BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN -...

1

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

2

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Binocrit 1000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke ml oplossing bevat 2000 IE epoëtine alfa* wat overeenkomt met 16,8 microgram per ml. 1 voorgevulde spuit van 0,5 ml bevat 1000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 8,4 microgram epoëtine alfa.

* met behulp van recombinant-DNA- technologie geproduceerd in een CHO-cellijn

Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.

Heldere kleurloze oplossing.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Behandeling van anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen bij kinderen en volwassenen die gedialyseerd worden en bij volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).

Behandeling van ernstige anemie van renale oorsprong wat met klinische symptomen gepaard gaat, bij volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd (zie rubriek 4.4).

Behandeling van anemie en vermindering van de noodzaak voor transfusie bij volwassenen die voor vaste tumoren, maligne lymfomen of multipele myeloma chemotherapie ondergaan en waarbij een verhoogd risico van een transfusie aanwezig is. Dit wordt aan de hand van de algemene toestand van de patiënt (bv. cardiovasculaire toestand, reeds bestaande anemie bij aanvang van de chemotherapie) beoordeeld.

Binocrit kan worden gebruikt om bij volwassen patiënten, die geen ijzertekort hebben, de blootstelling aan allogene bloedtransfusies te verminderen voorafgaand aan een grote electieve orthopedische ingreep, waarbij het risico van transfusiecomplicaties naar verwachting hoog is. Het gebruik moet worden beperkt tot patiënten met een matige anemie (bv. Hb 10 - 13 g/dl) bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld en bij wie het te verwachten bloedverlies 900 tot 1800 ml bedraagt.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Behandeling met Binocrit mag uitsluitend plaatsvinden onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van de patiënten met de hierboven vermelde indicaties.

Dosering

Patiënten met chronisch nierfalen:

Bij patiënten met chronisch nierfalen moet dit geneesmiddel intraveneus worden toegediend (zie rubriek 4.4).

3

De beoogde hemoglobineconcentratie ligt tussen 10 en 12 g/dl (6,2 – 7,5 mmol/l), behalve bij kinderen bij wie de hemoglobineconcentratie tussen de 9,5 en 11 g/dl (5,9 – 6,8 mmol/l) moet liggen.

Bij patiënten met chronisch nierfalen en een klinisch vastgestelde hartziekte of decompensatio cordis mag de onderhoudsconcentratie van het hemoglobine de bovengrens van de beoogde waarde voor de hemoglobineconcentratie niet overschrijden.

De ijzerstatus moet voorafgaand aan en tijdens de behandeling worden gecontroleerd en indien noodzakelijk moet ijzersuppletie plaatsvinden. Bovendien moeten andere oorzaken van anemie, zoals een tekort aan vitamine B12 of folaat, worden uitgesloten voordat de therapie met epoëtine alfa wordt gestart. Als er geen reactie op de therapie met epoëtine alfa optreedt, kan dit de volgende oorzaken hebben: een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12; aluminiumintoxicatie; intercurrente infecties; inflammatoire of traumatische episodes; occult bloedverlies; hemolyse en beenmergfibrose met willekeurige oorzaak.

Volwassen patiënten die dialyse ondergaan: De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:

Correctiefase: 50 IE/kg 3 maal per week via de intraveneuze route. Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden. Bij elke stap moet de stijging of daling van de dosis 3 maal per week 25 IE/kg zijn.

Onderhoudsfase: Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden: Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 – 7,5 mmol/l). De aanbevolen totale wekelijkse dosis ligt tussen 75 en 300 IE/kg toegediend via de intraveneuze route. De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6 g/dl of < 3,75 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig kunnen hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 8 g/dl of > 5 mmol/l).

Kinderen die hemodialyse ondergaan: De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:

Correctiefase: 3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route. Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van driemaal per week 25 IE/kg plaatsvinden met een interval van minimaal vier weken totdat het gewenste doel is bereikt.

Onderhoudsfase: Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden: Hb tussen 9,5 en 11 g/dl (5,9 – 6,8 mmol/l). Gewoonlijk is bij kinderen lichter dan 30 kg een hogere onderhoudsdosis noodzakelijk dan bij kinderen zwaarder dan 30 kg en bij volwassenen.

In klinisch onderzoek werden na 6 maanden behandeling de volgende onderhoudsdoseringen waargenomen:

Dosis (IE/kg 3 x per week toegediend) Gewicht (kg) Mediaan Gebruikelijke onderhoudsdosis

< 10 100 75 - 150 10 - 30 75 60 - 150

> 30 33 30 - 100

De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6,8 g/dl of < 4,25 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 6,8 g/dl of > 4,25 mmol/l).

4

Volwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan: De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:

Correctiefase: Aanvangsdosis van 50 IE/kg 2 maal per week via de intraveneuze route.

Onderhoudsfase: Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden: Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 – 7,5 mmol/l). Onderhoudsdosis 2 maal per week tussen de 25 en 50 IE/kg verdeeld over 2 gelijke injecties.

Volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd: De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:

Correctiefase: Aanvangsdosis van 3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route, indien nodig gevolgd door een dosisverhoging in stapjes van 25 IE/kg (3 maal per week) totdat het gewenste doel is bereikt (dit moet in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden).

Onderhoudsfase: Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden: Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2 – 7,5 mmol/l). Onderhoudsdosis 3 maal per week tussen de 17 en 33 IE/kg. De maximale dosis mag niet groter zijn dan 3 maal per week 200 IE/kg via de intraveneuze route.

Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen :

De subcutane toedieningsweg moet worden gebruikt.

Aan patiënten met anemie (bv. Hb ≤ 11 g/dl [≤ 6,8 mmol/l]) moet therapie met epoëtine alfa worden toegediend. De beoogde hemoglobineconcentratie is ongeveer 12 g/dl (7,5 mmol/l). De hemoglobinewaarde mag niet hoger zijn dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) (zie rubriek 5.1).

Therapie met epoëtine alfa moet tot een maand na het einde van de chemotherapie worden gecontinueerd.

De aanvangsdosis bestaat uit het 3 maal per week subcutaan toedienen van 150 IE/kg. Epoëtine alfa mag ook met een aanvangsdosis van 450 IE/kg eenmaal per week subcutaan worden toegediend. Als de hemoglobinewaarde met minimaal 1 g/dl (0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling na 4 weken behandeling is gestegen met ≥ 40.000 cellen/µl ten opzichte van de uitgangssituatie, moet de dosis op 150 IE/kg 3 maal per week of 450 IE/kg een maal per week worden gehandhaafd. Als de stijging van de hemoglobinewaarde < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) bedraagt en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen/µl ten opzichte van de uitgangswaarde, verhoog de dosis dan tot 3 maal per week 300 IE/kg. Als na nog eens 4 weken behandeling met 3 maal per week 300 IE/kg de hemoglobinewaarde met ≥ 1 g/dl (>0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling is gestegen met ≥ 40.000 cellen/µl, moet de dosis op 3 maal per week 300 IE/kg worden gehandhaafd. Als de stijging in de hemoglobinewaarde echter < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) is en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen/µl ten opzichte van de uitgangswaarde, is een reactie op de therapie met epoëtine alfa onwaarschijnlijk en moet de behandeling worden gestaakt.

Het aanbevolen doseringsregime wordt in het volgende diagram beschreven:

5

3 x per week 150 IE/kg of eenmaal per week 450 IE/kg

gedurende 4 weken

Stijging van de reticulocytentelling met ≥ 40.000/µl Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000/µl

of Hb-stijging ≥ 1 g/dl en Hb-stijging < 1 g/dl

Doelwaarde Hb 300 IE/kg (ong. 12 g/dl) 3 x per week gedurende 4 weken Stijging van de reticulocytentelling met ≥ 40.000/µl of Hb-stijging ≥ 1 g/dl Stijging van de reticulocytentelling met

< 40.000/µl en Hb-stijging < 1 g/dl Therapie staken

Dosisaanpassing: Als de hemoglobinewaarde meer stijgt dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand, verlaag de dosis epoëtine alfa dan met ongeveer 25 - 50%. Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l), staak dan de therapie totdat deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis.

Volwassen patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland:


De aanbevolen dosis is 600 IE/kg epoëtine alfa, die gedurende drie weken voorafgaand aan de ingreep elke week (dag 21, 14 en 7) en op de dag van de ingreep (dag 0) wordt gegeven. Als de preoperatieve voorbereidingsperiode om medische redenen moet worden ingekort tot minder dan drie weken voorafgaand aan de ingreep, moet gedurende 10 opeenvolgende dagen voorafgaand aan de ingreep, op de dag van de ingreep en gedurende vier dagen onmiddellijk na de ingreep dagelijks 300 IE/kg epoëtine alfa worden gegeven. Als de hemoglobinewaarde bij bloedonderzoek tijdens de preoperatieve periode 15 g/dl of hoger is, moet de toediening van epoëtine alfa worden gestopt en mogen geen verdere doses meer worden gegeven.

Men dient ervoor te zorgen dat men zeker weet dat de patiënt bij het begin van de behandeling geen ijzertekort heeft.

Alle patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. orale ijzersubstitutie van 200 mg Fe2+ per

6

dag). Om voldoende ijzervoorraad te bereiken moet de ijzersuppletie vóór aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden gestart.

Wijze van toediening

Binocrit is een steriel, maar niet geconserveerd product en is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik. Dien de vereiste hoeveelheid toe. Dit geneesmiddel mag niet via een intraveneuze infusie worden toegediend, of met andere geneesmiddelen worden gemengd.

