1

De vierde epidemie

Harry Hillen

Probus 1 Maastricht, 13 februari 2019 Probus cyclus Epidemieën en Infecties Het afgelopen jaar hadden wij een lezingencyclus over Epidemieën en Infecties. Wij hoor-den over epidemieën als de pest, cholera en tyfus als schrikbeelden uit een ver verleden. Nieuwe epidemieën van SARS, Ebola en Zika en de Mexicaanse griep (H1N1) zijn spring-levend en bedreigend voor de internationale volksgezondheid. Via de groeiende veestapel komen Q-koorts, prionziekte en vormen van vogelgriep weer vaker voor. Epidemieën en infectieziekten zijn zoals bleek nog lang niet bedwongen. De risico’s nemen toe door anti-bioticaresistentie, afnemende vaccinatiegraad en internationale reizen.

Toch is het zwaartepunt van het programma van de Wereld Gezondheids Organisatie WHO en van de Nederlandse Overheid in het recente Nationale Preventieakkoord niet gericht op besmettelijke ziekten maar op een heel ander soort epidemie. De epidemie van de noncommunicable diseases, de niet overdraagbare ziekten, en dat is mijn onderwerp in de laat-ste lezing van de cyclus. Om het niet al te cryptisch te maken, het gaat om te dik, te gulzig, zitten, suiker, alcohol en roken, de gevolgen van een leefstijl die veraf is geraakt van de jagers-verzame-laars van weleer. Ik heb de vierde epidemie als titel gekozen.

Waarom epidemie? Bij epidemie wordt in eerste instantie gedacht aan besmettelijke ziekten. De term epidemie stamt van Hippocrates en zijn werk Epidèmiai. Waarbij epi demos niets anders betekent dan “onder het volk”, een volksziekte. En dat is precies wat er aan de hand is met de non-communicable diseases zoals diabetes, hoge bloeddruk, obesitas, hartfalen en chronische longziekte die als echte volksziekte 'onder' het volk zijn. Er is dus sprake van een nieuwe volksziekte.

❖ Joep Geraedts Inleiding en overzicht ❖ Gerard van der Velde De geschiedenis van infectieziekten ❖ Angelique Janssens De demografische transitie ❖ Jo Kusters Zoönosen, gesel Gods? ❖ Frits Udo Vaccinatie: recht of plicht

2

Waarom de vierde epidemie? In de geneeskunde wordt voor de geschiedenis van ziekten een indeling gebruikt in drie perioden. Die indeling is bekend onder de naam van het epidemiologische transitiemodel van Omran. De Egyptisch-Amerikaanse epidemioloog Abdel Omran (1925-1999) publi-ceerde in 1971 een indeling van het beloop van epidemieën en infecties in drie tijdperken met nadruk op de dominante ziektes en de sterftecijfers.

-De eerste periode van de pest en de hongersnood, van 1400 tot 1875, gekenmerkt door regelmatig terugkerende episodes van extreem hoge sterfte als gevolg van epidemieën en hongersnood. Het sterftecijfer lag daarin niet alleen hoog maar fluctueerde ook sterk. De levensverwachting in die periode lag tussen 20 en 40 jaar. -In het tweede tijdperk van de terugtredende pandemieën van 1875-1945 daalde de sterfte sterk, vooral als gevolg van de afname van infectieziekten als tuberculose, pokken en cho-lera. De levensverwachting steeg in die periode van 30 naar 55 jaar. -In de derde periode van degeneratieve en door de mens veroorzaakte ziekten (man made diseases) daalde het sterftecijfer verder. Vooral de kindersterfte nam af, de levens-verwachting nam toe tot 70 jaar, in een vergrijzende maatschappij. In deze derde fase na 1945 zette de dalende trend van infectieziekten door, terwijl degeneratieve aandoeningen zoals kanker en hart- en vaatziekten en manmade diseases als verkeersongelukken, alco-holmisbruik, industrie- en chemische ziekten, denk aan de longsilicose, de pottemenne-keslong, toenamen. Het epidemiologische transitiemodel is eind twintigste eeuw toe aan een revisie. Gezond-heidszorg wordt toenemend bepaald door leefstijl, maatschappij en veroudering. Vooral onder leiding van de WHO, de Wereld Gezondheid Organisatie, is de definiëring van dit vierde tijdperk verder toegespitst. Daarbij ligt veel minder nadruk op sterfte maar is het vierde tijdperk vooral gekarakteriseerd door chronische en langdurige ziekte. Om het onderscheid met de infectieziekten duidelijk te maken introduceerde de WHO de term

Periode levensverwachting

1 1400-1875 pest en hongersnood; epidemieën 20 - 40

2 1875-1945 terugtredende pandemieën 30 - 55

afname tuberculose, pokken, cholera

3 1945-2000 degenerative and manmade disease 55 - 70

afname infectieziekten, h-v ziekten en kindersterfte

veroudering, neurodegeneratieve ziekte, trauma, industrie

4 2000- noncommunicable diseases 50 - 85 daly 6-14

leefstijl-, maatschappij gebonden, veroudering, chronische ziekten

3

noncommunicable diseases, de niet overdraagbare ziekten, voor de veel voorkomende aandoeningen in het vierde tijdperk. De afbakening in deze perioden varieert overigens per land. Er zijn nog landen waar de vier perioden naast elkaar voorkomen. De vierde epidemie van chronische niet infectieuze ziekten is vanaf 2000 in de Westerse maatschappij volop in ontwikkeling en zal nog toene-men door de groei en de veroudering van de bevolking. WHO verrast door Noncommunicable diseases

