Draft revision Annex 1,

Manufacture of Sterile Medicinal Products

Vanessa Pieters, VPieters Life Science Partner

Peter Schrijver, Adryan Consultants

Arthur Lettinga, Berendsen Textiel ervice

VCCN, Nationaal Symposium Contamination Control30 mei 2018, ’s-Hertogenbosch

agenda

• Achtergrond, intentie en tijdslijn van de revisie

• Inhoud en overzicht van de belangrijkstewijzigingen

• Responses van de industrie

Auteurs van draft revision

• Draft revision Annex 1

• Opgesteld door:

– GMP/GDP Inspectors working group (EMA)

– PIC/S, samenwerkingsverband tussen 52 autoriteiten m.b.t. GMP en GMP gerelateerdeinspecties

• EMA, GMP/GDP inspectors working group

• Task: provides input and recommendations on all matters relating directly or

indirectly to Good Manufacturing Practice (GMP) and Good Distribution Practice (GDP) irrespective of the marketing authorisation procedure through different reporting lines

– Co-operation with the European Commission

– Co-operation with EMA

– Co-operation with Heads of Medicines Agencies (HMA)

– Co-operation with other bodies

• PIC/S, EDQM, WHO, ICH, etc.

• PIC/S, Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme

• A non-binding, informal co-operative arrangement between Regulatory Authorities in the field of Good Manufacturing Practice (GMP) of medicinal products for human or veterinary use, open to any Authority having a comparable GMP inspection system.

• 52 members including US, Canada, Japan, Australia

Tijdslijn revisie Annex 1

• 2015: Concept paper mbt de revisie van Annex 1– 1e volledige herziening van Annex 1 sinds 1e versie van 1996

• Aanpassing nav ontwikkelingen in regelgeving(algemeen) en productie omgevingen (techniek)

• Richtlijnen mbt gebruik van

– ICH Q9 - Quality Risk Management

– Q10 - Pharmaceutical Quality System

• Aanpassingen als gevolg van wijzigingen in GMP hoofdstukken en andere annexes

Tijdslijn revisie Annex 1

• December 2017: Draft revision Annex 1

• Maart 2018: sluiting insturen commentaren

• Finale versie: onbekend

agenda

• Achtergrond, intentie en tijdslijn van de revisie

• Inhoud en overzicht van de belangrijkstewijzigingen

• Responses van de industrie

Inhoud en indeling

Hoofdstuk indeling (nieuw)1. Scope

2. Principle

3. Pharmaceutical Quality System

4. Personnel

5. Premises

6. Equipment

7. Utilities

8. Production and specific technologies

9. Viable and non-viable environmental and process monitoring

10. Quality control (QC)

11. Glossary

Inhoud en Wijzigingenhoofdlijnen

• 1. Scope • Toepassing

• Verwijzing naar andere, niet steriele producten (Nieuw)

• 2. Principle• 3 Key areas aangegeven

• 15 elementen ter overweging aangegeven

• Controle strategie en documentatie lifecycle (Nieuw)

Inhoud en wijzigingen(op hoofdlijn)

• 3. Pharmaceutical Quality System (nieuw)• Aanduiding van specifieke PQS requirements mbt

productie van steriele producten

• Investigation van afwijkingen met focus op sterility impact

• Risk assessment

• ICH-Q10 Pharmaceutical quality system

Inhoud en wijzigingen(op hoofdlijn)

• 4. Personnel

• Voldoende in aantal en goed opgeleid

• Personeel kwalificatie maar ook diskwalificatie procedure

• Toegangsregeling voor niet gekwalificeerd personeel (bijv. maintenance contractors)

• Hygiëne

• Kledingsregime en eisen per ruimte klasse (D,C,B/A) uitgeschreven• schoeisel moet gesteriliseerd zijn

• klasse A/B, alle huid moet bedekt zijn

• visuele controles op kleding: reinheid, juist gedragen

Inhoud en wijzigingen(op hoofdlijn)

• 5. Premises• “Achtergrond” van de geklassificeerde ruimtes

• Definitie van klasse A en B zijn aangepast

• Airlocks, bij voorkeur volledig gescheiden, personeel in en personeeluit personeel, aparte airlock voor materiaal/equipment • Materialen gekwalificeerd en geautoriseerd voor A/B (exeption procedure)