1. Intraveneuze injectie: gedurende minimaal een tot vijf minuten, afhankelijk van de totale dosis. Bij patiënten die hemodialyse ondergaan, kan tijdens een dialysesessie via een geschikte veneuze poort in de dialyselijn een bolusinjectie worden gegeven. Het is ook mogelijk om de injectie aan het einde van de dialysesessie te geven via de slang van de fistelnaald, gevolgd door 10 ml isotone fysiologische zoutoplossing om de slang door te spoelen en er zeker van te zijn dat het product voldoende in de bloedcirculatie is geïnjecteerd. Een tragere injectie verdient de voorkeur bij patiënten die met 'griepachtige' symptomen op de behandeling reageren.

2. Subcutane injectie: een maximaal volume van 1 ml per injectieplaats mag gewoonlijk niet worden overschreden. In geval van grotere volumes moet voor de injectie meer dan één injectieplaats worden gekozen. De injecties worden in de dijen of in de buikwand toegediend. Bij patiënten met chronisch nierfalen mag Binocrit niet subcutaan worden toegediend! De intraveneuze route moet worden gebruikt (zie rubriek 4.4 - patiënten met chronisch nierfalen).

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.

Patiënten die na behandeling met een erytropoëtine Pure Red Cell Aplasia (PRCA) ontwikkelen, mogen geen Binocrit of een andere erytropoëtine ontvangen (zie rubriek 4.4 - Pure Red Cell Aplasia).

Ongecontroleerde hypertensie.

Patiënten bij wie om welke reden dan ook geen adequate antitrombotische profylaxe kan plaatsvinden.

Het gebruik van epoëtine alfa bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld, is gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige aandoening van de kransslagaders, de perifere arteriën, de arteria carotis of de bloedvaten van de hersenen. Hieronder vallen ook patiënten die recentelijk een myocardinfarct of een cerebrovasculair accident hebben doorgemaakt.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Algemeen

Bij alle patiënten die epoëtine alfa ontvangen, moet de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt en indien nodig behandeld. Epoëtine alfa moet met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt bij een onbehandelde of niet goed behandelde hypertensie of bij een hypertensie die slecht onder controle is. Het instellen of verhogen van een antihypertensieve behandeling kan nodig zijn. Als de bloeddruk niet kan worden gereguleerd, moet de behandeling met epoëtine alfa worden gestaakt.

Bij patiënten met epilepsie en chronisch leverfalen moet epoëtine alfa met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt.

Tijdens de behandeling met epoëtine alfa kan er een matige, dosisafhankelijke stijging van het aantal trombocyten binnen het normale bereik optreden. Deze verhoging neemt tijdens de verdere behandeling weer af. Het verdient aanbeveling de trombocytentelling gedurende de eerste 8 weken van de therapie regelmatig te controleren.

7

Alle andere oorzaken van anemie (ijzerdeficiëntie, hemolyse, bloedverlies, vitamine B12- of folaattekort) moeten worden overwogen en behandeld voordat met de behandeling met epoëtine alfa wordt gestart. In de meeste gevallen gaat een daling van de ferritinewaarde in serum gepaard met een stijging van het packed-cell volume. Om een optimale respons op epoëtine alfa te verzekeren, moet de ijzervoorraad voldoende zijn: - ijzersuppletie, bv. 200 - 300 mg Fe2+/dag oraal (100 - 200 mg Fe2+/dag voor kinderen) wordt

aanbevolen bij patiënten met chronisch nierfalen bij wie de ferritinewaarden in serum lager zijn dan 100 ng/ml

- orale ijzersubstitutie van 200 - 300 mg Fe2+/dag wordt aanbevolen voor alle kankerpatiënten bij wie de transferrinesaturatie lager is dan 20%.

Al deze extra anemiefactoren moeten zorgvuldig worden overwogen bij de beslissing om de dosis epoëtine alfa bij kankerpatiënten te verhogen.

In de perioperatieve setting moeten altijd goede praktijken voor bloedmanagement worden gevolgd.

Pure Red Cell Aplasia (PRCA) In zeer zeldzame gevallen is na maanden tot jaren subcutane behandeling met erytropoëtine antilichaam-gemedieerde PRCA gemeld. Bij patiënten bij wie de werkzaamheid plotseling afneemt, gedefinieerd als een daling in de hemoglobinewaarde (1 tot 2 g/dl per maand) waardoor de noodzaak voor transfusies toeneemt, moet een reticulocytentelling worden verkregen en moeten typische oorzaken voor het dalen van de werkzaamheid worden onderzocht (bv. een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12, aluminiumintoxicatie, infectie of ontsteking, bloedverlies en hemolyse).

Als de voor anemie gecorrigeerde reticulocytentelling (dat wil zeggen de reticulocyten-'index') laag is (< 20.000/mm3 of < 20.000/microliter of < 0,5%), als het aantal trombocyten en witte bloedcellen normaal is, en als er geen andere oorzaak is gevonden voor het verlies van het effect, moet worden bepaald of er anti-erytropoëtine-antilichamen aanwezig zijn en moet een beenmergonderzoek worden overwogen voor diagnose van PRCA.

Als anti-erytropoëtine, antilichaam-gemedieerde PRCA wordt vermoed, moet de therapie met Binocrit onmiddellijk worden gestaakt. Vanwege het risico van een kruisreactie mag niet met een andere erytropoëtische therapie worden gestart. Indien geïndiceerd moet de juiste therapie, zoals een bloedtransfusie, aan de patiënt worden gegeven.

Patiënten met chronisch nierfalen

Er zijn onvoldoende immunogeniciteitsgegevens voor subcutaan gebruik van Binocrit bij patiënten met een verhoogd risico van door antilichamen geïnduceerde PRCA (patiënten met renale anemie) beschikbaar. Daarom moet dit geneesmiddel bij patiënten met renale anemie intraveneus worden toegediend.

De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden. De snelheid van de stijging van de hemoglobinewaarde moet ongeveer 1 g/dl ( 0,62 mmol/l) per maand zijn en mag niet hoger zijn dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand om het risico op een toename van de hypertensie te minimaliseren.

In geïsoleerde gevallen is hyperkaliëmie waargenomen. Correctie voor anemie kan leiden tot een verhoogde eetlust, en dus tot een verhoogde kalium- en eiwitinname. De dialysevoorschriften kunnen periodiek worden aangepast om de waarden voor ureum, creatinine en kalium binnen het gewenste bereik te houden. Bij patiënten met chronisch nierfalen moeten de elektrolyten in serum worden gecontroleerd. Als een verhoogde (of stijgende) kaliumspiegel in serum wordt ontdekt, dan moet worden overwogen de toediening van epoëtine alfa te staken totdat de hyperkaliëmie is gecorrigeerd.

Een stijging van de heparinedosis tijdens hemodialyse is tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa vaak nodig als gevolg van het gestegen packed-cell volume. Occlusie van het dialysesysteem is mogelijk als de heparinisatie niet optimaal is.

8

Bij patiënten met chronisch nierfalen en een klinisch evidente ischemische hartziekte of decompensatio cordis mag het op peil houden van de hemoglobineconcentratie niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven.

Op basis van de tot op heden beschikbare gegevens versnelt correctie van de anemie met epoëtine alfa bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd, de snelheid van de progressie van de nierinsufficiëntie niet.

Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen

Bij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, moet bij de beoordeling of behandeling met epoëtine alfa de aangewezen weg is (of de patiënt een verhoogd risico op een bloedtransfusie heeft) rekening worden gehouden met een vertraging van 2 tot 3 weken tussen de toediening van epoëtine alfa en het verschijnen van door erytropoëtine geïnduceerde rode cellen.

De hemoglobinewaarde moet regelmatig worden bepaald totdat een stabiel niveau is bereikt, waarna periodiek controle moet plaatsvinden. Als de snelheid waarmee de hemoglobinewaarde stijgt hoger is dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of de hemoglobinewaarde hoger is dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) moet de dosisaanpassing die in rubriek 4.2 wordt uiteengezet zorgvuldig worden uitgevoerd om de risicofactoren voor trombotische voorvallen te minimaliseren (zie rubriek 4.2: Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen - Dosisaanpassing).

Omdat een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (TVV's) is waargenomen bij kankerpatiënten die erytropoëtische middelen krijgen (zie rubriek 4.8) moet dit risico zorgvuldig worden afgewogen tegen het voordeel dat uit de behandeling (met epoëtine alfa) kan worden gehaald, met name bij kankerpatiënten met een verhoogd risico op trombotische vasculaire voorvallen, zoals bij patiënten met obesitas en patiënten bij wie TVV's in de ziektegeschiedenis voorkomen (bv. diepe veneuze trombose of longembolie).

Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland

Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moet de oorzaak van de anemie indien mogelijk voorafgaand aan de aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden vastgesteld en behandeld. Trombotische voorvallen kunnen in deze populatie een risico zijn en deze mogelijkheid moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de voordelen die de behandeling voor deze groep patiënten kan opleveren.

Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moeten een adequate antitrombotische profylaxe krijgen, omdat zich bij operatiepatiënten trombotische en vasculaire voorvallen kunnen voordoen, met name bij patiënten met een onderliggende hart- en vaatziekte. Daarnaast moeten speciale voorzorgsmaatregelen worden genomen bij patiënten met een predispositie voor de ontwikkeling van diepe veneuze trombose (DVT). Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl, de mogelijkheid dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico van postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen niet worden uitgesloten. Daarom mag epoëtine alfa niet worden gebruikt bij patiënten bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie > 13 g/dl was.

De mogelijkheid van tumorgroei

Erytropoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren. Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen. Zoals ook bij andere groeifactoren het geval is, bestaat er ook bij het gebruik van erytropoëtinen de bezorgdheid dat ze de groei van elk type maligniteit kunnen bevorderen.

In twee gecontroleerde klinische onderzoeken waarbij erytropoëtinen werden toegediend aan patiënten met verscheidene vormen van kanker, inclusief hoofd- en halskanker en borstkanker, is een niet-verklaarbare buitensporige mortaliteit aangetoond (zie rubriek 5.1).

