CHEMISCHE ANKYLOSE VAN GEWRICHTEN BIJ HET PAARD: MOGELIJKHEDEN EN BEPERKINGEN

Aantal woorden: 21273

Mathieu Foucaud Studentennummer: 01106638

Promotor: Dr. Maarten Oosterlinck

Promotor: Prof. dr. Frederik Pille

Onderdeel van de Masterproef voorgelegd voor het behalen van de graad master in de diergeneeskunde

Academiejaar: 2017 – 2018

Universiteit Gent, haar werknemers of studenten bieden geen enkele garantie met betrekking tot de juistheid of volledigheid van de gegevens vervat in deze masterproef, noch dat de inhoud van deze masterproef geen inbreuk uitmaakt op of aanleiding kan geven tot inbreuken op de rechten van derden.

Universiteit Gent, haar werknemers of studenten aanvaarden geen aansprakelijkheid of verantwoordelijkheid voor enig gebruik dat door iemand anders wordt gemaakt van de inhoud van de masterproef, noch voor enig vertrouwen dat wordt gesteld in een advies of informatie vervat in de masterproef

WOORD VOORAF

Deze scriptie betekent het einde van mijn carrière als student en het lijkt mij dan ook gepast een dankwoord uit te brengen aan diegenen die mij geholpen hebben om niet alleen dit eindwerk, maar ook het traject tot dierenarts tot een goed einde te brengen. Een eerste woord van dank gaat uit naar mijn promotor, Dr. Maarten Oosterlinck, voor de fijne samenwerking en dan in het bijzonder de snelle en zeer welkome verbeteringen, suggesties en feedback bij het tot stand komen van deze scriptie. Graag wil ik ook mijn medepromotor, Prof. Dr. Frederik Pille bedanken voor zijn uitleg en heldere kijk op mijn onderwerp.

Verder had ik graag de mensen in mijn directe omgeving bedankt die er altijd voor mij waren ook al had ik, zeker dit laatste jaar, soms minder tijd dan ik wilde om hen te zien. Dan denk ik in de eerste plaats aan mijn ouders, grootouders, broer, mijn vriendin en mijn vrienden. Een speciaal woord van dank gaat uit naar mijn kotgenoten Alain, Sam en Ward, voor de mooie herinneringen maar vooral het vele gezever.

Als laatste had ik graag Drs. Bruno Stael en Thomas Vanhooren bedankt om me onder hun vleugels te nemen en mij de kneepjes van het vak te leren.

INHOUDSOPGAVE

Samenvatting 5

Inleiding 6

Literatuurstudie 9

1.Osteoartritis 9

1.1 Anatomie van het gewricht 9

1.1.1 Soorten gewrichten 9

1.1.2 Bouw van een diartrodiaal gewricht 9

1.1.3 Krachten op een diartrodiaal gewricht 14

1.2 Werkingsmechanisme van osteoartritis 14

1.2.1 Definiëring van osteoartritis 14

1.2.2 Etiopathogenese van osteoartritis 15

1.3 Diagnose van osteoartritis 19

1.3.1 Klinisch onderzoek en intra-articulaire anesthesie 19

1.3.2 Beeldvorming 20

1.3.3 Synoviaal vocht 20

2. Behandeling van osteoartritis 21

2.1 Conservatieve therapie 21

2.1.1 Systemische niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen 21

2.1.2 Intra-articulaire steroïdale ontstekingsremmers 22

2.1.3 Hyaluronzuur 23

2.1.4 Disease Modifying Osteoarthritic Drugs (DMOADs) 23

2.2 Chirurgische therapie 24

3. Chemische ankylose 25

3.1 Inleiding 25

3.2 Natrium monoiodoacetaat (MIA) 25

3.3 Ethylalcohol 26

3.3.1 Distaal intertarsaal gewricht en tarsometatarsaal gewricht 27

3.3.2 Proximaal interfalangeaal gewricht 29

4. Discussie 35

5. Literatuurlijst 40

5

SAMENVATTING

Osteoartritis is een van de meest voorkomende oorzaken van kreupelheid en verminderde prestaties bij het paard. Het is dus een ziekte waar elke paardendierenarts mee in contact komt. Omdat de ziekte zo vaak voorkomt en elk ras treft is dit ook een economisch zeer belangrijke ziekte. Het is voor ons dierenartsen dan ook van het grootste belang om het ontstaansproces van osteoartritis te snappen. In deze scriptie was het de bedoeling om op zoek te gaan naar de mogelijkheden en beperkingen van chemische ankylose. Alvorens over te schakelen op de behandeling van een ziekte moet men eerst notie hebben van zijn ontstaansproces, daarom wordt eerst de bouw van het diartrodiaal gewricht besproken met daarna de pathogenese van osteoartritis. Een bondige opsomming van de mogelijke conservatieve en chirurgische therapieën volgt hierop.

Het gebruik van een chemisch agens om kraakbeendestructie te bekomen en zo het natuurlijke proces van ankylose te versnellen in low motion gewrichten is relatief recent ontwikkeld. Chemische ankylose wordt voorgesteld als een goedkoop en simpel alternatief voor de dure chirurgische behandeling van osteoartritis (Shoemaker et al., 2006). De eerste stof die hiervoor werd gebruikt is natrium monoiodoacetaat. Deze stof is tegenwoordig in onbruik geraakt door de vele complicaties die mogelijk zijn bij het gebruik ervan (Auer, 2012). Ethylalcohol 70% is dan ook de stof die vandaag wordt gebruikt in injectievloeistof. Het is een goedkope substantie die makkelijk aan te brengen is in het gewricht en minimale complicaties met zich meebrengt. Het gebruik ervan beperkt zich tot de distale gewrichten van de tarsus en het kroongewricht. Goede resultaten zijn beschreven bij gebruik van ethylalcohol in de distale gewrichten van de tarsus, op voorwaarde dat er geen communicatie is met de meer proximale gewrichten. In het kroongewricht zijn de resultaten minder positief. Dit wordt in deze scriptie ook geïllustreerd met twee cases die gepresenteerd werden aan de Faculteit Diergeneeskunde van de Universiteit Gent.

6

INLEIDING

In deze thesis zullen aan de hand van een uitgebreide literatuurstudie de mogelijkheden en beperkingen van chemische ankylose als behandeling voor osteoartritis bij het paard besproken worden. Hierbij zal de focus vooral liggen op het gebruik van ethylalcohol als injectievloeistof en minder op natrium monoiodoacetaat, omdat is gebleken dat bij gebruik van deze stof de neveneffecten een stuk groter zijn (Penraat et al., 2000). Chemische ankylose is een goedkope, minimaal invasieve en relatief eenvoudige ingreep, uit te voeren op het staande paard en aldus mogelijks een uitstekend alternatief voor gevallen waarbij chirurgische artrodese geen optie is omwille van financiële of praktische redenen (Caston et al., 2012).

Osteoartritis

Kreupelheid door gewrichtsaandoeningen speelt een grote rol in verminderde prestaties bij paarden. Een van de meest voorkomende gewrichtsaandoeningen is osteoartritis (Goodrich en Nixon, 2006). Osteoartritis is een progressieve, degeneratieve aandoening van het gewrichtskraakbeen waarbij een inflammatoire component meespeelt. Omdat deze component, in tegenstelling tot bij humane artritis, beperkt is wordt osteoartritis bij het paard soms ook wel ‘degenerative joint disease’ (DJD) genoemd (Frisbie, 2006). Diverse oorzaken zorgen, zowel primair als secundair, voor een disbalans tussen afbraak van kraakbeen en haar mogelijkheden tot herstel door inwerking van allerhande ontstekingsmediatoren zoals interleukine-1 (IL-1) en tumor necrosis factor-alfa (TNF-alfa). Deze ontstekingsmediatoren zullen op hun beurt zorgen voor de vrijstelling van matrix metalloproteinasen (MMP) die het gewrichtskraakbeen zullen afbreken (Frisbie, 2006). Van kraakbeen is geweten dat het maar een beperkte herstelcapaciteit heeft eenmaal het is beschadigd, voornamelijk door het gebrek aan doorbloeding (Desjardins en Hurtig, 1990). Behandelingsopties voor osteoartritis zijn daarom ook beperkt en zijn dan ook vooral gericht op het wegnemen van de pijn en het vermijden van verdere kraakbeenafbraak. Men kan deze behandelingen opdelen in twee categorieën, namelijk de chirurgische en de niet-chirurgische behandelingen. Binnen de chirurgische behandelingen vallen onder andere de chirurgische artrodese, neurectomie en het vernietigen van het kraakbeen (door middel van het maken van multipele boorgaten, of door middel van laser) om uiteindelijk versneld een ankylose te bekomen. Er zijn ook chirurgische (artroscopische) technieken ontwikkeld die het endogeen herstel van de kraakbeendefecten zouden stimuleren. Een voorbeeld hiervan is het maken van microfracturen in het subchondrale bot, waardoor stamcellen en groeifactoren vanuit het beenmerg tot in het gewricht komen om zo endogene aanmaak van kraakbeen te bekomen (Auer, 2006; Frisbie, 2005; Frisbie, 2006; Lamas et al., 2012). De niet-chirurgisch behandelingen omvatten de conservatieve medicamenteuze aanpak met systemische NSAID’s en intra-articulaire injecties met corticosteroiden, eventueel in combinatie met hyaluronzuur en chondroprotectiva zoals polygesulfateerde glycosaminoglycanen (PSGAG’s). Tegenwoordig zijn ook de regeneratieve therapieën aan een opmars bezig. Hierbij wordt bijvoorbeeld gebruik gemaakt van mesenchymale stamcellen en Platelet Rich Plasma (PRP), die zowel autogeen als allogeen bekomen kunnen worden. Volgens Broeckx et al. worden de beste resultaten bekomen als stamcellen en PRP gecombineerd intra-articulair worden geïnjecteerd. Een totaal andere strategie is het bekomen van een versnelde ankylose, bv. door injectie van chemicaliën. Hierbij injecteert men bijvoorbeeld natrium monoiodoactetaat of ethylalcohol in de aangetaste gewrichten om tot een ankylose te komen zonder chirurgische ingreep (Broeckx et al., 2014; Frisbie, 2006; Goodrich en Nixon, 2006; Lamas et al., 2012; Nöth et al., 2008).

Probleemstelling

Gewrichten bij het paard kunnen onderverdeeld worden in twee categorieën, namelijk de ‘high motion’ joints en de ‘low motion’ joints. De basis van deze onderverdeling is de mate waarin deze gewrichten kunnen bewegen. Onder de high motion joints kunnen we onder andere het radiocarpaal gewricht, het intercarpaal gewricht, het kogelgewricht en het hoefgewricht rekenen. Low motion joints die frequent door osteoartritis worden getroffen zijn de kleine, distale gewrichten van de tarsus (distaal intertarsaal gewricht en tarsometatarsaal gewricht) en het kroongewricht (Frisbie, 2006). Wanneer osteoartitis wordt gediagnostiseerd, is het in de eerste plaats aangewezen om te starten met een

7

medicamenteuze therapie. Dit zowel voor high- als voor low motion joints. Deze therapie heeft altijd een tweezijdig doel: in de eerste plaats het wegnemen van de pijn en het ongemak van het paard en in de tweede plaats verdere kraakbeenschade te voorkomen (Bell et al., 2009; Caston et al., 2013; Frisbie, 2006; Gutierrez-Nibeyro, 2015; Lamas et al., 2012).

Over het algemeen worden paarden medicamenteus behandeld met systemische niet-steroïdale onstekingsremmers (NSAID’s) en/of intra-articulaire toediening van corticosteroïden. Op lange termijn zijn er echter heel wat neveneffecten van NSAID’s zoals gastro-intestinale ulceratie, rechter dorsale colitis met secundaire protein-losing enteropathy en renale papillaire necrose, die ernstige gevolgen kunnen hebben (Steward, 2016). Corticosteroïden worden intra-articulair geïnjecteerd wegens hun anti-inflammatoire en analgetische werking. In de literatuur wordt triamcinolone aangeraden, zeker in high motion joints, omdat deze molecule de meest voordelige effecten teweegbrengt en in lage dosissen zelfs chondroprotectief zou werken (Frisbie, 2006; Goodrich en Nixon, 2006; McIlwraith, 2010). Sommige onderzoekers raden echter aan om methylprednisolone te gebruiken in low motion joints, omdat dit product dezelfde werking heeft als triamcinolone maar ook zorgt voor schade van het gewrichtskraakbeen. De theorie hierachter is dat door de kraakbeenschade de ankylose van aangetaste gewrichten bespoedigd wordt (Frisbie, 2006; Goodrich en Nixon, 2006; Gutierrez-Nibeyro, 2015). Dit is echter niet wetenschappeljk onderbouwd (McIlwraith, 2010). De langere werkingsduur van methylprednisolone versus triamcinolone is ook een mogelijks interessante eigenschap. Naast deze twee stoffen wordt soms ook gebruik gemaakt van betamethasone als glucocorticoïd. Van deze molecule is bewezen dat ze geen schadelijk effect heeft op het kraakbeen maar evenmin chondroprotectieve eigenschappen heeft en minder potent is als anti-inflammatoir middel bij intra-articulair gebruik dan triamcinolone en methylprednisolone (Frisbie, 2006; McIlwraith, 2010). In combinatie met corticoïden kan ook hyaluronzuur intra-articulair geïnjecteerd worden. Hoewel wetenschappelijk bewijs van het nut van dit product ontbreekt is er wel goede klinische respons bij gebruik in de praktijk (Caston et al., 2013; Engström-Laurent, 1997; Frisbie, 2006). Verder kunnen nog talrijke andere behandelingsstrategieën gebruikt worden zoals polygesulfateerde polysacchariden, glucosamine en andere ‘nutraceuticals’. Ook aangepast beslag en zelfs shockwave therapie worden gebruikt in de behandeling van osteoartritis (Frisbie, 2006; Gutierrez-Nibeyro, 2015; Shoemaker et al., 2006).

Het probleem met deze initiële behandeling is dat ze na verloop van tijd geen voldoende reductie van pijn meer geeft door de voortschrijdende osteoartritis en bovendien zijn er ook de problemen van het langdurig gebruik van NSAID’s (Caston et al., 2013, Frisbie, 2006; Gutierrez-Nibeyro, 2015; Shoemaker et al., 2006; Steward, 2016). Hierdoor is men uiteindelijk vaak genoodzaakt andere therapieën aan te wenden. Deze zijn anders voor high motion joints dan voor low motion joints. Wanneer bepaalde high motion joints zoals bijvoorbeeld het hoefgewricht of de carpus een vergevorderde vorm van osteoartritis vertonen is de enige mogelijkheid om het dier van zijn ongemak te verlossen een chirurgische artrodese van het gewricht met behulp van interne fixatie (Frisbie, 2006). Hierna is een terugkeer in de sport uitgesloten, maar het paard kan wel verder pijnvrij worden ingezet voor niet sportgerelateerde zaken zoals de fok. Dit ligt enigszins anders bij low motion joints, zoals het kroongewricht of de distale gewrichten van de sprong. Hier is na ankylose van het gewricht een redelijke prognose tot terugkeer naar het oorspronkelijke niveau of zelfs een hoger niveau afhankelijk van het gewricht en de gebruikte techniek (Caston et al., 2013; Frisbie, 2006). Bij gebruik van chirurgische artrodese is er een kans van 81% op succes in het kroongewricht van het voorbeen tegenover succes in 95% van de ingrepen aan het kroongewricht van het achterbeen. Deze percentages werden bekomen bij gebruik van een combinatie van twee compressieschroeven en een dorsale plaat voor maximale stabilisatie (Lischer en Auer, 2012). In de distale spronggewrichten wordt een succespercentage beschreven tot 90% (Zubrod, 2012). Een in vivo studie van Caston et al. (2013) toonde aan dat 59% van de behandelde paarden terug naar hun oorspronkelijke niveau of hoger kwamen na een ethylalcohol gefaciliteerde ankylose van het kroongewricht. In de distale spronggewrichten is er een succespercentage van 70 tot 95%. Kraakbeendestructie door het maken van boorgaten of door laser in de behandeling van spat heeft een kans op succes van respectievelijk 59-80% en 90% (Carmalt et al., 2012; Caston et al., 2013; Gutierrez-Nibeyro, 2015).

Ondanks de intrinsieke voordelen van een chirurgische artrodese zijn er toch ook wat nadelen aan verbonden. Naast het feit dat deze ingrepen zeer invasief zijn en dus een lange herstelperiode vergen voor terugkeer naar de sport (4 tot 12 maanden), is het ook een zeer dure behandeling (Bell et al., 2009; Caston et al., 2013; Shoemaker et al., 2006). Voor gevallen waar het om praktische redenen (osteoartritis ter hoogte van meerdere ledematen of gewrichten) en/of om financiële redenen niet

8

mogelijk is om een chirurgische artrodese uit voeren is er bij low motion joints ook de mogelijkheid om de gewrichten chemisch te ankyloseren. De eerste stof die hiervoor vroeger werd gebruikt was natrium monoiodoacetaat (MIA). Deze stof inhibeert glycolyse in chondrocyten en zorgt dus voor celdood en afbraak van gewrichtskraakbeen. De toepassing van MIA is echter in onbruik geraakt. Hierin spelen de vele neveneffecten een grote rol: 1) pijn en ongemak na injectie, 2) peri-articulaire weke delen zwelling, 3) peri-articulaire weke delen necrose, 4) risico op septische artritis, 5) necrotische tendinitis 6) spreiding van osteoartritis naar proximaal intertarsaal en tibiotarsaal gewricht bij gebruik in de sprong, 7) onvoorspelbare resultaten (Caston et al., 2013; Gutierrez-Nibeyro, 2015; Penraat et al., 2000; Shoemaker et al., 2006). Recent is het gebruik van ethylalcohol voor het bekomen van ankylose ontwikkeld. De werking van ethylalcohol berust op zijn niet-selectieve eiwitdenaturatie, precipitatie en dehydratatie van protoplasma van cellen. Hierdoor zal ethylalcohol voor neurolyse en ook voor celdood van chondrocyten zorgen en zo dus pijngevoel wegnemen alsook gewrichtskraakbeen afbreken en ankylose bespoedigen (Bell et al., 2006; Carmalt et al., 2012; Caston et al., 2013; Gutierrez-Nibeyro, 2015; Shoemaker et al., 2006).

Doelstelling

In deze masterproef zal aan de hand van een onderzoek van de huidige literatuur nagegaan worden of, en onder welke voorwaarden ethylalcohol een bruikbaar alternatief is voor de conventionele technieken van artrodese. Hiervoor zal nagegaan worden in welke gewrichten ethylalcohol kan worden gebruikt, welke techniek en welk behandelingsprotocol hiervoor moet toegepast worden en welke concentratie van ethylalcohol best wordt gebruikt. De resultaten van beschikbare studies zullen vergeleken worden.

9

LITERATUURSTUDIE

1. OSTEOARTRITIS

1.1 ANATOMIE VAN HET GEWRICHT

Een goede kennis van het werkingsmechanisme en de pathogenese van osteoartritis bij het paard is noodzakelijk om de mogelijke therapieën in de behandeling van deze aandoening ten volle te begrijpen. In het licht van deze masterscriptie denken we dan in het bijzonder aan de chemische ankylose. Omdat het essentieel is om een notie te hebben van de anatomie van gewrichten alvorens de pathogenese te bekijken zal in dit eerste hoofdstuk besproken worden hoe gewrichten zijn opgebouwd en uit welke bouwstenen ze bestaan.

1.1.1 SOORTEN GEWRICHTEN

Gewrichten kunnen op verschillende manieren worden geclassificeerd. Eerst en vooral kunnen gewrichten worden ingedeeld volgens het type weefsel dat zich tussen de benige structuren die het gewricht aflijnen bevindt (van Weeren, 2016). Zo kennen we fibreuze gewrichten zoals we zien tussen wervellichamen. Een uitzondering hierop is het gewricht tussen C1 en C2, dit is synoviaal (van Weeren, 2016). Verder zijn er nog de cartilagineuze gewrichten zoals de symphysis pubis. En tenslotte nog de belangrijkste groep in deze classificatie: de synoviale gewrichten. Bij deze synoviale gewrichten is er geen structurele connectie tussen de benige delen. De uiteindes van deze benige delen zijn wel bedekt met hyalien kraakbeen en omgeven door een gewrichtskapsel gevuld met synoviale vloeistof (van Weeren, 2016). Een tweede indeling kan gemaakt worden aan de hand van de beweeglijkheid. Ook hier zijn er drie soorten. Synartroses zijn zo goed als onbeweeglijk en meestal fibreus van aard, zoals bijvoorbeeld tussen de verschillende schedelbeenderen (van Weeren, 2016). Amfiartroses kennen een gelimiteerde beweeglijkheid en zijn fibreus of cartilagineus. Een voorbeeld van een amfiartrose is de wervelkolom (van Weeren, 2016). Ten slotte de derde soort in deze classificatie, namelijk de diartrodiale gewrichten. Deze gewrichten zijn steeds synoviaal en worden in hun beweeglijkheid nooit gelimiteerd door de opbouw van het gewricht op zich. Gelimiteerde beweging kan echter wel aanwezig zijn in een diartrodiaal gewricht maar is dan te wijten aan kapsel of andere structuren zoals ligamenten en spieren (van Weeren, 2016). Omdat in deze verhandeling enkel over diartrodiale gewrichten zal gesproken worden zal verder enkel de bouw van deze gewrichten besproken worden. Een laatste onderverdeling kan gemaakt worden naargelang de richting van beweging van een gewricht. Paarden hebben meestal een monoaxiale opbouw, een evolutionair gevolg van de ‘flight and fright’. Met een monoaxiale bouw van zijn gewrichten kan een paard enorme snelheid creëren wat evolutionair natuurlijk voordelig is als prooidier. Gewrichten kunnen ook bewegen in het sagittaal vlak maar deze zijn schaars bij het paard (van Weeren, 2016).

