneal. Representa un estado de retención corporal total de sodio y agua y su causa más frecuente (en el 70% de los casos) es la cirrosis, independientemente de la etiología. La Figura 1 muestra el esquema general de los mecanismos fisiopatológicos que intervienen en la génesis y mantención de la ascitis.

• Cuando los pacientes ya tienen ascitis importante (Fig.2), existe siempre un aumento del volumen intravascular y la controversia dice relación con el estímulo que inicia la retención de sodio y agua. Hay tres teorías:

15

1. Volumen circulante bajo: La hipertensión portal provoca una contracción del volumen circulante efectivo (aquella parte del volumen circulante que es efectiva en estimular los receptores de volumen). Se combinan para ésto:

a) La Hipertensión Portal.

b) La dilatación del lecho vascular esplácnico.

c) Hipoalbuminemia (ver Examenes que exploran la Capacidad de Síntesis)

d) La vasodilatación periférica asociada a los shunts (ver Fisiopatología de la Hipertensión Portal).

El riñón se comporta como si al individuo le faltara volumen, necesitando sodio y agua y por tanto, lo retiene. La reducción de volumen circulante efectivo promueve el aumento de la renina, angiotensina y aldosterona, los baroreceptores estimulados provocan aumento de noradrenalina probablemente responsable de vasocontricción renal (ver Sindrome Hepatorenal) y la vasopresina se eleva (baroreceptores de volumen).

2. Volumen circulante elevado: El primer elemento sería la retención de sodio con expansión del volumen plasmático. En realidad la retención de sodio precede a la formación de ascitis. El aumento de la presión venosa hepática, se trasmite a los sinusoides que tienen una rica inervación y receptores de presión. La expansión del volumen plasmático sería responsable del desarrollo de ascitis.

3. Hipótesis de la vasodilatación arterial periférica: En realidad combina las previas. Ni la formación de ascitis y la retención de sodio y agua inducida por la hipovolemia, ni una primaria retención de sodio por el riñón con expansión de volumen posterior son el mecanismo primario. El cirrótico está en un estado de vasodilatación arterial (ver Signos de la Insuficiencia Hepatocelular) con frecuente presencia de fístulas a-v (ver Fisiopatología de la Hipertensión Portal). Esto lleva a menor llenamiento del árbol vascular y aumento del débito cardíaco, con estimulación hormonal de renina, angiotensina aldosterona, noradrenalina y vasopresina. Esto conduce a vasoconstricción renal y retención de sodio y agua. El factor natriurético atrial es un poderoso diurético natural que proviene de las células ubicadas preferentemente en la orejuela de la aurícula izquierda. El factor natrurético está aumentado en cirróticos con ascitis, como expresión de un intento compensador que no logra su objetivo. La característica disminución del clearence de agua libre del cirrótico, es secundaria al aumento de la hormona antidiurética.

• Es necesario señalar que los cirróticos son hipotensos, pese a un alto índice cardíaco, con renina, noradrenalina y hormona antidiurética elevadas al punto que esos niveles, en un individuo normal debieran provocar una hipertensión arterial maligna. En el cirrótico eso no sucede porque porque están vasodilatados y esta vasodilatación es esplácnica.

• La vasodilatación esplácnica está mediada por el óxido nítrico, que es un poderoso vasodilatador presente en las células endoteliales y que actúa en forma paracrina. A medida que esto va en aumento, se llega al sindrome hepatorenal.

• Además, el aumento de la presión sinusoidal, conduce a una mayor producción de linfa: Los sinusoides no poseen membrana basal lo que los hace muy permeables. El flujo linfático aumenta linealmente con el aumento de la presión y la presión hidrostática elevada

16

en el sinusoide hace que el flujo atraviese el espacio de Disse (Fig.3) y se produzca una extravasación de linfa al peritoneo a través de la cápsula hepática, lo que ayuda a la focalización de la ascitis: si en el perro con cirrosis e HP se envuelve el hígado con papel celofán, el líquido se acumula dentro de la bolsa.

• El flujo linfático en el conducto torácico, aumenta hasta 20 l/día en el cirrótico.

• Además debe tenerse presente que:

a. Raramente se observa ascitis en pacientes con HP prehepática: sólo se desarrolla en presencia de una presión sinusoidal elevada.

b. La descompresión quirúrgica de la HP en el hombre y en el perro, impide desarrollo de ascitis.

c. A la presión hidrostática que tiende a extravasar el líquido, se opone la presión oncótica de la albúmina. En la cirrosis, la hipoalbuminemia (ver Exámenes que exploran la Capacidad de Síntesis) favorece la focalización y mantención del ascitis.

Fisiopatología de la Encefalopatía Portal Aspectos Generales

• El que sea reversible al menos inicialmente y el compromiso cerebral difuso, sin signos de localización, confirman que se trata de una encefalopatía metabólica (ver Diagnóstico Diferencial de la Encefalopatía).

• El origen de la encefalopatía metabólica está relacionado al metabolismo de compuestos nitrogenados en el tubo digestivo e inicialmente se dedujo que el amonio producto de su catabolismo era el único responsable, al eludir el paso por el hígado, gracias a la presencia de los shunts (ver Desarrollo de la Circulación Colateral).

• Todo paciente en coma o precoma de origen hepático, tiene shunts (Fig.1) que permiten el paso de la sangre portal al territorio sistémico y de allí al sistema nervioso central, sin pasar por el hígado.

• Este shunt, en el caso de la insuficiencia hepática aguda se hace fundamentalmente a través del hígado, ya que los hepatocitos dañados, son incapaces de metabolizar adecuadamente los elementos traidos por la sangre portal. En el daño hepático crónico, la mayor parte del flujo puede llegar a realizarse por la llamada circulación colateral.

• También existe en este caso shunts intrahepáticos denominadas fístulas de Eck (Fig.2).

• La EPS es una complicación habitual en el caso de las anastomosis quirúrgicas (Fig.3) o por TIPS (Fig.4) (ver Tratamiento de la emergencia en la Hipertensión Portal).

• El desarrollo de encefalopatía portal no es habitual en casos de desarrollo de circulación colateral con hígado normal (cavernomatosis portal, esquistosomiasis) y sólo se ve cuando el flujo de sangre por el shunt es muy elevado, o cuando en forma secundaria se afecta la función hepatocelular.

• En la génesis de la encefalopatía portal existen 4 hipótesis dominantes:

a) Neurotoxicidad del amonio

17

b) Acción sinérgica entre mercaptanos y amonio

c) Falsos neurotransmisores

d) Inhibición de la neurotransmisión

Neurotoxicidad del Amonio

• El amonio genera encefalopatía. En niños con déficit de enzimas del ciclo de Krebs, se produce encefalopatía por acumulación de amonio, al igual que en la infección urinaria por bacteroides productores de ureasa o implante de ureteres en pseudovejiga sigmoidea.

• Experimentalmente el amonio deprime el flujo cerebral y el metabolismo de la glucosa. Sin embargo no es seguro que el mecanismo de la encefalopatía hepática sea similar:

• En la encefalopatía por amonio, predomina el estado excitatorio y con frecuencia hay convulsiones; La encefalopatía portal es inhibitoria.

• En el 10 % de los casos de encefalopatía portal los niveles de amonemia son normales independientemente del grado de profundidad del coma.

• La administración de citrato de amonio a pacientes con enfermedad hepática crónica, eleva los niveles plasmáticos de amonio, pero sólo en el 5% se producen cambios típicos de encefalopatía portal al electroencefalograma (Fig.1).

• Esto ha llevado a sostener que tanto la sobrecarga proteica en cirróticos, como la hemorragia digestiva, que generan amonio, podrían generar además de éste, otros compuestos nitrogenados neuroactivos responsables de la encefalopatía.

Mercaptanos

• Los mercaptanos son responsables del fetor y son capaces de inducir coma hepático en animales de experimentación.

• Por otra parte los ácidos grasos de cadena corta o mediana, se acumulan en la insuficiencia hepática y tambien son capaces de provocar coma en animales de experimentación.

• Se postula un eventual sinergismo, por cuánto por separado las manifestaciones de encefalopatía en el animal de experimentación, son menos intensa que al administrarlos en conjunto.

• Sin embargo el tipo de encefalopatía no se asemeja al coma hepático. Además el uso de metanefiol (un mercaptano altamente tóxico) no provoca manifestaciones de encefalopatía portal, por lo que como teoría única no tiene gran asidero.

Falsos neurotransmisores

• La flora intestinal sintetiza aminas neurotransomisoras como la octopamina en forma habitual. En insuficiencia hepática éstas no son metabolizadas por el hígado, aumentando su concentración en el plasma.

18

• Algo similar ocurre con la concentración de aminoácidos aromáticos relativa a la de aminoácidos ramificados, probablemente por falla de deaminación hepática de los primeros. Esto llevaría a un transporte desde la sangre al sistema nervioso central de una mayor proporción de aromáticos en relación a ramificados, ya que comparten los mismos transportadores y de éstos, el triptofano es precursor de serotonina.