9

Hulpstoffen:

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dat wil zeggen dat het in essentie 'natriumvrij' is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er zijn geen aanwijzingen die erop duiden dat behandeling met epoëtine alfa het metabolisme van andere geneesmiddelen verandert. Echter, omdat ciclosporine aan rode bloedcellen bindt, is er wel een potentieel voor een interactie. Daarom moeten de bloedwaarden van ciclosporine worden bewaakt als epoëtine alfa gelijktijdig met ciclosporine wordt toegediend, en moet de dosis ciclosporine worden aangepast wanneer de hematocrietwaarde stijgt.

Er zijn geen aanwijzingen die duiden op een interactie tussen epoëtine alfa en G-CSF of GM-CSF met betrekking tot hematologische differentiatie of proliferatie van door biopsie verkregen tumor-monsters in vitro.

4.6 Zwangerschap en borstvoeding

Er zijn geen toereikende en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen verricht. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).

Daaruit voortvloeiend: Bij patiënten met chronisch nierfalen mag epoëtine alfa alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt, indien het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Binocrit heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

De meest frequent gemelde bijwerking is een verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie. Er kan een hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen optreden. Er moet zorgvuldig worden gelet op een plotselinge stekende migraine-achtige hoofdpijn als een mogelijk waarschuwingssignaal.

Algemeen

Bij behandeling met epoëtine alfa werd aspecifieke huiduitslag beschreven.

Met name bij het begin van de behandeling kunnen zich 'griepachtige' symptomen voordoen, zoals hoofdpijn, gewrichtspijn, gevoelens van zwakte, duizeligheid en vermoeidheid.

Trombocytose is waargenomen, maar dit komt slechts zeer zelden voor (zie rubriek 4.4).

Trombotische/vasculaire voorvallen, zoals myocardiale ischemie, myocardinfarct, cerebrovasculaire accidenten (hersenbloeding en herseninfarct), TIA's (transient ischaemic attacks), diepe veneuze trombose, arteriële trombose, longembolie, aneurysma's, retinale trombose en stolling in een kunstnier zijn gemeld bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen, waaronder ook patiënten die epoëtine alfa kregen.

Bij gebruik van epoëtine alfa zijn in zeldzame gevallen overgevoeligheidsreacties gemeld, inclusief in geïsoleerde gevallen angio-oedeem en anafylactische reacties.

Na maanden tot jaren behandeling met epoëtine alfa is antilichaam-gemedieerde erytroblastopenie (PRCA) gemeld. Bij de meeste van deze patiënten zijn antilichamen tegen erytropoëtinen aangetroffen (zie de rubrieken 4.3 en 4.4 – Pure Red Cell Aplasia)

10

Volwassenen en kinderen die worden gedialyseerd, volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan en volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd

De meest frequent gemelde bijwerking tijdens behandeling met epoëtine alfa is een dosisafhankelijke verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie. Deze stijgingen van de bloeddruk kunnen met geneesmiddelen worden behandeld. Bovendien wordt bewaking van de bloeddruk aanbevolen, met name bij aanvang van de therapie. In geïsoleerde gevallen zijn bij een normale of lage bloeddruk de volgende bijwerkingen opgetreden: hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen (bv. hoofdpijn en verwarde toestand) en gegeneraliseerde tonoclonale toevallen, waarvoor de onmiddellijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg noodzakelijk is. Er moet met name aandacht worden besteed aan een plotselinge, stekende, migraine-achtige hoofdpijn als mogelijk waarschuwingssignaal.

Er kan shunttrombose optreden, met name bij patiënten met een neiging tot hypotensie of bij patiënten met complicaties bij de arterioveneuze fistulae (bv. stenosen, aneurysma's, enz.). Een vroege shuntrevisie en profylaxe voor trombose, bijvoorbeeld door toediening van acetylsalicylzuur, wordt bij deze patiënten aanbevolen.


Bij patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld kan hypertensie optreden. Als gevolg hiervan moeten zowel de hemoglobinewaarde als de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt.

Een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.8 – Algemeen) is waargenomen bij patiënten die erytropoëtische middelen kregen.


Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie de hemoglobinewaarde bij de uitgangssituatie 10 tot 13 g/dl was, lijkt de incidentie van trombotisch/vasculaire voorvallen (waarbij het in de meeste gevallen om DVT ging) bij de totale patiëntenpopulatie van de klinische onderzoeken tussen de groepen met verschillende doses epoëtine alfa en de placebogroep gelijk te zijn, hoewel de klinische ervaring beperkt is.

Bovendien kan bij patiënten die bij de uitgangssituatie een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl de mogelijkheid, dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico op postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen, niet worden uitgesloten.

4.9 Overdosering

Het therapeutisch bereik van epoëtine alfa is groot. Een overdosis epoëtine alfa kan effecten hebben die in het verlengde liggen van de farmacologische werking van het hormoon. In geval van een excessief hoge hemoglobinewaarde kan een flebotomie worden verricht. Indien nodig moet aanvullende ondersteunende zorg worden gegeven.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: overige middelen bij anemie, ATC code: B03XA01

Erytropoëtine is een glycoproteïne dat, als een mitosestimulerende factor en een differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten uit precursoren in het stamcelcompartiment stimuleert.

Het schijnbaar moleculair gewicht van erytropoëtine bedraagt 32.000 tot 40.000 dalton. De eiwitfractie van het molecuul draagt voor ongeveer 58% bij aan dit gewicht en bestaat uit 165 aminozuren. De vier koolhydraatketens zijn via drie N-glycoside- en één O-glycosidebinding aan

11

het eiwit gebonden. Via gentechnologie verkregen epoëtine alfa is geglycosyleerd en is wat betreft aminozuur- en koolhydraatsamenstelling identiek aan het endogene humane erytropoëtine dat uit urine van anemische patiënten is geïsoleerd.

Binocrit heeft de hoogst mogelijke zuiverheidsgraad die met de huidige beschikbare technieken kan worden bereikt. Er kunnen met name geen residuen van de cellijn, die tijdens de productie wordt gebruikt, worden aangetoond in de doseringen van het actieve bestanddeel, zoals die aan mensen worden toegediend.

De biologische werkzaamheid van epoëtine alfa werd bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en anemische ratten, polycythemische muizen). Na toediening van epoëtine alfa namen het aantal erytrocyten, de Hb-waarden en de reticulocyten-aantallen toe, en steeg ook de snelheid waarmee 59Fe werd opgenomen.

Na incubatie met epoëtine alfa werd in vitro een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt gevonden (miltcelculturen van muizen).

Met behulp van celculturen van humane beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine alfa specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leukopoëse. Er werd geen cytotoxische werking van epoëtine alfa op de beenmergcellen aangetoond.

721 kankerpatiënten die platinavrije chemotherapie ondergingen werden in drie placebogecontroleerde onderzoeken opgenomen, 389 patiënten met hematologische maligniteiten (221 multipele myeloma, 144 non-hodgkinlymfomen, en 24 andere hematologische maligniteiten) en 332 met vaste tumoren (172 borst, 64 gynaecologisch, 23 long, 22 prostaat, 21 maag-darm en 30 andere tumortypen). In twee grote, open-label onderzoeken werden 2697 kankerpatiënten (die platinavrije chemotherapie ondergingen) opgenomen, 1895 met vaste tumoren (683 borst, 260 long, 174 gynaecologisch, 300 maag-darm en 478 andere tumortypen) en 802 met hematologische maligniteiten.

In een prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 375 anemische patiënten met verscheidene niet-myeloïde maligniteiten die platinavrije chemotherapie ontvingen, werd een significante afname van de anemiegerelateerde complicaties waargenomen (zoals vermoeidheid, minder energie en een daling in activiteiten), gemeten met behulp van de volgende instrumenten en schalen: Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An) algemene schaal, FACT-An vermoeidheidsschaal, en Cancer Linear Analogue Scale (CLAS). In twee andere, kleinere, gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken kon op respectievelijk de EORTC-QLQ-C30 schaal of de CLAS geen significante verbetering van de kwaliteit-van-leven-parameters worden aangetoond.

Erytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert. Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen. Er is onvoldoende informatie om vast te stellen of het gebruik van erytropoëtineproducten een negatieve invloed heeft op de tijd tot aan tumorprogressie of progressievrije overleving. In twee onderzoeken werd het effect van erytropoëtinen op de overleving en/of tumorprogressie van exogene erytropoëtine met hogere doelwaarden voor hemoglobine onderzocht.

In een gerandomiseerd placebogecontroleerd onderzoek waarbij epoëtine alfa werd gebruikt bij 939 patiënten met metastatische borstkanker werd epoëtine alfa toegediend met als doel het handhaven van de hemoglobinewaarden tussen de 12 en 14 g/dl. Na vier maanden was het overlijden dat werd toegeschreven aan ziekteprogressie bij vrouwen die epoëtine alfa kregen hoger (6% vs. 3%). De totale mortaliteit was in de groep met epoëtine alfa significant hoger.

In een ander placebogecontroleerd onderzoek waarbij epoëtine bèta werd gebruikt bij 351 patiënten met hoofd- en halskanker, werd epoëtine bèta toegediend met als doel het handhaven van een hemoglobinewaarde van 14 g/dl bij vrouwen en van 15 g/dl bij mannen. De locoregionale progressievrije overleving was significant korter bij patiënten die epoëtine bèta ontvingen.

