BIJLAGE I DOOR HET EMEA INGEDIENDE WETENSCHAPPELIJKE...

4

BIJLAGE I

DOOR HET EMEA INGEDIENDE WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES EN REDENEN VOOR DE WIJZIGING VAN DE SAMENVATTINGEN VAN DE PRODUCTKENMERKEN

6

WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES

1.1. ALGEHELE SAMENVATTING VAN DE WETENSCHAPPELIJKE BEOORDELING VAN KETOPROFEN ETHYPHARM LP

1.2.

Ketoprofen is een bekend niet-steroïdaal anti-inflammatoir geneesmiddel (NSAID) dat zo’n 25 jaar in de Europese Unie onder verschillende merknamen in de handel is. Ketoprofen Ethypharm LP capsules met verlengde afgifte worden beschouwd in essentie dezelfde eigenschappen te bezitten als Oruvail en Profenid LP capsules met verlengde afgifte. Ketoprofen Ethypharm LP capsules met verlengde afgifte zijn geïndiceerd voor de symptomatische behandeling van chronische inflammatoire reumatische aandoeningen, met name reumatoïde polyartritis en spondylarthritis ankylosans, en osteoartritis bij volwassenen en adolescenten vanaf 15 jaar.

De hoofdreden voor de arbitrage was dat het veilig gebruik van ketoprofen bij patiënten met ernstig hartfalen moest worden onderbouwd. Bijkomende besproken aspecten waren de motivering:

- van het behoud van het laatste trimester van de zwangerschap als contra-indicatie;

- van het in de bio-equivalentiestudie gebruikte referentieproduct;

- van de wijziging van de productiemethode van het testproduct.

Op basis van de beoordeling van de door de aanvrager ingediende documentatie, kunnen de volgende conclusies worden getrokken:

Aspecten met betrekking tot kwaliteit:

- De wijziging van de productiemethode van de industriële partijen ten opzichte van het testproduct is op aanvaardbare wijze aangetoond. Aangetoond werd dat, ongeacht de wijziging van een coatingproces in vijf stappen in een coatingproces in twee stappen, het resultaat en de specificaties van de partijen ongewijzigd blijven.

Klinische aspecten:

- De aanvrager heeft de identiteit van de referentieproducten (Oruvail 200 mg en Profenid LP 200 mg) voldoende aangetoond. De geringe verschillen inzake capsule-omhulsel hebben geen invloed op de kinetiek van de afgifte van ketoprofen en dus ook niet op de klinische werking. Bovendien blijkt uit een door de aanvrager uitgevoerde bio-equivalentiestudie dat Oruvail en Profenid LP bio-equivalent zijn.

7

- Op basis van de beschikbare gepubliceerde gegevens kan niet worden aangetoond dat het gebruik van ketoprofen bij patiënten met ernstig, niet-beheersbaar hartfalen, veilig is. Ofschoon er weinig of geen alternatieven voor NSAIDs bestaan wanneer een anti-inflammatoir effect vereist is bij patiënten in een levensbedreigende situatie van ernstig, niet-beheersbaardhartfalen, kan de toediening van NSAIDs de situatie verergeren. Ketoprofen moet bij deze patiënten dus gecontra-indiceerd worden.

- Bovendien moet een waarschuwing worden toegevoegd met betrekking tot de behandeling van patiënten met hartfalen, om te wijzen op het risico van een mogelijke verergering van de aandoening met de aanbeveling hartbewaking toe te passen.

- De door de aanvrager verschafte rapporten over het gebruik van het product tijdens het laatste trimester van de zwangerschap tonen duidelijk de hiermee verbonden risico’s aan. Daarom moet ‘laatste trimester van de zwangerschap’ als contra-indicatie behouden blijven.

8

REDENEN VOOR DE WIJZIGING VAN DE SAMENVATTINGEN VAN DE PRODUCTKENMERKEN

Overwegende dat,

- op basis van de beschikbare gepubliceerde gegevens niet kan worden aangetoond dat het gebruik van ketoprofen bij patiënten met ernstig, niet stabiliseerbaar hartfalen veilig is, ‘ernstig onstabiliseerbaar hartfalen’ toegevoegd moet worden in paragraaf 4.3 (Contra-indicaties);

- om de waarschuwing kracht bij te zetten, de zinnen: “Bij patiënten met hartfalen kan de toestand verergeren door de natrium- en waterretentie, in het bijzonder bij oudere patiënten. Bij deze patiënten is nauwgezette controle van de hart- en nierfunctie vereist. Zie ook rubriek 4.3 "Contra-indicaties".” moeten worden toegevoegd in paragraaf 4.4 (Speciale waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik);

- de volgende waarschuwing: “De dosering bij ouderen dient, gezien de langere halfwaardetijd van NSAID’s bij deze patiënten, verlaagd te worden (zie rubriek 4.2. “Dosering en wijze van toediening”). moet worden toegevoegd in paragraaf 4.4 (Speciale waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik);

- congestief hartfalen moet worden toegevoegd in paragraaf 4.8 (Bijwerkingen);

adviseert het CPMP de samenvattingen van de productkenmerken van Ketoprofen Ethypharm LP te wijzigen zoals aangegeven in bijlage III (zie bijlage II voor nadere gegevens over de geneesmiddelen).