• Luchtfilter systemen en ruimte klassificatie• “filtered air” is nu “HEPA/ULPA filtered air”

• Air flow patronen (rooktesten)• eerst alleen voor UDAF, nu risk assessment voor non-UDAF

Inhoud en wijzigingen(op hoofdlijn)

• 5. Premises• Disinfectie

• Effectiviteit aantonen in relatie tot shelf life van de gebruikte middelen

• VHP als voorbeeld toegevoegd

• Barrier technologiën (RABS, isolatoren)• Isolator handschoen test: van “frequent” naar “ten minste voor en na de batch en

elke handeling die de intergiteit kan aantasten”

• Geen specs RABS handschoenen

• Clean room and clean air device qualification• voor klassificatie geen ≥5.0 µm deeltjes meer

• Voor kwalificatie en routine monitoring wel

Inhoud en wijzigingen(op hoofdlijn)

• 6. Equipment

• Equipment design en P&ID

• Kwalificeren, monitoren en gepland onderhouden• Clean utilities, generation, storage, distribution

• Particle counter kwalificatie

• Focus op plaats van onderhoud en evt. schoonmaak wanneeruitgevoerd in cleanroom

Inhoud en wijzigingen(op hoofdlijn)

• 7. Utilities

• Risk based equipment controls

• Current P&ID

• Water, stoom, gassen, vacuum, koelsystemen• WFI continue monitoring (TOC en conductivity)

• Stoom kwaliteit eisen uitgebreid

• Backflow preventie voor vacuum en druksystemen in cleanrooms

• WFI en Stoom uit purified water

Inhoud en wijzigingen(op hoofdlijn)

• 8. Production and specific technologies

• Ruimte klasses voor:• Terminaal gesteriliseerde producten

• Asceptische bereiding

• Finale verpakking van steriele producten

• Sterilisatie

• Droge hitte

• Stoom

• Straling

• Ethyleenoxide

• Filtratie + FIT filter integrity testing voor gebruik expliciet benoemd (dit was al zo in de oude versie), test gegevens moeten worden toegevoegd alsonderdeel van de Batch record

Inhoud en wijzigingen(op hoofdlijn)

• 8. Production and specific technologies• Blow-Fill Seal

• Form-Fill-Seal

• Lyophilisation (vriesdrogen)

• Closed systems

• Single use systems

• Aseptische open handelingen in klasse A

Inhoud en wijzigingen(op hoofdlijn)

• 8. Production and specific technologies (cont’d)• Bioburden reductie door filtratie voor finale sterilisatie

• QRM voor sterilisatie en programma keuzes

• Validatie verplichting voor Hold time varianten

• Uitbreiding vial capping

• Automatische detectie stopper hoogte

• Microbial studies max toegestane stopper hoogte voor capping

• Uitbreiding visuele inspectie

• Klassificatie en criticality obv QRM

• Categoriseren van defect types

• Ongebruikelijk defecten leiden tot onderzoek

• Defect library

Inhoud en wijzigingen(op hoofdlijn)

• 9. Viable and non-viable environmental and process monitoring• EM

• Non-viable and Viable– Monitoring is inclusief ≥5.0 µm deeltjes

• Hogere verwachting klasse C en D monitoring– QRM → QRM + supporting data

• Microbial monitoring limiet klasse A– Note a, “average values” vervangen door

“expected result is 0 cfu; 1 cfu or greater → investigation”

• Aseptic process simulation APS• Uitbreiding van de verwachtingen• Referentie naar PIC/S voor details mbt validatie

Inhoud en wijzigingen(op hoofdlijn)

• 10. Quality control (QC)

• Uitbreiding van QC verantwoordelijkheden, specifiek voor steriele medicinale producten

• Toevoegen van rapid methods voor microbial methods.

• 11. Glossary

• Nieuwe termen toegevoegd

Industrie commentaar

• PDA en ISPE

• PDA, Parenteral drugs association:– Opgericht in 1946 door de pharmaceutische

industrie, omdat een organisatie te hebben dat technische kennis te delen.