12

De resultaten van deze onderzoeken waren verwarrend door een onbalans tussen de behandelgroepen (hogere ECOG-score, grotere omvang van de ziekte bij opname in het onderzoek waarbij epoëtine alfa werd gebruikt; tumorlokalisatie, rookstatus, heterogeniteit van de onderzoekspopulatie voor het onderzoek waarbij epoëtine bèta werd gebruikt). Bovendien is in verscheidene andere onderzoeken een neiging tot betere overleving aangetoond, wat suggereert dat erytropoëtine geen negatief effect op de tumorprogressie heeft.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Intraveneuze route

Bepaling van epoëtine alfa na intraveneuze toediening van meerdere doses liet bij normale vrijwilligers een halfwaardetijd van ongeveer 4 uur zien en bij patiënten met nierfalen een ietwat langere halfwaardetijd, ongeveer 5 uur. Bij kinderen is een halfwaardetijd van ongeveer 6 uur gemeld.

Subcutane route

Na subcutane injectie zijn de serumwaarden van epoëtine alfa veel lager dan de waarden die na een intraveneuze injectie worden bereikt. De waarden stijgen langzaam en bereiken een piek tussen de 12 en 18 uur na toediening van de dosis. De piek ligt altijd aanzienlijk lager dan de piek die via de intraveneuze route wordt bereikt (ongeveer 1/20e van de waarde). Er vindt geen accumulatie plaats: de waarden blijven hetzelfde, of deze nu 24 uur na de eerste injectie of 24 uur na de laatste injectie worden vastgesteld. De halfwaardetijd is bij de subcutane route moeilijk te beoordelen en wordt geschat op ongeveer 24 uur. De biologische beschikbaarheid van subcutaan geïnjecteerde epoëtine alfa is veel lager dan die van het intraveneuze geneesmiddel: ongeveer 20%.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

In enkele preklinische toxicologische onderzoeken bij honden en ratten, maar niet bij apen, werd de behandeling met epoëtine alfa geassocieerd met subklinische beenmergfibrose (beenmergfibrose is een bekende complicatie van chronisch nierfalen bij de mens en mogelijk is er een verband met secundaire hyperparathyreoïdie of onbekende factoren. In een onderzoek waarin hemodialysepatiënten gedurende 3 jaar met epoëtine alfa werden behandeld was de incidentie van beenmergfibrose niet verhoogd in vergelijking met een vergelijkbare controlegroep van dialysepatiënten die niet met epoëtine alfa werden behandeld).

In experimenteel onderzoek bij dieren is aangetoond dat epoëtine alfa het foetale lichaamsgewicht verlaagt, de ossificatie vertraagt en de foetale mortaliteit verhoogt wanneer het wordt toegediend in wekelijkse doses van ongeveer 20 maal de aanbevolen wekelijkse dosis voor de mens. Deze veranderingen worden geïnterpreteerd als secundair aan de gedaalde gewichtstoename van het moederlichaam.

In mutageniciteitstesten in celkweken van bacteriën en zoogdieren en in in vivo micronucleustesten bij muizen werden met epoëtine alfa geen veranderingen waargenomen.

Er zijn geen lange termijn carcinogeniciteitsonderzoeken uitgevoerd. In de literatuur zijn conflicterende rapporten over de vraag of erytropoëtinen een belangrijke rol spelen bij het bevorderen van woekering van tumoren. Deze rapporten zijn gebaseerd op de in vitro bevindingen met humane tumormonsters, maar de significantie ervan in de klinische situatie is onzeker.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Natriumdihydrogeenfosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dihydraat

13

Natriumchloride Glycine Polysorbaat 80 Water voor injecties Zoutzuur (voor aanpassing van de pH) Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.

6.3 Houdbaarheid

2 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Gekoeld bewaren en transporteren (2°C – 8°C). Niet in de vriezer bewaren. De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

Voor ambulant gebruik mag de patiënt Binocrit uit de koelkast halen en voor een periode van maximaal 3 dagen bij een temperatuur beneden 25 °C bewaren.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Voorgevulde spuiten (type-I-glas) afgesloten met een zuiger (rubber met Teflon-laagje) verzegeld in een blisterverpakking. De spuiten bevatten 0,5 ml (1000 IE) oplosmiddel.

Op de spuiten zijn ringen aangebracht voor de maatverdeling en het vulvolume wordt via een op de spuit te plakken etiket aangegeven zodat eventueel ook gebruik van een deel van de spuit mogelijk is,.

Verpakkingen met 1 of 6 spuiten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Binocrit mag niet worden gebruikt - als de oplossing troebel is of deeltjes bevat - als de verzegeling is verbroken - als de oplossing per ongeluk bevroren is.

De voorgevulde spuiten zijn klaar voor gebruik (zie rubriek 4,2 – Wijze van toediening). Gooi eventuele restanten na injectie van de noodzakelijke hoeveelheid van de oplossing uit de voorgevulde injectiespuit weg. De voorgevulde spuit mag niet worden geschud.

Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Oostenrijk

14

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

15


Binocrit 2000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit


Elke ml oplossing bevat 2000 IE epoëtine alfa* wat overeenkomt met 16,8 microgram per ml. 1 voorgevulde spuit van 1 ml bevat 2000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 16,8 microgram epoëtine alfa.














Dosering



16












< 10 100 75 - 150 10 - 30 75 60 - 150

> 30 33 30 - 100


17













18


gedurende 4 weken











19













Algemeen




20














21













22

Hulpstoffen:










4.8 Bijwerkingen


Algemeen







23










4.9 Overdosering







24











25



Intraveneuze route


Subcutane route










26




6.3 Houdbaarheid

2 jaar





Voorgevulde spuiten (type-I-glas) afgesloten met een zuiger (rubber met Teflon-laagje) verzegeld in een blisterverpakking. De spuiten bevatten 1,0 ml (2000 IE/1 ml) oplosmiddel.









27




28




Elke ml oplossing bevat 10.000 IE epoëtine alfa* wat overeenkomt met 84,0 microgram per ml. 1 voorgevulde spuit van 0,3 ml bevat 3000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 25,2 microgram epoëtine alfa.














Dosering



29












< 10 100 75 - 150 10 - 30 75 60 - 150

> 30 33 30 - 100


30













31


gedurende 4 weken











32













Algemeen




33














34













35

Hulpstoffen:










4.8 Bijwerkingen


Algemeen







36










4.9 Overdosering







37











38



Intraveneuze route


Subcutane route










39




6.3 Houdbaarheid

2 jaar





Voorgevulde spuiten (type-I-glas) afgesloten met een zuiger (rubber met Teflon-laagje) verzegeld in een blisterverpakking. De spuiten bevatten 0,3 ml (3000 IE/0,3 ml) oplosmiddel.









40




41


















Dosering



42












< 10 100 75 - 150 10 - 30 75 60 - 150

> 30 33 30 - 100


43













44


gedurende 4 weken











45













Algemeen




46














47













48

Hulpstoffen:










4.8 Bijwerkingen


Algemeen







49










4.9 Overdosering







50











51



Intraveneuze route


Subcutane route










52




6.3 Houdbaarheid

2 jaar














53




54


















Dosering



55












< 10 100 75 - 150 10 - 30 75 60 - 150

> 30 33 30 - 100


56













57


gedurende 4 weken











58













Algemeen




59














60













61

Hulpstoffen:










4.8 Bijwerkingen


Algemeen







62










4.9 Overdosering







63











64



Intraveneuze route


Subcutane route










65




6.3 Houdbaarheid

2 jaar














66




67


















Dosering



68












< 10 100 75 - 150 10 - 30 75 60 - 150

> 30 33 30 - 100


69













70


gedurende 4 weken











71













Algemeen




72














73













74









4.8 Bijwerkingen


Algemeen








De meest frequent gemelde bijwerking tijdens behandeling met epoëtine alfa is een dosisafhankelijke verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie. Deze stijgingen van

75

de bloeddruk kunnen met geneesmiddelen worden behandeld. Bovendien wordt bewaking van de bloeddruk aanbevolen, met name bij aanvang van de therapie. In geïsoleerde gevallen zijn bij een normale of lage bloeddruk de volgende bijwerkingen opgetreden: hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen (bv. hoofdpijn en verwarde toestand) en gegeneraliseerde tonoclonale toevallen, waarvoor de onmiddellijke aandacht van een arts en intensieve medische zorg noodzakelijk is. Er moet met name aandacht worden besteed aan een plotselinge, stekende, migraine-achtige hoofdpijn als mogelijk waarschuwingssignaal.








4.9 Overdosering






Het schijnbaar moleculair gewicht van erytropoëtine bedraagt 32.000 tot 40.000 dalton. De eiwitfractie van het molecuul draagt voor ongeveer 58% bij aan dit gewicht en bestaat uit 165 aminozuren. De vier koolhydraatketens zijn via drie N-glycoside- en één O-glycosidebinding aan het eiwit gebonden. Via gentechnologie verkregen epoëtine alfa is geglycosyleerd en is wat betreft aminozuur- en koolhydraatsamenstelling identiek aan het endogene humane erytropoëtine dat uit urine van anemische patiënten is geïsoleerd.

76










De resultaten van deze onderzoeken waren verwarrend door een onbalans tussen de behandelgroepen (hogere ECOG-score, grotere omvang van de ziekte bij opname in het onderzoek waarbij epoëtine alfa werd gebruikt; tumorlokalisatie, rookstatus, heterogeniteit van de onderzoekspopulatie voor het onderzoek waarbij epoëtine bèta werd gebruikt).

77

Bovendien is in verscheidene andere onderzoeken een neiging tot betere overleving aangetoond, wat suggereert dat erytropoëtine geen negatief effect op de tumorprogressie heeft.


Intraveneuze route


Subcutane route









Natriumdihydrogeenfosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumchloride Glycine Polysorbaat 80 Water voor injecties

78

Zoutzuur (voor aanpassing van de pH) Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH)



6.3 Houdbaarheid

2 jaar















79



80


















Dosering



81












< 10 100 75 - 150 10 - 30 75 60 - 150

> 30 33 30 - 100


82













83


gedurende 4 weken











84













Algemeen




85














86













87

Hulpstoffen:










4.8 Bijwerkingen


Algemeen







88










4.9 Overdosering







89











90



Intraveneuze route


Subcutane route










91




6.3 Houdbaarheid

2 jaar














92




93


Binocrit 10.000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit


Elke ml oplossing bevat 10.000 IE epoëtine alfa* wat overeenkomt met 84,0 microgram per ml. 1 voorgevulde spuit van 1 ml bevat 10.000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 84,0 microgram epoëtine alfa.