9

BIJLAGE II

LIJST VAN NAMEN VAN HET GENEESMIDDEL, FARMACEUTISCHE VORMEN,

STERKTEN VAN HET GENEESMIDDEL, TOEDIENINGSWEG, AANVRAGER/HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN, VERPAKKINGEN EN

VERPAKKINGSGROOTTEN IN DE LIDSTATEN

10

BIJLAGE II

Lidstaat

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen/aanvrager

Handels-naam

Sterkten

Farmaceutische vorm

Toedieningsweg Verpakking

Verpakkings-grootte

Oostenrijk

(Betrokken LS)

Ethypharm SA

17/21, rue Saint-Matthieu

78550 Houdan - Frankrijk

Ethypharm Ketoprofen SR

100 mg

200 mg

Capsules met verlengde afgifte, hard

Oraal gebruik

PVC/aluminium blisterverpakking

14, 15, 28, 30 capsules

België

(Betrokken LS)

Ethypharm SA



Kétoprofène Ethypharm LP

100 mg

200 mg


Oraal gebruik PVC/aluminium

blisterverpakking

14, 15, 28, 30 capsules

Denemarken

(Betrokken LS)

Ethypharm SA




100 mg

200 mg



blisterverpakking

14, 15, 28, 30 capsules

Finland

(Betrokken LS)

Merck Generics UK Ltd

12 Station Close, Potters Bar, Hertfordshire EN6 1TL - Engeland

Ketofen Retard

100 mg

200 mg


Oraal gebruik PVC/aluminium blisterverpakking met polyethyleen sluiting

10, 30, 100 capsules

Frankrijk

(Rapporterende LS)

Ethypharm SA




100 mg

200 mg


Oraal gebruik PVC/aluminium blisterverpakking

14, 15, 28, 30 capsules

11

Griekenland

(Betrokken LS)

Ethypharm SA




100 mg

200 mg



14, 15, 28, 30 capsules

Ierland

(Betrokken LS)

Ethypharm SA




100 mg

200 mg



14, 15, 28, 30 capsules

Italië

(Betrokken LS)

Ethypharm SA




100 mg

200 mg



14, 15, 28, 30 capsules

Luxemburg

(Betrokken LS)

Ethypharm SA




100 mg

200 mg



blisterverpakking

14, 15, 28, 30-

capsules

Nederland

(Betrokken LS)

Ethypharm SA




100 mg

200 mg



blisterverpakking

14, 15, 28, 30 capsules

Lidstaat

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen/aanvrager

Handels-naam

Sterkten

Farmaceutische vorm

Toedieningsweg Verpakking

Verpakkings-grootte

Zweden Scand Pharm, Generics AB, Box 23033 (Ynglingagatan 14,5)

Ketoprofen Retard Scand

100 mg Capsules met verlengde afgifte,

Oraal gebruik PVC/aluminium blisterverpakking polypropyleen

100 capsules

12

(Betrokken LS) 10435 Stockholm –Zweden

Pharm 200 mg hard container met polyethyleen sluiting

30, 100 capsules

Verenigd Koninkrijk

(Betrokken LS)

Ethypharm SA



Arket XL 100 mg

200 mg



14, 15, 28, 30 capsules

13

BIJLAGE III

GEWIJZIGDE SAMENVATTINGEN VAN DE PRODUCTKENMERKEN

VAN DE RAPPORTERENDE LIDSTAAT

15

SAMENVATTING VAN DE KENMERKEN VAN HET PRODUCT

16

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Kétoprofène Ethypharm LP / Ethyparm Ketoprofen SR / Ketoprofen Retard / Ketoprofen Retard Scand Pharm / Arket XL 100 mg, harde capsule met verlengde afgifte

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke capsule bevat ketoprofen 100 mg.

Voor hulpstoffen, zie 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Harde capsule met verlengde afgifte.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Symptomatische behandeling van:

− chronische inflammatoire reumatische aandoeningen, met name reumatoïde arthritis en spondylarthritis ankylosans,

− osteoarthritis.

4.2 Dosering en wijze van toediening

17

Oraal gebruik

Bij volwassenen en adolescenten vanaf 15 jaar.

De gebruikelijke dagdosis bedraagt 200 mg, nochtans kan voor sommige patiënten 100 mg reeds voldoende zijn.

Er zijn geen gegevens beschikbaar in kinderen voor deze indicaties, daarom dient dit product allen gebruikt te worden bij volwassenen en adolescenten vanaf 15 jaar.

Een dosis van 100 mg is met name aanbevolen bij oudere patiënten, bij patiënten met chronisch congestief hartfalen en bij patiënten met nierinsufficiëntie (creatinineklaring tussen 30 en 50 ml/mn) of bij patiënten met leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.4 “Speciale waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik”).

De capsule dient in zijn geheel te worden ingeslikt. Eénmaal daags in te nemen tijdens de maaltijd met een groot glas water.

4.3 Contra-indicaties

− Overgevoeligheid voor ketoprofen of aan één van de bestanddelen van het product;

− Laatste trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.6 “zwangerschap en lactatie”); − Een voorgeschiedenis van asthma uitgelokt door de inname van ketoprofen of van stoffen met een

gelijkaardige werking zoals andere “non-steroidal anti-inflammatory drugs” (NSAID's) of acetylsalicylzuur;,

− Een voorgeschiedenis van recidiverend gastroduodenaal ulcus;

− Bestaand gastroduodenale ulcus;

− Ernstig leverfalen;,

− Ernstig nierfalen;

−

− Ernstig niet beheersbaar hartfalen;

18

− Gastro-intestinale bloedingen, cerebrovasculaire bloedingen of andere actieve bloedingen.

4.4 Speciale waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik

Patiënten met asthma geassocieerd aan chronische rhinitis, een chronische sinusitis en/of neuspoliepen lopen meer risico op allergische reacties bij de inname van acetylsalicylzuur en/of NSAID’s dan de rest van de bevolking. De toediening van dit product kan aanleiding geven tot een asthma-aanval (zie 4.3. “Contra-indicaties”).

Gastro-intestinale hemorragieën of zweren/perforaties kunnen op om het even welk moment van de behandeling optreden zonder dat er noodzakelijkerwijze voortekenen of een voorgeschiedenis van zulke verschijnselen zijn Oudere, zwakke personen met een laag lichaamsgewicht, patiënten met stoornissen van de trombocytenfunctie alsook patiënten die behandeld worden met anticoagulantia- of trombocytenaggregratieremmers(zie rubriek 4.5. “Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interacties”) vertonen een verhoogd risico.

