Braunes Fettgewebe –

neue Erkenntnisse über den Cholesterinabbau

20. Ernährungsfachtagung der DGE-Sektion MV,

12. Oktober 2017

Dr. Anna Worthmann

AG Heeren

Energiehomöostase

Energie-

aufnahme

Gewichtsbalance

Energie-

verbrauch

Braunes Fettgewebe (brown adipose tissue, BAT)

Kontrolle Kalt

Nedergaard & Cannon, Cell Metabolism 2010

Bartelt et al.; Nature Medicine 2011

CL316243

Pharmacology

Braunes Fettgewebe (brown adipose tissue, BAT)

Saito et al., Diabetes 2009

• wird durch akute Kältebehandlung aktiviert

• 150 g verbrennen 3-4 kg

• im Winter ist die Aktivität höher

• mit dem Alter nimmt die Aktivität ab

• die Aktivität verhält sich umgekehrt

iproportional zum Körperfett

Kälte erhöht Nahrungsaufnahme

0

5

10

15

20

25

30

35

0 1 2 3 4 5

Fu

tte

rme

ng

e(g

)

Zeit (Tage)

warm

kalt

***

***

***

***

***kalt

Aufnahme & Metabolismus von Nährstoffen ins BAT

Adaptive

Thermogenese

Triglyzeride Glukose Cholesterin

Kälte reduziert Plasma-Cholesterin

-3Tag 0 7

Western Type Diet, + Chol

cold, 6°Ckalt, 6°C

warm, 30°C

plasma

Worthmann et al. Nat. Med. 2017

kalt

warm warm

kalt

Atherosklerose in APOE*3-Leiden.CETP

Wochen

Berbee et al., Nat. Communications 2016

0 10

Western Type Diet, + Chol

CL316243

CL316243

Vehicle

Detektion von 3H-Cholesterin in

Plasma und Fäzes

Peritoneale Makrophagen:

ex vivo 3H-Cholesterin und LDL

kaltwarm

BAT beschleunigt RCT

0

4000

8000

12000

16000

Plasma Liver

3H

-Ch

ole

ste

rin

(C

ou

nts

/Ge

sa

mtv

olu

me

n)

$

$

Plasma

0

1000

2000

3000

4000

Faeces24 h

Faeces48 h

****

***

Fäzes 24h Fäzes 48h

warm kalt

Bartelt et al., Nat. Communications 2017

BAT beschleunigt HDL-Turnover

50%

75%

100%

125%

150%

175%

0 1 2 3 4 5

Pla

sm

a 3

H/1

25I-

rad

ioa

kti

vit

ät

Zeit (h)

Refed warm

Refed cold

******

0

100

200

300

400

500

3H

-CE

-HD

L(c

pm

/mg

org

an

)

Refed warm

Refed cold

**

** *** *

warm

kalt

warm

kalt

Bartelt et al., Nat. Communications 2017

Cholesterin wird als Gallensäuren ausgeschieden

Fäkale Exkretion = Synthesemenge

BAT erhöht die Gallensäurespiegel

Fäkale Gallensäurespiegel Hepatische Gallensäurespiegel

kaltwarm

U B A C B A

0

5 0

1 0 0

1 5 0

2 0 0

Ga

lle

ns

äu

ren

(n

g/m

g)

-3Tag 0 7

Western Typ Diät

kalt, 6°C

warm, 30°C

Worthmann et al. Nat. Med. 2017

warm

kalt

Ga

llen

sä

ure

n (

ng/m

g)

Rin

gstr

uk

tur

Mo

dif

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Se

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nk

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en

Ox

ida

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n

Ko

nju

gati

on

Ko

nju

gatio

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ktu

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Mo

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atio

n

Init

iati

on

Se

iten

ke

tten

Ox

ida

tion

&

Initia

tion

Klassischer Weg Alternativer Weg

4-Cholesten-7-α-ol-on

Cholesterin

Cholsäure β-Muricholsäure

Unkonjugierte

Gallensäuren

Konjugierte

Gallensäuren

27α-Hydroxycholesterin7-Hydroxycholesterin

5-Cholesten-3-β,7α-diol

Cyp27a1

Cyp7b1

Cyp7a1

Cyp8b1

Baat

BA

Synthese

BACholG

en

e E

xp

ressio

n (

a.u

.) warm kalt

BAT stimuliert alternative Gallensäuresynthese

Worthmann et al. Nat. Med. 2017

Gallensäuren bei Cyp7b1-/- nicht erhöht

-3Tag 0 7

Western Typ Diät

Cyp7b1-/- kalt, 6°C

Cyp7b1-/- warm, 30°C

kalt, 6°C

warm, 30°C

Worthmann et al. Nat. Med. 2017

wt kaltwt warm

Cyp7b1-/- warm Cyp7b1-/- kalt

Ga

llen

sä

ure

n (

ng/m

g)

Zusammenfassung

Diätetische

Lipide

Fäkale

Exkretion

Adaptive

Thermogenese

Gallensäuren Cholesterin

CYP7B1

Zusammenfassung

Lipoprotein

Prozessierung

Reverser

Cholesterin-Transport

BAT Aktivität:

Reduziert Plasma Cholesterin

Reduziert Atherosklerose

Beschleunigt RCT und HDL Turnover

Steigert Cholesterin-Aufnahme in die Leber

Stimuliert die Cyp7b1-abhängige Gallensäuresynthese

Danksagung

Institut für Biochemie und Molekulare Zellbiologie

Jörg Heeren, Ludger Scheja, Clara John, Miriam Baguhl, Nicola Schaltenberg, Christian Schlein,

Alexander Bartelt, Markus Heine, Alexander Fischer, Lucia Krott, Krissi Gottschling, Nils Mangels, Kirstin Albers, Denise Bargheer,

Brigitte Müller, Sandra Ehret, Eva-Marie Azizi, Birgit Henkel, Anastasia Kuhl, Meike Kröger, Klaus Tödter,

Walter Tauscher, Friederike Behler-Janbeck, Christine Runge, Svenja Moser

III. Medizinische Klinik und Poliklinik

Franz Rinninger

Hamburg School of Food Science

Markus Fischer, Philipp Werner, Katrin Wegner, Marina Creydt

UT Southwestern:

Phil Shaul

Mohamed Ahmed

Universität Kiel:

Malte Rühlemann

Femke-Anouska Heinsen

Andre Franke