Dosering



94












< 10 100 75 - 150 10 - 30 75 60 - 150

> 30 33 30 - 100


95













96


gedurende 4 weken











97













Algemeen




98














99













100

Hulpstoffen:










4.8 Bijwerkingen


Algemeen







101










4.9 Overdosering







102











103



Intraveneuze route


Subcutane route










104




6.3 Houdbaarheid

2 jaar





Voorgevulde spuiten (type-I-glas) afgesloten met een zuiger (rubber met Teflon-laagje) verzegeld in een blisterverpakking. De spuiten bevatten 1,0 ml (10.000 IE/1 ml) oplosmiddel.









105




106

BIJLAGE II

A. FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

107

A. FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

Naam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzame bestanddeel

Rentschler Biotechnologie GmbH Erwin-Rentschler-Strasse 21 D-88471 Laupheim Duitsland

Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte

Hexal Biotech Forschungs GmbH Industriestrasse 25 D-83607 Holzkirchen Duitsland

B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK

Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).

• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Voorafgaand aan het op de markt brengen en zoals is overeengekomen met de bevoegde autoriteiten in de lidstaten zal de houder van de vergunning voor het in de handel brengen artsen en verpleegkundigen in dialysecentra en apothekers voorzien van de volgende informatie: • Informatiefolder • Samenvatting van de productkenmerken, etikettering en bijsluiter • Koelboxen voor patiënten, voorzien van een duidelijk etiket met daarop een visuele aanduiding

voor een juist gebruik van het product.

De informatiefolder bevat de volgende belangrijke elementen: • dat het gebruik van epoëtine-alfaproducten immunogeniciteit kan veroorzaken, wat in zeldzame

gevallen tot PRCA (Pure Red Cell Aplasia) kan leiden, • dat bij andere epoëtineproducten het risico van immunogeniciteit bij een chronische nierziekte

toeneemt bij toediening via de subcutane route, • dat er onvoldoende gegevens over Binocrit beschikbaar zijn om te weten wat de omvang is van

een verhoogd immunogeniciteitsrisico bij subcutaan gebruik, • dat daarom de subcutane route niet wordt aanbevolen voor patiënten met een chronische

nierziekte, • dat het verlies van werkzaamheid of andere symptomen van de ontwikkeling van

immunogeniciteit moeten worden onderzocht, • dat elke casus waarbij verdenking bestaat op Pure Red Cell Aplasia of op de ontwikkeling van

immunogeniciteit aan de houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet worden gemeld.

108

• ANDERE VOORWAARDEN

Farmacovigilantiesysteem

De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat het systeem van farmacovigilantie, zoals beschreven in versie 3.0, gepresenteerd in module 1.8.1 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen, is geïnstalleerd en goed werkt voordat het product in de handel wordt gebracht en terwijl het product verkrijgbaar is.

Risicobeheersingsplan

De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich tot het verrichten van onderzoek en de aanvullende farmacovigilantie-activiteiten die in het farmacovigilantieplan zijn uiteengezet, zoals overeengekomen in versie 5 van het risicobeheersingsplan zoals gepresenteerd in module 1.8.2 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen en eventuele volgende updates van het risicobeheersingsplan die door de CHMP zijn goedgekeurd.

Zoals is aangegeven in de CHMP-richtlijn over risicobeheersingssystemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik moet het bijgewerkte risicobeheersingsplan tegelijkertijd met de volgende periodieke veiligheidsupdate (PSUR) worden ingediend.

Daarnaast moet een bijgewerkt risicobeheersingsplan worden ingediend • wanneer nieuwe informatie wordt ontvangen die invloed op de huidige veiligheidsspecificatie,

het huidige farmacovigilantieplan of de huidige activiteiten ter minimalisatie van het risico kan hebben,

• binnen 60 dagen nadat een belangrijke mijlpaal (voor wat betreft de farmacovigilantie of de minimalisatie van het risico) is bereikt,

• op verzoek van de EMEA.

109

BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER

110

A. ETIKETTERING

111

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD BUITENVERPAKKING



Epoëtine alfa

2. GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)

1 voorgevulde spuit van 0,5 ml bevat 1000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 8,4 microgram epoëtine alfa

3. LIJST VAN HULPSTOFFEN

Hulpstoffen: natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, natriumchloride, glycine, polysorbaat 80, zoutzuur (voor aanpassing van de pH), natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) en water voor injecties

4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD

Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit 1 voorgevulde spuit van 0,5 ml 6 voorgevulde spuiten van 0,5 ml

5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)

Voor subcutaan en intraveneus gebruik. Voor gebruik de bijsluiter lezen. Niet schudden.

6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.

7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG

8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM

EXP

9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING

112

Gekoeld bewaren en transporteren (2°C – 8°C). De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. Niet in de vriezer bewaren.

10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Sandoz GmbH, Biochemiestr. 10, A-6250 Kundl, Oostenrijk


EU/0/00/000/001

13. PARTIJNUMMER

Lot

14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

Geneesmiddel op medisch voorschrift.

15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16. INFORMATIE IN BRAILLE

Binocrit 1000 IE/0,5 ml

113

GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD BLISTERVERPAKKING



Epoëtine alfa

2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Sandoz GmbH


EXP

4. PARTIJNUMMER

Lot

5. OVERIGE

114

GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ETIKET/SPUIT

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)


Epoëtine alfa IV en SC gebruik

2. WIJZE VAN TOEDIENING


EXP

4. PARTIJNUMMER

Lot

5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID

1000 IE/0,5 ml

6. OVERIGE

115




Epoëtine alfa


1 voorgevulde spuit van 1 ml bevat 2000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 16,8 microgram epoëtine alfa




Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit 1 voorgevulde spuit van 1 ml 6 voorgevulde spuiten van 1 ml







EXP


116






EU/0/00/000/002

13. PARTIJNUMMER

Lot





Binocrit 2000 IE/1 ml

117




Epoëtine alfa


Sandoz GmbH


EXP

4. PARTIJNUMMER

Lot

5. OVERIGE

118







EXP

4. PARTIJNUMMER

Lot


2000 IE/1 ml

6. OVERIGE

119




Epoëtine alfa













EXP


120






EU/0/00/000/003

13. PARTIJNUMMER

Lot






121




Epoëtine alfa


Sandoz GmbH


EXP

4. PARTIJNUMMER

Lot

5. OVERIGE

122







EXP

4. PARTIJNUMMER

Lot


3000 IE/0,3 ml

6. OVERIGE

123




Epoëtine alfa













EXP


124






EU/0/00/000/004

13. PARTIJNUMMER

Lot






125




Epoëtine alfa


Sandoz GmbH


EXP

4. PARTIJNUMMER

Lot

5. OVERIGE

126







EXP

4. PARTIJNUMMER

Lot


4000 IE/0,4 ml

6. OVERIGE

127




Epoëtine alfa













EXP


128






EU/0/00/000/005

13. PARTIJNUMMER

Lot






129




Epoëtine alfa


Sandoz GmbH


EXP

4. PARTIJNUMMER

Lot

5. OVERIGE

130







EXP

4. PARTIJNUMMER

Lot


5000 IE/0,5 ml

6. OVERIGE

131




Epoëtine alfa













EXP


132






EU/0/00/000/006

13. PARTIJNUMMER

Lot






133




Epoëtine alfa


Sandoz GmbH


EXP

4. PARTIJNUMMER

Lot

5. OVERIGE

134







EXP

4. PARTIJNUMMER

Lot


6000 IE/0,6 ml

6. OVERIGE

135




Epoëtine alfa













EXP


136






EU/0/00/000/007

13. PARTIJNUMMER

Lot






137




Epoëtine alfa


Sandoz GmbH


EXP

4. PARTIJNUMMER

Lot

5. OVERIGE

138







EXP

4. PARTIJNUMMER

Lot


8000 IE/0,8 ml

6. OVERIGE

139




Epoëtine alfa


1 voorgevulde spuit van 1 ml bevat 10.000 internationale eenheden (IE) overeenkomend met 84,0 microgram epoëtine alfa




Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit 1 voorgevulde spuit van 1 ml 6 voorgevulde spuiten van 1 ml







EXP


140






EU/0/00/000/008

13. PARTIJNUMMER

Lot





Binocrit 10.000 IE/1 ml

141




Epoëtine alfa


Sandoz GmbH


EXP

4. PARTIJNUMMER

Lot

5. OVERIGE

142







EXP

4. PARTIJNUMMER

Lot


10.000 IE/1 ml

6. OVERIGE

143

B. BIJSLUITER

144

BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER








Binocrit 10.000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Epoëtine alfa

Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan

anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen.

- Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.

In deze bijsluiter: 1. Wat is Binocrit en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Binocrit gebruikt 3. Hoe wordt Binocrit gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Binocrit 6. Aanvullende informatie

1. WAT IS BINOCRIT EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT

Binocrit bevat een hormoon met de naam epoëtine alfa, dat de productie van rode bloedcellen bevordert. Epoëtine alfa wordt via een gespecialiseerde gentechnologie geproduceerd en werkt op precies dezelfde wijze als het natuurlijke hormoon erytropoëtine.