– Huidig doel delen van informatie, over de laatste technologieën en regelgeving • PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology,

points to consider.

• Technical reports, PDA letters, conferenties, communities, interest groups.

– www.PDA.org

ISPE

• ISPE International society for pharmaceuticalengineering.– 1980 opgestart door mensen die vonden dat de

pharmaceutische industrie een organisatie nodig hadden die praktische handleidingen gaf voor intepretatie van

wetten en technologie voor technische profesionals.

– ISPE geeft trainingen en praktische handleidingen

• Blad is de pharmaceutical engineering

• Base line guides: compliant minimal acceptableapproach

ISPE

• ISPE International society for pharmaceutical engineering.• ISPE documenten

• Blad: Pharmaceutical engineering• Baseline guides: compliant met minimale acceptabele

(base line) aanpak voor diverse (grote) onderwerpen• GAMP-5: risk based approach to compliant GxP

computerized systems: praktische industrie handboek om automated systems te kwalificeren die voldoen aan de regelgeving.

• GPG: good practise guides: geven praktische oplossingen voor die voldoen aan de regelgeving. (

Industrie algemene opmerkingen PDA en ISPE

• QRM principles, risk assessment, risk based approach ect worden in verschillende contexten gebruikt en daardoor niet helder hoe dit moet worden gebruiken.

• Risk reduction en mitigation wordt niet benoemd.

Verduidelijken van

terminologie van risk

management:

Industrie algemene opmerkingen

• Verduidelijken of iets verplicht is, aangeraden of een voorstel is

• requirement, recommendation of suggestion

• Typically, encouraged, should, must, shall,may, can.

• Sufficient, appropriate, optimized, similar suitable.

Industrie algemene opmerkingen

• PDA• Levels en limits worden door elkaar heen gebruikt. • ISPE• Gebruik van grade A,B, aseptic processing area, sterile core

worden door elkaar heen gebruikt. • Requirements voor WFI en pure steam wordt niet de

pharmacopoeia monograph gevolgd voor waterkwaliteit van feed water (PW ipv drinkwater)

• Disinfection, sterilization, sanitization, decontamination, bio-decontamination worden door elkaar gebruikt

•

– Voorstel ISPE: gebruikt term disinfection: behalve bij10-6 log reductie dan sterilization

• .

opmerkingen industrie (PDA)Contamination control strategy

• Contamination en contamination control strategy– Contamination control Lijkt nu of het geldt voor alles: dus ook

de niet-kritische productie omgevingen

– ISPE Termen verwijderen als ze gaan over Micro organismen, pyrogenen, deeltjes als het geen impact hebben op product quality

– Contamination and contamination control moet door het uniform gebruikt worden

– Gebruik de definitie voor contamination van de ICH-Q7

– Verander contamination control strategie in microbial and particulate control strategie

– Gebruik de definitie en toepassing van control strategie uit de ICH-10

opmerkingen industrieH1 principle/control strategy

• De contamination control strategy elementen zijnbenoemd: maar de indeling is onduidelijk.

• ISPE stelt voor om hiervoor en tabel te gebruikenwaarbij de quality systeem indeling leading is

Opmerkingen industrie H4 Personeel

• (H4,4)Personeel kwalificatie voor werken in A&B cleanroom omgeving:

– Vlgs PDA niet altijd een medium simulatie training nodig afhankelijk van soort werk met referentiesnaar PDA technical report 22 en aseptic point to consider part 1

– ISPE Risk profielen bepalen van personeel en aande hand daarvan de kwalificatie uitvoeren

Opmerkingen industrie H4 personeel-kleding

• ISPE: Beschrijving behoorlijk gedetailleerdterwijl Quality risk management controls zoumoeten kunnen bepalen wat voor soortkleding er nodig is.

-proces

-apparatuur

-omgeving

Opmerkingen industrieH5 premises

• (5.1)Appropriate efficiency voor filters in cleanroomis niet duidelijk genoeg beschreven

– Min F9 voor klasse D en C, minimum van H13 voor klasse B, minimum van H14 voor klasse A.