In geval van gastro-intestinale hemorrhagieën of ulcus dient de behandeling onmiddellijk onderbroken te worden.

Ketoprofen dient met de nodige voorzichtigheid en onder bijzonder toezicht te worden toegediend aan patiënten met een voorgeschiedenis van gastro-intestinale aandoeningen (b.v. ulceratieve colitis, ziekte van Crohn).

Bij patiënten met hartfalen kan de toestand verergeren door de natrium- en waterretentie, in het bijzonder bij oudere patiënten. Bij deze patiënten is nauwgezette controle van de hart- en nierfunctie vereist. Zie ook rubriek 4.3. “Contra-indicaties”.

Bijzondere aandacht dient gegeven te worden aan het diuresevolume en de nierfunctie bij patiënten met nier- of leverinsufficiëntie, bij patiënten die diuretica innemen, na een ernstige chirurgische ingreep die een hypovolemie heeft teweeg gebracht en in het bijzonder bij oudere patiënten.

De dosering bij ouderen dient, gezien de langere halfwaardetijd van NSAID’s bij deze patiënten, verlaagd te worden (zie rubriek 4.2. “Dosering en wijze van toediening”).

Het is raadzaam om bij langdurig gebruik het bloedbeeld te controleren alsook de lever- en nierfunctie.

19

Een bijzonder toezicht is aan te raden bij patiënten met antecedenten van fotosensibiliteit of fototoxiciteit.

Ketoprofen kan, zoals alle andere NSAID’s, de symptomen van een onderliggende infectieziekte maskeren.

Ketoprofen Ethypharm is een formule met verlengde afgifte en dus niet geschikt in geval een snelle werking in het begin van de behandeling gewenst is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Bepaalde substanties of therapeutische klassen kunnen het optreden van hyperkaliëmie in de hand werken: kaliumzouten, kaliumsparende diuretica, ACE-remmers, NSAID’s, heparines (van laag moleculair gewicht of niet-gefractioneerd), ciclosporine en tacrolimus, en trimetoprim.

Het optreden van hyperkaliëmie kan afhangen van het bestaan van een combinatie van factoren.

Dit risico is groter bij gelijktijdige toediening van één van de hierboven vernoemde substanties. De gelijktijdige toediening van ketoprofen met één van de volgende producten maakt een rigoreus toezicht op de klinische toestand en de laboratoriumresultaten van de patiënt noodzakelijk.

Af te raden combinaties:

− Andere NSAID’s (met inbegrip van salicylaten in hoge doses): verhoogd risico voor gastro-intestinaal ulcus en hemorragieën (te wijten aan additieve synergie).

− Orale anticoagulantia: verhoogd risico voor hemorragieën door het orale anticoagulans (te wijten aan de remming van de bloedplaatjesaggregatie en de beschadiging van de gastro-duodenale mucosa door de NSAID’s). Indien de combinatie niet kan vermeden worden, is strikt klinisch toezicht en het volgen van de laboratoriumresultaten vereist.

− Heparines (parenterale weg): verhoogd risico voor bloedingen (te wijten aan de inhibitie van de ophoping van de bloedplaatjesaggregatie en de beschadiging van de gastro-intestinale mucosa door de NSAID’s).

20

Indien de combinatie niet kan vermeden worden, is strikt klinisch toezicht (en het volgen van de laboratoriumresultaten voor niet gefractioneerde heparines) vereist.

− Lithium (gerapporteerd met diclofenac, ketoprofen, indometacine, fenylbutazon, piroxicam): verhoging van de lithiumconcentratie in het bloed tot mogelijk toxische waarden (vermindering van de renale excretie van lithium). Zo nodig de lithiumconcentratie in het bloed strikt volgen en de dosering van lithium gedurende de gecombineerde toediening en na het stopzetten van het NSAID aanpassen.

− Methotrexaat (bij doses hoger dan 15 mg/week): Verhoging van de hematologische toxiciteit van methotrexaat (door de vermindering van de renale klaring van methotrexaat door de anti-inflammatoire stoffen in het algemeen en verwijdering van methotrexaat van de plasma-eiwitbindingplaatsen door de NSAID’s). Een interval van minstens 12 uur moet gerespecteerd worden voor het aanvangen of na het beëindigen van de behandeling met ketoprofen en de inname van methotrexaat.

− Ticlopidine: verhoogd risico voor bloedingen (door synergie van de remmende werkingen op de plaatjesaggregratie). Indien de combinatie niet kan vermeden worden : zijn strikt klinisch toezicht en volgen van de laboratoriumresultaten (met inbegrip van de bloedingstijd) vereist.

Combinaties die de nodige voorzichtigheid vereisen:

− Diuretica, ACE-remmers (remmers van het angiotensine converting enzyme): acuut nierifalen bij de gedehydrateerde patiënt (vermindering van de glomerulaire filtratie door vermindering van de synthese van de renale prostaglandines). Tevens wordt het antihypertensief effect verminderd. De patiënt dient gehydrateerd te worden en de renale functie moet gevolgd worden in het begin van de behandeling.

− Methotrexaat, in lage doses (minder dan 15 mg/week): Verhoging van de hematologische toxiciteit van methotrexaat (door een vermindering van de renale klaring van methotrexaat door de anti-inflammatoire stoffen in het algemeen en de verwijdering van methotrexaat van de bindingsplaatsen aan de plasma-eiwitten). Wekelijkse controle van de bloedtelling gedurende de eerste weken van de combinatie is raadzaam. Het nauwkeurig volgen van de patiënt is noodzakelijk in geval van een vermindering (zelfs lichte) van de nierfunctie en bij oudere patiënten.

− Pentoxifylline: verhoogd risico voor bloedingen. Verhoogde klinische bewaking en frequentere controle van de bloedingstijd is vereist.

