De ontdekking van

het anti AGEdieet

Pim Christiaans

2

www.cocobooks.nl

© 2014 Pim ChristiaansUitgeverij CocoBooks, AmsterdamAlle rechten voorbehoudenOntwerp omslag en binnenwerk: Dirk van der Burgh

Deze uitgave is met de grootst mogelijke zorgvuldigheid samengesteld. Noch de auteur, noch de uitgever stelt zich echter aansprakelijk voor schade als gevolg van eventuele onjuistheiden en/of onvolledigheden in deze uitgave.

3

Helen Vlassara’s strijd tegen de sluipmoordenaar in onze voedingTwintig jaar geleden ontdekte Helen Vlassara dat voeding stoffen bevat die het verouderingsproces versnellen en de gezondheid schaden: advanced glycation end products (voortgeschreden versuikerings eindproducten), afgekort tot AGEs. Met grondig onderzoek toonde zij aan dat het vermijden van AGE-rijke voeding tal van gezondheidsvoordelen biedt. Haar werk kan grote gevolgen krijgen voor de bestrijding van welvaartsziekten en fysieke veroudering. In dit boekje neemt Vlassara je mee in haar spannende zoektocht die tot de ontdekking van AGEs leidde. En ze vertelt over de weerstand die haar anti-AGE-dieet tot op de dag van vandaag opwekt bij de voedingsindustrie, de farmaceutische industrie en collega-wetenschappers.

Prof. dr. Vlassara (66) is van origine Grieks, studeerde geneeskunde in Athene en behaalde haar doctoraat in de endocrinologie. Ruim 35 jaar geleden emigreerde zij naar New York en startte daar een loopbaan als onderzoekster op het gebied van diabetes en veroudering aan de Rockefeller University. Inmiddels heeft zij als auteur en coauteur bijna 300 publicaties over suikerziekte, veroudering, welvaartszieken en AGEs gepubliceerd. Een aanzienlijk aantal daarvan belandde in prestigieuze wetenschappelijke tijdschriften. Zij is nu directeur van de afdeling Experimentele Diabetes en Veroudering en hoogleraar Medicijnen en Geriatrie aan de Mount Sinai School of Medicine in New York.

4

1Ontdekking

5

‘Er is geen medicijn, therapie of dieet dat zoveel gezondheidsvoordelen op zoveel fronten biedt als het anti-AGE-dieet. Diabetes, nierziekten, hart- en vaatziekten, obesitas en zoals recent aangetoond de ziekte van Alzheimer: al deze kwalen zijn te voorkomen of te verzachten door ervoor te zorgen dat je minder AGEs via voeding binnenkrijgt.’ Dat zegt Helen Vlassara op 28 april in Amsterdam bij de presentatie aan de pers van Het anti-AGE-dieet, de Nederlandse vertaling van haar boek The AGE-less way.1 Er is geen spoor van twijfel in haar stem. ‘Deze mening baseer ik op studies met diverse genetische en niet-genetische diermodellen én mensen. Dat AGEs uit voeding schadelijk voor ons zijn en dat we er via moderne voeding te veel van binnenkrijgen, is vastgesteld met onderzoeken die met de best mogelijke wetenschappelijke zorgvuldigheid zijn uitgevoerd. De resultaten zijn gepubliceerd in peer reviewed wetenschappelijke vakbladen die de strengste criteria hanteren. Veel van mijn eigen studieresultaten zijn ook nog eens bevestigd in onderzoek door anderen...’

Advanced glycation end products ofwel voortgeschreden versuikerings-eindproducten, in het Engels afgekort tot AGEs, zijn complexe chemische verbindingen. Ze onstaan als suikermoleculen zich spontaan en ongecontroleerd aan eiwitten en vetten binden. In het lichaam worden suikermoleculen ook onder zorgvuldige regie van enzymen aan eiwitten gekoppeld, maar dan ontstaan er nuttige verbindingen. AGEs, ook wel ‘niet enzymatische versuikeringsproducten’ genoemd bevorderen echter ontstekingen en oxidatieprocessen. In het lichaam worden ze uit bloedsuiker gevormd als normaal onderdeel van de stofwisseling. Maar ook veel voedingsmiddelen, zoals vlees, kaas en noten bevatten AGEs en hun aantal neemt sterk toe bij verhitting. Daarom krijgt iedereen ze tijdens het eten ‘kant en klaar’ binnen. Maar hoewel ze schadelijk zijn, kunnen AGEs in kleine hoeveelheden geen kwaad: antioxidanten blussen de brandjes die ze stichten en de nieren filteren ze uit het bloed. Misschien vervullen AGEs zelfs noodzakelijke taken, daar zijn wetenschappers nog niet uit.De problemen beginnen pas als er meer AGEs zijn dan het lichaam verwerken kan. Overvloedige AGEs die niet door antioxidanten in bedwang worden gehouden of door de nieren worden opgeruimd, hopen zich op in weefsels en gedragen zich daar als oxidanten die wolken vrije radicalen genereren, macromoleculen ‘crosslinken’ (aan elkaar vast plakken), ontstekingsprocessen aanjagen en meer AGEs vormen.2 Dit zichzelf versterkende proces is goed zichtbaar in de huid, waar AGEs collageenvezels crosslinken en zo rimpels en verlies van elasticiteit veroorzaken. Soortgelijke processen vinden ook plaats in ondermeer de vaatwanden, nieren, ogen, gewrichten en hersenen. Er zijn dan ook verbanden gevonden met AGES en hart- en vaatziekten, nierfalen, oogziekten,

6

gewrichtsklachten, dementie en de ziekte van Alzheimer. Omdat AGEs die zich eenmaal in weefsels hebben genesteld nauwelijks tot niet opgeruimd kunnen worden, groeit hun aantal naarmate we ouder worden. Hierdoor neemt de belasting door oxidatieprocessen en ontstekingsactiviteiten steeds verder toe. Ook beschadigen AGEs insulineproducerende bètacellen in de alvleesklier (de opmaat naar diabetes type-1) en maken ze cellen minder gevoelig voor insuline (de opmaat naar diabetes-2).2

versnelde verouderingHoe komen we aan te veel AGEs in ons systeem? Een verhoogde bloedsuikerspiegel was lange tijd hoofdverdachte nummer één. Mensen met onbehandelde suikerziekte hebben door hun hogere bloedsuikerspiegel twee- tot driemaal meer AGEs in hun bloed dan gemiddeld. Helen Vlassara was een van de drie auteurs van de landmark-studie Nonenzymatic Glycosylation and the Pathogenesis of Diabetic Complications3 waarin werd gesteld dat AGEs een belangrijke, zo niet de belangrijkste oorzaak zijn van complicaties en versnelde veroudering bij diabeten. Haperende nieren kunnen ook een belangrijke oorzaak zijn, weten we sinds 1991 alweer dankzij onderzoek van Vlassara en haar teamgenoten.5 Naarmate nieren slechter functioneren, filteren ze minder AGEs uit het bloed en loopt het AGE-niveau op, waardoor de nieren nog verder beschadigd raken en de patiënt in een neerwaartse spiraal raakt.Inmiddels zijn de meeste diabetologen op de hoogte van de connectie tussen AGEs en de complicaties van onbehandelde diabetes. Dat nierpatiënten te maken krijgen met de schadelijke aard van zich ophopende AGEs is ook doorgedrongen tot de meeste specialisten. Maar een derde oorzaak van schadelijke AGE- stapeling die Vlassara in 1995 ontdekte, is voor 90 procent van alle wetenschappers en medici nog steeds volkomen nieuw: AGE-rijke voeding.