The United Nations has held only two meetings of heads of state on a health-re-lated issue. The first, in 2001, was on human the acquired immunodeficiency syn-drome. The second, in September 2011, was on noncommunicable diseases. Their leading and growing contribution to preventable deaths and disability across the globe has compelled policymakers to pay attention and initiate action. The United Nations and the World Health Organization (WHO) have called for a 25% reduction by 2025 in mortality from noncommunicable diseases among persons between 30 and 70 years of age, in comparison with mortality in 2010, adopting the slogan "25 by 25". (New England Journal of Medicine, 2013; 369:1336-1343)

Vanaf 2011 heeft de WHO internationaal aandacht gevraagd voor de NCD in publicaties en in een Global Non Communicable Disease Network. De WHO, evenals de Neder-landse overheid, lijkt daarbij verrast door de omvang van het probleem. Terwijl de WHO over de hele wereld drukdoende was met de bestrijding van besmettelijke epidemieën en infecties als aids en malaria ontwikkelde zich een ware volksepidemie van diabetes, obesi-tas, hart- en longziekten en degeneratieve hersenziekte, niet alleen in de Westerse rijke wereld maar misschien nog desastreuzer in de landen met een laag inkomen. De ver-snelde verstedelijking, roken en de invoering van hamburgers, suikerhoudende drank als coca cola blijken in de landen met een relatief laag inkomen de hoofdoorzaken van deze wereldwijde epidemiologische verandering.

Jaarlijks sterven 35.000 Neder-landers door roken, overge-wicht of alcohol. Ze zijn samen de grootste oorzaak van ziekte in Nederland. De afspraken in het Nationaal Preventieakkoord hebben gevolgen voor iedereen in Nederland. Door deze drie onderwerpen aan te pakken, kan de gezond-heid van veel Nederlanders ver-beteren.

4

In Nederland is de belangstelling voor NCD pas rond 2014 door het RIVM (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu) in het Nationaal Preventie Programma onder de aan-dacht gebracht van politiek en gezondheidszorg. Wat bedoelen de NWO en RIVM met NCD? De definitie van NCD is vanaf het begin niet precies geweest, vooral de plaats van psychi-sche en neurologische ziekten is niet duidelijk. Er zijn stemmen om de chronische psychi-sche aandoeningen ook op te nemen in de NCD. Tot nu toe is dat nog niet algemeen ge-accepteerd. In feite is de term NCD ook niet juist, er zijn bijvoorbeeld vormen van kanker, zoals maagkanker en baarmoederhalskanker, die het gevolg zijn van een infectie. In het tijdschrift The Lancet is een hele polemiek geweest om de naam te wijzigen in Social Transmitted Condition, maar STC heeft het niet gehaald. Ook societal transmit-ted is net als noncommunicable maar een deel van het verhaal, zoals ik later zal toelich-ten. Zowel WHO, RIVM en de auteurs van de uitgebreide internationale literatuur zijn het wel eens over de volgende uitgangspunten: Er zijn vier aandoeningen die het overgrote deel vormen van de NCD:

• hart- en vaatziekten, • de chronische vormen van kanker (borst-, colon-, prostaat- en cervixcarcinoom), • longaandoeningen (COPD en asthma) • diabetes.

Daarnaast is essentieel voor de bundeling van NCD in een groep is het feit dat zij de-zelfde interne en externe risicofactoren delen: - Interne risicofactoren: hoge bloeddruk, overgewicht, te hoog suikergehalte, te hoog vet

(cholesterol) gehalte. - Externe risicofactoren: roken, alcohol, te hoog suiker en zoutgebruik, en zittend leven Behalve deze gemeenschappelijke risicofactoren heeft de groep van NCD de volgende kenmerken: -de aandoeningen worden meestal gekenmerkt door een chronisch en langdurige ziekte; -er is sprake van een complexe combinatie van genetische en physiologische, omgevings-milieu- en gedrags-elementen.

5

Op dit laatste kom ik later wat uitvoeriger terug. -NCD komt frequenter voor in de lagere sociaaleconomische lagen (SES) van de bevol-king en wereldwijd in de arme landen. De relatie met de sociaaleconomische status is en zorgelijk en indrukwekkend. Een 60-jarige West Europese man levert 6,6 gezonde jaren met goed functioneren in ten gevolge van NCD: Years of functioning lost (YFL) by age 60 due to risk factors:

Hunter DJ, Reddy KS. N Engl J Med 2013;369:1336-1343 Waarom hebben de WHO en de Nederlandse overheid de NCD gekozen als prioriteit in de gezondheidszorg? De aantallen van overledenen ten gevolge van NCD die de WHO presenteert zijn indruk-wekkend. Veel meer mensen overlijden door NCD dan door infectieziekten. Voor de WHO is met name zorgelijk dat de mortaliteit van NCD sinds 1990 snel toeneemt. Wereldwijd overleden in 2018: 41 miljoen mensen aan NCD, 71% van alle overlijdens. Opmerkelijk daarin is dat daarvan 15 miljoen mensen jong overlijden voor het 40e le-vensjaar, en dat vindt vooral (85%) plaats in de landen met een laag inkomen.

6

Niet alleen de sterfte is daarbij van belang maar meer nog de toename van levensjaren met verminderd functioneren en chronische aandoening, uitgedrukt in DALY; Disability Adjusted Life Years.

Hunter DJ, Reddy KS. N Engl J Med 2013;369:1336-1343.