− Zidovudine: risico voor toename van het toxisch effect op de rode bloedcellen (werking op de reticulocyten) met ernstige anemie die optreedt acht dagen na de aanvang van de behandeling met het NSAID.

21

Een volledige controle van de bloedtelling en van de reticulocytentelling 8tot 15 dagen na de aanvang van de behandeling met het NSAID wordt aanbevolen.

Combinaties waarmee rekening dient te worden gehouden:

− Bètablokkers (door extrapolatie van gerapporteerde interacties met indometacine): vermindering van het antihypertensief effect (remming van de vasodilaterende prostaglandines door de NSAID’s).

− Ciclosporine en tacrolimus: risico op toename van de nefrotoxische effecten, voornamelijk bij oudere patiënten.

− Spiraaltje: controversieel risico voor verminderde werkzaamheid van het spiraaltje.

− Thrombolytica: verhoogd risico voor bloedingen.

4.6 Gebruik bij zwangerschap en het geven van borstvoeding

Zwangerschap:

Bij de mens werden geen bijzondere malformaties gerapporteerd. De klinische ervaring met gebruik van het geneesmiddel gedurende zwangerschap is echter beperkt. Gedurende de laatste trimester van de zwangerschap kunnen alle remmers van de synthese van de prostaglandines: − de foetus blootstellen aan:

- een cardio-pulmonaire toxiciteit (pulmonale hypertensie met premature sluiting van de ductus arteriosus),

- een renale dysfunctie die kan evolueren tot nierfalen met oligohydramnie; − de moeder en het kind op het eind van de zwangerschap blootstellen aan een eventueel verlengde

bloedingstijd ; − de contracties van de uterus remmen en zo de bevalling vertragen/verlengen.

Bijgevolg mogen NSAID’s slechts worden toegediend in de eerste twee trimesters van de zwangerschap indien echt noodzakelijk. Ze mogen niet worden voorgeschreven in het laatste trimester tenzij voor strikt gelimiteerd obstetrisch gebruik onder gespecialiseerd toezicht.

Borstvoeding

22

NSAID’s worden uitgescheiden in de moedermelk en het gebruik ervan dient uit voorzorg vermeden te worden bij vrouwen die borstvoeding geven.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken

Patiënten dienen attent gemaakt te worden op het mogelijk optreden van duizeligheid, sufheid en wazig zien.

4.8 Bijwerkingen

- Gastro-intestinale bijwerkingen die geregeld gerapporteerd worden: nausea, braken, diarree, constipatie, abdominale pijn, gastro-intestinale ongemakken en gastralgie.

Ernstige bijwerkingen: gastro-duodenaal ulcus, gastro-intestinale hemorragiën en intestinale perforaties. Bloedingen zijn frequenter narmate de dosering toeneemt.

− Zeldzame gevallen van renale effecten: abnormale resultaten bij controle van de nierfunctie, acuut nierfalen, interstitiële nephritis, nephrotisch syndroom. In zeldzame gevallen kan een oedeem voorkomen, voornamelijk bij patiënten met hypertensie.

− Hepatisch systeem: verhoging van de transaminasen en in een zeldzaam geval hepatitis.

− Cardiovasculaire systeem: congestief hartfalen, hypertensie.

− Af en toe kunnen gevallen optreden van hoofdpijn, duizeligheid, sufheid, slaperigheid, stemmingsstoornissen, en tinnitus.

− Overgevoeligheidsreacties:

. zeldzaam angioedema en anafylactische shock,

. eruptie, rash, pruritis, verergering van chronisch urticaria,

23

. mogelijk optreden van een asthmatische aanvallen, in het bijzonder bij patiënten met een bekende allergie voor acetylsalicylzuur en andere NSAID’s.

− Huidreacties: fotosensibiliteit, alopecia, uitzonderlijk het optreden van bulleuse dermatosen (Stevens-Johnson- en Lyell-syndroom) en erythema multiforme.

− Enkele wijzigingen van de hematologische parameters werden vastgesteld: matige daling van het hemoglobinegehalte en enkele gevallen van niet ernstige leukopenie, anemie, thrombocytopenie, pancytopenie en agranulocytose.

− Visusstoornissen zoals wazig zicht.

4.9 Overdosering

De voornaamste tekenen van overdosering bij volwassenen en adolescenten zijn: hoofdpijn, duizeligheid, sufheid, nausea, braken, diarree en abdominale pijn. Bij ernstige intoxicaties werden hypotensie, respiratoire depressie en gastro-intestinale bloedingen waargenomen.

In geval van overdosering dient de patiënt onmiddellijk overgebracht te worden naar een gespecialiseerd hospitaal waar een symptomatische behandeling dient te worden toegediend. Door de verlengde vrijgifte van het geneesmiddel dient men er rekening mee te houden dat de absorptie van ketoprofen zich nog gedurende 16 uur na de inname zal voortzetten.

Men kan de maaginhoud verwijderen door maagspoeling of door de toediening van actieve kool de absorptie van ketoprofen verminderen.

Er bestaat geen specifiek antidotum.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische groep: Propionzuurderivaten: ATC-code: M01AE03

24

Ketoprofen is een niet steroïdaal anti-inflammatoir geneesmiddel, behorende tot de propionzuurgroep, derivaat van arylcarboxylzuur.

Het bezit de volgende eigenschappen:

− analgetische werking,

− antipyretische werking,

− anti-inflammatoire werking,

− remming van de plaatjesfunctie.

Al deze eigenschappen zijn toe te schrijven aan een vermindering van de synthese van de prostaglandines door remming van de cyclo-oxygenase-activiteit.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Ketoprofen Ethypharm LP capsules zijn pH-onafhankelijke capsules met een verlengde afgifte van ketoprofen, bestemd voor een eenmaaldaags doseringsschema

De microgranules van ketoprofen worden geleidelijk verspreid in het darmkanaal.