Tabel 1. Het AGE-gehalte in voeding varieert met de bereidingswijze.1

Rundvlees (100 g) gebraden 6314 kE gestoofd 2353 kEKip (100 g) gebraden 6170 kE gestoofd 1189 kEZalm (100 g) gebakken 6170 kE rauw 1189 kEAardappelen (100 g) frites* 967 kE gestoomd 20 kE

* bij frites is het verschil mede te wijten aan de toegevoegde olie.

Terwijl er maanden en soms jaren overheen gaan voordat een eiwit in het lichaam versuikert tot een AGE, kan precies hetzelfde proces in voeding binnen seconden plaatsvinden op het gasfornuis: bakken, braden en grillen

7

van eiwit- en vetrijke producten jaagt het AGE-gehalte in korte tijd zeer ver op. Omdat veel sterk bewerkte levensmiddelen tijdens de productie in de fabriek met hitte worden behandeld, staat moderne supermarktvoeding stijf van AGEs. Vlassara heeft het AGE-gehalte van voedingsproducten bepaald en daar lijsten van aangelegd6 die in haar boek Het anti-AGE-dieet te vinden zijn.1 Een banaan van 90 gram bevat bijvoorbeeld 10 kilo-eenheden (kE) AGEs, een croissant van 30 gram 335 kE en een kipfilet die 15 minuten onder de gril heeft gelegen levert 5200 kE op. De bereidingswijze is van grote invloed op de hoeveelheid AGEs die gevormd worden (zie tabel 1).

De overdosis AGEs in moderne voeding ondermijnt volgens Vlassara niet alleen de gezondheid van diabeten en nierpatiënten, maar óók van het merendeel van de ‘gezonde’ bevolking die zich te goed doet aan AGE-rijke voeding. Vlassara heeft uitgezocht dat wie dagelijks alles bij elkaar minder dan 5000 tot 8000 kE AGEs uit voeding consumeert, daar waarschijnlijk geen nadelen van ondervindt. Uit onderzoek met mensen uit de staat New York concludeert zij echter dat de gemiddelde Amerikaan minimaal het dubbele binnenkrijgt, met uitschieters naar 40.000 kE per dag.7 Geen wonder als je bedenkt dat één Big Mac al 17.000 kE AGEs bevat: ruim twee tot drie keer de ‘maximaal toegestane’ dagdosis. Naar de AGE-consumptie in Nederland is nog geen onderzoek gedaan, maar voor grote groepen zal het niet ver onder het Amerikaanse gemiddelde liggen.Vlassara wijst erop dat elke keer dat er na het eten meer AGEs in je bloed belanden dan de nieren kunnen uitscheiden, het teveel aan AGEs zich permanent in je weefsels nestelt en daar de rest van je leven op allerlei manieren schade aanricht. Zo loopt het aantal AGEs in je lichaam bij elke AGE-rijke maaltijd verder op. ‘Stel je eens voor, al die giftige AGEs komen dag na dag, maand na maand in je weefsels terecht. Dat geeft je een idee van de enorme last aan AGEs die we gedurende ons leven opbouwen,’ schrijft Vlassara in Het anti-AGE-dieet.1

hoopgevende boodschapMaar Vlassara heeft ook een hoopgevende boodschap. Zij heeft aangetoond dat het bloedgehalte van AGEs binnen enkele maanden eenvoudig kan worden verlaagd door minder AGE-rijke voeding te eten.8 Dit kan worden bereikt door maaltijden anders te bereiden: het gebruik van minder hitte en meer water, zoals bij pocheren en stomen, beperkt de vorming van AGEs sterk. Het mijden van industriële supermarktvoeding helpt ook. Caloriebeperking is niet nodig, niet minder eten maar ánders eten is Vlassara’s devies. In de afgelopen twintig jaar heeft zij stapje voor stapje aanwijzingen verzameld

8

dat het vervangen van AGE-rijke voeding door AGE-arme voeding tot grote gezondheidsvoordelen leidt: bij laboratoriummuizen voorkomt of verbetert AGE-arm voer onder meer abdominaal overgewicht (buikvet slinkt), diabetes mellitus type-1 én -2 en neemt de gezonde levensduur toe (zie tabel 2). Studies met proefpersonen van haar onderzoeksgroep hebben tot nu toe uit praktische en financiële redenen te kort geduurd (4 weken tot 6 maanden) om grote gezondheidswinst door AGE-restrictie bij mensen te kunnen laten zien. Wel is binnen die tijd de verbetering van een aantal veelzeggende markers aangetoond die duiden op onder meer afname van basale oxidatieve stress, insulineresistentie en ontstekingsactiviteiten (zie tabel 2).

Tabel 2. Klinische effecten van AGE-restrictie.2

AGE-rEstrictiE in muizEn

Voorkomt of verbetert:Type 1 diabetes mellitusType 2 diabetes mellitusAbdominale obesitas (veel buikvet)Insuline resistentieGewichttoenameDiabetische vasculaire aandoeningenDiabetische nefropathie (nierziekten)Niet-diabetische hart- en vaatziektenVerminderde diabetische wondgenezingOxidatieve belasting, ontstekingen, AGE-vorming

Verlengt:Gezonde levensduur

AGE-rEstrictiE in mEnsEn

Gezonde personenVerminderde basale oxidatieve belastingVerminderde onstekingsactiviteiten (TNF, VCAM1, hsCRP)Verbeterde markers van insulineresistentieVerbeterde markers van vasculaire dysfunctieLagere serumgehalten van AGEs (minder AGEs in het bloed)Lagere niveaus van AGER1, RAGE en SIRT1Lage intracellulaire AGE-gehalten in perifere bloed mononucleare cellen

9

Patiënten met diabetes mellitusVerminderde basale oxidatieve belastingVerminderde onstekingsactiviteiten (TNF, VCAM1, hsCRP)Lager plasma insulinespiegelVerbeterde insulineresistentieLagere leptine-gehaltenVerhoogde adiponectine-gehaltenVerhoogde AGER1 en SIRT1 gehaltenAfgenomen acetylering van NF-kBVerminderde RAGE

Patiënten met nierziekteMinder oxidatieve belastingVerminderde AGEsVerbeterde ontstekingsactiviteitenHerstelde niveaus van AGER1 en SIRT1Verlaagde RAGE-gehalten

Vlassara’s conclusie na twintig jaar onderzoek in een notedop: door de inname van AGEs te verminderen – en daarvoor hoef je geen hap minder te eten – daalt het risico van tal van welvaartsziekten drastisch. Bovendien neemt overtollig gewicht af en verdwijnt als eerste het buikvet. En in één moeite door rem je ook nog het verouderingsproces en blijf je langer jong.