1.1.2 BOUW VAN EEN DIARTRODIAAL GEWRICHT

De functie van een gewricht is tweezijdig. Aan de ene kant maakt het de beweging van benige structuren ten opzichte van elkaar mogelijk. Dus secundair ook de beweging van het hele organisme (van Weeren, 2016). Om deze taak te kunnen uitvoeren moet een gewricht zowel stevig als glad zijn. Een tweede taak is de schokdemping en absorptie van krachten, waarvoor een gewricht wat moet meegeven. Het is zacht uitgedrukt te zeggen dat het een uitdaging is om deze twee eigenschappen te combineren in een enkele structuur (van Weeren, 2016). Om dit mogelijk te maken moet er ingeboet worden in de flexibiliteit en de herstelcapaciteit van het weefsel (van Weeren, 2016). De architectuur van een diartrodiaal gewricht maakt het mogelijk om zowel veerkracht als compressieve stijfheid te bezitten door zijn collageennetwerk opgevuld met proteoglycanen. Dit komt de functie ten goede, maar deze componenten hebben verschillende karakteristieken en turnover, wat een grote invloed heeft op de herstelcapaciteit (van Weeren, 2016). Om een glad oppervlak te bekomen is een homogeen weefsel noodzakelijk. Bloedvaten en zenuwen zijn daarom niet gewenst in het hyalien kraakbeen. De keerzijde is, zoals eerder aangehaald, de slechte regeneratiecapaciteit van dit weefsel (van Weeren, 2016). Op de architectuur zal verder nog dieper ingegaan worden.

10

Het is belangrijk om een gewricht als een orgaan te zien en niet enkel als een verzameling van weefsels (Brandt et al., 2008; van Weeren, 2016). Er is namelijk een grote interactie tussen de verschillende componenten, maar ook met de rest van het lichaam. Het falen van een onderdeel van het gewricht heeft repercussie op het gewricht als geheel. Anderzijds is het ook aangetoond dat spiersteun en conformatie extreem belangrijk zijn voor de stabiliteit van een gewricht. Zelfs verminderde proprioceptie, zoals door vermoeidheid bij inspanning, geeft een grotere kans op blessures ter hoogte van het gewricht (Brandt et al., 2008; McIlwraith, 2016; van Weeren, 2016).

Er zijn vijf grote onderdelen in een gewricht die elk op hun manier een essentiële functie vervullen in de werking van het gewricht en elkaar wederzijds beïnvloeden (van Weeren, 2016). Elk van deze onderdelen zullen hieronder aan bod komen.

1) Hyalien kraakbeen 2) Subchondraal bot 3) Synoviale membraan en gewrichtskapsel of structuren die dienst doen als kapsel 4) Synoviaal vocht 5) Collateraalligamenten en andere peri- of intra-articulaire ligamenteuze structuren

1.1.2.1 Hyalien kraakbeen

Hyalien kraakbeen of gewrichtskraakbeen is een van de belangrijkste onderdelen van het gewricht. De functionele karakteristieken van dit bijzondere weefsel (glad, stevig, sterk maar toch meegevend) zijn afhankelijk van zijn bouwstenen en hoe deze opgebouwd en gelinkt zijn (van Weeren, 2016). Samen met het gewrichtsvocht zorgt hyalien kraakbeen voor een wrijvingsloze beweging van botten ten opzichte van elkaar (Frisbie, 2012).

De bouwstenen van hyalien kraakbeen worden onderverdeeld in twee groepen. De eerste groep, die het grootste volume vertegenwoordigd, is de extracellulaire matrix (ECM). Deze bestaat voor het grootste deel uit water, namelijk tot 70% bij volwassen paarden en tot 80% bij jonge paarden (Frisbie, 2012). Twee andere belangrijke bouwstenen zijn collageen en proteoglycanan (PRG). Zij maken respectievelijk 50% en 35% van het droge stof gehalte (DS) van de ECM uit (van Weeren, 2016). Verder zijn er nog de glycoproteïnen (10% DS; groeifactoren, COMP, proteïnases,…), mineralen (3% DS), lipiden (1% DS) en micellen (1% DS) (Frisbie, 2012; van Weeren, 2016). De tweede groep wordt

Fig. 1. Illustratie van een diarthrodiaal gewricht met zijn verschillende onderdelen. (Overgenomen en aangepast uit: van Weeren, P.R., 2016. General anatomy and physiology of joints. In: Joint disease in the horse, second edition. Saunders Elsevier, St. Louis, MO, USA, p. 3

11

vertegenwoordigd door de cellulaire matrix en maakt 1 tot 12% van het volume van hyalien kraakbeen uit afhankelijk van beweging van het dier en de dikte van het kraakbeen (Frisbie, 2012; van Weeren, 2016). Cellen in deze matrix zijn voor het overgrote deel de chondrocyten, maar relatief recent zijn ook progenitorcellen ontdekt (van Weeren, 2016). Al deze bouwstenen zijn volgens een complex systeem ingebed in een driedimensionaal netwerk (van Weeren, 2016).

Hyalien kraakbeen is opgebouwd uit drie zones en sluit dan via een gecalcificeerde zone aan op het subchondraal bot (van Weeren, 2016). De oppervlakkige of tangentiële zone maakt ongeveer 10-20% van de dikte van het kraakbeen uit. De bovenste laag van deze zone is de lamina splendens, een acellulaire laag collageen sterk verweven met het synoviaal weefsel en losjes verbonden met de rest van de oppervlakkige zone (Frisbie, 2012). Deze zone is gekenmerkt door:

• hoogste densiteit in chondrocyten • afgeplatte chondrocyten met lengte-as parallel aan oppervlak • dicht opeengepakt collageen type II met kleine diameter, parallel aan oppervlak • weinig PRG en veel water (Frisbie, 2012; van Weeren, 2016)

De tweede zone is de intermediaire of transitionele zone. Dit is de dikste laag (40-60% van de totale dikte). Kenmerkend aan deze zone is:

• lagere chondrocyten densiteit • ronde chondrocyten, onregelmatig verspreid • lagere densiteit aan collageen type II en meer ad random geörienteerd • meer PRG en minder water (Frisbie, 2012; van Weeren, 2016)

De diepe zone, ook wel de radiaire zone genoemd, is de laatste zone voor de gecalcificeerde zone.

• laagste densiteit aan chondrocyten • grootste chondrocyten in rijen met lengte-as loodrecht op het subchondraal bot • laagste densiteit aan collageen type II, wel met de grootste diameter • meest PRG, minst water (Frisbie, 2012; van Weeren, 2016)

1.1.2.1.1 Collageen type II

Collageen type II vormt het skelet van het gewrichtskraakbeen en vertegenwoordigt 90-95% van de collageen inhoud van de ECM (Fisbie, 2012). Het is opgebouwd uit drie α-proteïnenketens die samen een helix naar rechts vormen (van Weeren, 2016). De helixen zijn verbonden met elkaar via hun N en C uiteindes en zijn georiënteerd volgens een driedimensionale boog. Deze boog start vanuit de gecalcificeerde zone, loodrecht op het oppervlak van het subchondrale bot, begint af te buigen in de intermediaire laag zodat ten slotte de top van de boog net onder het gewrichtsoppervlak komt te liggen met vezels evenwijdig aan het gewrichtsoppervlak (van Weeren, 2016). Alle bogen samen maken zo een driedimensionaal netwerk dat kleine poriën (6nm) vormt waardoor kleine ionen en moleculen kunnen passeren. Dit zal later belangrijk blijken voor de voeding van het gewrichtskraakbeen (Frisbie, 2012). De oriëntatie van de boog wordt getriggerd door belasting. Het is aangetoond dat bij neonati de vezels allemaal parallel aan het gewrichtsoppervlak zijn georiënteerd. Elk gewricht heeft zo een iets andere opbouw van de collageenbogen naargelang de richting van de dominante kracht in dat gewricht (van Weeren, 2016).

Naast collageen type II is er nog een kleine fractie van andere types collageen aanwezig in de ECM. De belangrijkste hiervan zijn collageen type XI en type IX. Hun aanwezigheid in het hyalien kraakbeen is onontbeerlijk maar hun exacte rol is tot op heden niet gekend (van Weeren, 2016). Collageen type XI zou het kernfilament zijn waarop type II filamenten binden voor hun opbouw en zou laterale groei van type II fibrillen beletten (Frisbie, 2012). Collageen type IX zou covalente bindingen aangaan tussen type II fibrillen maar ook met interfibrillaire PRG en zo de stabiliteit van de ECM verzorgen (Frisbie, 2012). Andere types van collageen komen ook voor maar zijn minder van belang en zullen niet verder besproken worden.

12

1.1.2.1.2 Proteoglycanen

Proteoglycanen (PRG) zijn zoals de naam doet vermoeden molecules met een eiwitkern waarop glycosaminoglycanen (GAG) zijn gebonden. De PRG monomeren worden door hyaluronzuur gebonden tot aggregaten van meer dan 100 monomeren (Frisbie, 2012). Het bekendste en meteen ook het belangrijkste PRG in gewrichtskraakbeen (85%) is aggrecan. Honderden gesulfateerde GAG zijketens (keratansulfaat, chondroitine-4-sulfaat en chondroitine-6-sulfaat) zitten radiair rondom het kernproteïne. Omdat de zijketens gesulfateerd zijn bezitten deze een negatieve lading. Deze negatieve lading geeft aan PRG dan ook onmiddellijk zijn grootste functie, namelijk de binding van water (van Weeren, 2016).

Door het aanzuigen van water treedt er zwelling op. Overdreven zwelling wordt belet door het collageenskelet van de ECM (Frisbie, 2012; van Weeren, 2016). Hierdoor ontstaat er een intrinsieke druk in de ECM, ook wel de ‘cartilage swelling pressure’ genoemd. Deze druk is het equivalent van de bandendruk zoals we die zien in auto’s (Frisbie, 2012). De druk wordt gemoduleerd door de balans in osmotische druk en door druk van het collageen. Bij druk op het gewricht wordt water uit de ECM geperst, wanneer deze druk wegvalt wordt water aangezogen vanuit de synoviale ruimte. Dit is niet enkel belangrijk voor de drukregulatie maar ook voor de voeding van het kraakbeen. Als niet gevasculariseerde structuur hangt het hyalien kraakbeen volledig af van diffusie als bron van nutriënten. Deze diffusie is gelimiteerd in afstand en is onmiddellijk ook de reden waarom de dikte van gewrichtskraakbeen gelimiteerd is (Frisbie, 2012; van Weeren, 2016). Het spreekt voor zich dat als PRG zijn hydrofiliteit verliest, of als er breuken ontstaan in het collageennetwerk, de viscoelasticiteit van het kraakbeen tenietgedaan wordt. Daardoor verliest het veerkracht en sterkte en wordt het kwetsbaar (Frisbie, 2012).

Een andere groep van PRG zijn de small leucine rich proteoglycans (SLRP). Zij spelen een belangrijke rol in de structuur van het gewrichtskraakbeen door collageen te binden aan hun leucine domein en zo samen met de matrillines de gehele ECM te interconnecteren (Frisbie, 2012; van Weeren, 2016).

1.1.2.1.3 Cellulaire component

Zoals eerder aangegeven bestaat deze component vooral uit chondrocyten met een kleine fractie progenitorcellen. Deze cellen zijn ingebed in lacunes van de ECM en zijn ermee verbonden via fibronectine (van Weeren, 2016). Ze gaan een complexe interactie aan met de ECM. Het exacte werkingsmechanisme valt buiten het belang van deze masterscriptie maar er wordt gedacht dat de chondrocyten op drukverschillen in het hyalien kraakbeen zouden reageren via hun lange uitlopers (Frisbie, 2012). De hoofdtaak van de chondrocyten is echter de productie van de ECM en andere stoffen die een rol spelen in de homeostase tussen anabole en katabole effecten van het gewrichtskraakbeen. Deze worden later besproken (Frisbie, 2012; van Weeren, 2016).

1.1.2.2 Subchondraal bot

Tussen de gecalcificeerde laag, die bestaat uit gemineraliseerde cellen en matrix, en het trabeculair bot ligt een laag subchondraal bot (van Weeren, 2016). In tegenstelling tot het hyalien kraakbeen is deze laag wel sterk gevasculariseerd en geïnnerveerd, met Haverse kanalen evenwijdig aan het kraakbeen oppervlak (Frisbie, 2012). Ook de turnover van dit weefsel is vele malen hoger dan van het kraakbeen. Zo kan het subchondrale botweefsel veel sneller reageren op stimuli en drukveranderingen in het gewricht (van Weeren, 2016). Door veranderingen in mechanische belasting zal het bot veranderingen ondergaan volgens de wet van Wolff. Deze wet zegt dat bot zich aanpast aan de krachten die erop inspelen via remodelling. Zo zijn er grote verschillen tussen gewrichten maar ook binnen hetzelfde gewricht (van Weeren, 2016). Er werd in verschillende studies aangetoond dat jonge paarden met verschillende trainingsschema’s significante verschillen vertoonden in de biomechanische samenstelling van hun subchondraal bot (Caron, 2011; van Weeren, 2016).

Hoewel de subchondrale beenplaat veel minder elastisch vermogen heeft dan het bovenliggend hyalien kraakbeen, is aangetoond dat deze laag bij mensen toch tien maal meer vervormingsvermogen heeft dan de cortex van lange beenderen (van Weeren, 2016). De functie van de subchondrale laag bot bestaat er dus niet enkel in een stevige steun te bieden aan het

13

gewrichtskraakbeen. Door zijn beperkte maar belangrijke veerkracht is er zeker ook een schokdempende functie (van Weeren, 2016). Wanneer onder invloed van te sterke krachten de rigiditeit van het subchondraal bot verandert heeft dit repercussie op de mechanische belasting van het bovenliggend gewrichtskraakbeen (Brandt et al, 2008; Caron, 2011; Kidd, 2001; van Weeren, 2016). Sclerose van de subchondrale beenplaat wordt tegenwoordig aanzien als een van de oorzakelijke factoren in osteoartritis, eerder dan een secundaire verandering (Caron, 2011; Frisbie, 2012; van Weeren, 2016). Door de sclerose zal de elasticiteit immers verminderen waardoor de schokdemping ook zal verminderen (Brandt et al., 2018; Caron, 2011; Kidd, 2001; van Weeren, 2016). Degeneratieve processen in het gewrichtskraakbeen zijn dus intrinsiek gelinkt aan veranderingen in het subchondrale bot in vroege stadia (van Weeren, 2016).

1.1.2.3 Synoviale membraan en gewrichtskapsel of structuren die dienst doen als kapsel

1.1.2.3.1 Gewrichtskapsel

Hoewel de synoviale membraan deel uitmaakt van het gewrichtskapsel wordt hier toch een artificieel onderscheid gemaakt om de verschillende functies te benadrukken. Het gewrichtskapsel bestaat uit twee lagen. Een binnenste laag, het synovium, en een buitenste laag. De buitenlaag bestaat uit stijf fibreus weefsel dat vooral is opgebouwd uit collageen type I en een beetje elastine (75%) en 23% PRG (Frisbie, 2012; van Weeren, 2016). De hoofdfunctie van deze buitenste laag is stabiliteit van het gewricht waarborgen samen met de ligamentaire structuren en spieren in of rondom het gewricht (Frisbie, 2012). Daarnaast is het ook een reservoir van het gewrichtsvocht en door zijn sterke bezenuwing geeft het ook proprioceptieve info aan de hersenen over de positie van het gewricht (van Weeren, 2016). In sommige gewrichten, zoals het kroongewricht, wordt de functie van de buitenste laag volledig overgenomen door pezen en ligamenteuze structuren (van Weeren, 2016).

1.1.2.3.2 Synoviale membraan

De binnenste laag van het gewrichtskapsel wordt het synovium of synoviale membraan genoemd (van Weeren, 2016). Het synovium bestaat op zich ook uit twee lagen, namelijk de zeer dunne intimale laag en de subintimale laag. De subintimale laag bestaat uit losmazig, sterk gevasculariseerd en bezenuwd bindweefsel en ligt tussen de intimale laag en de buitenste laag van het gewrichtskapsel (Frisbie, 2012, van Weeren, 2016).

De intimale laag lijnt de gewrichtsholte af en bestaat slechts uit een tot vier cellagen synoviocyten, zonder basaalmembraan (van Weeren, 2016). De functie van de synoviale membraan bestaat uit de aanmaak van het synoviaal vocht, proteïne secretie en fagocytose (Frisbie, 2012). Hiervoor staan verschillende soorten synoviocyten in. Type A of macrofaag-like synoviocyten hebben als hoofdfunctie fagocytose en pinocytose. Type B of fibroblast-like synoviocyten staan meer in voor de secretie van gewrichtsvocht. Recent is ook een type C synoviocyt ontdekt waarvan wordt aangenomen dat het een overgangsvorm is van type A naar type B of omgekeerd (Frisbie, 2012; van Weeren, 2016). Al deze synoviocyten kunnen daarnaast ook aan proteïne secretie doen en staan dus mee in voor de homeostase van het gewricht door ana- en katabole stoffen (cytokines, ontstekingsmediatoren, groeifactoren) te produceren. Door hun cruciale rol in de homeostase van het gewricht is het logisch te verklaren dat ze ook een cruciale rol spelen in de pathogenese van osteoartritis (Frisbie, 2012; van Weeren, 2016). Gewrichtsvocht wordt gezien als een ultrafiltraat van bloed en de specifieke bouw van de synoviale membraan maakt de productie ervan mogelijk (van Weeren, 2016). Omdat de intimale laag zo dun is, de basaalmembraan afwezig is en de bloedvaten van de subintimale laag zo dichtbij liggen is een makkelijke passage van bloedcomponenten gegarandeerd (van Weeren, 2016). Alle componenten met een grootte kleiner dan 10 Dalton (sommige eiwitten, glucose, CO, O2) kunnen passeren. Dit proces gebeurt zowel passief, door middel van hydrostatische druk en verschil in colloïd osmotische druk, als actief. De type B synoviocyten excreteren proteïnen (vb. lubricine) en hyaluronzuur. Dit hyaluronzuur bepaalt voor een groot deel de viscositeit van het gewrichtsvocht en wordt beïnvloed door de inflammatoire status van het gewricht (Frisbie, 2012, van Weeren, 2016).

14

1.1.2.4 Gewrichtsvocht

Zoals eerder aangehaald is de basis van het gewrichtsvocht een ultrafiltraat van bloed dat viscositeit verwerft door de actieve excretie van hyaluronzuur (HA) door de synoviocyten (van Weeren, 2016). Het volume gewrichtsvocht wordt door verschillende factoren beïnvloed. Zo zal een inflammatie van het synovium een groter volume gewrichtsvocht geven met een lagere viscositeit door daling in HA productie. Het is ook bekend dat paarden die regelmatig gewerkt worden een grotere fysiologische hoeveelheid gewrichtsvocht bezitten (Frisbie, 2012). Gewrichtsvocht is onder normale omstandigheden een celarme vloeistof met <500 cellen per mm3, waarvan het grootste deel lymfocyten en een beperkt aantal macrofagen (van Weeren, 2016).

1.1.2.5 Collateraalligamenten en andere peri- of intra-articulaire ligamenteuze structuren

Deze structuren bieden steun en stabiliteit aan het gewricht. Hun rol in deze stabiliteit is van cruciaal belang en letsels van deze structuren kunnen zware gevolgen hebben voor de stabiliteit van het gewricht en kunnen dus secundair aanleiding geven tot osteoartritis (Brandt et al., 2008; Caron, 2011; Frisbie, 2012; Kidd, 2001; van Weeren, 2016). Meer proximale gewrichten zijn meer omgeven door spieren ter ondersteuning terwijl distale gewrichten vooral ondersteuning genieten van pezen en ligamenten (Frisbie, 2012).

