Bijlage I Lijst met namen, farmaceutische vormen, sterkten van de … · 2/51 . Lidstaat EU/EER...

Bijlage I

Lijst met namen, farmaceutische vormen, sterkten van de diergeneesmiddelen, diersoorten, toedieningswegen en aanvragers/houders van de vergunning voor het in de handel brengen in de lidstaten

1/51

Lidstaat EU/EER

Aanvrager of houder van de vergunning voor het in de handel brengen

Product name INN Sterkte Farmaceutische vorm

Toedieningsweg Diersoorten

Oostenrijk Bayer Austria GmbH, Lerchenfelder Guertel 9-11 1160 Wien Oostenrijk

Baytril 100 mg/ml - Lösung zum Eingeben für Hühner und Puten

Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing Oraal Kippen en kalkoenen

Oostenrijk Krka d.d. Novo mesto, Šmarjeska cesta 6 8501 Novo Mesto Slovenië

Enrox 100 mg/ml Lösung zum Eingeben für Hühner und Puten

Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing Oraal Kippen (vleeskuikens, vleeskuiken-ouderdieren en opfokkippen), kalkoenen

Oostenrijk Pro Zoon Pharma GmbH, Karl Schoenherr Strasse 3 4600 Wels Oostenrijk

Enrozid TWS 100 mg/ml Lösung zum Eingeben für Hühner und Puten


België Bayer SA-NV J.E. Mommaertslaan 14 1831 Diegem (Machelen) België

Baytril 10 % Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing Oraal Kippen en kalkoenen

België Laboratorios Karizoo S.A., Pol. Ind. La Borda, Mas Pujades 11-12, 08140 Caldes de Montbui, Barcelona Spanje

Enro-K 10 % Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing Oraal Kippen en kalkoenen

België Eurovet Animal Health BV Handelsweg 25 5531 AE Bladel Nederland

Enroshort 100 mg/ml


België Vetpharma Animal Health S.L., Les Corts 23, 08028 Barcelona Spanje

Enroveto 100 mg/ml

Enrofloxacine 100 mg/ml Concentraat voor orale oplossing

Oraal Kippen en kalkoenen

2/51

Lidstaat EU/EER




België Krka d.d. Novo mesto, Šmarjeska cesta 6 8501 Novo Mesto Slovenië

Enroxil 100 mg/ml Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing Oraal Kippen en kalkoenen

België S.P. VETERINARIA, S.A. Ctra. Reus - Vinyols Km 4,1 Riudoms 43330 (Tarragona) Spanje

Floxamax 100 mg/ml


België Global Vet Health S.L. C/Capcanes, 12-bajos Poligono Agro-Reus 43206-Reus Tarragona Spanje

Quinoflox 100 mg/ml

Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing Oraal Kippen en konijnen

België HIPRA LABORATORIOS Avda. La Selva 135, 17170 Amer (Girona) Spanje

Spectron 100 mg/ml


België Vetpharma Animal Health S.L., Les Corts 23, 08028 Barcelona Spanje

Unisol 100mg/ml Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing Oraal Kippen en kalkoenen

België aniMedica GmbH, Im Südfeld 9, 48308 Senden-Bosensell Duitsland

Enrotron 100 mg/ml


Bulgarije VET - PARTNERS Ltd. 25 Ivan Asen II Str. 4270 Parvomay Bulgarije

Полистар Енро Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing Oraal Pluimvee

Bulgarije Ceva Santé Animale, 10 avenue de La Ballastière, 33500 Libourne Frankrijk

Квиноекс -10 Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing Oraal Kippen en kalkoenen

3/51

Lidstaat EU/EER




Bulgarije Ceva Santé Animale, 10 avenue de La Ballastière, 33500 Libourne Frankrijk

Квинокол орален разтвор


Bulgarije Laboratorios Syva, s.a.u, Avenue Parroco Pablo Diez 49-57, 24010 Leon, Spanje

Сиваквинол 10% орал

Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing Oraal Vleeskuikens

Bulgarije Asklep Farma Lyulin 7, bl. 711, mag. 3 Sofia 1324 Bulgarije

Роксацин БГ орален


Bulgarije Farma vet Ltd. 40 Otec Paisii Str. Shumen 9700 Bulgarije

Енрофлоксацин 10% разтвор


Bulgarije Bayer Animal Health GmbH, 51368 Leverkusen, Duitsland

Байтрил 10% перорален разтвор


Bulgarije Global Vet Health S.L. C/Capcanes, 12-bajos Poligono Agro-Reus 43206-Reus Tarragona Spanje

Флоксацин 100 mg/ml концентрат за орален разтвор за пилета и пуйки


Bulgarije Interchemie Werken De Adelaar BV Metaalweg 8 5804 CG Venray Nederland

Интерфлокс орален


Cyprus Bayer Animal Health GmbH 51368 Leverkusen Duitsland

Baytril oral solution 10% for chickens (broilers and breeders) and turkeys

Enrofloxacine 10% Oplossing voor oraal gebruik

Oraal Kippen (vleeskuikens en leghennen), kalkoenen

4/51

Lidstaat EU/EER




Cyprus Bayer Animal Health GmbH 51368 Leverkusen Duitsland

Baytril oral solution 0.5%

Enrofloxacine 0,5% Oplossing voor oraal gebruik

Oraal Vleeskuikens, opfokpluimvee, kalkoenen

Cyprus Laboratorios Karizoo S.A., Pol. Ind. La Borda, Mas Pujades 11-12, 08140 Caldes de Montbui, Barcelona Spanje

K-flox 100 mg/ml oral solution for broilers and rabbits

Enrofloxacine 100 mg/ml Oplossing voor oraal gebruik

Oraal Kippen en konijnen

Cyprus Global Vet Health S.L. C/Capcanes, 12-bajos Poligono Agro-Reus 43206-Reus Tarragona Spanje

Floxacin 100 mg concentrated solution for oral solution for chickens and turkeys

Enrofloxacine 100 mg/ml Oplossing voor oraal gebruik


Tsjechië Laboratorios Karizoo S.A., Pol. Ind. La Borda, Mas Pujades 11-12, 08140 Caldes de Montbui, Barcelona Spanje

Enro-K 10% (w/v) perorální roztok

Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing Oraal Kippen – vleeskuikens en kalkoenen

Tsjechië Vétoquinol s.r.o., Zámečnická 411, 288 02 Nymburk Tsjechië

ENROBIOFLOX 100 mg/ml perorální roztok

Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing Oraal Vleeskuikens, niet-herkauwende kalveren en varkens

Tsjechië INTERSIGN Pechačkova 5, 150 00 Prague 5 Tsjechië

ENROFLOXAN 100 mg/ml perorální roztok

Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing Oraal Vleeskuikens, niet-herkauwende kalveren en varkens

Tsjechië Pharmagal spol. s.r.o., Murgašova 5, 949 01 Nitra Slowakije

ENROGAL 100 mg/ml perorální roztok

Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing Oraal Varkens, kalveren, kippen (vleeskuikens), kalkoenen

5/51

Lidstaat EU/EER




Tsjechië Krka d.d. Novo mesto, Šmarjeska cesta 6 8501 Novo Mesto Slovenië

Enroxil 100 mg/ml, perorální roztok


Tsjechië Global Vet Health S.L. C/Capcanes, 12-bajos Poligono Agro-Reus 43206-Reus Tarragona Spanje

FLOXACIN 100 mg/ml, koncentrát pro přípravu perorálního roztoku pro kura domácího a krůty



Tsjechië Ceva Animal Health Slovakia, spol s.r.o., Račianska 77, 831 02 Bratislava, Slowakije

QUINOEX 100 mg/ml perorální roztok

Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing Oraal Vleeskuikens, kalkoenen

Tsjechië Laboratorios Calier S.A., C/Barcelones, 26 (Pla del Ramassa), 08520 Les Franqueses del Valles, Barcelona Spanje

ROXACIN 100 mg/ml perorální roztok


Tsjechië Laboratorios Hipra S.A. Avda. La Selva 135, 17170 - Amer (Girona) Spanje

SPECTRON 100 mg/ml roztok pro podání v pitné vodě pro kuřata a krůty

Enrofloxacine 100 mg/ml Oplossing voor gebruik in drinkwater


Tsjechië Vetpharma Animal Health S.L., Les Corts 23, 08028 Barcelona Spanje

UNISOL 100 mg/ml perorální roztok pro podání v pitné vodě pro kuřata a krůt


Oraal Kippen – vleeskuikens en kalkoenen

Denemarken aniMedica GmbH, Im Südfeld 9, 48308 Senden-Bosensell Duitsland

Enrotron Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing Oraal Kippen en kalkoenen

6/51

Lidstaat EU/EER




Denemarken Bayer Animal Health GmbH, 51368 Leverkusen, Duitsland

Baytril Vet Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing Oraal Pluimvee, niet-eierleggend

Estland Ceva Santé Animale, 10 avenue de La Ballastière, 33500 Libourne Frankrijk

Quinoflox Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing Oraal Kippen en kalkoenen

Estland Industrial Veterinaria S.A. Esmeralda, 19. 08950 Espluges de Llobregat, Barcelona Spanje

Ganadexil Enrofloxacina


Estland Vetoquinol Biowet Sp. z.o.o., ul. Kosynierów Gdynskich 13-14, 66-400 Gorzów Wlkp., Polen

Enrobioflox 10% Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing Oraal Rundvee (kalveren), varkens, kippen (vleeskuikens), katten, honden

Estland Interchemie werken "De Adelaar" Eesti AS, Vanapere tee 14, Pringi 74001 Viimsi, Harjumaa, Estland

Interflox Oral Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing Oraal Pluimvee

Frankrijk Bayer Sante 220 Avenue de la Recherche 59120 Loos Frankrijk

BAYTRIL 10 % solution buvable

Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing Oraal Kippen, kalkoenen en konijnen

Frankrijk Virbac 1ere Avenue 2065 M L I D 06516 Carros Cedex Spanje

TENOTRYL 10 % solution buvable


7/51

Lidstaat EU/EER




Frankrijk Vetpharma Animal Health S.L., Les Corts 23, 08028 Barcelona Spanje

LANFLOX 100 mg/ML solution pour utilisation dans l'eau de boisson pour poulets et dindes



Frankrijk Laboratorios Karizoo S.A. Pol. Ind. La Borda, Mas Pujades 11-12, 08140 Caldes de Montbui, Barcelona Spanje

KARIFLOX 10 % solution buvable pour poulets et dindes



Frankrijk Ceva Santé Animale, 10 avenue de La Ballastière, 33500 Libourne Frankrijk

QUINOFLOX 10% solution buvable


Frankrijk Sogeval 200 Avenue De Mayenne Zone Industrielle Des Touches 53000 Laval Frankrijk

ENROVAL 10 % solution buvable pour volailles


Oraal Kippen (vleeskuikens, opfokkippen en vleeskuiken-ouderdieren) en kalkoenen

Frankrijk Laboratorios Hipra S.A. Avda. La Selva 135, 17170 - Amer (Girona) Spanje

SPECTRON 100 mg/ML solution pour utilisation dans l'eau de boisson pour poulets et dindes



Frankrijk Global Vet Health S.L. C/Capcanes, 12-bajos Poligono Agro-Reus 43206-Reus Tarragona Spanje

NYOFLOX 100 mg/ML solution pour administration dans l'eau de boisson pour poulets et lapins


Oraal Kippen (vleeskuikens, opfokkippen en vleeskuiken-ouderdieren) en konijnen

8/51

Lidstaat EU/EER




Duitsland Bayer Vital GmbH Kaiser-Wilhelm-Allee 51373 Leverkusen Duitsland

Baytril 10% Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing Oraal Kippen en kalkoenen

Duitsland Vetpharma Animal Health S.L., Les Corts 23, 08028 Barcelona Spanje

Lanflox 100 mg/ml Lösung zum Eingeben über das Trinkwasser für Hühner und Puten


Duitsland aniMedica GmbH, Im Südfeld 9, 48308 Senden-Bosensell Duitsland

Enrotron 100 mg/ml oral solution for chicken and turkeys


Duitsland Laboratorios Hipra S.A. Avda. La Selva 135, 17170 - Amer (Girona) Spanje

Spectron Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing Oraal Kippen en kalkoenen

Duitsland Global Vet Health S.L. C/Capcanes, 12-bajos Poligono Agro-Reus 43206-Reus Tarragona Spanje

Quinoflox Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing Oraal Kippen (vleeskuikens, vleeskuiken-ouderdieren, jonge hennen), konijnen

Duitsland Eurovet Animal Health BV Handelsweg 25 5531 AE Bladel Nederland

Enro-Sleecol Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing Oraal Kippen en kalkoenen

Duitsland Laboratorios Karizoo S.A., Pol. Ind. La Borda, Mas Pujades 11-12, 08140 Caldes de Montbui, Barcelona Spanje

Enro-K 10% Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing Oraal Kippen en kalkoenen

9/51

Lidstaat EU/EER




Duitsland Vetpharma Animal Health S.L., Les Corts 23, 08028 Barcelona Spanje

Unisol 100 mg/ml Lösung zum Eingeben über das Trinkwasser für Hühner und Puten


Duitsland bioptivet Tierarzneimittel GmbH & Co. Im Landwehrwinkel 22 59073 Hamm Duitsland

Enrobioflox 100 mg/ml Lösung


Duitsland bioptivet Tierarzneimittel GmbH & Co. Im Landwehrwinkel 22 59073 Hamm Duitsland

Enroflox 100 mg/ml Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing Oraal Kippen en kalkoenen

Griekenland Bayer Animal Health GmbH, 51368 Leverkusen, Duitsland

BAYTRIL 10% Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing Oraal Kippen – vleeskuikens en kalkoenen