7

Licher S, Heshmatollah A, van der Willik KD, Ikram MA. et al. (2019) Lifetime risk and multimorbidity of non-communicable diseases and disease-free life expectancy in the gen-eral population: A population-based cohort study. PLOS Medicine 16(2):

Het kan geen toeval zijn, maar afgelopen week publiceerde de Erasmus Universiteit een artikel in PLOS medicine over NCD in Nederland. Het artikel heeft de aandacht getrokken op de NRC voorpagina en zelfs van het NOS journaal. In Rotterdam worden sinds 1990

❖ Fig 2. Lifetime risk of NCDs for 45-year-old men and women.

8

de inwoners van Ommoord zeer nauwkeurig gevolgd in een internationaal bekende ge-zondheidsstudie: The Rotterdam Study. In februari heeft de groep het voorkomen, de incidentie, van NCD gepubliceerd bij ruim 9000 Rotterdammers en daarbij onderzocht wat de invloed is van drie risicofactoren: ro-ken, hoge bloeddruk en obesitas. Het risico op het krijgen van een van de varianten van NCD vanaf het 45e levensjaar is bij mannen en vrouwen iets boven de 90 %. Die drie risicofactoren vormen niet het enige probleem, met risicofactoren is de kans op NCD 96,8 % en zonder toch nog iets boven de 90%.

Het verschil van levens- en ziekte verwachting met en zonder de drie risicofactoren zit in de leeftijd waarop de eerste NCD hart-ziekte, beroerte of COPD voor het eerst optreedt. Dat is bij risicofactoren op 55-jarige leeftijd ongeveer 7 jaar vroeger, en op 75-jarige leeftijd ruim 11 jaar. Zonder de drie risicofactoren is de berekende levensverwachting 6 jaar meer dan met risi-cofactoren die al bestonden op de leeftijd van 45 jaar. En van belang is dat het aantal ja-ren zonder ziekte, zonder NCD twee jaar meer is. Winst van gezonde jaren dus zonder ri-sicofactoren. Voor Nederland is beter dan elders en opnieuw in de Rotterdam Studie bekend dat patiën-ten met een NCD vaak aan meerdere aandoeningen lijden. Uit een overzicht van RIVM uit 2016 blijkt dat 52% van de Nederlanders bekend is met een chronische aandoening, overwegend tengevolge van NCD. Meer dan de helft daarvan (27%) ofwel 4,6 miljoen Ne-derlanders heeft meer dan een chronische ziekte. Dat komt goed overeen met de 33% multimorbiditeit uit de Rotterdam studie. Multimorbiditeit neemt toe boven het 65e jaar. Multimorbiditeit heeft invloed op de morbiditeit en mortaliteit tengevolge van NCD.

❖ Fig 4. Cumulative incidence of NCD by risk factor burden.

9

Sociaaleconomische impact Niet alleen de sterfte ten gevolge van NCD is van belang. Deze ziektelast tengevolge van NCD heeft twee belangrijke sociaal- economische consequenties: toename van de ge-zondheidszorgkosten en afname van de levensverwachting. In de periode tussen 1950 en 2010 zijn steeds meer en betere behandelingen beschikbaar gekomen voor de NCD. Dat heeft ook geleid tot een duidelijke verbetering van de overle-vingskansen van hart- en vaatziekten, sommige vormen van kanker en diabetes. In die pe-riode. De toegenomen behandelmogelijkheden van deze ziekten hebben geleid tot een onverwacht snelle stijging van de kosten van de gezondheidszorg. Voor de Westerse landen wordt op basis van Duitse en Amerikaanse analyses berekend dat het percentage van de totale kosten voor de volksgezondheid ten gevolge van NCD rond de 30 % van de totale zorguitgaven liggen en het in de laatste 10 jaar steeds zijn toegenomen (in Duitsland van 27 naar 51%).

❖ Fig 5. Remaining life expectancy at age 45 years with and without NCD stratified by risk factor burden.

Kosten NCD 2015 rivm/cbs

Totaal zorgkosten Nederland (zorgrekeningen) 94,5 mld zorgkosten per persoon 5575 € Hart- en vaatziekten 11,6 mld Kanker 5,6 Longaandoeningen 3,0 Diabetes 2,4 NCD kern 22,6 (25%) Zenuwstelsel en psychische stoornisssen 27,0 Maatschappelijke opvang, kinderopvang 6,0 bron: statline RIVM.nl statline kosten van ziekten 12/17; CBS zorgkosten

10

Die percentages blijken merkwaardig constant voor de18 rijke landen waarin analyse is gedaan van de financiële consequenties van NCD. Internationale vergelijking is moeilijk door de verschillen in de systematiek van de berekening van zorguitgaven. In een aantal landen waaronder Nederland zijn de zorgkosten van bijvoorbeeld mensen met verstande-lijke beperking en zorgkosten voor verpleeghuizen in de totale zorgkosten opgenomen. Voor Nederland zijn gegevens beschikbaar voor 2015. De totale kosten voor de gezond-heidszorg zijn gestegen tot 95 miljard euro. Recente gegevens voor het jaar 2015 van het RIVM en CBS bieden voor de NCD kosten een beeld dat overeenkomt met internationale data: een grote zorgkostenpost voor hart- en vaatziekten (11,6 miljard), voor chronische longaandoeningen 3 miljard, voor diabetes zorg 2,4 miljard en kanker 6 miljard euro. (NCD 23 miljard euro; bijna 25 % van de totale uitgaven gezondheidszorg). Voor Nederland is vooral het relatief grote aandeel van 21,2 miljard euro voor psychische aandoeningen in de Nederlandse begroting van de volksgezondheid opvallend. De NCD veroorzaken niet alleen directe zorgkosten maar ook de indirecte kosten onder andere door verlies van productiviteit en verlies van werkkracht. Uit meerdere analyses blijken die indirecte kosten ongeveer even hoog als de directe gezondheidszorgkosten. (Verband leggen met nationale preventieprogramma).