Absorptie

Na orale toediening, wordt ketoprofen bijna volledig geabsorbeerd uit de darm, maar het ondergaat een first-pass metabolisme.

De maximale plasmaconcentratie van ongeveer 2,7 µg/ml wordt bereikt ongeveer 6 uur na de inname van een dosis van 200 mg. Significante concentraties worden nog teruggevonden 24 uur na inname. Herhaalde toediening in de loop van de behandeling leidt niet tot een accumulatie van het product.

De mate van de absorptie wordt niet beïnvloed door gelijktijdige inname van voedsel.

Distributie

Ketoprofen Ethypharm LP verzekert een continue en regelmatige vrijzetting van ketoprofen.

Ketoprofen is voor 99 % gebonden aan de plasma-eiwitten.

25

Ketoprofen gaat in de synoviale vloeistof over en behoudt daar hogere concentraties dan de serumconcentraties vanaf het 4de uur volgende op de orale inname.

Ketoprofen passeert de placenta.

Metabolisme

De biotransformatie van ketoprofen vindt plaats volgens twee processen : hydroxylatie in zeer geringe mate en conjugatie aan glucuronzuur in overwegende mate.

Minder dan 1 % van de toegediende dosis ketoprofen wordt onder onveranderde vorm teruggevonden in de urine, het glucuronideconjugaat vertegenwoordigt daarentegen ongeveer 65 tot 75 %.

Excretie

Het geneesmiddel wordt hoofdzakelijk als metabolieten in de urine uitgescheiden. De uitscheiding is snel aangezien 50 % van de toegediende dosis in de loop van de eerste 6 uur na de toediening geëlimineerd wordt, onafhankelijk van de toedieningsweg. De vorm met verlengde afgifte verandert dit renale excretieproces van ketoprofen niet.

De halfwaardetijd van de terminale eliminatiefase bedraagt ongeveer 7 uur.

Binnen de 5 dagen na de orale toediening wordt 75 tot 90 % van de dosis via de nieren en 1 tot 8 % in de faeces uitgescheiden.

Risicopopulaties

Bij ouderenis de eliminatie van ketoprofen verminderd en de halfwaardetijd verlengd.

De halfwaardetijd bij patiënten met nierinsufficiëntie neemt toe met de ernst van de insufficiëntie (zie rubriek 4.2. “Dosering en wijze van toediening”).

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

26

Experimentele subchronische en chronische toediening van ketoprofen leidde tot laesies en ulceratie van de gastro-intestinale tractus en renale laesies bij verschillende diersoorten.Bij verschillende mutageniciteitstesten, zowel in vitro als in vivo, werd geen enkel significant positief effect van ketoprofen vastgesteld. Lange-termijnstudies bij muizen en ratten lieten geen carceinogeen potentieel van ketoprofen zien.

Geen enkel bewijs van een teratogeen effect van ketoprofen werd gezien tijdens studies die werden uitgevoerd bij verschillende soorten. Vanaf een dosis van 6 mg/kg/dag veroorzaakt ketoprofen stoornissen in de implantatie en de fertiliteit bij de vrouwelijke rat.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst met hulpstoffen

- Saccharose

- Maïszetmeel

- Eudragit NE30D (polyacrylaatdispersie 30 %)

- Eudragit RS30D (“Ammonio Methacrylaat Copolymeer Type B”)

- Eudragit RL30D (“Ammonio Methacrylaat Copolymeer Type A”)

triethylcitraat,

- Anhydrisch colloïdaal silicium,

- Talk.

Capsulewand: titaandioxide (E 171), gelatine, zwart ijzeroxide.

Inkt: schellak, kaliumhydroxide, zwart ijzeroxide (E 172).

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

27

6.3 Houdbaarheid

3 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij opslag

Niet bewaren boven 30 °C.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

10 capsules met verlengde afgifte in blisterverpakking (PVC/Aluminium)






6.6 Gebruiksaanwijzing/verwerkingsinstructries

Geen speciale vereisten.

7. REGISTRATIEHOUDER

Laboratoires ETHYPHARM SA

17/21, rue Saint Matthieu

F-78550 Houdan -

FRANKRIJK

28

8. REGISTRATIENUMMER

9. DATUM VAN DE EERSTE GOEDKEURING/HERNIEUWING VAN DE REGISTRATIE

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

29

SAMENVATTING VAN DE KENMERKEN VAN HET PRODUCT

30

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Kétoprofène Ethypharm LP / Ethyparm Ketoprofen SR / Ketoprofen Retard / Ketoprofen Retard Scand Pharm / Arket XL 200 mg, harde capsule met verlengde afgifte

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke capsule bevat ketoprofen 200 mg.

Voor hulpstoffen, zie 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Harde capsule met verlengde afgifte.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Symptomatische behandeling van:

− chronische inflammatoire reumatische aandoeningen, met name reumatoïde arthritis en spondylarthritis ankylosans,

− osteoarthritis.

4.2 Dosering en wijze van toediening

31

Oraal gebruikt

Bij volwassenen en adolescenten vanaf 15 jaar.

De gebruikelijke dagdosis bedraagt 200 mg, nochtans kan voor sommige patiënten 100 mg reeds voldoende zijn.

Er zijn geen gegevens beschikbaar in kinderen voor deze indicaties, daarom dient dit product allen gebruikt te worden bij volwassenen en adolescenten vanaf 15 jaar.

Een dosis van 100 mg is met name aanbevolen bij oudere patiënten, bij patiënten met chronisch congestief hartfalen en bij patiënten met nierinsufficiëntie (creatinineklaring tussen 30 en 50 ml/mn) of bij patiënten met leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.4 “Speciale waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik”).

De capsule dient in zijn geheel te worden ingeslikt. Eénmaal daags in te nemen tijdens de maaltijd met een groot glas water.