• En la encefalopatía portal se favorecería así la concentracíon de octopamina y aminoácidos aromáticos, en tanto que disminuiría la de noradrenalina y dopamina en el sistema nervioso central. De esta manera, tirosina, fenilalanina, triptofano y glutamina en el sistema nervioso central servirían como sustrato a la síntesis de octopamina y serotonina, que son neurotrasmisores mucho más débiles, inhibiendo a la vez la síntesis de los neurotrasmisores verdaderos como noradrenalina y dopamina.

• Sin embargo, la introducción directa de octopamina o triptofano en el tercer ventrículo de la rata no induce coma y la concentración de catecolaminas (dopamina y noradrenalina) en el cerebro de cirróticos con encefalopatía portal es similar a la de pacientes cirróticos sin encefalopatía.

Inhibición de la neurotransmisión

• Lo que mejor caracteriza a la patogenia de la encefalopatía hepática es la inhibición neural.

• El más conocido inhibidor fisiológico de la actividad neural es el ácido gama aminobutírico (GABA). Se sintetiza en la neurona presináptica por decarboxilación de glutamato y se almacena inactivo en vesículas. Actúa hiperpolarizando la membrana postsináptica, al permearla para Cl (Fig.1). La membrana tiene en sus receptores sitios de unión para GABA y agonistas de éste como benzodiazepinas y barbitúricos.

• El GABA es producido por la flora intestinal habitual y normalmente metabolizado en el hígado. Sus niveles plasmáticos aumentan hasta diez veces horas antes del desarrollo de encefalopatía hepática en animales de experimentación y tambien en humanos con insuficiencia hepática, particularmente en encefalopatía portal.

• Se ha demostrado además un aumento del número de receptores de GABA en el cerebro de un modelo animal de hepatitis fulminante y es conocida en clínica la mayor sensibilidad del cirrótico a benzodiazepinas.

• Tambien se elevan lo niveles plasmáticos de GABA en cirróticos con hemorragia digestiva, porque la sangre es un sustrato excelente para la formación de GABA intestinal, mejor que otras proteínas administradas en dosis equivalentes.

• La barrera hematoencefálica es una interfase entre el plasma y el líquido intersticial cerebral, formada por células endoteliales de tipo capilar que no poseen vesículas y con fuertes uniones herméticas. El transporte a través de ella es muy difícil e inespecífico para muchos compuestos, incluidos GABA.

• La permeabilidad de la barrera hematoencefálica aumenta para GABA y afines en la insuficiencia hepática experimental del conejo, sin que se conozca el mecanismo para ello, postulándose un transporte transcapilar de vesículas o una apertura de las uniones herméticas.

• En resumen, la encefalopátía portal es un fenómeno multifactorial. No se trata sólo del paso de substancias desde el intestino al sistema nervioso central por las colaterales. Debe tenerse en cuenta que el cerebro de un cirrótico es más sensible que el cerebro de un normal a estímulos similares. El aumento de receptores a GABA en insuficiencia hepática experimental, puede estar relacionado a este fenómeno. Si bien el papel exacto del GABA y

19

los receptores a benzodiazepinas no está dilucidado, es posible que la oferta de GABA proveniente del intestino en estas circunstancias (Fig.2), junto a un aumento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica como también la presencia de falsos neurotrasmisores, influyan en el desarrollo de la encefalopatía portal. El metabolismo de la glucosa y la anoxia cerebral también juegan un rol.

Desarrollo de Circulación Colateral • La hipertensión portal cambia las condiciones hemodinámicas del territorio esplácnico. Esto trae como consecuencia la aparición de ascitis, el compromiso de la función renal (ver Sindrome Hepatorrenal), la alteración de la permeabilidad intestinal y el desarrollo de circulación colateral en sitios en que la formación de várices condiciona la posibilidad de hemorragias (Fig.1).

• Los pacientes no fallecen por hipertensión portal, sino por la aparición y desarrollo de sus complicaciones más frecuentes, que son las várices (ver Sitios de Desarrollo de Circulación Colateral) y el ascitis y la insuficiencia renal funcional (ver Sindrome Hepatorenal).

Sitios de desarrollo de la circulación colateral

• Los sitios mas comunes de aparición de circulación colateral (Fig.1) con significado patológico, son el esófago distal (video 1) y el fondo gástrico (video 2).

• Ocasionalmente, el desarrollo de várices hemorroidales con ruptura de ellas, puede ser una complicación importante. Raramente, se desarrollan en várices en otros lugares como la region duodenal e incluso yeyunal o cólica.

• No obstante, la circulación colateral puede aparecer en numerosos territorios, anastomosando el sistema porta con el sistema cava (Fig.2).

• Esto trae como consecuencia el paso de sangre portal a la circulación general (ver Fisiopatología de la Hipertensión Portal), contribuyendo a la aparición de otras complicaciones como la encefalopatía portosistémica y el compromiso de la inmunidad celular con aumento de la frecuencia de infecciones.

• Se distinguen varios grupos venosos:

- Grupo I: En la unión de epitelio absortivo con epitelio protector.

a. En la union gastroesofágica, donde se anatomosan la vena gástrica izquierda, la vena gástrica posterior y las venas gástricas cortas, del sistema portal, con las venas ázigos menor, diafragmo-esofágicas e intercostales, del sistema cava. Esto lleva al desarrollo de várices en la submucosa del extremo distal del esófago y/o fondo gástrico.

b. A nivel del ano, donde se anastosmosan las venas hemorroidales superiores, que pertenecen al sistema porta, con las venas hemorroidales medias e inferiores, pertenecientes al sistema cava.

- Grupo II: En el ligamento falciforme, a traves de las venas paraumbilicales, remanentes de la circulación umbilical del feto.

- Grupo III: En lugar de contacto de órganos abdominales con el retroperitoneo, o con la pared abdominal. Estas incluyen venas que

20

anastomosan el hígado con el diafragma, del ligamento espleno-renal, epiploicas, venas lumbares o incluso las que se desarrollan en escaras de laparatomías previas.

- Grupo IV: Anastomosis hacia la vena renal izquierda (Fig.1).

 Várices esofágicas

• Su contribuyente mayor es la vena gástrica izquierda.

• Es posible distiguir cuatro capas de venas en el esófago (Fig.1):

- Intraepiteliales (Correlacionadas con signos del color rojo &endash;"red spots"&endash; que predicen ruptura)

- Plexo venoso superficial que forma un contínuo con las venas intrínsecas profundas, de mayor calibre y que comunican con las venas gástricas.

- Venas perforantes, que conectan las venas profundas con el:

- Plexo adventicial que se prolonga a lo largo del esófago, por fuera de éste (Fig.2) (Fig.3) (Fig.4).

• Se debe tener en cuenta que en el esófago:

- Las várices sólo aparecen cuando la presión portal supera los 12 mm Hg.

- Puede no haber várices aún con más de 12 mm de presión.

- Existe alguna correlación entre la presión portal y riesgo de sangrado.

• La presión portal de sobrevivientes de sangrado es inferior a la de los fallecidos.

• Siempre se debe hacer una endoscopía en el cirrótico con hemorragia digestiva (video 1) (ver Tratamiento de la Hipertensión Portal):

• El 40% de los cirróticos que sangra lo hace por otra lesión.

• La endoscopía es un método diagnóstico y terapéutico (ver Tratamiento de la Hipertensión Portal).

• La racionalidad de tratar las várices que sangran mediante su esclerosis o ligadura (ver Tratamiento de la Hipertensión Portal), está basada en su anatomía: se esclerosan las várices del lumen esofágico, porque el drenaje principal se realiza por fuera de éste, por el plexo que corre en la adventicia (Fig.2).

• La recurrencia de várices después de escleroterapia, se relaciona con la intercomunicación de varios canales venosos, o con la dificultad de trombosar adecuadamente las venas perforantes (Fig.1).

Várices gástricas y gastropatía hipertensiva

• Las várices gástricas (video 1) tienen origen en las venas gástricas cortas y se drenan en las venas intrínsecas profundas del esófago.

21

• La gastropatía hipertensiva (video 2) se desarrolla porque la vascularidad gástrica es anormal, con un aumento de comunicaciones arterio-venosas en la muscularis mucosae y ectasia vascular venosa.

• Tiene importancia para explicar la mayor tendencia del cirrótico a presentar sangrado gástrico secundario a ingesta de alcohol o antinflamatorios no esteroidales (ver Causas de Descompensación).

• Ratas sometidas a hipertensión portal, presentan mayor sangrado de mucosa que ratas controles al administrarles alcohol por vía oral.

• En la gastropatía congestiva (video 2) se ven lesiones erosivas de la mucosa gástrica que sangran a veces en forma masiva (video 3).

• Existe una disminución de los factores defensivos de la mucosa debido a la hipoxia y al trastorno en el flujo esplácnico, lo que explica la mayor frecuencia de úlcera gastroduodenal en cirróticos (video 3).

• Los cambios anatómicos descritos pueden aumentar despues de la escleroterapia exitosa de várices esofágicas y sólo regresan al reducir la hipertensión portal.

Várices hemorroidales y otros sitios

• No revisten mayor importancia clínica, excepto por la presencia de hemorroides que pueden sangrar copiosamente. A veces son infructuosos los intentos de tratamiento local (con ligadura) y se requiere de conductas más agresivas. Muy ocasional es el sangrado de origen cólico, o de otro sitio del tubo digestivo.