1.1.3 KRACHTEN OP EEN DIARTRODIAAL GEWRICHT

Gewrichten staan onder invloed van verschillende krachten. Zo zijn er kleine constante krachten, maar ook intermediaire krachten en krachten bij hoge impact. Elk gewricht ervaart deze op een andere manier en zelfs binnen het gewricht zijn er verschillen (van Weeren, 2016). Low motion gewrichten staan typisch meer onder een compressieve belasting terwijl high motion gewrichten meer te maken krijgen met dwarskrachten bij impact (van Weeren, 2016). Zoals eerder vermeld past het hyalien kraakbeen haar eigenschappen aan naargelang de dominante kracht die erop inwerkt. Brama et al. (2000) hebben dit onderzocht voor de kogel van het paard. Uit hun onderzoek bleek dat zones in de kogel die een constante en kleine belasting kennen, zoals de centrale fovea van het kootbeen als het paard rechtstaat, een hoog PRG gehalte in hun hyalien kraakbeen hebben. Andere zones, zoals het dorsaal gewrichtsoppervlak, die in normale omstandigheden niet gewichtsdragend zijn maar zeer sterk belast worden bij hyperextensie hebben een hoog collageengehalte met veel crosslinking (van Weeren, 2016).

1.2 WERKINGSMECHANISME VAN OSTEOARTRITIS

1.2.1 DEFINIERING VAN OSTEOARTRITIS

Osteoartritis (OA) is een van de meest voorkomende gewrichtsaandoeningen bij paarden (Goodrich en Nixon, 2006). De aandoening is naar schatting verantwoordelijk voor ongeveer 60% van de kreupelheden gezien bij paarden (Kidd et al., 2001; van Weeren, 2016) en is dus een economisch niet te onderschatten entiteit. In de literatuur zijn er verschillende termen te vinden voor osteoartritis, gaande van degenerative joint disease (DJD) tot osteoartrose. Osteoartritis is echter de best passende benaming om deze traag progressieve aandoening te beschrijven (Frisbie, 2012; Kidd et al., 2001). Omdat bij DJD en osteoartrose de inflammatoire rol in het ziekteproces genegeerd wordt zijn deze termen in onbruik geraakt (Frisbie, 2012; Kidd, 2001) Osteoartritis als ziekte werd voor de eerste keer beschreven in 1938 (van Weeren, 2016). Vroeger werden kraakbeenletsels gezien als het criterium voor OA maar was het toch al bekend dat er waarschijnlijk ook andere oorzaken waren voor klinische osteoartritis. Ter hoogte van het hyalien kraakbeen is er, zoals hoger beschreven, onder normale condities een homeostase tussen anabole en katabole processen (Frisbie, 2012; van Weeren, 2016). Frisbie beschrijft osteoartritis dan ook als het moment waarop de anabole processen worden overwelmd door de katabole (Frisbie, 2012). Een andere auteur beschrijft osteoartritis als een groep van aandoeningen met hetzelfde eindstadium, namelijk de progressieve afbraak van gewrichtskraakbeen met veranderingen in het bot en de weke delen van het gewricht (van Weeren, 2016; van Weeren en Back, 2016). Deze aandoeningen kunnen verschillende etiologieën hebben en kunnen het gehele gewricht beïnvloeden. Osteoartritis kan dus

15

starten door een afwijking in een van de vijf gewrichtsonderdelen (zie hoger) of door een combinatie ervan (Brandt et al., 2008; van Weeren, 2016). 1.2.2 ETIOPATHOGENESE VAN OSTEOARTRITIS

Allerhande aandoeningen en processen kunnen meespelen in het ontstaan van osteoartritis. Deze kunnen inspelen direct op het kraakbeen maar ook op alle andere onderdelen van het synoviale gewricht en zo indirect kraakbeenschade induceren (Brandt et al., 2008; Caron, 2011; Kidd et al., 2001; McIlwraith, 2016) . In Fig. 2 werd getracht om op een overzichtelijke manier de verschillende etiologieën die tot osteoartritis kunnen leiden weer te geven. Osteoartritis mag niet gezien worden als een op zichzelf staande ziekte, maar eerder als een respons van de verschillende gewrichtsonderdelen op een aantal uitlokkende factoren (Caron, 2011). Deze respons is in principe een proces dat de schade uitgelokt door een lokaal probleem probeert te beperken maar uit de hand loopt (Brandt et al.). De schade is steeds mechanisch van oorsprong en komt in essentie neer op twee processen die uiteindelijk kraakbeenschade zullen zorgen (Kidd et al., 2001). Enerzijds is er de ‘abnormale’ belasting van normaal kraakbeen en anderzijds de ‘normale’ belasting van abnormaal kraakbeen (McIlwraith, 2016). Secundair zal deze mechanische schade aanleiding tot een inflammatoir proces, die op zijn beurt de vicieuze cirkel van progressieve kraakbeenafbraak in gang zal houden (Brandt et al., 2008; McIlwraith, 2016; van Weeren en Back, 2016).

Omdat osteoartritis economisch gezien zo belangrijk is in de paarden industrie is er door de jaren heen enorm veel onderzoek gebeurd naar deze aandoening. Door de grote technologische vooruitgang is er nu dan ook al veel meer geweten over de werking van osteoartritis, hoewel een curatieve behandeling nog steeds op zich laat wachten (Goodrich en Nixon, 2006; van Weeren en Back, 2016). Zoals eerder aangegeven is osteoartritis een ziekte die steeds wordt uitgelokt door mechanische schade aan een van de gewrichtsonderdelen en zo een vicieuze inflammatoire cirkel in gang zet met voortschrijdende kraakbeen destructie. In sommige gevallen is de oorzaak van deze schade zeer duidelijk maar in andere gevallen kan het zeer moeilijk zijn om de primair uitlokkende factor aan te duiden. In deze gevallen spreken we van idiopatische osteoartritis (Brandt et al., 2008; Kidd et al., 2001 McIlwraith, 2016; van Weeren en Back, 2016).

Fig. 2. Schematische weergave van de mogelijke wegen die aanleiding kunnen geven tot progressieve kraakbeen afbraak en dus per definitie tot osteoartritis. (Hoofdstructuur overgenomen uit McIlwraith, C.W., 2016. Traumatic arthritis and posttraumatic osteoarthritis in the horse. In: Joint disease in the horse, second edition. Saunders Elsevier, St. Louis, MO, USA, 34 Fig. 3-1. Aangevuld met gegevens uit Frisbie, 2012; te Moller, 2017.

ABNORMALE STRESS NORMAAL KRAAKBEEN

Direct trauma Aandoening subchondraal bot

Incongruentie Instabiliteit

Sclerose Necrose Fracturen/microfracturen

Congenitaal Fractuur

Eenmalig Cyclisch

Ruptuur ligament/meniscus Fractuur

NORMALE STRESS ABNORMAAL KRAAKBEEN

Inadequaat behandelde infectieuze artritis

Leeftijd

Genetische afwijking

Defect collageen type II OCD Synovitis/capsulitis

Trauma

Onvoldoende beweging

Steroïd geïnduceerd

PROGRESSIEVE KRAAKBEEN AFBRAAK

16

Deze vorm van osteoartritis lijkt op het eerste zicht primair te ontstaan zonder duidelijke onderliggende pathologie. We moeten ons echter realiseren dat primaire osteoartritis niet bestaat en er altijd een onderliggend probleem is dat secundair leidt tot osteoartritis (Brandt et al., 2008). Subtiele factoren kunnen de homeostase binnen het gewricht verstoren. Een van deze factoren is bijvoorbeeld toenemende leeftijd. Bij oudere paarden lijkt osteoartritis primair te ontstaan maar onderliggend zien we bij toenemende leeftijd een verdunning van het kraakbeen, verhoogde proteolyse en calcificatie. Seniele cellen vertonen ook verstoorde secretieprofielen en verzwakte anabole werking en verdedigingsresponsen (Kidd et al., 2001; Lotz en Loeser, 2012). Deze factoren zorgen voor een verzakking van het gewrichtskraakbeen waardoor krachten, die in het gezonde gewricht fysiologisch zijn, pathologisch groot worden en mechanische schade kunnen uitlokken. Beschadigde cellen secreteren pro-inflammatoire stoffen die een synovitis uitlokken en zo de cascade van osteoartritis op gang brengen (Kidd et al., 2001). Later in dit hoofdstuk wordt verder ingegaan op synovitis. Het gewricht wordt tijdens normale beweging blootgesteld aan enorme krachten die een veelvoud van het lichaamsgewicht voorstellen. Peri-articulaire spieren en de subchondrale beenplaat fungeren als een soort schokdemper die het gewricht beschermt (Brandt et al., 2008). De rol van spieren in de ontwikkeling van osteoartritis mag niet onderschat worden. Een ongecontroleerde beweging waarop de spier niet kan anticiperen brengt alle krachten op de subchondrale beenplaat en het hyalien kraakbeen. Bij oudere paarden kunnen we spierzwakte en mogelijks perifere neuropathie als factor in het ontstaan van osteoartritis zeker niet uitsluiten (Brandt et al., 2008). De mate van activiteit speelt zeker ook een rol in de gezondheid van het gewricht. Chondrocyten reageren immers op mechanische stimuli (van Weeren, 2016). De matrix van het hyalien kraakbeen zal dus wijzigen bij gebrek aan beweging (Hunter en Eckstein, 2009). Samenhangend met het gebrek aan beweging zien we ook verlies aan spiermassa. Een studie toonde aan dat de krachten die terecht kwamen op het kniegewricht na een regionale blok van de n. Femoralis 150 keer het lichaamsgewicht bedragen. Hetzelfde gewricht moet in normale omstandigheden niet meer dan 10 keer het lichaamsgewicht verdragen. Een andere, humane, studie beschrijft dat elke toename van 10 pond aan sterkte van de m. quadriceps bij mensen de odds op het ontwikkelen van symptomatische OA met 29% doet dalen en de odds voor radiografische OA met 20% (Brandt et al., 2008). Een verlies aan spiermassa betekent in sommige gewrichten ook dat de stabiliteit van het gewricht in het gedrang komt. Deze instabiliteit is ook een factor die voor kraakbeenschade kan zorgen (Brandt et al., 2008). Inactieve paarden zullen naast de spieren die ze verliezen ook vaak een toename aan lichaamsgewicht kennen. Obesitas is dan ook een welbekende risicofactor in de ontwikkeling van osteoartritis door toegenomen stress op het gewricht en door de constante vrijstelling van cytokines vanuit het vetweefsel (van Weeren en Back, 2016). Een ander uiterste zien we bij equine atleten. Het is aangetoond dat sportpaarden ook een grotere kans hebben tot het ontwikkelen van osteoartritis in vergelijking met gezonde actieve paarden die geen dagelijkse repetitieve, grote krachten op hun gewrichten krijgen. (McIlwraith, 2016; te Moller en van Weeren, 2017). Zoals hierboven aangehaald past het kraakbeen zich immers aan aan de intensiteit van arbeid. Er is een positief lineair verband tussen repetitieve arbeid en het kraakbeen waarbij actieve paarden een dikkere laag hyalien kraakbeen bezitten met een hoger gehalte aan glycosaminoglycanen (Kidd et al., 2001). Deze lineaire curve bereikt echter op een bepaald moment een grenswaarde, en boven een bepaalde intensiteit van training is er onvoldoende aanpassingscapaciteit van het kraakbeen met schade tot gevolg. Hierbij zal het proteoglycaangehalte in de ECM dalen, de katabole enzymes in de gewrichtsruimte stijgen en zal er zelfs apoptose van chondrocyten optreden (Kidd, 2001; Brandt, 2008).

Veranderingen aan de subchondrale beenplaat worden tegenwoordig aanzien als een primaire oorzaak voor het ontstaan van osteoartritis (van Weeren en Back, 2016). De taak van het subchondrale bot is samen met de peri-articulaire weefsels de absorptie van krachten op het gewricht (Caron, 2011). De vervormingscapaciteit van de subchondrale beenplaat is dus essentieel is de gewrichtshomeostase. In onbelaste toestand zijn normale gewrichtsoppervlakken incongruent, de vervorming die optreedt bij belasting is dus noodzakelijk om het contactoppervlak van beide gewrichtsvlakken te vergroten en de stress te verminderen (Brandt et al., 2008). Onder normale omstandigheden kunnen microfracturen ontstaan in de beenplaat door het opvangen van grote krachten. Zolang het bot de tijd krijgt te helen hoeft dit geen probleem te vormen. Als de frequentie van het ontstaan van dergelijke microfracturen echter te groot wordt, wordt de helings- en remodelleringscapaciteit van het subchondrale beenweefsel overschreden (Brandt et al., 2008). Er is

17

activatie van de endochondrale ossificatie en we krijgen een dikkere, densere beenplaat (sclerose) waarmee verlies aan vervormings- en absorptievermogen optreedt. De voortschrijdende ossificatie naar het gewrichtsoppervlak toe gaat bovendien ook gepaard met een verdunning van het bovenliggend hyalien kraakbeen (McIlwraith, 2016). In normale gewrichten word tot vijftig procent van de krachten opgevangen door het subchondraal botweefsel. Door verdikking van de trabekels bij sclerose zal dit absorptievermogen met de helft afnemen (Brandt et al., 2008). Een pathologische kracht komt zo op het kraakbeen terecht met mechanische schade tot gevolg. De crosslinks tussen de collageenfibrillen kunnen deze grote krachten niet aan en zullen begeven onder de druk. Door de schade aan het collageenskelet kan meer water worden aangetrokken naar de negatief geladen glycosaminoglycanen met een verzachting van het hyalien kraakbeen tot gevolg (Kidd et al., 2001). Deze verzachting verzwakt het kraakbeen en zal later leiden tot fibrillatie en ulceratie van het gewrichtskraakbeen met op termijn zelfs full thickness defecten (McIlwraith, 2016). Wanneer microschade in de subchondrale beenplaat zich opstapelt kan dit bovendien ook leiden tot macroschade met onder andere subchondrale cyste vorming. Enerzijds valt de steun aan het kraakbeen hierdoor weg, en anderzijds kunnen mediatoren zich verspreiden naar de gewrichtsruimte om zo de inflammatoire cascade op gang te brengen (Kawcak, 2016).

Trauma is een andere grote oorzaak van osteoartritis. De schade aangericht door dat trauma aan het gewricht of de peri-articulaire structuren kan meevallen en geen opvallende of zichtbare schade aan het kraakbeen of andere structuren veroorzaken (McIlwraith, 2016). Op microscopisch en biochemisch vlak kunnen deze krachten echter wel bijzonder veel schade aan het gewricht toebrengen. Onder deze noemer kunnen we het zogenaamde ‘gebruikstrauma’ plaatsen. Dit is het repetitief trauma dat steeds optreedt bij beweging, onafhankelijk van het activiteitsniveau van het paard (Brandt et al., 2008; Kidd et al., 2001). Gebruikstrauma wordt aanzien als een van de grootste mechanische factoren in de ontwikkeling van osteoartritis bij paarden (Kidd et al., 2001; van Weeren en Back, 2016). Elk gewricht is in zeker mate onderhevig aan gebruikstrauma maar het is bewezen dat equine atleten de grootste kans hebben op pathologisch gebruikstrauma. Hoewel beweging goed is voor het gewricht, met een dikkere laag kraakbeen en een hoger glycosaminoglycaangehalte tot gevolg, kan een teveel aan beweging leiden tot pathologische situaties (McIlwraith, 2016; te Moller en van Weeren, 2017). Zoals eerder aangehaald wordt door een overmaat aan repetitief trauma aan het gewrichtskraakbeen enerzijds de aanpassingscapaciteit van de chondrocyten overschreden. Hierdoor worden minder proteoglycanen geproduceerd, meer katabole enzymes gesecreteerd en is er zelfs apoptose van chondrocyten (McIlwraith, 2016). Anderzijds kan ook de extracellulaire matrix direct betrokken zijn in de schade. Dit alles leidt tot een verhoogd gehalte aan katabole enzymes, met een disbalans in de gewrichtshomeostase tot gevolg (te Moller en van Weeren, 2017). Het spreekt voor zich dat ernstig trauma zoals intra-articulaire fracturen, ruptuur van de collateraalligamenten of traumata die een incongruentie of instabiliteit veroorzaken ook tot osteoartritis kunnen leiden. Enerzijds door directe schade aan het gewrichtskraakbeen of de subchondrale beenplaat en anderzijds door de inductie van een synovitis (Caron, 2011; McIlwraith, 2016). Osteoartritis secundair aan een infectieuze artritis, osteochondrale fragmenten of conformatie– en standafwijkingen zijn ook al veel gedocumenteerd en komen veel voor (McIlwraith, 2016).

1.2.2.1 Synovitis in de pathogenese tot osteoartritis

Hoewel mechanische schade aan een onderdeel van het gewricht steeds primair oorzakelijk is in het ontstaan van osteoartritis speelt inflammatie wel degelijk ook een hoofdrol in deze ziekte. Synovitis is betrokken in alle entiteiten van osteoartritis bij paarden en is volgens sommige auteurs de meest voorkomende oorzaak van kraakbeenschade (McIlwraith, 2016). Wanneer een gewricht wordt blootgesteld aan trauma of instabiliteit zal dit automatisch aanleiding geven tot een synovitis door de vrijstelling van enzymes en ontstekingsmediatoren (McIlwraith, 2016; te Moller en van Weeren, 2017). Het is echter ook aangetoond dat synovitis op zichzelf kraakbeenschade kan induceren. We kunnen dus stellen dat synovitis een hoofdrolspeler is in de pathogenese van osteoartritis (Brandt et al., 2008; McIlwraith, 2016). In de eerste plaats is synovitis een van de aanleiding gevende processen voor het grootste klinisch probleem van osteoartritis, namelijk gewrichtspijn (Brandt et al., 2008; Goodrich en Nixon, 2006; van Weeren, 2016). Inflammatie leidt tot pijn en functieverlies en is dan ook verantwoordelijk voor de claudicatie bij paarden aangetast met osteoartritis. Ten tweede zal een

18

ontsteking van het gewrichtskapsel of de synoviale membraan zorgen voor het wegvallen van de negatieve druk binnen het gewricht met een micro-instabiliteit tot gevolg. De gewijzigde krachten die hierdoor optreden kunnen ook kraakbeenschade induceren (McIlwraith, 2011).

Tenslotte zullen verschillende ontstekingsmediatoren een vicieuze cirkel van ontsteking en kraakbeenschade op gang brengen. Zoals eerder aangegeven beschrijft Frisbie (2012) osteoartritis als het moment waarop de homeostase tussen ana- en katabole processen in het gewricht wordt verstoord in het voordeel van de katabole processen. Anabole mediatoren zoals Insuline-like growth factor-1 (IGF-1), Transforming growth factor beta (TGF-β), Bone morphogenetic proteins (BMP’s) en Fibroblast growth factor-2 (FGF-2) worden overschaduwd door verschillende katabole mediatoren en cytokines en dan vooral de matrixmetalloproteinases, interleukine 1β en prostaglandines (PGE) (McIlwraith, 2016).

1.2.2.1.1 Anabole enzymes en mediatoren

1.2.2.1.1.1 Transforming growth factor beta (TGF-β)

TGF-β is een anabool cytokine uit de transforming growth factor superfamilie. TGF-β heeft een positief effect op de vorming van zowel collageen type 2 als aggrecan. Bovendien zorgt het voor een downregulatie van een van de belangrijkste katabole cytokines, IL-1. Het effect van TGF-β wordt minder met stijgende leeftijd, dit kan een reden zijn voor de verhoogde prevalentie van kraakbeenschade in oude paarden (Mueller en Tuan, 2011).

1.2.2.1.1.2 Bone morphogenetic proteins (BMP’s) en Fibroblast growth factor (FGF)

BMP’s zijn net als TGF-β lid van de TGF superfamilie. BMP’s hebben een anti-degeneratieve werking, met vooral BMP-7 die de expressie van MMP-13 remt. BMP-7 wordt echter down-gereguleerd door IL-1 en TNF- α. BMP-2 wordt door deze katabole cytokines up-gereguleerd maar heeft een mindere werking dan BMP-7. FGF zal zorgen voor een suppressie van BMP antagonisten (Mueller en Tuan, 2011).

1.2.2.1.1.3 Insuline-like growth factor -1 (IGF-1)

IGF-1 is een groeifactor die een stimulerend effect verzorgt op de vorming van ECM maar ook de degeneratie ervan inhibeert. Net als BMP remt IGF-1 de MMP-13 expressie, maar het zal ook zorgen voor een verhoogde productie van IL-1RII. Dit is een receptor die als lokaas moet dienen voor IL-1 om zo zijn werking te niet te doen (Mueller en Tuan, 2011).