Griekenland Bayer Animal Health GmbH, 51368 Leverkusen, Duitsland

BAYTRIL 0,5 Enrofloxacine 5 mg/ml Orale oplossing Oraal Kippen – vleeskuikens en kalkoenen

Griekenland VIRBAC SA, 13e Rue LID BP 27 06511 Carros cedex Frankrijk

FLOXATRIL Enrofloxacine 100 mg/m Orale oplossing Oraal Kippen – vleeskuikens en kalkoenen

Griekenland S.P. VETERINARIA, S.A. Ctra. Reus - Vinyols Km 4,1 Riudoms 43330 (Tarragona) Spanje

ENROFLOXACIN 10%

Enrofloxacine 100 mg/m Orale oplossing Oraal Kippen – vleeskuikens en kalkoenen

Griekenland Laboratorios Karizoo S.A. Pol. Ind. La Borda, Mas Pujades 11-12, 08140 Caldes de Montbui, Barcelona Spanje

FLEXIN Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing Oraal Kippen – vleeskuikens en kalkoenen

10/51

Lidstaat EU/EER




Griekenland Vetpharma Animal Health S.L., Les Corts 23, 08028 Barcelona Spanje

LEVOFLOK Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing Oraal Kippen – vleeskuikens en konijnen

Griekenland Laboratorios Karizoo S.A. Pol. Ind. La Borda, Mas Pujades 11-12, 08140 Caldes de Montbui, Barcelona Spanje

AMIPLUS Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing Oraal Kippen – vleeskuikens en konijnen

Griekenland Laboratorios Hipra S.A. Avda. La Selva 135, 17170 - Amer (Girona) Spanje

SPECTRON Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing Oraal Kippen – vleeskuikens en kalkoenen

Griekenland Laboratorios Maymo, S.A., Via Augusta 302, 08017 Barcelona Spanje

QUIMIOCOLI Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing Oraal Vleeskuikens

Hongarije Bayer Hungária Kft, Alkotás u. 50. 1123 Budapest Hongarije

Baytril 10% belsőleges oldat


Hongarije Vetoquinol Biowet Sp. z.o.o., ul. Kosynierów Gdynskich 13-14, 66-400 Gorzów Wlkp., Polen

Enrobioflox 10% belsőleges oldat

Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing Oraal Varkens, rundvee (kalveren), vleeskuikens, honden, katten

Hongarije Lavet Pharmaceuticals Ltd., Ottó u. 14., 1161 Budapest, Hongarije

Enrocin 10% oldat Enrofloxacine 100 mg/ml Concentraat voor orale oplossing


11/51

Lidstaat EU/EER




Hongarije DIVASA - FARMAVIC, S.A. Ctra Sant Hipolit Km 71 08503 Gurb-Vic Barcelona Spanje

Enrovet 10% belsőleges oldat

Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing Oraal Kippen

Hongarije VMD Állatgyógyászati Kft. Közraktár u. 22/b. 1093 Budapest Hongarije

Enroveto-20 belsőleges oldat


Oraal Kippen, varkens en kalkoenen

Hongarije Krka d.d. Novo mesto, Šmarjeska cesta 6 8501 Novo Mesto Slovenië

Enroxil 10% belsőleges oldat


Hongarije Global Vet Health S.L. C/Capcanes, 12-bajos Poligono Agro-Reus 43206-Reus Tarragona Spanje

Floxacin 100 mg/ml koncentrátum belsőleges oldathoz házityúk és pulyka részére



Hongarije Dunavet-B Zrt. Dolgos u. 2., 1126 Budapest, Hongarije

Ganadexil Enrofloxacina belsőleges oldat


Hongarije Laboratorios Karizoo S.A. Pol. Ind. La Borda, Mas Pujades 11-12, 08140 Caldes de Montbui, Barcelona Spanje

Kariflox 10% belsőleges oldat házityúk és pulyka részére


Hongarije Vetpharma Animal Health S.L., Les Corts 23, 08028 Barcelona Spanje

LANFLOX 100 mg/ml oldat ivóvízbe keveréshez házityúk és pulyka részére


12/51

Lidstaat EU/EER




Hongarije TolnAgro Kft. Rákóczi u. 146. 7100 Szekszárd, Hongarije

Neoflox 10% belsőleges oldat házityúk (brojler csirke) és házinyúl számára

Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing Oraal Kippen – vleeskuikens en konijnen

Hongarije Novimed Kft., Kiss Ernő u. 3. P+P Kereskedőház 1046 Budapest, Hongarije

Novicen Flox belsőleges oldat


Hongarije CEVA-Phylaxia Zrt. Szállás u. 5. 1107 Budapest, Hongarije

Quinoex 10 belsőleges oldat


Hongarije CEVA-Phylaxia Zrt. Szállás u. 5. 1107 Budapest, Hongarije

QUINOFLOX 100 mg/ml belsőleges oldat


Hongarije Laboratorios Hipra S.A. Avda. La Selva 135, 17170 - Amer (Girona) Spanje

Spectron 100 mg/ml belsőleges oldat csirkék és pulykák részére


Hongarije Laboratorios Syva, s.a.u, Avenue Parroco Pablo Diez 49-57, 24010 Leon, Spanje

Syvaquinol 10% belsőleges oldat


Ierland Bayer Limited, The Atrium, Blackthorn Road, Dublin 18 Ierland

Baytril 10% Oral Solution


13/51

Lidstaat EU/EER




Ierland Krka d.d. Novo mesto, Šmarjeska cesta 6 8501 Novo Mesto Slovenië

Enrox Oral Solution 100 mg/ml

Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing Oraal Kippen (vleeskuikens, vleeskuiken-ouderdieren en opfokkippen), kalkoenen

Ierland Universal Farma, S.L., Gran Via Carlos III, 98-7a, 08028 Barcelona Spanje

Lanflox 100 mg/ml Oral Solution


Ierland Universal Farma, S.L., Gran Via Carlos III, 98-7a, 08028 Barcelona Spanje

Unisol 10% Oral Solution


Ierland Laboratorios Karizoo S.A. Pol. Ind. La Borda, Mas Pujades 11-12, 08140 Caldes de Montbui, Barcelona Spanje

ENRO-K 10% Oral Solution


Ierland Laboratorios Karizoo S.A. Pol. Ind. La Borda, Mas Pujades 11-12, 08140 Caldes de Montbui, Barcelona Spanje

Kariflox 10% Oral Solution for Chickens and Turkeys


Ierland S.P. VETERINARIA, S.A. Ctra. Reus - Vinyols Km 4,1 Riudoms 43330 (Tarragona) Spanje

Floxamax Enrofloxacin 10% Concentrate for Oral


Ierland Laboratorios Hipra S.A. Avda. La Selva 135, 17170 - Amer (Girona) Spanje

Spectron 100 mg/ml Solution for use in Drinking Water for Chickens and Turkeys


14/51

Lidstaat EU/EER




Ierland Eurovet Animal Health BV Handelsweg 25 5531 AE Bladel Nederland

Enro-Sleecol 100 mg/ml oral solution for chickens and turkeys


Ierland aniMedica GmbH, Im Südfeld 9, 48308 Senden-Bosensell Duitsland


Ierland HCS bvba, H. Kennisstraat 53, 2650 Edegem, België

Enrofloxacin HCS 100 mg/ml oral solution for chickens and turkeys


Italië Laboratorios Hipra S.A. Avda. La Selva 135, 17170 - Amer (Girona) Spanje

Spectron 100 mg/ml concentrate for oral solution


Italië Vetpharma Animal Health S.L., Les Corts 23, 08028 Barcelona Spanje

Unisol 10% oral solution


Italië Ceva Santé Animale, 10 avenue de La Ballastière, 33500 Libourne Frankrijk

Cevaflox 100 mg/ml oral solution


Italië DOX-AL Italia S.p.A. Largo Donegani 2 20121 Milano Italië

Floxadox Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing Oraal Kippen, kalkoenen, parelhoenders, eenden, fazanten, kwartels, konijnen

Italië Virbac SA Rue 13eme Rue 06511 Carros Cedex, Frankrijk

Floxatril Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing Oraal Kippen en kalkoenen

15/51

Lidstaat EU/EER




Italië Global Vet Health S.L. C/Capcanes, 12-bajos Poligono Agro-Reus 43206-Reus Tarragona Spanje

Quinoflox 100 mg/ml solution for use in drinking water, chicken and rabbits

Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing Oraal Kippen, konijnen

Italië Vetpharma Animal Health S.L., Les Corts 23, 08028 Barcelona Spanje

Levoflok 100 mg/ml Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing Oraal Kippen, konijnen

Italië Laboratorios Karizoo S.A. Pol. Ind. La Borda, Mas Pujades 11-12, 08140 Caldes de Montbui, Barcelona Spanje

K-Flox oral solution for broilers and rabbits


Italië S.P. VETERINARIA, S.A. Ctra. Reus - Vinyols Km 4,1 Riudoms 43330 (Tarragona) Spanje

Floxavex Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing Oraal Kippen en kalkoenen

Italië Bayer Viale Certosa 130 20156 Milano Italië

Baytril 10% O.L. Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing Oraal Kippen, kalkoenen, konijnen

Letland Krka d.d. Novo mesto, Šmarjeska cesta 6 8501 Novo Mesto Slovenië

Enroxil Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing Oraal Kippen en kalkoenen

Letland Laboratorios Hipra S.A. Avda. La Selva 135, 17170 - Amer (Girona) Spanje

Spectron Enrofloxacine 100 mg/ml Oplossing voor gebruik in drinkwater


Letland Vet Line SIA Mazā Rāmavas 2, Valdlauči, Ķekavas novads, Letland

Interflox Oral Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing Oraal Kippen en kalkoenen

16/51

Lidstaat EU/EER




Letland Ceva Santé Animale, 10 avenue de La Ballastière, 33500 Libourne Frankrijk

Quinoflox Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing Oraal Kippen en kalkoenen

Letland Laboratorios Calier S.A., C/Barcelones, 26 (Pla del Ramassa), 08520 Les Franqueses del Valles, Barcelona Spanje

Roxacin Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing Oraal Kippen

Letland Vetoquinol Biowet Sp. z.o.o., ul. Kosynierów Gdynskich 13-14, 66-400 Gorzów Wlkp., Polen

Enrobioflox 10% Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing Oraal Kalveren, varkens, honden, katten, kippen (vleeskuikens), duiven

Litouwen CENAVISA, S.A., Cami Pedra Estela s/n, 43205 Reus (Tarragona) Spanje

E-FLOX, geriamasis tirpalas


Litouwen Vetoquinol Biowet Sp. z.o.o., ul. Kosynierów Gdynskich 13-14, 66-400 Gorzów Wlkp., Polen

ENROBIOFLOX 10%, geriamasis tirpalas

Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing Oraal Kippen, rundvee, varkens, duiven, honden en katten

Litouwen Lavet Pharmaceuticals Ltd., Ottó u. 14., 1161 Budapest, Hongarije

ENROCIN 10%, geriamasis tirpalas


Litouwen PPHU "INEX" Partnership, ul. Bialostocka 12, 11-500 Giżycko Polen

ENROFLOXAN 10%, geriamasis tirpalas

Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing Oraal Kippen, kalkoenen, duiven, rundvee, varkens, honden en katten

17/51

Lidstaat EU/EER




Litouwen Krka d.d. Novo mesto, Šmarjeska cesta 6 8501 Novo Mesto Slovenië

ENROXIL 100 mg/ml geriamasis tirpalas paukščiams

Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing Oraal Pluimvee

Litouwen Ceva Santé Animale, 10 avenue de La Ballastière, 33500 Libourne Frankrijk

QUINOFLOX 100 mg/ml geriamasis tirpalas


Litouwen Laboratorios Hipra S.A. Avda. La Selva 135, 17170 - Amer (Girona) Spanje

SPECTRON 100 mg/ml tirpalas girdyti su geriamuoju vandeniu vištoms ir kalakutams


Luxemburg Bayer Belgium J.E. Mommaertslaan 14 B-1831 Diegem (Machelen) België

Baytril 10% solution orale

Enrofloxacine 10 g/100ml Orale oplossing Oraal Kippen en kalkoenen

Luxemburg Global Vet Health S.L. C/Capcanes, 12-bajos Poligono Agro-Reus 43206-Reus Tarragona Spanje

Floxacin 100 mg/ml solution orale pour poulets et dindes


Luxemburg Krka d.d. Novo mesto, Šmarjeska cesta 6 8501 Novo Mesto Slovenië

Enroxil 100 mg/ml pour poulets et dindes


Malta Industrial Veterinaria S.A. Esmeralda, 19. 08950 Espluges de Llobregat, Barcelona Spanje

Ganadexil Enrofloxacino


18/51

Lidstaat EU/EER




Malta Laboratorios Syva, s.a.u, Avenue Parroco Pablo Diez 49-57, 24010 Leon, Spanje

Syvaquinol 10% oral


Malta S.P. VETERINARIA, S.A. Ctra. Reus - Vinyols Km 4,1 Riudoms 43330 (Tarragona) Spanje

Floxavex Oral solution


Malta Laboratorios Hipra S.A. Avda. La Selva 135, 17170 - Amer (Girona) Spanje

Hipralona Enro-S Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing Oraal Kippen en kalkoenen

Malta Aerden L V.M.D Hoge Mauw 900 2370 Arendonk België

Enroveto-20 Enrofloxacine 200 mg/ml Orale oplossing Oraal Kippen en kalkoenen

Malta Romvac Co.S.A, 7 Soseaua Centurii, Voluntari, IF-077190 Roemenië

Enrofloxarom 10% solution


Malta Pharmagal spol. s r.o., Murgašova 5, 949 01 Nitra, Slowakije

Enrogal oral solution


Nederland Bayer B.V. Animal Health Division Energieweg 1 3641 RT Mijdrecht Nederland