Sindrome Hepatorenal

• En un cirrótico se puede producir una insuficiencia renal por enfermedad primaria del riñón o por enfermedad tubular aguda secundaria a shock hipovolémico (hemorragias, diarreas profusas, infecciones)

• Sin embargo la mayoría de las veces se trata de una insuficiencia renal funcional como respuesta a mecanismos más sutiles de descompensación tales como uso exagerado de diuréticos, antiinflamatorios no esteroidales, paracentésis y con gran frecuencia, en forma espontánea en cirróticos averiados.

• En el sindrome hepatorenal la histología renal es normal y estos riñones pueden ser exitosamente trasplantados.

• A su vez, cirróticos con grave insuficiencia renal funcional, mejoran totalmente su condición al recibir un trasplante hepático. El elemento más significativo del riñón de un paciente portador de un sindrome hepatorenal, es la intensa vasoconstricción del arbol arterial que afecta tanto arterias como arteriolas y que puede ser visualizado en una arteriografía (Fig.1).

• La falla renal se atribuye a un aumento de la resistencia vascular pre-glomerular con reducción de la circulación renal efectiva y la consecuente reducción de la filtración glomerular. La causa de este aumento de la resistencia vascular renal pre-glomerular es desconocido y se piensa que es producto del desbalance de factores vasodilatadores sistémicos y mecanismos de vasoconstricción renal (ver Fisiopatología de la ascitis).

• Las prostaglandinas de origen renal antagonizan el efecto vasoconstrictor de la angiotensina II y de la actividad nerviosa simpática, así como también el efecto

22

hidroosmótico de la hormona antidiurética. Su disminución se asocia a la aparición de sindrome hepatorenal. Las células endoteliales son productoras de óxido nítrico, que es vasodilatador y de endotelina, vasoconstrictor, existiendo normalmente una situación de equilibrio. Los niveles circulantes de endotelina aumentan en el cirrótico con ascitis y podrían ser responsables de la vasoconstricción renal en estos pacientes. También podría jugar algún papel el péptido natriurético C, también de origen endotelial, que al disminuir, contribuiría a la disminución del flujo sanguíneo renal.

• El sindrome hepatorenal se caracteriza por una insuficiencia renal funcional con función tubular normal en un paciente con insuficiencia hepática.

• Se observa sólo en pacientes en los que hay daño hepático importante, habitualmente de tipo Child C (ver Evaluación Clínica). Inicialmente se caracteriza por la imposibilidad de manejar una sobrecarga de agua, con reducción de la excreción de sodio e hiponatremia dilucional.

• En los estados más avanzados, se asiste a elevación progresiva de la uremia y creatininemia, con ascitis de difícil control (ver Tratamiento de la Ascitis) y grave insuficiencia hepática. La hiponatremia es irreductible y se asiste a retención hídrica pese a las medidas de restricción de sodio y uso de diuréticos que agravan la hiponatremia.

• La función tubular es normal (osmolaridad Urinaria/Plasmática>1; CrUr/Cr Pl>30; Sodio urinario<10 mEq /dl) y es característica la ausencia de respuesta a la expansión de volumen.

• El pronóstico es muy malo y el fallecimiento se debe a la insuficiencia hepática que es su causa: la asociación de azotemia, hipotensión e hiponatremia representa un estado final que no responde a ninguna medida terapéutica.

• Es particularmente importante evitar el daño renal iatrogénico por el uso inadecuado de diuréticos, la aparición de diarrea por lactulosa o el uso de drogas nefrotóxicas como aminoglicósidos o antiinflamatorios no esteroidales.

Manifestaciones de la Encefalopatía Portosistémica

• La encefalopatía de origen hepático es difícil de sintetizar como una entidad. En la insuficiencia hepática aguda, no es sólo una encefalopatía, ya que en la práctica se trata de una hepatectomía funcional. En el daño hepático crónico, la circulación colateral y la presencia de fístulas de Eck (Fig.1) juegan un rol muy importante, pero también es de gran trascendencia el compromiso hepatocitario. Existe la encefalopatía portal crónica, en la que los shunt portosistémicos son fundamentales y que se asocia a daño encefálico irreversible. En estos casos el daño hepatocelular puede no ser muy grave.

• El cuadro clínico es complejo y difuso, afectando globalmente las funciones cerebrales. En las formas crónicas es característica su gran variabilidad sintomática.

• En su diagnóstico diferencial deben considerarse las manifestaciones del compromiso del sistema nervioso central provocadas por el alcohol per se, tales como el sindrome de Wernicke-Korsakoff. Este es causado por la deficiencia nutricional de tiamina, básicamente con la aparición de lesiones simétricas en la región paraventricular del tálamo e hipotálamo.

•La encefalopatía de Wernicke representa la fase aguda de la lesión, en tanto que el sindrome de Korsakoff es la evolución de la lesión hacia la cronicidad.

23

Síntomas de la Encefalopatía Portosistémica

a. Trastorno de conciencia:

• Una de sus características más frecuentes es la inversión del ritmo del sueño. Son pacientes con movimientos espontáneos reducidos, apáticos, lentos para responder.

• Un deterioro progresivo los lleva disminuir la reacción frente a estímulos ambientales, hasta que sólo reaccionan a estímulos dolorosos. Inicialmente el coma aparece como sueño normal, para progresar a una ausencia total de respuesta.

b. Cambios de personalidad:

• Se traduce en frecuentes trastornos conductuales, con irritabilidad y pérdida de interés por el medio.

• Ocasionalmente por su estado de confusión mental, debido a que confunden formas y funciones de objetos similares, actúan en forma extraña (orinan o defecan en sitios en sitios no aptos, se visten inadecuadamente etc.).

• En situaciones menos graves, son pacientes cooperadores, que interaccionan fácilmente con el medio y pasan por frecuentes estados de euforia.

c. Deterioro intelectual:

• Varía desde leves alteraciones hasta grave confusión mental.

• Es fácil evocar en ellos una apraxia contruccional evidente al pedirles que reproduzcan dibujos simples o que escriban su propio nombre (Fig.1).

• Existe un test de conexión numérica (Reitan number connection test o NCT) (Fig.2), que permite evaluar cuantitativamente dicho deterioro. Esto ayuda a la evaluación de la progresión o regresión del fenómeno.

Signos físicos de la Encefalopatía Portosistémica

Lo característico es la ausencia de signos de focalización.

• Asterixis (flapping tremor):

&endash; Se debe a una alteración de la información propioceptiva aferente desde las muñecas a la formación reticular (Fig.1).

&endash; Es evocada en hiperextensión de la mano hacia el antebrazo, con los dedos separados y se caracteriza por rápidos movimientos de flexoextensión.

24

&endash; Es el signo neurológico más propio de la encefalopatía portal. Es habitualmente bilateral, asimétrico y fluctuante. Está ausente en reposo y desaparece en el coma.

&endash; No es patognomónico y puede verse en el sindrome urémico, en la insuficiencia respiratoria y en la insuficiencia cardíca grave.

• Los reflejos tendinosos profundos están generalmente exagerados, aunque en coma el paciente los pierde y se hace fláccido. La respuesta plantar es habitualmente flexora y se hace extensora en el coma.

• El fetor hepático es un olor característico, que se observa en el daño hepático crónico importante. De origen presumiblemente gastrointestinal, disminuye con la evacuación intestinal o con el cambio de flora. Se ha detectado la presencia de mercaptanos en orina de pacientes con fetor. Puede derivar de la metioniona, cuyo proceso de demetilación está inhibido en el daño hepático crónico.

• Existe aumento del tono muscular en algunas etapas. Esta rigidez persiste a la flexión y extensión pasivas (caño de plomo, rueda dentada).

• La presencia de apetito excesivo, "grasping", y reflejo de succión son señales de gravedad y de la naturaleza difusa y extensa de la lesión cerebral.

 Grados de Encefalopatía Portosistémica

Grado 1:

Confusión, leve alteración del comportamiento, tests psicométricos alterados.Asterixis (-).Ritmo del sueño algo alterado.

Grado 2:

Conducta inapropiada, mantiene lenguaje aunque lento.Obedece órdenes.Asterixis siempre presente.Alteración franca del ritmo del sueño.

Grado 3:

Marcadamente confuso, sólo obedece órdenes simples.Hablar inarticulado.Duerme pero puede ser despertado.Aterixis presente si el paciente puede cooperar.

Grado 4:

Coma, puede (A) o no puede ser despertado (B).Puede responder a estímulos dolorosos (A).Asterixis no evocable. (ver Diagnóstico Diferencial de la Encefalopatía Portal).

Causas de Descompensación • Los factores precipitantes de descompensación son muy variados e implican un desbalance entre la capacidad de reserva que disminuye y los requerimientos que aumentan (ver Insuficiencia Hepatocelular ). Ocasionalmente no se encuentra una causa suficiente en cuyo caso el pronóstico es en general peor, por falta de factor corregible.