Dit klinkt bijna te mooi om waar te zijn. En daar zit het probleem: haar boodschap wil er maar niet in bij het merendeel van collega wetenschappers, medici, (wetenschaps)journalisten en beleidsmakers. Niemand staat in de rij om haar onderzoeksbevindingen aan het publiek door te geven in de vorm van waarschuwingen en postbus 51 campagnes. De wereld wordt geteisterd door een ‘poly-epidemie van niet-besmettelijke ziekten’ zoals Vlassara het uitdrukt. ‘Van obesitas en diabetes tot niercomplicaties tot Alzheimer, het gaat jaarlijks om vele miljoenen slachtoffers. Als er een nieuw virus de kop op zou steken dat evenveel mensen uitroeit als de welvaartsziekten, zou er massapaniek ontstaan en wereldwijd de noodtoestand worden afgekondigd.’ En de persoon die dan met het reddende vaccin komt, zou op een heldenonthaal kunnen rekenen. Maar het blijft betrekkelijk stil rondom Vlassara. Een paar jaar geleden besteedde CNN een item aan haar onderzoeksbevindingen en verscheen er een artikel in de New York Times. Vlassara had verwacht dat dit de aanzet zou zijn

10

van een uitslaande brand in de internationale media, maar in plaats daarvan doofde de belangstelling. Ook in ons land is de vlam niet in de pan geslagen na de verschijning van haar boek in het Nederlands. De perspresentatie bij die gelegenheid – Vlassara en drie Nederlandse hoogleraren gaven uitleg over AGEs (zie kader) – was drukbezocht door vooruitstrevende bloggers en enkele redacteuren van lifestyle magazines, maar de wetenschapsredacteuren en de hard nieuwsjagers van de landelijke media bleven weg. Alleen in de De Volkskrant verscheen die dag een bericht.16 De kop dampte van onverholen scepsis: ‘Nu is pindakaas al net zo slecht als tabak.’ Daarin zeggen Nederlandse wetenschappers dat Vlassara’s claims ‘onvoldoende bewezen’ en haar onderzoeksresultaten bij mensen ‘nog niet overtuigend’ zijn.

Waar komt die weerstand vandaan? Vlassara is niet zomaar iemand. Zij baseert haar uitspraken op onderzoek op het hoogste wetenschappelijke niveau. Zelfs door haar scherpste critici wordt zij erkend als de belangrijkste autoriteit op het gebied van AGEs en hun effect op de gezondheid. Dat zij serieus wordt genomen door het wetenschappelijke establishment in Amerika, blijkt uit het feit dat zij is genomineerd voor de National Academy of Science. Wat ook boekdelen spreekt is dat haar onderzoek naar AGEs al ruim dertig jaar volledig wordt gefinancierd door de federale Amerikaanse overheid via de National Institutes of Health. Het is een ononderbroken subsidiestroom en soms gaat het per studie om miljoenen.

gebakken biefstukOm de scepsis onder collega-wetenschappers te kunnen begrijpen, moeten we terug naar de prehistorie van het AGE-onderzoek. Die begint in 1912 met de publicatie van het artikel Action des acides aminés sur les sucres; formation des mélanoïdines par voie méthodique.9 De auteur is de Franse medicus en chemicus Louis Camille Maillard (1878-1936). In zijn beroemd geworden publicatie beschrijft hij dat de bruine pigmenten die door verhitting bij voeding ontstaan, het resultaat zijn van een complexe scheikundige reactie tussen suikers en eiwitten.Maillard was voornamelijk geïnteresseerd in de aantrekkelijke smaak, geur en structuur die suiker-eiwit-verbindingen aan voeding verlenen. Denk daarbij

Ter gelegenheid van het verschijnen van Het anti-AGE-dieet van Helen Vlassara organiseerde uitgeverij CocoBooks een perspresentatie over AGE’s. De lezingen die door Helen Vlassara en drie Nederlandse AGE-wetenschappers werden gegeven, zijn te zien op Youtube: www.bit.ly/1kxTa0c.

11

aan de smaak van gebakken biefstuk en de geur van versgebrande noten. De Franse onderzoeker is onsterfelijk geworden omdat het bruiningproces dat hij beschreef bekend is geworden als de Maillard-reactie.‘Hij en andere voedingschemici gingen de Maillard-reactie verder onderzoeken op toepassingsmogelijkheden voor de voedingsindustrie,’ vertelt Vlassara. ‘Maillard-producten verbeteren niet alleen de aantrekkelijke kanten van voeding, maar ook de houdbaarheid en voedselveiligheid. Het massaal produceren van verpakte voedingsproducten met een lange houdbaarheid werd in feite mogelijk gemaakt door de Maillard-reactie.’Tachtig jaar later zou Vlassara ontdekken dat tijdens de Maillard-reactie AGEs in voeding ontstaan en dat die schadelijk zijn. Maar zo ver was het nog lang niet. Met de middelen die men destijds tot de beschikking had, stelden Maillard en andere voedingscheikundigen vast dat de bruiningsproducten die ontstaan bij het verhitten van voeding onschadelijk zijn. Tijdens de bruiningsreactie krijg je eerst het bruin, dan het goudbruin en ten slotte het zwart. ‘Dat zijn de melanoïden, in feite dood materiaal,’ legt Vlassara uit. ‘Dat werd bij muizen ingespoten. Pas bij zeer grote hoeveelheden zie je dan allerlei problemen met de lever en de nieren ontstaan. Daaruit is geconcludeerd dat de hoeveelheden Maillard-producten die mensen via voeding binnenkrijgen, te klein zijn om kwaad te kunnen.’ Bovendien was bepaald dat Maillard-producten – lees melanoïden – niet door de darm worden opgenomen maar na consumptie rechtstreeks in het toilet belanden. Zo bleef de Maillard-reactie ruim vijftig jaar lang het exclusieve domein van chemici die werkten ten dienste van de opkomende voedingsindustrie. Medici kregen pas in de jaren zeventig van de vorige eeuw belangstelling voor de Maillard-reactie, toen werd ontdekt dat deze ook in het lichaam plaatsvindt bij de versuikering van hemoglobine – het zuurstoftransporterende pigment in rode bloedcellen. De Maillard-reactie in het lichaam verloopt langzaam en wordt bepaald door de glucoseconcentratie van het bloed. Hoe hoger de bloedsuikerspiegel des te sneller raakt het hemoglobine geglyceerd (versuikerd). De Amerikaanse biochemicus Anthony Cerami ontdekte dat uit de mate van versuikering van hemoglobine kan worden afgeleid hoe hoog de bloedsuikerspiegel in de afgelopen zes tot acht weken is geweest: een veel betrouwbaardere methode dan het meten van de bloedspiegel die –zeker bij diabetici – aan schommelingen onderhevig is. De nu veel gebruikte HbA1c-test was geboren.10