Binocrit wordt gebruikt: voor de behandeling van anemie (bloedarmoede) als gevolg van een nierziekte (toegediend via een

injectie in een ader) bij kinderen en volwassenen die worden gedialyseerd bij volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan

voor de behandeling van ernstige anemie als gevolg van een nierziekte bij volwassenen die nog niet worden gedialyseerd (toegediend via een injectie in een ader)

voor de behandeling van anemie en het verkleinen van de noodzaak voor een bloedtransfusie bij volwassenen die met chemotherapie worden behandeld voor vaste tumoren, voor maligne lymfomen of multipele myeloma, en bij wie het risico van een transfusie naar het oordeel van de arts verhoogd is

als alternatief voor een bloedtransfusie bij volwassen patiënten die binnenkort een grote orthopedische operatie (een operatie aan de botten) ondergaan waarbij een hoog risico aanwezig is dat er bloedtransfusiecomplicaties optreden

145

2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U BINOCRIT GEBRUIKT

Gebruik Binocrit niet:

- als u allergisch (overgevoelig) bent voor epoëtine alfa of voor één van de andere bestanddelen van Binocrit

- als u Pure Red Cell Aplasia hebt ontwikkeld (waarbij de productie van rode bloedcellen is verminderd of gestopt) na behandeling met een erytropoëtine

- als u een hoge bloeddruk hebt die niet goed onder controle is - als u niet afdoende kunt worden behandeld om bloedstolsels te voorkomen (antitrombotische

profylaxe) - als u binnenkort een grote orthopedische ingreep moet ondergaan en:

als u ernstige aandoeningen hebt aan de bloedcirculatie van uw hart (ziekte aan uw kransslagaders), aan de slagaders van uw benen of armen (perifere arteriële occlusieve vaatziekte), van uw hals (vaatziekte van de arteria carotis) of van uw hersenen (cerebrovasculaire ziekte)

als u onlangs een hartaanval of beroerte hebt doorgemaakt

Wanneer één van deze punten op u van toepassing is, of op u van toepassing zou kunnen zijn, meld dit dan onmiddellijk aan uw arts.

Wees extra voorzichtig met Binocrit:

Algemeen

Bij alle patiënten die met Binocrit worden behandeld, moet de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt en indien nodig behandeld. Binocrit moet met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt bij een hoge bloeddruk (hypertensie) die niet is behandeld, niet goed is behandeld of slecht onder controle is. Het kan noodzakelijk zijn dat bij u een behandeling van uw hoge bloeddruk wordt gestart of dat een reeds bestaande behandeling wordt verhoogd. Als de bloeddruk niet onder controle kan worden gebracht, moet de behandeling met Binocrit worden gestaakt.

Wees extra voorzichtig met Binocrit als u lijdt aan epilepsie of aan een chronische leverziekte.

Tijdens behandeling met Binocrit kan er een matige, dosisafhankelijke stijging van het aantal bloedplaatjes (trombocyten) binnen het normale bereik optreden, wat in de loop van de behandeling geleidelijk weer daalt. Het kan zijn dat uw arts tijdens de eerste 8 weken van de behandeling regelmatig uw bloed onderzoekt om het aantal bloedplaatjes te controleren.

Alle andere oorzaken van anemie, zoals een tekort aan ijzer, beschadiging van de rode bloedcellen (hemolyse), bloedverlies, een tekort aan vitamine B12 of folaat, moeten worden overwogen en behandeld voordat met de behandeling met Binocrit wordt gestart. Om zeker te zijn van een optimale respons op Binocrit moet de ijzervoorraad in uw lichaam voldoende zijn: het kan zijn dat uw arts bloedonderzoek doet om na te gaan of u een ijzersupplement moet gaan gebruiken.

Pure Red Cell Aplasia (PRCA)

In zeer zeldzame gevallen is bij patiënten na maanden tot jaren subcutane behandeling (waarbij het middel via een injectie onder de huid wordt toegediend) PRCA gemeld wat door antilichamen tegen erytropoëtine is ontstaan. Bij PRCA is uw lichaam niet in staat voldoende rode bloedcellen in het beenmerg aan te maken. PRCA kan leiden tot een plotselinge en ernstige anemie (bloedarmoede), waarbij zich de volgende symptomen kunnen voordoen: zich ongebruikelijk moe voelen, zich duizelig voelen, kortademig zijn. Als u deze symptomen ervaart, bespreek dit dan onmiddellijk met uw arts. Uw arts kan beslissen of Binocrit bij u misschien niet goed werkt. Als bij u PRCA ontstaat, dan moet uw behandeling met Binocrit worden gestopt en zal uw arts beslissen hoe uw anemie (bloedarmoede) het beste kan worden behandeld.

146

Nierpatiënten

Er is niet veel ervaring opgedaan met het subcutaan gebruik (injectie in de huid) van Binocrit bij nierpatiënten. Daarom moet Binocrit bij u in een ader (intraveneus) worden toegediend als u voor een met anemie gepaard gaande nierziekte bent behandeld.

Uw arts controleert de hoeveelheid rode bloedkleurstof (het hemoglobinegehalte) in uw bloed regelmatig om het risico op een stijging van uw bloeddruk zo klein mogelijk te maken.

In op zichzelf staande gevallen is het voorgekomen dat de kaliumwaarden stegen (hyperkaliëmie). Als uw anemie (bloedarmoede) wordt gecorrigeerd, kan dit leiden tot een betere eetlust, en daardoor tot een grotere inname van kalium en eiwit. Daarom kan het nodig zijn om de procedures voor dialyse aan te passen om de waarden voor ureum, creatinine en kalium binnen de gewenste grenzen te houden. De elektrolyten in bloedserum moeten worden gecontroleerd. Als een verhoogde of stijgende kaliumspiegel in serum wordt ontdekt, kan het zijn dat uw arts beslist om de behandeling met Binocrit te onderbreken totdat de kaliumwaarde weer binnen de normale grenzen ligt.

Tijdens de duur van de behandeling met Binocrit is tijdens hemodialyse vaak een hogere dosis van een bepaalde bloedverdunner (heparine) nodig. Bij onvoldoende verdunning van het bloed door heparine (heparinisatie) kan het dialysesysteem verstopt raken.

Als u lijdt aan chronisch nierfalen, en een klinisch aantoonbare ziekte van uw kransslagaderen heeft, of als er aanwijzingen zijn voor stuwing (congestie) door een onvoldoende pompwerking van uw hart, zal uw arts ervoor zorgen dat uw hemoglobinewaarde niet hoger komt dan een bepaald niveau.

Volgens de gegevens die op dit moment bekend zijn, vindt er niet sneller een verergering plaats van het chronisch nierfalen (de nierinsufficiëntie) bij volwassenen die voor hun anemie (bloedarmoede) met Binocrit worden behandeld en die nog niet worden gedialyseerd.

Kankerpatiënten

Bij het beoordelen van de werkzaamheid van Binocrit moet rekening worden gehouden met de periode van 2 tot 3 weken die ligt tussen het toedienen van de epoëtine alfa en het optreden van de gewenste werking.

Uw arts controleert de hoeveelheid rode bloedkleurstof (het hemoglobinegehalte) in uw bloed regelmatig en zal uw dosis Binocrit aan de hand daarvan aanpassen om het risico van bloedstolling (trombotische voorvallen) te minimaliseren.

Bij kankerpatiënten die met erytropoëtine worden behandeld, is het risico van bloedstolsels/een bloedstolselziekte (een trombotisch vasculair voorval) verhoogd. Dit risico moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de voordelen die behandeling met epoëtine alfa kan opleveren, met name als u al een verhoogd risico van trombotische vasculaire voorvallen heeft, bijvoorbeeld als u veel overgewicht hebt (obesitas) of als er zich bij u al eerder trombotische vasculaire voorvallen hebben voorgedaan (bv. diepe veneuze trombose of een longembolie).

Patiënten die voor een orthopedische ingreep zijn ingepland

Als bij u een grote orthopedische ingreep is gepland, moet de oorzaak van de anemie (bloedarmoede) indien mogelijk worden vastgesteld en moet de anemie ook worden behandeld voordat met de behandeling met Binocrit wordt begonnen. Bloedstolsels (trombotische voorvallen) kunnen een risico inhouden. Uw arts zal dit risico zorgvuldig afwegen tegen de voordelen die behandeling met epoëtine alfa voor u kan hebben. Om bloedstolsels te voorkomen, met name als u aan hart- en vaataandoeningen lijdt, is het belangrijk dat u preventief voldoende met antistollingsmiddelen (trombotische profylaxe) wordt behandeld.

Als de hoeveelheid rode bloedkleurstof (het hemoglobinegehalte) te hoog is, mag u geen Binocrit toegediend krijgen, omdat hierdoor het risico van bloedstolsels na de operatie toeneemt.

147

Kans op tumorgroei

Als u kanker hebt, dan is het belangrijk dat u weet dat erytropoëtinen als groeifactor kunnen werken. Bespreek dit met uw arts.

Inname met andere geneesmiddelen

Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.

Als u tijdens uw behandeling met Binocrit ook ciclosporine inneemt (een geneesmiddel dat uw immuunsysteem onderdrukt) kan het zijn dat uw arts extra bloedonderzoek aanvraagt om uw ciclosporinewaarden te controleren.

Uit laboratoriumonderzoek bleek geen wisselwerking tussen epoëtine alfa en G-CSF of GM-CSF (G-CSF en GM-CSF zijn geneesmiddelen die het immuunsysteem stimuleren, bv. bij het krijgen van chemotherapie voor kanker of in geval van HIV).

Zwangerschap en borstvoeding

Er is niet veel ervaring opgedaan met het gebruik van Binocrit bij zwangere vrouwen of bij vrouwen die borstvoeding geven. Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines

Er zijn geen effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen waargenomen.

Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Binocrit


3. HOE WORDT BINOCRIT GEBRUIKT

Algemeen

Uw arts zal onderzoek verrichten, bijvoorbeeld bloedonderzoek, om te beslissen of het voor u noodzakelijk is om Binocrit te gebruiken. Hij/zij zal berekenen wat voor u de juiste dosis Binocrit is en hoe lang uw behandeling moet duren. De dosis die u krijgt is afhankelijk van uw lichaamsgewicht in kilo's. De voorgevulde spuit met Binocrit is klaar voor gebruik. Alleen oplossingen die helder, kleurloos en vrij van zichtbare deeltjes zijn, mogen worden geïnjecteerd. Binocrit is een steriel, maar niet geconserveerd product en is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik. Binocrit mag niet worden geschud. Dit geneesmiddel mag niet via een intraveneuze infusie worden toegediend, of met andere geneesmiddelen worden gemengd. Bij aanvang van de behandeling wordt Binocrit mogelijk onder toezicht van ervaren medisch personeel geïnjecteerd.

Nierpatiënten

Binocrit wordt via een injectie in een ader (intraveneus) toegediend. Niet toedienen via een injectie onder de huid (subcutaan).

Kankerpatiënten of patiënten bij wie een grote orthopedische ingreep is gepland

Binocrit wordt via een injectie onder de huid (subcutaan) toegediend.

148

Dosering

Volwassenen die hemodialyse ondergaan

De gebruikelijke startdosis is 50 Internationale Eenheden (IE) per kilogram lichaamsgewicht. Dit wordt driemaal per week via een injectie in uw ader toegediend. Afhankelijk van hoe uw anemie (bloedarmoede) op de behandeling reageert, kan de dosis ongeveer elke vier weken worden aangepast, totdat uw aandoening onder controle is. Het kan zijn dat uw arts regelmatig bloedonderzoek laat doen, om te controleren of dit is bereikt en om er zeker van te zijn dat uw geneesmiddel goed blijft werken. Nadat uw aandoening onder controle is, ontvangt u regelmatig doses Binocrit. De aanbevolen wekelijkse dosis ligt tussen 75 en 300 IE per kilogram.

Volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan

De gebruikelijke startdosis is 50 Internationale Eenheden (IE) per kilogram lichaamsgewicht. Dit wordt tweemaal per week via een injectie in een ader toegediend. Afhankelijk van hoe uw anemie op de behandeling reageert, kan de dosis worden aangepast totdat uw aandoening onder controle is. Het kan zijn dat uw arts regelmatig bloedonderzoek laat doen, om te controleren of dit is bereikt en om er zeker van te zijn dat uw geneesmiddel goed blijft werken. Wanneer uw aandoening eenmaal onder controle is, ontvangt u tweemaal per week, verdeeld over twee gelijke injecties, een vaste dosis Binocrit van tussen de 25 en 50 IE/kg.

Volwassenen met een nierziekte die nog niet wordt gedialyseerd

De gebruikelijke startdosis is 50 Internationale Eenheden (IE) per kilogram lichaamsgewicht. Dit wordt driemaal per week toegediend via een injectie in een ader. De startdosis kan ongeveer elke vier weken door uw arts worden aangepast, totdat uw aandoening onder controle is. Uw arts kan regelmatig bloedonderzoek laten doen om na te gaan of uw aandoening onder controle is. Wanneer uw aandoening eenmaal onder controle is, ontvangt u driemaal per week een vaste dosis Binocrit van 17 tot 33 IE/kg. De dosis mag normaal niet hoger zijn dan 3 maal per week 200 IE per kilogram. Uw arts zal regelmatig bloedonderzoek laten doen om na te gaan of dit geneesmiddel bij u goed blijft werken.

Kinderen die hemodialyse ondergaan

De gebruikelijke startdosis is 50 Internationale Eenheden (IE) per kilogram lichaamsgewicht. Dit wordt driemaal per week toegediend, via een injectie in een ader. Afhankelijk van hoe de anemie op de behandeling reageert, kan de dosis ongeveer elke vier weken worden aangepast, totdat de aandoening onder controle is. Uw arts kan regelmatig bloedonderzoek laten doen om na te gaan of dit is bereikt.

Kankerpatiënten

De gebruikelijke startdosis is 150 Internationale Eenheden (IE) per kilogram lichaamsgewicht. Dit wordt driemaal per week toegediend, via een injectie onder de huid (subcutaan). Het is ook mogelijk Binocrit via een injectie onder de huid toe te dienen met een startdosis van eenmaal per week 450 IE/kg. De dosis kan door uw arts worden aangepast, afhankelijk van hoe uw anemie (bloedarmoede) op de behandeling reageert. De behandeling met Binocrit moet tot een maand na het einde van de chemotherapie worden voortgezet.

Volwassen patiënten die voor een orthopedische ingreep zijn ingepland

De aanbevolen dosis is 600 Internationale Eenheden (IE) per kilogram lichaamsgewicht per week, die gedurende drie weken voorafgaand aan de ingreep en op de dag van de ingreep wordt gegeven. Deze dosis wordt via een injectie onder de huid (subcutaan) toegediend.

Bij patiënten bij wie het noodzakelijk is om de tijd tot aan de operatie in te korten, wordt een dosis van 300 IE/kg gegeven op elk van de volgende tien dagen voor de operatie, op de dag van de operatie en gedurende vier dagen erna.

149

Als uit het bloedonderzoek in de periode voor de operatie blijkt dat uw hemoglobinewaarde te hoog is, wordt de behandeling gestopt.

Het is belangrijk dat de ijzerwaarden in uw bloed tijdens de behandeling met Binocrit normaal zijn. Daar waar nodig ontvangt u doses ijzer die u via de mond kunt innemen, waarmee bij voorkeur wordt gestart voordat de behandeling met Binocrit begint.

Instructies voor het injecteren van Binocrit onder de huid

Let op: Als u nierpatiënt bent, moet Binocrit aan u via een injectie in een ader worden toegediend. Niet toedienen via een injectie onder de huid (subcutaan). De hoeveelheid die op één plaats mag worden geïnjecteerd, mag gewoonlijk niet groter zijn dan één milliliter (1 ml). De injecties worden bij voorkeur in de dij of in de voorkant van de buikwand toegediend. Mogelijk wordt Binocrit bij aanvang van de behandeling door het medisch personeel geïnjecteerd. Uw arts kan echter beslissen dat u kunt leren zelf Binocrit onder uw huid te injecteren. U zult hiervoor voldoende uitleg, hulp en instructies krijgen. In geen geval mag u proberen uzelf te injecteren als u niet hebt geleerd hoe u dit moet doen.

1. Was uw handen. 2. Verwijder de injectiespuit uit de verpakking en verwijder de beschermende dop van de

injectienaald. 3. Reinig de huid op de injectieplaats met een desinfectiedepper. 4. Vorm een huidplooi door de huid tussen duim en wijsvinger samen te knijpen. 5. Steek de naald met een snelle, stevige beweging in de huidplooi. Injecteer de Binocrit-

oplossing. Zorg ervoor dat u alleen die hoeveelheid injecteert die door uw arts of verpleegkundige is voorgeschreven. Trek de naald snel terug en oefen met een droog steriel gaasje druk uit op de injectieplaats. Gooi eventueel resterende vloeistof weg. Gebruik elke injectiespuit slechts voor één injectie.

Wat u moet doen als u meer van Binocrit heeft geïnjecteerd dan u zou mogen

Vertel het onmiddellijk aan uw arts als u denkt dat u te veel Binocrit hebt geïnjecteerd.

Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Binocrit te gebruiken

Als u een injectie hebt overgeslagen, of te weinig hebt geïnjecteerd, overleg dan met uw arts. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.

Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.

4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN

Zoals alle geneesmiddelen kan Binocrit bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.

Als u hoofdpijn ervaart, met name een plotselinge, stekende, migraine-achtige hoofdpijn, of als u zich verward voelt of toevallen heeft, vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts. Dit kunnen waarschuwingstekens zijn van een plotselinge stijging van de bloeddruk waarvoor dringend behandeling noodzakelijk is.

Andere bijwerkingen:

Algemeen

- Huiduitslag. - Griepachtige symptomen, zoals hoofdpijn, pijn in de gewrichten, gevoelens van zwakte,

vermoeidheid en duizeligheid. Deze komen bij het begin van de behandeling vaker voor.

150

- Er kan een stijging van het aantal bloedplaatjes (trombocyten) optreden. Bloedplaatjes spelen gewoonlijk een rol bij de vorming van een bloedstolsel. Uw arts zal dit controleren.

- Trombotische voorvallen (bloedstolsels) in bloedvaten, zoals een verstoorde bloeddoorstroming van het hart, een hartaanval, een hersenbloeding, een beroerte, een tijdelijk verstoring van de bloeddoorstroming in de hersenen, diepe veneuze trombose, arteriële trombose, longembolie, verwijding van de wand van een bloedvat (aneurysma), retinale trombose en stolling in een kunstnier zijn gemeld bij patiënten die met erytropoëtine werden behandeld.

- In zeldzame gevallen zijn overgevoeligheidsreacties gemeld, inclusief zwelling, voornamelijk in het gebied van de oogleden en de lippen (Quincke's oedeem) en shock-achtige allergische reacties met symptomen als tintelingen, roodheid, jeuk, opvliegers en een versnelde hartslag.

- In zeer zeldzame gevallen is bij patiënten na maanden tot jaren subcutane behandeling (waarbij het middel via een injectie onder de huid wordt toegediend) met erytropoëtine pure red cell aplasia (PRCA) gemeld. Bij PRCA is uw lichaam niet in staat voldoende rode bloedcellen in het beenmerg aan te maken (zie de rubriek 'Wees extra voorzichtig met het gebruik van Binocrit').

Nierpatiënten

- Een verhoogde bloeddruk waarvoor behandeling met geneesmiddelen noodzakelijk kan zijn of een aanpassing van de dosis van de geneesmiddelen die u al voor uw hoge bloeddruk gebruikt. Het kan zijn dat uw arts uw bloeddruk regelmatig controleert terwijl u Binocrit gebruikt, met name bij het begin van de behandeling.