Baytril 10% orale oplossing


Nederland Krka d.d. Novo mesto, Šmarjeska cesta 6 8501 Novo Mesto Slovenië

Enrox 100 mg/ml orale oplossing


19/51

Lidstaat EU/EER




Nederland Laboratorios Karizoo S.A. Pol. Ind. La Borda, Mas Pujades 11-12, 08140 Caldes de Montbui, Barcelona Spanje

Kariflox 10% orale oplossing


Nederland Vetpharma Animal Health S.L., Les Corts 23, 08028 Barcelona Spanje

Lanflox 100 mg/ml orale oplossing


Nederland S.P. VETERINARIA, S.A. Ctra. Reus - Vinyols Km 4,1 Riudoms 43330 (Tarragona) Spanje

Floxamax 10% orale oplossing


Nederland aniMedica GmbH, Im Südfeld 9, 48308 Senden-Bosensell Duitsland

Enrotron 100 mg/ml orale oplossing


Polen Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne Okoniewscy "Vetos-Farma" Sp. z o.o., ul. Dzierżoniowska 21, 58-260 Bielawa Polen

Enrofloksacyna 10% płyn, enrofloksacyna 100 mg/ml roztwór doustny dla kur i indyków


Polen Biowet Puławy Sp. z o.o. ul. Arciucha 2, 24-100 Puławy Polen

Enflocyna Sol, 50 mg/ml, roztwór doustny dla bydła, świń, psów, kur, indyków i gołębi

Enrofloxacine 50 mg/ml Orale oplossing Oraal Rundvee, varkens, honden, kippen, kalkoenen en duiven

20/51

Lidstaat EU/EER




Polen Biofaktor Sp. z o.o., ul. Czysta 4, 96-100 Skierniewice, Polen

Enrofloxan 10% roztwór, enrofloksacyna 100 mg/ml roztwór do podawania w wodzie do picia dla świń, kur i gołębi

Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing voor gebruik in drinkwater

Oraal Varkens, kippen (vleeskuikens en leghennen) en duiven

Polen Laboratorios Calier S.A., C/Barcelones, 26 (Pla del Ramassa), 08520 Les Franqueses del Valles, Barcelona Spanje

Roxacin 10% oral solution, enrofloksacyna 100 mg/ml, roztwór doustny dla kur


Polen Przedsiębiorstwo Wielobranżowe VET-AGRO Sp. z o.o., ul. Gliniana 32, 20-616 Lublin, Polen

Enrocin 10% Oral, enrofloksacyna 100 mg/ml, roztwór doustny dla kur i gołębi

Enrofloxacine 10 g/100 ml

Orale oplossing Oraal Kippen en duiven

Polen Drwalewskie Zakłady Przemysłu Bioweterynaryjnego S.A. ul. Grójecka 6, 05-651 Drwalew, Polen

ENROFLOKSACYNA 10%, enrofloksacyna 100 mg/ml roztwór doustny dla kur, indyków i gołębi

Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing Oraal Kippen, kalkoenen en duiven

Polen Vetoquinol Biowet Sp. z.o.o., ul. Kosynierów Gdynskich 13-14, 66-400 Gorzów Wlkp., Polen

Enrobioflox 10%, 100 mg/ml, roztwór doustny dla kur, bydła, świń, psów, kotów i gołębi

Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing Oraal Kippen, rundvee, varkens, honden, katten en duiven

21/51

Lidstaat EU/EER




Polen Scan Vet Poland Sp. z o.o. Skiereszowo, ul. Kiszkowska 9, 62-200 Gniezno Polen

Scanoflox 10% Oral Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing Oraal Kippen en kalkoenen (vleeskuikens); duiven niet bedoeld voor menselijke consumptie

Polen Ceva Santé Animale, 10 avenue de La Ballastière, 33500 Libourne Frankrijk

Quinoex-10, 100 mg/ml roztwór doustny dla kur i indyków


Polen Vetpharma Animal Health S.L., Les Corts 23, 08028 Barcelona Spanje

Unisol 10% roztwór doustny do podania w wodzie do picia dla kurcząt i indyków


Polen Laboratorios Karizoo S.A. Pol. Ind. La Borda, Mas Pujades 11-12, 08140 Caldes de Montbui, Barcelona Spanje

ENRO-K roztwór doustny


Polen MEDIVET S.A., ul. Szkolna 17, 63-100 Śrem Polen

MEDOXIL ORAL 100 mg/ml roztwór doustny dla kur i królików

Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing Oraal Kippen en konijnen

Polen Global Vet Health S.L. C/Capcanes, 12-bajos Poligono Agro-Reus 43206-Reus Tarragona Spanje

Floxacin 100 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu doustnego dla kur i indyków



Polen Laboratorios Hipra S.A. Avda. La Selva 135, 17170 - Amer (Girona) Spanje

Spectron 100 mg/ml roztwór do podawania w wodzie do picia dla kurcząt i indyków



22/51

Lidstaat EU/EER




Polen Global Vet Health S.L. C/Capcanes, 12-bajos Poligono Agro-Reus 43206-Reus Tarragona Spanje

Quinoflox Enrofloxacine 100 mg/ml Oplossing voor gebruik in drinkwater


Polen Krka d.d. Novo mesto, Šmarjeska cesta 6 8501 Novo Mesto Slovenië

Enroxil 10% Oral Enrofloxacine 100 mg/ml Oplossing voor gebruik in drinkwater

Oraal Kippen

Portugal Global Vet Health S.L. C/Capcanes, 12-bajos Poligono Agro-Reus 43206-Reus Tarragona Spanje

Quinoflox 100 mg/ml solução para administração na água de bebida para frangos e coelhos

Enrofloxacine 100 mg/ml Concentraat voor orale oplossing voor gebruik in drinkwater


Portugal Vetpharma Animal Health S.L., Les Corts 23, 08028 Barcelona Spanje

Levoflok 100 mg/ml solução oral para frangos de carne e coelhos (niflox)

Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing toe te dienen in het drinkwater

Oraal Kippen – vleeskuikens en konijnen

Portugal Laboratorios Karizoo S.A. Pol. Ind. La Borda, Mas Pujades 11-12, 08140 Caldes de Montbui, Barcelona Spanje

K-Flok 100 mg/ml solução oral para frangos de carne e coelhos

Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing toe te dienen in het drinkwater


Portugal VETLIMA - Soc. distribuidora de produtos agro-pecuários, LDA Av. 5 de Outubro, 35-3º Esq. 1050-047 Lisboa Portugal

Vetaflox 100 mg/ml solução oral para frangos de engorda e coelhos


23/51

Lidstaat EU/EER




Portugal Prodivet-Zn, Nutrição e Comércio de Produtos Químicos, Farmacêuticos e Cosméticos, SA Av. Infante D. Henrique nº333 H 3º Piso Esc. 41 1800-282 Lisboa Portugal

Prodirox 100 mg/ml solução oral para frangos e coelhos


Portugal ESTEVE FARMA, LDA Av. Do Forte 3 - Edifício Suécia II, Piso 4A 2794-044 Carnaxide Portugal

ALSIR 100 mg/ml solução oral para frangos, galinhas e perus


Portugal Bayer Portugal S.A. Rua Quinta do Pinheiro 5 2794-003 Carnaxide Portugal

Baytril 10% sol. oral


Portugal Calier Portugal, S.A Centro Empresarial Sintra Estoril II, Ed. C, R. Pé do Mouro Estrada de Albarraque 2710-335 Sintra Portugal

Roxacin oral, enrofloxacina 100 g/l solução oral

Enrofloxacine 100 g/ 1L Orale oplossing Oraal Kippen (vleeskuikens)

Portugal Representagro – Representaçoes LDA Estrada da Lapa 1, 2665-540 Venda do Pinheiro, Portugal

COLMYC-P solução oral 10% para frangos de carne

Enrofloxacine 10 g/100ml Orale oplossing Oraal Vleeskuikens

Portugal CENAVISA, S.A., Cami Pedra Estela s/n, 43205 Reus (Tarragona) Spanje

ACROLIN 10 solução oral para frangos de carne


24/51

Lidstaat EU/EER




Portugal Global Vet Health S.L. C/Capcanes, 12-bajos Poligono Agro-Reus 43206-Reus Tarragona Spanje

Floxacin 100 mg/ml concentrado para solução oral, para frangos e perús



Roemenië INVESA C/ Esmeralda 19-21 08950 Esplugues de Llobregat, Barcelona Spanje

Ganadexil Enrofloxacina


Roemenië S.C. Romvac Company S.A. Şos. Centurii, nr. 7, Voluntari Roemenië

Enrofloxarom 10% Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing Oraal Kippen en kalkoenen

Roemenië S.C. CRIDA PHARM S.R.L. Str. Stadionului nr. 1, Oltenita Roemenië

Enroflox lich. 10% Enrofloxacine 100 mg/g Orale oplossing Oraal Pluimvee en varkens

Roemenië Bayer Animal Health GmbH, 51368 Leverkusen, Duitsland

Baytril 10% Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing Oraal Kippen en kalkoenen

Roemenië DIVASA - FARMAVIC, S.A. Ctra Sant Hipolit Km 71 08503 Gurb-Vic Barcelona Spanje

Enrovet 10% Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing Oraal Kippen en kalkoenen

Roemenië Krka d.d. Novo mesto, Šmarjeska cesta 6 8501 Novo Mesto Slovenië

Enroxil 10% Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing Oraal Kippen en kalkoenen

Roemenië Laboratorios Syva, s.a.u, Avenue Parroco Pablo Diez 49-57, 24010 Leon, Spanje

Syvaquinol 10% Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing Oraal Pluimvee

25/51

Lidstaat EU/EER




Roemenië Lavet Pharmaceuticals Ltd., Ottó u. 14., 1161 Budapest, Hongarije

Enrocin 10% Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing Oraal Kippen en kalkoenen

Roemenië Hipra Laboratorios Avda. La Selva 135, 17170 Amer (Girona) Spanje

Hipralona Enro-S Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing Oraal Pluimvee (kippen)

Roemenië S.C.MARAVET SRL 9 Europa, Baia Mare Roemenië

Anka-floxacin 10% Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing Oraal Kippen en kalkoenen

Roemenië UNIVERSAL PHARMA Gran Via Carlos III 98-7a 08028-Barcelona Spanje

Lanflox 100 mg/ml Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing Oraal Kippen en kalkoenen

Roemenië CEVA SANTE ANIMALE ZI Très le Bois - BP 372 22603 Loudeac Cedex Frankrijk

Quinoex 10 Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing Oraal Pluimvee (vleeskuikens, leghennen, kalkoenen, legkalkoenen)

Roemenië DELOS IMPEX’ 96 SRL Str. Horia, Cloşca şi Crişan, nr. 81, Otopeni, Jud. Ilfov, Roemenië

Enrodem 10% Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing Oraal Pluimvee, varkens

Roemenië Global Vet Health S.L. C/Capcanes, 12-bajos Poligono Agro-Reus 43206-Reus Tarragona Spanje

Quinoflox 100 mg/ml

Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing Oraal Pluimvee, konijnen

26/51

Lidstaat EU/EER




Roemenië Vetoquinol Biowet Sp. z.o.o., ul. Kosynierów Gdynskich 13-14, 66-400 Gorzów Wlkp., Polen

Enrobioflox 10% Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing Oraal Pluimvee (vleeskuikens), runderen (kalveren), varkens

Roemenië Pasteur - Filiala Filipesti SRL Str. Principala nr. 944 Filipestii de Padure, Jud. Prahova, Roemenië

Enrofloxacina 10% Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing Oraal Kalveren, lammeren, geitenlammeren, biggen, pluimvee, honden, katten

Roemenië Global Vet Health S.L. C/Capcanes, 12-bajos Poligono Agro-Reus 43206-Reus Tarragona Spanje

Floxacin 100 mg/ml Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing Oraal Kippen en kalkoenen

Slowakije Pharmagal spol. s r.o., Murgašova 5, 949 01 Nitra, Slowakije

Enrogal 100 mg/ml perorálny roztok


Oraal Varkens, kalveren, lammeren, geitenlammeren, pluimvee (kippen en kalkoenen)

Slowakije Krka d.d. Novo mesto, Šmarjeska cesta 6 8501 Novo Mesto Slovenië

Enroxil 10 % sol. ad us.vet.