• (5.9)ISPE: “ omdat de inspecties daar continue naarvragen” dat het onderdeel verschillende sluizen voormaterialen en mensen veel duidelijker moet zijn.

Opmerkingen H5 premises cleanroom

• annex 1 zegt o.a. Cleanroomprovided by a localised air flow protection, such as laminar air flow work stations or isolators. Unidirectional air flow systems should provide a homogeneous air speed in a range of 0.36 –0.54 m/s (guidance value), the point at which the air speed measurement is taken should be clearly justified in the protocol.

• Homogenous air speed 0,36-0,54 m/s guidance value klasse A)– PDA vindt dat dit niet aangetoond is en wetenschappelijk bewijs

verwijzen naar de ISO 14644-4 waarbij staat dat een flow van 0.2 m/s minimum voldoende is voor ISO-5

– ISPE verwijst naar 14644-3 waarbij de meethoogte is bepaald om de flow te kunnen halen (150-300 mm vanaf het filter)

Opmerkingen H5 premises cleanroom

• Cleanroom klasse cascade A,B,C,D:

PDA zou een cleanroom klasse A ook via een zogenaamde mouse-hole aan een lagere klasse worden gekoppeld. (nu is dit alleen bij isolatoren toegestaan )

PDA wil graag dat gesloten isolatoren niet perse in klasse D achtergrond moeten staan.

Opmerkingen H5 premises cleanroom

• ISPE: opmerking geen drains in klasse A en B

– soms is het wel nodig (sommige isolatoren hebben eendrain)

– Voorstel om bepaalde type drains toe te staan als die nodig zijn voor of na productie.

– drains hebben een water trap of een water seal: er zijnmeerdere types die ook toegestaan zouden moetenworden

• (5.11)Filters HEPA of ULPA (filtered air supply )

– ISPE: HEPA filters zijn voldoende om de ISO-8 0,5 micron deeltjes te filtreren: lijkt nu of ULPA filters nodig zijn

Opmerkingen H5 premises cleanroom

• Air flow patterns visualiseren in klasse A en B (rookstudies)– PDA en ISPE : willen dit niet in klasse B.: toevoeging dat er

geen lucht vanuit klasse B naar A gaat.

– De ISPE wil dat de video recording van rook studies van recommended naar mandatory gaat: (dit is wat de inspectie ook willen zien)

– ISPE willen de rookstudies zowel in rust als in operation zien.. De annex 1 beschrijft dit nu alleen in operation.

Opmerkingen H5 premises:clean room & clean air devices qualification

• ISPE: een cleanroom heeft altijd clean air devices:

– Veranderen in terminal air filters.

• (H5.29)Periodieke herkwalificatie klasse A

moet gebaseerd zijn op QRM principes maar wel eeninterval van 6 maanden.

ISPE: graag hetzelfde principe als FDA 2 keer per jaar.

PDA: graag de ISO volgen: ISO 14644-1 zegt dat er eenrisk assessment moet worden gedaan maar “ typically” 1 keer per jaar.

Opmerkingen H5 premises: disinfection

Annex 1 zegt meer dan 1 type of disinfection agent zou moeten wordengebruikt.

Idee hierachter is dat micro-organismen resistent kunnen raken voordesinfectie middelen vergelijkbaar met antibiotica.

Nadeel is de residuen die achter blijven zeker in combinatie met detergents.

– ISPE en PDA verwijzen naar de USP (united states pharmacopoeia) 1020 waarin staat dat dit niet zo is

– ISPE: rotatieschema gebaseerd op klassificatie, enviromentalmonitoring en/of risk assessment

– PDA: een schoonmaakprogramma inclusief een het gebruik van eensporocide middel

Opmerkingen H6 equipment

• PDA heeft hier geen opmerkingen over

• ISPE – invoegen User requirement specifications (URS) omdat dit de

algemene manier een link te leggen tussen gebruik, ontwerp enproces

Opmerkingen H7 utilities

• Vlgs annex 1 WFI moet gegenereerd worden uit purified water– ISPE/PDA: the pharmacopeia geven aan dat drinkwater voldoende is.