Cerami werkte aan de Rockefeller University (New York) aan het ontwikkelen van de HbA1C-test in de periode dat Vlassara in 1974 aan zijn onderzoeksteam werd toegevoegd. Cerami vermoedde dat niet alleen hemoglobine, maar

12

ook allerlei andere lichaamseiwitten spontaan kunnen versuikeren en dat dit schadelijk zou kunnen zijn.11 Vlassara vertelt: ‘Geglyceerd hemoglobine werd zo het eerste aannemelijke model voor de versuikering van allerlei andere lichaamseiwitten, niet alleen in het bloed. Daarmee hadden we een nieuwe target voor behandelmethoden voor complicaties van diabetes. Het concept van eiwit-versuikering van Cerami leidde tot een compleet nieuw onderzoeksgebied.’ Cerami kreeg door dat de versuikering van eiwitten en lipiden in het lichaam precies volgens de klassieke Maillard-reactie verloopt. Daarbij worden eerst Schiff-basen en vervolgens Amadori-producten gevormd. In het lichaam duren deze fasen weken en is het proces nog terug te draaien. De versuikering van hemoglobine komt nooit voorbij het stadium van de Amadori-producten, omdat rode bloedcellen elke zes tot acht weken worden vervangen. ‘In feite is de glycering van hemoglobine een onschuldig scheikundig proces, omdat het onmiddellijk omkeerbaar is als je de bloedsuikerspiegel verlaagt,’ zegt Vlassara. ‘Wij wilden weten wat er ná het type hemoglobine-reactie elders in het lichaam gebeurt met eiwitten die een langere levensduur hebben, zoals in het collageen van de vaatwanden en in de zenuwen.’

Voedingschemici hadden al veel eerder gevonden dat de Maillard-reactie na de vorming van Schiff-basen en Amadori-producten verder gaat, waarbij honderden verschillende nieuwe verbindingen met allerlei verschillende eigenschappen en kleuren worden gevormd. Bij het branden van koffie zijn dat er bijvoorbeeld meer dan 900.11 Cerami kon een aantal van dit type verbindingen maken door kristallijne eiwitten uit de lens van een koeienoog in een petrischaaltje samen te voegen met glucose. Hij zag na verloop van tijd de typische gele pigmenten en crosslinks ontstaan die kenmerkend zijn voor de verouderde ooglens die vertroebelt door staar. Hij schreef de profetische woorden: ‘Hoewel de meeste eiwitten in levende systemen voldoende snel worden vervangen om niet-enzymatische bruining te voorkomen, hebben sommige eiwitten, zoals lens-kristallijnen en huidcollageen een uitzonderlijke lange levensduur waardoor zij kwetsbaar (voor versuikering, PC) worden.’ De eerste keer dat de aanwezigheid van langlevende versuikerde eiwitten voorbij het stadium van de Amadori-producten in het menselijke lichaam werden aangetoond – we zijn bij eind jaren zeventig aangeland – was toen Cerami in het ruggenmergvlies van mensen van 20 tot 95 jaar een stijf uitziende geelbruine substantie aantrof die bestond uit versuikerde eiwitten. Hij bepaalde dat het aantal van deze eiwitten lineair toeneemt met de leeftijd en dat dit bij diabeten tweemaal sneller gebeurt dan bij gezonde mensen. Omdat deze vergevorderd versuikerde eiwitten blijkbaar toenemen met de leeftijd, bedacht Vlassara de term Advanced Glycation End products ofwel AGEs.

13

goudkoortsVlassara herinnert zich nog goed de opwinding die de zoektocht naar AGEs in andere weefsels en organen creëerde. ‘Het leek op een soort goudkoorts. De beste chemici uit de hele wereld kwamen naar onze universiteit om stoffen te identificeren die afkomstig waren van AGE-vorming in het lichaam. Het onderzoeksgeld stroomde binnen, iedereen dacht dat we nu diabetes snel zouden kunnen genezen. Ook andere ziekten kwamen in beeld, zoals nierziekten en Alzheimer.’De farmaceutische industrie raakte geïnteresseerd en de eerste medicijnen werden ontwikkeld: het aminoguanidine, dat in staat is de ontwikkeling van Amadori-producten naar AGEs te remmen en vervolgens ALT 7-11 dat door AGEs gevormde crosslinks kan afbreken – bijvoorbeeld in het bindweefsel. Bloedvaten van diabetische laboratoriummuizen die door een hoge bloedsuikerspiegel na vier tot zes weken waren verhard, werden onder invloed van ALT-711 weer soepel.12 De onderzoekers konden het effect van de AGE-breaker zelfs aan de buitenkant van de muizen zien: de staart die door versnelde crosslinking van het collageen stijf was geworden, werd weer soepel.13 Anti-AGE-medicijnen openden zo optimistische vergezichten op letterlijke anti-veroudering. Maar de effecten van de medicijnen bij mensen vielen tegen. Vlassara: ‘Ik was bij het hele project van aminoguanidine betrokken, van in vitro studies naar dierstudies en vervolgens naar klinische studies. Maar ik kreeg het gevoel dat we niet vooruitkwamen. AGE-medicijnen deden wel iets, maar niet genoeg. En we begrepen maar niet waarom.’