Slowakije Ceva Animal Health Slovakia, spol s r.o., Račianska 77, 831 02 Bratislava, Slowakije

Quinoex 100 mg/ml perorálny roztok


Slowakije Laboratorios Calier S.A., C/Barcelones, 26 (Pla del Ramassa), 08520 Les Franqueses del Valles, Barcelona Spanje

Roxacin 100 mg/ml perorálny roztok


27/51

Lidstaat EU/EER




Slowakije Laboratorios Hipra S.A. Avda. La Selva 135, 17170 - Amer (Girona) Spanje

Spectron 100 mg/ml roytok na použitie v pitnej vode pre kurčatá a morkz



Slowakije Vetpharma Animal Health S.L., Les Corts 23, 08028 Barcelona Spanje

Unisol 100 mg/ml perorálny roztok na použitie v pitnej vode pre kurčatá a morky

Enrofloxacine 100 mg Orale oplossing Oraal Kippen en kalkoenen

Slovenië Bayer d.o.o., Bravničarjeva 13 Ljubljana Slovenië

BAYTRIL 10 % peroralna raztopina


Slovenië Krka d.d. Novo mesto, Šmarjeska cesta 6 8501 Novo Mesto Slovenië

ENROX 100 mg/ml peroralna raztopina


Slovenië Krka d.d. Novo mesto, Šmarjeska cesta 6 8501 Novo Mesto Slovenië

ENROXIL 100 mg/ml peroralna raztopina za perutnino


Slovenië GENERA SI d.o.o., Dunajska 51, 1000 Ljubljana Slovenië

VETOFLOK 10% peroralna raztopina


Slovenië Ceva Santé Animale, 10 avenue de La Ballastière, 33500 Libourne Frankrijk

QUINOFLOX 100 mg/ml peroralna raztopina


Spanje Laboratorios Ovejero, S.A. Ctra León - Vilecha nº 30, 24192 León Spanje

QUINOVET F Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing toe te dienen via het drinkwater


28/51

Lidstaat EU/EER




Spanje Labiana Life Sciences, S.A. C/ Venus, 26 Can Parellada Industrial 08228 Tarrassa Spanje

KIN-O-FLOX Enrofloxacine 100 g/1l Orale oplossing Oraal Pluimvee (vleeskuikens)

Spanje MEVET S.A.U. Polígono Industrial El Segre, P. 410. 25191 Lérida Spanje

ENROVALL ORAL Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing toe te dienen via het drinkwater

Oraal Kippen (vleeskuikens)

Spanje Laboratorios Calier S.A., C/Barcelones, 26 (Pla del Ramassa), 08520 Les Franqueses del Valles, Barcelona Spanje

ROXACIN SOLUCION ORAL

Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing toe te dienen via het drinkwater


Spanje Laboratorio JAER. C/Barcelona 411. 08620 Sant Vicenc del Horts, Barcelona Spanje

SORANOX Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing toe te dienen via het drinkwater


Spanje DIVASA - FARMAVIC, S.A. Ctra Sant Hipolit Km 71 08503 Gurb-Vic Barcelona Spanje

ENROVET 10% Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing Oraal Kippen en kalkoenen

Spanje POLICHEM, S.A. Ctra Reus- Cambrils, Km 3. 43206 Reus. Tarragona Spanje

POLISTAR Enrofloxacine 100 g/l Orale oplossing toe te dienen via het drinkwater


Spanje Industrial Veterinaria S.A. Esmeralda, 19. 08950 Espluges de Llobregat, Barcelona Spanje

FENUTIN Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing toe te dienen via het drinkwater


29/51

Lidstaat EU/EER




Spanje CHEMO IBÉRICA, S.A. Gran Vía Carlos III 98 - 7a, 08028 Barcelona Spanje

ENROFLOXACINO CHEMO 100 mg/ml



Spanje Laboratorios Karizoo S.A., Pol. Ind. La Borda, Mas Pujades 11-12, 08140 Caldes de Montbui, Barcelona Spanje

CONFLOX 100 mg/ml solucion oral para pollos



Spanje Industrial Veterinaria S.A. Esmeralda, 19 08950 Espluges de Llobregat, Barcelona Spanje

Ganadexil enrofloxacino solucion oral



Spanje Laboratorios Karizoo S.A., Pol. Ind. La Borda, Mas Pujades 11-12, 08140 Caldes de Montbui, Barcelona Spanje

K-FLOX 100 mg/ml solucion oral para pollos y conejos



Spanje Universal Farma, S.L., Gran Via Carlos III, 987a, 08028 Barcelona Spanje

Enrofloxacino Universal 100 mg/ml solucion oral para pollos y conejos



Spanje S.P. VETERINARIA, S.A. Ctra. Reus - Vinyols Km 4,1 Riudoms 43330 (Tarragona) Spanje

FLOXAVEX 100 mg/ml concentrado para solucion oral pollos y pavos

Enrofloxacine 10 % gew/vol

Concentraat voor orale oplossing


30/51

Lidstaat EU/EER




Spanje Global Vet Health S.L. C/Capcanes, 12-bajos Poligono Agro-Reus 43206-Reus Tarragona Spanje

FLOXACIN 100 mg/ml concentrado para solucion oral pollos y pavos



Spanje Global Vet Health S.L. C/Capcanes, 12-bajos Poligono Agro-Reus 43206-Reus Tarragona Spanje

AQUAFLOX 100 mg/ml solucion para administracion en agua de bebida



Spanje Laboratorios Syva, s.a.u, Avenue Parroco Pablo Diez 49-57, 24010 Leon, Spanje

SYVAQUINOL 10% oral

Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing Oraal Pluimvee (vleeskuikens)

Spanje S.P. VETERINARIA, S.A. Ctra. Reus - Vinyols Km 4,1 Riudoms 43330 (Tarragona) Spanje

COLMYC-C Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing toe te dienen via het drinkwater

Oraal Pluimvee (vleeskuikens en mestkalkoenen), konijnen

Spanje Laboratorios Hipra S.A. Avda. La Selva 135, 17170 - Amer (Girona) Spanje

HIPRALONA ENRO-S


Oraal Pluimvee (vleeskuikens en mestkalkoenen), konijnen

Spanje Laboratorios Maymo, S.A., Via Augusta 302, 08017 Barcelona Spanje

QUIMIOCOLI Enrofloxacine 10 g/100 ml

Orale oplossing Oraal Pluimvee (vleeskuikens)

Spanje LABORATORIOS E INDUSTRIAS IVEN, S.A. C/Luis I 56 28031 Madrid Spanje

FLOXACIVEN Enrofloxacine 10 g/100ml Orale oplossing Oraal Pluimvee (vleeskuikens)

31/51

Lidstaat EU/EER




Spanje LABORATORIOS DR ESTEVE Avda. Madre de Déu de Montserrat 221 08041 Barcelona Spanje

ALSIR 10% solucion oral

Enrofloxacine 10 g/100 ml

Orale oplossing Oraal Pluimvee (vleeskuikens, opfokkippen en vleeskuiken-ouderdieren en kalkoenen)

Spanje CENAVISA, S.A., Cami Pedra Estela s/n, 43205 Reus (Tarragona) Spanje

FLOXICEN Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing Oraal Pluimvee (vleeskuikens)

Spanje Laboratorios Serra Pamies, S.A. Crta de Castellvell, 24 43206 Reus (Tarragona) Spanje

E-FLOX solucion oral


Oraal Pluimvee (vleeskuikens)

Spanje CEVA SALUD ANIMAL, Carabela La Niña 12, 5ª 08017 Barcelona Spanje

QUINOEX-10 Enrofloxacine 100 mg/ml Orale oplossing Oraal Pluimvee (vleeskuikens en vleeskuiken-ouderdieren)

Zweden Bayer Animal Health GmbH, 51368 Leverkusen, Duitsland

Baytril vet. Enrofloxacine 100 mg/ml Oplossing voor gebruik in water

Oraal Pluimvee

Zweden aniMedica GmbH, Im Südfeld 9, 48308 Senden-Bosensell Duitsland


Verenigd Koninkrijk

Bayer plc Animal Health Division Bayer House Strawberry Hill Newbury RG14 1JA Berkshire Verenigd Koninkrijk

Baytril 10% Oral Solution


32/51

Lidstaat EU/EER




Verenigd Koninkrijk

Krka d.d. Novo mesto, Šmarjeska cesta 6 8501 Novo Mesto Slovenië

Enroxil 100 mg/ml Oral Solution for Chickens and Turkeys


Verenigd Koninkrijk

Vetpharma Animal Health S.L., Les Corts 23, 08028 Barcelona Spanje

Lanflox 100 mg/ml Solution for Use in Drinking Water for Chickens and Turkeys


Verenigd Koninkrijk

Global Vet Health S.L. C/Capcanes, 12-bajos Poligono Agro-Reus 43206-Reus Tarragona Spanje

Quinoflox 100 mg/ml Solution for Use in Drinking Water, Chicken and Rabbits


Verenigd Koninkrijk

Vetpharma Animal Health S.L., Les Corts 23, 08028 Barcelona Spanje

Unisol 100 mg/ml Oral Solution for use in Drinking Water for Chickens and Turkeys


33/51

Bijlage II

Wetenschappelijke conclusies en redenen voor de wijziging van de samenvattingen van de productkenmerken, de etikettering en de bijsluiters

34/51

Algehele samenvatting van de wetenschappelijke beoordeling van alle diergeneesmiddelen die enrofloxacine bevatten en via het drinkwater worden toegediend aan kippen en/of kalkoenen (zie Bijlage I)

1. Inleiding

Enrofloxacine is een synthetisch chemotherapeutisch middel behorend tot de klasse van de fluorchinolon-carbonzuurderivaten. Het middel heeft een antibacteriële werking tegen een breed spectrum van gramnegatieve en grampositieve bacteriën. De bactericide werking van het middel remt het bacteriële DNA-gyrase. Enrofloxacine is uitsluitend voor diergeneeskundig gebruik. Fluorchinolonen worden beschouwd als diergeneeskundig cruciale antimicrobiële middelen bij de behandeling van septicaemia colibacillose en chronische luchtwegaandoeningen bij pluimvee.

Diergeneesmiddelen in de vorm van orale oplossingen bevatten 50 mg, 100 mg of 200 mg enrofloxacine per ml voor gebruik in drinkwater. Alle geneesmiddelen worden toegediend met een dosis van 10 mg enrofloxacine per kg lichaamsgewicht.

Ingevolge een verwijzingsprocedure (EMEA/V/A/067) krachtens artikel 34 van Richtlijn 2001/82/EG is de gehele productinformatie van het 'pionierproduct' Baytril 10% orale oplossing en verwante namen geharmoniseerd na een besluit van de Commissie op 8 oktober 20121.

Uit bovengenoemde artikel 34-verwijzingsprocedure voor Baytril 10% orale oplossing en verwante namen werd duidelijk dat bepaalde indicaties voor gebruik voor de doelsoorten kippen en kalkoenen niet in overeenkomst waren met de aanbevelingen voor verantwoord gebruik van antimicrobiële diergeneesmiddelen. Als gevolg daarvan werd besloten deze indicaties uit de geharmoniseerde productinformatie te verwijderen. Voorts concludeerde het CVMP dat er onvoldoende gegevens beschikbaar zijn om de optimale dosering voor de behandeling van Escherichia coli bij kippen en/of kalkoenen vast te stellen.

Het Verenigd Koninkrijk merkte tevens op dat de wachttijden voor enrofloxacine bevattende orale oplossingen in de lidstaten variëren van 3-15 dagen voor kippen en 3-13 dagen voor kalkoenen. Daarom heeft het Verenigd Koninkrijk op 18 oktober 2012 een verwijzingsverzoek bij het Europees Geneesmiddelenbureau ingediend krachtens artikel 35 van Richtlijn 2001/82/EG voor alle dierengeneesmiddelen die enrofloxacine bevatten en via het drinkwater worden toegediend aan kippen en/of kalkoenen. Het Comité voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik (CVMP) werd verzocht de indicaties, doseringsschema's en wachttijden bij kippen en kalkoenen te beoordelen om de veiligheid voor de consument en de werkzaamheid bij kippen en kalkoenen te waarborgen, en het risico op de ontwikkeling van antimicrobiële resistentie tegen enrofloxacine te beperken.

2. Discussie Werkzaamheid

Kippen

Mycoplasma spp

Ter ondersteuning van de indicatie voor Mycoplasma spp werden elf verwijzingen ingediend, waarvan er twee dateerden uit de periode na 2000. De meeste onderzoeken gingen uit van een experimentele inoculatie met M.gallisepticum. Daaruit bleek dat toediening van 10 mg/kg lichaamsgewicht

1http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/veterinary/referrals/Baytril_10/vet_referral_000065.jsp&mid=WC0b01ac05805c5170

35/51

http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/veterinary/referrals/Baytril_10/vet_referral_000065.jsp&mid=WC0b01ac05805c5170

http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/veterinary/referrals/Baytril_10/vet_referral_000065.jsp&mid=WC0b01ac05805c5170

enrofloxacine toereikend was om de mortaliteit en morbiditeit te verlagen en de herisolatie van pathogeen gedurende 4 weken na inoculatie te verminderen. Uit één onderzoek bleek tevens dat een continue toediening van 10 mg/kg lichaamsgewicht effectiever was dan een gepulseerde toediening van dezelfde dosis. Het meest recente verslag (Reinhardt et al 2005)2 liet zien dat het pathogeen ook na een behandeling met 10 mg enrofloxacine per kg lichaamsgewicht, niet was uitgeroeid en dat M.gallisepticum bij gestresste vogels 3 maanden na de eerste inoculatie weer actief werd.

Omdat Mycoplasma onder veldomstandigheden doorgaans deel uitmaakt van een gemengde infectie, is het lastiger de praktische werkzaamheid voor deze indicatie aan te tonen. Geïnfecteerde vogels blijven mogelijk drager en hoewel de antibiotica de klinische verschijnselen en laesies kan verlichten, wordt de infectie niet volledig bestreden. Bestrijdingsprogramma's zijn erop gericht om infecties bij opfokvogels uit te bannen.

Er is weinig surveillance en controle op Mycoplasma spp en een wijdverbreide resistentie in de EU of ontoereikende werkzaamheid van de dosering bij de behandeling van mycoplasmose is lastig vast te stellen. Twee verwijzingen lieten zien dat in 1993 voor enrofloxacine een minimale remmende concentratie (MIC) van 0,0125-0,1 µg/ml nodig was voor M.gallisepticum-isolaten en van 0,0125-0,8 µg/ml voor M.synoviae, terwijl deze MIC-waarden in 1997 waren opgelopen tot respectievelijk 0,025-1,0 µg/ml en 0,05-0,5 µg/ml. In één rapport werd op basis van een resistentiebreekpunt van ≥2 µg/ml van het CLSI (Clinical Laboratory and Standards Institute) aangetoond dat de MIC's van M.synoviae in het bovenbereik in 2008 in Nederland nog verder waren gestegen naar 2/4 µg/ml met een resistentie van 11,7%. Hoewel een directe vergelijking tussen deze metingen moeilijk is, zijn er aanwijzingen dat de gevoeligheid in de loop der jaren is verminderd. Bij kippen die een dosis enrofloxacine van 10 mg/kg lichaamsgewicht toegediend kregen, was overigens steeds een concentratie van 0,88 µg/g van het middel in de longen te zien. Dit zou erop kunnen duiden dat de concentraties in het longweefsel te laag bleven voor een effectieve werking tegen Mycoplasma spp met een MIC van ≥1 µg/ml.