1.2.2.1.2 Katabole enzymes en mediatoren

1.2.2.1.2.1 Matrix metalloproteinases (MMP)

MMP’s zijn zink-afhankelijke endopeptidase enzymes die de gehele ECM kunnen degraderen. In het gezonde gewricht zijn ze essentieel in de gewrichtshomeostase (Mueller en Tuan, 2011). Ze staan namelijk in voor de remodelling en de turnover van kraakbeen. Wanneer deze homeostase verstoord wordt door een inflammatoir proces binnen het gewricht, zal onder impuls van hoofdzakelijk interleukine-1 (IL-1) een up-regulatie plaatsvinden van de MMP productie door chondrocyten via NF- κβ en activator proteine-1 (AP-1) (Mueller en Tuan, 2011). MMP wordt uitgescheiden als pro-enzyme en geactiveerd door serine proteinase. De belangrijkste MMP’s in de afbraak van hyalien kraakbeen zijn MMP-1, MMP-8 en MMP-13. Van deze drie wordt MMP-13 of collagenase-3 gezien als het meest potente MMP in de afbraak van collageen type 2 (Mueller en Tuan, 2011). Het splitst het collageen waarna het verder verteerd wordt door MMP-2 en MMP-9 (McIlwraith, 2016). In gezond kraakbeen wordt een overdreven afbraak van de ECM door MMP belet door TIMP’s (Tissue inhibitors of metalloproteinases). Vooral TIMP-1 en 2 zijn belangrijke inhibitoren van MMP en tegenwoordig wordt dan ook gedacht dat een verstoring in het evenwicht van deze twee stoffen verantwoordelijk is voor de voortgaande degeneratie van kraakbeen bij osteoartritis (McIlwraith, 2016; Mueller en Tuan, 2011).

19

1.2.2.1.2.2 Aggrecanases

Aggrecanases behoren tot de ADAMTS (A Disintegrin And Metalloprotease with Thrombospondin Motifs) familie en zijn de hoofdenzymes in de degradatie van aggrecan in osteoartritis. Twee leden van deze familie spelen een hoofdrol in deze afbraak. Aggrecanase-1 (ADAMTS-4) en Aggrecanase-2 (ADAMTS-5) zullen beide via proteolyse voor een afbraak van het aggrecan gehalte in de ECM zorgen (Mueller en Tuan, 2011).

1.2.2.1.2.3 Prostaglandines (PG)

Prostaglandine en dan vooral PGE-2 is een bekende ontstekingsmediator bij synovitis en kan dan ook gebruikt worden als objectieve parameter voor de mate van synovitis in het gewricht. Net als bij de productie van MMP zal IL-1 een grote rol spelen in de vorming van PGE2 door zijn stimulerend effect van zowel de cyclooxygenase -2 (COX-2) pathway als de vorming van prostaglandine E synthase (Mueller en Tuan, 2011). Beide enzymes zijn noodzakelijk in de productie van PGE2. Bij mensen is aangetoond dat het blokkeren van de productie van PGE2 met bijvoorbeeld een selectieve COX-2 het anti-anabool effect van IL-1 zal verhogen (Mueller en Tuan, 2011). Bij paarden zijn er echter enkele bewijzen dat de toediening van topicale NSAID’s de staat van het kraakbeen kunnen verbeteren (McIlwraith, 2016).

De rol van PGE2 in de ontstekingscascade van synovitis is multipel. Ten eerste zorgt PGE2 voor de afbraak van proteoglycanen (PRG) en voor een afremming van de synthese ervan, met andere woorden breekt PGE2 de kraakbeenmatrix af. PGE2 zorgt ook voor vasodilatatie in het gewricht en een verhoogde pijnperceptie. Bijkomende effecten zijn de demineralisatie van bot en een verhoogde activatie van plasminogeen (McIlwraith, 2016).

1.2.2.1.2.4 Cytokines

Cytokines spelen een zeer belangrijke rol in de gewrichtshomeostase, ze zullen samen met mechanische stimulatie inwerken op de chondrocyten en zo de turnover van de ECM bepalen. Net als bij de MMP’s is er bij osteoartritis een overmatige productie van deze katabole cytokines met een disbalans tot gevolg. De twee belangrijkste katabole cytokines zijn Interleukine-1 (IL-1) en Tumor necrosis factor- alpha (TNF-α) (McIlwraith, 2016). Deze twee cytokines moduleren de productie van MMP en PGE2 in chondrocyten en synoviocyten. De exacte rol van TNF-α is niet gekend maar er wordt gedacht dat dit cytokine vooral zorgt voor pijn en morbiditeit bij osteoartritis. IL-1 en dan in het bijzonder IL-1β is verantwoordelijk voor degeneratieve effecten op kraakbeen (Mueller en Tuan, 2011). Dit werd bewezen door Frisbie et al. (2002) door kraakbeen degeneratie experimenteel te stoppen door gebruik te maken van IL-1 receptor antagonisten om de vicieuze cirkel te doorbreken. IL-1β wordt dan ook het ‘master’ cytokine in osteoartritis genoemd (Frisbie et al., 2002; McIlwraith, 2016). 1.3 DIAGNOSE VAN OSTEOARTRITIS 1.3.1 KLINISCH ONDERZOEK EN INTRA-ARTICULAIRE ANESTHESIE

Gewrichtsaandoeningen zijn de meest voorkomende problematiek bij paarden en osteoartritis is dan ook een economisch niet te onderschatten ziekte verantwoordelijk voor 60% van de kreupelheden bij paarden (McIlwraith et al., 2012). Het herkennen van deze ziekte in de praktijk is dan ook essentieel. Osteoartritis is een traag progressieve aandoening van het gewricht die zich vaak zal uiten door een bilaterale kreupelheid die met de tijd ernstiger wordt (Kidd et al., 2001). Pijn is dan ook het belangrijkste klinische symptoom. Hoewel het hyalien kraakbeen niet bezenuwd is, zijn alle andere onderdelen van het gewricht wel voorzien van een rijke bezenuwing met vooral niet gemyeliniseerde C-vezels (van Weeren en Back, 2016). De oorzaak van de pijn bij osteoartritis is zowel mechanisch als chemisch (van Weeren, 2016). Door de chronische gewrichtsinflammatie is er verhoogde productie van synoviale vloeistof en ontstekingsmediatoren. De gewrichtseffusie prikkelt de mechanoreceptoren in het gewrichtskapsel terwijl mediatoren als kinine en Substance P zenuwen gevoeliger maken voor stimulatie. Verder zal Substance P ook monocyten aanzetten tot het vrijstellen van IL-1B en TNF-α. Deze zullen op hun beurt inflammatoire mediatoren zoals PGE2 stimuleren, wat een van de grootste pijnmediatoren is bij OA (van Weeren, 2016). Naast de gevolgen van de inflammatoire component zijn er nog andere oorzaken van gewrichtspijn. Door botoedeem is er een toenemende intra-osseuse druk

20

die voor een diepe botpijn zal zorgen in ernstige gevallen van osteoartritis. Daarnaast kunnen ook expositie van de subchondrale beenplaat bij full thickness kraakbeendefecten een pijnreactie uitlokken en ook osteofyten en enthesiofyten gaan gepaard met pijnprikkels (Caron, 2011; Frisbie, 2012). Naast pijn en effusie van het gewricht kunnen we op het klinisch onderzoek ook een verminderde range of motion opmerken. De verminderde beweeglijkheid kan te wijten zijn aan de vergrootte hoeveelheid synoviaal vocht, maar in chronische osteoartritis ook aan fibrose van het gewrichtskapsel (Caron, 2011, van Weeren, 2016). Om uit te maken of de waargenomen kreupelheid of verkorte gang effectief vanuit het gewricht komt kan een diagnostische intra-articulaire anesthesie worden uitgevoerd (Jansson, 1996).

1.3.2 BEELDVORMING

Natuurlijk is gewrichtspijn niet pathognomonisch voor osteoartritis en zijn er andere diagnostische testen nodig. Een van de meest toegankelijke hulpmiddelen in de diagnose van osteoartritis is radiografie. Er moet echter wel op gewezen worden dat radiografie bepaalde beperkingen met zich meebrengt. In vroege stadia van de aandoening kunnen radiografische veranderingen nog afwezig zijn en er is ook niet steeds een goede correlatie tussen klinische symptomen (pijn) en radiografische veranderingen (Caron, 2011; Frisbie, 2012). Osteoartritis kan nochtans gepaard gaan met opvallende radiografische veranderingen.

Periostale activatie met de vorming van osteofyten is een vaak voorkomende verandering. Deze osteofyten zijn mogelijks een reactie van het gewricht in een poging het gewrichtsoppervlak te vergroten of de stabiliteit te herstellen. Osteofyten zijn echter niet pathognomonisch zonder andere radiografische veranderingen gelinkt aan osteoartritis (Brandt et al., 2008). Het vernauwen van de gewrichtsinterlinie wordt vaak gezien bij osteoartritis door kraakbeenverlies, meestal op gewichtsdragende oppervlakken of plaatsen van hoge stress. De beperking met radiografie is echter dat als het kraakbeen verlies een focale verdeling kent dit niet zichtbaar zal zijn op radiografische opnames (Caron, 2011; Frisbie, 2012). Veranderingen in de opaciteit van de subchondrale beenplaat worden vaak als kenmerk van osteoartritis gezien. Hier kan een onderscheid worden gemaakt tussen sclerose en lyse. Sclerose wordt over het algemeen vaker gezien als respons op microfracturen in high motion joints en dit gaat vaak gepaard met full thickness kraakbeen defecten (Kidd et al., 2001; Frisbie, 2012). Osteolyse van de subchondrale beenplaat is zeldzamer en wordt vaker gezien in low motion joints. Deze osteolyse kan het gevolg zijn van druk van het synoviale vocht bij microfracturen van het gewrichtskraakbeen tot in de subchondrale beenplaat. Anderzijds kan necrose na trauma ook de oorzaak van deze osteolyse zijn. Kraakbeenfragmenten kunnen aanwezig zijn in het osteoartritische gewricht en in finale stadia van de aandoening kan er ankylose of fusie van het gewricht radiografisch zichtbaar zijn. Andere beeldvormingstechnieken kunnen ook toegepast worden. Echografie is bijzonder handig om afwijkingen in de weke delen in en rond het gewricht vast te stellen maar ook om kraakbeen defecten in beeld te brengen. Echografie is dan ook een standaard hulpmiddel geworden in de diagnose van osteoartritis (Caron, 2011; Frisbie, 2012) Meer gevorderde beeldvormingstechnieken als MRI zijn ook aan een opmars bezig. Enerzijds geeft deze techniek een goed beeld over weke delen maar het is ook de enige manier om botoedeem te diagnosticeren (Caron, 2011; Frisbie, 2012).

1.3.3 SYNOVIAAL VOCHT

Controle van het synoviaal vocht is een andere parameter die in de praktijk zeer snel en eenvoudig te controleren is. Zoals eerder vermeld zal er door de inflammatie in het gewricht een verhoogde vasculaire permeabiliteit zijn, maar ook een verminderde lymfe drainage (Frisbie, 2012; van Weeren, 2016). Dit alles zal zorgen voor een verhoogde hoeveelheid synoviaal vocht en effusie van het betrokken gewricht. Bovendien ondergaat het gewrichtsvocht ook veranderingen. Zo is een van de oudste diagnostische maatstaven voor gewrichtsproblematiek de viscositeit van het gewrichtsvocht (Frisbie, 2012). Door een daling van het gehalte aan hyaluronzuur maar ook een depolymerisatie van dit hyaluronzuur bij osteoartritis zal het gewrichtsvocht zijn normale viscositeit verliezen (Frisbie, 2012; van Weeren, 2016). Dit kan eenvoudig gemeten worden door het gewrichtsvocht tussen de vingers te nemen en deze te openen. In normale omstandigheden hoort dit mooi dradentrekkend te zijn. Het uitzicht dient ook licht geel en doorzichtig te zijn, met afwezigheid van partikels (Frisbie, 2012). Laboratoriumtesten die het totaal eiwit, het gehalte witte bloedcellen en het percentage neutrofielen meten zijn beschikbaar maar zijn weinig specifiek voor osteoartritis. Veelbelovend is wel het testen

21

van biomerkers. Een indirecte biomerker is bijvoorbeeld interleukine-1 mRNA. Deze merker is sneller te meten dan interleukine-1 zelf en wijst op gewrichtsinflammatie en secundair op afbraak van collageen type 2 en aggrecan. Deze onderdelen van de ECM kunnen ook via directe biomerkers gemeten worden. Het gebruik van biomerkers voor een vroege diagnostiek en stagering van osteoartritis is veelbelovend maar meer onderzoek is nodig voor deze techniek in het veld kan gebruikt worden (Frisbie, 2005).

2 BEHANDELING VAN OSTEOARTRITIS 2.1 CONSERVATIEVE THERAPIE

Wanneer de diagnose van osteoartritis is gesteld wordt men geconfronteerd met een zeer beperkt arsenaal aan behandelingsmogelijkheden. In principe is osteoartritis tot op heden een onbehandelbare aandoening waarbij men de reeds voltrokken schade aan het gewricht niet kan herstellen (van Weeren en Back, 2016). We kunnen de beschikbare behandelingstechnieken onderverdelen in twee grote groepen. Namelijk de niet-chirurgische en de chirurgische behandelingen. In de eerste plaats wordt altijd voor een zo minimaal invasief mogelijke behandeling gekozen. Enerzijds om onnodig trauma te voorkomen en anderzijds om financiële redenen. Daarom is de medicamenteuze therapie, als er geen zwaar trauma betrokken is, steeds de eerste behandeling die wordt ingesteld onafhankelijk van het betrokken gewricht. Deze therapie is goedkoop en kan gemakkelijk uitgevoerd worden door de eerstelijns dierenarts en is daarom ook een van de meest uitgevoerde handelingen in de paardengeneeskunde (Goodrich en Nixon, 2006). Er moet wel goed worden gecommuniceerd dat de medicamenteuze therapie geen oplossing biedt voor het ziekteproces, omdat het de oorzaak van het probleem niet aanpakt (e.g. overbelasting, intra-articulaire fractuur, OCD fragment, beschadigd collateraalligament) (Goodrich en Nixon, 2006; Trumble en Kawcak, 2003). De belangrijkste focuspunten van de therapie zijn daarom enerzijds het wegnemen van de chronische gewrichtspijn om het paard in het werk te houden en anderzijds de gewrichtshomeostase te herstellen en de inflammatie te stoppen zodat verdere kraakbeen afbraak en andere degeneratieve veranderingen geremd of gestopt worden (Broeckx et al., 2014; Fortier, 2003; Trumble en Kawcak, 2003). Tegenwoordig wordt er ook hard gewerkt aan het ontwikkelen van geneesmiddelen die helpen om de schade aan het gewricht affectief te herstellen (Broeckx et al., 2014; Frisbie, 2005). Deze behandelingen hebben echter weinig kans op slagen als de oorzaak van de ziekte niet aangepakt of weggenomen wordt (Brandt et al., 2008). Een kritische beoordeling van wat de mogelijke oorzaak is van de osteoartritis kan het verschil maken of de therapie aanslaat of niet.

2.1.1 SYSTEMISCHE NIET-STEROIDALE ANTI-INFLAMMATOIRE GENEESMIDDELEN

Niet-steroïdale ontstekingsremmers (NSAID’s) zijn samen met intra-articulaire steroïden de standaard therapie voor osteoartritis. NSAID’s werken analgetisch, anti-inflammatoir en hoewel deze werking geen nut heeft bij OA werken ze ook anti-pyretisch (Goodrich en Nixon, 2006). Deze geneesmiddelen werken in op de cycloxygenase (COX)-pathway en beletten de omzetting van arachidonzuur in prostaglandines en tromboxanen (Cashman, 1996). Vanwege toxische neveneffecten van deze preparaten moet echter opgelet worden met de duur van deze therapie. De neveneffecten zijn te wijten aan de verhouding tussen COX-1 en COX-2 remming van de gebruikte NSAID (Cashman, 1996). Preparaten die vooral de COX-1 pathway verstoren zullen de aanmaak van prostaglandines verantwoordelijk voor de fysiologische cellulaire processen zoals gastrale en renale functie en vasculaire homeostase remmen. Deze producten zullen veel minder efficiënt anti-inflammatoir en analgetisch werken en een hoge toxiciteit bezitten. Bekende neveneffecten door te hoge dosering of langdurig gebruik van dergelijke producten zijn: gastro-intestinale ulceratie, rechter dorsale colitis met secundaire protein-losing enteropathy, renale papillaire necrose en vasculaire thromboses (Goodrich en Nixon, 2006; Steward, 2016; Trumble en Kawcak, 2003). Betere, maar daarmee verbonden ook duurdere producten zijn preparaten met een hoog ratio aan COX-2 remming. Hier zullen vooral de inflammatoire prostaglandines geremd worden waardoor ze veel veiliger zijn voor de patiënt (Goodrich en Nixon, 2006).

Het populairste preparaat in de paardengeneeskunde blijft ondanks zijn mogelijke toxiciteit fenylbutazone (Goodrich en Nixon, 2006). Het heeft zijn populariteit te danken aan de uitermate goede pijnstilling van vooral musculoskeletale aandoeningen. Dit effect wordt vooral bewerkstelligd door een remming van PGE2, dat via histamine en bradykinine een upregulatie van de pijnmodulatie

22

veroorzaakt (Goodrich en Nixon, 2006; Trumble en Kawcak, 2003). Zijn goedkope kostprijs en het feit dat dit product per oraal kan worden toegediend spelen natuurlijk ook in het voordeel (Goodrich en Nixon, 2006). Ondanks het grote verbruik in de behandeling van osteoartritis is er weinig onderzoek gebeurd naar het effect van fenylbutazone op deze ziekte. De aangewezen dosis is een startdosis van 4,4 mg/kg BID voor twee dagen waarna overgeschakeld kan worden op 2,2 mg/kg BID voor enkele dagen (Goodrich en Nixon, 2006). Vooral bij jonge paarden (slechte metabolisatie) en gedehydrateerde paarden (slechte eliminatie) moet men sterk oppassen. Door zijn toxiciteit is een langdurige therapie met fenylbutazone niet aangewezen en wordt het bij voorkeur gebruikt in de beginfase van de behandeling en wanneer er een opflakkering is van het inflammatoire proces van osteoartritis (Trumble en Kawcak, 2003). Andere preparaten kunnen ook worden gebruikt maar meestal moeten ze in pijnbestrijding, prijs of toedieningsweg het onderspit delven tegenover fenylbutazone. Een mogelijks uitstekend alternatief is Carprofen. Deze NSAID kan zowel intraveneus als per oraal worden toegediend en accumuleert op plaatsen van inflammatie met dus parallel een daling in de plasmaconcentratie (Goodrich en Nixon, 2006). Bovendien heeft het een langere werking dan fenylbutazone (11,7 uur tegenover 8,4 uur) en zou het in een in vitro studie op caniene chondrocyten een positief effect hebben op prostaglandine synthese door chondrocyten (Goodrich en Nixon, 2006). Meer onderzoek is aangewezen, maar de mogelijkheid bestaat dat Carprofen een waardig alternatief vormt voor fenylbutazone.

2.1.2 INTRA-ARTICULAIRE STEROIDALE ONTSTEKINGSREMMERS

Corticosteroïden worden intra-articulair geïnjecteerd vanwege hun uitermate sterke anti-inflammatoire werking en de mogelijkheid om hoge lokale concentratie te bereiken met minder risico op systemische neveneffecten. Steroïdale ontstekingsremmers werken veel vroeger in op de productiecascade van prostaglandines en leukotrieën dan NSAID’s. SAID’s inhiberen fosfolipase A2 via lipocortine zodat fosfolipiden niet worden omgezet in arachidonzuur. Zo wordt niet enkel de vorming van prostaglandines geremd, maar ook deze van leukotrieënen (Goodrich en Nixon, 2006). Bovendien inhiberen ze ook de vorming van NF- κβ en indirect dus ook de vorming van belangrijke cytokines. Er wordt veel geschreven over het schadelijk effect van steroïden op het gewrichtskraakbeen. Deze studies spreken over kleinere chondrocyten, verminderde synthese van glycosaminoglycanen en proteoglycanen en zelfs chondrocyten necrose bij gebruik van intra-articulaire steroïden (Caron, 2011). Deze effecten werden wel enkel gezien bij het gebruik van zeer hoge dosissen en een zeer lange expositie van het gewrichtskraakbeen aan deze concentraties (Goodrich en Nixon, 2006; McIlwraith, 2010). In tegenstelling tot deze resultaten zien andere studies slechts minimale verschillen met fysiologisch kraakbeen bij realistische dosering en wordt bij sommige preparaten zelfs gesproken over een stimulerend effect op de aanmaak van glycosaminoglycanen en DNA synthese (Goodrich en Nixon, 2006). Zoals bij elke intra-articulaire injectie dient men een zo aseptisch mogelijke techniek te gebruiken (Adams, 2012; Steel et al., 2013). Hoewel corticosteroïden een negatief effect hebben op het immuunsysteem is recent aangetoond dat het intra-articulair injecteren van corticosteroïden geen extra risicofactor is in het ontwikkelen van een septisch gewricht. In dezelfde studie is echter wel aangetoond dat de combinatie van polygesulfateerde glycosaminoglycanen met corticosteroïden wel degelijk een verhoogd risico op gewrichtsinfectie met zich meebrengt (Bohlin et al., 2014). Er zijn drie bekende preparaten ter beschikking voor intra-articulaire toediening. Methylprednisolone acetaat is een langwerkend corticoïd dat via inhibitie van transcriptie van IL-1 en MMP-13 een sterk anti-inflammatoir effect heeft. Mogelijke neveneffecten bij dit preparaat zijn chondrocyten necrose, gedaalde productie van proteoglycanen en collageen. Deze neveneffecten zijn echter sterk dosisgebonden en zullen niet optreden wanneer men zich houdt aan een dosis van 10-40 mg/gewricht (Goodrich en Nixon, 2006). In de literatuur wordt het gebruik van methylprednisolone acetaat in low motion gewrichten aangeraden door sommige auteurs, omdat ze door haar neveneffecten mogelijks zouden kunnen bijdragen tot een versnelde ankylose. Hiervoor is echter nog geen bewijs. (Frisbie, 2006; Goodrich en Nixon, 2006; McIlwraith, 2011; Gutierrez-Nibeyro, 2015). Triamcinolone acetonide is een middellang werkend preparaat zonder negatieve effecten op de genexpressie die voor de productie van de ECM zorgt. Volgens sommige auteurs zou triamcinolone zelfs chondroprotectief werken en daarom wordt ook aangeraken dit product in high motion gewrichten te gebruiken (McIlwraith, 2011). In het verleden werd dit preparaat echter gelinkt aan een hogere kans op de ontwikkeling van laminitis. Recent onderzoek wijst er echter op dat er bij gebruik van een veilige dosis (6 tot 18 mg/gewricht en niet meer dan 35-40 mg in totaal) slechts een uiterst kleine kans is op het ontwikkelen van laminitis (Clegg, 2012; van Weeren en Back, 2016).