Naast financiële consequenties hebben de NCD-gevolgen voor de afname van de levensverwachting. Door de ontwikkeling van nieuwe behandelingen werden de resultaten in de 60 jaar vanaf 1950 steeds beter. We zijn gewend geraakt aan de almaar toene-mende levensverwachting, zeker sinds het eind van WO II. Al sinds enkele jaren daalt de levensverwachting in de Verenigde Staten. Iedereen kan honderd worden. Dat blijkt ook in ons land niet het geval.

Life expectancy at birth (years) in 18 high income countries for women and men during 2010-16 and 1990-2015.

Jessica Y Ho, and Arun S Hendi BMJ 2018;362:bmj.k2562

11

Changes in life expec-tancy for women at birth, 0-65 years, and 65 or more years during 2014-15 in 18 high countries.

Jessica Y Ho, and Arun S Hendi BMJ

2018;362:bmj.k2562

12

Changes in life expec-tancy for men at birth, 0-65 years, and 65 or more years during 2014-15 in 18 high in-come countries.

Jessica Y Ho, and Arun S Hendi BMJ

2018;362:bmj.k2562

13

Voor het eerst is vooral in de USA in de UK maar ook in Nederland een stagnatie of een afname van de levensverwachting. Bij nadere analyse berust die afname op vermindering van de levensverwachting van mensen ouder dan 65 jaar, vooral als gevolg van longziek-ten en hart- en vaatziekten. In Nederland is de levensverwachting voor vrouwen 83,2 jaar en voor mannen 80 jaar. Vanaf 2015 is de levensverwachting voor vrouwen ouder dan 65 jaar afgenomen met 0.14 jaar en voor mannen gelijk gebleven. Zonder wijziging van beleid worden we dus niet alle-maal 100. Preventie

Bij deze stand van zaken hebben de WHO en de Nederlandse Overheid ingezet op pre-ventie. De WHO zet in op “25 by 25”; 25% reductie van mortaliteit door NCD in 2025. Het Nederlandse Preventieakkoord zet in op vermindering van de risicofactoren, roken, al-cohol en overgewicht. Het percentage mensen met overgewicht moet dalen van 60% nu naar 40 procent in 2020, en het percentage rokers moet dalen beneden de 5%. Het is echter zeer de vraag of deze doelstellingen gehaald worden. In alle preventiepro-gramma’s voor NCD vormen een actieve leefstijl, dus bewegen in plaats van zitten, en een gezond dieet een essentiële rol. De motivatie om daaraan te voldoen blijkt de achilleshiel van de preventie. Preventie wordt uiteindelijk ook maar een beperkt deel van de NCD voorkomen of verlicht. De literatuur daarover is niet erg optimistisch. In december 2018 publiceerde the Lancet een groot onderzoek. De conclusie van dat onderzoek is dat wanneer voldaan zou worden

preventie- WHO "25 by 25”- preventieakkoord

14

aan de preventiemaatregelen van het WHO-programma (de SDG-target sustainable deve-lopment goals target) gericht op 30% reductie van de te voorkomen doden door NCD, de wereldbevolking tussen de 30 en 70 jaar in 2030 0.75 jaar langer zou leven. Voor Neder-land is dat effect vanwege de gunstigere uitgangspositie kleiner : 0,4 jaar. Op wereldni-veau is dat indrukwekkend maar op individueel niveau is die betekenis maar be-perkt. Daarbij is de vraag is of die 30% reductie een realistische doelstelling is.

Effect on longevity of one-third reduction in premature mortality from non-communicable diseases by 2030: a global analysis of the Sustainable Development Goal health target Bochen Cao, PhD, Freddie Bray, PhD, André Ilbawi, MD, Isabelle Soerjomataram, PhDThe Lancet Global Health Volume 6, Issue 12, Pages e1288-e1296 (December 2018)

DOI: 10.1016/S2214-109X(18)30411-X

15

Er is internationaal een consensus over de adviezen voor een gezonde leefstijl: Allereerst stoppen met roken, lichamelijke inspanning op het niveau stevig doorwandelen minstens 150 minuten per week, waarbij rondjes van minder dan 10 minuten niet meetel-len, een dieet met extra groente en fruit, peulvruchten, noten en granen, vis, zuivel, en onverzadigde vetten en een beperking van rood vlees , suiker, zout en alcohol. De gezondheidsraad heeft bij het advies gezonde voeding gekeken naar gezondheidsas-pecten. Vooral de laatste jaren is daar een aspect van het milieu en sustainability bijgekomen. De Lancet pubiceerde vorige maand een rapport waarin berekend werd hoe onze voeding eruit met zien wanneer wij aan drie voorwaarden moeten voldoen: in 2050 eten voor 10 miljard mensen op de wereld, voeding zonder belasting van het milieu en ge-zonde voeding. Dat dieet staat nog ver van onze gezonde voeding!