14

2Doorbraak

15

In die periode, we spreken over het begin van de jaren negentig, worstelden Vlassara en haar collega’s met een van de grootste raadsels rondom AGEs van die tijd. Nadat ontdekt was dat er AGEs in het bloed circuleren en dat het AGE-gehalte bij mensen met ongecontroleerde diabetes twee tot driemaal is verhoogd, dacht Vlassara dat het AGE-gehalte een goede en misschien wel betere graadmeter voor de bloedsuikergehalte kon zijn dan HbA1c. Maar tot haar verrassing werden bij gezonde mensen vaak óók hoge AGE-concentraties in het bloed aangetroffen. Vlassara: ‘Als je bij gezonde mensen bloedsuiker of insuline meet, dan vallen de waarden altijd binnen nauwe marges. Zodra de waarden hoger of lager zijn, heeft de persoon in kwestie een probleem. Maar als we AGEs in het bloed maten, was het gehalte per persoon totaal anders. We hebben dikke en dunne mensen gemeten, mensen van verschillend ras met elkaar vergeleken, noem maar op, maar de AGE-gehalten schoten alle kanten op, we konden er geen pijl op trekken.’

cruciale ontdekkingIn 1991 deden de onderzoekers een cruciale ontdekking: mensen die zonder diabetes toch een hoog AGE-gehalte hadden, bleken vaak nierproblemen te hebben. ‘Op dat moment beseften wij dat de nieren de belangrijkste organen zijn om het bloed van AGEs te zuiveren. Dat was een doorbraak die in de New England Journal of Medicine werd gepubliceerd.5

In het kader van de jacht op een normaalwaarde van bloed-AGEs bij gezonde mensen werden nu behalve diabetici ook patiënten met een nierziekte uitgesloten. Maar nog steeds werd ook bij gezonde proefpersonen vaak hoge AGE-gehalten aangetroffen. Ondanks de romantiek die wetenschappelijke vooruitgang omringt, worden de grootste stappen gezet in bedompte vergaderzaaltjes waar lauwe automatenkoffie uit plastic bekertjes wordt gedronken. Vlassara zat aan een vergadertafel met onderzoeksleider Anthony Cerami en andere teamgenoten te brainstormen over mogelijke oorzaken van de sterk wisselende AGE-spiegels bij gezonde mensen, toen zij een opmerking maakte die AGEs in een nieuw licht zou plaatsen. Vlassara bootst het gesprek van destijds na: ‘Misschien moeten we rokers buitensluiten, zei ik en Toni reageerde met: Rokers? Hoe zou roken iets met AGEs te maken kunnen hebben? Tabak is een plant. Toen zei iemand: Ja, maar weet je hoe tabak wordt gemaakt? De bladeren worden na het drogen en narijpen behandeld met suiker om het aroma te bepalen. Dat is de klassieke Maillard-reactie! Hoewel we niet rookten, hebben we direct zelf een sigaret opgestoken. Na het roken bepaalden we het AGE-gehalte in ons bloed en we zagen een keurige omgekeerde U-curve! Logisch, als je erover nadenkt. Je steekt een sigaret op waardoor je hitte genereert die de Maillard-reactie opstart. Dan zuig je aan de sigaret waardoor

16

de bladeren nog heter worden en vervluchtigen. Daarbij ontstaan ontzettend veel AGEs. Als je inhaleert, dan trek je die stoffen via de mond naar de longen, waar ze in de longblaasjes het membraan naar de bloedbaan passeren. Daar haken ze onmiddellijk vast aan circulerende eiwitten, voornamelijk aan lipoproteïnen zoals we direct al vermoedden, want dat zijn de eiwitten die bij rokers hart- en vaatziekten kunnen veroorzaken. Het was een heel erg eenvoudige gedachtenconstructie, binnen een paar minuten bedacht. En het was fenomenaal hoe mooi de eerste testresultaten uitpakten.’14

age-bindende receptoren2

Het lichaam beschikt over verdedigingssystemen die de giftigheid van de AGEs binnen de perken moeten houden. Zoals minstens twee AGE-bindende receptoren: AGER1 en de tegengesteld werkende RAGE (receptor for advanced glycosylation end products). AGER1 onderdrukt de inwendige vorming van AGEs, door AGEs gestimuleerde ontstekingsactiviteiten en vorming van vrije radicalen. RAGE versterkt deze nadelige effecten juist. Onder ideale omstandigheden biedt AGER1 voldoende tegenwicht tegen de ontsteking stimulerende activiteiten van RAGE, waardoor ‘AGE-homeostase’ (evenwicht) wordt gehandhaafd. Bij mensen met suikerziekte raakt dit systeem echter uit balans. De activiteiten van AGER1 worden door AGEs onderdrukt wat leidt tot extra vorming van AGEs en vrije radicalen. Een verhoogde expressie van AGER1 leidt bij muizen tot een langere levensduur. Er zijn aanwijzingen dat AGER1 een synergetisch effect heeft op de sirtuïne SIRT1, het eiwit dat een beschermende rol speelt bij diabetes en veroudering.

patent Voor het eerst was aangetoond dat AGEs in het menselijk lichaam ook van buitenaf afkomstig kunnen zijn. De onderzoekers dachten meteen een oplossing voor rokers te hebben. Als zij het filter van hun sigaret eerst in een oplossing met AGE-remmer aminoguanidine doopten, was er na het roken geen AGE-piek in hun bloed te zien: de AGE-vorming was al in de sigaret zelf tegengehouden. Vlassara grinnikt: ‘We hebben het patent aan een sigarettenfabrikant verkocht, maar het bleek een te dure kwestie om filters met aminoguanidine te maken, dus daar heb ik nooit meer iets van gehoord.’De euforie van de ontdekking verdampte echter snel, want ook bij kerngezonde niet-rokers werd vaak een onverklaarbaar hoog AGE-gehalte vastgesteld. ‘Het was allemaal begonnen om de vraag waarom we geen normaalwaarde

17

voor AGEs voor gewone mensen konden vinden en nog steeds hadden we het antwoord niet. Nadat we suikerpatiënten, mensen met nierproblemen én rokers uit de onderzoeksgroep hadden verwijderd, bleven we vaak torenhoge gehalten zien. Waar kwamen die AGEs vandaan?’

eiwit-fructosebrouwselMet de kennis van nu is het bijna onbegrijpelijk waarom destijds het verband met voeding maar niet werd gelegd. ‘Je moet begrijpen dat wij toen nog niet wisten dat AGEs ook in voeding worden gevormd. We hadden ze alleen maar in het lichaam gevonden. Voedingschemici hadden bovendien al veel eerder vastgesteld dat Maillard-producten niet door de darm worden geabsorbeerd, en daarmee was voor ons de kous af,’ verklaart Vlassara. En dan deemoedig: ‘Als medicus had je nauwelijks tot geen aandacht voor voeding – heel erg eigenlijk.’ In 1995 werd Vlassara uitgenodigd om op het Diabetes Federation Congress in het Japanse Osaka te komen spreken over haar onderzoek naar AGEs. ‘Ik zat daar tijdens de receptie te praten met Theodor Koschinski, een Duitse diabetoloog met een eigen kliniek in Düsseldorf die veel klinisch onderzoek voor mij uitvoerde,’ herinnert Vlassara zich. ‘We maakten grapjes over de serveersters die met dienbladen met taart rondgingen: zouden ze hier niet beseffen dat dit een congres over diabetes is? Theodor grapte terug dat je toch geen AGEs via voeding binnenkrijgt en dat we dus zonder gewetensbezwaren een stuk konden nemen. En toen had ik opeens iets van: wacht eens, stel dat er AGEs in voeding zitten, en stel dat we die absorberen, dat zou alles van die fluctuerende AGE-gehalten kunnen verklaren! Theodor reageerde meteen met: Zodra ik terug in Duitsland ben ga ik het op mijzelf testen en stuur mijn bloedmonsters naar jou.’ Koschinski hield woord en ging een paar dagen later aan de slag. Volgens Vlassara ‘met Duitse Pünktlichkeit en Gründlichkeit.’

