de medicinale randen van vergif: de medicinale randen van vergif: farmacodynamiek en -kinetiekfarmacodynamiek en -kinetiek

……..alles is vergif en niets is ..alles is vergif en niets is zonder vergif, alleen de zonder vergif, alleen de dosis zorgt ervoor dat iets dosis zorgt ervoor dat iets geen vergif is! geen vergif is!

De vraag of iets vergif is, is dus De vraag of iets vergif is, is dus primair de vraag naar kwantiteit!primair de vraag naar kwantiteit!

De kwaliteit van de vergiftigende De kwaliteit van de vergiftigende stof en de plaats in het lichaam stof en de plaats in het lichaam

bepalen de symptomen!bepalen de symptomen!

Toedieningsvorm

-enteraal/parenteraal- lokaal/systemisch - hydrofiel/lipofiel

Transport in lichaam

- hydrofiel/lipof

iel - eiwitbinding

Detoxificatie/ Biotransformatie

- lever/(perifeer)

- nier / darm

- huid/long

… … ieders gezondheid heeft er baat bij dat ieders gezondheid heeft er baat bij dat de juiste moleculen in de juiste de juiste moleculen in de juiste

hoeveelheden, op de juiste plaats en op het hoeveelheden, op de juiste plaats en op het juiste tijdstip aanwezig zijn…juiste tijdstip aanwezig zijn…

gebruikgebruikafvoer / afvoer /

detoxificatie detoxificatie moleculenmoleculen

aanvoer / aanvoer / productie productie moleculenmoleculen

Detoxificatie = biotransformatieDetoxificatie = biotransformatie

onschadelijk(er) onschadelijk(er) en en uitscheidbaar uitscheidbaar

makenmaken

water of galoplosbaar water of galoplosbaar makenmaken

in feite continu nieuwe moleculen maken

leverdetox/biotransformatie bij volwassenen: grootste moleculaire bouwaktiviteit

detox/biotransformatie kost zeer veel energie

80% leverenergieverbruik

zeer veel vitaminen/mineralen nodig

Detoxificatie = biotransformatieDetoxificatie = biotransformatie

LEVERLEVER

3 stappen proces3 stappen proces

Fase 1 = knippen Fase 2 = plakken Fase 3 = wegpompenFase 1 = knippen Fase 2 = plakken Fase 3 = wegpompen

vnl enzymen vnl enzymen van van

cytochroom cytochroom P450P450

levercel levercel uitpompen uitpompen

via oa via oa ‘sluiseiwitten’‘sluiseiwitten’

bloed & bloed & gal gal

koppelen/ koppelen/ plakken aan plakken aan

oplosbare oplosbare stoffenstoffen

intermediaire intermediaire polaire stoffenpolaire stoffen

water- en water- en galoplosbaargaloplosbaar

FASE ll

FASE lll: pomp

Te vinden in ‘Wat heb je op je lever’ van M. de Waal Malefijt (zie www.natuurdietisten.nl)

Fase 1Fase 1

• Cytochroom P450 enzymen (Cytochroom P450 enzymen (=chemische ‘scharen’)=chemische ‘scharen’)

• mens kent ongeveer 40 – 50 soortenmens kent ongeveer 40 – 50 soorten

• soms grote etnische/geografische verschillen tussen soms grote etnische/geografische verschillen tussen mensen: er bestaan vele varianten van deze ‘scharen’ mensen: er bestaan vele varianten van deze ‘scharen’

• sommigen ook in hersenen, darm, longen en niersommigen ook in hersenen, darm, longen en nier

• hebben hulpstoffen –coenzymen, cofactoren- nodig: hebben hulpstoffen –coenzymen, cofactoren- nodig: vitaminen, metaalionen en afhankelijk van vitaminen, metaalionen en afhankelijk van temp/zuurgraadtemp/zuurgraad

• werking snelheid van 1-10000 omzettingen/seconde werking snelheid van 1-10000 omzettingen/seconde