Richtlijn gezonde leefstijl beperk calorieën (>70 1800-2000 cal/dag) gezonde voeding :

• groente (220g/dag), fruit (200g/dag), peulvruchten (135g/week) • volkorengranen (90 g/dag), noten (15g/dag) • zuivelproducten (350 g/dag), onverzadigde vetten (>50%) • rood en bewerkt vlees (<300 g/week) vis (>100 g/week) • suikerhoudende dranken (<150 ml/dag) zout (<6 g/dag) • alcohol (<10 g/dag)

doelstelling: 10-20% reductie chronische ziekten (Richtlijnen goede voeding 2015 Gezondheidsraad)

EAT2050MacronutrientintakeGoedevoedingGezondheidsraad2015 gramsperday gram/dag

Wholegrains,rice,wheat,corn232 90 Tubersorstarchyvegetables,potatoes50(0–100) Vegetables 300(200–600) 220 Fruit 200(100–300) 200 Dairyfoods,milk 250(0–50) 350 Proteinsources Beef,lambandpork 14(0–28) <300/week Chickenandotherpoultry 29(0–58) Eggs 13(0–25) Fish 28(0-100) >100 Legumes 75(0–100) 135 Nuts 50(0–75) Unsaturatedoils 40(20–80)>50% Saturatedoils 12 Allsugars 31(0–31) <150

Scientifictargetsforaplanetaryhealthydiets,withpossibleranges,foranintakeof2500kcal/day.

Lancet2019Healthydietsfromsustainablefoodsystems. PublishedonlineJanuary16,2019http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(18)31788

16

De beperkingen van de gezonde voeding vallen vergeleken met EAT Healthy Sustainable Diet van de Lancet commissie nog wel mee. Hoe goed is dat te doen? De Erasmus Universiteit heeft in 2017 een grote studie gepubliceerd over het naleven en het effect van deze voedingsadviezen bij 9700 mensen ouder dan 45 jaar in de ‘Rotterdam Study”. De gegevens van deze populatie over voeding en optreden van ziekte werden 13,5 jaar vervolgd. Gemiddeld voldeden de deelnemers aan de studie aan de helft van de voedingsadviezen, vooral de adviezen over rood vlees, vis, peulvruchten en noten werden door minder dan eenderde van de mensen opgevolgd. De positieve resultaten van de studie waren dat wanneer de voedingsadviezen werden opgevolgd dit leidde tot een vermindering van de sterfte van 3%. In deze groep werd gevonden dat de kans op het optreden van een be-roerte 5 % minder werd, van chronische longaandoening 6%, van dikke darmkanker 9 %. Het naleven van de voedingsadviezen had geen effect op de incidentie van hart- en vaat-ziekten, diabetes type 2, dementie, borstkanker en longkanker. In de dagelijkse praktijk blijkt naleven van voedingsadviezen dus beperkt. De voedingsadviezen blijken in deze goede en grote studie geen effect te hebben voor twee van de belangrijke NCD, hart- en vaatziekten en diabetes. Fysieke inspanning als preventie Te lang zitten is niet goed, maar over de gezondheid-voordelen van intensieve fysiek in-spanning met het doel NCD te voorkomen wordt wel erg optimistisch gedacht. Ik benadruk daarbij dat het effect voor levensverlenging of zelfs uitstel van chronische ziekte een ge-heel andere doelstelling van fysieke inspanning is dan het sporten voor het behoud van conditie, mobiliteit, behoud van spierkracht en verminderen van valkans. Die laatste effec-ten zijn voor onze leeftijd belangrijker en niet omstreden.

Naleven voedingsadviezen ‘Rotterdam Study’ Voortman,Schoufour. Eur J Epidemiol 2017;32:993-1005

❖ 9700 deelnemers >45 jaar (med. 64), follow up mediaan 13,5 jaar ❖ gemiddeld worden 7/14 voedingsadviezen opgevolgd ❖ effect voedingsadviezen: lagere sterfte 3 %

lagere incidentie beroerte (5%)

longziekte (6%)

dikke darmkanker (9%)

geen effect

hartfalen

diabetes II

borstkanker, longkanker

17

Een interessante en nog niet opgeloste vraag is: hoeveel fysieke inspanning is nodig om gezondheidsvoordeel te boeken? De heersende opvatting is: zoveel te meer bewegen zoveel te beter.

In dat kader wil ik graag de voor ons welgevallige literatuur bespreken. Uit een groot be-volkingsonderzoek in Taiwan gepubliceerd in The Lancet in augustus 2011 blijkt dat, ook een beetje bewegen voordelig is voor de gezondheid en niet veel minder effectief is dan rigoureus sporten. Iedere dag 15 minuten matige inspanning verlaagt de sterfte in een po-pulatie van 416.175 deelnemers aan een medisch screeningsprogramma na een mediane follow-up van 8 jaar met 14%. Iedere extra 15 minuten per dag levert 4% extra winst op. In een recente grote bevolkingsstudie ook uit Taiwan worden deze bevindingen bevestigd. en wordt ook aangetoond dat bij matige inspanning de risicofactoren voor NCD afnemen. Alles overziende levert iedere dag 15 minuten matig lichamelijke activiteit op het niveau stevig doorstappen gezondheidswinst op in de orde van 15-20% daling van sterfte en 5-10% afname van de kans op chronische NCD. Daarbij blijft 15 minuten een goed begin als

Richtlijn gezonde leefstijl stop met roken fysieke inspanning: Bewegen is goed, meer bewegen is beter • Doe minstens 150 minuten per week matige of zwaar intensieve inspanning, ver-spreid over diverse dagen • Doe minstens 2x per week spier- en botversterkende activiteiten (voor ouderen in-clusief balansoefeningen) • Voorkom veel stilzitten doelstelling: 25 % reductie vroegtijdige sterfte 20 % reductie chronische aandoening behoud spierfunctie, mobiliteit, reserve functie hart/longen

Wen CP, Wai JPM et al. Minimum amount of physical activity for reduced mortal-ity and extended life expectancy. Lancet 2011. online 10.1016/S0140-

6736(11)60749-6

18

haalbare opstapwaarde, de gezondheidswinst is groter bij 150 minuten per week matig li-chamelijke inspanning.