Vlassara en Koschinski hadden een mengsel bedacht waarvan zij wisten dat het in het lichaam snel tot AGE-vorming leidt: het wit van eieren –‘het puurste eiwit uit de natuur’, aldus Vlassara – en het zeer reactieve fructose. Terwijl zijn echtgenote Ursula het mengsel au bain marie opwarmde totdat het bruin begon te kleuren, legde Koschinski injectienaalden, spuiten en buisjes klaar. Nadat hij het in theorie zeer AGE-rijke brouwsel had opgegeten, nam hij gedurende 48 uur eerst elk uur en later met grotere tussenpauzen bloed bij zichzelf af. De monsters stuurde hij naar Vlassara. Zij beschikte in tegenstelling tot Maillard tachtig jaar eerder over immuno assays – in de jaren tachtig ontwikkeld – waarmee zij snel kon zien of het eten van AGE-rijke voeding tot een verhoging van AGEs in het bloed zou leiden. Haar ogen beginnen te glanzen als zij eraan terugdenkt: ‘Binnen een paar dagen had ik de resultaten

18

terug uit het lab. Het AGE-gehalte liet een prachtige omgekeerde U-curve zien! Ik heb Theodor meteen gebeld en zei: Ga naar je kliniek en herhaal dit experiment met twintig mensen met en zonder diabetes.’

dweilen met de kraan openDe Duitse proef met het verwarmde eiwit-fructosebrouwsel leidde tot de eerste gepubliceerde studie waarin werd aangetoond dat ongeveer tien procent van de AGEs die we via voeding binnenkrijgen, door de darm wordt opgenomen en in het bloed belandt.15 Tegelijkertijd begon Koschinsky in opdracht van Vlassara het AGE-gehalte in tal van voedingsproducten te meten en het effect daarvan op het bloed-AGE-spiegel in zijn patiënten te registreren. ‘Gebakken eendenhuid was een van de grootste AGE-bommen,’ herinnert Vlassara zich. ‘Veel van Koschinki’s onderzoek in die tijd is nooit gepubliceerd. Het was herhaling, herhaling, herhaling. Maar zo kwamen we er eindelijk achter waarom er geen lijn zit in het AGE-gehalte van gezonde mensen: dat verandert namelijk per maaltijd! Voor ons was nu ook zonneklaar waarom klinische studies met AGE-remmers en afbrekers nooit goed konden werken. Een AGE-medicijn kan nooit voldoende effect hebben als je niet tegelijkertijd óók de inname van AGEs vermindert, anders is het dweilen met de kraan open. Een heel eenvoudig concept.’

calorische restrictie versus age-restrictie2Calorische restrictie (CR) geldt als de meest bestudeerde methode om de gemiddelde én maximale levensduur van proefdieren te verlengen. Bij deze methode krijgen de dieren drastisch minder calorieën gevoerd, terwijl het voer wel evenwichtig is en alle benodigde micronutriënten bevat. Een aanzienlijk deel van al het huidige onderzoek naar veroudering richt zich op het bestuderen van processen die door calorische restrictie op gang worden gebracht. Vlassara en haar collega’s vroegen zich af of de effecten van calorische restrictie bij laboratoriummuizen (mede) kunnen worden verklaard door de verminderde inname van AGEs die daar automatisch mee gepaard gaat. En inderdaad: wanneer muizen AGE-arme voeding in normale hoeveelheden krijgen, leven ze ook langer. Vervolgens werd het effect op muizen van een CR-dieet vergeleken met een CR-dieet dat ‘verrijkt’ was met AGEs. De ‘verrijking’ deed het levensverlengende effect van de calorierestrictie te niet.

19

3Bewijzen

20

Voor het eerst begon het belang van voeding voor de gezondheid goed tot Vlassara door te dringen. Tot dan toe had zij op het spoor van de medicijnontwikkeling gezeten – ze bezit een trits patenten – en koesterde zich in de warme belangstelling van de farmaceutische industrie. Nu zij op het spoor van voeding als therapie belandde, ervoer zij een nieuw soort tegenwind. ‘De farmaceutische industrie had geen belang bij mijn theorie dat het verminderen van AGEs in voeding veel kansrijker was dan het ontwikkelen van AGE-medicijnen. De voedingsindustrie reageerde zelfs uitgesproken negatief, want die heeft er alle belang bij AGE-rijke voedingsmiddelen te blijven produceren.’ Vlassara wijst erop dat de levensmiddelenindustrie vooral de afgelopen veertig jaar steeds zwaarder op de Maillard-reactie is gaan leunen. Veel industriële levensmiddelen worden immers onder hitte bereid en de AGEs die daarbij ontstaan geven de vleeswaren, cruesli, chocoladerepen, frisdranken en goudbruin geblakerd barbecuevlees hun bijna onweerstaanbare allure. ‘Dat is een belangrijke reden waarom mensen massaal veel meer zijn gaan eten dan goed voor hen is,’ zegt Vlassara. ‘Ik vermoed dat AGEs een belangrijke oorzaak van de obesitas-epidemie zijn. We eten niet alleen meer omdat we honger hebben, maar ook omdat we naar de smaak van AGEs verlangen. En die smaken altijd naar meer. Niet voor niets worden er ook op grote schaal kunstmatig extra AGEs aan allerlei levensmiddelen toegevoegd. AGEs zijn smaakverbeteraars die de verkoop bevorderen.’