Factores precipitantes de descompensación

25

• Consumo de alcohol. Es la causa más frecuente de descompensación en el daño hepático por alcohol. Puede ser causa de descompensación en daño hepático crónico de otra etiología.

• Uso de sedantes, es causa de desarrollo de Encefalopatía Portosistémica.

• Infección intercurrente. La alteración inmunológica propia del daño hepático crónico, favorece la aparición de infecciones, las que a su turno, descompensan el daño.

• Otras enfermedades intercurrentes, especialmente intervenciones quirúrgicas por patología no relacionada.

• Ingesta excesiva de proteínas. Desencadena episodios de encefalopatía portal, que pueden ser la causa de primera consulta (ver Encefalopatía Portal).

Además de los mencionados, existen otros, que no son comunes como factores precipitantes de descompensación en el paciente asintomático, pero que sí lo son en pacientes sintomáticos compensados.

• El uso inadecuado de diuréticos, la ausencia de evacuación intestinal regular o la diarrea y el ejercicio físico exagerado, desencadenan con frecuencia Encefalopatía portosistémica.

• Con alguna frecuencia, una peritonitis espontanea del cirrótico se manifiesta solo por la aparición de una encefalopatía portosistémica.

• El consumo de sodio, a menudo es causa de desarrollo o mantención de ascitis.

• La aparición de una hemorragia digestiva es tanto una forma de presentación de la enfermedad hepática, como un factor precipitante de descompensación. En un 50% de los casos ésta es por ruptura de várices esofágicas (video 1). En ocasiones el paciente no se percata de ella por presentarse sin hematemésis: el hallazgo de melena puede ser equivocadamente interpretado por el enfermo.

• También es necesario considerar el desarrollo de un cáncer hepático (Fig.1) o de una trombosis portal. La aparición de un cáncer hepático primitivo es más frecuente en portadores de un daño hepático crónico, particularmente en quienes desarrollan una hepatitis crónica y/o una cirrosis secundaria a una etiología viral.

Motivos de consulta en el daño hepático crónico descompensado

• Los motivos más frecuentes de consulta, son la ictericia (ver Signos de Insuficiencia Hepatocelular) siempre acompañada de coluria y el ascitis (ver Diagnóstico Diferencial de Ascitis).

• La presencia de ascitis habitualmente está precedida por distensión abdominal y frecuentemente se asocia a edema de extremidades inferiores (ver Fisiopatología de la Ascitis).

Otras formas de presentación

• Hemorragia digestiva. La causa de ella puede estar directamente relacionada a la hipertensión portal y ser secundaria a várices esófagicas (video 2), gástricas o gastropatía congestiva (ver Várices gástricas) (video 3). Se ve favorecida por las alteraciones de la coagulación. La ingesta de antinflamatorios no esteroidales provoca sangrado digestivo en cirróticos, con mayor frecuencia que en la población general (ver Várices Gástricas).

26

• Encefalopatía portal sistémica. Los trastornos conductuales, somnolencia diurna con inversión del ritmo del sueño, incapacidad de concentración y amnesia, son síntomas de encefalopatía portal, que llevan a consultar (ver Síntomas de Encefalopatía Portal).

Evaluación Clínica del Daño Hepático Crónico

• Mediante el uso de diversos métodos estadísticos se ha logrado establecer que la suma de ciertos hechos clínicos junto a determinados exámenes de laboratorio, permiten establecer el pronóstico de los enfermos y evaluar diversas formas de tratamiento.

• La clasificación ideal debiera ser aquella que pueda ser confeccionada con los elementos más simples, realizada con los datos más objetivos y que permita establecer más fielmente comparaciones y un pronóstico.

• Existen tres clasificaciones que han demostrado ser prácticas, por cumplir en mejor forma con los criterios enunciados:

1) La clasificación de Child-Turcotte (Fig.1); por su facilidad de aplicación es la más usada hasta hoy. Tiene el inconveniente de no ser numérica, lo que dificulta comparaciones.

2) La clasificación de Child-Pugh (Fig.2); es una modificación de la anterior, con la posibilidad de análisis cuantitativo.

3) El CCLI (Indice Combinado Clínico y de Laboratorio) de Orrego et al (Fig.3); creada para el análisis de evolución y el tratamiento de daño hepático alcohólico con propiltiuracilo. Se ha demostrado además útil para otros estudios comparativos.

• Mortalidad al año según el puntaje obtenido con CCLI:

1 - 5 puntos: 5%

6-10 puntos: 21%

11-15 puntos: 57%

16-20 puntos: 90%

21-25 puntos: 100%

Laboratorio No existe un exámen de laboratorio que explore la globalidad de la función hepática. Por su naturaleza, se debe investigar diversas funciones mediante exámenes destinados a responder interrogantes específicas. Los exámenes bioquímicos mencionados en este capítulo, tienen que ver con el diagnóstico inespecífico de daño hepático crónico. Los exámenes que ayudan al diagnóstico etiológico se incluyen en el módulo de etiologías. Arbitrariamente, se pueden agrupar los exámenes en cuatro grupos, además de la biopsia:

 

1) Los que exploran capacidad de síntesis

27

2) Los que exploran capacidad de transporte

3) Enzimas marcadoras de inflamación

4) Enzimas marcadoras de colestasia

5) Biopsia hepática

 Exámenes que exploran la capacidad de síntesis

• Existen algunos compuestos que son de síntesis hepática exclusiva, tales como albúmina, prealbúmina, protrombina y urea, o preferente, como el caso del colesterol. De éstos, los más usados son albúmina, protrombina y prealbúmina. Es habitual encontrar la combinación de hipoalbuminemia, con una concentración normal o baja de proteínas totales. Debe evaluarse cuidadosamente la participación de la malnutrición en la alteración de dichos parámetros. En las colestasias crónicas (Fig.1) el colesterol puede elevarse, como ocurre con frecuencia en la Cirrosis Biliar Primaria. Ocasionalmente, una hiperproteinemia orienta a una gamopatía propia de daño hepático autoinmune (ver Hepatitis Crónica).

• El tiempo de protrombina, es un examen de gran utilidad como factor pronóstico, en el daño hepático agudo. En el daño hepático crónico, es útil en el diagnóstico de éste y es además un excelente índice pronóstico.

• En su interpretación, es fundamental considerar la presencia o ausencia de vitamina K. Esta es indispensable para su síntesis y su fuente fundamental es la flora bacteriana. Los pacientes sometidos a uso de antibióticos (frecuentemente utilizados en pacientes con daño hepático crónico), presentan tiempos de protrombina prolongados, que mejoran al aportar vitamina K parenteral.

Exámenes que exploran la capacidad de transporte.

• Clásicamente la bilirrubina se ha considerado un elemento de utilidad en el estudio de la evolución o en el diagnóstico del daño hepático crónico.

• Un alza de bilirrubina traduce una falla hepatocelular difusa siempre que ésta sea de magnitud importante. La capacidad hepatocitaria para transportar el pigmento en condiciones normales supera largamente la oferta y para que se provoque una falla detectable, se requiere una gran alteración.

• Por esta razón, en el daño hepático crónico, niveles muy altos son índice de mal pronóstico. Cuando el daño difuso es de pequeña magnitud, la capacidad de transporte debe explorarse mediante medios más sensibles: básicamente se sobrecarga el hígado con aniones orgánicos, que el hígado conjuga y excreta: Bromosulfoftaleína (BSP), o verde de Indiocianina.

• En los últimos años, estos exámenes han sido progresivamente reemplazados por la determinación de ácidos biliares endógenos. Estos, por tener circulación enterohepática, se encuentran en altas concentraciones en la vena porta.

• El manejo de los ácidos biliares por parte del hepatocito se hace con notable eficiencia (Fig.1). La captación hepática permite que en condiciones fisiológicas el escape de ácidos biliares a la circulación sistémica sea muy escaso. Esto se traduce en diferencias de concentración de un orden de magnitud entre vena porta y sangre periférica. La concentración de ácidos biliares en sangre periférica de ayunas, puede incrementarse mediante la administración de una comida de prueba capaz de contraer la vesícula biliar. La concentración puede elevarse así hasta 3 veces, una hora después de administrada la

28

comida, lo que ha sido sugerido, para sensibilizar la medición. Los valores normales en ayunas son inferiores a 10 nM/ml y no superan los 20 una hora después de la comida. No parece tener ventajas significativas la determinación específica de un ácido biliar en particular. Tanto la captación como la excreción a la bilis, se realizan mediante transportadores específicos, por transporte activo y concentrativo que demanda gasto energético, que es particularmente importante en el polo excretor. El transporte intracelular y la síntesis que es exclusivamente hepatocitaria, están cuidadosamente regulados.

• Esto hace que su determinación en sangre periférica sea un examen muy sensible para detectar daño hepático crónico. En ausencia de proliferación anormal de gérmenes en el intestino delgado, una elevación de la concentración plasmática de sales biliares totales, traduce la presencia de daño hepatocelular u obstrucción del flujo biliar.

 Enzimas marcadoras de inflamación

• ASAT (ex-GOT) y ALAT (ex-GPT): Los requisitos indispensables para una elevación cuantitativamente importante de transaminasas son que el daño sea difuso y agudo.