Op basis van de nu bekende gegevens is duidelijk dat gezond eten en lichamelijke inspan-ning goed zijn voor de gezondheid. Maar het is ook duidelijk dat de effecten beperkt zijn. De effecten zijn mede beperkt omdat ondanks informatie en motivatie het voeren van een gezonde leefstijl lang niet iedereen lukt.

De Nederlandse overheid heeft daarom voor het preventieakkoord gekozen voor het ver-minderen van vier risicofactoren: roken, overgewicht en suiker, door verbod, belastingver-hoging en afspraken met de producenten van risico verhogende producten. Zijn betere resultaten voor NCD mogelijk?

Dose-response relationship between physical activity and mortality risk Warburton DER, Bredin SSD. Reflections on Physical Activity and Health: What Should We Recommend? Can J Card.2016;32

19

Hoe komt het dat de sterfte- en ziektekans voor de vier vaak voorkomende ziekten van NCD na 1950 sterk is afgenomen, maar in de afgelopen 10 jaar eigenlijk stagneert? Waarom lukt het de geneeskunde niet om bij deze volksziekten geen betere resultaten te boeken? Het simpele antwoord daarop is dat NCD complexe ziektebeelden zijn, waardoor wij nog veel te weinig weten van de oorzaak, preventie en behandeling Uiteindelijk zullen sterfte en ziektelast door NCD alleen verbeteren wanneer wij preciezer begrijpen wat de oorzaak is en wanneer daardoor de behandeling van de onderliggende ziekten effectiever wordt. Op het gebied van de infectieziekten heeft de geneeskunde de meeste resultaten ge-boekt. Het mechanisme van infectieziekten, de pathofysiologie, is relatief eenvoudig. Een bacterie of virus dringt het lichaam binnen, het lichaam reageert daarop met ziektever-schijnselen en immunologische afweer, wanneer het ziekteverwekkende micro-organisme worden afgebroken door het eigen afweersysteem of door antibiotica geneest de infectie-ziekte. Veel van de stappen in dit proces zijn goed bekend. Toen eenmaal duidelijk was dat het HIV-virus de lymfecellen vernietigen en daardoor de afweer stil leggen, werd vrij snel een effectieve therapie van virusremmers gevonden. Essentieel voor die oplossing was de kennis van de pathofysiologie van de ziekte Aids. De pathofysiologie van NCD is veel complexer en er is daarbij nog zeer veel niet bekend. NCD ontstaat niet door een agens van buiten maar bij het ontstaan van NCD gaat er iets mis in de fysiologie van het eigen lichaam.

James Le Fanu. Rise and Fall of modern medicine 2011

Hunter DJ, Reddy KS. N Engl J Med 2013;369:1336-1343.

20

Complexe pathologie van “noncommunicable diseases” Bij NCD is er een complex samenspel van genetische, pathofysiologische, omgevings- en sociale factoren. Het nature-nurture effect is daarbij veel ingewikkelder dan oorspronkelijk gedacht. De manier waarop voeding, bewegen, stress en milieu de verschillende stappen van DNA naar de functie van organen beïnvloeden is grotendeels nog onbekend. Om beter te begrijpen waardoor en hoe NCD ontstaan is meer inzicht nodig in de proces-sen die zich daarbij op moleculair niveau afspelen. Een belangrijk deel van de oplossing voor de epidemie van de NCD moet naar mijn inzicht komen van nieuwe ontwikkelingen op twee gebieden: moleculaire biologie en ICT/datascience. In de afgelopen jaren is de belangstelling en de kennis op het gebied van de moleculaire biologie sterk toegenomen. Vooral door nieuwe mogelijkheden van metingen op nano-ni-veau (10-9 meter) van DNA en eiwitmoleculen neemt het inzicht in de moleculaire biologie toe. Aanvankelijk werd daarbij gedacht in een rechtstreekse lijn van erfelijk DNA naar de func-tie en de vorm van onze organen. Het DNA als een soort software voor het computerpro-gramma van ons lichaam. Laat je DNA analyseren en ik zal U zeggen wie U bent. Het is nu duidelijk dat die lijn meerdere niveaus kent met een ingewikkelde samenwerking tussen die niveaus. Alle NCD zijn niet het gevolg van een genetische verandering maar multigenetisch, er zijn meerdere genen betrokken bij het risico en het krijgen van de ziekte. Daarbij zijn op DNA niveau kleine zelfs individuele veranderingen van de DNA structuur, de SNP Single Nucleotide Polymorphism verantwoordelijk voor een specifiek misschien individueel ziekte patroon. Het wordt nog complexer omdat niet alleen het DNA een rol speelt maar evenzeer volgende stappen van de systeem biologie.

Complexe combinatie

genetica "multi omics"

pathofysiologie moleculaire biologie, nanobiologie

omgeving sociaal economische status

psychologie, gedrag e-patients, patient empowerment

21

In de volgende figuur achtereenvolgende stappen op het niveau van DNA, RNA, eiwitten en metabolieten als glucose en aminozuren onderscheiden. De analyse en de functies van die verschillende stappen worden in de literatuur met eenzelfde uitgang - omics genoemd. Respectievelijk genomics, epigenomics, transcriptomics (voor RNA transcriptie), proteo-mics, metabolomics. Op ieder niveau van deze multiomics cascade kunnen vertaalfouten, defecten en be-schadigingen optreden die gevolg hebben voor gezondheid en ziekte. DNA kan niet alleen veranderen door mutaties maar ook door verbinding met methylgroepen(DNA- me-thylering), op RNA niveau kan de vertaling van DNA naar eiwit worden veranderd door tussenliggend microRNA. Alle onderdelen van dit systeem kunnen worden beïnvloed door voeding en milieu. De producten van dit -omics systeem zijn vooral de eiwitten en metabolieten die ons li-chaam voeden en ook reguleren.