23

Het derde en laatste preparaat dat intra-articulair kan worden aangewend is betamethasone, een kortwerkende steroïde ontstekingsremmer. Deze SAID heeft weinig effect op het kraakbeen maar in vitro studies wijzen toch in de richting van een mogelijke remming van de proteoglycaan synthese. In vivo zijn hier echter nog geen problemen mee gezien (Goodrich en Nixon, 2006). Betamethasone lijkt een bijzonder nuttig product om te gebruiken bij paarden die moeten voldoen aan de dopingreglementering. Een studie van Machnik et al. (2007) toonde echter aan dat zelfs na 45 dagen de bloedwaardes na intra-articulair gebruik van betamethasone nog steeds boven de detectielimiet lagen.

2.1.3 HYALURONZUUR

Zoals eerder in deze scriptie vermeld is hyaluronzuur een belangrijke bouwsteen van proteoglycaan aggregaten en gewrichtsvocht (van Weeren, 2016). De functie van hyaluronzuur in dat gewrichtsvocht is multipel. Aan de ene kant zorgt hyaluronzuur voor de viscositeit van het synoviaalvocht en voor de zogenaamde boundary-lubrification. Bovendien kan het via sterische hinder de samenstelling van het synoviaalvocht mee bepalen en moduleert het mee de chemotactische respons in de synoviale membraan (Goodrich en Nixon, 2006). Bij osteoartritis wordt hyaluronzuur minder gesynthetiseerd maar ook gedepolimeriseerd (Frisbie, 2012; van Weeren, 2016). Dit verklaart het verlies aan viscositeit van het synoviaal vocht bij osteoartritis. De werking van iatrogeen toegediend hyaluronzuur zou berusten op het vervangen van het gedepolimeriseerde hyaluronzuur en ook een stimulatie van de endogene aanmaak (Frisbie, 2012). Dit laatste is echter controversieel. Verder zou hyaluronzuur ook de productie van prostagladines door macrofagen verminderen en vrije radicalen scavengen. Door de eerder vermelde sterische hinder zou hyaluronzuur ook anti-inflammatoire componenten uit het gewricht duwen. Hoewel er nog weinig wetenschappelijk bewijs is van de werking van iatrogeen toegediend hyaluronzuur toonden Kawcak et al. (1997) aan dat bij intraveneuze toediening van hyaluronzuur er een afname is van kreupelheid, minder verdunning van kraakbeen en ook minder kraakbeen fibrillatie. Een andere studie zag een vermindering van synovitis, PGE2 en totaal eiwit (Goodrich en Nixon, 2006). De voornaamste werking van het hyaluronzuur heeft dus niet met chondroprotectieve eigenschappen te maken hebben maar eerder met een anti-inflammatoire werking (Goodrich en Nixon, 2006; McIlwraith, 2011). Voor therapeutische doeleinden is de werking dus het best bij weke delen letsels (ligamentair, synovitis/capsulitis,…) maar minder goed bij gevorderde osteoartritis. In deze gevallen kan hyaluronzuur eventueel gebruikt worden om de secundaire synovitis te kalmeren. Hyaluronzuur kan ook profylactisch gebruikt worden (McIlwraith, 2011). In tegenstelling tot wat men intitieel zou denken heeft hyaluronzuur de beste werking wanneer het intraveneus wordt toegediend omdat het op die manier de synoviocyten beter bereikt. (Goodrich en Nixon, 2006).

2.1.4 DISEASE MODIFYING OSTEOARTHRITIC DRUGS (DMOADs)

DMOADs zijn medicijnen die kraakbeenlesies kunnen voorkomen, vertragen en zelfs in beperkte mate herstellen door inhibitie van katabole cytokines en enzymes of door secretie van ECM te stimuleren (Goodrich en Nixon, 2006; Brandt et al., 2008). Het herstel waarover gesproken wordt is echter enkel een functioneel herstel, want de kraakbeendefecten worden opgevuld met het inferieure collageen type 1 (Goodrich en Nixon, 2006). Het exacte werkingsmechanisme van deze stoffen is nog niet gekend maar verschillende studies wijzen uit dat DMOAD’s verschillende katabole enzymes verantwoordelijk voor de afbraak van het hyalien kraakbeen inhiberen. Bovendien zorgen ze voor een verhoogde productie van glycosaminoglycanen als hyaluronzuur, keratan sulfaat en heparine sulfaat maar ook van collageen (Goodrich en Nixon, 2006; Brandt et al., 2008). Verder inhiberen ze ook de leukocyten migratie in het gewricht en hebben ze een direct anti-inflammatoir effect door inhibitie van proteases, stikstofoxide en MMP (Goodrich en Nixon, 2006). In de klasse van de DMOADs kennen we de polygesulfateerde glycosaminoglycanen (PSGAG’s) waarvan chondroïtine sulfaat het bekendst is. Van chondroïtine sulfaat is bewezen dat het een positief effect heeft in de preventie en behandeling van osteoartritis bij een intra-articulaire toediening, de aangewezen dosis is hier 500 mg per week voor 7 weken (Goodrich en Nixon, 2006; Trumble en Kawcak, 2003). Bij deze toedieningsweg moet men er een aseptische techniek op nahouden, zeker omdat chondroitine sulfaat de complement cascade inhibeert (Goodrich en Nixon, 2006). De intra-musculaire toedieningsvorm bestaat ook, maar hiervan ontbreekt echt bewijs van werking (Goodrich en Nixon, 2006; Trumble en Kawcak, 2003). DMOAD’s die per oraal kunnen toegediend worden zijn extreem populair bij zowel eigenaars als dierenarts (McIlwraith, 2016). Twee preparaten springen hier in het oog, namelijk glucosamine en opnieuw het chondroitine sulfaat. Deze stoffen werken synergistisch, met een verhoogde productie van glycosaminoglycanen door de glucosamine en een verminderde matrixdegeneratie door het

24

chondroitine sulfaat. De orale biobeschikbaarheid tussen beide producten verschilt echter sterk, met slechts 2% biobeschikbaarheid voor glucosamine tegenover 22 tot 32% voor de kleinere molecule chondroitine sulfaat (Goodrich en Nixon, 2006). DMOADs zijn dus over het algemeen veelbelovende producten maar tot op heden is hun werking minder effectief gebleken dan verwacht. Dit komt omdat osteoartritis van in zijn beginstadia mechanisch wordt geïnduceerd. Zolang het gewricht onderhevig blijft aan buitensporige krachten zal het volledig potentieel van deze medicatie nooit bereikt worden. Het is dus belangrijk om in de behandeling ook de uitlokkende factor van de osteoartritis zo veel mogelijk te neutraliseren (Brandt et al., 2008).

2.2 CHIRURGISCHE ARTRODESE

Er zijn verschillende chirurgische technieken die kunnen worden toegepast. Er moet bij het kiezen van deze technieken een onderscheid gemaakt worden tussen de verschillende soorten gewrichten. Zoals eerder aangegeven bestaan er in de categorie van de diartrodiale gewrichten de high motion gewrichten en de low motion gewrichten. Voor high motion gewrichten zijn de opties voor zowel behandelingstechniek als de postoperatieve vooruitzichten beperkt. Meestal is men beperkt tot een open chirurgische artrodese met schroeven en platen (Lischer en Auer, 2012). Ook het doel van een artrodese in dergelijk gewricht is compleet anders dan bij de low motion gewrichten. Men voert in high motion gewrichten een artrodese uit om een paard te verlossen van zijn chronische pijn. Na de ingreep is een terugkeer in de sport echter uitgesloten door het achterblijven van een mechanische kreupelheid door het vastzetten van het gewricht (Lischer en Auer, 2012). Logischerwijs vormt dit probleem zich niet bij low motion gewrichten omdat in deze gewrichten van nature uit al geen of slechts een minimale beweging zit. Het doel van een artrodese in een low motion gewricht is dus niet enkel om de pijn weg te nemen maar ook zeker en vast om het paard terug in de sport te krijgen en het liefst op hetzelfde niveau en zelfs hoger (Nixon, 2012; Caston et al., 2013). Bij de beoordeling van de verschillende technieken zal hierop dus ook gelet worden. Omdat in deze studie zal gefocust worden op low motion gewrichten zullen verder enkel de chirurgische mogelijkheden in de behandeling van osteoartritis van deze gewrichten besproken worden.

25

3 CHEMISCHE ANKYLOSE

3.1 INLEIDING

Voor paarden met chronische osteoartritis die refractair geworden is aan de medicamenteuze therapie bestond een tijd lang enkel het alternatief van de (open) chirurgische artrodese. Hoewel deze techniek tot op heden de best mogelijke behandelingsoptie is haken echter veel eigenaars af door de hoge kostprijs (Caston et al., 2013; Gutierrez-Nibeyro, 2015). Een economisch alternatief drong zich dus op. Daarom is er recent een minimaal invasieve techniek ontwikkeld om een chemisch gefaciliteerde ankylose te bekomen. In tegenstelling tot de chirurgische methodes voor een gefaciliteerde ankylose is deze techniek ook goedkoop en kan ze staand worden uitgevoerd. Het proces van ankylose is een natuurlijk proces, maar is erg traag en onvoorspelbaar. Bovendien blijft het paard pijnlijk gedurende het hele proces (Caston et al., 2013). De ankylose kan artificieel versneld worden door een chemisch agens intra-articulair te injecteren dat kraakbeendestructie veroorzaakt. De toepassing van deze techniek blijft beperkt tot de low motion gewrichten. Omdat in deze gewrichten van nature uit minimale beweging zit lenen ze zich in theorie uitstekend voor een chemische ankylose als een interne fixatie van het gewricht geen optie is. Het paard heeft drie belangrijke low motion gewrichten waarin het gebruik van chemische ankylose wordt beschreven. Enerzijds zijn er de twee distale gewrichten van de tarsus, namelijk het distaal intertarsaal gewricht en het tarsometatarsaal gewricht. Anderzijds is er het meer distaal gelegen kroongewricht. Omdat de resultaten en techniek tussen tarsus en kroongewricht verschillen zullen deze verder apart besproken worden. 3.2 NATRIUM MONOIODOACETAAT (MIA)

In het verleden werd voor deze techniek het chemische preparaat natrium monoiodoacetaat (MIA) gebruikt. Deze chemische stof werkt in op het cellulair metabolisme van chondrocyten via een inhibitie van de glycolyse (Penraat et al., 2000; Dowling et al., 2004). De glycolyse is een biochemische pathway in de mitochondriën die zorgt voor de omzetting van glucose tot pyruvaat met vorming van adenosine trifosfaat (ATP) als energiebron voor de cel. Door inhibitie van het enzyme glyceraldehyde 3-fosfaat dehydrogenase wordt de vorming van 1,3–bifosfoglyceraat tegengegaan waardoor de gehele glycolyse cascade met uiteindelijk vorming van pyruvaat wordt gestopt (Berg et al., 2002). Het direct gevolg van deze inhibitie is dat de energie (ATP) productie in de chondrocyten teniet wordt gedaan. Door het gedaalde gehalte aan ATP zullen de chondrocyten hun glycogeen beginnen opslaan waardoor er een hypertrofische verandering van deze cellen ontstaat. Deze hypertrofische ontaarding van de chondrocyten wordt ook gezien bij de natuurlijke vorm van osteoartritis en leidt tot een veranderde genexpressie met andere secretieprofielen (Nishida et al., 2013). Zo zullen meer katabole enzymes gesecreteerd worden zoals onder andere MMP-13. Uiteindelijk zal de inwerking van de MIA zorgen voor het afsterven van de chondrocyten. De enige cellulaire component van het kraakbeen wordt zo vernietigd, maar ook de ECM wordt door de gewijzigde secretieprofielen aangetast wat finaal zal leiden tot fibrillatie en uiteindelijk destructie van het hyalien kraakbeen. De chemische vernietiging van het kraakbeen zou het natuurlijke proces van kraakbeen afbraak bij osteoartritis moeten versnellen waardoor na verloop van tijd en na een of meerdere injecties een gefaciliteerde ankylose van het gewricht bekomen wordt met als doel het wegnemen van de chronische gewrichtspijn.

Door goede resultaten in experimentele studies, waar MIA gebruikt werd om osteoartritis op te wekken door kraakbeen destructie werd MIA voorgesteld als een simpel en goedkoop alternatief voor chirurgische artrodese (Dowling et al., 2004). Hoewel er bewijzen zijn van benige fusie in de distale gewrichten van de tarsus, is er een slechte werking in het kroongewricht (Penraat et al., 2000; Dowling et al., 2004). Bovendien gaat de fusie van de tarsaal gewrichten gepaard met variabele mankheidsgraden na de behandeling. Deze inconsistente resultaten zorgden er samen met de vele complicaties voor dat het gebruik van MIA niet langer wordt aangeraden als behandelingsoptie voor osteoartritis van low motion gewrichten (Sammut en Kannegieter, 1995; Lischer en Auer, 2012). De volgende complicaties werden in de literatuur beschreven:

• Pijn en discomfort. Meerdere beschikbare studies beschrijven dat patiënten behandeld met een intra-articulaire injectie van MIA pijnlijk en ongemakkelijk waren vanaf enkele uren na de ingreep. Deze pijn was echter wel in de meeste gevallen vrij makkelijk te managen met een NSAID kuur ( vb Fenylbutazone: 4,4mg/kg LG per oraal (PO) BID eerste dag, daarna 10 tot 14 dagen 2,2 mg/kg LG BID) (Dowling et al., 2004). Penraat et al. (2000) beschrijven het gebruik van een abaxiale lokale perineurale anesthesie na injectie van MIA in het kroongewricht als fenylbutazone geen vermindering van de pijn teweegbrengt.

26

• Peri-articulaire weke delen zwelling. In ongeveer 50% van de behandelde paarden treedt een voorbijgaande peri-articulaire zwelling op na injectie van MIA, zwelling kan zich echter ook spreiden over een deel of zelfs het gehele behandelde lidmaat (Dowling et al., 2004; Sammut en Kannegieter, 1995). Na verloop van tijd trekt deze zwelling wel weg in de meeste gevallen, doch dit kan tot 6 maanden na behandeling aanslepen (Dowling et al., 2004) In zeldzame gevallen blijft de zwelling permanent aanwezig en blijft deze gepaard gaan met kreupelheid (Dowling et al., 2004).

• Peri-articulaire weke delen- en huidnecrose. Peri-articulaire lekkage na injectie van natrium monoiodoacetaat veroorzaakt net als bij chondrocyten een inhibitie van de glycolyse in de cellen van de peri-articulaire weefsels met necrose tot gevolg. Lekkage kan niet enkel optreden na intra-articulaire injectie van een overdreven volume MIA. Er wordt ook beschreven dat meerdere pogingen om het gewricht aan te prikken kunnen leiden tot het ontstaan van gaatjes in het gewrichtskapsel waardoor er lekkage naar de peri-articulaire weefsels kan ontstaan (Dowling et al., 2004).

• Risico op septische artritis, necrotische tendinitis (Penraat et al., 2000; Wolker et al. 2011) • Spreiding van osteoartritis naar proximaal intertarsaal en tibiotarsaal gewricht bij gebruik

van MIA in de distale tarsaalgewrichten. Via diffusie kan een gedeelte van het geïnjecteerde monoiodoacetaat ongewild kraakbeen schade veroorzaken in de meer proximaal gelegen tarsaalgewrichten en zo de osteoartritis cascade op gang brengen (Sammut en Kannegieter, 1995).

Omdat natrium monoiodoacetaat, door een combinatie van onvoorspelbere resultaten en complicaties, tegenwoordig niet meer wordt gebruikt als chemisch agens voor gefaciliteerde ankylose zal in deze scriptie niet verder worden ingegaan op de werking, techniek en de resultaten van deze behandeling. Verder zal enkel gefocusd worden op het gebruik van ethylalcohol in de behandeling van osteoartritis in low motion gewrichten.

3.3 ETHYLALCOHOL

Om het toepassen van de chemisch gefaciliteerde ankylose in low motion gewrichten nog een kans te geven ging men op zoek naar een vervanger voor het in onbruik geraakte natrium monoiodoacetaat. Shoemaker et al. (2006) beschrijven de ideale injectievloeistof als een goedkope chemische substantie die minimaal invasief in het gewricht aan te brengen is. Eenmaal in het gewricht dient deze stof een efficiënte necrose van de chondrocyten en vernietiging van het hyalien kraakbeen teweeg te brengen om zo geleidelijk een benige fusie van het gewricht te bekomen. Verder moet de patiënt vrij zijn van pijn en ongemak na injectie en mogen er na peri-articulaire lekkage of injectie geen complicaties optreden (Shoemaker et al., 2006). In een experimentele studie werd door Shoemaker et al. (2006) recent het gebruik van ethylalcohol als chemische substantie voor gefaciliteerde ankylose uitgetest. Door bevredigende resultaten werd het gebruik van ethylalcohol verder getest in andere proefopzetten.

Het werkingsmechanisme van ethylalcohol op het gewrichtskraakbeen berust op een combinatie van niet-selectieve eiwit denaturatie, protoplasma precipitatie en dehydratatie van de chondrocyten. Zo worden fosfolipiden en cholesterol opgelost en lipo- en mucoproteines geprecipiteerd (Caston et al., 2013). Deze combinatie veroorzaakt het necrotisch worden van de aanwezige chondrocyten en daarmee gepaard zal het hyalien kraakbeen geleidelijk zwakker worden en door de mechanische krachten op het gewricht afbreken (Dowling et al., 2004; Caston et al., 2013). Een bijkomend voordeel van de inwerking van ethanol op de structuren van het gewricht is zijn neurolytische eigenschap (Shoemaker, et al., 2006; Bell et al., 2009; Wolker et al, 2011; Lamas et al., 2012; Caston et al., 2013). Ethylalcohol heeft een hoge affiniteit voor zenuwweefsel en veroorzaakt neurolyse via Wallerse degeneratie van de zenuwuiteindes (Peebles, 2001). In de humane geneeskunde worden alcohol injecties gebruikt in de bestrijding van chronische pijnen zoals bijvoorbeeld bij neuroma’s, waar een effect van zes maanden tot zelfs twee jaar kan worden gezien (Peebles, 2001; Caston et al., 2013). De intra-articulaire injectie van ethylalcohol zorgt dus naast de afbraak van het gewrichtskraakbeen ook voor de neurolyse van de zenuwuiteindes aanwezig in het synovium, het gewrichtskapsel en mogelijks ook tot in de subchondrale beenplaat (Caston et al., 2013; Guttierez-Nibeyro, 2015).

27

3.3.1 DISTAAL INTERTARSAAL GEWRICHT EN TARSOMETATARSAAL GEWRICHT

De sprong bestaat uit vijf gewrichten. Het grootste en meest proximale gewricht is het tarsocruraal of tibiotarsaal gewricht. Dit grote high motion gewricht staat steeds in directe communicatie met het talocalcaneaal gewricht tussen de talus en calcaneus en het iets meer distaal gelegen talocalcaneocentraal of proximaal intertarsaal gewricht. Distaal van dit low motion gewricht bevinden zich het centrodistaal of distaal intertarsaal gewricht (DIT) en het tarsometatarsaal gewricht (TMT) (Jackman, 2006; Schumacher en Wilhite, 2012). Deze laatste twee gewrichten zijn vooral van belang in deze scriptie omdat deze low motion gewrichten in aanmerking komen voor de behandeling met ethylalcohol. Enerzijds komt osteoartritis van de meer proximaal gelegen gewrichten weinig voor, en anderzijds is een chemische behandeling van deze gewrichten onmogelijk door hun directe communicatie (Auer, 2012). Zoals eerder al is aangegeven staan de proximale tarsaalgewrichten in directe communicatie met elkaar. Maar ook het DIT gewricht en het TMT gewricht communiceren in 7 tot 70% van de patienten (Jackman, 2006; Auer, 2012; Lamas et al. 2012; Schumacher en Wilhite, 2012). Cijfers variëren tussen verschillende studies afhankelijk van de gebruikte injectiedruk. Sommige auteurs raden dan ook aan om steeds beide gewrichten apart te injecteren terwijl andere studies aantonen dat bij injectie van mepivacaïne er 100% diffusie is, zelfs als er geen communicatie aanwezig is (Schumacher en Wilhite, 2012).