4.3 Contra-indicaties

− Overgevoeligheid voor ketoprofen of aan één van de bestanddelen van het product;

− Laatste trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.6 “zwangerschap en lactatie”); − Een voorgeschiedenis van asthma uitgelokt door de inname van ketoprofen of van stoffen met een

gelijkaardige werking zoals andere “non-steroidal anti-inflammatory drugs” (NSAID's) of acetylsalicylzuur;

− Een voorgeschiedenis van recidiverend gastroduodenaal ulcus;,

− Bestaand gastroduodenaal ulcus;

− Ernstig leverfalen;

− Ernstig nierfalen;

− Ernstig niet beheersbaar hartfalen;

− Gastro-intestinale bloedingen, cerebrovasculaire bloedingen of andere actieve bloedingen.

32

4.4 Speciale waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik

Patiënten met asthma geassocieerd aan chronische rhinitis, een chronische sinusitis en/of neuspoliepen lopen meer risico op allergische reacties bij de inname van acetylsalicylzuur en/of NSAID’s dan de rest van de bevolking. De toediening van dit product kan aanleiding geven tot een asthmatische aanval (zie 4.3. “Contra-indicaties”).

Gastro-intestinale hemorragieën of zweren/perforaties kunnen op om het even welk moment van de behandeling optreden zonder dat er noodzakelijkerwijze voortekenen of een voorgeschiedenis van zulke verschijnselen zijn. Oudere, zwakke personen met een laag lichaamsgewicht, patiënten met stoornissen van de trombocyten functie alsook patiënten die behandeld worden met anticoagulantia- of trombocytenaggregratieremmers(zie rubriek 4.5. “Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interacties”) vertonen een verhoogd risico.

In geval van gastro-intestinale hemorrhagieën of ulcus dient de behandeling onmiddellijk onderbroken te worden.

Ketoprofen dient met de nodige voorzichtigheid en onder bijzonder toezicht te worden toegediend aan patiënten met een voorgeschiedenis van gastro-intestinale aandoening (b.v. ulceratieve colitis, ziekte van Crohn).

Bij patiënten met hartfalen, kan de toestand verergeren door de natrium- en waterretentie, in het bijzonder bij oudere patiënten. Bij deze patiënten is nauwgezette controle van de hart- en nierfunctie vereist. Zie ook rubriek 4.3. “Contra-indicaties”.

Bijzondere aandacht dient gegeven te worden aan het diuresevolume en de nierfunctie bij patiënten met nier- of leverinsufficiëntie, bij patiënten die diuretica innemen, na een ernstige chirurgische ingreep die een hypovolemie heeft teweeg gebracht en in het bijzonder bij oudere patiënten.

De dosering bij ouderen dient, gezien de langere halfwaardetijd van NSAID’s bij deze patiënten, verlaagd te worden (zie rubriek 4.2. “Dosering en wijze van toediening”).

Het is raadzaam om bij langdurig gebruik het bloedbeeld te controleren alsook de lever- en nierfunctie.

Een bijzonder toezicht is aan te raden bij patiënten met antecedenten van fotosensibiliteit of fototoxiciteit.

33

Ketoprofen kan, zoals alle andere NSAID’s, de symptomen van een onderliggende infectieziekte maskeren.

Ketoprofen Ethypharm is een formule met verlengde afgifte en dus niet geschikt in geval een snelle werking in het begin van de behandeling gewenst is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Bepaalde substanties of therapeutische klassen kunnen het optreden van hyperkaliëmie in de hand werken: kaliumzouten, kaliumsparende diuretica, ACE-remmers, NSAID’s, heparines (van laag moleculair gewicht of niet-gefractioneerd), ciclosporine en tacrolimus, en trimetoprim.

Het optreden van hyperkaliëmie kan afhangen van het bestaan van een combinatie van factoren.

Dit risico is groter bij gelijktijdige toediening van één van de hierboven vernoemde substanties. De gelijktijdige toediening van ketoprofen met één van de volgende producten maakt een rigoreus toezicht op de klinische toestand en de laboratoriumresultaten van de patiënt noodzakelijk.

Af te raden combinaties:

− Andere NSAID’s (met inbegrip van salicylaten in hoge doses): verhoogd risico voor gastro-intestinaal ulcus en hemorragieën (te wijten aan additieve synergie).

− Orale anticoagulantia: verhoogd risico voor hemorragieën door het orale anticoagulans (te wijten aan de remming van de bloedplaatjesaggregatie en de beschadiging van de gastro-duodenale mucosa door de NSAID’s). Indien de combinatie niet kan vermeden worden, is strikt klinisch toezicht en het volgen van de laboratoriumresultaten vereist.

− Heparines (parenterale weg): verhoogd risico voor bloedingen (te wijten aan de inhibitie van de ophoping van de bloedplaatjesaggregatie en de beschadiging van de gastro-intestinale mucosa door de NSAID’s). Indien de combinatie niet kan vermeden worden, is strikt klinisch toezicht (en het volgen van de laboratoriumresultaten voor niet gefractioneerde heparines) vereist.

34

− Lithium (gerapporteerd met diclofenac, ketoprofen, indometacine, fenylbutazon, piroxicam): verhoging van de lithiumconcentratie in het bloed tot mogelijk toxische waarden (vermindering van de renale excretie van lithium). Zo nodig de lithiumconcentratie in het bloed strikt volgen en de dosering van lithium gedurende de gecombineerde toediening en na het stopzetten van het NSAID aanpassen.

− Methotrexaat (bij doses hoger dan 15 mg/week): Verhoging van de hematologische toxiciteit van methotrexaat (door de vermindering van de renale klaring van methotrexaat door de anti-inflammatoire stoffen in het algemeen en verwijdering van methotrexaat van de plasma-eiwitbindingplaatsen door de NSAID’s). Een interval van minstens 12 uur moet gerespecteerd worden voor het aanvangen of na het beëindigen van de behandeling met ketoprofen en de inname van methotrexaat.