22

Regulering van de celdeling Om de complexiteit daarvan te illustreren gebruik ik het voorbeeld van de regulering van de celdeling (voorbeeld: snijwondje). In 1975 was dat onderwerp van mijn proefschrift, er bestond toen in grote lijnen kennis over de stappen in de celdeling maar niet in de regule-ring van die stappen. Rond 2000 was al bekend dat die verschillende stappen door min-stens 6 aparte eiwitten, de cyclines, gereguleerd worden. Nu is er een overzicht van de gedetailleerde sturing van de vier celdelingsfasen door minstens 40 regel eiwitten. De cel-deling bijvoorbeeld bij kanker kan ontsporen omdat een van deze vele regelsystemen de-fect raakt.

HasinY, Seldin M, Lusis A. Multi-omics approach to disease. Genome Biology 2017 DOI 10.1186/s13059-017-1215-1

23

Celcyclus 1975 chalonen?

24

Celcyclus 2000 cyclines

25

Celcyclus 2018

Bij de aansturing van dergelijke complexe systemen zijn zeker bij NCD meerder genen be-trokken. Dat geldt evenzeer voor de ontsporing van het systeem bij ziekte. Bij een aneurysma van de aorta zijn voor zover nu bekend minstens 6 genen betrokken. In wereldwijde samenwerking (Genome-wide association studies GWAS) worden deze gene-tische patronen nu ook gebruikt om vroegtijdig verhoogd risico op te sporen en daarna te gebruiken voor gerichte preventie.

26

Beïnvloeding, verandering of beschadiging van dit complexe systeem bijvoorbeeld door milieuvervuiling of voeding kan dus op meerdere niveaus optreden.

27

HasinY, Seldin M, Lusis A. Multi-omics approach to disease. Genome Biology 2017 DOI 10.1186/s13059-017-1215-1

28

Origin NCD epigenetics Een interessante vraag is wanneer in het leven die beschadigingen optreden die uiteinde-lijk tot diabetes een beroerte of kanker leiden. Er zijn aanwijzingen dat cellen en weefsels vooral in de vroege fase van het leven het meest kwetsbaar zijn. Een voorbeeld dat inter-nationaal in de literatuur genoemd wordt is de hongerwinter.

Al langer is bekend dat kinderen van moeders uit de hongerwinter in Amsterdam een twee keer hoger risico hebben diabetes, hart- en vaatziekten en obesitas en een vier keer ver-hoogde kans op borstkanker. Die risicofactoren resulteren in een verhoogde sterftekans door hart- en vaatziekten en borstkanker bij vrouwen geboren in de hongerwinter. Blijk-baar zijn al vroeg in het leven mogelijk tijdens de zwangerschap veranderingen opgetre-den die later in het leven geleid hebben tot diabetes en borstkanker. Uit nader onderzoek is gebleken dat epigenetische veranderingen van het IGF 2 gen hierin een rol spelen (Hei-mans, PNAS 2008). De consequentie van deze en soortgelijke bevindingen is dat preventie niet vroeg genoeg kan beginnen.

Barouki R, Gluckman PD et al. Developmental origins of non-communicable disease. Environmental Health 2012; 11, 42.

29

Volgende figuur: Complexe en big data, diabetes 2 Behalve de complexiteit is ook de hoeveelheid van data uit dit complexe biologische systeem een probleem. Een commentaar in de NEJM van augustus had dan ook de titel: The limits of the human mind and the future of Medicine. Om de mismatch tussen de mo-gelijkheden van het menselijk brein en de complexiteit van de geneeskunde op te lossen zijn datascience en de toepassing van algoritmen noodzakelijk. In die richting ligt ook de oplossing voor de vierde epidemie. Zowel de preventie als de behandeling van NCD zullen effectiever worden door de toene-mende kennis van moleculaire biologie en de betere analyse van beschikbare data. Bij het advies over preventie en behandeling zal de combinatie van gegevens van individuele mensen met de gegevens uit grote internationale databanken. En wanneer U denkt dat dit science fiction is, Google AI en IBM bouwen al volop aan databanken en bijbehorende al-goritmen. Er wordt bijvoorbeeld op grote schaal gezocht naar DNA-patronen in loci op de genen en de kans op het krijgen van een ziekte als aneurysma van de aorta. Door resultaten van GWAS Geno-wide association studies zal preventie meer gericht worden op een beter ge-definieerde risicogroep.