• La elevación de transaminasas se produce por una alteración de la permeabilidad celular, con salida de las enzimas desde el hígado al torrente circulatorio. La concentración de ellas en el hepatocito es muy elevada y cada vez que se altera difusamente la permeabilidad de la membrana citoplasmática, sea por necrosis o por inflamación, las transaminasas experimentan un aumento de actividad en sangre periférica.

• La actividad en plasma es importante en presencia de un daño hepático agudo, donde la inflamación y la necrosis celular son un fenómeno masivo (sobre 500 mU/ml y habitualmente sobre 1000 mU/ml).

• En el daño hepático crónico, la elevación de transaminasas es común, pero no es nunca de gran magnitud, llegando habitualmente a niveles de alrededor de 200 mU/ml. Esto ocurre porque el daño es difuso, pero no es agudo. Esta alteración de la permeabilidad se produce en parte por el efecto detergente de las sales biliares que se retienen y en parte por el proceso inflamatorio crónico, presente en la mayor parte de las cirrosis.

 Enzimas marcadoras de colestasia

• Las fosfatasas alcalinas hepáticas son un grupo de enzimas ubicadas preferentemente en la membrana canalicular del hepatocito.

• Su síntesis está, al menos en parte, regulada por la presencia de sales biliares: un aumento de la concentración de sales biliares, estimula la síntesis de fosfatasas alcalinas.

• Por esta razón, se elevan en la colestasia intra o extrahepática y pueden elevarse en procesos expansivos locales (tumorales o inflamatorios), en los que la concentración de sales biliares aumenta en forma sectorial, estimulando la síntesis de fosfatasas alcalinas.

• La GGT se eleva por mecanismos no bien establecidos pero probablemente similares. Además es inducible por agentes externos. Se trata de un marcador muy sensible, pero de poca especificidad. El alcohol induce manifiestamente su síntesis, por lo que es de utilidad en el control de la abstinencia alcohólica.

• En el daño hepático crónico, es corriente encontrar discretas alzas en la concentración de fosfatasas alcalinas, como expresión de la colestasia que siempre está presente. Una elevación importante de fosfatasas alcalinas en estos casos, debe hacer pensar en daño hepático predominantemente colestásico (Fig.1) (cirrosis biliar primaria, colangitis

29

esclerosante), en la aparición de algún proceso expansivo intrahepático, o en obstrucción al flujo biliar.

 Biopsia hepática

• En pacientes con daño hepático crónico se usa cada vez menos para el diagnóstico. Esto se debe básicamente al progreso de otros medios menos invasivos. Las mejores indicaciones son el diagnóstico de algunas enfemedades crónicas de depósito (hemocromatosis y déficit de alfa 1 antitripsina y el estudio de los diversos tipos de hepatitis (ver Etiología).

• En hepatitis crónica, en el pasado la biopsia tenía un papel decisivo en el pronóstico y frente a la eventualidad de tratamiento. Una hepatitis crónica lobulillar y una persistente, se consideraban de buen pronóstico, pues se consideraba que ellas no progresaban a la cirrosis y curaban ad integrum, al contrario de la hepatitis crónica activa, que sí debía tratarse. Hoy sólo se considera el grado de inflamación para predecir la respuesta al tratamiento: a mayor grado de inflamación y menor grado de fibrosis, mayores posibilidades de respuesta positiva.

• La biopsia hepática en alcohólicos se justifica sólo en casos específicos (Fig.1):

a. Si el examen físico y el laboratorio son normales, no se justifica, excepto con antecedente de ingesta masiva reciente y necesidad de cirugía.

b. Si sólo el laboratorio está alterado, la biopsia puede ser de gran ayuda cuando se requiere cirugía, sea para descartar una hepatitis alcohólica o porque puede tratarse de otra enfermedad susceptible de tratamiento, ya que en ocasiones una hepatitis crónica o una enfermedad de depósito se presentan como hallazgo en alcohólicos (ver Etiología).

c. En caso de alteración de ambos parámetros, sólo se justifica previa cirugía.

d. Se debe tener en cuenta que la hepatitis alcohólica es un diagnóstico histológico y su pronóstico &endash;de someterse el paciente a cirugía&endash; es extraordinariamente sombrío.

Diagnóstico Diferencial de Encefalopatía Portosistémica

• En las etapas tempranas (Grado I ó II, ver Grados de Encefalopatía Portal) puede haber cierto grado de similitud con enfermedades neurológicas que se acompañan de confusión mental o trastornos del lenguaje. Sin embargo, el diagnóstico diferencial en estas etapas no es complejo por los antecedentes que puede aportar el paciente y por los hallazgos del examen físico y neurológico. La ausencia de signos de localización y el compromiso difuso y variable de las funciones cerebrales lo clasifican claramente como un compromiso metabólico.

• En presencia de un paciente en coma profundo, no siempre la causa es evidente de la partida. Esto implica una investigación etiológica de las causas más frecuentes de coma.

• Es siempre muy importante tener en cuenta otras causas de coma metabólico: uremia, diabetes, intoxicación alcohólica. Se deben realizar los exámenes pertinentes para descartar dichos diagnósticos.

30

• Una condición, especialmente importante, la constituyen los traumatismos encefalocraneanos, por cuánto estos pacientes, especialmente los alcohólicos son proclives a caídas. Esto tiene trascendencia, puesto que el paciente puede presentar signos y síntomas de daño hepático crónico y si no se está alerta a la posibilidad de un TEC, éste puede pasar inadvertido. La tomografía cerebral constituye un elemento fundamental en el diagnóstico diferencial (Fig.1) (Fig.2).

• Existen algunos exámenes de laboratorio que ayudan a establecer positivamente el diagnóstico de coma hepático:

• Líquido cefalorraquídeo: es habitualmente normal. Puede haber aumento de concentración de glutamina.

• Electroencefalograma: No tiene alteraciones específicas, pero en un paciente inconciente, con un daño hepático crónico, es virtualmente diagnóstico.

• Lo característico es un cambio del ritmo alfa normal de 8-13 cps., a un ritmo lento delta, menor a 4 cps (Fig.3). Un estímulo de alerta, como inducirlo a abrir los ojos, no aumenta la actividad.

• Scanner: Se ha descrito aumento de tamaño de los ventrículos laterales, y otros signos de atrofia cerebral (Fig.4) en pacientes alcohólicos. Sin embargo no hay claras evidencias de pérdida de tejido cerebral como resultado directo de la ingesta de alcohol.

• Tanto la glutamina en líquido cefaloraquídeo como la amonemia, son exámenes frecuentemente alterados en estos pacientes. Sin embargo, valores normales no descartan el diagnóstico de encefalopatía portal. La correlación entre niveles elevados y grado de encefalopatía es sólo parcial, aunque existe la tendencia a que a mayor profundidad de ésta, mayor sea la elevación de los valores de glutamina o amonemia.

Diagnóstico Diferencial de la Ascitis • El diagnóstico de ascitis no representa dificultad semiológica cuando la acumulación de líquido libre en el peritoneo sobrepasa los 3 lts. Por debajo de 3 lts es difícil hacer el diagnóstico puramente semiológico, y en la duda, se debe recurrir a la ecografía (Fig.1). En ocasiones ayuda la punción con aguja fina en la fosa ilíaca izquierda, realizada por un instrumentador experimentado o bajo ecografía.

• Una vez establecido el diagnóstico, el diagnóstico diferencial se debe realizar con: ascitis maligna, ascitis tuberculosa, pericarditis constrictiva, sindrome nefrósico, obstrucción de venas suprahepáticas (Sindrome de Budd-Chiari), ascitis pancreática, tumores ováricos, o con cualesquier causa de peritonitis secundaria a ruptura de vísceras.

• Por esta razón, la paracentesis diagnóstica (50 ml) se debe realizar aún cuando la causa de ascitis aparezca como obvia y debe hospitalizarse siempre a pacientes en que se presente ascitis por primera vez (ver Tratamiento Intrahospitalario).

• La concentración de proteínas en pacientes no complicados, rara vez excede a 1-2 g/100 ml. Valores superiores a 2g/100 ml sugieren infección (ver Peritonitis Bacteriana Espontanea del Cirrótico), ascitis de origen pancreática, cáncer u obstrucción de venas suprahepáticas (Sindrome de Budd-Chiari).

• Una gradiente albúmina sérica-albúmina de ascitis > de 1.1 g% , sugiere fuertemente hipertensión portal como causa de ascitis.

31

• El aspecto hemático del líquido ascítico sugiere una ascitis por enfermedad tumoral o TBC y es importante descartar la posibilidad de extravasación de sangre por la punción abdominal.

• La adenosindeaminasa elevada en el líquido amniótico ayuda al diagnóstico de la TBC peritoneal.

• En ocasiones el aspecto del líquido ascítico es lechoso y apunta a la presencia de grasa en forma de quilomicrones (ascitis quilosa).

• El estudio citológico del líquido permite detectar la presencia de células neoplásicas en casos de ascitis maligna.

• El cultivo de gérmenes aeróbicos, anaeróbicos y cultivo de Koch, la tinción de Gram y de Ziel-Nilsen permite descartar infección bacteriana.