Hoewel de afzonderlijke klinische onderzoeken bepaalde tekortkomingen vertonen, zijn er voldoende gegevens verstrekt ter ondersteuning van de indicaties voor M.synoviae en M.gallisepticum bij kippen. De gegevens vormen geen aanleiding om de voorgestelde dosering tegen de genoemde mycoplasma-species te rechtvaardigen. Ze duiden weliswaar op een mogelijke ontwikkeling van resistentie in Mycoplasma. Maar er is weinig surveillance op deze organismen en een wijdverbreide resistentie in de EU of ontoereikende werkzaamheid van de dosering zijn lastig te bewijzen. Desondanks moet op dit risico worden gewezen en daarom dient in rubriek 4.5 van de samenvatting van de productenkenmerken (SPC) een waarschuwing te worden opgenomen dat in de EU resistentie is vastgesteld bij M.synoviae. Daarnaast moet in rubriek 4.4 van de SPC's een waarschuwing worden opgenomen dat bij een behandeling van mycoplasma-infecties het organisme mogelijk niet wordt uitgeroeid.

A.paragallinarum

Er zijn twee onderzoeken ingediend ter ondersteuning van de indicatie voor A.paragallinarum, een onderzoek van een experimentele infectie en een veldonderzoek. Doseringen lager dan 8,3 mg/kg lichaamsgewicht bleken zeer effectief en het MIC-onderzoek toonde aan dat A.paragallinarum zeer gevoelig is voor enrofloxacine. Hoewel beide onderzoeken al zo'n 25 jaar oud zijn, bieden ze voldoende gegevens om aan te nemen dat de indicatie A.paragallinarum met de voorgestelde dosering kan worden behandeld. Er zijn alternatieve behandelingen mogelijk met amoxicilline, erythromycine, tetracyclinen en sulfonamiden, hoewel in Azië door plasmiden overgedragen resistentie is gemeld bij

2 Reinhardt A.K., Gautier-Bouchardon A.V., Gicquel-Bruneau M., Kobisch M., and Kempf I. (2005) Persistence of Mycoplasma gallisepticum in chickens after treatment with enrofloxacin without development of resistance. Vet. Microbiol. 106: 129-372.

36/51

aminoglycosiden en macroliden. De beschikbaarheid van een tweedelijnsbehandeling is derhalve gerechtvaardigd.

P.multocida

Er is één veldonderzoek ingediend ter ondersteuning van de indicatie voor P.multocida, behandeld met een dosissterkte van 50 ppm. Er werden gevoeligheidstests ingediend met isolaten van buiten de EU. Uit deze tests bleek dat de MIC en de resistentie in de afgelopen 10 jaar geleidelijk zijn toegenomen. De enige verwijzing die in de EU werd uitgevoerd, leidde tot dezelfde conclusie, hoewel de MIC90 laag bleef met 0,03 µg/ml, bereik 0,008-2 µg/ml (Wallman et al, 2007)3. Op basis van de verstrekte gegevens is voor de behandeling van P.multocida bij kippen en kalkoenen een dosering van 10 mg/kg lichaamsgewicht gedurende 3 tot 5 dagen gerechtvaardigd. Er zijn alternatieve behandelingen mogelijk met amoxicilline, tetracyclinen, macroliden en sulfonamiden. In het verslag van Sellyei et al, 20094 werd gewaarschuwd dat P.multocida-isolaten weliswaar gevoelig zijn voor de meest gangbare antimicrobiële middelen, maar dat tevens een opmerkelijke resistentie werd gevonden voor sulfonamiden, tetracyclinen, de eerste generatie chinolonen en aminoglycosiden. Omdat P.multocida bovendien een acute, ernstige en zeer besmettelijke aandoening bij pluimvee veroorzaakt, is de beschikbaarheid van een tweedelijnsbehandeling voor dit pathogeen derhalve gerechtvaardigd.

E.coli

Er werd een aanzienlijk aantal onderzoeken en verwijzingen ingediend ter ondersteuning van de indicatie voor E.coli. Op vier onderzoeken na waren ze allemaal gebaseerd op een experimentele infectie met E.coli. De onderzoeken dateerden merendeels uit de periode van 1985 tot 1998 en leverden geen overtuigend bewijs voor een optimale werkzaamheid met een dosering van 10 mg/kg lichaamsgewicht. Indien vermeld was de MIC van de provocatiestam 0,06 µg/ml. Bij jonge vleeskuikens resulteerden doseringen tot 35,4 mg/kg in een optimale verlaging van het sterftecijfer en lagere herisolatie van E.coli. Veldonderzoeken uit 1997-1998 toonden aan dat op basis van een dosis van 50 ppm de klinische verschijnselen konden worden verminderd, maar het pathogeen niet werd uitgeroeid. Ook in een ander veldonderzoek dat werd uitgevoerd in de EU, bleken doseringen van 20,6 mg/kg lichaamsgewicht in staat om de verschijnselen te verminderen maar niet voldoende om het pathogeen uit te roeien. De veldonderzoeken waren meer dan 20 jaar oud en beperkt in hun rapportage. Uit een ander onderzoek bleek dat wanneer een dosering van 12,52 mg/kg lichaamsgewicht 3 dagen lang werd toegediend, de verschijnselen onder controle konden worden gehouden, maar het pathogeen niet werd uitgeroeid.

Twee onderzoeken uit 1997 en 2002 toonden aan dat bij een infectie met E.coli met een verminderde gevoeligheid (MIC=0,5 µg/ml), de werkzaamheid van 10 mg/kg enrofloxacine bij de vogels afnam. De klinische verschijnselen konden minder goed onder controle worden gehouden en in één onderzoek lag het sterftecijfer op circa 43%.

Bij een experimentele infectie met E.coli in een onderzoek uit 2010 werd geen resistentie verworven van een vooraf geënte multiresistente E.coli. Uit hetzelfde onderzoek verwierf één E.coli-isolaat wel resistentie uit de commensale flora van de kippen.

Fluorchinolonen worden beschouwd als diergeneeskundig cruciale antimicrobiële middelen bij de behandeling van septicaemia colibacillose en chronische luchtwegaandoeningen bij pluimvee. Omdat er slechts een paar werkzame alternatieven zijn, blijft deze indicatie van kracht. Op basis van de

3 Quantitative resistance level (MIC) of bacterial pathogens (Escherichia coli, Pasteurella multocida, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella sp., Staphylococcus aureus) isolated from chickens and turkeys: National resistance monitoring by the BVL 2004/2005 4 Sellyei B Varga Z Szentesi-Samu K Kaszanyitzky E Magyar T (2009) Antimicrobial susceptibility of Pasteurella multocida isolated from swine and poultry Acta Vet Hung 57 (3): 357-67

37/51

verstrekte gegevens is het echter niet mogelijk een optimale dosering te bepalen voor de behandeling van E.coli-infecties bij kippen.

Kalkoenen

Er zijn drie verwijzingen ingediend waaruit blijkt dat de farmacokinetiek van enrofloxacine bij kalkoenen sterk lijkt op die van kippen. Uit de beperkte hoeveelheid gegevens wordt duidelijk dat de longen maximale plasmaconcentraties (Cmax) vergelijkbaar zijn, maar dat de AUC bij kalkoenen groter is.

Mycoplasma spp

Er zijn twee experimentele onderzoeken ingediend ter ondersteuning van de indicatie voor Mycoplasma spp bij kalkoenen. Beide onderzoeken zijn meer dan 25 jaar geleden uitgevoerd. In het veldonderzoek werd een voorkomende situatie, een gemengde infectie met Mycoplasma spp, gerepliceerd. De onderzoeken toonden aan dat een dosis van 10 mg/kg lichaamsgewicht gedurende 5 dagen de klinische verschijnselen in de praktijk onder controle hield en bij herhaald isoleren alleen lagere waarden opleverde. Bij ernstige experimentele infecties waren doseringen van 35 en 66 mg/kg lichaamsgewicht echter toereikend om het sterftecijfer en de ernst van de pathologische bevindingen terug te dringen.

De gegevens ter ondersteuning van de indicatie voor Mycoplasma spp bij kalkoenen kunnen als toereikend worden beschouwd, omdat het om een kleinere diersoort gaat en extrapolatie mogelijk is op basis van de gegevens bij kippen.

P.multocida

Er werden vier experimentele onderzoeken op basis van uiteenlopende doseringen ingediend ter ondersteuning van de indicatie voor P.multocida bij kalkoenen. De mortaliteit en morbiditeit bleef onder controle met doseringen die uiteenliepen van 1,5 mg/kg lichaamsgewicht tot 13,02 mg/kg lichaamsgewicht. Op basis van de verstrekte gegevens is voor de behandeling van P.multocida bij kalkoenen een dosering van 10 mg/kg lichaamsgewicht gedurende 3 tot 5 dagen aanvaardbaar.

E.coli

Er werden twee experimentele onderzoeken en twee veldonderzoeken ingediend ter ondersteuning van de indicatie voor E.coli. Het ging om oude veldonderzoeken met methodes en rapportages die dermate pover waren dat de resultaten niet als ondersteunend voor de dosering kunnen worden beschouwd. In het meer recente laboratoriumonderzoek uit 2007 werden veldomstandigheden nagebootst waarbij de kalkoenen gedurende 5 dagen een dosis enrofloxacine van 10 mg/kg lichaamsgewicht kregen toegediend. De hernieuwde isolatie werd verder niet onderzocht. Deze dosering was voldoende om de ziekteverschijnselen onder controle te houden. In het experimentele onderzoek uit 2009 (op basis van een gevoelig E.coli-isolaat) bleek dat bij aanwezigheid van E.coli in de luchtpijp een dagelijkse dosis van 10 mg/kg lichaamsgewicht gedurende 5 dagen, 4 dagen na het begin van de behandeling effectiever werkte bij het onder controle houden van de ziekteverschijnselen en het verlagen van de herisolatie van E.coli dan de toediening van de totale dosis (50 mg/kg lg) over een periode van 20 uur.

Op zich zijn de verstrekte gegevens niet toereikend om het doseringsschema blijvend te ondersteunen. Maar gezien het feit dat colibacillose een aandoening is die zeer vaak voorkomt bij kalkoenen en gelet op het belang van fluorchinolonen bij de behandeling ervan, is besloten om de indicatie en het doseringsschema in de SPC's van de betreffende middelen te handhaven.

38/51

Antimicrobiële resistentie in doelpathogenen

In Europa zijn verschillende antimicrobiële middelen toegelaten voor de behandeling van colibacillose bij kippen en kalkoenen (apramycine, chloortetracycline, colistine, difloxacine, doxycycline en sulfadiazine + trimethoprim). Maar door de wijdverbreide multidrug-resistentie van pathogene E.coli wordt enrofloxacine op steeds grotere schaal toegepast. De resistentie voor fluorchinolonen treedt vaak spontaan op als gevolg van puntmutaties die leiden tot verandering van aminozuren in de topo-isomerase subunits gyrA, gyrB, parC en parE, een verminderde expressie van buitenmembraaneiwitten of overmatige expressie van multidrug-effluxpompen.

Er werden MIC-gegevens verstrekt voor enrofloxacine tegen doelpathogenen (E.coli, P.multocida, M.gallisepticum, M.synoviae) die geïsoleerd waren uit luchtweginfecties en septicaemia bij pluimvee. Uit de overgelegde gegevens blijkt dat de MIC's van E.coli de afgelopen 20 jaar zijn toegenomen waardoor de goedgekeurde doseringsschema's mogelijk niet meer voor een optimale behandeling zorgen.

Het onderzoek van Wallman 2007 noemt de resistentiepercentages voor E.coli bij kippen en kalkoenen laag. Daarbij werd uitgegaan van een klinisch breekpunt van ≥2 mg/l en bij de isolaten uit 2004-2005 een resistentie gezien van 4,6%. Volgens het EFSA/ECDC-rapport (2012)5 wordt de resistentie voor ciprofloxacine in indicator-E.coli-isolaten van kippen bij een percentage van 47% echter beschreven als matig tot hoog, hoewel het resistentiepercentage in dit rapport gebaseerd is op epidemiologische grenswaarden voor niet-pathogene stammen. In een verhandeling van de Jong et al6, 2012, worden gegevens aangehaald van de EASSA die in de EU-lidstaten zijn verzameld. De klinische resistentie van E.coli tegen ciprofloxacine bij kippen was in 1999-2000 1,9% en steeg tussen 2002-3 en 2005-6 naar 5,9%. In de verhandeling staat dat de hoge waarden voor 2005-6 het gevolg waren van de hoge mate van resistentie in Spanje (24%), dat in 1999-2000 niet in het onderzoek was betrokken. De klinische resistentie wordt in deze verhandeling beoordeeld ten opzichte van breekpunt ≥4 mg/l voor ciprofloxacine van het CLSI. De percentages voor een verminderde gevoeligheid van E.coli voor ciprofloxacine (op basis van de epidemiologische grenswaarde van 0,06 mg/l) waren 19,3% in 1999-2000 en 33,5% in 2005-2006.