Gestational famine exposure

Early Mid Late

Cause of mortality HR (95% CI) P value n (dead) HR (95% CI) P value n (dead) HR (95% CI)

Women

Overall adult 1.9 (1.1, 3.4) 0.03 15 0.5 (0.2, 1.1) 0.10 6 0.8 (0.4, 1.5)

Cardiovascular 4.6 (1.2, 17.7) 0.03 4 0.6 (0.1, 5.2) 0.66 1 —

Cancer 2.3 (1.1, 4.7) 0.03 10 0.5 (0.1, 1.5) 0.21 3 1.0 (0.4, 2.3)

Breast cancer 8.3 (1.1, 63.0) 0.04 3 1.5 (0.1, 16.6) 0.76 1 2.1 (0.3, 12.6)

Men

Overall adult 0.4 (0.2, 1.1) 0.08 5 1.1 (0.7, 1.9) 0.65 16 0.8 (0.5, 1.5)

Cardiovascular 0.9 (0.3, 3.1) 0.90 3 0.8 (0.2, 2.7) 0.75 3 1.1 (0.4, 3.1)

Cancer 0.3 (0.0, 1.9) 0.19 1 1.2 (0.5, 3.0) 0.63 6 1.2 (0.5, 2.7)

Overall, cardiovascular, cancer, and breast cancer mortality expressed as HRs (95% CIs)for women and men for those exposed to famine compared with those unexposed to faminefollow up 1944-2012 (n=206/1991)van Abeelen et al. Am J Clin Nutr 2012;95:179-83

30

Voor een ogenschijnlijk eenvoudige ziekte als diabetes type 2 zijn nu een groot aantal ge-nen en veranderde genen bekend die een rol spelen bij het ontstaan en bij de ernst van de ziekte. Daarbij is de tijd van “one size fits all” voorbij. De personalized medicine komt er-aan.

Loci and genes associated with diabetes mellitus type 2. Loci are listed by year of identification, and the color indicates discovery method. Gene names indicate the locus and does not necessarily imply that the gene itself is caus-ally involved.

31

Toekomst van de geneeskunde, precisiegeneeskunde Personalized medicine moleculaire biologie nanogeneeskunde digitale geneeskunde information science analyse big data algoritme Door de meting en analyse van veel meer klinische en moleculaire gegevens van ziekten en door deze te vergelijken met de gegevens uit een grote databank zal de benadering van NCD veranderen van one size fits all naar meer individuele precisieprecisie genees-kunde. Bij sommige vormen van kanker zoals het melanoom en blaaskanker begint deze aanpak resultaten op te leveren. Bij de NCD zijn we nog lang niet zo ver. Precisiegeneeskunde Het Electronisch Patiënten Dossier van de nabije toekomst bevat behalve de anamnese en de gegevens van het lichamelijk onderzoek ook het DNA profiel, het pharmacogene-tisch profiel, longitudinale data over bloeddruk, gewicht, vaccinaties, glucose, cholesterol en CRP door de toepassing van mobiele sensoren en technologie. Die data worden ge-toetst aan big data in bijvoorbeeld IBM Watson. Op basis van algoritmen volgt dan de meest waarschijnlijke diagnose en het algoritme voor verdere diagnostiek. Bij de keuze van behandeling zullen algoritmen een toenemende rol spelen, het pharma-cogenetisch profiel in de EPD en data over compliance en bijwerkingen, de laboratorium-uitslagen met biomarkers worden daarbij gekoppeld aan de moleculaire biologie van bac-teriën, virussen of tumorcellen voor de optimale selectie van geneesmiddelen bij precision medicine. Een dergelijke benadering heeft bij diabetes type 2 nu opgeleverd dat het in feite om drie verschillende types diabetes gaat ieder met een eigen ziektebeeld en ieder met een eigen genetisch patroon. Lang niet iedereen met diabetes 2 heeft dezelfde kans op de ge-vreesde complicaties van vaten, nieren en ogen blijkt uit die studie. Mijn inschatting is dat de ontwikkelingen op het gebied van de geneeskunde zich vooral zullen afspelen op het gebied van de moleculaire biologie en van de toepassing van ICT en analyse al of niet met algoritmen van big data.

32

Conclusie Noncommunicable diseases zijn zeer veel voorkomende echte volksziekten. Kenmerkend is daarbij het chronische beloop met functieverlies. Een 85-jarige West Europese man met een lage sociale economische status levert 11 gezonde jaren met goed functioneren in als gevolg van een of meer van de NCD. Er moet dus wel iets gebeuren om de vierde epidemie te stoppen. NCD zijn complexe ziekten waarbij genetica, milieu en vooral leefstijl. Voor de oplossing van de vierde epidemie is preventie een goed maar beperkt begin, er komt veel meer kennis beschikbaar over de moleculaire oorzaak van ziekte en de beslis-kunde voor precisie geneeskunde. De sleutel voor de oplossing van de vierde epidemie is er nog niet. Maar gezien het tempo van nieuwe ontwikkelingen en nieuwe kennis komt die sleutel in de komende decennia wel in zicht. We gaan ziekte en gezondheid op nanoni-veau begrijpen. We gaan geneesmiddelen op individuele maat maken en doseren. De ge-neeskunde wordt meer afhankelijk van big data. De geneeskunde zal daardoor onvoorstel-baar en onvoorspelbaar veranderen. Maar dat is in de geschiedenis van de geneeskunde niets nieuws.

Ontwikkelingen in de geneeskunde tot 2030

❖ draagbare en geïmplanteerde mini monitoren van biomarkers en leefstijl“quantified self"

❖ pre test kans en algoritme bepalen onderzoeksstrategie en preventie

❖ onderzoeksresultaten geanalyseerd door ai

❖ genetisch profiel speelt rol bij diagnose en therapie

❖ computerdiagnose op basis van algoritmen

❖ farmacogenetica en algoritme bepalen therapiekeuze en dosering

❖ gentherapie bij de eenvoudige genetische afwijkingen

33

Years of functioning lost (YFL) by age 85 due to risk factors

YFL 85 ySilvia Stringhini et al. BMJ 2018;360:bmj.k1046

34

35