• WFI mag nu ook gegeneerd worden met andere methodesdan distillatie, reverse osmose, nanofiltratie, ultrafiltratie– ISPE: meer membraantechnieken noemen

– PDA: alignment met EMA document Q&A on production of WFI bijnon-distillation methods-reverse osmosis and bioflims and control strategy final (link= EMA/INS/GMP/443117/2017)

andere methodes dan distillatie moeten een control strategie hebben voor equivalente werking.

Opmerkingen H7 utilities

• Pure steam moet gegenereerd worden uit purified water low endotoxin level.

– PDA: feed water drinking water

– ISPE: feed water is drinking water or purified water (requirement for distillation of WFI)

Opmerkingen H8 Production and specific technologies

• (H8.84) Filter integrity test voor gebruik. Dit is een eis die ook in de

vorige Annex 1 staat: het is wat nu explicieter benoemd. En het gaat nu over de sterilized filter assembly. PUPSIT (post sterilization integrity test)

• Current annex 1: The integrity of the sterilised filter should be verified

before use

• Draft annex 1: The integrity of the sterilized filter assembly should be

verified by testing before use,– De industrie heeft dit altijd gezien als een extra risico en dat is nu ook de

opmerking van de PDA.

– ISPE wil vooral duidelijkheid over de sterilized filter assembly (inclusiefhousing en connections.)

Opmerkingen H8 Production and specific technologies

• (H8.118)Single use systems (SUS)

• Er worden risico’s benoemd met het gebruik van single use systems:

• PDA en ISPE zijn het niet eens met 1 vdbenoemde risico: increase in number of complexity of manual operations and connections made.– PDA vindt dat dit verwijderd moet worden

– ISPE vindt dat de juist het vereenvoudigd wordt

Opmerkingen industrieH9 EM & Process monitoring

• Zeer beperkte opmerkingen vd industrie ondanks grootte vhhoofdstuk en het onderwerp• Veelal definities. Opmerking komt terug bij 11. “Glossary”

• Typefouten

• Correcties op “stelligheden” door toevoeging van• “where possible” , “if appropriate”, “based on QRM”

• Termen Limits en Levels worden in de nieuwe annex door elkaar gehaald• Ook ISPE doet dat ook in hun response

( mbt regel 1625 en 1744)

Opmerkingen industrieH9 EM & Process monitoring

• Monitoring van ≥5.0 µm deeltjes “in operation”• PDA stelt voor de klassificatie eis te volgen (≥5.0 µm weglaten)

• ISPE onderkent het als “important diagnostic tool for early detection of machine, equipment or HVAC failure”

• Recommended max limits microbial contamination• Geen opmerking (ISPE & PDA) over verwijderen van gebruik van

“average values”

• Verwacht resultaat is 0 cfu; 1 cfu of meer is investigation?

• Aseptic Process Simulation (APS)• Voorstel om helder glas te gebruiken waar uiteindelijk product in bijv.

amber glas wordt verpakt, om visuele inspecties tijdens APS tevereenvoudigen

Opmerkingen industrieH9 EM & Process monitoring

• Monitoring van ≥5.0 µm deeltjes “in operation”• PDA stelt voor de klassificatie eis te volgen (≥5.0 µm weglaten)

• ISPE onderkent het als “important diagnostic tool for early detection of machine, equipment or HVAC failure”

• Recommended max limits microbial contamination• Geen opmerking (ISPE & PDA) over verwijderen van gebruik van

“average values”

• Verwacht resultaat is 0 cfu; 1 cfu of meer is investigation?

• Aseptic Process Simulation (APS)• Voorstel om helder glas te gebruiken waar uiteindelijk product in bijv.

amber glas wordt verpakt, om visuele inspecties tijdens APS tevereenvoudigen

Opmerkingen industrieH 10 Quality Control

• Bioburden testing gerelateerd aan de efficientie van de methode: aanpassing lijkt te leiden tot mogelijkheid om veelhogere limiten te hanteren

Opmerkingen industrieH 11 Glossery

• Termen toevoegen

• Termen die juist staan in de glossary worden onjuist gebruiktin het document zelf.

vragen

• Vragen?

R e a c h i n g f o r t h e B e s t

Einde

52

53