Toen Vlassara zo’n twintig jaar geleden haar aandacht naar AGEs in voeding verlegde, was haar reputatie als topwetenschapper gevestigd. ‘Dat was mijn geluk, anders had ik nooit voldoende geld voor mijn studies naar de gezondheidseffecten van AGEs in voeding kunnen krijgen. Die experimenten zijn ontzettend duur, dus als de industrie niet achter je staat, is onderzoek praktisch onmogelijk. Gelukkig is de National Institutes of Health mij altijd financieel blijven steunen. Dat geeft toch ook wel aan dat de Amerikaanse overheid mijn onderzoek belangrijk vindt.’Dankzij de ononderbroken federale geldstroom beschikt Vlassara over een uitgebreid team van veertien directe medewerkers en heeft zij een lange reeks studies kunnen opzetten. Nog onlangs publiceerde zij samen met anderen een studie met muizen én mensen in PNAS waarmee een verband tussen de ziekte van Alzheimer en AGEs uit voeding aannemelijk wordt gemaakt.17

Op dit moment werkt zij aan een twaalf maanden lopende studie met 120 proefpersonen met overgewicht die de rol van voedings-AGEs bij het metabool syndroom moet verduidelijken (kosten: 5 miljoen dollar). Daarbij zal ondermeer naar het effect van het anti-AGE-dieet op de insulinegevoeligheid worden gekeken. Eerder zette zij voor drie miljoen dollar een studie op met

21

meer dan 450 mensen om het effect van voedings-AGEs te testen.8,18 Het AGE-gehalte in hun bloed hing rechtstreeks samen met de hoeveelheid AGEs in hun voeding. En de mate van ontstekingen – gemeten aan de hand van cytokinen (ontstekingsmarkers) – van veel deelnemers hing samen met de hoeveelheid geconsumeerde AGEs. ‘Dat was in lijn met mijn theorie dat de huidige poly-epidemie van welvaartsziekten door AGE-rijke voeding wordt veroorzaakt’, zegt Vlassara. Ze vervolgde haar speurtocht met een onderzoek waarvoor 70 personen met een hoog AGE-gehalte in twee groepen werden verdeeld.8,18,19 De ene groep kreeg vier maanden lang AGE-arme maaltijden, de andere groep mocht volgens de vaste gewoontes blijven eten. Het menu bevatte in beide groepen evenveel calorieën (gemiddeld 2000 kcal/dag). Maar in de anti-AGE-groep werd de hoeveelheid AGEs in voeding teruggebracht tot de helft van de normale consumptie van 15000 kE naar 7500 kE. Na vier maanden was bij de groep die het anti-AGE-dieet volgde het AGE-gehalte in het bloed met een derde gedaald, van 15 naar 10 eenheden per ml. Bovendien daalde bij deze proefpersonen het niveau van ontstekingsmarkers en oxidanten in het bloed met 50 procent. Dit was niet het geval bij de groep die hetzelfde was blijven eten.

discussieDe belangrijkste kritiek van collega wetenschappers richt zich op de methode waarmee Vlassara AGEs meet. Dit gebeurt met immuno-assays (Enzyme-Linked Immuno Sorbent Assays ofwel ELISAs) waarbij gebruik wordt gemaakt van antilichamen. AGEs worden dus niet direct gemeten. Sommige wetenschappers vinden dat massaspectrometrie een veel betrouwbaarder resultaat geeft omdat AGEs hiermee direct worden gemeten. ‘Objectieve wetenschappers zouden zeggen dat beide methoden problemen opleveren’, reageert Vlassara resoluut. ‘Het grootste nadeel van ELISA is dat het ‘semi-quantitatief ’ is: de assays kunnen slechts een beperkt aantal AGE-achtige verbindingen aantonen en je weet nooit zeker of uitgerekend deze verbindingen schadelijk zijn of dat het alleen maar AGE-markers zijn zonder inherente giftigheid. Massaspectrometrie is een uitstekende analytische methode, maar is op dit moment nog veel te duur en onpraktisch om op grote schaal in de medische wereld toe te kunnen passen. Bovendien is de methode nog niet goed gestandaardiseerd. Massapsectrometrie vergt ook een drastische procedure waarbij belangrijke AGE-derivaten kunnen veranderen of verdwijnen – en dat allemaal in naam van ‘puurheid’. Dus voor hen die complexe klinische en biologische vragen willen beantwoorden is ELISA op dit moment de best beschikbare methode. Dit is ook het geval bij talloze ziekten en diagnostische tests. Vergeet trouwens niet dat vrijwel alle belangrijke, onomstreden inzichten

22

op het gebied van AGEs en gezondheid mogelijk zijn gemaakt dankzij de komst van de zeer gevoelige immuno assays.’

‘niet bewezen’Een ander punt van kritiek op Vlassara’s werk is dat haar onderzoeken met mensen strikt genomen niet bewijzen dat de vermindering van AGEs in voeding verantwoordelijk is voor zaken als verbeterde insulinegevoeligheid, vermindering van ontstekingsactiviteit en oxidatieve stress. Immers, de proefpersonen krijgen maaltijden voorgezet die met minder hitte zijn bereid en daarbij zijn mogelijk minder vitaminen verloren gegaan. Vlassara: ‘Het is heel goed mogelijk dat vitaminen een rol spelen. Maar als we muizen AGE-arm voer geven – voer dat niet met hitte is behandeld – en we daar kunstmatig één enkel type AGE aan toevoegen, kunnen we de effecten van AGE-rijke voeding reproduceren, inclusief oxidatieve stress en schade aan de bloedvaten en de nieren. En daar kunnen we de dieren vervolgens weer tegen beschermen door de toegevoegde AGEs uit hun voer weg te laten. Let wel, verder is er niets aan het voer zelf veranderd. Daarmee is uitgesloten dat de veranderde uitkomsten verklaard kunnen worden door veroudering, calorieën, specifieke voedingsstoffen of het gebrek aan micronutriënten.’

proefpersonenZe vervolgt: ‘In een recente klinische studie, gepubliceerd in 2012, hebben we nierpatiënten en patiënten met diabetes het geneesmiddel sevelamer gegeven. Het is een duur maar veilig medicijn dat al zeker twintig jaar geleden op de markt is toegelaten voor nierpatiënten. Maar wat bleek? Het bindt zich in de darm aan AGEs uit voeding, waardoor deze niet in het bloed terechtkomen en worden uitgescheiden met de ontlasting. In onze studie zie je dat sevelamer precies dezelfde effecten heeft als het anti-AGE-dieet.20 Ik ben benieuwd wat de critici daarop te zeggen hebben.’Vlassara geeft zelf meteen het antwoord. ‘Ja, natuurlijk dat het anti-AGE-dieet nog niet voldoende met mensen is getest. Alles bij elkaar gaat het om nog geen 120 gezonde proefpersonen en 140 tot 180 patiënten met diabetes of een nierziekte. Uiteraard moet er nog veel meer onderzoek komen en dat gebeurt al. Veel nieuwe door andere groepen uitgevoerde studies hebben onze observaties bevestigd en uitgebreid. Zo zijn verbanden gevonden tussen AGEs en aandoeningen aan het bot, kraakbeen en de rugwervels en met kanker. Maar onderzoek naar voedings-AGEs is duur en veel onderzoekers op dit terrein zijn bang voor de resultaten. Jarenlang hebben ze verkondigd dat AGEs in voeding geen kwaad kunnen en velen van hen zijn direct of indirect financieel afhankelijk van de voedingsindustrie. Maar iedereen in de VS die geen gevestigde belangen heeft, is onder de indruk van onze

23

onderzoeksresultaten. Niet om dik te doen, maar er gaat bijna geen week voorbij zonder dat ik word uitgenodigd om ergens over mijn onderzoek te komen spreken. Het duurt misschien nog wel twintig jaar totdat het definitieve bewijs voor het anti-AGE-dieet is geleverd, terwijl er nu meer dan voldoende aanwijzingen voor de gunstige werking zijn.’