Er werden gegevens verstrekt over de gevoeligheid van E.coli-isolaten, hoofdzakelijk afkomstig uit Duitsland, waar over de periode 2004-2009 in het kader van GermVet 20087 en 20098 en Germap 20109 een resistentiemonitoring werd uitgevoerd. De isolaten werden genomen van luchtweginfecties en septicaemia bij pluimvee. Er werd gebruikgemaakt van het CLSI-breekpunt van ≥2 mg/l. In het onderzoek naar totaal ruim 2000 isolaten van vleeskuikens, kalkoenen en leghennen werd een algeheel MIC-bereik van 0,015-≥32 µg/ml gemeten en een resistentie van 8,7%. In de meeste verwijzingen werd een MIC90 van 0,5 µg/ml vastgesteld.

5 European Food Safety Authority and European Centre for Disease Prevention and Control; The European Union Summary Report on antimicrobial resistance in zoonotic and indicator bacteria from humans, animals and food in 2010. EFSA Journal 2012; 10(3):2598 [233 pp.] doi:10.2903/j.efsa.2012.2598. Available online at www.efsa.europa.eu/efsajournal 6 de Jong A, Stephan B, Silley P.(2012).Fluorchinolone resistance in E coli and Salmonella from healthy livestock and poultry in the EU. Journal of Applied Microbiology, 112: 239-245. 7 GermVet (2008) Kaspar H., Römer A., Steinacker U., Mankertz J., Gowik P., Dombrowski S., Banspach N.; Berichte zur Resistenzmonitoringstudie 2008, Resistenzsituation bei klinisch wichtigen tierpathogenen Bakterien Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit (BVL). ISBN 978-3-0348-0422-6 http://www.bvl.bund.de/SharedDocs/Downloads/09_Untersuchungen/Archiv_berichte_Resistenzmonitoring/Bericht_Resistenzmonitoring_2008.pdf?__blob=publicationFile&v=3 8 GermVet (2009) Kaspar H., Römer A., Steinacker U., Mankertz J., Gowik P., Dombrowski S., Banspach N.; Berichte zur Resistenzmonitoringstudie 2009, Resistenzsituation bei klinisch wichtigen tierpathogenen Bakterien Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit (BVL). ISBN 978-3-0348-0504-9. http://www.bvl.bund.de/SharedDocs/Downloads/09_Untersuchungen/Bericht_Resistenzmonitoring_2009.pdf?__blob=publicationFile&v=2 9 GERMAP (2010) Antibiotika-Resistenz und –Verbrauch Bericht über den Antibiotikaverbrauch und die Verbreitung von Antibiotikaresistenzen in der Human- und Veterinärmedizin in Deutschland. Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit (BVL). ISBN 978-3-00-031622-7. http://www.bvl.bund.de/SharedDocs/Downloads/08_PresseInfothek/Germap_2010.pdf?__blob=publicationFile&v=2.

39/51

http://www.efsa.europa.eu/efsajournal

http://www.bvl.bund.de/SharedDocs/Downloads/09_Untersuchungen/Bericht_Resistenzmonitoring_2009.pdf?__blob=publicationFile&v=2

http://www.bvl.bund.de/SharedDocs/Downloads/09_Untersuchungen/Bericht_Resistenzmonitoring_2009.pdf?__blob=publicationFile&v=2

http://www.bvl.bund.de/SharedDocs/Downloads/08_PresseInfothek/Germap_2010.pdf?__blob=publicationFile&v=2

In een recent Italiaans onderzoek van Russo et al. (2012)10 werd 30,34% van de 89 APEC (avian pathogenic E.coli)-isolaten van kalkoenen als resistent tegen enrofloxacine beoordeeld en 40,45% als intermediair resistent op basis van een breekpunt van 2 µg/ml.

Enrofloxacine wordt geassocieerd met een concentratieafhankelijke bactericide werking zodat de verhoudingen AUC0-24h/MIC en Cmax/MIC als indicatoren van de werkzaamheid worden beschouwd. Aangenomen wordt dat AUC0-24h/MIC- en Cmax/MIC-verhoudingen van respectievelijk >100 en >8 een voorspellende waarde hebben voor de klinische uitkomst voor fluorchinolonen.

Bij een continue toediening via het drinkwater (op basis van een dagelijkse dosis van 10 mg/kg lg), werden voor enrofloxacine steady-state-plasmaconcentraties (Css) gemeten van 0,33 ± 0,04 µg/ml bij kalkoenen en 0,56 ± 0,13 µg/ml bij kippen. Gezien de interindividuele verschillen bij Css-waarden en het feit dat in verschillende onderzoeken MIC90-waarden van 0,5-1 µg/ml bij E.coli-gevoeligheid voor enrofloxacine werden geciteerd, is het onwaarschijnlijk dat op basis van alle isolaten bij alle individuele dieren een plasmaconcentratie is gevonden die hoger is dan de MIC.

Er werd een uitgebreide farmacokinetische/farmacodynamische analyse verstrekt. Hieruit bleek dat de toediening van enrofloxacine met een afzonderlijke orale dosis van 10 mg/kg lichaamsgewicht bij een minder gevoelig E.coli-isolaat met een MIC van 0,5 µg/ml, resulteerde in een AUC/MIC van 28,8 bij kippen en een AUC/MIC van 32,2 bij kalkoenen. Wanneer bij hetzelfde pathogeen wordt uitgegaan van een enrofloxacineconcentratie van 0,84 µg/g op de plaats van infectie in de longen, ligt de Cmax/MIC ver beneden de klinisch voorspellende waarde van 8.

In een onderzoek van Haritova et al (2011)11 werd een E.coli O78/H12-infectie bij kippen (MIC 0,01 µg/ml) gedurende 3 dagen behandeld met doseringen van 10 mg/kg lg en 50 mg/kg lg enrofloxacine. De klinische verschijnselen bleven met beide doseringen onder controle. Maar ook bleek dat het pathogeen in de 50 mg/kg lg-groep 25 dagen na de infectie nog steeds uit de milt kon worden geïsoleerd, terwijl de kiem in de 10 mg/kg lg-groep opnieuw kon worden geïsoleerd uit zowel longen, lever, hart als milt. In een eerder onderzoek werd een minimale bactericide concentratie (MBC) van 0,06 µg/ml en mutatie preventie concentratie (MPC) van 4 µg/ml vastgesteld voor deze pathogene O78/H12-stam. Het brede mutantenselectievenster van 0,06 en 4 µg/ml kan als verklaring worden gezien voor het feit dat de pathogene stam zelfs na behandeling met een hoge dosis enrofloxacine niet kon worden uitgeroeid.

Naast dit mutantselectievenster heeft enrofloxacine nog andere eigenschappen die bevorderlijk zijn voor een verdere selectie van resistente stammen. In ongeveer 25-35% van de gevallen wordt enrofloxacine na toediening op enig moment gemetaboliseerd tot ciprofloxcacine. Als gevolg hiervan ontstaan subtherapeutische concentraties van ciprofloxacine, die ruimte bieden aan de selectie van resistente stammen en kruisresistentie.

In een recent onderzoek van Russo et al (2012) werden moderne technieken gebruikt voor het meten van plasmaconcentraties bij kalkoenen die een gepulseerde dosis enrofloxacine van 10 mg/kg lg toegediend hadden gekregen. Gezonde vogels hadden een Cmax van circa 0,67 µg/ml, terwijl deze waarde voor met APEC geïnfecteerde vogels 0,54 µg/ml was. De AUC0-24 was 7,4 mg/h/l bij gezonde vogels en 7,7 mg/h/l bij zieke vogels. De MIC50- en MIC90-waarden van E.coli-isolaten waren respectievelijk 1 en 32 mg/l, waardoor de Cmax/MIC- en AUC/MIC-parameters flink onder het breekpunt voor fluorchinolonen lagen.

10 Russo, E., Lucatello, L., Giovanardi, D., Cagnardi, P., Ortali, G., Di Leva, V., Montesissa, C. (2012). Approved medication of water with enrofloxacin to treat turkey colibacillosis: Assessment of efficacy using a PK/PD approach. Vet Microbiol, 161, 206-212. 11 Haritova, A., V. Urumova, M. Lutckanov, V. Petrov, and L. Lashev. 2011. Pharmacokinetic-pharmacodynamic indices of enrofloxacin in Escherichia coli O78/H12 infected chickens. Food and Chemical Toxicology 49:1530-1536

40/51

De methode van antimicrobiële toediening via het drinkwater vergroot de selectiedruk op resistentie door de variabiliteit van de inname en derhalve van de farmacokinetiek onder de populatie. Voor de aanbeveling van een doseringsschema was verder onderzoek nodig naar de variabiliteit van de populatie en de invloed van ziekte op de farmacokinetische parameters. Het klinisch effect wordt ook beïnvloed door de farmacodynamische variabiliteit (respons van de gastheer, spreiding van MIC-waarden voor het doelpathogeen onder de populatie). Toutain, 200612,

stelt dat het optimale

doseringsschema voor antibiotica een 'populatiedoseringsschema' is. Zo'n schema kan een waarborg bieden dat het merendeel (90%) van de dieren in een bepaalde populatie op de juiste manier wordt blootgesteld en dat zoveel mogelijk wordt voorkomen dat individuele dieren te weinig aan het geneesmiddel worden blootgesteld. Op deze wijze wordt het risico op het ontstaan van resistentie verkleind.

Daarnaast zijn er nieuwe farmacokinetische/farmacodynamische concepten die gebruikmaken van de hypothese van het mutantselectievenster om een doseringsschema te ontwikkelen dat het ontstaan van resistente organismen kan voorkomen (Drlica & Zhao, 2007)13.

Daarom wordt voorgesteld om een nieuw doseringsschema uit te werken waarin rekening wordt gehouden met de wijze waarop het gevoeligheidsprofiel van E.coli zich heeft ontwikkeld sinds enrofloxacine voor het eerst werd goedgekeurd voor pluimvee, en met de nieuwe farmacokinetische/farmacodynamische concepten gericht op het beperken van de ontwikkeling van resistentie in doelpathogenen.

Antimicrobiële resistentie in door voedsel overgedragen bacteriën

Het actieve metaboliet van enrofloxacine, ciprofloxacine wordt beschouwd als antibiotica die van cruciaal belang is voor gebruik in de menselijke geneeskunde.

Er is een uitgebreide beoordeling verstrekt van de gegevens omtrent de resistentie in E.coli, Salmonella sp en Campylobacter spp (bacteriën die van belang zijn voor gezondheid van de mens) die in de periode 2002-2009 is gevonden in isolaten van pluimvee in de EU-lidstaten.

E.coli

Uit gegevens afkomstig van EU-surveillanceprogramma's blijkt dat de resistentiepercentages van E.coli voor enrofloxacine uiteenliepen van 0-47%, afhankelijk van de EU-lidstaat waar de isolaten vandaan kwamen. De verminderde gevoeligheid varieerde van 10-50%. Volgens het overzichtsverslag van de EFSA uit 201014, is het resistentiepercentage (gebaseerd op epidemiologische grenswaarden) voor ciprofloxacine in indicator (commensale) E.coli-isolaten van vleeskuikens 29%.

In een recent Italiaans onderzoek van Russo et al. (2012) werd 30,34% van de 89 APEC (avian pathogenic E.coli)-isolaten van kalkoenen als resistent tegen enrofloxacine beoordeeld en 40,45% als intermediair resistent op basis van een breekpunt van 2 µg/ml. Hoewel APEC doorgaans als niet-pathogeen voor de mens wordt beschouwd, zijn er aanwijzingen dat bepaalde stammen een potentieel zoönotisch risico kunnen vormen.

Vanuit het oogpunt van de volksgezondheid is het belangrijkste aandachtspunt bij E.coli de mogelijke overdracht van resistentiegenen van commensale E.coli bij pluimvee naar potentieel pathogene bacteriestammen bij de mens. Het probleem van E.coli krijgt een nieuwe dimensie door aanwijzingen die duiden op de aanwezigheid van ESBL E.coli (CTX-M1) van pluimvee in verwerkte vleesproducten en

12 Population PK and PK/PD investigations and Monte Carlo simulations for a rational dose regimen. Toutain PL. J Vet Pharmacol Ther. 2006 (29) Suppl 1, 19-21. 13 Drlica, K., and X. Zhao. 2007. Mutant selection window hypothesis updated. Clinical Infectious Diseases 44:681-688. 14 European Food Safety Authority and European Centre for Disease Prevention and Control; The European Union Summary Report on antimicrobial resistance in zoonotic and indicator bacteria from humans, animals and food in 2010. EFSA Journal 2012; 10(3):2598 [233 pp.] doi:10.2903/j.efsa.2012.2598. Available online at www.efsa.europa.eu/efsajournal

41/51

http://www.efsa.europa.eu/efsajournal

de toenemende prevalentie van ESBL CTX-M1-infecties bij mensen. Het verband tussen het gebruik van enrofloxacine en de selectie en uitscheiding van CTX-M1 is nog niet vastgesteld, maar mogelijk is ESBL E.coli ook resistent voor fluorchinolonen.