• Uno de los análisis más útiles, es el recuento de neutrófilos del líquido:

- Permite tanto el diagnóstico de peritonitis bacteriana espontánea, como la implementación de una conducta.

- Normalmente éste no supera el valor de 250 neutrófilos x mm3. Un valor superior a este sugiere la presencia de una peritonitis espontánea.

• La ultrasonografía abdominal es una técnica de gran sensibilidad para el diagnóstico de ascitis, particularmente cuando la acumulación de fluído es pequeña y no evidente en el exámen clínico.

• Un 6% de cirróticos tienen derrame pleural (67% a derecha), debido a defectos diafragmáticos que permiten el paso de ascitis. Está en equilibrio con ella y su control depende del tratamiento del ascitis. Puede existir en ausencia de ascitis, por drenaje de ella con la presión negativa de la respiración. Puede transformarse en empiema.

Peritonitis Bacteriana Espontánea del Cirrótico (PEC)

• La infección del líquido ascítico es frecuente. Puede ser espontánea o ser consecuencia de una paracentesis. La forma espontánea se presenta en el 8% de los enfermos cirróticos con ascitis.

• Es mas frecuente de observar en cirróticos descompensados. En ocasiones se presenta dentro de la hospitalización como consecuencia de la instrumentación de pacientes cirróticos con complicaciones como hemorragia digestiva, encefalopatía o sindrome hepatorenal.

• La infección es de origen hematógeno, 90% monomicrobiana y entre el 60-80% de los casos es debida a bacteria aeróbica gram negativa de origen intestinal. El líquido ascítico favorece el crecimiento bacteriano.

• La peritonitis espontánea se define como fluído ascítico infectado en ausencia de una causa secundaria reconocida de peritonitis.

• El recuento de polimorfonuclerares excede los 250 neutrófilos x mm3 y el cultivo de líquido ascítico es positivo.

32

• Fiebre, dolor abdominal, signos de irritación peritoneal y leucocitosis pueden estar presentes. Sin embargo, estos hallazgos están habitualmente ausentes y el diagnóstico se basa en el exámen del líquido ascítico.

• Es común encontrar una peritonitis espontanea sin otros síntomas, como causa de una encefalopatía portosistémica inexplicada, o que se manifieste solamente como una falta de respuesta a un tratamiento diurético (ver Tratamiento Intrahospitalario de la Ascitis).

• Deben administrarse antibióticos en:

1. Pacientes cirróticos con ascitis y cuadro clínico típico de peritonitis bacteriana espontánea.

2. Pacientes con cuadro clínico compatible con peritonitis bacteriana espontánea y mas de 250 polimorfonucleares x mm3

3. En pacientes con mas de 500 polimorfonucleares x mm3 en el líquido ascítico aún en ausencia de signos o síntomas clínicos de peritonitis bacteriana espontánea.

• La asociación de un pH del líquido ascitico < o igual a 7.34 con mas de 500 polimorfonucleares x mm3 en el líquido ascítico es virtualmente diagnóstico de peritonitis espontánea.

• Un pH del líquido < de 7.15 se asocia a mal pronóstico a corto plazo.

• La infección del líquido por mas de un organismo sugiere la presencia de infección intraabdominal de otro origen.

• El pronóstico de la peritonitis espontánea no es bueno. El 50% de los pacientes fallecen en el curso de la hospitalización y de los sobrevivientes dos tercios tienen una recaída antes de un año.

• El uso prolongado de norfloxacino para decontaminación intestinal ha sido preconizado para la prevención de la recurrencia de peritonitis espontánea bacteriana.

Tratamiento de la Hipertensión Portal La hipertensión portal en sí misma no es de gran relevancia, sino por las consecuencias que genera. De hecho, si no fuera responsable del desarrollo de las várices (ver Desarrollo de la Circulación Colateral) y contribuyera a la retención de sodio (ver Fisiopatología de la Ascitis), no tendría gran significado clínico (ver Desarrollo de la Circulación Colateral). La eficacia de los tratamientos de la hipertensión portal mide por la eficiencia en el control del sangrado, por la mejoría eventual de la calidad de la sobrevida y por la sobrevida misma. Los tratamientos de la hipertensión portal comprenden desde los intentos farmacológicos para reducirla, hasta la cirugía derivativa del flujo portal, e incluye técnicas como la escleroterapia (Fig.1) y la ligadura de várices (Fig.2). La gran variedad de procedimientos descritos es prueba de la carencia de uno claramente superior a los demás. Esto se debe en buena parte a que se trata, no la enfermedad, sino sus complicaciones en una enfermedad multifacética (el daño hepático crónico), en la que la sobrevida está condicionada por diversos factores.

• Conceptualmente hay dos modos de encarar el tratamiento de la hipertensión portal:

a) Reduciendo la presión portal mediante técnicas instrumentales o farmacológicas.

33

b) Erradicando las várices responsables del sangrado. Este último método, no modifica los regímenes de presión en el territorio esplácnico.

• Debe distinguirse entre el tratamiento de la emergencia y el tratamiento electivo.

Tratamiento de la emergencia

• En el tratamiento de la emergencia, el ideal es contar con una gama de alternativas.

• Implica siempre una endoscopía de urgencia (video 1): Más del 50% de las hemorragias digestivas altas del cirrótico tienen como causa el sangrado de várices.

• Es importante contar con escleroterapia, que puede realizarse con cianoacrilato (video 2), o con ligadura elástica de las várices. Las desventajas de ésta son el requerir mayor instrumentación (es necesario poner una camisa sobre el endoscopio para poder retirarlo e introducirlo varias veces) y una visión más reducida (video 3). Si no se cuenta con los medios, el balón de Sengstaken (Fig.1) es lo más usado por su efectividad. Se usa además cuando fracasa el procedimiento de emergencia empleado (Fig.2).

• La escleroterapia (video 4) o ligadura, debe realizarse de inmediato y proseguir las sesiones hasta la erradicación de las várices, en sesiones semanales o cada dos semanas.

• No se practica ningún tipo de cirugía derivativa de urgencia. Muy ocasionalmente, se realiza alguna forma de desconexión azigo portal.

• Vasopresina: Se administra por vía endovenosa y se debe tener cuidado con la necrosis de piel, por lo que se aconseja siempre una vía central. Hay quienes sostienen que sería más efectiva en pacientes cuyo flujo hepático depende sólo de la arteria hepática. La dosis habitual es de 0.4 a 0.9 U/min. Produce un 12% de caída del débito cardíaco, 12% de caída de la frecuencia cardíaca y un 24% de ascenso de la presión arterial. Para reducir estos cambios,se usa simultáneamente nitroglicerina en dosis sublingual de 0.4 mg. Se usa cada vez menos. Existe la posibilidad de uso de somatostatina o análogos, de alto costo, aún cuando más efectivos. Se usan, al igual que vasopresina, asociados al balón de Sengstaken.

• Se ha agregado en los últimos 2 años la posibilidad de hacer una anastomosis portosistémica intrahepática por vía transyugular (TIPS: Transyugular Intrahepátic Portosistemic Shunt) (Fig.3) (Fig.4) (Fig.5).

• Su indicación más clara es la hemorragia digestiva por várices esofágicas irreductible por otros métodos.

• A medida que se adquiere experiencia, la indicación se ha extendido a ascitis intratable (ver Otras Alternativas Terapéuticas) y a várices de gran tamaño con sangrado previo.

• Una buena indicación actual son los pacientes que sangran en espera de transplante.

• Produce encefalopatía portal en alrededor de un 20%, con buena respuesta terapéutica en la mayoría de los casos.

• La complicación más frecuente es la estenosis del shunt, que se presenta sobre el 70% de los casos a largo plazo. Ella es consecuencia de la proliferación de un endotelio que &endash;como pseudo íntima&endash; recubre el interior del shunt (Fig.6). Esta estenosis puede ser corregida mediante dilatación o con la colocación de un nuevo shunt al interior del preexistente (Fig.7). Esta complicación obliga a controlar los pacientes cada 6 meses, mediante ultrasonografía Doppler, para detectar variaciones precoces del flujo portal.

34

 Tratamiento electivo

• Destinado a prevenir un primer episodio de hemorragia por hipertensión portal, o una recurrencia (video 1).

• No existe uno indiscutiblemente mejor.

• Escleroterapia (video 2). Tiene que ser hecha por expertos, en forma reiterada y hasta la erradicación de los várices. Se usan diversos esclerosantes venosos, según la disponibilidad y práctica del operador.

• Actualmente la escleroterapia está siendo reemplazada con algunas ventajas por la ligadura de várices (Fig.1) (video 3). Su desventaja ya fue mencionada.

• Tiene la gran ventaja de presentar menos complicaciones que la escleroterapia y la recurrencia de sangrado no es diferente y probablemente menor.

• La (Fig.2) muestra la situación del flujo portal en el cirrótico. La cirugía derivativa está destinada a desviar el flujo del sistema porta hacia el sistema cava. Esto se logra mediante diversas técnicas, como el shunt porto-cava término-lateral (Fig.3), el shunt meso-cavo, y los shunts espleno-renales proximal (Fig.4) y distal (Fig.5). De todos los métodos en uso, ninguno ha logrado demostrar mejoría en la sobrevida, si bien la mayoría de ellos logra éxito en reducir la presión portal. El shunt espleno renal distal, o shunt de Warren (Fig.6), ha logrado una mayor popularidad debida por su menor tendencia a provocar encefalopatía, complicación frecuente en esta cirugía. Hay literatura actual que sostiene que los shunts clásicos (portocava), son los mejores.