Osteoartritis van de distale tarsaal gewrichten, in de volksmond ook wel ‘spat’ genoemd, is een van de meest voorkomende oorzaken van achterhandskreupelheid bij het paard (Dowling et al., 2004; Carmalt et al., 2012; Lamas et al., 2012; Guttierez-Nibeyro, 2015). De meeste paarden belast met deze vorm van osteoartritis kunnen tot op een bepaald punt conservatief gemanaged worden om in beweging te blijven via de eerder beschreven conservatieve therapieën (Shoemaker et al., 2006). Deze behandelingen stoppen echter het ziekteproces niet en op een gegeven moment zal een groot deel van deze paarden (25 tot 50%) refractair worden aan de consevatieve therapie zodat andere behandelingsopties moeten overwogen worden (Zubrod en Schneider, 2005). Het uitvoeren van een artrodese is hier de beste optie omdat het DIT gewricht en het TMT gewricht low motion gewrichten zijn. Omdat deze gewrichten van nature al weinig tot geen beweging kennen kunnen de paarden na behandeling pijnvrij terug in de sport komen zonder mechanische kreupelheid. De voorkeursbehandeling blijft de chirurgische artrodese maar de grote nadelen van deze techniek zijn het financiële aspect, de lange herstel periode post-operatief (4 tot 12 maanden) en de hoge morbiditeit (Shoemaker et al., 2006; Bell et al., 2009). De injectie van ethylalcohol om een gefaciliteerde ankylose van het DIT gewricht en het TMT gewricht te bekomen lijkt dus een waardig alternatief indien een chirurgische behandeling om financiële of andere redenen niet mogelijk blijkt.

3.3.1.1 Methode voor de chemische ankylose van de distale gewrichten van de sprong

Een van de grote voordelen van het gebruik van de chemische ankylose is dat de ingreep op het staande paard kan worden uitgevoerd (Caston et al., 2013). Na een grondig radiografisch en kreupelheidsonderzoek, waarbij de bron van de kreupelheid met zekerheid is aangetoond in de distale gewrichten van de tarsus door middel van een intra-articulaire anesthesie, kan men overgaan tot het injecteren van de ethylalcohol. Het gebruik van deze intra-synoviale anesthesie is onontbeerlijk in het stellen van een correcte diagnose, maar toch moet hier een kleine kanttekening bij worden gemaakt. Hoewel een radiografische communicatie tussen het DIT gewricht en het TMT gewricht slechts in gemiddeld 30% van de paarden voorkomt is er naar schatting een diffusie van mepivacaïne tussen beide gewrichten in 90% van de gevallen (Jackman, 2006). Hierdoor kan er moeilijk onderscheid gemaakt worden tussen beide gewrichten als bron van de pijn. Sommige auteurs raden dan ook aan beide gewrichten te behandelen bij een positieve anesthesie (Jackman, 2006; Schumacher en Wilhite, 2012). Bovendien dient men er rekening mee te houden dat er vanuit het tarsometatarsaal gewricht ook diffusie kan optreden naar de proximale regio van de pijp, in het gebied van de m. interosseus, zodat de mogelijkheid bestaat dat een desmitis van deze pees verkeerdelijk wordt gediagnosticeerd als een osteoartritis van de kleine tarsaalgewrichten (Jackman, 2006).

Wanneer de bron van de kreupelheid met zekerheid gelocaliseerd is in de distale tarsaalgewrichten kan overgegaan worden tot het injecteren van de ethylalcohol (Auer, 2012). Hierbij is een standaard sedatie meestal voldoende om veilig te werken, indien dit niet het geval is kan steeds overgegaan worden tot een korte algemene anesthesie (Bell et al., 2009). Ter hoogte van de tarsus is de eerste stap in het eventueel uitvoeren van een chemisch gefaciliteerde ankylose steeds een contrast

28

artrografie (Bell et al., 2009; Carmalt et al., 2012). Het is uitermate belangrijk dat er geen communicatie bestaat tussen de distale tarsaalgewrichten (DIT en TMT) en de bovenliggende gewrichten. Indien er communicatie aanwezig is zou er alcohol in deze gewrichten kunnen terecht komen en zo een iatrogene osteoartritis kunnen veroorzaken (Sammut en Kannegieter, 1995). Paarden waarvan er communicatie is met het PIT gewricht of het tibiotarsaal gewricht komen niet in aanmerking voor het chemisch behandelen van hun osteoartritis (Bell et al., 2009). Om deze contraststudie uit te voeren wordt het tarsometatarsaal gewricht aangeprikt. Hiervoor wordt de plantaro-laterale benadering verkozen, na aseptisch scrubben en ontsmetten van deze regio (Schumacher en Wilhite, 2012). Het clippen van de huid zorgt niet voor een significante daling in het aantal kolonie vormende eenheden, dus is niet strikt noodzakelijk (Hague et al., 1997). Het kan echter wel handig zijn om sneller de meeste contaminatie te verwijderen. Het oriëntatiepunt van het TMT gewricht is het hoofd van het laterale griffelbeen. Een 19 of 20 Gauge naald wordt ongeveer 0,5 cm proximaal van dit punt in distodorsale richting in het gewricht geplaatst (Bell et al., 2009; Schumacher en Wilhite, 2012) (zie Fig. 3). Alvorens de naald te plaatsen raden Lamas et al. (2012) aan om een subcutane lokale anesthesie te plaatsen. Zo kan niet alleen veiliger, maar samenhangend ook preciezer gewerkt worden. Het is immers aangetoond dat er een direct verband is tussen het aantal steekpogingen en het aantal complicaties. Hoogstwaarschijnlijk wordt dit veroorzaakt door een peri-articulaire lekkage van alcohol (Lamas et al., 2012). Een correcte plaatsing van de naald wordt geëvalueerd via het uittreden van synoviaal vocht of het gemak van inspuiten (Shoemaker et al., 2006; Lamas et al., 2012). Eenmaal in het gewricht wordt 2 tot 5 ml van een steriele contraststof (vb. Iohexol) geïnjecteerd tot milde weerstand wordt gevoeld (Bell et al., 2009; Lamas et al., 2012). Hierna wordt een dopje op de naald wordt geplaatst om de contraststof in het gewricht te houden (Bell et al., 2009; Lamas et al., 2012). Via lateromediale en plantarodorsale opnames van de sprong wordt geëvalueerd of er communicatie is met bovenliggende gewrichten. Indien communicatie aanwezig is tussen het TMT en het DIT gewricht raden Bell et al. (2009) aan om een bijkomende contraststudie van het DIT gewricht uit te voeren om zeker geen communicatie met de proximale gewrichten over het hoofd te zien.

Fig. 3. Op de linker figuur is een correcte benadering van het TMT gewricht weergegeven waarbij de naald in A dorsomediaal wordt gericht en in B dorsodistaal. Uit onderzoek is gebleken dat de dorsodistale inplanting met minder faalkans gepaard gaat (2,4%) in vergelijking met de dorsomediale inplanting (5 tot 10%) (Schumacher en Wilhite). De rechter figuur stelt een plantair aanzicht van de tarsus voor waarbij de plantaire blindzak van het TMT gewricht wordt aangeduidt die mogelijks kan interfereren in de diagnose van een probleem in de proximale m. interosseus (Jackman; Schumacher en Wilhite). Afbeelding uit: Schumacher, J., Wilhite, R., 2012. How to inject tarsal joints. In: How to make rational choices for intra-articular injections. AAEP Proceedings Vol. 58, 446-450

29

Indien geen communicatie aanwezig is wordt zoveel mogelijk contrastmedium afgezogen met een steriele spuit en wordt via dezelfde naald 2 tot 4 ml ethylalcohol geïnjecteerd tot milde weerstand wordt gevoeld (Shoemaker et al., 2006; Bell et al., 2009; Lamas et al., 2012). De meest aangewezen concentratie van ethylalcohol is controversieel. In de studie van Lamas et al. (2012) werden betere resultaten bekomen toen gebruik werd gemaakt van een 70% ethylalcohol oplossing. In tegenstelling hiermee bekwamen Shoemaker et al. (2006) evenwaardige resultaten tussen 70% en 95% oplossingen. Wanneer deze resultaten en het algemeen gebruik in de literatuur samengelegd wordt, kan het gebruik van een 70% oplossing aangeraden worden (Shoemaker et al., 2006; Bell et al., 2009; Carmalt et al., 2012; Lamas et al., 2012; Caston et al., 2013) Deze oplossing dient op een steriele wijze geïnjecteerd doch is een extra sterilisatie van de ethylalcohol niet nodig. In de gebruikte concentratie is het onmogelijk voor micro-organismes om te overleven (Lamas et al., 2012). Het gebruik van een 0,22 µm filter om de alcohol te zuiveren van contaminatie wordt wel beschreven (Wolker et al., 2011). Na injectie wordt de naald verwijderd en de steekplaats afgedekt met steriele gaas en een verband (Bell et al., 2009). Een NSAID kuur kan overwogen worden om eventueel discomfort tegen te gaan (Shoemaker et al., 2006; Bell et al., 2009). Na de injectie is het tegenaangewezen om de paarden verplicht op boxrust te houden. Uit een studie waarbij chemische ankylose werd uitgevoerd op cavia’s bleek dat er een betere en snellere fusie was als de dieren in beweging bleven. De theorie hierachter is dat er meer mechanische krachten inwerken op het chemisch verzwakte kraakbeen en zo de destructie nog meer versnellen (Sammut en Kannegieter, 1995). Een revalidatieschema met gecontroleerde beweging moet zeker aangeraden worden aan de eigenaars (Lamas et al., 2012).

3.3.2 PROXIMAAL INTERFALANGEAAL GEWRICHT

Osteoartritis van het kroongewricht of proximaal interfalangeaal gewricht wordt ook wel ringbeen genoemd (Ruggles, 2011; Nixon, 2012). Het is een minder voorkomende vorm van osteoartritis dan de vorm die de distale tarsaalgewrichten treft maar vormt toch een belangrijke bron van verminderde prestaties en kreupelheid bij paarden (Ruggles, 2011; Wolker et al., 2011; Caston et al., 2013; Kawcak en Barrett, 2016). Vooral Western paarden, maar ook jumping en dressuur paarden lijken gepredisponeerd (Ruggles, 2011; Wolker et al., 2011; Nixon, 2012). Het kroongewricht is net als het DIT en het TMT gewricht een nauw en klein low motion gewricht met beperkte beweging waarop vooral verticale krachten spelen. Het is omgeven door veel ligamenten en pezen maar weinig stevige weke delen zoals spieren. Dit maakt het kroongewricht vatbaar voor het ontstaan van osteoartritis (Kawcak en Barrett, 2016). Net als bij alle andere gewrichten is een medicamenteuze therapie in de beginstadia van de ziekte het meest aangewezen. Dit kan gecombineerd worden met een correctief beslag gezien er een tendens is dat paarden met een steile kootregio meer osteoartritis van het kroongewricht ontwikkelen (Nixon, 2012; Kawcak en Barrett, 2016). Helaas is een conservatieve therapie vaak van korte duur en is uiteindelijk een artrodese noodzakelijk om een kans op langdurig succes te bekomen (Nixon, 2012). Dit hoeft niet voor problemen te zorgen, want net als in elk low motion gewricht is het doel van een artrodese van het kroongewricht dubbel. Enerzijds wil men net als in high motion joints het paard terug comfortabel en pijnvrij krijgen door de beweging van het gewricht onmogelijk te maken. Anderzijds is het in low motion gewrichten de bedoeling om de paarden na artrodese terug in de sport en op niveau te krijgen, dit in tegenstelling tot high motion gewrichten (Zubrod en Schneider, 2005; Nixon, 2012; Caston et al., 2013). Zoals eerder al aangegeven is een chirurgische interventie altijd het beste alternatief maar ook hier wordt men soms geconfronteerd met financiële of praktische obstakels (Caston at al., 2013). Na relatief succesvolle resultaten van het gebruik van ethylalcohol in de behandeling van osteoartritis van de distale tarsaalgewrichten heeft men het gebruik in het kroongewricht geëvalueerd.

3.3.2.1 Methode voor chemische ankylose van het kroongewricht

Net als bij de tarsus kan deze ingreep op het staande paard gebeuren. Om op een veilige en precieze manier te kunnen werken is het aangeraden om het paard te sederen en eventueel een praam op te zetten (Caston et al., 2013). Indien niet voldoende medewerking wordt verkregen met de sedatie kan nog steeds beslist worden om het paard kort onder algemene narcose te brengen (Catson et al., 2013). Het plaatsen van een perineurale, abaxiale anesthesie is aangewezen om op een nog veiligere en preciezere manier te kunnen werken op het staande paard (Caston et al., 2013). Hierna wordt de regio van het kroongewricht voorbereid voor het aanprikken van het gewricht door middel van een chirurgische scrub en ontsmetting met ethylalcohol (Caston et al., 2013). Er zijn verschillende benaderingswijzen om het kroongewricht aan te prikken. Hiervan zijn de dorsale, de dorsolaterale, de

30

laterale en de palmaro/plantaro-proximale benadering het meest gekend (Schumacher en Wilhite, 2012). Omdat in de beschikbare studies de dorsale en de palmaro/plantaro-proximale benaderingen werden gebruikt zullen hieronder enkel deze technieken worden besproken. De dorsale benadering kan zowel op het gewichtsdragend als op het opgenomen lidmaat worden uitgevoerd (Schumacher en Wilhite, 2012). Om het kroongewricht te bereiken wordt de naald (20-22 Gauge, 3,8 cm) 1cm distaal of 1,5cm proximaal van de imaginaire lijn tussen de eminentia van de distale P1 gestoken. De naald wordt hierbij distomediaal gericht. (zie figuur 4)( Schumacher en Wilhite, 2012). Voor de palmaro/plantaro-proximale benadering van het kroongewricht moet het lidmaat worden opgenomen. De naald wordt geplaatst in de ruimte tussen de palmaire/plantaire zijde van P1 en de laterale tak van de oppervlakkige buigpees. Hierbij wordt de naald distomediaal gericht (Zie figuur 5)(Schumacher en Wilhite, 2012).

Een correcte plaatsing van de naald kan gecontroleerd worden via het uittreden van gewrichtsvocht maar dit is door het kleine volume van het kroongewricht vaak niet betrouwbaar (Schumacher en Wilhite, 2012). Het is daarom, zeker voor de chemische ankylose, aangeraden om een radiografische controle uit te voeren (Caston et al., 2013). Bij het gebruik van de palmaro/plantaro-proximale benadering, die overigens niet wordt aangeraden, kan zelfs het nemen van een contrastartrografie niet overbodig zijn door de aanwezigheid van de sesamschede (Budras et al., 2009). Na bevestiging van een correcte positie van de naald kan de injectie van ethylalcohol doorgaan. Dezelfde opmerkingen omtrent sterilisatie en concentratie van de alcoholoplossing gelden als bij het gebruik in de tarsus. Het te injecteren volume kan sterk variëren naargelang de ernst van de secundaire botveranderingen en de graad van ankylose. In tegenstelling tot de chemische ankylose van de distale tarsaalgewrichten zijn vaak meerdere injecties nodig om een volwaardige ankylose van het kroongewricht te verkrijgen (Caston et al., 2013). Bij toenemende destructie van het gewricht zal het moeilijker en moeilijker worden om in het gewricht te geraken maar ook zal het te injecteren volume steeds kleiner worden. Een vuistregel is om te injecteren tot het gewricht mooi is opgezet (Caston et

Fig. 4 (links). We zien de twee dorsale benaderingswijzes van het kroongewricht waarbij naald A circa 1,5 cm proximaal van de imaginaire lijn tussen beide eminentiae van P1 wordt gestoken. Naald B wordt circa 1 cm distaal van deze lijn geplaatst. In beide gevallen wordt de naald naar mediodistaal gericht (Schumacher en Wilhite).

Fig. 5 (rechts). De palmaro/plantaro-laterale benadering van het kroongewricht wordt enkel uitgevoerd op het geplooide lidmaat. De naald wordt tussen de palmaire/plantaire zijde van P1 en de laterale tak van de oppervlakkige buiger geplaatst en naar distomediaal gericht (Schumacher en Wilhite).

Beide afbeeldingen werden overgenomen uit: Schumacher, J., Wilhite, R., 2012. How to inject the synovial cavities of the digit. In: How to make rational choices for intra-articular injections. AAEP Proceedings Vol. 58, 430-438

31

al., 2013). Net als bij de tarsus is het belangrijk dat de paarden in beweging blijven na de intra-articulaire injectie. Omdat in de meeste gevallen meerdere injecties nodig zijn om het kroongewricht in die mate te ankyloseren dat de kreupelheid verdwijnt is het aangeraden om maandelijks te herexamineren en te injecteren tot er geen kreupelheid meer is of tot men geen toegang meer krijgt tot het gewricht (Caston et al., 2013). Volgens Dowling et al. (2004) is een fusie van 70 % van het gewrichtsoppervlak voldoende om de pijn gepaard met osteoartritis te doen verdwijnen.

3.3.2.2 Casusbespreking van twee behandelingen van het kroongewricht met ethylalcohol

Anamnese

Twee paarden werden in 2016 aangeboden op de dienst Heelkunde en Anesthesie van de grote huisdieren van de Faculteit Diergeneeskunde te Merelbeke met de klacht van een chronische kreupelheid. Paard 1 is een warmbloed paard van 13 jaar oud met een chronische kreupelheid ter hoogte van het rechter voorbeen die al drie tot vier jaar aanhoudt en de laatste maanden verslechterde. Het paard werd doorgestuurd met een positieve lage anesthesie. Paard 2 is een warmbloed paard van 20 jaar oud doorgestuurd met een kreupelheid van het rechter voorbeen die al een viertal maanden aanhoudt. Het paard is behandeld voor een hoefabces maar de kreupelheid verminderde niet.

Onderzoek

Op het eerste consult werden beide paarden onderworpen aan een kreupelheidsonderzoek bestaande uit het stappen en draven op rechte lijn. De paarden werden ook geobserveerd op de volte zowel op harde als op zachte ondergrond. Paard 1 vertoonde een benige zwelling ter hoogte van het kroongewricht, was al onregelmatig in stap en vertoonde een duidelijke kreupelheid op het rechter voorbeen in draf. Paard 2 had geen afwijkingen bij benijpen met de visitatietang en had geen zichtbare andere afwijkingen. Het paard vertoonde een kreupelheid van het rechter voorbeen, en dan vooral op de linker cirkel op zachte bodem. Na deze onderzoeken werd beslist om over te gaan tot het plaatsen van diagnostische anesthesieën.

Bij paard 1 werden negatieve resultaten bekomen na uitverdoving van de bursa podotrochlearis en het hoefgewricht van het rechter voorbeen. Uiteindelijk was er significante verbetering van de kreupelheid na intra-articulaire verdoving van het kroongewricht waarna het paard een lichte kreupelheid van het linker voorbeen vertoonde. Alle anesthesieën werden uitgevoerd na clippen en uitgebreid scrubben en desinfecteren van de te injecteren regio. Voor de regionale anesthesie werd gebruik gemaakt van mepivacaïne hydrochloride (Mepidor, Ecuphar, 20mg/ml). Paard 2 onderging een negatieve mediale lage anesthesie waarna een positieve laterale lage anesthesie werd geplaatst. Een positieve anesthesie van de n. digitalis plantaris kan wijzen op problemen in de voet, doch mag men niet vergeten dat wanneer deze anesthesie iets te proximaal of met een te groot volume wordt geplaatst er ongewenst ook een anesthesie van het kroongewricht kan optreden (Schumacher et al., 2013). Daarom werden daags nadien nog anesthesieën uitgevoerd van de bursa podotrochlearis, het hoefgewricht en uiteindelijk werd een significatie verbetering van de kreupelheid waargenomen na intra-articulaire verdoving van het kroongewricht rechts voor.