Salmonella spp

Uit de verstrekte gegevens blijkt dat de prevalentie van non-typhi Salmonella bij pluimvee is teruggedrongen als gevolg van de bestrijdingsprogramma's voor Salmonella die de afgelopen 20 jaar zijn uitgevoerd. In de geïsoleerde stammen werd geen resistentie voor ciprofloxacine vastgesteld. Uitgaande van een breekpunt van ≥4 µg/ml en een niet-wildtype MIC van ≥0,12 µg/ml werd jaren achtereen een verminderde gevoeligheid vastgesteld (11,3-49,4%). Volgens het overzichtsverslag van de EFSA uit 2010 was 24% van de Salmonella spp-isolaten van opfokvogels, leghennen en vleeskuikens resistent tegen ciprofloxacine (gebaseerd op epidemiologische grenswaarden). In het gezamenlijk wetenschappelijk advies van ECDC/EFSA/EMA15 werd de resistentie voor fluorchinolonen in salmonella genoemd als een punt van grote zorg voor de volksgezondheid, omdat ciprofloxacine voorkeur geniet bij de behandeling van ernstige en invasieve Salmonella-infecties bij mensen. In oktober 2012 werd de indicatie voor de behandeling van salmonella-infecties, ingevolge een verwijzing krachtens artikel 34 voor Baytril 10% orale oplossing (EMEA/V/A/067), uit de samenvatting van de productkenmerken (SPC) verwijderd. Dit was het gevolg van enerzijds de gebrekkige ondersteuning voor het doseringsschema, met name voor wat betreft de eliminatie van de infectie, en anderzijds de EU-wetgeving inzake de nationale bestrijdingsprogramma's voor de bestrijding van salmonella bij pluimvee, waarin wordt gesteld dat antimicrobiële middelen alleen in uitzonderlijke omstandigheden mogen worden gebruikt (Verordening (EG) nr. 1177/2006). Bijgevolg is besloten dat Salmonella als doelpathogeen ook moet worden verwijderd uit de SPC's van de middelen waarop deze verwijzingsprocedure betrekking heeft.

Campylobacter

Volgens het overzichtsverslag van de EFSA uit 2010 is in Campylobacter jejuni-isolaten van vleeskuikens een resistentie van 47% tegen ciprofloxacine gemeten (op basis van epidemiologische grenswaarden). Dit percentage geldt echter niet voor alle lidstaten.

Volgens een beoordeling van Luangtongkum et al (2009)16, is er in Campylobacter-isolaten uit verschillende lidstaten een gestage toename vastgesteld van de resistentie tegen fluorchinolonen en bleek in deze regio 17-99% van de Campylobacter-stammen die waren geïsoleerd bij mensen en dieren resistent tegen fluorchinolonen, waarbij de hoogste resistentiepercentages werden genoteerd in Spanje.

Volgens de beoordeling tonen meerdere onderzoeken aan dat de snelle groei van fluorchinolonresistente mutanten zich voordoet bij kippen die oorspronkelijk een fluorchinolonegevoelige C.jejuni-infectie hadden, maar behandeld werden met enrofloxacine. Vermindering van de selectiedruk tast de mutantpopulatie niet aan omdat de fluorchinolonresistentie in Campylobacter wordt gemedieerd door mutaties in gyrA en daardoor uiterst veerkrachtig is. Of een chinolonresistente Campylobacter-infectie daadwerkelijk negatieve gevolgen heeft voor gezondheid bij de mens is onderwerp van veel discussie. Volgens het in het Verenigd Koninkrijk gehouden onderzoek van Evans at al (2009)17 hadden mensen die een infectie met de fluorchinolonresistente

15 Joint Opinion on antimicrobial resistance focused on zoonotic infections. EFSA Journal 2009; 7(11):1372. - http://www.efsa.europa.eu/en/scdocs/doc/1372.pdf 16 Luangtongkum T, Jeon B, Han J, Plummer P, Logue CM, Zhang Q (2009) Antibiotic resistance in Campylobacter: emergence, transmission and persistence. Future Microbiol Mar;4(2):189-200 17 Evans MR, Northey G, Sarvotham TS, Rigby CJ, Hopkins AL, Thomas DR (2009) Short-term and medium-term clinical outcomes of quinolone-resistant Campylobacter infection. Clinical Infectious Diseases 48:1500-1506.

42/51

http://www.efsa.europa.eu/en/scdocs/doc/1372.pdf

Campylobacter opliepen, geen last van ernstiger ziekteverschijnselen dan degenen die geïnfecteerd waren met de gevoelige Campylobacter, los van het feit of ze behandeld werden met antimicrobiële middelen. Over de gevolgen voor bepaalde kwetsbare subgroepen werd echter niets vermeld.

Het CVMP beoordeelde in een Openbare mededeling uit 2007 wat de gevolgen kunnen zijn voor de gezondheid van de mens door infecties met fluorchinolonresistente, door voedsel overgedragen bacteriën die zijn ontstaan door het gebruik van fluorchinolonen bij voedselproducerende dieren in de EU. De aanbevelingen werden meegenomen in de CVMP-strategie voor 2011-2015 en behandeld in de vorige verwijzing krachtens artikel 35 voor alle diergeneeskundige geneesmiddelen bestemd voor dieren voor voedselproductie die chinolonen en/of fluorchinolonen als werkzame stoffen bevatten (EMEA/V/A/049)18, alsmede in de huidige verwijzing.

Doeldierveiligheid

Uit tolerantiegegevens van 2009 blijkt dat bij doses van 300 en 600 mg enrofloxacine /kg lichaamsgewicht, die eenmalig of gedurende 5 dagen werden toegediend aan 21 dagen oude vleeskuikens, verschijnselen te zien waren als diarree en abnormaal gedrag, zoals passiviteit, verminderde motorische activiteit en gestoorde bewegingscoördinatie. Bij onderzoek door palpatie van de gewrichten en het oppervlak van gewrichtskraakbeen werden geen abnormale afwijkingen gevonden. En uit een kwantitatieve histopathologische beoordeling van het onderzochte gewrichtskraakbeen van vogels die behandeld waren met doses tot 100 mg/kg lichaamsgewicht per dag, kwamen geen grote veranderingen naar voren. Onder alle gevonden laesies van femurkop, femurcondylen en tibiacondylen bevonden zich dosisafhankelijke afwijkingen bij vogels die 5 dagen lang ≥50 mg/kg lichaamsgewicht per dag hadden gekregen. Een marge van ten minste vijf maal de aanbevolen dosis was veilig.

Uit verder onderzoek van dezelfde auteurs bleek dat de langdurige behandeling (tot 35 dagen) van 21 dagen oude vleeskuikens met een therapeutische dosis enrofloxacine niet leidde tot artropathie bij de groeiende kippen en dat het cumulatieve effect geen toxiciteit veroorzaakte.

Deze gegevens kunnen van belang zijn met het oog op de mogelijke implicaties die een nieuw doseringsschema kan hebben op de doeldierveiligheid.

Wachttijden

Er werden zowel beschermde als gepubliceerde gegevens ingediend om een beeld te krijgen van de residudepletie bij eetbare weefsels van kippen en kalkoenen die 5 dagen achtereen waren behandeld met enrofloxacine bevattende diergeneesmiddelen die oraal waren toegediend met een dagelijkse dosis van 10 mg/kg lichaamsgewicht. De beschikbare gegevens waren voor beide diersoorten nogal wisselend van kwaliteit en resultaat.

Veel van de ingediende onderzoeken voldeden niet aan de huidige richtsnoeren, omdat sommige vergunninghouders slechts een samenvatting gaven van de gegevens die ze in bezit hebben en geen nadere informatie verstrekten over de gebruikte analytische methode(n) en bijbehorende validatiegegevens, noch gegevens boden als bewijs voor de stabiliteit van de analieten in de verschillende matrices bij de opslag tussen monstername en analyse of tijdens de monsterbewerking. Deze nalatigheid geeft voeding aan de eerdere bedenkingen die voortvloeiden uit de variabiliteit in de

15 Smith KE Besser JM Hedberg CW Leano FT Bender JB Wicklund JH Johnson BP Moore KA Osterholm MT and the investigation team (1999) Quinolone resistant Campylobacter jejuni infections in Minnesota 1992-1998. The New England Journal of Medicine 340 (20) 1525-32 16 Nelson JM Smith KE Vugia DJ Rabatsky-Her T Segler SD Kassenborg HD Zansky SM Joyce K Marano N Hoekstra RM Angulo FJ Prolonged diarrhea due to ciprofloxacin-resistant Campylobacter infection (2004) J Infect Dis 190 (6) 1150 17 Engberg J Neimann J Moller Nielsen E Moller Aarestrup F Fussing V Quinolone resistant Campylobacter infections: Risk factors and clinical consequences (2004) Emerg Infect dis 10 (6) 1056-1063 18http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/veterinary/referrals/Quinolones_containing_medicinal_products/vet_referral_000039.jsp&mid=WC0b01ac05805c5170

43/51

http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/veterinary/referrals/Quinolones_containing_medicinal_products/vet_referral_000039.jsp&mid=WC0b01ac05805c5170

http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/veterinary/referrals/Quinolones_containing_medicinal_products/vet_referral_000039.jsp&mid=WC0b01ac05805c5170

resultaten van de ingediende onderzoeken. Maar er waren ook vergunninghouders die wel alle gegevens verstrekten. De informatie uit de onderzoeken van deze bedrijven is derhalve meer betrouwbaar en als zodanig bruikbaar bij de besluitvorming over de duur van de wachttijd voor vlees.

Ondanks dat de ingediende onderzoeken niet even betrouwbaar waren, probeerde het CVMP een 'gepoolde' statistische analyse te maken van alle verstrekte gegevens uit alle ingediende onderzoeken. Deze methode bleek echter niet geschikt omdat bij de statistische parameters (gedefinieerd door Bartlett, Shapiro-Wilk en ANOVA (lack-of-fit) tests) een significante deviatie ten opzichte van het normaal te zien was (p < 0,01). Er was dus geen normale spreiding van gegevens, noch enige homogeniteit van variantie. De gegevens waren te variabel voor een goede analyse. Dit kwam enerzijds doordat de onderzoeken onvoldoende gelijkwaardig waren en anderzijds doordat het effect van bepaalde aspecten van de onderzoeksopzet niet kon worden meegewogen bij de interpretatie van de bevindingen. Het betreft de volgende aspecten:

• Gebruikte vogelrassen in het onderzoek; snelgroeiend of traaggroeiend; verschillend metabolisme;

• De vogels die voor de onderzoeken waren gebruikt, varieerden aanzienlijk in grootte en gewicht, waardoor er geen correlatie was met de berekende lengte van de WP uit elk onderzoek;

• De wijze van toediening; in sommige onderzoeken werd gebruikgemaakt van toediening via sondevoeding (waardoor de dosering nauwkeuriger wordt, maar het metabole profiel van de stof (mogelijk) ook anders wordt, omdat het in het feite om bolusdoses gaat en niet om continue doses); andere onderzoeken werkten, overeenkomstig de SPC's, met toediening via het drinkwater (hetgeen kan leiden tot meer wisselende resultaten, omdat bepaalde vogels meer gemedicineerd water drinken dan andere, maar anderzijds meer representatief is voor hetgeen 'in de praktijk' kan gebeuren);

• In bepaalde gevallen werden correctiefactoren toegepast op basis van de vastgestelde nauwkeurigheid van de analytische methode, terwijl dit in andere gevallen niet gebeurde;

• In de meeste gevallen voldeden de ingediende onderzoeken niet aan de huidige standaarden en werden ruwe gegevens, validaties van analytische methoden en gegevens over de opslagstabiliteit weggelaten.

Het CVMP keek ook naar de mogelijkheid dat de variabiliteit in metabolisme en depletie veroorzaakt werd door de potentiële verschillen in biologische beschikbaarheid doordat er aanzienlijke verschillen tussen de formuleringen van de geneesmiddelen zouden zijn. De formuleringen van alle betrokken middelen kwamen echter sterk overeen en bevatten vergelijkbare hulpstoffen. Alle geneesmiddelen zijn in water oplosbaar, bevatten een oplosbaarheidsbevorderende agens, zoals kaliumhydroxide of azijnzuur, een conserveermiddel zoals benzylalcohol en worden verdund met water. Er zijn dus geen aanwijzingen dat de vastgestelde variabiliteit bij de ingediende onderzoeken wordt veroorzaakt door verschillen tussen de formuleringen.

Door de variabiliteit van de gegevens wisselt de wachttijd afhankelijk van het onderzoek en moet deze worden geschat op 4 à 8 dagen voor kippen en op 4 à 13 dagen voor kalkoenen. Het CVMP besloot om de meest conservatieve wachttijden uit de beter uitgevoerde en beschreven onderzoeken over te nemen en aldus in te stellen op 7 dagen voor kippen en 13 dagen voor kalkoenen. De langere wachttijden worden ook ondersteund door de bibliografische gegevens. Met dit voorstel zou een waarborg worden verkregen voor de veiligheid van de consumenten van vlees en slachtafval afkomstig van kippen en kalkoenen die zijn behandeld met enrofloxacinebevattende diergeneesmiddelen die met de aanbevolen dosis van 10 mg/kg lichaamsgewicht gedurende 5 dagen via het drinkwater zijn toegediend.

44/51

3. Baten/risicobeoordeling

Er zijn toereikende gegevens ingediend ter ondersteuning van de indicatie voor M.gallisepticum, M.synoviae, A.paragallinarum, P.multocida en E.coli bij kippen en M.gallisepticum, M.synoviae, P.multocida en E.coli bij kalkoenen.

De indicatie voor de behandeling van salmonella-infecties moet uit de SPC's worden verwijderd met het oog op zowel de gebrekkige ondersteuning voor het doseringsschema, met name voor wat betreft de eliminatie van de infectie, als op de EU-wetgeving inzake de nationale bestrijdingsprogramma's voor de bestrijding van salmonella bij pluimvee, waarin wordt gesteld dat antimicrobiële middelen alleen in uitzonderlijke omstandigheden mogen worden gebruikt (Verordening (EG) nr. 1177/2006).