Detoxificatie = biotransformatieDetoxificatie = biotransformatie

Fase 1: Cytochroom P450 enzymenFase 1: Cytochroom P450 enzymen

CYP distribution

CYP 2C1116%CYP 2E1

13%

CYP 2C66%

CYP 1A68%

CYP 1A213%

CYP 2A64%

CYP 2D62% other

7%

CYP 331%

CYP 3

CYP 2C11

CYP 2E1

CYP 2C6

CYP 1A6

CYP 1A2

CYP 2A6

CYP 2D6

other

Detoxificatie = biotransformatieDetoxificatie = biotransformatie

enorme individuele verschillenenorme individuele verschillen

Detoxificatie = biotransformatieDetoxificatie = biotransformatie

Wetenschap erkent steeds meer de verschillen tussen mensenWetenschap erkent steeds meer de verschillen tussen mensenwb biotransformatie = wb biotransformatie = polymorfisme vooralpolymorfisme vooral fase 1 P450 enzymen fase 1 P450 enzymen

belangrijke gevolgen: belangrijke gevolgen: - verlengd of verkort farmacologisch effect- verlengd of verkort farmacologisch effect- bijwerkingen- bijwerkingen- metabolisme via andere routes met andere metabolieten- metabolisme via andere routes met andere metabolieten- sommige voeding wel, andere niet goed te verdragen- sommige voeding wel, andere niet goed te verdragen- ontstaan van allergenen!- ontstaan van allergenen!- pro-inflammatoir- pro-inflammatoir

Dus: niet zelfde medicatie in dezelfde dosering voor Dus: niet zelfde medicatie in dezelfde dosering voor dezelfde klacht voor iedereen!!!dezelfde klacht voor iedereen!!!

biotransformatie kan geremd en versterkt wordenbiotransformatie kan geremd en versterkt worden

Detoxificatie = biotransformatieDetoxificatie = biotransformatie

vele medicinale / voedingsstoffen remmend of vele medicinale / voedingsstoffen remmend of versterkend effect op biotransformatie-capaciteit, versterkend effect op biotransformatie-capaciteit,

met name de P450 enzymen zijn hier gevoelig voormet name de P450 enzymen zijn hier gevoelig voor

naast genetische verschillen ook een ‘dagelijks’ naast genetische verschillen ook een ‘dagelijks’ verschil afhankelijk dagelijkse voeding, medicijnen, verschil afhankelijk dagelijkse voeding, medicijnen,

etcetc

Dus: biotransformatie kan ‘per dag’ wisselen!!!Dus: biotransformatie kan ‘per dag’ wisselen!!!

versterken: versterken:

- Soms snelle aanpassing, maar vaak kost de Soms snelle aanpassing, maar vaak kost de productie van extra enzymen enige dagenproductie van extra enzymen enige dagen

- na staken van de inducerende stof kan het dagen na staken van de inducerende stof kan het dagen tot 2 a 3 weken duren tot weer normale nivotot 2 a 3 weken duren tot weer normale nivo

Voorbeelden:Voorbeelden:

• Rokers: 1,5 x meer bepaalde antidepressiva nodig (ProzacRokers: 1,5 x meer bepaalde antidepressiva nodig (ProzacRR , , SeroxatSeroxatRR) )

• St. Janskruid: snellere afbraak/biotransformatie oestrogenen / St. Janskruid: snellere afbraak/biotransformatie oestrogenen / progesteron; maar ook Prozacprogesteron; maar ook ProzacRR, Seroxat, SeroxatRR

Detoxificatie = biotransformatieDetoxificatie = biotransformatie

remming:remming:

- meestal doordat een stof te sterk ‘kleeft’ aan een meestal doordat een stof te sterk ‘kleeft’ aan een biotransformatie enzym daardoor vertragingbiotransformatie enzym daardoor vertraging

- of competitie tussen twee stoffenof competitie tussen twee stoffen

- effect veel sneller dan inductieeffect veel sneller dan inductie

- soms irreversibel: biotransformatie-enzym ‘kapot’soms irreversibel: biotransformatie-enzym ‘kapot’

Voorbeelden:Voorbeelden:

• Cafeine remt afbraak ProzacCafeine remt afbraak ProzacRR, Seroxat, SeroxatRR, cafeine, cimetidine , cafeine, cimetidine (Tagamet(TagametRR) )

• Grapefruitsap (naringinine) remt afbraak ProzacGrapefruitsap (naringinine) remt afbraak ProzacRR, Seroxat, SeroxatRR, , oestrogenen, progesteron, oestrogenen, progesteron,

Detoxificatie = biotransformatieDetoxificatie = biotransformatie

Detoxificatie = biotransformatieDetoxificatie = biotransformatie

biotransformatie capaciteit bij het jonge kind nog niet biotransformatie capaciteit bij het jonge kind nog niet op volle sterkteop volle sterkte

bij ouder worden neemt capaciteit afbij ouder worden neemt capaciteit af

kind en oudere mens gevoeliger voor kind en oudere mens gevoeliger voor medicijnenmedicijnen

Dosering verlagen!!Dosering verlagen!!