Na deze onderzoeken werden beide paarden onderworpen aan een radiografisch onderzoek. Hierbij werden bij beide paarden onregelmatigheden vastgesteld ter hoogte van het kroongewricht die wijzen op secundaire veranderingen ten gevolge van osteoartritis. Paard 1 vertoonde afwijkingen te hoogte van beide voorbenen met de meest uitgesproken veranderingen ter hoogte van het rechter voorbeen. Daar werd ernstige nieuwbeenvorming waargenomen op het dorsaal, mediaal en lateraal aspect van de distale P1 en de proximale P2 alsook op het mid palmair aspect van P1 (Fig. 6). Het linker voorbeen vertoonde milde nieuwbeenvorming ter hoogte van distodorsale en mid-laterale aspect van P1 en het dorsoproximale aspect van P2. Paard 2 vertoonde milde nieuwbeenvorming op het dorsolateraal en dorsomediaal aspect van de proximale P1 en dorsodistale aspect van P2 van het rechter voorbeen (Fig.7). Beide paarden werden na dit eerste consult behandeld met een intra-articulaire steroïdale ontstekingsremmer. Paard 1 werd in beide kroongewrichten geïnjecteerd met methylprednisolone acetaat (DepoMedrol 40mg/ml, Pfizer) en paard 2 werd behandeld met triamcinolone acetonide (Albicort 10mg/ml, Sanofi Aventis). Na deze injectie kregen de paarden een

32

revalidatie schema mee en werd het advies gegeven om zich opnieuw aan te melden indien er geen verbetering was of indien te klachten weer zichtbaar werden.

Paard 1 werd na 6 maanden opnieuw aangeboden en paard 2 werd opnieuw gezien na slechts 2 maanden. Voor beide eigenaars was het uitvoeren van een chirurgische artrodese geen optie zodat werd overeengekomen om over te gaan tot intra-articulaire behandeling met ethylalcohol om zodoende een gefaciliteerde ankylose van het kroongewricht te bekomen.

Materialen en methode

De paarden kregen een eenmalige injectie met fenylbutazone (Fenylbutazon 20%, VMD nv, dosis: 4 mg/kg LG IV) voor hun behandeling en een profylactische antibioticumkuur met benzylpenicilline (PENI-kel, Kela Pharma, dosis: 21 000 IU/kg LG IM). Een ethylalcohol oplossing van 70% werd op steriele wijze opgetrokken in een steriele spuit, hiervoor werd geen 0,22 µm filter gebruikt. Er werd voor een 70% oplossing gekozen na beraadslagen van de beschikbare literatuur. Na clippen en voorbereiden van de huid werd het gewricht aangeprikt. In tegenstelling tot de studie van Caston et al. (2013) werden de kroongewrichten aangeprikt via de dorsale benadering (zie Fig. 3). Correcte plaatsing van de naald (21 Gauge, 1,5-inch) werd gecontroleerd via het uittreden van synoviaal vocht en werd radiografisch bevestigd. Hierna werd de 70% ethylacohol oplossing op steriele wijze in het gewricht gebracht tot er opzetting te zien was. Een verband werd aangebracht dat gedurende een dag ter plaatse bleef.

Na de ingreep werd een anti-inflammatoire therapie voor vijf dagen opgestart en werd een boxrust van drie dagen opgesteld. Na deze drie dagen rust werd dagelijkse, gecontroleerde beweging voorgeschreven.

Resultaten

Voor aanvang van de therapie werd met de eigenaars besproken dat het gewenste resultaat meerdere maanden in beslag kon nemen en dat daarom meerdere injecties nodig konden zijn. Een maandelijks controlebezoek waarbij de vooruitgang van de therapie zowel klinisch als radiografisch opgevolgd wordt is noodzakelijk. Paard 1 kreeg in totaal drie injecties met ethylalcohol. Paard 2 ontving in totaal 4 injecties. Hoewel er initieel bij beide paarden een verbetering in kreupelheidsgraad was is hun toestand na de derde injectie bergaf beginnen gaan. Radiografisch was er bij de laatste injectie bij paard 1 mineralisatie van de peri-articulaire weke delen te zien, onregelmatige nieuwbeenvorming en verkleinen van de gewrichtsinterlinie, vooral lateraal waar collaps bijna compleet is (Fig.6). Paard 2 vertoonde matige, onregelmatige nieuwbeenvorming vooral dorsaal en significante verdunning van de gewrichtsinterlinie, vooral mediaal (Fig.7). In de literatuur wordt aangeraden om maandelijks zowel klinisch als radiografisch te controleren en injecties te geven tot de kreupelheid is opgelost of tot men geen toegang meer tot het gewricht krijgt (Caston et al., 2013). In deze beide gevallen kozen de eigenaars ervoor om de therapie met ethylalcohol vroegtijdig af te breken door verslechtering van de kreupelheid. Uiteindelijk werden beide paarden ingeslapen vanwege hun chronische kreupelheid. Later in deze scriptie zal aan de hand van een vergelijking met de beschikbare literatuur een mogelijke verklaring gegeven worden voor deze tegenvallende resultaten.

33

Fig. 6: A) Latermediale (boven) en dorsopalmaire (onder) opnames van paard 1 tijdens eerste consult. Een grote hoeveelheid nieuwbeenvorming is al zichtbaar op het distodorsaal, distomediaal en distolateraal en het mid-palmair aspect van P1 alsook op het dorsoproximaal aspect van P2.

B) Lateromediale en dorsopalmaire opnames na laatste ethylalcohol injectie. Nieuwbeenvorming is aangewassen, mineralisatie van de peri-articulaire weke delen en vernauwing van de gewrichtsinterlinie, vooral lateraal.

34

Fig. 7: Latermediale (boven) en dorsopalmaire (onder) opnames van paard 2 tijdens eerste consult. Milde, regelmatig afgelijnde nieuwbeenvorming op dorsoproximaal, dorsolateraal en dorsomediaal aspect van P2 ter hoogte van de aanhechting van het gewrichtskapsel. Milde onregelmatigheid op het dorsodistaal aspect van P1. Mineralisatie van de diepe buigpees is zichtbaar.

B) Lateromediale en dorsopalmaire opnames na laatste ethylalcohol injectie. Matige toename in nieuwbeenvorming, met significante vernauwing van de gewrichtsinterlinie, vooral mediaal. Mineralisatie van de diepe buigpees is stabiel. Weke delen zwelling is zowel dorsaal als palmair aanwezig.

35

4. DISCUSSIE

Hoewel de conservatieve behandeling van osteoartritis steeds de eerste stap in de behandeling van deze aandoening is, is dit meestal slechts een tijdelijke oplossing. Deze behandeling vertraagt het ziekteproces enkel maar pakt de oorzaak aan de basis van de aandoening niet aan (Goodrich en Nixon, 2006). Door het voortschrijdende ziekteproces biedt de conservatieve therapie na verloop van tijd in de meeste gevallen geen soelaas meer (Frisbie, 2006; Shoemaker et al., 2006; Caston et al., 2013,; Gutierrez-Nibeyro, 2015; Steward, 2016). Voor een groot deel is dit te wijten aan het feit dat de bron van de gewrichtsinflammatie over het hoofd gezien wordt. Een conservatieve therapie heeft dus eigenlijk pas zin als men de bron van het probleem aanpakt (Trumble en Kawcak, 2003; Brandt et al., 2008). Dit kan voor elk paard verschillend zijn maar vaak voorkomende oorzaken zijn gebruikstrauma, acuut trauma, conformatie- en standafwijkingen, instabiliteit van het gewricht door vb ligamentaire schade of onvoldoende bespiering en zelfs obesitas kan een rol spelen (Kidd, 2001; Trumble en Kawcak, 2003; Brandt et al., 2008; Kawcak en Barrett, 2016). In de toekomst zou de focus meer moeten liggen op de preventie en het wegnemen van de pathologische stress op het gewricht dan louter het remmen van de kraakbeenafbraak. Alle delen van het gewricht zijn immers betrokken in het ziekteproces van osteoartritis en niet enkel het hyalien kraakbeen (Brandt et al., 2008). Tot op heden is osteoartitis in wezen een ongeneeslijke aandoening. De opgelopen schade aan het kraakbeen kan momenteel enkel worden opgevuld met het inferieure fibrocartilago (Brandt et al., 2008) Hoewel er veel onderzoek aan de gang is naar mogelijke therapieën in de behandeling van kraakbeenschade met onder andere drie-dimensionele printtechnieken en het gebruik van stamcellen staan deze nog in hun kinderschoenen. (Frisbie, 2005; Nöth et al., 2008; Broeckx et al., 2014; Oosterlinck, 2016).

Het arsenaal aan behandelingen in de strijd tegen osteoartritis is dus beperkt. Wanneer de conservatieve therapie faalt rest er slechts de mogelijkheid van de artrodese of gewrichtsfusie. In high motion gewrichten betekent een artrodese een verlossing van de chronische gewrichtspijn maar tegelijkertijd ook het einde van de sportcarrière van het paard (Zubrod en Schneider, 2005). Door het ontstaan van een mechanische kreupelheid is een terugkeer in de sport uitgesloten. Bij low motion gewrichten ligt dit anders. Door de beperkte beweging in deze gewrichten lenen ze zich uitstekend voor het uitvoeren van een artrodese waarbij het uiteindelijke doel een terugkeer van het paard in de sport is (Zubrod en Schneider, 2005). Het doel van deze scriptie was om de mogelijkheden en beperkingen van een relatief nieuwe techniek van gewrichtsfusie te beoordelen. Naast het gebruik van een dure chirurgische artrodese of chirurgisch gefaciliteerde ankylose was er ook nood aan een goedkoper alternatief. Hiervoor is de techniek van de chemisch gefaciliteerde ankylose ontwikkeld. Het idee achter deze recente techniek is dat doormiddel van de intra-articulaire injectie van een chemisch irritans er kraakbeenschade kan geïnduceerd worden waardoor het natuurlijk proces van ankylose een duwtje in de rug krijgt. Voor deze techniek is er nood aan een gebrek aan beweging van het gewricht waardoor enkel low motion gewrichten in aanspraak komen voor deze techniek (Zubrod en Schneider, 2005).

Het ideale chemische substraat werd door Shoemaker et al. (2006) beschreven als een goedkoop, minimaal invasief aan te brengen product dat een efficiënte necrose van chondrocyten en vernietiging van kraakbeen teweeg brengt. Deze vernietiging van het gewrichtskraakbeen moet vervolgens leiden tot fusie van het gewricht zonder pijn of ongemak en zonder complicaties bij het per ongeluk peri-articulair injecteren van de substantie. Natrium monoiodoacetaat was de eerste stof die gebruik werd voor het uitvoeren van een chemische ankylose. Tegenwoordig wordt het gebruik van dit agens afgekeurd (Auer, 2012). Dit ondanks goede resultaten in een grote studie van Dowling et al. (2004) met 104 paarden waarbij een succes van 82% op 12 maanden en 85% op 24 maanden werd bekomen na injectie van MIA in het DIT en TMT gewricht. Een andere studie van Sammut en Kannegieter (1995) had slechts in 40% van de gevallen succes bij gebruik in de sprong. Een kanttekening die hier moet gemaakt worden is dat is deze laatste studie enkel het TMT gewricht werd geïnjecteerd. Hoewel er bij de injectie van lokale anesthetica diffusie is tussen de twee distale tarsaal gewrichten mag hiervan niet uitgegaan worden bij het uitvoeren van een chemische ankylose. MIA heeft immers een dosis-gerelateerde werking en moet dus maximaal contact met het hyalien kraakbeen kunnen hebben, een incomplete distributie van de MIA van het TMT gewricht naar het DIT gewricht kan dus mogelijks nefaste gevolgen hebben voor de efficiëntie van de behandeling (Sammut en Kannegieter, 1995). In deze studie werd geen contraststudie uitgevoerd en werd enkel het TMT gewricht aangeprikt door de moeilijkere benadering van het DIT gewricht met meer kans op peri-articulaire lekkage. Bovendien werden slechts vijf paarden betrokken in de studie van Sammut en Kannegieter (1995) waardoor het moeilijk is om deze resultaten te extrapoleren. In een studie van Penraat et al. (2000) wordt het gebruik van MIA in het kroongewricht beschreven. In deze studie

36

werden 3 injecties gegeven met 3 weken interval. Hoe meer tijd er verstreek na de eerste injectie, hoe meer pogingen men nodig had om het gewricht aan te prikken door de peri-articulaire nieuwbeenvorming.

Dit gaat gepaard met een grotere kans op peri-articulaire lekkage en schade aan de peri-articulaire weke delen (Penraat et al., 2000). Uiteindelijk viel 37,5% van de paarden in deze studie uit vanwege te ernstige complicaties. De overige paarden waren niet meer dan graad 1 mank tot 7 weken na de eerste injectie maar werden daarna allemaal permanent graad 3 mank. Het optreden van deze toename in kreupelheid kan gelinkt zijn aan het aantal pogingen die nodig waren om het kroongewricht aan te prikken (tot 7 pogingen zijn in deze studie beschreven). Het is immers aangetoond dat een groter aantal pogingen leidt tot een groter risico op peri-articulaire lekkage (Penraat et al., 2000). Bovendien was er een link tussen de ernst van de peri-articulaire nieuwbeenvorming en de kreupelheidsgraad. Paarden met een hoge score van dorsale nieuwbeenvorming hadden ook de hoogste kreupelheidsscore. De mogelijkheid bestaat dat dit te wijten is een de verstoorde glijding van de strekpezen over het dorsaal aspect van het kroongewricht (Penraat et al., 2000). Wat terugkeert uit elk van deze studies is dat er na het gebruik van MIA een ernstige zwelling optreedt van een gedeelte van of het gehele lidmaat. Deze zwelling kan tot maanden na de behandeling aanhouden. Initieel zijn de paarden ook pijnlijk na behandeling, maar in de meeste gevallen is dit goed te controleren met een standaard NSAID (vb. fenylbutazone) en verdwijnt de pijn na enkele dagen (Sammut en Kannegieter, 1995; Penraat et al., 2000; Dowling et al., 2004). Andere complicaties die beschreven worden zijn: een persisterende kreupelheid, focale alopecie van de plaats van injectie, necrose van de huid en pezen, septische artritis en zelfs het spreiden van de osteoartritis naar meer proximale gewrichten (Sammut en Kannegieter, 1995; Penraat et al., 2000; Dowling et al., 2004). Door het grote aantal complicaties wordt het gebruik van MIA tegenwoordig algemeen afgeraden. Een tweede reden van het in onbruik geraken van MIA zou de inconsistentie van resultaten zijn (Auer, 2012). Er kunnen zich echter vragen gesteld worden bij deze stelling daar de grootste studie met 104 paarden wel degelijk goede resultaten voor het gebruik in de distale gewrichten van de sprong beschrijft. De andere beschikbare studies beschikken over een zodanig kleine populatie dat het moeilijk is om hiervan de resultaten te extrapoleren.

De tweede stof die in deze scriptie wordt beschreven als agens voor chemische ankylose is ethylalcohol. Ethylalcohol 70% is een goedkope substantie die behoort tot het standaard arsenaal van iedere dierenarts. Het is via een simpele injectie minimaal invasief eenvoudig in het gewricht te spuiten bij het staande dier. Bovendien is het gebruik van ethylalcohol veilig. Er treden weinig complicaties op na peri-articulaire lekkage van alcohol (Shoemaker et al., 2006; Bell et al., 2009; Wolker et al, 2011; Carmalt et al., 2012; Lamas et al., 2012; Caston et al., 2013) . Uit verschillende studies blijkt dat een lokale zwelling kan optreden in 5 tot 17,5% van de gevallen, maar deze zwelling verdwijnt over het algemeen spontaan na een aantal dagen (Shoemaker et al., 2006; Bell et al., 2009; Wolker et al, 2011; Carmalt et al., 2012; Lamas et al., 2012; Caston et al., 2013. Er wordt door Caston et al. (2013) wel een vergroot risico op het ontstaan van septische artritis vermeld. In hun studie werd bij 6% van de gewrichten een geïnfecteerd gewricht vastgesteld tegenover een kans van 0,2% bij intra-articulaire anesthesie. Mogelijke oorzaken zijn de verminderde afweer van het zieke gewricht in combinatie met de inflammatoire reactie op de ethylalcohol en de aanwezigheid van necrotisch materiaal (Caston et al., 2013). Tot nu toe lijkt ethylalcohol voor het grootste deel overeen te komen met wat Shoemaker et al. (2006) beschrijven als de ideale substantie voor chemische ankylose. Maar zorgt het ook voor een efficiënte destructie van kraakbeen? De eerste studie van het gebruik van ethylalcohol werd uitgevoerd door Shoemaker et al. (2006) en testte het optreden van kreupelheid na injectie, het optreden van gewrichtsfusie zowel radiografisch als histopathologisch en de veiligheid bij peri-articulaire injectie. Verschillende concentraties van ethylalcohol werden getest waarbij het gebruik van 70% en 95% oplossingen superieure en gelijkwaardige resultaten gaven. In de studie werden gezonde, jonge paarden geïnjecteerd in het TMT gewricht. De grootste radiografische veranderingen kwamen voor tussen 1 en 4 maanden na injectie met vooral bewijs van fusie dicht bij de plaats van injectie. Twaalf maanden na injectie waren 87,5% van de TMT gewrichten radiografisch gefuseerd en op histopathologisch onderzoek zelfs 94%. Na peri-articulaire injectie van alcohol was slechts lichte reactie zichtbaar met slechts een paard die meer dan een lokale cellulitis ontwikkelde. Uit deze studie kon natuurlijk niet uitgemaakt worden of de therapie met ethylalcohol uiteindelijk leidt tot het verdwijnen van gewrichtspijn gezien met gezonde paarden werd gewerkt (Shoemaker et al., 2006). Latere studies van het gebruik van ethylalcohol in de sprong laten echter andere resultaten zien dan deze initiële studie van Shoemaker et al. (2006). Eerst en vooral werden in de studie van Lamas et al. (2012) zeer slechte resultaten bekomen na injectie van 100% ethylalcohol. Geen enkel van de geïnjecteerde paarden toonde verbetering op korte noch lange termijn. Dit was de basis voor het

37

aanvaarden van een ethylalcohol oplossing van 70% als de standaard injectievloeistof in andere studies. Mogelijk blijft de 70% oplossing langer in contact met het kraakbeen omdat een minder snelle diffusie van water optreedt door minder sterke osmotische kracht (Lamas et al., 2012). De studie had ook opmerkelijk slechtere resultaten dan andere studies. Zo was er verbetering te zien op 3 maanden na injectie in 78% van de behandelde lidmaten, en op 6 tot 9 maanden na injectie slechts in 63% van de behandelde lidmaten. Andere studies halen een succesratio van 85,7 tot zelfs 100% voor wat het wegnemen van kreupelheid betreft, ook op lange termijn met opvolging tot 1 jaar na injectie (Bell et al;, 2009; Carmalt, 2012). Gemiddeld genomen is er dus een vergelijkbaar succesratio vergeleken chirurgische minimaal invasieve technieken waarbij door middel van boorgaten of laser kraakbeen wordt vernietigd. Deze technieken hebben een succesratio van 59 tot 80% voor boorgaten en 90% voor de laserbehandeling (Lischer en Auer, 2012; Zubrod, 2012).