• Parece razonable utilizar los que se manejen mejor en el lugar en que se encuentren los enfermos, aunque sus resultados dependen en gran medida del tipo de enfermos que se operen. El shunt de Warren tiene buenos resultados en pacientes Child A o A-B (ver Evaluación Clínica).

Tratamiento farmacológico

• Destinado a modificar el régimen de presiones del territorio esplácnico.

• El propranolol es de utilidad evidente tanto en los pacientes que han sangrado por várices como en aquellos que lo han hecho por gastropatía congestiva. En estos pacientes, su eficacia es comparable a escleroterapia, sin embargo, esta sólo alcanza a parte de los pacientes tratados.

• No existen elementos que puedan predecir cuáles enfermos serán los beneficiados con el uso de propranolol, excepto la medición de la presión portal.

• En pacientes con várices que no han sangrado pero con riesgo de sangrado, se preconiza como tratamiento preventivo el uso de propranolol. No se emplea ningún otro medio técnico como tratamiento preventivo.

• Actualmente se busca combinaciones de medicamentos que demuestren mayor utilidad que propranolol solo.

Tratamiento de la Ascitis • El objetivo no es hacer desaparecer el líquido del peritoneo, sino hacer que su presencia sea compatible con una buena calidad de vida.

35

• Debe distinguirse por tanto un tratamiento que requiere de exámenes previos y hospitalización y el tratamiento de mantención, cuyo objetivo es impedir la progresión de ascitis compatible con calidad de vida aceptable (Fig.1).

• Existen también otras alternativas terapéuticas para casos especiales.

• Por tratarse del tratamiento de una complicación de una enfermedad compleja como es el daño hepático crónico, los riesgos que implica suponen la aparición eventual de algunas complicaciones.

 Tratamiento Intrahospitalario

• Las indicaciones más frecuentes de hospitalización son:

a) Paciente que presente ascitis por primera vez.

b) Sospecha de peritonitis espontánea.

c) Falta de respuesta al tratamiento.

d) Ascitis a tensión.

• Durante las primeras 48 hrs: paciente en reposo y régimen sin sal. Se consigna la presión arterial, el peso, la diuresis basal y la eventual presencia de Encefalopatía Portosistémica.

•Exámenes:

-Proteínas y albúmina

-BUN

-Clearance de creatinina

-Sedimento urinario

-Sodio y potasio en sangre y orina de 24 hrs.

-Punción líquido ascítico (ver Diagnóstico Diferencial de Ascitis).

-Cultivo ( dos muestras de 20 ml. en frascos para hemocultivo )

-Recuento celular y formula diferencial

-Concentración de proteínas

• Las medidas terapéuticas en ausencia de complicación son:

1. Reposo en cama: la posición de pie está asociada a activación del sistema renina-angiotensina y sistema nervioso simpático por lo tanto a disminución de la filtración glomerular y aumento de la reabsorción de sodio.

2. Restricción de sodio: Régimen sin sal, no hiposódico. Durante el período de depleción del ascitis, la restricción de sodio debe ser estricta [50 mEq de Na/día]. Los mecanismos que determinan la retención renal de sodio actúan con mucho mayor intensidad que en otras enfermedades en las cuales la restricción de sodio es útil (Ej; insuficiencia cardíaca).

36

- En los pacientes cirróticos con ascitis, el aumento de la reabsorción renal de sodio es multifactorial, por la activación del sistema renina-angiotensina, del sistema nervioso simpático y disminución de las hormonas natriuréticas.

- Una causa importante de resistencia a los diuréticos es la restricción insuficiente de sodio. Debe sospecharse en todo paciente cuya ascitis no cede a pesar de una buena respuesta natriurética.

- Otra causa frecuente de falta de respuesta a diuréticos, es la presencia de una peritonitis espontanea del cirrótico que no ha dado otros síntomas.

- En la cirrosis el sodio corporal total está siempre aumentado aun cuando en un tercio de ellos la concentración plasmática está disminuída.

3. Restricción de líquidos sólo a pacientes con hiponatremia bajo 130 mEq/l. La hiponatremia no significa falta de sodio, sino exceso de agua. Se trata de una hiponatremia de origen dilucional pues tienen dañada su capacidad renal de excreción de agua libre y está aumentada la secreción de la hormona antidiurética. La administración de sodio para corregir la alteración no se justifica sino muy excepcionalmente.

- Si hay hiponatremia es conveniente restringir el aporte de líquidos, limitándolo a un volumen que reemplace las pérdidas insensibles y el débito urinario mínimo (800 a 1000 ml diarios).

- En ocasiones, la hiponatremia es secundaria al uso de diuréticos y mejora con su suspensión.

- En un 20% de los pacientes la sola restricción de sodio sería suficiente para eliminar la ascitis. Sin embargo, no se justifica el intento porque no se sabe a priori cuáles van a responder y porque la respuesta es muy lenta.

4. Diuréticos: Se utilizan sólo la Espironolactona y la Furosemida, de acuerdo al siguiente esquema, en el que influyen la presencia o ausencia de edema y el índice Na/K en la orina.

a] Sin edema: Se usa solamente la Espironolactona. La dosis inicial depende del índice Na/K en la orina.

-Indice Na/K > a 1: 100 mg/24 h

-Indice Na/K < a 1: 200 mg/24 h

b] Con edema: Se asocia Espironolactona [100 mg/24 h] con Furosemida [40 mg/24 h].

- En ambos casos, si no se obtiene el efecto diurético deseado después de 72 h se aumenta la dosis de Espironolactona en

37

100 mg/día cada 48 h hasta obtener el efecto o alcanzar la dosis máxima de 400 mg.

- Para el tratamiento del ascitis, la Espironolactona es el diurético más eficaz y con menor riesgo de complicaciones.

- La capacidad de desplazamiento del ascitis al compartimento vascular es limitada [100 a l400 ml al día]. Por eso, en ausencia de edema o cuando éste ha sido fundido, el tratamiento diurético debe ser efectuado con cautela para evitar la hipovolemia. Un paciente con ascitis y sin edema no debe perder más de 750 g de peso al día. Si existe edema, la diuresis puede ser superior a dos litros al día sin riesgo de depleción del volumen plasmático.

- La Espironolactona actúa a nivel de los tubulos distal y colector inhibiendo la acción de la aldosterona, y la Furosemida es un diurético de asa que actua bloqueando el sistema de cotransporte específico de sodio y estimulando la síntesis de prostaglandinas.

- A pesar de que la Furosemida es capaz de excretar hasta el 30% del sodio filtrado mientras que la Espironolactona sólo es capaz de eliminar el 2% del sodio filtrado, en el cirrótico la potencia natriurética de la Espironolactona es mayor que la de la Furosemida.

- La explicación se encuentra en el marcado hiperaldosteronismo que tienen estos pacientes. Así, el sodio cuya reabsorción ha sido inhibida por la Furosemida, se ofrece a la acción de la aldosterona y es reabsorbido en el túbulo distal. La Espironolactona, al bloquear dicha hormona, promueve una mayor diuresis.

- En los pacientes que presentan edema, la asociación de Furosemida, permite un efecto diurético más rápido y enérgico, sin riesgo de hipovolemia. La Furosemida se suspende una vez fundido el edema, continuando la depleción de la ascitis sólo con Espironolactona.

- Durante el tratamiento con Espironolactona no debe administrarse potasio [sustitutos de la sal] por la tendencia a la hiperkalemia.

- La respuesta a los diuréticos depende del estado de la función renal. Una excreción de sodio urinario mayor de 10 mEq/l, así como valores normales de creatininemia y BUN, son predictores de buena respuesta al tratamiento diurético.

• Controles:

- diario: diuresis, peso y manifestaciones de encefalopatía.

- cada 5º día: Na y K séricos y creatininemia.

Na urinario si no hay respuesta diurética satisfactoria.

38

Tratamiento de Mantención

• Este debe adaptarse a cada paciente, teniendo en cuenta la tolerancia al regimen hiposódico y a los diuréticos.

• En contadas ocasiones debe tolerarse ingesta de sal discreta, en pacientes que corren peligro de desnutrirse al no tolerar la ausencia total de sal en la dieta.

• Se debe tener cuidado con el uso de medicamentos, especialmente con el uso de antibióticos:

• Está contraindicado el uso de aminoglicósidos parenterales. Las cefalosporinas son los antibióticos de primera elección para las infecciones graves de estos pacientes.

• La administración de antinflamatorios no esteroidales a pacientes con cirrosis y ascitis produce una marcada reducción del flujo renal, filtración glomerular y clearance de agua libre (ver Sindrome Hepatorenal). Además, disminuyen la respuesta a los diuréticos.