− Ticlopidine: verhoogd risico voor bloedingen (door synergie van de remmende werkingen op de plaatjesaggregratie). Indien de combinatie niet kan vermeden worden : zijn strikt klinisch toezicht en volgen van de laboratoriumresultaten (met inbegrip van de bloedingstijd) vereist.

Combinaties die de nodige voorzichtigheid vereisen:

− Diuretica, ACE-remmers (remmers van het angiotensine converting enzyme): acuut nierfalen bij de gedehydrateerde patiënt (vermindering van de glomerulaire filtratie door vermindering van de synthese van de renale prostaglandines). Tevens wordt het antihypertensief effect verminderd. De patiënt dient gehydrateerd te worden en de renale functie moet gevolgd worden in het begin van de behandeling.

− Methotrexaat, in lage doses (minder dan 15 mg/week): Verhoging van de hematologische toxiciteit van methotrexaat (door een vermindering van de renale klaring van methotrexaat door de anti-inflammatoire stoffen in het algemeen en de verwijdering van methotrexaat van de bindingsplaatsen aan de plasma-eiwitten). Wekelijkse controle van de bloedtelling gedurende de eerste weken van de combinatie is raadzaam. Het nauwkeurig volgen van de patiënt is noodzakelijk in geval van een vermindering (zelfs lichte) van de nierfunctie en bij oudere patiënten.

− Pentoxifylline: verhoogd risico voor bloedingen. Verhoogde klinische bewaking en frequentere controle van de bloedingstijd is vereist.

− Zidovudine: risico voor toename van het toxisch effect op de rode bloedcellen (werking op de reticulocyten) met ernstige anemie die optreedt acht dagen na de aanvang van de behandeling met het NSAID.

Een volledige controle van de bloedtelling en van de reticulocytentelling 8 tot 15 dagen na de aanvang van de behandeling met het NSAID wordt aanbevolen.

35

Combinaties waarmee rekening dient te worden gehouden:

− Bètablokkers (door extrapolatie van gerapporteerde interacties met indometacine): vermindering van het antihypertensief effect (remming van de vasodilaterende prostaglandines door de NSAID’s).

− Ciclosporine en tacrolimus: risico op toename van de nefrotoxische effecten, voornamelijk bij oudere patiënten.

− Spiraaltje: controversieel risico voor verminderde werkzaamheid van het spiraaltje.

− Thrombolytica: verhoogd risico voor bloedingen.

4.6 Gebruik bij zwangerschap en het geven van borstvoeding

Zwangerschap:

Bij de mens werden geen bijzondere malformaties gerapporteerd. De klinische ervaring met gebruik van het geneesmiddel gedurende zwangerschap is echter beperkt. Gedurende de laatste trimester van de zwangerschap kunnen alle remmers van de synthese van de prostaglandines: − de foetus blootstellen aan:

- een cardio-pulmonaire toxiciteit (pulmonale hypertensie met premature sluiting van de ductus arteriosus),

- een renale dysfunctie die kan evolueren tot nierfalen met oligohydramnie; − de moeder en het kind op het eind van de zwangerschap blootstellen aan een eventueel verlengde

bloedingstijd ; − de contracties van de uterus remmen en zo de bevalling vertragen/verlengen.

Bijgevolg mogen NSAID’s slechts worden toegediend in de eerste twee trimesters van de zwangerschap indien echt noodzakelijk. Ze mogen niet worden voorgeschreven in het laatste trimester tenzij voor strikt gelimiteerd obstetrisch gebruik onder gespecialiseerd toezicht.

Borstvoeding

NSAID’s worden uitgescheiden in de moedermelk en het gebruik ervan dient uit voorzorg vermeden te worden bij vrouwen die borstvoeding geven.

36

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken

Patiënten dienen attent gemaakt te worden op het mogelijk optreden van duizeligheid, sufheid en wazig zien.

4.8 Bijwerkingen

− Gastro-intestinale bijwerkingen die geregeld gerapporteerd worden: nausea, braken, diarree, constipatie, abdominale pijn, gastro-intestinale ongemakken en gastralgie.

Ernstige bijwerkingen: gastro-duodenaal ulcus, gastro-intestinale hemorragiën en intestinale perforaties. Bloedingen zijn frequenter naarmate de dosering toeneemt.

− Zeldzame gevallen van renale effecten: abnormale resultaten bij controle van de nierfunctie, acuute nierfalen, interstitiële nephritis, nephrotisch syndroom. In zeldzame gevallen kan een oedeem voorkomen, voornamelijk bij patiënten met hypertensie.

− Hepatisch systeem: verhoging van de transaminasen en in een zeldzaam geval hepatitis.

− Cardiovasculaire systeem: congestief hartfalen, hypertensie.

− Af en toe kunnen gevallen optreden van hoofdpijn, duizeligheid, sufheid, slaperigheid, stemmingsstoornissen, en tinnitus.

− Overgevoeligheidsreacties:

. zeldzaam angioedema en anafylactische shock,

. eruptie, rash, pruritis, verergering van chronisch urticaria,

. mogelijk optreden van een asthmatische aanvallen, in het bijzonder bij patiënten met een bekende allergie voor acetylsalicylzuur en andere NSAID’s.

37

− Huidreacties: fotosensibiliteit, alopecia, uitzonderlijk het optreden van bulleuse dermatosen (Stevens-Johnson- en Lyell-syndroom) en erythema multiforme.

− Enkele wijzigingen van de hematologische parameters werden vastgesteld: matige daling van het hemoglobinegehalte en enkele gevallen van niet ernstige leukopenie, anemie, thrombocytopenie, pancytopenie en agranulocytose.

− Visusstoornissen zoals wazig zicht.

4.9 Overdosering

De voornaamste tekenen van overdosering bij volwassenen en adolescenten zijn: hoofdpijn, duizeligheid, sufheid, nausea, braken, diarree en abdominale pijn. Bij ernstige intoxicaties werden hypotensie, respiratoire depressie en gastro-intestinale bloedingen waargenomen.