Een algemene tendens in de literatuur is dat het zeer moeilijk is om benige fusie van het gewricht te beoordelen met radiografische opnames (Sammut en Kannegieter, 1995; Carmalt, 2012). Eerst en vooral is er initieel al weinig correlatie tussen klinische symptomen en benige veranderingen bij osteoartritis (Auer, 2012). Bovendien is een volledige verbening niet nodig voor het wegnemen van de gewrichtspijn. In een studie van Bohanon et al. (1991) werd aangetoond dat het verdwijnen van de gewrichtspijn in de distale gewrichten van de sprong optreedt eens 70% van het gewrichtsoppervlak is gefuseerd. Het is vaak ook moeilijk om uit te maken of secundaire botveranderingen gelinkt zijn aan de ethylalcoholtherapie of aan het voortschrijdende ziekteproces van osteoartritis. Een deel van de verklaring waarom paarden die geen volledige fusie kennen toch een significante verbetering in kreupelheid kennen kan gevonden worden in de neurolytische proporties van ethylalcohol. Zoals eerder al aangegeven wordt ethylalcohol ook in de humane geneeskunde gebruikt in de behandeling van chronische gewrichtspijn (Peebles, 2001). Het is opmerkelijk dat paarden al enkele dagen na injectie met ethylalcohol een vermindering van hun kreupelheid kennen. Het is onmogelijk dat op deze korte termijn voldoende kraakbeendestructie optreedt dus wijst dit in de richting van de neurolytische eigenschappen van ethylalcohol. In een studie van Lamas et al. (2012) werden enkele paarden die initieel significante vermindering in kreupelheid vertoonden na 1 injectie van ethylalcohol in het TMT gewricht op lange termijn weer slechter. Dit kan meerdere dingen betekenen. Ofwel heeft de ethylalcohol nog niet voldoende destructie veroorzaakt om een voldoende fusie van het gewricht toe te laten en is ondertussen het neuroltisch effect van ethylalcohol uitgewerkt (Lamas et al., 2012). Ofwel is er ondanks de contraststudie toch ethylalcohol in de meer proximale gewrichten terecht gekomen, dit werd ook waargenomen in een studie met MIA van Sammut en Kannegieter (1995). Er zou door de ankylose van het TMT gewricht een veranderde kracht op de andere gewrichten kunnen optreden waardoor deze mogelijks ook artritische veranderingen ondergaan (Lamas et al., 2012). Deze laatste theorie lijkt echter weinig waarschijnlijk. Hoewel het uiteindelijke doel van deze therapie is om een pijnvrij paard te krijgen die terug kan keren in de sport is hier een zekere mate van ankylose voor nodig om voldoende stabiliteit te krijgen (vanaf 70%). Het is dus belangrijk om de mate van benige fusie te kunnen beoordelen. Omdat radiografische opnames de mate van fusie vaak onderschatten is het misschien aangeraden om in geval van twijfel andere beeldvormingstechnieken zoals CT of MRI aan te spreken. (Bohanon et al., 1991; Sammut en Kannegieter, 1995; Auer, 2012; Carmalt et al., 2012)

In tegenstelling tot het gebruik van ethylalcohol 70% in de behandeling van spat zijn de resultaten van studies over het gebruik in het kroongewricht minder positief. In een studie van Caston et al. (2013) kwam slechts 59% van de paarden terug naar het oorspronkelijke niveau of hoger. 15% kwam terug in de sport maar op een lager niveau terwijl 9% uitviel door complicaties of het ondergaan van chirurgische artrodese door aanhoudende kreupelheid. In een studie van Wolker et al. (2011) werden gezonde, jonge paarden geïnjecteerd met ethylalcohol in twee diagonale kroongewrichten van het voor- en achterbeen. Een maand na injectie werden in het kroongewricht van het achterbeen 2 parallelle trans-articulaire compressieschroeven geplaatst. Na 10 maanden was slechts 16% van de kroongewrichten enkel met ethylalcohol behandeld radiografisch gefuseerd terwijl slechts 33% van de kroongewrichten met de supplementaire schroeven radiografisch dichtgegroeid was. In de andere gevallen was er peri-articulaire nieuwbeenvorming te zien en op histopathologisch onderzoek een dun, zacht, ruw en gelig kraakbeen. We kunnen ons afvragen of het plaatsen van de schroeven niet te vroeg is gebeurd. In de studie van Shoemaker et al. (2006) waren de meeste radiografische veranderingen immers te zien tussen maand 1 en 4 na behandeling. Bovendien waren in de studie van Caston et al.(2013) tot 5 injecties met ethylalcohol nodig om een degelijk resultaat te verkrijgen. Verder is een mogelijkheid van het falen van chemische ankylose in het kroongewricht het gebrek aan stabiliteit in dit gewricht. In tegenstelling tot de tarsus wordt het kroongewricht omgeven door zeer weinig weke delen zodat er mogelijks meer micromotion in dit gewricht aanwezig is dan in de distale

38

gewrichten van de tarsus. Lischer en Auer (2012) beschrijven immers dat twee of drie trans-articulaire, corticale compressieschroeven onvoldoende stabiliteit geven in volwassen paarden om een ankylose te bekomen. Dit is zeker het geval indien een minimaal invasieve methode van kraakbeen destructie wordt gebruikt (Lischer en Auer, 2012). Excessieve nieuwbeenvorming na de ingreep reflecteert deze instabiliteit (Lischer en Auer, 2012). Het is dus met chirurgische methodes soms al moeilijk om voldoende stabiliteit in het kroongewricht te krijgen voor een benige ankylose zodat het twijfelachtig is dat enkel het chemisch vernietigen van het hyalien kraakbeen ooit tot een benige ankylose zal leiden. Een bijkomende reden van instabiliteit van het kroongewricht is de verminderde congruentie van de gewrichtsvlakken na verwijderen of necrose van het hyalien kraakbeen (zie Fig. 8). De verminderde congruentie betekent dat er minder contact is tussen de gewrichtsvlakken met een verlies aan stabiliteit. Deze incongruentie kan, in tegenstelling met de open artrodese, niet worden bijgeraspt bij minimaal invasieve technieken als chemische ankylose (Lischer en Auer, 2012).

Uit deze beschikbare gegevens en bemerkingen kunnen enkele redenen gevonden worden waarom de behandelingen ingesteld op de faculteit Diergeneeskunde in Merelbeke niet het verhoopte effect hadden. Een eerste reden is de gebrekkige stabiliteit van het kroongewricht. In geen van beide gevallen was radiografisch volledige fusie te zien zodat een benige ankylose uitgesloten lijkt. Dit wordt weerspiegeld in de grote mate van peri-articulaire nieuwbeenvorming, zeker bij paard 1. Een tweede mogelijke reden van falen van de chemische ankylose in het kroongewricht is sterk gelinkt aan deze peri-articulaire nieuwbeenvorming. De strekpezen lopen over de dorsale rand van de voetbotjes en hun glijfunctie en integriteit kunnen beschadigd worden door het constant schuren over de nieuwbeenvorming (Penraat et al., 2000). Het optreden van peesletsels en tendinitis kunnen mogelijks bijdragen tot de verergering in kreupelheid. Door instabiliteit van het gewricht wordt een benige ankylose tegengegaan waardoor het ziekteproces van osteoartritis blijft verdergaan. Zoals werd besproken in de pathogenese speelt ziekte van het subchondrale bot een grote rol in de pijnperceptie van osteoartritis. Het is mogelijk dat op een gegeven moment de ziekte zo ver is gevorderd dat de diepe botpijn veroorzaakt door botoedeem in het subchondrale bot niet meer kan worden overruled door de neurolytische eigenschappen van ethylalcohol. Een laatste, weinig waarschijnlijke mogelijkheid is dat beide paarden na meerdere injecties een septische artritis hebben ontwikkeld door een opstapeling van necrotisch kraakbeen in het gewricht in combinatie met een verminderde afweer. Beide paarden ondergingen een postmortem onderzoek waaruit bleek dat geen septische artritis aanwezig was.

Fig. 8: A) Congruente gewrichtsvlakken bij aanwezigheid van hyaline kraakbeen. B) Na verwijderen of chemische destructie van het gewrichtskraakbeen zijn de gewrichtsvlakken niet meer congruent wat leidt tot instabiliteit. Dit is nefast voor een succesvolle ankylose. C) Gewrichtsvlakken zijn chirurgisch bijgeraspt en stabiliteit is hersteld. Uit: Lischer, C.J., en Auer, J.A., 2012. Arthrodesis Techniques. In: Equine surgery, Fourth Edn. Saunders Elsevier, St. Louis, MO, USA, 1130-1147.

39

We kunnen in conclusie dus stellen dat het gebruik van chemische ankylose door gebruik te maken van ethylalcohol 70% mogelijk is in low motion gewrichten. Een goede communicatie met de eigenaars is echter noodzakelijk om de mogelijke complicaties verbonden aan deze behandeling duidelijk te maken. Hoewel ethylalcohol momenteel de veiligste substantie is om chemische ankylose mee uit te voeren blijven complicaties mogelijk. Ook moet duidelijk gesteld worden dat soms meerdere injecties nodig zijn en dat het hele proces tot een kreupelvrij paard vrij lang kan duren (Caston et al., 2013). Ethylalcohol leidt meestal tot een snelle reductie van pijn ten gevolge van zijn neurolytische eigenschappen maar het pijnvrij blijven van de patiënt op lange termijn zal afhangen van de graad van benige fusie van het gewricht. Een regelmatige klinische en radiografische opvolging is dus noodzakelijk waarbij het eventueel toedienen van extra injecties wordt geëvalueerd (Caston et al., 2013). Ter hoogte van de distale gewrichten van de sprong moet een injectie met ethylalcohol steeds vooraf gegaan worden door een contraststudie om zeker te zijn dat er geen communicatie bestaat met het proximaal intertarsaal of tibiotarsaal gewricht. Maar zelfs wanneer er geen radiografische communicatie zichtbaar is kan het optreden van osteoartritis in de proximale gewrichten van de tarsus een complicatie zijn. Wanneer slechts een van beide distale tarsaalgewrichten is aangetast met osteoartritis wordt aangeraden toch beide gewrichten te injecteren. Het gebruik van chemische ankylose voor fusie van het kroongewricht is controversieel. Succesvolle resultaten kunnen voorkomen maar de eigenaar moet voorbereid worden op een lang proces dat mogelijks niet het gewenste resultaat zal opleveren. Een combinatie van chemische ankylose met het minimaal invasief chirurgisch aanbrengen van een stabiliserende dorsale plaat en twee trans-articulaire compressieschroeven kan voor de gewenste stabiliteit zorgen. Deze ingreep schiet echter de belangrijkste reden van het uitvoeren van een chemische ankylose voorbij omdat dit meestal uit financiële overwegingen wordt aanbevolen. Een chemische ankylose van de tarsus geniet een relatief gunstige prognose indien er geen communicatie is vastgesteld met de proximale gewrichten de tarsus. Bij het kroongewricht is de prognose meer gereserveerd maar is deze therapie zeker aan te raden als de andere optie de euthanasie van het paard is.

40

5. LITERATUURLIJST

Adams, S.B., 2012. How to avoid complications following joint injections I: Site preparation and selection of needles; AAEP Proceedings 58, 425-429.

Auer, J.A., 2006. Tarsus. In: Equine Surgery, Third Edn. Saunders Elsevier, St. Louis, MO, USA, 1388-1409.

Bell, C.D., Wilson, D.G., Wolker, R.W.E., Panizzi, L., Bracamonte, J.L., Carmalt, J.L., 2009. How to Perform Ethyl Alcohol Arthrodesis of the Tarsometatarsal Joint in the Standing Horse. AAEP Proceedings 55, 63-66.

Berg, J.M., Tymoczko, J.L., Stryer, L., 2002. 16. Glycolysis and gluconeogenesis. In: Biochemistry Fifth Edn. W.H. Freeman, New York, USA, 644-698.

Bohanon, T.C., Schneider, R.K., Weisbrode, S.E., 1991. Fusion of the distal intertarsal and tarsometatarsal joints in the horse using intra-articular sodium monoiodoacetate. Equine Veterinary Journal 23, 289-295.

Bohlin, A.M., Kristoffersen, M., Toft, N., 2014. Infectious arthritis following intra-articular injection in horses not receiving prophylactic antibiotics: A retrospective cohort study of 2833 medical records. AAEP Proceedings 60, 255-256.

Brama, P.A.J., Tekoppele, J.M., Bank, R.A., Karssenberg, D., Barneveld. A., van Weeren, P.R., 2000. Topographical mapping of biochemical properties of articular cartilage in the equine fetlock joint. Equine Veterinary Journal 32, 19-26.

Broeckx, S., Zimmerman, M., Crocetti, S., Suls, M., Mariën, T., Ferguson, S.J., Chiers, K., Duchateau, L., Franco-Obregon, A., Wuertz, K., Spaas, J.H., 2014. Regenerative Therapies for Equine Degenerative Joint Disease: A Preliminary Study. PLoS ONE 9, issue 1.

Brandt, K.D., Dieppe, P., Radin, E.L., 2008. Ethiopathogenesis of osteoarthritis. Rheumatic disease clinics of North America 34, 531-559.

Budras K.D., Sack W.O., Röck S. (2009). Anatomy of the Horse, Fifth Edn. Schlütersche Verslagsgesellschaft, Hannover, Germany

Carmalt, J.L., Bell, C.D., Panizzi, L., Wolker, R.R.E., Lanovaz, J.L., Bracamonte, J.L., Wilson, D.G., 2012. Alcohol-facilitated ankylosis of the distal intertarsal and tarsometatarsal joints in horses with osteoarthritis. Journal of the American Veterinary Medical Association 240, No. 2, 199-204.

Caron, J.P., 2011. Osteoarthritis. In: Diagnosis and Management of lameness in the horse, Second Edn. Saunders Elsevier, St. Louis, MO, USA, 655-668.

Caston, S., McClure, S., Beug, J., Kersh, K., Reinertson, E., Wang, C., 2013. Retrospective evaluation of facilitated pastern ankylosis using intra-articular ethanol injections: 34 cases (2006–2012). Equine Veterinary Journal 45, 442–447.

Clegg, P., 2012. How to use intra-articular corticosteroids appropriately. In: How to make rational choices for intra-articular injections. AAEP Proceedings Vol. 58, 464-466.

Desjardins, M.R., Hurtig, M.B., 1990. Cartilage healing: A review with emphasis on the equine model. Canadian Veterinary Journal 31, 565-572.

Engström-Laurent, A., 1997. Hyaluronan in joint disease. Journal of Internal Medicine 242, 57-60.

Fortier, L.A., 2003. Additional intraarticular therapies. In: Current Therapy in Equine Medicine, Fifth Edn. Saunders Elsevier, St. Louis, MO, USA, 555-557.

Frisbie, D.D., Ghivizzani, S.C., Robbins, P.D., Evans, C.H., McIlwraith, C.W., 2002; Treatment of experimental equine osteoarthritis by in vivo delivery of the equine interleukin-1 receptor antagonist gene. Gene Therapy 9, 12-20.

41

Frisbie, D.D., 2005. Future Directions in Treatment of Joint Disease in Horses. Veterinary Clinics Equine Practice 21, 713-724.

Frisbie, D.D., 2012. Principles of treatment of joint disease. In: Equine Surgery, Fourth Edn. Saunders Elsevier, St. Louis, MO, USA, 1036-1055.

Frisbie, D.D., 2012. Synovial joint biology and pathobiology. In: Equine Surgery, Fourth Edn. Saunders Elsevier, St. Louis, MO, USA, 1096-1114.

Frisbie, D.D., 2012. Medical treatment of joint disease. In: Equine Surgery, Fourth Edn. Saunders Elsevier, St. Louis, MO, USA, 1114-1122.

Goodrich, L.R., Nixon, A.J., 2006. Medical treatment of osteoarthritis in the horse – A review. The Veterinary Journal 171, 51–69.

Gustin, P., 2016. Niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s). In: Gecommentarieerd geneesmiddelenrepertorium voor diergeneeskundig gebruik. Belgisch Centrum voor Farmacotheratpeutische Informatie (BCFI), Brussel, België, 123-138.

Gutierrez-Nibeyro, S.D., 2015. Current treatment options for refractory osteoarthritis of low-motion joints in horses. Department of Veterinary Clinical Medicine, College of Veterinary Medicine, University of Illinois.

Hague, B.A., Honnas, C.M., Simpson, R.B., Peloso, J.G., 1997. Evaluation of skin bacterial flora before and after aseptic preparation of clipped and nonclipped arthrocentesis sites in horses. Veterinary Surgery 26, 121-125.

Hunter, D.J., Eckstein, F., 2009; Exercise and osteoarthritis. Journal of Anatomy 214, 197-207.

Jackman, B.R., 2006. Review of equine distal hock inflammation and arthritis. In: In-depth: hocks. AAEP Proceedings Vol. 52, 5-12.

Jansson, N., 1996. Equine osteoarthritis :A review of pathogenesis, diagnosis and treatment. Pferdeheilkunde 12, 111-118.

Kawcak, C.E., Frisbie, D.D., Trotter, G.W., Mcilwraith, C.W., Gillette, S.M., Powers, B.E., Walton, R.M., 1997. Effects of IV administration of sodium hyaluronate on carpal joint in exercising horses after arthroscopic surgery and osteochondral fragmentation. American Journal of Veterinary Research 58, 1132–1140.

Kawcak, C.E., Barrett, M.F., 2016. Proximal interphalangeal joint. In: Joint disease in the horse, second Edn. Saunders Elsevier, St. Louis, MO, USA, 281-301.

Kidd, J.A., Fuller, C., Barr, A.R.S., 2001. Osteoarthritis in the horse. Equine veterinary education 13, 160-168.

Lamas, L.P., Edmonds, J., Hodge, W., Zamora-Vera, L., Burford, J., Coomer, R., Munroe, G., 2012. Use of ethanol in the treatment of distal tarsal joint osteoarthritis: 24 cases. Equine Veterinary Journal 44, 399–403.

Lischer, C.J., Auer, J.A., 2012. Arthrodesis techniques. In: Equine Surgery, Fourth Edn. Saunders Elsevier, St. Louis, MO, USA, 1130-1147.

Lotz, M., Loeser, R.F., 2012. Effects of aging on articular cartilage homeostasis. Bone, 51, 241–248.

Machnik, M., Löhlein, W., Schrader, Y., Köhler, K., Freymark, J., Schänzer, W., 2007. Treatment of competition horses with corticosteroids: Detection times of flumethasone and betamethasone in the horse after i.v. application of Acutol" and i.a. application of Celestovet". Pferdeheilkunde 23, 476-480.

McIlwraith, C.W., 2010. The use of intra-articular corticosteroids in the horse: What is known on a scientific basis? Equine Veterinary Journal 42, 563-571.

McIlwraith, C.W., 2011. Joint injuries and disease and osteoarthritis. In: Adam’s and Stashak’s Lameness in horses, sixth Edn. Wiley-Blackwell, Chichester, West Sussex, UK, 871-890.

42

McIlwraith, C.W., Frisbie, D.D., Kawcak, C.E., 2012. The horse as a model of naturally occurring osteoarthritis.Bone Joint Res 1, 297-309.

McIlwraith, C.W., 2016. Traumatic arthritis and posttraumatic osteoarthritis in the horse. In: Joint disease in the horse, second edition. Saunders Elsevier, St. Louis, MO, USA, 33-48.

Mueller, M.B., Tuan, R.S., 2011. Anabolic/Catabolic balance in pathogenesis of osteoarthritis: Identifying molecular targets.PM&R 3, S3-S11.

Nixon, A.J., 2012. Phalanges and the metacarpophalangeal and metatarsophalangeal joints. In: Equine surgery, third Edn. Saunders Elsevier, St. Louis, MO, USA, 1300-1325.

Nöth, U., Steinert, A.F., Tuan, R.S., 2008. Technology Insight: adult mesenchymal stem cells for osteoarthritis therapy. Nature Clinical Practice Rheumatology 4, 371-380.

Oosterlinck, M., 2016. The holy grail of cartilage defect repair: Crossing species and disciplinary boundaries. The Veterinary Journal 213, 4-5.

Peebles, C.F., 2001. The use of sclerosing injections in the treatment of neuromas. In: The podiatry institute textbook, 122-124.

Penraat, J.H., Allen, A.L., Fretz, P.B., Bailey, J.V., 2000. An evaluation of chemical arthrodesis of the proximal interphalangeal joint in the horse by using monoiodoacetate. The Canadian Journal of Veterinary Research 64, 212-221.

Ruggles, A.J., 2011. The proximal and middle phalanges and proximal interphalangeal joint. In: Diagnosis and management of lameness in the horse, second Edn. Saunders Elsevier, St. Louis, MO, USA, 387-393.

Sammut, E., Kannegieter, N.J., 1995. Use of sodium monoiodoacetate to fuse the distal hock joints in horses. Australian Veterinary Journal 72, 25-28.

Schumacher, J., Wilhite, R., 2012. How to inject tarsal joints. In: How to make rational choices for intra-articular injections. AAEP Proceedings Vol. 58, 446-450.

Schumacher, J., Wilhite, R., 2012. How to inject the synovial cavities of the digit. In: How to make rational choices for intra-articular injections. AAEP Proceedings Vol. 58, 430-438.

Schumacher, J., Schramme, M.C., Schumacher, J., DeGraves, F.J., 2013. Diagnostic analgesia of the equine digit. Equine Veterinary Education 25, 408-421.

Shoemaker, R.W., Allen, A.L., Richardson, C.E., Wilson, D.G. 2006. Use of intra-articular administration of ethyl alcohol for arthrodesis of the tarsometatarsal joint in healthy horses. American Journal of Veterinary Research 67, 850–857.

Steel, C.M., Pannirselvam, R.R., Anderson, G.A., 2013. Risk of septic arthritis after intra-articular medication: a study of 16,624 injections in Thoroughbred racehorses. Australian Veterinary Journal 91, 268-273.

Steward, A.J., 2016. NSAID Toxicosis in Horses. In: Merck Veterinary Manual. Merck Sharp & Dohme Corp, Kenilworth, NJ, USA.

te Moller, N.C.R., van Weeren, P.R., 2017. How exercise influences equine joint homeostasis. The Veterinary Journal 222, 60–67.

Trumble, T.N., Kawcak, C.E., 2003. Systemic Therapies for Joint Disease. In: Current Therapy in Equine Medicine, Fifth Edn. Saunders Elsevier, St. Louis, MO, USA, 558-561.

van Weeren, P.R., 2016. General anatomy and physiology of joints. In: Joint disease in the horse, second edition. Saunders Elsevier, St. Louis, MO, USA, 1-24

van Weeren, P.R., Back, W., 2016. Musculoskeletal disease in aged horses and its management. Veterinary Clinics: Equine Practice 32, 229-247.

43

Wolker, R.R.E., Wilson, D.G., Allen, A.L., Carmalt, J.L., 2011. Evaluation of ethyl alcohol for use in a minimally invasive technique for equine proximal interphalangeal joint arthrodesis. Veterinary Surgery 40, 291-298.

Zubrod, C.J., Schneider, R.K., 2005. Arthrodesis techniques in horses. Veterinary clinics equine practice 21, 691-711.

Zubrod, C.J., 2012. Tarsal arthrodesis techniques: what makes sense? ACVS Large animal proceedings, 73-77.