Er is een risico vastgesteld voor wat betreft te lage doseringen tegen doelpathogenen en dan met name E.coli bij zowel kippen als kalkoenen. Gebleken is dat zowel de MIC-waarden als resistentie in EU toenemen. Het huidige doseringsschema voor E.coli-infecties wordt niet als optimaal gezien met betrekking tot de werkzaamheid en beperking van de ontwikkeling van resistentie in dit doelpathogeen. Om rekening te houden met de ontwikkeling van de gevoeligheidsprofielen van E.coli sinds enrofloxacine voor het eerst werd goedgekeurd voor pluimvee en de nieuwe farmacokinetische/farmacodynamische concepten, is een farmacokinetische/farmacodynamische populatieanalyse nodig om het doseringsschema te optimaliseren.

Om de veiligheid voor de consument te waarborgen moeten de wachttijden voor de aanbevolen dosis van 10 mg/kg lichaamsgewicht gedurende 5 dagen worden ingesteld op 7 dagen voor kippen en 13 dagen voor kalkoenen.

De algehele baten-risicoverhouding voor dierengeneesmiddelen die enrofloxacine bevatten en via het drinkwater worden toegediend aan kippen en/of kalkoenen (zie bijlage I) wordt positief geacht, op voorwaarde dat de aanbevolen wijzigingen in de productinformatie worden doorgevoerd (zie bijlage III) en dat, gelet op de behoefte aan meer gegevens voor een gedegen aanpak van de volksgezondheidskwesties waaruit deze verwijzingsprocedure voortkomt, wordt voldaan aan de voorwaarden betreffende de handelsvergunningen (zie bijlage IV).

Wanneer aan deze voorwaarden is voldaan, zullen, gelet op het belang van de verdere geharmoniseerde EU-aanpak in het kader van deze verwijzingsprocedure en het belang om in Europees verband een optimaal doseringsschema voor dit type geneesmiddelen vast te stellen, de aldus verkregen gegevens worden beoordeeld door het CVMP. De conclusies het CVMP over de baten-risicoverhouding zullen opnieuw worden bekeken overeenkomstig de bepalingen van deze voorwaarden.

Redenen voor wijziging van de samenvattingen van de productkenmerken, de etikettering en de bijsluiters Overwegende dat: • het CVMP op grond van de beschikbare gegevens tot de conclusie kwam dat de indicaties voor

M.gallisepticum, M.synoviae, A.paragallinarum, P.multocida en E.coli bij kippen en M.gallisepticum, M.synoviae, P.multocida en E.coli bij kalkoenen moeten worden gehandhaafd;

• gelet op zowel de gebrekkige ondersteuning voor het doseringsschema, met name voor wat betreft de eliminatie van de infectie, als op de EU-wetgeving inzake de nationale bestrijdingsprogramma's voor de bestrijding van salmonella bij pluimvee, waarin wordt gesteld dat antimicrobiële middelen alleen in uitzonderlijke omstandigheden mogen worden gebruikt (Verordening (EG) nr.

45/51

1177/2006), het CVMP tot de conclusie kwam dat indicatie voor de behandeling van salmonella-infecties uit de SPC's moet worden verwijderd;

• het CVMP op grond van de beschikbare gegevens tot de conclusie kwam dat het huidige doseringsschema voor E.coli-infecties niet als optimaal kan worden gezien met betrekking tot de werkzaamheid en beperking van de ontwikkeling van resistentie in dit doelpathogeen;

• het CVMP tot de conclusie kwam dat gelet op de ontwikkeling van de gevoeligheidsprofielen van E.coli sinds enrofloxacine voor het eerst werd goedgekeurd voor pluimvee en de nieuwe farmacokinetische/farmacodynamische concepten, het doseringsschema moet worden geoptimaliseerd met het oog op de werkzaamheid en de inperking van het potentieel tot verdere ontwikkeling van resistentie in dit doelpathogeen;

• het CVMP op grond van de beschikbare gegevens voor residudepletie bij kippen en kalkoenen tot de conclusie kwam dat wachttijden van 7 dagen voor vlees en slachtafval van kippen en 13 dagen voor vlees en slachtafval van kalkoenen als veilig kunnen worden beschouwd;

• het CVMP tot de conclusie kwam dat de algehele baten/risicoverhouding voor de dierengeneesmiddelen die enrofloxacine bevatten en via het drinkwater worden toegediend aan kippen en/of kalkoenen (zie bijlage I) positief wordt geacht, op voorwaarde dat de productinformatie wordt gewijzigd en wordt voldaan aan de voorwaarden van de handelsvergunningen;

heeft het CVMP de wijziging aanbevolen van de handelsvergunningen voor dierengeneesmiddelen die enrofloxacine bevatten en via het drinkwater worden toegediend aan kippen en/of kalkoenen (zie bijlage I van het advies) en de samenvattingen van de productkenmerken, de etiketteringen en de bijsluiters aan te passen zoals uiteengezet in bijlage III.

De voorwaarden verbonden aan de vergunningen voor het in de handel brengen staan vermeld in bijlage IV.

46/51

Bijlage III

Wijzigingen in de betreffende rubrieken van de samenvattingen van de productkenmerken, de etikettering en de bijsluiters

47/51

Samenvatting van de productkenmerken Toevoegen aan alle geneesmiddelen en bestaande tekst verwijderen: 4.2 Indicaties voor gebruik met specificatie van de doeldiersoorten Behandeling van infecties die veroorzaakt worden door de volgende bacteriën die gevoelig zijn voor enrofloxacine:

Kippen Mycoplasma gallisepticum, Mycoplasma synoviae, Avibacterium paragallinarum, Pasteurella multocida, Escherichia coli. Kalkoenen Mycoplasma gallisepticum, Mycoplasma synoviae, Pasteurella multocida, Escherichia coli. Toevoegen aan alle geneesmiddelen: 4.3 Contra-indicaties Niet te gebruiken voor profylaxe. Niet te gebruiken wanneer resistentie/kruisresistentie tegen (fluor)chinolonen bekend is bij de behandelde vogels. …………. Toevoegen aan alle geneesmiddelen: 4.4 Speciale waarschuwingen voor elke diersoort waarvoor het diergeneesmiddel bestemd is …………. Bij de behandeling van Mycoplasma spp-infecties wordt het organisme mogelijk niet uitgeroeid. Toevoegen aan alle geneesmiddelen: 4.5 Speciale voorzorgsmaatregelen bij gebruik Speciale voorzorgsmaatregelen voor gebruik bij dieren Sinds enrofloxacine voor het eerst werd goedgekeurd voor gebruik bij pluimvee, is de gevoeligheid van E.coli voor fluorchinolonen op grote schaal gedaald en zijn er resistente organismen opgedoken. Ook zijn in de EU gevallen gerapporteerd van resistentie bij Mycoplasma synoviae. Toevoegen aan alle geneesmiddelen en bestaande tekst verwijderen: 4.9 Dosering(en) en toedieningsweg Kippen en kalkoenen 10 mg enrofloxacine/kg lichaamsgewicht per dag gedurende 3-5 opeenvolgende dagen. Behandeling gedurende 3-5 opeenvolgende dagen; gedurende 5 opeenvolgende dagen bij menginfecties en chronische progressieve vormen. Als geen klinische verbetering wordt verkregen binnen 2-3 dagen, moet een alternatieve antimicrobiële behandeling worden overwogen op basis van gevoeligheidstesten.

48/51

Wijzigen waar van toepassing: 4.11 Wachttijd(en) Kippen: Vlees en slachtafval: 7 dagen. Kalkoenen: Vlees en slachtafval: 13 dagen. Niet goedgekeurd voor gebruik bij vogels waarvan de eieren dienen voor menselijke consumptie. Niet toedienen aan opfokvogels binnen 14 dagen voor het begin van de leg. Toevoegen aan alle geneesmiddelen en wijzigen waar van toepassing: 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN Farmacotherapeutische categorie: chinolonen quinoxalineantibiotica, fluorchinolonen. ATCvet-code: QJ01MA90. 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Antibacterieel spectrum

Enrofloxacine is actief tegen veel gramnegatieve bacteriën, grampositieve bacteriën en Mycoplasma spp.

In-vitrogevoeligheid werd aangetoond bij stammen van (i) gramnegatieve species zoals Escherichia coli, Pasteurella multocida en Avibacterium (Haemophilus) paragallinarum en (ii) Mycoplasma gallisepticum en Mycoplasma synoviae. (Zie rubriek 4.5)

Soorten resistentie en resistentiemechanismen.

Het is vastgesteld dat resistentie tegenover fluorchinolonen ontstaat op vijf manieren, (i) punt-mutaties in de genen die coderen voor het DNA gyrase en/of het topo-isomerase IV, wat leidt tot wijziging van het respectieve enzym, (ii) wijzigingen in de permeabiliteit van Gram-negatieve bacteriën voor het geneesmiddel, (iii) efflux mechanismen, (iv) plasmidegemedieerde resistentie en (v) gyrasebeschermende proteïnen. Al deze mechanismen leiden tot een verminderde gevoeligheid van de bacterie ten opzichte van fluorchinolonen. Kruisresistentie binnen de fluorchinolonenklasse van antimicrobiële middelen is courant.

Etikettering:

Wijzigen waar van toepassing: 8. WACHTTIJD Kippen: Vlees en slachtafval: 7 dagen. Kalkoenen: Vlees en slachtafval: 13 dagen. Niet goedgekeurd voor gebruik bij vogels waarvan de eieren dienen voor menselijke consumptie. Niet toedienen aan opfokvogels binnen 14 dagen voor het begin van de leg.

49/51

Bijsluiter:

Toevoegen aan alle geneesmiddelen en bestaande tekst verwijderen: 4. INDICATIE(S) Behandeling van infecties die veroorzaakt worden door de volgende bacteriën die gevoelig zijn voor enrofloxacine:

Kippen Mycoplasma gallisepticum, Mycoplasma synoviae, Avibacterium paragallinarum, Pasteurella multocida, Escherichia coli. Kalkoenen Mycoplasma gallisepticum, Mycoplasma synoviae, Pasteurella multocida, Escherichia coli. Toevoegen aan alle geneesmiddelen: 5. CONTRA-INDICATIES Niet te gebruiken voor profylaxe. Niet te gebruiken wanneer resistentie/kruisresistentie tegen (fluor)chinolonen bekend is bij de behandelde vogels. …………. Toevoegen aan alle geneesmiddelen en bestaande tekst verwijderen: 8. DOSERING VOOR ELKE DOELDIERSOORT, WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG Kippen en kalkoenen 10 mg enrofloxacine/kg lichaamsgewicht per dag gedurende 3-5 opeenvolgende dagen. Behandeling gedurende 3-5 opeenvolgende dagen; gedurende 5 opeenvolgende dagen bij menginfecties en chronische progressieve vormen. Als geen klinische verbetering wordt verkregen binnen 2-3 dagen, moet een alternatieve antimicrobiële behandeling worden overwogen op basis van gevoeligheidstesten. Wijzigen waar van toepassing:

10. WACHTTIJD Kippen: Vlees en slachtafval: 7 dagen. Kalkoenen: Vlees en slachtafval: 13 dagen. Niet goedgekeurd voor gebruik bij vogels waarvan de eieren dienen voor menselijke consumptie. Niet toedienen aan opfokvogels binnen 14 dagen voor het begin van de leg.

Toevoegen aan alle geneesmiddelen: 12. SPECIALE WAARSCHUWINGEN Sinds enrofloxacine voor het eerst werd goedgekeurd voor gebruik bij pluimvee, is de gevoeligheid van E.coli voor fluorchinolonen op grote schaal gedaald en zijn er resistente organismen opgedoken. Ook zijn in de EU gevallen gerapporteerd van resistentie bij Mycoplasma synoviae.

………….

50/51

Bijlage IV

Voorwaarden verbonden aan de vergunningen voor het in de handel brengen

Aan de volgende voorwaarden moet door de houder van de handelsvergunning worden voldaan (zie bijlage I):

• Rekening houdend met de verminderde gevoeligheid van E.coli die bij surveillance in de EU is waargenomen vanaf het moment dat enrofloxacine voor het eerst werd goedgekeurd voor pluimveesoorten, moet een doseringsschema worden uitgewerkt op basis van nieuwe onderzoeken die uitgaan van de huidige gevoeligheid van E.coli, en nieuwe farmacokinetische/farmacodynamische concepten waarmee de ontwikkeling van resistentie bij de doelpathogenen kan worden ingeperkt.

Kalkoenen worden in dit verband beschouwd als een kleinere diersoort.

• Tevens moeten de vergunninghouders een wetenschappelijk onderbouwing overleggen omtrent de werkzaamheid van het nieuwe doseringsschema bij de behandeling van de overige doelpathogenen in de SPC.

• Voor gevallen waarin het doseringsschema voor kippen en/of kalkoenen wordt gewijzigd, moeten adequate wachttijden worden vastgesteld op basis van huidige richtsnoeren; tevens moet een herziene milieurisicobeoordeling worden geleverd; daarnaast moeten mogelijke effecten op de veiligheid van de gebruiker en doeldiersoorten worden beoordeeld. Als de wachttijd voor kalkoenen wordt afgeleid van residuonderzoeken bij kippen, moet een extra veiligheidsfactor worden toegevoegd om rekening te houden met bewijs uit eerdere onderzoeken waarin is aangetoond dat de depletie van enrofloxacine bij kalkoenen langzamer verloopt dan bij kippen.

• Er moet een nieuwe algehele baten-risicoverhouding worden overlegd voor geneesmiddelen voor de behandeling van luchtwegaandoeningen bij kippen en kalkoenen.

De bovengenoemde gegevens moeten uiterlijk 3 jaar na de beslissing van de Commissie inzake deze verwijzingsprocedure aan het CVMP worden overgelegd.

51/51

Bijlage I Lijst met namen, farmaceutische vormen, sterkten van de … · 2/51 . Lidstaat EU/EER...

Documents

Transcript of Bijlage I Lijst met namen, farmaceutische vormen, sterkten van de … · 2/51 . Lidstaat EU/EER...