 Otras Alternativas Terapéuticas

• Paracentesis: Actualmente se la considera una alternativa rápida, efectiva y segura, acortando el período de hospitalización de los enfermos. Se ha demostrado que tiene menos complicaciones que el uso de diuréticos, siempre y cuando la técnica sea la adecuada y se asocie a infusión de albúmina o Hemacell. Se la propone actualmente como alternativa inicial de tratamiento, sobretodo en pacientes con insuficiencia respiratoria secundaria a ascitis a tensión.

• Esta medida terapéutica esta indicada bajo ciertas condiciones:

a) ascitis a tensión;

b) preferiblemente con edema;

c) Child grado B (ver Evaluación Clínica);

d) Protombina > 40%;

e) Plaquetas > 40.000 x mm;

f) bilirrubina < 10 mg/dl;

g) creatinina < 3mg/dl;

h) Sodio Urinario > 10 mEq/24 horas.

• Se remueven 5-10 litros en 1-2 horas y se debe administrar 6 gramos de albúmina pobre en sodio por cada litro de ascitis removida. La administración de albúmina es esencial para mantener el volumen plasmático y la función renal. La administración de albúmina puede ser reemplazada por Dextran 70 (8 gramos/litro de ascitis removida) o Haemaccel (gelatina de bovino expandidora del plasma, 125 ml/litro de ascitis removida).

• TIPS: El éxito que ha tenido esta técnica (Shunt Porstosistémico Intrahepático Transyugular), que fue inicialmente usada exclusivamente para el tratamiento de la HP sangrante en pacientes Child C (ver Evaluación Clínica), ha extendido su uso a los casos de ascitis "refractaria" al tratamiento médico. Si bien la experiencia hasta ahora es más bien escasa, parece tratarse de una excelente alternativa, que, al cambiar las condiciones

39

hemodinámicas en el territorio mesentérico, puede transformarse en una poderosa herramienta terapéutica en el futuro. Sus limitaciones son su alto costo y la complejidad tecnológica requerida (Fig.1).

• Ascitis refractaria es aquella en que las medidas descritas no son suficientes para su control. La mayoría de estos enfermos tienen una insuficiencia hepática grave y en ellos el sindrome hepato renal se desencadena con gran facilidad.

• Como medidas terapéuticas parcialmente útiles, se propone el uso de albúmina EV pobre en sodio u otros expansores de volumen, con resultados más bien pobres.

• La posibilidad de instalar un shunt peritoneo-venoso de Le-Veen (Fig.2) tiene como base racional el producir un recambio entre el ascitis y el compartimento vascular. Tiene una alta morbilidad y mortalidad. Comunica la cavidad peritoneal con la vena yugular interna (Fig.2).

• Las complicaciones más frecuentes son la coagulación intravascular diseminada (sin manifestaciones clínicas de importancia), fístulas ascíticas y PEC. Aumenta el riesgo de ruptura de várices esofágicas y se describe edema pulmonar en algunos enfermos.

• Como se dijo, el TIPS puede ser útil en estos pacientes, que son terminales, por su insuficiencia hepática (ver Tratamiento de la Emergencia de la Hipertensión Portal).

 Complicaciones del Tratamiento de Ascitis

• Existe complicaciones del tratamiento de origen mecánico, que no son frecuentes, pero que pueden ser causa de graves trastornos:

• La punción del líquido puede llevar a infección de éste.

• Ocasionalmente por la misma razón se producen fístulas de difícil tratamiento, que son indicaciones de evacuación por paracentésis, ya que se presentan con mayor frecuencia en ascitis a tensión (ver Otras Alternativas Terapéuticas).

• Las otras complicaciones tienen relación con trastornos del agua y electrolitos:

• Encefalopatía portosistémica: está asociada a trastornos hidroelectrolíticos (ver Causas de Descompensación).

• Hipocalemia, secundaria al efecto de diuréticos y por el hiperaldosteronismo (ver Tratamiento Intrahospitalario).

• Alcalosis hipoclorémica, por el uso diuréticos de asa con pérdida de Cl y reabsorción de bicarbonato (ver Tratamiento Intrahospitalario).

• Azotemia. Consecuencia de la alteración de la circulación renal. El pronóstico es malo y evoluciona al sindrome hepatorenal.

Tratamiento de la Encefalopatía Portal • El primer principio a tener en cuenta es buscar el factor precipitante de la encefalopatía portal y tratarlo (ver Causas de Descompensación).

• Cuando éste no existe, el pronóstico es peor.

40

• La prevención de la encefalopatía evitando factores precipitantes es fundamental (ver Causas de Descompensación).

 

Ver:

Medidas dietéticas

Uso de antibióticos

Uso de disacáridos no absorbibles

Otras medidas

Medidas dietéticas

• Se acepta que algunas substancias nitrogenadas producidas en el intestino, son las principales responsables de las manifestaciones de Encefalopatía Portosistémica.

• No dar proteínas (24-48 hrs), para no entregar sustrato a las bacterias intestinales para la formación de los compuestos neurotóxicos. Dar calorías suficientes: no menos de 1600 cal./día.

• Agregar proteínas a partir de las 48 horas en incrementos de 20 g/d, en días alternos. Habitualmente, los pacientes que hacen encefalopatía portal, quedan con cierto grado de restricción (mantienen ingestas de alrededor de 40-60 g/d).

• El principio debe ser siempre aportar el máximo de proteínas toleradas sin encefalopatía portal, o con síntomas mínimos (ver Manifestaciones de la Encefalopatía Portal). Un modo útil de valorar la tolerancia es utilizando tests de apraxia construccional (Fig.1) o de conección numérica (Fig.2).

• El uso de proteínas de origen vegetal se promueve por ser éstas menos amoniogénicas, aportar menores cantidades de metionina y aminoácidos aromáticos. Los vegetales aumentan el contenido de fibra dietética lo que aumenta el contenido de nitrógeno en las bacterias fecales con efecto laxante.

• Sin embargo, es difícil aportar la cantidad de proteínas requeridas, por el volumen que se necesita; la gran cantidad de vegetales produce saciedad precoz, estimula la producción de gas intestinal y provoca diarrea.

Uso de antibióticos

• Su objetivo es disminuir la concentración de flora amoniogénica. Las tetraciclinas son útiles en períodos cortos. La neomicina oral es efectiva y es el antibiótico más usado (dosis de hasta 6 g/d inicialmente, lo habitual es alrededor de 3 g/d). Tiene escasa absorción intestinal pero a pesar de ello se ha descrito daño renal y sordera por uso prolongado.

• El metronidazol parece ser tan útil como la neomicina, pero por su toxicidad sobre el sistema nervioso central (dosis dependiente), no puede ser usado por plazos muy largos.

• En el tratamiento del coma se preconiza el uso simultáneo de neomicina con lactulosa, pues se ha demostrado un sinergismo de esta acción combinada.  

Uso de disacáridos no absorbibles

41

a) La lactulosa no es metabolizada por la mucosa intestinal por carecer ésta de lactulasa. En el ciego es transformada por las bacterias dando origen a ácidos grasos y ácido láctico con caida del pH. Esto favorece la proliferación de gérmenes fermentadores de lactosa y suprime la formación de bacteroides, que son amoniogénicos.

• La acidificación fecal reduce la ionización del amonio y su absorción (así como la de otras aminas y compuestos nitrogenados tóxicos). Aumenta a más del doble la masa bacteriana y el nitrógeno de las deposiciones, por lo que disminuye la absorción de amonio reduciendo la producción de urea.

• El objetivo de su uso es provocar deposiciones ácidas, sin diarrea (2 movimientos intestinales/día). La dosis inicial es de 10-30 ml por 3 veces/día, ajustando la dosis de acuerdo al resultado.

b) El lactitol (sorbitol ß galactosido), a diferencia de la lactulosa es un polvo, mejor tolerado por ser menos dulce, puede ser usado como reemplazante de azúcar y es tan eficaz como la lactulosa en el control en la encefalopatía portal.

 Otras medidas

• La encefalopatía portal puede tener como causa precipitante la constipación (ver Causas de Descompensación). Debe enfatizarse el valor de los enemas evacuantes en el tratamiento. Es siempre mejor el uso de enemas ácidos, que el uso de agua sola. El uso de lactulosa en enemas es efectivo, sin embargo es cara y no siempre se efectúan asegurando que la lactulosa permanezca suficiente tiempo en el cólon derecho para asegurar una acción eficaz.

• El uso de ácido acético (al 0.4%), es una práctica aconsejable. Si bien algunos estudios no demuestran ventajas con los enemas acidificados, son efectivos cuando son bien administrados y consiguen llegar hasta el ciego, con un costo muy inferior al de la lactulosa.

• Si la encefalopatía portal está relacionada a un defecto de la neurotransmisión dopaminérgica, entonces la administración de precursores que atraviesen la barrera hematoencefálica (levo-dopa), debería ser beneficiosa. De hecho, muy pocos pacientes se ven beneficiados con su uso.

• La bromocriptina es un agonista dopaminérgico de acción prolongada, que en muy escasas oportunidades puede ser útil para tratar encefalopatía portal crónica en los escasos pacientes con buena función hepática global, resistentes al tratamiento tradicional con lactulosa y restricción proteica.

 

42