Volgens Vlassara is de weerstand onder wetenschappers, medici en beleidsmakers vooral te verklaren uit het feit dat haar concept volkomen nieuw is. ‘Ongeloof en scepsis is een normale reactie op iets nieuws. Mensen hebben zich ook decennia lang verzet tegen het idee dat tabak, gehydrogeneerde vetten, asbest en lood in verf giftig zijn, terwijl die zaken nu allemaal algemeen geaccepteerd zijn. Er zal meer onderzoek naar voedings-AGEs komen en er zullen jaren verstrijken, maar uiteindelijk zal de weerstand wijken voor rationeel, verantwoord beleid. Met dit soort gevoelige zaken duurt het meestal tien tot vijftien jaar totdat een nieuw wetenschappelijk inzicht breed maatschappelijk wordt geaccepteerd. Ik heb mijn boek geschreven om het publiek nu al de kans te bieden om te profiteren van de nieuwe kennis over voeding en AGEs. Ondertussen mogen de wetenschappers over de details van mijn studies blijven discussiëren zolang zij willen. Vergeet ondertussen niet dat het anti-AGE-dieet binnen de algemeen geaccepteerde voedingsrichtlijnen valt. Je hoeft er geen voedingsgroepen voor te schrappen en geen maaltijden voor over te slaan. Kortom, het anti-AGE-dieet is volkomen veilig. Het is alleen gevaarlijk voor de voedingsindustrie.’

• Toegankelijk geschreven uitleg over AGEs• Smakelijke recepten om de AGE-inname naar

een veilig niveau terug te brengen• Inspirerende anti-AGE-weekmenu’s• Het AGE-gehalte van meer dan 200 voedingsproducten• Anti-AGE-tips voor het eten in restaurants

Auteur: Helen VlassaraISBN 978 90 79142 187300 pagina’s, 143 receptenPrijs: € 24,95Verkrijgbaar in de boekhandel.

Nieuws en info over het anti-AGE-dieet op www.hetantiagedieet.nl

25

bronnen1. Vlassara H. Het anti AGE dieet. CocoBooks, 2014

2. Vlassara H, Striker GE. AGE restriction in diabetes mellitus: a paradigm shift. Nat Rev Endocrinol 2011;

7(9):526-39

3. Brownlee M, Vlassara H, Cerami A. Nonenzymatic glycosylation and the pathogenesis of diabetic

complications. Ann Intern Med 1984; 101(4):527-37

4. Schuitemaker GE. Glucose en veroudering. ORTHOmoleculair 1987; 5(4):27-9

5. Makita Z, Radoff S, [..], Vlassara H. Advanced glycosylation end products in patients with diabetic

nephropathy. N Engl J Med 1991; 325(12):836-42

6. Uribarri J, Woodruff S, [..], Vlassara H. Advanced glycation end products in foods and a practical guide

to their reduction in the diet. J Am Diet Assoc 2010; 110(6):911-16 www.ortho.nl

7. Uribarri J, Cai W, [..],Vlassara H. Circulating glycotoxins and dietary advanced glycation endproducts:

two links to inflammatory response, oxidative stress, and aging. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2007;

62(4):427 33

8. Vlassara H, Cai W, Goodman S, [..], Uribarri J. Protection against loss of innate defenses in adulthood

by low advanced glycation end products (AGE) intake: role of the antiinflammatory AGE receptor-1.

J Clin Endocrinol Metab 2009; 94(11):4483-91

9. Maillard LC. Action des acides aminés sur les sucres; formation des mélanoïdines par voie méthodique.

Comptes rendus des séances de l’académie des sciences 1912; 154:66-70

10. Koenig RJ, Peterson CM, [..],Cerami A. Correlation of glucose regulation and hemoglobin AIc in diabetes

mellitus. N Engl J Med 1976; 295(8):417-20

11. Cerami A. The unexpected pathway to the creation of the HbA1c test and the discovery of AGE’s. J Intern

Med 2012; 271(3):219-26

12. Wolffenbuttel BH, Boulanger CM, [..],Lévy BI. Breakers of advanced glycation end products restore

large artery properties in experimental diabetes. Proc Natl Acad Sci U S A 1998; 95(8):4630-4

13. Wolffenbuttel BH. AGE-vorming buiten en binnen het lichaam. Lezing Amsterdam 28-4-2014

14. Cerami C, Founds H, [..],Cerami A. Tobacco smoke is a source of toxic reactive glycation products.

Proc Natl Acad Sci U S A 1997; 94(25):13915-20

15. Koschinsky T, He CJ, [..],Vlassara H. Orally absorbed reactive glycation products (glycotoxins): an

environmental risk factor in diabetic nephropathy. Proc Natl Acad Sci U S A 1997; 94(12):6474-9

16. De Visser E. Nu is pindakaas al net zo slecht als tabak. De Volkskrant 28-4-2014

17. Cai W, Uribarri J, [..], Vlassara H. Oral glycotoxins are a modifiable cause of dementia and the metabolic

syndrome in mice and humans. Proc Natl Acad Sci U S A 2014; 111(13):4940-5

18. Uribarri J, Cai W, [..], Vlassara H. Restriction of advanced glycation end products improves insulin

resistance in human type 2 diabetes: potential role of AGER1 and SIRT1. Diabetes Care 2011; 34:1610-6

19. Uribarri J, Cai W, [..], Vlassara H. Suppression of native defense mechanisms, SIRT1 and PPARγ, by

dietary glycoxidants precedes disease in adult humans; relevance to lifestyle-engendered chronic diseases.

Amino Acids 2014; 46(2):301-9

20. Vlassara H, Uribarri J, [..], Striker GE. Effects of sevelamer on HbA1c, inflammation, and advanced

glycation end products in diabetic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2012; 7(6):934-42