In geval van overdosering dient de patiënt onmiddellijk overgebracht te worden naar een gespecialiseerd hospitaal waar een symptomatische behandeling dient te worden toegediend. Door de verlengde vrijgifte van het geneesmiddel dient men er rekening mee te houden dat de absorptie van ketoprofen zich nog gedurende 16 uur na de inname zal voortzetten.

Men kan de maaginhoud verwijderen door maagspoeling of door de toediening van actieve kool de absorptie van ketoprofen verminderen.

Er bestaat geen specifiek antidotum.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische groep: Propionzuurderivaten: ATC-code: M01AE03

Ketoprofen is een niet steroïdaal anti-inflammatoir geneesmiddel, behorende tot de propionzuurgroep, derivaat van arylcarboxylzuur.

Het bezit de volgende eigenschappen:

38

− analgetische werking,

− antipyretische werking,

− anti-inflammatoire werking,

− remming van de plaatjesfunctie.

Al deze eigenschappen zijn toe te schrijven aan een vermindering van de synthese van de prostaglandines door remmingvan de cyclo-oxygenase-activiteit.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Ketoprofen Ethypharm LP capsules zijn pH-onafhankelijke capsules met een verlengde afgifte van ketoprofen, bestemd voor een eenmaaldaags doseringsschema.

De microgranules van ketoprofen worden geleidelijk verspreid in het darmkanaal.

Absorptie

Na orale toediening, wordt ketoprofen bijna volledig geabsorbeerd uit de darm, maar het ondergaat een first pass metabolisme.

De maximale plasmaconcentratie van ongeveer 2,7 µg/ml wordt bereikt ongeveer 6 uur na de inname van een dosis van 200 mg. Significante concentraties worden nog teruggevonden 24 uur na inname. Herhaalde toediening in de loop van de behandeling leidt niet tot een accumulatie van het product.

De mate van de absorptie wordt niet beïnvloed door gelijktijdige inname van voedsel.

Distributie

Ketoprofen Ethypharm LP verzekert een continue en regelmatige vrijzetting van ketoprofen.

Ketoprofen is voor 99 % gebonden aan de plasma-eiwitten.

Ketoprofen gaat in de synoviale vloeistof over en behoudt daar hogere concentraties dan de serumconcentraties vanaf het 4de uur volgende op de orale inname.

Ketoprofen passeert de placenta.

39

Metabolisme

De biotransformatie van ketoprofen vindt plaats volgens twee processen : hydroxylatie in zeer geringe mate en conjugatie aan glucuronzuur in overwegende mate.

Minder dan 1 % van de toegediende dosis ketoprofen wordt onder onveranderde vorm teruggevonden in de urine, het glucuronideconjugaat vertegenwoordigt daarentegen ongeveer 65 tot 75 %.

Excretie

Het geneesmiddel wordt hoofdzakelijk als metabolieten in de urine uitgescheiden. De uitscheiding is snel aangezien 50 % van de toegediende dosis in de loop van de eerste 6 uren na de toediening geëlimineerd wordt, onafhankelijk van de toedieningsweg. De vorm met verlengde afgifte verandert dit renale excretieproces van ketoprofen niet.

De halfwaardetijd van de terminale eliminatiefase bedraagt ongeveer 7 uur.

Binnen de 5 dagen na op de orale toediening wordt 75 tot 90 % van de dosis via de nieren en 1 tot 8 % in de faeces uitgescheiden.

Risicopopulaties

Bij ouderen is de eliminatie van ketoprofen verminderd en het de halfwaardetijd verlengd.

De halfwaardetijd bij patiënten met nierinsufficiëntie neemt toe met de ernst van de insufficiëntie (zie rubriek 4.2. “Dosering en wijze van toediening”).

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Experimentele subchronische en chronische toediening van ketoprofen leidde tot laesies en ulceratie van de gastro-intestinale tractus en renale lesies bij verschillende diersoorten.

Bij verschillende mutageniciteitstesten, zowel in vitro als in vivo, werd geen enkel significant positief effect van ketoprofen vastgesteld. Lange-termijnstudies bij muizen en ratten lieten geen carcinogeen potentieel van ketoprofen zien.

40

Geen enkel bewijs van een teratogeen effect van ketoprofen werd gezien tijdens studies die werden uitgevoerd bij verschillende soorten. Vanaf een dosis van 6 mg/kg/dag veroorzaakt ketoprofen stoornissen in de implantatie en de fertiliteit bij de vrouwelijke rat.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst met hulpstoffen

- Saccharose,

- Maïszetmeel,

- Eudragit NE30D (polyacrylaatdispersie 30 %),

- Eudragit RS30D (“Ammonio Methacrylaat Copolymeer Type B”) ,

- Eudragit RL30D (“Ammonio Methacrylaat Copolymeer Type A”),

- Triethylcitraat,

- Anhydrisch colloïdaal silicium,

- Talk.

Capsulewand: titaandioxide (E 171), gelatine, zwart ijzeroxide (E 172).

Inkt: schellak, kaliumhydroxide, zwart ijzeroxide (E 172).

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij opslag

41

Niet bewaren boven 30 °C.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking







6.6 Gebruiksaanwijzing/verwerkingsinstructries

Geen speciale vereisten.

7. REGISTRATIEHOUDER

Laboratoires ETHYPHARM SA

17/21, rue Saint Matthieu

F-78550 HOUDAN -

FRANKRIJK

8. REGISTRATIENUMMER

42

9. DATUM VAN DE EERSTE GOEDKEURING/HERNIEUWING VAN DE REGISTRATIE

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

BIJLAGE I DOOR HET EMEA INGEDIENDE WETENSCHAPPELIJKE...

Documents

Transcript of BIJLAGE I DOOR HET EMEA INGEDIENDE WETENSCHAPPELIJKE...