- Een blokkade in de verbinding tussen slagader en ader (shunttrombose) kan optreden, met name als u een lage bloeddruk heeft of als uw arterioveneuze fistel complicaties geeft. Uw arts kan uw shunt controleren en een geneesmiddel voorschrijven om trombose te voorkomen.

Kankerpatiënten

- Bloedstolling (trombovasculaire voorvallen) (zie de rubriek 'Wees extra voorzichtig met Binocrit').

- Verhoging van de bloeddruk. Als gevolg hiervan moeten zowel uw hemoglobinewaarde als uw bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt.

Patiënten die voor een orthopedische ingreep zijn ingepland

Behandeling met Binocrit kan gepaard gaan met een verhoogd risico van bloedstolsels na een operatie (postoperatieve trombotische/vasculaire aandoeningen) als de hoeveelheid rode bloedkleurstof bij u te hoog is.

Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.

5. HOE BEWAART U BINOCRIT

- Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. - Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op het etiket en de

doos na 'EXP'. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. - De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. - Niet in de vriezer bewaren. - Gekoeld bewaren en transporteren (2°C – 8°C). - U mag Binocrit uit de koelkast halen en gedurende maximaal 3 dagen bij kamertemperatuur

bewaren (tot maximaal 25°C). Zodra een injectiespuit uit de koelkast is gehaald en op kamertemperatuur is gekomen (tot maximaal 25°C) moet deze binnen 3 dagen worden gebruikt of worden weggegooid.

Gebruik dit geneesmiddel niet - als de oplossing troebel is of deeltjes bevat - als de verzegeling is verbroken - als de oplossing per ongeluk is bevroren.

151

Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.

6. AANVULLENDE INFORMATIE

Wat bevat Binocrit

- Het werkzame bestanddeel is epoëtine alfa. Binocrit 1000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit: één voorgevulde spuit van 0,5 ml oplossing voor injectie bevat 1000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 8,4 microgram epoëtine alfa. Binocrit 2000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit: één voorgevulde spuit van 1 ml oplossing voor injectie bevat 2000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 16,8 microgram epoëtine alfa. Binocrit 3000 IE/0,3 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit: één voorgevulde spuit van 0,3 ml oplossing voor injectie bevat 3000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 25,2 microgram epoëtine alfa. Binocrit 4000 IE/0,4 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit: één voorgevulde spuit van 0,4 ml oplossing voor injectie bevat 4000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 33,6 microgram epoëtine alfa. Binocrit 5000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit: één voorgevulde spuit van 0,5 ml oplossing voor injectie bevat 5000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 42,0 microgram epoëtine alfa. Binocrit 6000 IE/0,6 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit: één voorgevulde spuit van 0,6 ml oplossing voor injectie bevat 6000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 50,4 microgram epoëtine alfa. Binocrit 8000 IE/0,8 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit: één voorgevulde spuit van 0,8 ml oplossing voor injectie bevat 8000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 67,2 microgram epoëtine alfa. Binocrit 10.000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit: één voorgevulde spuit van 1 ml oplossing voor injectie bevat 10.000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 84,0 microgram epoëtine alfa.

- De andere bestanddelen zijn natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat, dinatriumfosfaatdihydraat, natriumchloride, glycine, polysorbaat 80, zoutzuur (voor aanpassing van de pH), natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) en water voor injecties.

Hoe ziet Binocrit er uit en wat is de inhoud van de verpakking

Binocrit wordt geleverd als een heldere, kleurloze oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit. De injectiespuiten worden verzegeld in een blisterverpakking geleverd. Op de spuiten zijn ringen aangebracht voor de maatverdeling en het vulvolume wordt via een op de spuit te plakken etiket aangegeven zodat eventueel ook gebruik van een deel van de spuit mogelijk is.

Binocrit 1000 IE/0,5 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit De spuiten bevatten 0,5 ml (1000 IE) oplosmiddel.

Binocrit 2000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit De spuiten bevatten 1 ml (2000 IE) oplosmiddel.




152



Binocrit 10.000 IE/1 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit De spuiten bevatten 1 ml (10.000 IE) oplosmiddel. Verpakkingen met 1 of 6 voorgevulde spuit(en).Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen


Fabrikant

HEXAL Biotech ForschungsGmbH Industriestraße 25 D-83607 Holzkirchen Duitsland

Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de registratiehouder:

België/Belgique/Belgien Sandoz nv-sa Telecom Gardens Medialaan 40 B-1800 Vilvoorde Tél/Tel: +32 27229797

Luxembourg/Luxemburg Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Tel: +43 5338 2000

България Представителство Сандоз д.д. ул. “Горски пътник” №45 София 1421 Тел.: +359 2 963 37 88

Magyarország Sandoz Hungaria Kft. Timar u. 20 H-1034 Budapest Tel.: +36 1 430 2890

Česká republika Sandoz s.r.o. Jeseniova 30 CZ 130 00 Praha 3 Tel: +420 221 421 611 [email protected]

Malta Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Tel: +43 5338 2000

Danmark Sandoz A/S C.F. Tietgens Boulevard 40 DK-5220 Odense SØ Tlf: +45 63 95 10 00

Nederland Sandoz B.V. Veluwezoom 22 NL-1327 AH Almere Tel: +31 36 52 41 648

Deutschland Sandoz Pharmaceuticals GmbH Raiffeisenstraße 11 D-83607 Holzkirchen

Norge Sandoz AS Jernbaneveien 4 N-1400 Ski

153

Tel: +49 8024 908 4000 [email protected]

Tlf: +47 64913000

Eesti Sandoz d.d. Eesti filiaal Pärnu mnt 105 EE – 11312 Tallinn Tel: +372 6652 400

Österreich Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Tel: +43 5338 2000

Ελλάδα Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Tel: +43 5338 2000

Polska Lek Polska Sp. z o.o. ul. Domaniewska 50 C PL – 02 672 Warszawa Tel.: +48 22 549 15 00

España Sandoz Farmacéutica, SA Avda. Osa Mayor, 4 E-28023 Aravaca (Madrid) Tel. +34 91 740 12 80 [email protected]

Portugal Sandoz Farmacêutica Lda. Alameda da Beloura, Edifício 1 2o andar – Esc. 15 P-2710−693 Sintra Tel: +351 21 924 19 19 [email protected]

France Sandoz SAS Direction Scientifique et Marketing Biotech 49, avenue Georges Pompidou F-92593 Levallois-Perret Cedex Tél: +33 1 49 64 4800

România Sandoz SRL str. Livezeni, Nr 7A Târgu Mureş, 540472 - RO Tel: +40 265 208 120

Ireland Rowex Ltd Bantry Co. Cork - IRL Tel: + 353 27 50077 [email protected]

Slovenija Lek farmacevtska družba d.d. Verovškova 57 SI-1526 Ljubljana Tel: +386 1 580 21 11

Ísland Sandoz A/S C.F. Tietgens Boulevard 40 DK-5220 Odense SØ Tlf: +45 63 95 10 00

Slovenská republika Sandoz Pharmaceuticals d.d. Ružinovská 42 SK-82103 Bratislava Tel: +421 2 48 200 600

Italia Sandoz S.p.A. Largo Umberto Boccioni, 1 I-21040 Origgio / VA Tel: +39 02 96541

Suomi/Finland Sandoz Oy Ab Rajatorpantie 41 B/Råtorpsvägen 41 B FIN-01640 Vantaa/Vanda Puh/Tel: +358 9 85 20 20 30

Κύπρος Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Tel: +43 5338 2000

Sverige Sandoz AB Berga Alle 1 E SE-254 52 Helsingborg Tel: + 46 42 152065 [email protected]

Latvija Sandoz d.d. Pārstāvniecība Latvijā

United Kingdom Sandoz Ltd

154

Meža iela 4 Rīga, LV-1048 Tel: +371 7 892 006

37 Woolmer Way Bordon GU35 9QE – UK Tel: +44 1420 478301 [email protected]

Lietuva Sandoz Pharmaceuticals d.d filialas Šeimyniškių g. 3A LT – 09312 Vilnius Tel: +370 5 2636 038

Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in {MM/JJJJ}

155

BIJLAGE IV

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL DIE DOOR DE LIDSTATEN

DIENEN TE WORDEN GEÏMPLEMENTEERD

156

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL DIE DOOR DE LIDSTATEN DIENEN TE WORDEN GEÏMPLEMENTEERD

De lidstaten zullen ervoor zorgen dat de houder van de vergunning voor het in de handel brengen voorafgaand aan het in de handel brengen artsen en verpleegkundigen in dialysecentra en apothekers van de volgende informatie zal voorzien:

• Informatiefolder • Samenvatting van de productkenmerken, etikettering en bijsluiter • Koelboxen voor patiënten, voorzien van een duidelijk etiket met daarop een visuele aanduiding

voor een juist gebruik van het product.

De informatiefolder bevat de volgende belangrijke elementen: • dat het gebruik van epoëtine-alfaproducten immunogeniciteit kan veroorzaken, wat in zeldzame

gevallen tot PRCA (Pure Red Cell Aplasia) kan leiden, • dat bij andere epoëtineproducten het risico van immunogeniciteit bij een chronische nierziekte

toeneemt bij toediening via de subcutane route, • dat er onvoldoende gegevens over Binocrit beschikbaar zijn om te weten wat de omvang is van

een verhoogd immunogeniciteitsrisico bij subcutaan gebruik, • dat daarom de subcutane route niet wordt aanbevolen voor patiënten met een chronische

nierziekte, • dat het verlies van werkzaamheid of andere symptomen van de ontwikkeling van

immunogeniciteit moeten worden onderzocht, • dat elke casus waarbij verdenking bestaat op Pure Red Cell Aplasia of op de ontwikkeling van

immunogeniciteit aan de houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet worden gemeld.

BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN -...

Documents

Transcript of BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN -...