Bijdrage van het kwantitatief pupilonderzoek aan de ... · met de nervus oculomotorius naar het...

Academiejaar 2008 - 2009

Bijdrage van het kwantitatief pupilonderzoek aan

de diagnostiek in de neurologie, de neuro-oftalmologie in het bijzonder.

Sigrid EECKHOUT

Promotor: Prof. Dr. L. Crevits

Scriptie voorgedragen in de 2de

Master in het kader van de opleiding tot

ARTS

Toelating tot bruikleen

Voorwoord

Deze scriptie belichaamt het laatste hoofdstuk van vijf interessante theoretische opleidingsjaren. De

auteur ervan staat voor een heuse uitdaging, namelijk zijn steentje bijdragen aan de vooruitgang in de

geneeskunde.

Gedurende deze periode hebben een aantal personen me emotioneel en praktisch bijgestaan. Ik had

hen dan ook graag mijn dank betuigd.

In de eerste plaats wil ik mijn ouders, zus en vrienden bedanken voor hun onvoorwaardelijke steun,

interesse en begrip tijdens het schrijven van deze scriptie.

Daarnaast had ik graag Prof. Dr. L. Crevits (dienst Neurologie, Universitair Ziekenhuis Gent)

bedankt voor het aanreiken van het onderwerp. Tevens wil ik hem bedanken voor zijn geduld en de

kritische reflectie op mijn werk.

Sigrid Eeckhout, Gent 3 mei 2009

Inhoudstafel

1. Inleiding ................................................................................................................................... 2

1.1. Bezenuwing van de pupil ................................................................................................. 2 1.1.1. Efferent ....................................................................................................................... 2

1.1.1.1. Parasympathisch ................................................................................................ 2 1.1.1.2. Orthosympathisch .............................................................................................. 2

1.1.2. Afferent ....................................................................................................................... 3 1.1.2.1. Lichtreflex .......................................................................................................... 3

1.2. Neuro-ophthalmologisch onderzoek ............................................................................... 3 2. Methodologie ........................................................................................................................... 4

3. Resultaten ................................................................................................................................ 5 3.1. Horner-syndroom ............................................................................................................ 5

3.1.1 Druppeltesten ................................................................................................................... 5 3.1.1.1 Cocaïne ..................................................................................................................... 5

3.1.1.2 Apraclonidine ............................................................................................................ 6 3.1.1.3 Hydroxyamfetamine en phenylephrine ....................................................................... 6

3.1.2 Lichtreflex van de pupil .................................................................................................... 7 3.1.3 Bilateraal Horner-syndroom ............................................................................................. 8

3.1.4 Conclusie.......................................................................................................................... 8 3.1.4.1 Druppeltesten ............................................................................................................. 8

3.1.4.2 Lichtreflex van de pupil ............................................................................................. 8 3.1.4.3 Bilateraal Horner-syndroom ....................................................................................... 9

3.2. Ziekte van Alzheimer ...................................................................................................... 9 3.2.1. Druppeltesten............................................................................................................... 9

3.2.1.1. Tropicamide ....................................................................................................... 9 3.2.1.2. Pilocarpine ...................................................................................................... 13

3.2.2. Lichtreflex van de pupil ............................................................................................. 13 3.2.3. Oscillaties .................................................................................................................. 15

3.2.4. Conclusie ................................................................................................................... 15 3.2.4.1. Tropicamide ..................................................................................................... 15

3.2.4.2. Pilocarpine ....................................................................................................... 16 3.2.4.3. Lichtreflex van de pupil ................................................................................... 16

3.2.4.4. Oscillaties ........................................................................................................ 16 3.3. Parkinsonisme ............................................................................................................... 16

3.3.1 Ziekte van Parkinson .................................................................................................... 16 3.3.1.1. Druppeltesten ................................................................................................... 16

3.3.1.2. Lichtreflex ....................................................................................................... 18 3.3.1.3. Levodopa ......................................................................................................... 19

3.3.1.4. Oorzaak ........................................................................................................... 19 3.3.1.5. Conclusie ......................................................................................................... 19

3.3.1.5.1 Druppeltesten .................................................................................................... 19 3.3.1.5.2 Lichtreflex van de pupil .................................................................................... 20

3.3.2 Progressive supranuclear palsy .................................................................................... 20 3.3.2.1 Conclusie ................................................................................................................. 21

3.4. Autonome neuropathie .................................................................................................. 21 3.4.1 Diabetes mellitus ........................................................................................................... 21

3.4.1.1. Pupildiameter ................................................................................................... 21 3.4.1.2. Druppeltesten ................................................................................................... 22

3.4.1.3. Lichtreflex van de pupil ................................................................................... 23 3.4.1.4. Oorzaak ........................................................................................................... 25

3.4.1.5. Conclusie ......................................................................................................... 26 3.4.1.5.1. Pupildiameter ................................................................................................ 26

3.4.1.5.2. Druppeltesten ................................................................................................ 26 3.4.1.5.3 Lichtreflex van de pupil .................................................................................. 26

3.4.2 Dysautonomie ............................................................................................................... 27 3.5. Multiple sclerose ............................................................................................................ 27

3.5.1. Resultaten .................................................................................................................. 27 3.5.2. Visual evoked potentials en pupilonderzoek ............................................................... 29

3.5.3. Magnetische resonantie en pupilonderzoek ................................................................ 29 3.5.4. MS symptomen en pupilonderzoek ............................................................................ 30

3.5.5. Ziekteduur en –ernst en pupilonderzoek ..................................................................... 30 3.5.6. Vermoeidheid bij patiënten met multiple sclerose en pupilonderzoek ......................... 30

3.5.7. Oorzaak ..................................................................................................................... 31 3.5.8. Conclusie ................................................................................................................... 31

3.5.8.1. Resultaten ........................................................................................................ 31 3.5.8.2. VEP, MR en klinische symptomen ................................................................... 31

3.5.8.3. Ziekteduur ........................................................................................................ 31 3.5.8.4. Vermoeidheid .................................................................................................. 32

3.6. Slaap ............................................................................................................................... 32 3.6.1. Methoden .................................................................................................................. 33

3.6.1.1. Alertness Level Test ......................................................................................... 33 3.6.1.2. Pupillographic sleepiness test (PST) ................................................................ 34

3.6.1.3. Lichtreflex van de pupil .................................................................................... 34 3.6.1.4. Andere variabelen ............................................................................................ 34

3.6.2. Correlaties van pupilonderzoek met andere parameters van vermoeidheid ................. 35 3.6.2.1. Multiple sleep latency test en pupilonderzoek................................................... 35

3.6.2.2. Subjectieve schalen en pupilonderzoek............................................................. 35 3.6.2.3. Elektro-encefalografie en pupilonderzoek ........................................................ 36

3.6.3. Interindividuele correlaties......................................................................................... 36 3.6.4. Conclusie ................................................................................................................... 37

3.6.4.1. Alertness level test ........................................................................................... 37 3.6.4.2. Pupillographic sleepiness test ........................................................................... 37

3.6.4.3. Lichtreflex van de pupil ................................................................................... 37 3.6.4.4. Andere variabelen ............................................................................................ 37

3.6.4.5. Correlaties van pupilonderzoek met andere parameters van vermoeidheid ........ 37 3.6.4.6. Interindividuele correlaties ............................................................................... 37

4. Discussie ................................................................................................................................. 38 4.1. Horner-syndroom .......................................................................................................... 38

4.2. Ziekte van Alzheimer .................................................................................................... 38 4.3. Parkinsonisme ............................................................................................................... 39

4.3.1. Ziekte van Parkinson ................................................................................................. 39 4.3.2. Progressive supranuclear palsy .................................................................................. 40

4.4. Autonome neuropathie .................................................................................................. 41 4.4.1. Diabetes mellitus ....................................................................................................... 41

4.4.2. Dysautonomie ............................................................................................................ 42 4.5. Multiple sclerose ............................................................................................................ 42

4.6. Slaap ............................................................................................................................... 43 5. Referenties ............................................................................................................................. 44

1

Abstract

Doelstelling: Evaluatie van de literatuur omtrent de bijdrage van kwantitatief pupilonderzoek aan de

diagnostiek in de neurologie

Methoden: Literatuurstudie

Resultaten en discussie: Afwijkingen van de pupil kunnen het gevolg zijn van een defect in de

bezenuwing van de pupil. Dit kan optreden in het kader van bepaalde neurologische aandoeningen.

Pupilafwijkingen bij Horner-syndroom, de ziekte van Alzheimer, parkinsonisme, autonome

neuropathie, multiple sclerose en slaap komen achtereenvolgens aan bod. Er wordt een balans

opgemaakt van de huidige resultaten. Via een kritische evaluatie wordt het nut van kwantitatief

pupilonderzoek in de diagnostiek in de neurologie momenteel en naar de toekomst toe beoordeeld en

er worden voorstellen gedaan voor toekomstig onderzoek.

2

1. Inleiding

Afwijkingen van de pupil kunnen het gevolg zijn van een defect in de bezenuwing van de pupil. Dit

kan optreden in het kader van bepaalde ziekten, zoals multiple sclerose of de ziekte van Parkinson.

Soms worden deze afwijkingen pas duidelijk na instillatie van bepaalde agentia of bij nauwkeurige

metingen van de pupildiameter of –reflexen met gespecialiseerde apparatuur zoals een infarood

pupillometer. Kwantitatief pupilonderzoek kan dus mogelijk in de toekomst een rol spelen in de

diagnostiek van bepaalde neurologische aandoeningen.

Pupilafwijkingen bij Horner-syndroom, de ziekte van Alzheimer, parkinsonisme, autonome

neuropathie, multiple sclerose en slaap komen achtereenvolgens aan bod. Er wordt een balans

opgemaakt van de huidige resultaten. Via een kritische evaluatie wordt het nut van kwantitatief

pupilonderzoek in de diagnostiek in de neurologie momenteel en naar de toekomst toe beoordeeld en

er worden voorstellen gedaan voor toekomstig onderzoek.

1.1. Bezenuwing van de pupil

1.1.1. Efferent

1.1.1.1. Parasympathisch

De preganglionaire vezels vinden hun oorsprong in de nucleus van Edinger-Westphal en verlopen

met de nervus oculomotorius naar het ganglion ciliare om daar synaps te nemen. Postganglionaire

vezels innerveren dan via de nervi ciliares brevi de musculus sphincter pupillae. (Kawasaki,1999)

1.1.1.2. Orthosympathisch

De musculus dilatator pupillae wordt bezenuwd via een drieneuronenbaan. Het eerste orde neuron

ontstaat in de hypothalamus en vormt synaps in het centrum van Budge-Waller, ter hoogte van de

columna intermediolateralis van het ruggenmerg op niveau C8 tot T2. Vervolgens verlaten de meeste

preganglionaire tweede orde neuronen de medulla spinalis op niveau T1 en stijgen op in de hals via

de sympathische grensstreng om het ganglion cervicale superior te bereiken. Het postganglionaire

derde orde neuron verloopt via een plexus rond de arteria carotis interna. Via het canalis caroticus

wordt de sinus cavernosus bereikt. Sympathische vezels vergezellen kort de nervus abducens om

vervolgens mee te lopen met de nervus ophthalmicus en langs de nervus nasociliaris de orbita te

bereiken. De vezels doorlopen het ganglion ciliare, maar vormen geen synaps en bezenuwen

uiteindelijk via de nervi ciliares longi de musculus dilatator pupillae. (Walton and Buono, 2003)

3

1.1.2. Afferent

1.1.2.1. Lichtreflex

Informatie over de belichting van de retina bereikt de nucleus pretectalis via vezels van de tractus

opticus die afsplitsen voor het corpus geniculatum lateralis. Interneuronen verbinden beide nuclei

pretectales met de ipsi- en contralaterale nucleus van Edinger-Westphal. Via de nervus

oculomotorius, het ganglion ciliare en de nervi ciliares brevi wordt de musculus Sphincter Pupillae

bereikt, zoals hierboven beschreven, en treedt er constrictie op.

Ter hoogte van het chiasma opticum en de interneuronen tussen de nuclei pretectales en de nuclei

van Edinger-Westphal wordt de middellijn gekruist. Hierdoor bereikt informatie over de belichting

uit één oog beide pupillen in dezelfde mate. Anisocorie kan dus geen afferente oorzaak hebben.

(Wilhelm et al., 1998)

1.2. Neuro-ophthalmologisch onderzoek

Het neuro-ophthalmologisch onderzoek bestaat uit de evaluatie van de pupildiameter, de licht- en

accomodatiereflex, de swinging flashlight test en druppeltesten. Dit kan met het blote oog of met

behulp van gespecialiseerde apparatuur zoals een infrarood pupillometer. (Wilhelm, 1998)

De gebruikte techniek wordt telkens vermeld in een tabel in bijlage A.

Figuur 1 Schematische weergave van de pathway van de lichtreflex van de pupil. Via de nervus en tractus opticus (ON en OT) bereiken vezels met informatie over de belichting van de retina de nucleus pretectalis (PT). Beide nuclei van Edinger-Westphal (NEW) worden bereikt via interneuronen. Preganglionaire parasympathische vezels gaan via de nervus oculomotorius (N.III) naar het ganglion ciliare en postganglionaire Nn Ciliares Brevi (SCN) bereiken de M Sphincter Pupillae. (Uit: Wilhelm, 1998; With kind permission of Springer

Science+Business Media)

4

Een normale lichtreflex ziet er als volgt uit.

Figuur 2 Normale lichtreflex van de pupil met weergave van de typische parameters. Latentietijd (0 tot A), constrictietijd (A tot B), 2/3 redilatatietijd (B tot C), baseline pupildiameter (pupildiameter tussen 0 en A) en constrictie-amplitude (verschil in pupildiameter tussen A en B) (Uit: Wilhelm and Wilhelm, 2003)

Bij druppeltesten worden bepaalde agentia in het oog geïnstilleerd. Na enige tijd treedt er dan al dan

niet een bepaalde reactie op ter hoogte van de pupil. Deze kan opgespoord worden via onderzoek van

de pupildiameter of de reflexen. De resultaten van druppeltesten zijn evenwel vaak controversieel,

aangezien ze ook kunnen beïnvloed worden door factoren zoals corneale permeabiliteit, leeftijd en

ethniciteit.

2. Methodologie

Via PubMed werd er per pathologie naar geschikte artikels gezocht. De zoektermen „pupil‟,

„pupillography‟ en de naam van de pathologie werden hiervoor gebruikt, bijvoorbeeld „pupil

parkinson‟. Eens een aantal goede artikels verkregen waren, werd er gebruik gemaakt van de optie

„related articles‟. Indien er bij het lezen van een artikel interessante referenties aangetroffen werden,

werden deze opgezocht via PubMed. Aangezien de hoeveelheid informatie aangaande dit onderwerp

beperkt is, werd er geen limiet ingesteld wat betreft publicatiedatum. Er werd evenwel meer rekening

gehouden met de recente artikels tijdens de verwerking van de informatie. Artikels die niet

elektronisch verkrijgbaar waren, werden opgezocht in de archieven van de biomedische bibliotheek

van de Universiteit Gent, de bibliotheek van de afdelingen neurologie en oftalmologie van het

Universitair Ziekenhuis Gent of in de Boekentoren.

5

3. Resultaten

3.1. Horner-syndroom

Horner-syndroom is een onderbreking van de sympathische innervatie van het oog en de oculaire

adnexen. Dit kan optreden langs het volledige verloop van de drieneuronenbaan van de

hypothalamus naar het oog. Er bestaat een breed spectrum aan oorzaken, zowel centraal als perifeer.

Enkele hiervan zijn levensbedreigend, zoals een carotisdissectie of longtoptumor. (Walton and

Buono, 2003) Een vroege diagnose van Horner-syndroom en een juiste localisatie van het letsel zijn

dan essentieel. Ook beeldvorming via Magnetische Resonantie kan noodzakelijk zijn. (Crevits et al.,

2004)

Volgend op de sympathicus lesie, treedt er een denervatie supersensitiviteit op. Dit is het gevolg van

een postsynaptische upregulatie van α1-receptoren. Afwezigheid van presynaptische α2-receptoren,

die normaal de vrijstelling van noradrenaline remmen, kan dit mechanisme mogelijk nog

versterken.(Chen et al., 2006b)

Horner-syndroom wordt gekenmerkt door drie hoofdsymptomen: ipsilaterale miosis, faciale

anhydrose en ptosis. Ook inverse ptosis kan optreden en in combinatie met de ptosis aanleiding

geven tot ogenschijnlijke enoftalmie.(Walton and Buono, 2003)

Figuur 3 Aantasting van het linker oog door Horner-syndroom. Ptosis en ipsilaterale miosis zijn zichtbaar. (Uit: Kawasaki, 1999)

Een diagnose aan de hand van de kliniek van de patiënt is niet betrouwbaar. In de oudere populatie

treedt er immers frequent een fysiologische anisocorie op in combinatie met een mechanische ptosis.

(Moodley and Spooner, 2007)

Farmacologische pupiltesten zijn momenteel noodzakelijk ter bevestiging van de klinische diagnose.

Ze maken het ook mogelijk om de anatomische lokalisatie van de sympathicuslesie op te sporen.

3.1.1 Druppeltesten 3.1.1.1 Cocaïne

Momenteel is de cocaïne 5% druppeltest de meest gangbare procedure om de diagnose te stellen.

Cocaïne inhibeert de reuptake van noradrenaline ter hoogte van de synaptische spleet van de

6

postganglionaire vezels en de Musculus Dilator Pupillae. Het veroorzaakt dilatatie van het niet-

aangetaste oog, maar niet van het aangetaste oog. (Walton and Buono, 2003)

Cocaïne kent echter vele nadelen. Het is een zwakke pupildilatator en de normale pupil zal mogelijk

ook niet dilateren. Cocaïne kan niet gebruikt worden in de diagnose van een partieel Horner-

syndroom, dat een gereduceerde, maar niet volledig uitgeschakelde noradrenalinevrijstelling

vertoont. De druppels prikken bij instillatie. Omdat het een illegale drug betreft is cocaïne moeilijk

verkrijgbaar en patiënten zijn vaak terughoudend. Er kunnen metabolieten teruggevonden worden in

de urine na systemische absorptie van de oftalmologische oplossing en de oplossing moet bovendien

voor elke patiënt opnieuw samengesteld worden omwille van de korte

houdbaarheidsperiode.(Freedman and Brown, 2005)

3.1.1.2 Apraclonidine

Apraclonidine zou een goed alternatief kunnen zijn voor cocaïne. Deze optie wordt dan ook uitvoerig

bestudeerd door de wetenschap.

Apraclonidine is een directe α-receptor agonist met een sterke α2 en een zwakke α1 activiteit.

(Freedman and Brown, 2005) Via de α1-receptoren wordt de musculus dilator pupillae gestimuleerd.

De α2-receptoren worden zowel pre- als postsynaptisch gevonden. De presynaptische receptoren

inhiberen de loslating van noradrenaline, de postsynaptische inhiberen de cellulaire respons op

endogene neurotransmitters en hormonen.(Koc et al., 2005) Apraclonidine heeft een mydriatisch

effect op de door Horner aangetaste pupil en geen of een licht miotisch effect op de niet aangetaste

pupil.(Kardon, 2005)

Apraclonidine heeft enkele voordelen ten opzichte van cocaïne. Het is commercieel beschikbaar en

de omkering van de anisocorie is detecteerbaar met het blote oog en makkelijker interpreteerbaar dan

de asymmetrische mydriasis die cocaïne veroorzaakt. (Freedman and Brown, 2005)

In de acute fase zijn vals-negatieve resultaten echter mogelijk als de denervatie supersensitiviteit nog

niet is ingetreden. (Moodley and Spooner, 2007) Het is ook nog niet geweten of alle

sympathicuslesies α1-supersensitiviteit veroorzaken. (Kardon, 2005) Bovendien is er nog geen

uitgebreid onderzoek gedaan naar bijwerkingen.

Uit een aantal studies blijkt apraclonidine een sensitiviteit en specificiteit te hebben vergelijkbaar

met die van cocaïne.(Chen et al., 2006a; Koc et al., 2005; Chen et al., 2006b)

3.1.1.3 Hydroxyamfetamine en phenylephrine

In het verleden werd na het stellen van de diagnose via hydroxyamfetamine 1%, een

sympathicomimeticum, een onderscheid gemaakt tussen centrale of preganglionaire, en

postganglionaire letsels. Hydroxyamfetamine is echter niet commercieel beschikbaar.(Walton and

Buono, 2003) Daarom wordt er momenteel gebruik gemaakt van phenylephrine 1%, een

7

sympathicomimeticum. Dit kan evenwel ook dilatatie veroorzaken bij preganglionaire letsels, hoewel

supersensitiviteit meer uitgesproken is bij meer distale denervatie. Er is dus nood aan meer

nauwkeurige alternatieven. (Crevits et al., 2004)

3.1.2 Lichtreflex van de pupil Door Horner-syndroom aangetaste ogen vertonen een dilation lag na het uitschakelen van een

lichtbron. De sympathisch gedenerveerde pupil zal trager dilateren dan de normale pupil.

Pupildilatatie bij sympathische denervatie is immers een passief proces, via de relaxatie van de

irissfincter. (Walton and Buono, 2003)

Figuur 4 Pupillogram van de dilation lag bij een patiënt met aantasting van het linker oog door Horner-syndroom. (Uit: Kawasaki, 1999)

Krzizok et al. (1995) kwam tot de conclusie dat een anisocorie van 0,6mm of meer, vier seconden na

uitschakelen van het licht, fysiologische anisocorie van Horner-syndroom, gediagnosticeerd aan de

hand van de cocaïne test, onderscheidt met een sensitiviteit van 82% en een specificiteit van 69%.

Een dilatatie-snelheid van minder dan 1,1mm/4s in het aangetaste oog is ook suggestief voor Horner-

syndroom.(Krzizok et al., 1995) Crippa et al. (2007) vergeleek patiënten met fysiologische

anisocorie en patiënten met Horner-syndroom, vastgesteld via de cocaïne test. Een verschil van meer

dan 0,4mm tussen de anisocorie op vijf seconden na verduistering en de anisocorie op vijftien

seconden, werd als een dilation lag beschouwd. Er werd een sensitiviteit gemeten van 53% na één

meting en 87% na vier metingen. Slechts 20% (3 van de 15 patiënten) vertoonde bij alle metingen

een dilation lag. De dilation lag lijkt dus variabel. De specificiteit bedroeg 100%. (Crippa et al.,

2007) Smith and Smith (1999) onderzochten de tijd om 3/4 van de oorspronkelijke diameter opnieuw

te bereiken in de lichtreflex van de pupil bij patiënten met Horner-syndroom. Er werd een

sensitiviteit van 70% en een specificiteit van 95% bekomen voor de diagnose van Horner-syndroom.

8

Aantal HS Aantal NC Parameter Resultaten

Krzizok et al. (1995) 22 16 FA Anisocorie ≥0,6mm 4s Sensitiviteit 82%

Specificiteit 69%

Crippa et al. (2007) 15 16 FA Verschil >0,4mm tussen

anisocorie 5s en 15s

Sensitiviteit 53% na 1

meting, 87% na 4 metingen

Specificiteit 100%

Smith and Smith

(1999)

47 65 T ¾ diameter Sensitiviteit 70%

Specificiteit 95%

Tabel 1Resultaten van publicaties omtrent dilation lag bij unilateraal Horner-syndroom

HS: Horner-syndroom, NC: normale controles, FA: fysiologische anisocorie

3.1.3 Bilateraal Horner-syndroom Een bilateraal Horner-syndroom is geen gemakkelijke diagnose. Er is immers geen anisocorie

aanwezig.

De dilation lag zou echter wel gebruikt kunnen worden in de diagnose. Smith and Smith (1999)

kwamen tot de conclusie dat de tijd om 3/4 van de oorspronkelijke diameter opnieuw te bereiken in

de lichtreflex verlengd is bij Horner-syndroom. 70% van de patiënten met klinisch vastgesteld

bilateraal Horner-syndroom hadden significante dilation lag in beide ogen, 25% in één oog en 5% in

geen van beide ogen.

Ook apraclonidine zou gebruikt kunnen worden voor de diagnose.

3.1.4 Conclusie 3.1.4.1 Druppeltesten

De diagnose van Horner-syndroom wordt momenteel gesteld aan de hand van de cocaïne druppeltest.

Deze heeft echter vele nadelen. Er wordt veel onderzoek gedaan naar apraclonidine als alternatief

voor cocaïne. Dit betreft evenwel geen kwantitatief pupilonderzoek, aangezien de omkering van

anisocorie met het blote oog detecteerbaar is. Ook de resultaten van druppeltesten met

hydroxyamfetamine en phenylephrine kunnen klinisch vastgesteld worden en de bespreking ervan

behoort dus niet tot het onderwerp van deze thesis.

3.1.4.2 Lichtreflex van de pupil

Crippa et al. (2007) en Smith and Smith (1999) bekwamen zeer goede resultaten voor de

specificiteit. Krzizok et al. (1995) vond minder indrukwekkende, maar toch behoorlijke resultaten

wat betreft specificiteit. Ook de sensitiviteit was behoorlijk in alle drie de onderzoeken, alhoewel dit

meerdere metingen vergde bij Crippa et al. (2007).

9

3.1.4.3 Bilateraal Horner-syndroom

Over het gebruik van dilation lag in de diagnostiek van bilateraal Horner-syndroom is er slechts één

studie beschikbaar, met behoorlijke resultaten. Over het gebruik van apraclonidine zijn geen

resultaten bekend.

3.2. Ziekte van Alzheimer

De ziekte van Alzheimer is een type van dementie dat gekenmerkt wordt door neurodegeneratie.

(Scinto et al., 1994)

De aanwezigheid van amyloid plaques en neurofibrillaire degeneraties (tangles) op microscopisch

onderzoek van hersenweefsel is noodzakelijk om een definitieve diagnose te kunnen stellen. Dit

gebeurt echter gewoonlijk slechts bij een post-mortem onderzoek. (Scinto et al., 1994) Aan de hand

van de klinische criteria van de Diagnostic and Statistical Manual, 4th edition (DSM-IV) en het

National Institute of Neurologic, Communicative Disorders and Stroke - Alzheimer‟s Disease and

Related Disorders Association (NINCDS-ADRDA) wordt waarschijnlijke ziekte van Alzheimer

vastgesteld. (Granholm et al., 2003) Beeldvorming kan andere oorzaken van dementie uitsluiten en

hippocampale en temporale kwab atrofie wijzen in de richting van de ziekte van Alzheimer.

(Waldemar et al., 2007)

Een correcte diagnose is belangrijk omdat de behandeling om de progressie te remmen verschilt

tussen de verschillende types dementie. Met de huidige diagnostische middelen is dit echter moeilijk,

zeker in de vroege fase. (Iijima et al., 2003)

3.2.1. Druppeltesten

3.2.1.1. Tropicamide

Tropicamide is een muscarine receptor antagonist die in competitie gaat met acetylcholine. Bij

voldoende hoge concentraties veroorzaakt tropicamide dilatatie van de pupil. De erg verdunde

concentraties gebruikt in de volgende studies veroorzaken in de normale pupil geen reactie. (Iijima et

al., 2003)

Scinto et al. (1994) vergeleek patiënten met waarschijnlijke ziekte van Alzheimer, aan de hand van

de klinische criteria, of vermoedelijke ziekte van Alzheimer, aan de hand van neuropsychologisch

onderzoek, met leeftijdsgematchte normale controles, cognitief abnormale controles en controles

met andere dementietypes. Tropicamide 0.01% werd toegediend aan één oog en gedurende 51

minuten werden verschillende metingen verricht. Waarschijnlijke en vermoedelijke Alzheimer en

10

cognitief abnormale patiënten vertoonden grotere procentuele pupildilatatie dan controles met andere

dementietypes en normale controles. Een cut-offwaarde van 13% verandering in pupildiameter op

minuut 29 identificeerde 18 van de 19 patiënten met waarschijnlijke of vermoedelijke ziekte van

Alzheimer (95%). Slechts 2 van de 32 normale controles (6%) overschreden deze cut-offwaarde. Het

feit dat ook patiënten met vermoedelijke ziekte van Alzheimer gestoorde pupilwaarden vertoonden

zou suggereren dat deze test ook preklinische patiënten kan identificeren. (Scinto et al., 1994)

Deze grotere pupildilatatie na tropicamide 0.01% toediening zou het gevolg zijn van een cholinerg

defect ter hoogte van de musculus sphincter pupillae. Scinto et al. (1999,2001) stelden vroege

aantasting vast van de nucleus van Edinger Westphal bij patiënten met de ziekte van Alzheimer.

Deze nucleus speelt een belangrijke rol in de functie van de pupil. Arai et al. (1996) en Higuchi et al.

(1997a) vermoeden een bijdrage van het apolipoproteïneEε4 allel.

De resultaten bekomen door Scinto et al. (1994) zorgden voor heel wat ophef en sindsdien zijn

verschillende gelijkaardige onderzoeken uitgevoerd.

Gomez-Tortosa et al. (1996), Kono et al. (1996), Arai et al. (1996), Higuchi et al. (1997b), Kalman et

al. (1997), Robles et al. (1999) en Grunberger et al. (1999) kwamen eveneens tot de conclusie dat

patiënten met de ziekte van Alzheimer, als groep, significant grotere dilatatie vertonen na

tropicamide instillatie dan normale controles. Gomez-Tortosa et al. (1996), Kono et al. (1996), Arai

et al. (1996) en Higuchi et al. (1997b) stelden echter vast dat de verlap met de controlegroep te groot

is.

Fridh et al. (1996), Litvan and FitzGibbon et al. (1996), Loupe et al. (1996), Robles et al. (1996),

Treloar et al. (1996), FitzSimon et al. (1997), Graff-Radford et al. (1997), Growdon et al. (1997),

Kalman et al. (1997), Kurz et al. (1997), Reitner et al. (1997), Ferrario et al. (1998) en Granholm et

al. (2003) vonden daarentegen geen grotere dilatatie bij patiënten met de ziekte van Alzheimer

vergeleken met normale controles. Ferrario et al. (1998), stelde zelfs grotere dilatatie vast bij

normale controles dan bij patiënten met de ziekte van Alzheimer. Marx et al. (1995) onderzocht 13

gezonde personen en vond gelijkaardige resultaten als Scinto et al. (1994) vaststelde bij de groep

patiënten met de ziekte van Alzheimer.

Er zijn bovendien genoeg middelen voorhanden om de diagnose van dementie te stellen, het is vooral

de differentiaal diagnostiek die problemen stelt. Scinto et al. (1994), Arai et al. (1996) en Higuchi et

al. (1997b) vonden een significant verschil in pupildilatatie ten opzichte van respectievelijk

Korsakoff syndroom, vasculaire dementie en dementie met een extrapyramidaal syndroom; niet-

Alzheimer neurologische ziekten, waaronder frontale kwab dementie; alcoholische en vasculaire

11

dementie. Arai et al. (1996) en Higuchi et al. (1997b) concludeerden echter dat er sprake was van te

veel overlap om deze test in de praktijk te gebruiken.

Treloar et al. (1996), Gomez-Tortosa et al. (1996), Kono et al. (1996), Graff-Radford. (1997), Robles

et al. (1999) en Iijima et al. (2003) kwamen evenwel niet tot significante verschillen tussen patiënten

met de ziekte van Alzheimer en patiënten met respectievelijk vasculaire dementie; niet-

Alzheimertype dementie; vasculaire dementie; niet-Alzheimertype dementie; frontotemporale

dementie en vasculaire dementie. Kalman et al. (1997) bekwam een specificiteit van slechts 58% , bij

een cut-off waarde van 35% pupildilatatie, voor de vergelijking van patiënten met de ziekte van

Alzheimer en vasculaire dementie. Een mogelijke oorzaak voor deze lage specificiteit is het

concomitant optreden van vasculaire en Alzheimertype dementie (Kalman et al., 1997)

Graff-Radford et al. (1997) en Reitner et al. (1997) rapporteerden bovendien een slechte test-retest

reliability.

In 1998 kwam Kardon et al. in zijn editorial tot het besluit “Drop the Alzheimer‟s drop test”. Hij

stelde dat de interindividuele variabiliteit bij pupiltesten te groot is en dat deze tests dus niet geschikt

zijn als diagnostisch middel voor de ziekte van Alzheimer. Granholm et al. (2003) vonden in de

literatuur studies die ook de invloed van ethniciteit en oogkleur, leeftijd en achtergrondbelichting

aantoonden op de gevoeligheid van de pupil voor geïnstilleerde cholinerge medicatie.

12

Tabel 2 Samenvatting van de literatuur omtrent de 0,01% tropicamide druppeltest bij de ziekte van Alzheimer. (Uit:

Kardon et al.,1998)

13

Iijima et al. (2003) voerden de tropicamidetest uit met een 0.005% oplossing, slechts de helft van de

oorspronkelijke concentratie. De procentuele verandering in pupildiameter 30 minuten na instillatie

bij patiënten met de ziekte van Alzheimer was significant groter dan bij patiënten met vasculaire

dementie en normale controles. Bij een cut-offwaarde van 114% pupildilatatie werd een sensitiviteit

van 1.00 en een specificiteit van 1.00 bekomen. Hiervoor moeten er om de 5 minuten metingen

verricht worden na de instillatie van tropicamide 0.005% gedurende 60 minuten. Als bij één van deze

metingen een pupildilatatie van minstens 114% wordt bereikt, kan bij de patiënt volgens de auteurs

de diagnose van de ziekte van Alzheimer gesteld worden.

3.2.1.2. Pilocarpine

Verschillende studies tonen een significant uitgesprokener miosis aan na instillatie van pilocarpine,

een cholinerge agonist, bij patiënten met de ziekte van Alzheimer ten opzichte van normale

controles. Idiaquez et al. (1994), Kaneyuki et al. (1998) en Hanyu et al. (2007) stelden dit resultaat

vast bij een 0.0625% pilocarpine oplossing, Katz (1995) en Pomara and Sitaram et al. (1995) bij een

0.125% oplossing. Dit zou het gevolg kunnen zijn van een denervatie supersensitiviteit. (Idiaquez et

al., 1994; Katz, 1995; Kaneyuki et al., 1998; Hanyu et al., 2007), maar ook veranderingen in de

permeabiliteit van de cornea bij patiënten met de ziekte van Alzheimer kunnen dit veroorzaken

(Katz, 1995; Pomara and Sitaram et al., 1995).

3.2.2. Lichtreflex van de pupil

De lichtreflex van de pupil biedt enkele voordelen tegenover druppeltesten. Deze test wordt niet

beïnvloed door de permeabiliteit van het epitheel en de procedure is niet belastend voor de patiënt.

(Fotiou et al., 2000)

Prettyman et al. (1997), Fotiou et al. (2000), Granholm et al. (2003) en Fotiou et al. (2007) vonden

een pupilrespons met een kleinere amplitude bij patiënten met de ziekte van Alzheimer vergeleken

met normale controles. Ferrario et al. (1998) daarentegen vond geen significant verschil. Volgens

Granholm et al. (2003) kan deze tegenstrijdigheid te wijten zijn aan een verschil in de duur van de

lichtstimulus. In de studies die een verschil vonden in amplitude werd gebruik gemaakt van een korte

lichtstimulus (20-150ms), Ferrario et al. (1998) gebruikte een lichtstimulus van 1s. Granholm et al.

(2003) stelde geen significant verschil in amplitude vast tussen patiënten met de ziekte van

Alzheimer en patiënten met de ziekte van Parkinson.

14

De latentietijd tot maximale constrictie is niet significant verschillend tussen patiënten met de ziekte

van Alzheimer, normale controles en patiënten met de ziekte van Parkinson volgens Granholm et al.

(2003) en Ferrario et al. (1998) stelde geen verschil vast tussen patiënten met de ziekte van

Alzheimer en normale controles wat betreft latentietijd tot constrictie. Fotiou et al. (2000)

daarentegen vond een significante reductie van de latentietijd tot maximale miosis bij medicatievrije

patiënten met de ziekte van Alzheimer vergeleken met normale controles. Bij patiënten onder

medicamenteuze therapie was dit niet het geval. Fotiou et al. (2007) stelde een significant langere

latentietijd tot begin van de constrictie en tot maximale constrictie vast bij patiënten met de ziekte

van Alzheimer.

Voor de maximale constrictieversnelling werden tegenstrijdige resultaten bekomen door Ferrario et

al. (1998) en Fotiou et al. (2007), met respectievelijk een grotere of kleinere versnelling bij patiënten

met de ziekte van Alzheimer dan bij normale controles.

Prettyman et al. (1997) wijt de verschillen tussen patiënten met de ziekte van Alzheimer en normale

controles aan een versneld verouderingsproces bij patiënten met de ziekte van Alzheimer. Een

cholinerg deficiet bij patiënten met de ziekte van Alzheimer zou ook aan de basis kunnen liggen van

de pupilabnormaliteiten. (Ferrario et al., 1998; Fotiou et al., 2000, Granholm et al, 2003)

Granholm et al. (2003) concludeert dat de test wel sensitief, maar niet specifiek genoeg is.

Abnormale pupilreflexen worden immers in tal van andere neurologische aandoeningen gevonden.

Ook combinatie met het indruppelen van tropicamide kon dit probleem niet verhelpen. Er zijn

bovendien geen studies bekend die de pupilreflex van patiënten met de ziekte van Alzheimer

vergelijken met die van patiënten met een ander type dementie.

15

Aantal Alzh Aantal NC Parameters Resultaten

Ferrario et al., 1998 20 44 Amplitude

Latentietijd tot Constr.

ACmax

NS

NS

↑

Fotiou et al., 2000 10:

5 AlzhMV,

5 AlzhM

5 Amplitude

Latentietijd tot Constr

↓

AlzhMV<NC, AlzhM vs. NC: NS

Fotiou et al., 2007 23 23 Amplitude

Latentietijd tot Constr.

Latentietijd tot Constr

ACmax

↓

↑

↑

↓

Granholm et al, 2003 15 15NC,15PD Amplitude

Latentietijd tot Cmax

Alzh<NC, Alzh vs. PD: NS

NS

Prettyman et al., 1997 9 9 Amplitude ↓

Tabel 3 Samenvatting van de literatuur omtrent pupilreflex bij de ziekte van Alzheimer.

Alzh: ziekte van Alzheimer, NC: Normale Controles, PD: ziekte van Parkinson, NS: geen significant verschil, Constr:

constrictie Cmax: maximale constrictie, AlzhMV: medicatievrij ,AlzhM: medicatie, ACmax: maximale

constrictieversnelling

3.2.3. Oscillaties

Grünberger et al. (1999) vergeleek de oscillaties van de pupil bij patiënten met de ziekte van

Alzheimer met die bij normale controles. Analyse toonde significant lagere amplitudes in het gebied

met de lage frequenties bij patiënten met de ziekte van Alzheimer vergeleken met normale controles.

Analyse van de pupildiameter en de oscillaties met frequentie 0,00-1,0 Hz gaf een sensitiviteit van

89,7% en een specificiteit van 89%.

3.2.4. Conclusie

3.2.4.1. Tropicamide

Het resultaat dat Scinto et al.(1994) bekwam met een 0,01% tropicamide oplossing was

veelbelovend. De studies die hierop volgden zijn er echter niet in geslaagd dit resultaat te bevestigen.

Verschillende studies vonden weliswaar significante verschillen tussen patiënten met de ziekte van

Alzheimer en normale controles, maar de overlap was dikwijls te groot om van een goede

diagnostische test te kunnen spreken. Bovendien vonden heel wat studies geen significant verschil.

16

De specificiteit van deze test lijkt ook te laag en in het verleden werd verslag gedaan van een slechte

test-retest reliability.

Iijima et al. (2003) bekwam daarentegen uitstekende resultaten met een 0,005% oplossing.

3.2.4.2. Pilocarpine

Verschillende onderzoeken tonen een significant verschil aan in de pupilrespons na instillatie van

pilocarpine tussen patiënten met de ziekte van Alzheimer en normale controles. Dit zou evenwel het

gevolg kunnen zijn van veranderingen in de permeabiliteit van de cornea.

3.2.4.3. Lichtreflex van de pupil

Lichtreflextesten bieden heel wat voordelen ten opzichte van druppeltesten. Voor alle parameters

werden echter tegenstrijdige resultaten bekomen.

3.2.4.4. Oscillaties

Grünberger et al. (1999) vond goede waarden wat betreft de sensitiviteit en specificiteit. Dit resultaat

is veelbelovend. Er is hierover evenwel slechts één studie beschikbaar.

3.3. Parkinsonisme

3.3.1 Ziekte van Parkinson De ziekte van Parkinson (PD) is een neurodegeneratieve ziekte gekenmerkt door motorische

symptomen, cognitieve stoornissen en autonome dysfunctie. De motorische symptomen worden

veroorzaakt door aantasting van de pars compacta van de substantia nigra. Dit uit zich in een tekort

aan de neurotransmitter dopamine. Er zouden ook subcorticale laesies en corticale veranderingen

zijn. Naast dopaminerge zouden ook noradrenerge, serotoninerge en cholinerge veranderingen

optreden. Dit verklaart het wijde spectrum aan symptomen. ( Stergiou et al., 2008)

De diagnose van de ziekte van Parkinson (PD) wordt gebaseerd op klinische criteria.

( Tsalamas et al., 2004)

3.3.1.1. Druppeltesten

Volgens Sawada et al. (2005) is er geen significant verschil tussen patiënten met de ziekte van

Parkinson (PD), normale controles en multipele systeem atrofie (MSA) patiënten wat betreft

mydriasis na indruppelen van phenylephrine 1%, een sympathicomimeticum. Cocaïne 5%, dat de

reuptake van noradrenaline inhibeert ter hoogte van de synaptische spleet, veroorzaakte een

significant kleinere mydriasis in de PD groep. Het verschil tussen phenylephrine- en cocaine-

geïnduceerde mydriasis bij eenzelfde individu was significant groter bij de PD patiënten dan bij

17

normale controles of MSA patiënten. Bij een cut-offwaarde van 1,0 mm bedroegen de sensitiviteit en

de specificiteit van dit verschil in mydriasis respectievelijk 0,80 en 0,79. De positief voorspellende

waarde bedroeg 3,87 en de negatief voorspellende waarde 0,25. (Sawada et al., 2005) Hori et al.

(2008) stelde bij 30% van PD patiënten supersensitiviteit vast voor 0,05% pilocarpine hydrochloride,

een parasympathicomimeticum, bij 48% voor 0,02% dipivefrine hydrochloride , een

sympathicomimeticum, en bij 18% voor allebei. De gevoeligheid van de pupil voor beide agentia is

significant groter bij PD patiënten. Het merendeel van de patiënten in dit onderzoek bevond zich in

een eerder laat stadium. (Hori et al., 2008) Sugiyama and Utsumi (1990) stelden slechts in PD

patiënten in een gevorderd stadium sympathische supersensitiviteit vast. Patiënten in een vroeger

stadium vertoonden dit fenomeen niet. Cholinerge supersensitiviteit was wel al in vroegere stadia

aanwezig. Granholm et al. (2003) vond geen significante verschillen tussen patiënten met de ziekte

van Alzheimer, PD patiënten en normale controles in de mydriatische respons op 0,01% tropicamide.

Aantal PD Aantal NC Agens Resultaten

Sawada et al. (2005) 38 20 NC

10 MSA

Phenylephrine 1%

Cocaïne 5%

∆ Phen-Coc

NS

PD<NC; PD<MSA

PD>NC, PD>MSA

Hori et al. (2008) 40 17 0,05% pilocarpine hydrochloride

0,02% dipivefrine hydrochloride

PD>NC

PD>NC

Sugiyama and Utsumi

(1990)

24 NB Cholinerge supersensitiviteit

Sympathische supersensitiviteit

Prominent in Yahr 2

Slechts vanaf Yahr 3

Granholm et al. (2003) 15 15NC

15Alzh

0,01% tropicamide NS

Tabel 4 Samenvatting van de literatuur omtrent druppeltesten bij de ziekte van Parkinson.

PD: ziekte van Parkinson, NC: normale controles, MSA: multipele systeematrofie, Alzh: ziekte van Alzheimer, ∆ Phen-

Coc: verschil tussen phenylephrine- en cocaine-geïnduceerde mydriasis, NB: niet beschikbaar, want enkel abstract, NS:

niet significant, Yahr: schaal van 1 tot 5 volgens niveaus van ernst van de ziekte van Parkinson

Een cholinerg defect zou een rol spelen bij dementie bij patiënten met de ziekte van Parkinson.

(Inzelberge et al., 1998) Inzelberge et al. (1998) voerde een druppeltest uit met tropicamide 0,01%,

een muscarine receptor antagonist, op demente en niet-demente PD patiënten en normale controles.

Alle demente PD patiënten vertoonden een mydriatische respons. Bij niet-demente PD patiënten en

normale controles was dit slechts voor respectievelijk 35% en 14% het geval. Het percentage

patiënten dat mydriasis vertoonde was significant groter bij demente PD patiënten dan bij niet-

demente PD patiënten of normale controles. Er wordt echter geconcludeerd dat dit geen betrouwbare

18

test is in de diagnostiek van dementie bij PD patiënten. Meer nauwkeurige metingen met infrarood

pupillografie kunnen volgens de auteurs misschien in de toekomst wel nuttig zijn.

3.3.1.2. Lichtreflex

Piek constrictieamplitude (PCA) is significant verminderd in PD patiënten vergeleken met normale

controles (Granholm et al., 2003; Micieli et al., 1991), maar PCA verschilt niet significant tussen

patiënten met de ziekte van Alzheimer en PD patiënten. (Granholm et al., 2003) Lichtcondities en

tijd zouden een invloed hebben op de omvang van de gevonden PCA stoornissen. PCA defecten zijn

ernstiger in de 20 lux omstandigheden. Hierbij worden op alle tijdstippen gestoorde waarden

gevonden. Bij 40 lux zijn de defecten minder ernstig en er werden enkel gedaalde waarden gevonden

op 0 en 10 minuten. (Granholm et al., 2003) Giza et al. (2006) en Stergiou et al. (2008) vonden een

significant lagere maximale snelheid (VCmax) en maximale versnelling (ACmax) in parkinson

patiënten in vergelijking met normale controles. Tsalamas et al. (2004) stelde bij patiënten met hemi-

parkinson (unilaterale symptomen) significant lagere VCmax en ACmax vast in het oog

contralateraal aan de symptomatische zijde, in vergelijking met normale controles.

Aantal PD Aantal NC Parameters Resultaten

Granholm et al. (2003) 15 15NC

15Alzh

PCA PD<NC

PD vs. Alzh NS

Micieli et al. (1991) 23 NB PCA ↓

Giza et al. (2006) 27 NV VCmax

ACmax

↓

↓

Stergiou et al. (2008) 22 11 VCmax

ACmax

↓

↓

Tsalamas et al. (2004) 12 10 VCmax

ACmax

↓

↓

Tabel4 Samenvatting van de literatuur omtrent de lichtreflex bij de ziekte van Parkinson

PD: ziekte van Parkinson, NC: normale controles, Alzh: ziekte van Alzheimer, NB: niet beschikbaar, want enkel abstract

verkrijgbaar, NV: niet vermeld, PCA: piekconstrictieamplitude, NS: niet significant

Verder werden er geen significante verschillen gevonden voor latentietijd van de lichtreflex, baseline

pupil straal na twee minuten adaptatie, minimum pupil straal tijdens de lichtreflex, amplitude of tijd

tot maximale miosis, noch voor PD patiënten vergeleken met normale controles, noch tussen PD

patiënten met of zonder cognitieve stoornissen. (Stergiou et al., 2008) Piekconstrictielatentie

19

verschilt niet significant met patiënten met de ziekte van Alzheimer of met normale controles.

(Granholm et al., 2003)

Stergiou et al. (2008) vond bovendien bij PD patiënten met cognitieve stoornissen (Mini Mental

State Examination score <24) significant lagere maximale snelheid, maximale versnelling en

amplitude van constrictie dan bij PD patiënten zonder cognitieve stoornissen. De auteurs

concluderen dat pupillometrie zou gebruikt kunnen worden in de detectie van cognitieve stoornissen

bij PD patiënten. Dit kan gevolgen hebben voor de therapiekeuzes en prognose.

3.3.1.3. Levodopa

Uit de literatuurstudie van Granholm et al. (2003) blijkt dat levodopatherapie slechts een beperkte

invloed heeft op pupilreflexen. Hori et al. (2008) vond geen effect van levodopa op de lichtreflex van

de pupil, noch op de respons van de pupil op 0,05% pilocarpine hydrochloride of 0,02% dipivefrine

hydrochloride instillatie. Voor anticholinerge medicatie werden dezelfde resultaten gevonden. Het

lijkt dus onwaarschijnlijk dat pupilabnormaliteiten bij patiënten met PD het gevolg zijn van

medicatie.

3.3.1.4. Oorzaak

Granholm et al. (2003), Micieli et al. (2003) en Stergiou et al. (2008) wijten de gestoorde lichtreflex

van de pupil bij PD patiënten aan een centraal cholinerg probleem. Dit kan verklaard worden door de

volgende drie hypothesen: pathologie ter hoogte van de nucleus van Edinger-Westphal, verhoogde

inhibitie van de nucleus van Edinger-Westphal of verlaagde activiteit van de dopaminerge cellen in

de retina. Korczyn (1990) ziet de pupilabnormaliteiten eerder als een uiting van een stoornis ter

hoogte van de sympathische ganglia.

3.3.1.5. Conclusie

3.3.1.5.1 Druppeltesten

Sympathische en parasympathische supersensitiviteit werd al met diverse agentia nagegaan in

verschillende studies. De resultaten zijn tegenstrijdig. Het verschil tussen phenylephrine- en cocaïne

geïnduceerde mydriasis bij eenzelfde individu leverde veelbelovende resultaten op, met een

sensitiviteit en een specificiteit van respectievelijk 0,80 en 0,79. Sawada et al. (2005) vermeldt niet

in welk stadium de PD patiënten zich bevinden in desbetreffende studie. Sugiyama and Utsumi

(1990) stelden slechts bij patiënten in een vergevorderd stadium sympathische supersensitiviteit vast

en Hori et al. (2008) onderzocht vooral patiënten in een eerder laat stadium. Over PD patiënten in

20

een vroeg stadium van de ziekte zijn er dus nog niet veel gegevens voorhanden, maar de beschikbare

resultaten zijn niet erg goed.

Inzelberge et al. (1998) vond behoorlijke resultaten over de rol van tropicamide 0,01% in de

diagnostiek van dementie bij PD patiënten, maar er werd geconcludeerd dat de test niet betrouwbaar

genoeg is om toe te passen in de praktijk. Er dient volgens de auteurs verder onderzoek te gebeuren

met nauwkeurigere technieken, zoals infrarood pupillografie, om hierover uitsluitsel te brengen.

3.3.1.5.2 Lichtreflex van de pupil

Piekconstrictieamplitude, maximale snelheid en maximale versnelling van de lichtreflex lijken te

verschillen tussen PD patiënten en normale controles. De informatie hierover is echter beperkt. Voor

andere parameters van de lichtreflex werden geen significante verschillen vastgesteld tussen

patiënten met de ziekte van Parkinson en normale controles. In het onderzoek van Granholm et al.

(2003) lijken lichtcondities en tijd een invloed te hebben op de lichtreflex.

Over lichtreflexabnormaliteiten bij patiënten met de ziekte van Parkinson met cognitieve stoornissen

is er nog maar één studie bekend, met behoorlijke resultaten. Stergiou et al. (2008) stelde significante

verschillen vast tussen patiënten met de ziekte van Parkinson met en zonder cognitieve stoornissen.

3.3.2 Progressive supranuclear palsy Progressive supranuclear palsy (PSP) wordt onder andere gekenmerkt door posturale instabiliteit,

gestoorde oogbewegingen, parkinsonisme en cognitieve stoornissen. De diagnose wordt op basis van

de kliniek gesteld. In een vroeg stadium is de differentiaal diagnose met de ziekte van Parkinson

(PD) of multipele systeematrofie (MSA) vaak moeilijk. (Schmidt et al., 2007)

Schmidt et al. (2007) stelde een significant lagere pupildiameter in duisternis vast bij PSP patiënten

vergeleken met PD en MSA patiënten en normale controles. Bij een cut-offwaarde van 3,99mm werd

een specificiteit van 86,4% en een sensitiviteit van 70,8% vastgesteld voor de diagnose van PSP

vergeleken met PD en MSA patiënten.

De oorzaak van de lagere pupildiameter in duisternis zou kunnen liggen in een diffuus cholinerg

probleem, verminderde centrale inhibitie van de nucleus van Edinger-Westphal omwille van schade

aan de inhiberende pathways of schade aan de sympathische pathway die van de hypothalamus, via

de hersenstam naar het centrum van Budge in het bovenste thoracale ruggenmerg loopt. (Schmidt et

al., 2007)

21

3.3.2.1 Conclusie De resultaten van Schmidt et al. (2007) voor het gebruik van de pupildiameter in duisternis in de

differentiaaldiagnostiek van PSP met PD en MSA zijn goed. Er is echter slechts één studie

beschikbaar hierover.

3.4. Autonome neuropathie

3.4.1 Diabetes mellitus Autonome neuropathie bij diabetes mellitus (DM) is een moeilijke diagnose. In een vroeg stadium

zijn de klinische symptomen onduidelijk. Cardiale autonome neuropathie is bovendien geassocieerd

met een significant verhoogde mortaliteit, zelfs bij asymptomatische personen. Bij een vroege

detectie is autonome neuropathie bij diabetes mellitus echter reversibel via een goede

glycemiecontrole. (Koc et al., 2006; Dutsch et al., 2004)

De diagnose is momenteel vooral gebaseerd op het evalueren van cardiale autonome neuropathie via

de fysiologische variabiliteit van het hartritme. (Dutsch et al., 2004)

3.4.1.1. Pupildiameter

In vele studies werd een significant kleinere pupildiameter vastgesteld bij patiënten met diabetes

mellitus (DM) vergeleken met normale controles. (Dutsch et al., 2004; Smith et al., 1978;

Hreidarsson, 1982; Koc et al., 2006; Pittasch et al., 2002; Schwingshandl et al., 1993; Karavanaki et

al., 1994; Cahill et al., 2001) Diabetische autonome neuropathie zou hiervan de oorzaak kunnen zijn.

Smith and Smith (1983a) vond bij het merendeel van de DM patiënten met kleine pupillen autonome

neuropathie en Smith and Smith (1983b) observeerden bij DM patiënten met een pupildiameter

onder de normale range een significante reductie in fysiologische variabiliteit van het hartritme,

wijzend op cardiale autonome neuropathie. Lanting et al.(1990) stelde vast dat de pupildiameter

significant kleiner is bij DM patiënten met abnormale cardiovasculaire reflexen, als indicator voor

autonome neuropathie, vergeleken met DM patiënten met normale cardiovasculaire reflexen. De

sensitiviteit van de pupildiameter als diagnostische test voor cardiale autonome neuropathie bedroeg

46,7% en de specificiteit 93,3%. Karavanaki et al. (1994) stelde een correlatie vast tussen

hartritmevariabiliteit in rust en de pupildiameter bij kinderen met DM. Voor de bloeddruk of de

systolische bloeddrukval bij rechtstaan werd geen correlatie gevonden met de pupildiameter.

Pittasch et al. (2002) stelde daarentegen een significant kleinere pupildiameter vast bij DM patiënten

zonder cardiale autonome neuropathie vergeleken met normale controles. Er werd geen significante

22

toename van het relatief risico op cardiale autonome neuropathie gevonden bij patiënten met een

pupildiameter kleiner dan 3,75mm. Patiënten met normale versus pathologische waarden voor de

variatiecoëfficiënt van hartritmevariabiliteit, als marker voor cardiale autonome neuropathie,

vertoonden gelijkaardige resultaten wat betreft pupildiameter.

3.4.1.2. Druppeltesten

In het verleden werden in verschillende studies significante verschillen gevonden in de respons van

DM patiënten versus normale controles op instillatie van sympathische of parasympathische agentia.

Dit was het geval voor sympathicomimetica phenylephrine 2% (Smith and Smith, 1983b),

phenylephrine 0,5% (Clark et al., 1988), cocaine 4%, pholedrine 5% (Pittasch et al., 2002) en

apraclonidine 0,5% (Koc et al., 2006) en voor parasympathicomimetica pilocarpine 0,1% (Cahill et

al., 2001) en methacholine 2,5% (Clark et al., 1988) Dit kan wijzen op een autonoom defect. Voor

sympathicomimetica 0,5% hydroxyamphetamine (Smith and Smith, 1983b), 1% epinephrine

(Pittasch et al., 2002) en cocaïne 4% (Cahill et al., 2001) werd er geen significant verschil

vastgesteld tussen DM patiënten en normale controles.

Pittasch et al. (2002) stelde vast dat er bij een constrictie als reactie op cocaïne 4% instillatie

<2,75mm een significante toename is van het relatief risico op cardiale autonome neuropathie

(CAN). Bij een constrictie als reactie op pholedrine 5% instillatie <2,75mm was er geen significante

toename van dit risico. DM patiënten zonder CAN vertonen een significant grotere mydriasis 30

minuten na instillatie van cocaïne 4% vergeleken met DM patiënten met CAN. De maximale

mydriasis als respons op cocaïne is ook significant groter. De mydriatische reactie 45 minuten na

pholedrine 5% instillatie was significant groter bij DM patiënten zonder CAN vergeleken met die

met CAN. De maximale mydriasis als respons op pholedrine was groter, maar dit verschil was niet

significant. De maximale mydriasis als respons op cocaïne was significant gedaald in patiënten met

pathologische variatiecoëfficiënten van hartritmevariabiliteit.

23

Aantal DM Aantal NC Parameters Resultaten

Pittasch et al. (2002) 47 20 Cocaïne <2,75mm

Pholedrine <2,75mm

Cocaïne 30min

Pholedrine 45min

Cocaïne max

Pholedrine max

↑ RR CAN

Geen ↑ RR CAN

zCAN>CAN

zCAN>CAN

zCAN>CAN

↓ bij pathologische variatiecoëfficiënten

van hartritmevariabiliteit

zCAN>CAN, maar NS

Tabel5 Samenvatting van de literatuur omtrent druppeltesten bij diabetische autonome neuropathie

DM: diabetes mellitus, NC: normale controles, RR: relatief risico, CAN: cardiale autonome neuropathie, zCAN:

patiënten zonder cardiale autonome neuropathie, NS: niet significant

Deze resultaten kunnen echter het gevolg zijn van een hogere corneale penetratie van de

verschillende agentia bij DM patiënten. Volgens Koc et al. (2006) tonen studies uit het verleden aan

dat het effect van apraclonidine op pupildiameter dosisonafhankelijk is bij concentraties van 0,25 tot

1%. De huidige concentratie van 0,5% apraclonidine valt binnen dit interval.

Smith and Smith (1983b), Cahill et al. (2001) en Koc et al. (2006) stelden vast dat de mydriatische

respons op respectievelijke sympathicomimetica gecorreleerd is met de leeftijd. Dit maakt het

moeilijk om absolute waarden te bepalen die de grens vormen tussen normale en pathologische

responsen. (Koc et al., 2006) Bovendien stelde Koc et al. (2006) vast dat bij herhalen van de

metingen de variatiecoëfficient 23% bedroeg , de resultaten waren dus best wel variabel.


In het verleden toonden verschillende studies abnormaliteiten van de lichtreflex van de pupil (PLR)

aan bij DM patiënten. (onder andere Dutsch et al., 2004; Smith et al., 1978; Piha and Halonen, 1994;

De Vos et al., 1989) Dit zou verklaard kunnen worden door diabetische autonome neuropathie ter

hoogte van de pupillen.

Dutsch et al. (2004) onderzocht sympathische parameters: pupildiameter, vroege en late

redilatatiesnelheid; en parasympathische parameters: reflex amplitude en constrictie snelheid. Bij

77.8% van de DM patiënten werden abnormaliteiten vastgesteld van de PLR. 56% vertoonde tekenen

van cardiale autonome of perifere neuropathie. 11.1% vertoonde pupilabnormaliteiten, maar geen

tekenen van cardiale of perifere neuropathie. Er werden geen significante verschillen gevonden

tussen DM patiënten met en zonder cardiale neuropathie wat betreft de frequentie van

24

pupilabnormaliteiten of de waarden van de PLR parameters. Dutsch et al. (2004) concludeert dat

PLR aantasting onafhankelijk gebeurt van cardiale autonome neuropathie.

Smith et al. (1978) stelde bij 90,9% van de patiënten met cardiovasculaire autonome

abnormaliteiten, 75% van die met gestegen vibratietresholds en 81,8% van die met trage

conductiesnelheden ter hoogte van de nervus medianus of de nervus suralis ook pupilabnormaliteiten

( diameter of reflexamplitude) vast. Pupilabnormaliteiten werden frequenter vastgesteld dan cardiale

abnormaliteiten. Volgens de auteurs zou pupillometrie een bijdrage kunnen leveren aan de

diagnostiek van diabetische neuropathie.

Piha and Halonen (1994) stelden bij 25% van de DM patiënten zonder cardiale autonome

neuropathie en bij 50% van de DM patiënten met zekere cardiale autonome neuropathie afwijkende

waarden vast voor tenminste één van de volgende parameters: maximale constrictiesnelheid,

maximale redilatatiesnelheid, tijd tot 75% redilatatie en relatieve reflex amplitude.

Schwingshandl et al. (1993) stelde geen correlatie vast tussen pupillografische afwijkingen en

cardiovasculaire tests.

Lanting et al.(1990) stelde vast dat de latentie van PLR (PLRL) significant langer is bij DM

patiënten met abnormale cardiovasculaire reflexen vergeleken met DM patiënten met normale

cardiovasculaire reflexen. De sensitiviteit van de PLRL als diagnostische test voor cardiale autonome

neuropathie is 86,7% en de specificiteit bedraagt 73,3%. Volgens Lanting et al. (1991) is de

aanwezigheid van een verlengde PLRL positief gecorreleerd met een verminderde fysiologische

respiratoire sinus arrhytmie, als teken van cardiale autonome neuropathie.

Dutsch et al. (2004), De Vos et al. (1989) en Schwingshandl et al. (1993) concluderen dat onderzoek

van de PLR met infrarood (IR) pupillometrie een bijdrage kan leveren aan de diagnostiek van

subklinische neuropathie.

25

Aantal DM Parameters Resultaten

Dutsch et al. (2004) 36 PLR afwijkingen

CAN of perifere neuropathie

PLR afwijkingen maar geen CAN of

perifere neuropathie

Frequentie van pupilabnormaliteiten of

PLR waarden

77,8%

56%

11,1%

CAN vs. zCAN: NS

Smith et al. (1978) 36 diameter of reflexamplitude afwijkingen Bij 90,9 met CV afwijking

Bij 75% met ↑vibratietresholds

Bij 81,1% met ↓conductiesnelheid

N Medianus of N Suralis

Piha and Halonen

(1994)

36 VCmax, VRmax, tijd tot 75% redilatatie

en relatieve reflex amplitude

25% zCAN

50% CAN

Schwingshandl et al.

(1993)

142 Correlatie tussen pupil- en cardiale tests afwezig

Lanting et al.(1990) 30 PLRL CAN>zCAN

sens 86,7%, spec 73,3%

Lanting et al.(1991) 42 PLRL PLRL↑ positief gecorreleerd CAN

Tabel6 Samenvatting van de literatuur omtrent lichtreflex bij diabetische autonome neuropathie

PLR: lichtreflex van de pupil, CV: cardiovasculair, VCmax: maximale constrictiesnelheid, VRmax: maximale redilatatiesnelheid; CAN: cardiale autonome neuropathie, zCAN: patiënten zonder cardiale autonome neuropathie,

PLRL: latentietijd van de lichtreflex

3.4.1.4. Oorzaak

Volgens Smith and Smith (1983a) en Smith and Smith (1983b) ligt een sympathisch defect aan de

basis van de kleine pupildiameter bij DM patiënten. Abnormaliteiten van de lichtreflex zouden niet

het gevolg zijn van retinopathie, noch van de kleinere pupildiameter (Smith and Smith, 1983; Smith

et al., 1978), maar wel van een stoornis in de parasympathische bezenuwing (Smith and Smith, 1983;

Lanting et al., 1990; Lanting et al., 1991). Smith et al. (1978) concludeert dat het efferente deel van

de reflexboog is aangetast door neuropathie en Dutsch et al. (2004) stelt problemen centraal op de

reflexboog of op de efferente sympathische of parasympathische pathway verantwoordelijk voor de

pupilabnormaliteiten.

Volgens Dutsch et al. (2004) zou het verschil tussen cardiale en pupilabnormaliteiten verklaard

kunnen worden door het onafhankelijk optreden van aantasting van pupilvezels en van perifere of

autonome cardiale zenuwen. Voor cardiale autonome en somatische neuropathie werd in het

verleden immers ook een onafhankelijke ontwikkeling aangetoond. Het lengte-afhankelijk patroon

van diabetische neuropathie zou een vroegere aantasting van cardiale zenuwen doen vermoeden,

26

aangezien de cardiale vezels langer zijn. 11.1% van de DM patiënten vertoonde echter

pupilabnormaliteiten, maar geen tekenen van cardiale of perifere neuropathie. Dit zou op een grotere

kwetsbaarheid kunnen wijzen van de autonome vezels die de pupil bezenuwen. Het aantal

spiervezels bezenuwd door één enkele zenuwvezel is bovendien beperkt. Een kleine aantasting uit

zich dus snel klinisch ter hoogte van de pupil. (Dutsch et al., 2004)

3.4.1.5. Conclusie

3.4.1.5.1. Pupildiameter

Verschillende auteurs stelden correlaties vast tussen CAN en pupildiameter. Enkel in de studie van

Lanting et al. (1990) zijn er gegevens beschikbaar over de sensitiviteit en specificiteit. De

specificiteit was goed, maar de sensitiviteit bedroeg slechts 46,7%. De resultaten van Pittasch et al.

(2002) spreken een verband tussen CAN en pupildiameter eerder tegen.

3.4.1.5.2. Druppeltesten

In het verleden werd er al verschillende keren een veranderde respons op sympathische of

parasympathische agentia aangetoond bij DM patiënten. Er zijn echter weinig studies beschikbaar

die druppeltesten vergelijken met CAN. De resultaten van Pittasch et al. (2002) suggereren een

verband tussen CAN en cocaïne- en pholedrinetesten. Gegevens over specificiteit of sensitiviteit van

de verschillende agentia in de diagnostiek van autonome neuropathie zijn niet beschikbaar.

Een verhoogde corneale penetratie bij DM patiënten zou een rol kunnen spelen in deze resultaten.

Volgens Koc et al. (2006) is het effect van apraclonidine op pupildiameter echter dosisonafhankelijk

in de gebruikte concentratie. Ook de leeftijd van de patiënt zou de resultaten beïnvloeden. Koc et al.

(2006) stelde bovendien een belangrijke variabiliteit vast van de resultaten bij herhalen van de

metingen.

3.4.1.5.3 Lichtreflex van de pupil

Abnormaliteiten van de lichtreflex van de pupil bij DM patiënten zijn waarschijnlijk het gevolg van

autonome neuropathie. Toch worden vaak verschillen gevonden met CAN. Schwingshandl et al.

(1993) stelde geen correlatie vast tussen pupillografische afwijkingen en cardiovasculaire tests en in

verschillende studies vertoonde een niet te verwaarlozen groep patiënten CAN in afwezigheid van

pupilabnormaliteiten en omgekeerd.

27

3.4.2 Dysautonomie Familiale dysautonomie is een autosomaal recessieve aandoening. De diagnose gebeurt voornamelijk

op basis van de evaluatie van de cardiale autonome functie aan de hand van orthostatische

manoeuvers of hartritme variabiliteit. (Dutsch et al., 2002)

Dutsch et al. (2002) stelden bij patiënten met familiale dysautonomie significant lagere waarden vast

voor zowel parasympathische parameters (absolute en relatieve lichtreflex amplitude en

constrictiesnelheid) als sympathische parameters (diameter en vroege en late redilatatiesnelheid).

Pupilparameters werden niet vergeleken met cardiale autonome parameters. Dutsch et al. (2002)

concluderen dat PLR pupillografie een bijdrage kan leveren aan de diagnose en evaluatie van

autonome dysfunctie in familiale dysautonomie.

3.5. Multiple sclerose

Multiple Sclerose (MS) is een ziekte met chronische inflammatie van het centraal zenuwstelsel. MS

wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van zones met demyelinisatie en axonverlies. In de loop

van de ziekte kunnen er autonome dysfuncties optreden, waaronder aantasting van de pupil. (Surakka

et al., 2008)

Voor de diagnose van MS moeten er momenteel twee episodes van neurologische symptomen

aangetoond worden, gescheiden in tijd en ruimte. Dit kan klinisch, via Visually Evoced Potentials

(VEP), Magnetische Resonantie beeldvorming (MR) of via het aantonen van oligoclonale banden bij

elektroforese van cerebrospinaal vocht. (Myhr, 2008)

3.5.1. Resultaten

De Seze et al. (2001), Van Diemen et al. (1992) en Jakobsen (1990) stelden een significant gestegen

latentietijd van de lichtreflex vast bij MS patiënten in vergelijking met normale controles, Pozzessere

et al. (1997) vond geen significant verschil. Surakka et al. (2008) vond significante verschillen tussen

MS patiënten en gezonde controles wat betreft initiële diameter en 75% redilatatie tijd. Tijd tot

minimale diameter, reflexamplitude, reflexamplitude als percentage van initiële diameter, maximum

constrictiesnelheid en maximale redilatatiesnelheid vertoonden geen significante verschillen tussen

MS patiënten en normale controles. De Seze et al. (2001) vond een significant lagere amplitude van

contractie. Ook wat betreft afferente en efferente pathway parameters waren er significante

verschillen. Pozzessere et al. (1997) stelde een significant gestegen dilatatorische respons op

duisternis vast. Er was geen verschil tussen controles en MS patiënten wat betreft licht en dark

28

adaptatie tests. Bij de lichtreflex was redilatatie op 5seconden significant gestegen, amplitude en

contractiesnelheid waren significant gedaald. Jakobsen (1990) stelde geen verschil vast in amplitude

of constrictie- of dilatatiesnelheid in licht-, darkness-, accommodatie- of ciliospinaal reflex. Verder

was er geen aantasting van pupil area in duisternis, amplitude van spontane oscillaties, individuele

varianties van de gemiddelde amplitude van pupillary unrest, stimulus treshold en 50% redilatatietijd

en er waren geen onregelmatigheden in pupillary cycling tijdens het voortdurend verhogen van

lichtintensiteit.

Aantal MS Aantal NC Parameters Resultaten

De Seze et al. (2001) 45 30 PLRL

Amplitude

Afferente en efferente pathway

↑

↓

Sign ≠

Van Diemen et al.

(1992)

46 23 PLRL ↑

Jakobsen (1990) 18 14 PLRL

Amplitude, VC, VD van licht-, duisternis-,

accommodatie- of ciliospinaalreflex

Pupil area duisternis, amplitude van spontane

oscillaties, individuele varianties van de

gemiddelde amplitude van pupillary unrest,

stimulus treshold en 50% redilatatietijd en er waren

geen onregelmatigheden in pupillary cycling tijdens

het voortdurend verhogen van lichtintensiteit.

↑

NS

NS

Pozzessere et al.

(1997)

36 36 PLRL

Dilatatie in duisternis

Licht- en darkadaptatie

Redilatatie 5s

Amplitude

VC

NS

↑

NS

↑

↓

↓

Surakka et al. (2008) 95 81 Initiële diameter

75% redilatatietijd

T diam min, reflexamplitude, reflexamplitude%

VCmax, VDmax

↓

↓

NS

NS

Tabel 7 Samenvatting van de literatuur omtrent pupilafwijkingen bij multiple sclerose

MS: multiple sclerose, NC: normale controles, PLRL: latentietijd van de lichtreflex, NS: geen significant verschil, Sign

≠: significant verschil tussen MS en NC, VC: constrictiesnelheid, VD: dilatatiesnelheid, T diam min: tijd tot minimale

diameter, reflexamplitude%: reflexamplitude als percentage van initiële diameter

29

Surakka et al. (2008) stelde echter vast dat het percentage MS patiënten dat zich binnen de

referentiewaarden van de gezonde controles bevindt voor de verschillende pupilparameters varieert

van 85 tot 99%.

Volgens De Seze et al. (2001) zijn de verschillen met normale controles het grootst bij patiënten met

de primair progressieve vorm van MS. Wat betreft de latentietijd van de lichtreflex, amplitude van

contractie en afferente pathway parameters waren er zelfs significante verschillen tussen MS

patiënten met de primair progressieve en de relapsing-remitting vorm.

De patiënten in de studies van Surakka et al. (2008), De Seze et al. (2001) en Pozzessere et al. (1997)

bevonden zich meestal in een vrij vroeg stadium. Van de 18 MS patiënten bij Jakobsen (1990),

konden er 5 zonder hulp stappen, 8 hadden een wandelstok nodig en 5 hadden begeleiding nodig.

3.5.2. Visual evoked potentials en pupilonderzoek

Pozzessere et al. (1997), Van Diemen et al. (1992), De Seze et al. (2001) en Jakobsen (1990) vonden

geen correlatie tussen Visual evoked potentials (VEP) en pupildefecten. Pozzessere et al. (1997)

vond binnen de MS groep geen significante verschillen tussen patiënten met en zonder abnormale

VEP latenties wat betreft pupillometrische parameters.

Bos et al. (1990) stelde wel een significante correlatie vast tussen VEP latenties en latentietijd van de

lichtreflex. Aan deze studie namen echter ook patiënten deel die in de voorafgaande zes maanden

neuritis optica hadden doorgemaakt.

Volgens Surakka et al. (2008) en Van Diemen et al. (1992) zou het gebrek aan correlatie tussen VEP

en pupilabnormaliteiten erop kunnen wijzen dat pupildefecten niet veroorzaakt worden door

demyelinisatie, maar door axonverlies in de nervus opticus, de hersenen of de hersenstam of door

stoornissen in de efferente pathway, terwijl VEP afferente defecten detecteert. Jakobsen (1990) wijt

de verschillen tussen VEP en PLRL aan demyelinisatie van niet-gemeenschappelijke pathways.

3.5.3. Magnetische resonantie en pupilonderzoek

De Seze et al. (2001) vond geen correlatie tussen pupilabnormaliteiten en magnetische resonantie

(MR) bevindingen van demyelinisatie (hyperintensiteiten in de hersenstam of ruggenmerg). Er werd

wel een correlatie gevonden tussen efferente pathway pupilabnormaliteiten en ruggenmergatrofie.

Pozzessere et al. (1997) vond binnen de MS groep geen significante verschillen tussen patiënten met

en zonder MR mesencephalon laesies wat betreft pupillometrische parameters.

30

3.5.4. MS symptomen en pupilonderzoek

Surakka et al. (2008) vond geen verband tussen pupilparameters en vermoeidheid, visuele

stoornissen of blaasstoornissen. Van Diemen et al. (1992) stelde geen correlatie vast tussen

latentietijd van de lichtreflex en gezichtsscherpte.

De Seze et al. (2001) vond geen correlatie tussen pupilabnormaliteiten en geschiedenis van neuritis

optica. Pozzessere et al. (1997) en Jakobsen (1990) vond geen significante verschillen binnen de MS

groep tussen patiënten met en zonder geschiedenis van neuritis optica wat betreft pupillometrische

variabelen.

3.5.5. Ziekteduur en –ernst en pupilonderzoek

Surakka et al. (2008), De Seze et al. (2001), Pozzessere et al. (1997) en Jakobsen (1990) stelden geen

significante correlatie vast tussen pupilparameters en ziekteduur. De Seze et al. (2001) vond geen

correlatie tussen pupilabnormaliteiten en invaliditeit uitgedrukt als een Expanded Disability Status

Scale score. Jakobsen (1990) vond wel een significante correlatie van de latentietijd van de

lichtreflex met ziektestadium volgens een verdeling in drie stadia naargelang de mogelijkheid om

zelfstandig te stappen.

3.5.6. Vermoeidheid bij patiënten met multiple sclerose en pupilonderzoek

Vermoeidheid is een frequent symptoom bij patiënten met MS. Het ontstaansmechanisme ervan is

nog niet goed begrepen. Dit kan gemeten worden aan de hand van de MS Fatigue Severity Scale

(FSS) en de Modified Fatigue Impact Scale (MFIS). (Egg et al., 2002)

Egg et al. (2002) stelde een gemiddeld grotere unrest index van de pupil (PUI), als indicator van

vermoeidheid, vast bij MS patiënten, maar dit verschil was niet significant. Tegen de verwachtingen

in werd er een omgekeerde correlatie gevonden tussen PUI en FSS- en MFIS-scores bij MS

patiënten, maar niet bij gezonde controles.

Frauscher et al. (2005) vond geen significante verschillen tussen MS patiënten en normale controles

wat betreft PUI en er werd geen correlatie gevonden tussen PUI en subjectieve schalen van

vermoeidheid, noch tussen Expanded Disability Status Scale score en PUI.

31

3.5.7. Oorzaak

Surakka et al. (2008) wijt de verschillen in pupilparameters tussen MS patiënten en gezonde

controles aan verminderde remyelinisatie bij MS. De Seze et al. (2001) ziet axonverlies als oorzaak.

Jakobsen (1990) wijt de verlenging van de latentietijd van de lichtreflex bij MS aan verspreide

demyelinisatie. Dit is dus niet het gevolg van een veralgemeende dyscholinerge toestand.

De Seze et al. (2001) stelt dat vooral de parasympathische pathway is aangetast. Volgens Surakka et

al. (2008) zou een stijging van orthosympathische tonus en parasympathische denervatie-

hypersensitiviteit aan de basis liggen van de gestoorde pupilparameters. Pozzessere et al. (1997)

vond een patroon van pupilabnormaliteiten dat een vermindering van parasympathische activiteit en

een relatieve vermeerdering van sympathische tonus weergeeft.

Volgens De Seze et al. (2001) is vooral de efferente pathway aangetast. Het door Pozzessere et al.

(1997) gevonden patroon was niet specifiek voor efferente of afferente pathway aantasting. De

auteurs suggereren dat niet-specifieke aantasting van de centrale pathway de pupilabnormaliteiten

zou kunnen veroorzaken.

3.5.8. Conclusie

3.5.8.1. Resultaten

Het aantal onderzoeken over pupilabnormaliteiten bij MS patiënten is beperkt. Bij deze onderzoeken

werden vaak significante verschillen vastgesteld tussen MS patiënten en normale controles, maar er

werden telkens andere parameters getest. De latentietijd van de lichtreflex werd wel vaker getest en

drie studies toonden een significant verschil aan tussen MS patiënten en normale controles, één

studie vond geen verschil. Er zijn geen gegevens beschikbaar over sensitiviteit en specificiteit.

Surakka et al. (2008) onderzocht de overlap met normale controles en bekwam ongunstige resultaten.

Volgens De Seze et al. (2001) zijn de verschillen met normale controles het grootst bij patiënten met

de primair progressieve vorm. Er waren zelfs significante verschillen tussen MS patiënten met de

primair progressieve en de relapsing-remitting vorm. Het merendeel van deze studies werd

uitgevoerd op MS patiënten in een vrij vroeg stadium.

3.5.8.2. VEP, MR en klinische symptomen

Uit de momenteel beschikbare gegevens lijkt er geen correlatie te zijn tussen VEP en

pupilabnormaliteiten. Dit zou er op kunnen wijzen dat er een ander mechanisme aan de basis ligt van

deze tests. Er lijkt ook geen duidelijke correlatie te zijn met MR of de klinische symptomen.

3.5.8.3. Ziekteduur

32

Pupillografische resultaten lijken niet te correleren met de ziekteduur en zijn ogenschijnlijk al

aanwezig bij weinig aangetaste patiënten.

3.5.8.4. Vermoeidheid

De resultaten met de unrest index van de pupil (PUI) zijn eerder teleurstellend. Er werden geen

significante verschillen vastgesteld tussen MS patiënten en normale controles en correlaties tussen de

unrest index van de pupil en schalen van vermoeidheid waren afwezig of zelfs omgekeerd.

3.6. Slaap

Vermoeidheid kan subjectief geëvalueerd worden via zelfevaluatie aan de hand van schalen zoals de

Stanford Sleepiness Scale, Epworth Sleepiness Scale of Visual Analog Scale. Voor objectieve

metingen kan de Multiple Sleep Latency Test of Maintenance of Wakefulness Test gebruikt worden.

Beide tests vereisen de aanwezigheid van de patiënt gedurende een volledige dag. De huidige

methoden om vermoeidheid te testen zijn dus subjectief of omslachtig en correleren bovendien niet

goed met elkaar. (McLaren et al., 2002)

De pupil van een alerte persoon vertoont oscillaties met een frequentie van 1Hz en een amplitude van

maximum 0,3 mm.(Wilhelm, 1998) In geval van slaperigheid treden er oscillaties op met lagere

frequenties en hogere amplitudes en neemt de diameter van de pupil af. (Wilhelm, 2008)

Lowenstein et al.(1963) stelde deze sleepiness waves als eerste vast en dit werd sindsdien door

verschillende onderzoeken bevestigd.

Figuur 5 Het pupillogram van één normale persoon (bovenaan) en twee personen met een slaapstoornis (onderaan). De normale persoon vertoont kleine regelmatige pupiloscillaties. Pupiloscillaties bij de onderste pupillogrammen hebben lagere frequenties en hogere amplitudes. (Uit: Kawasaki, 1999)

33

Het onderliggende mechanisme zou een vermindering van de centrale inhibitie op de

parasympathische nucleus van Edinger Westphal zijn als gevolg van de gedaalde centrale

sympathische activiteit bij een staat van verminderde alertheid. De centrale inhibitie wordt

bovendien instabiel, met als gevolg oscillaties. (Wilhelm et al., 2001)

McLaren et al. (2002) concludeert uit zijn literatuurstudie dat het buiten kijf staat dat het gedrag van

de pupil geassocieerd is aan de alertheid van een persoon. Er wordt echter ook vermeld dat uit verder

onderzoek naar de sensitiviteit en specificiteit zal moeten blijken of pupillografie nuttig kan zijn in

de diagnostiek.

3.6.1. Methoden

3.6.1.1. Alertness Level Test

De Alertness level test (ALT) is een gestandardiseerde vorm van pupillografisch slaaponderzoek. De

patiënt zit in een donkere, rustige kamer met de ogen open en gefixeerd op een klein lichtpunt. Er

worden instructies gegeven om zich te ontspannen, maar toch te proberen wakker te blijven zonder

hiervoor veel moeite te doen. Gedurende 15 minuten gebeuren er dan met een infraroodcamera

metingen van de pupil. (Merritt et al., 2004) Vervolgens kan alertheid gekwantificeerd worden aan

de hand van een door Yoss et al. (1970) ontwikkelde schaal, die rekening houdt met de pupildiameter

in verhouding tot de individuele maximumdiameter.

Een aantal studies bereikten goede resultaten over het gebruik van pupildiameter. Lichstein et al.

(1992) en Lichstein and Johnson (1994) vonden significante verschillen in pupildiameter tussen

insomnia patiënten en normale controles. Het verschil was echter klein en Lichstein and Johnson

(1994) concludeerden dat de overlap te groot was om pupillografie te gebruiken om beide groepen te

differentiëren. Merritt et al.(2004) kwam in een studie met ALT tot de conclusie dat de relatieve

pupilgrootte een goede maat is voor vermoeidheid, maar dat er verder onderzoek nodig is, in het

bijzonder studies die de multiple sleep latency test en pupillografie vergelijken.

Bij andere studies waren de resultaten eerder teleurstellend. McLaren et al. (2002) vond geen

significante correlatie tussen de gemiddelde pupildiameter en de gemiddelde slaaplatentietijd intra-

individueel en ook tussen de groepen verdeeld volgens slaaplatentietijd waren er geen significante

verschillen. Newman and Broughton (1991) vonden geen significante verschillen in pupildiameter

tussen narcolepsiepatiënten en normale controles. Ook Wilhelm et al. (1998b) vond geen

significante verschillen in pupildiameter tussen een groep hypersomnolente patiënten en normale

controles.

34

Het feit dat een aantal van deze studies gebruik maakten van de absolute pupildiameter, die

onderhevig is aan externe invloeden, zou deze verschillen kunnen verklaren. ALT maakt echter

gebruik van relatieve pupilgrootte. (Merritt et al., 2004)

3.6.1.2. Pupillographic sleepiness test (PST)

Deze test bestaat uit een registratie van de pupil met een infrarood camera in volledige duisternis en

stilte gedurende 11 minuten. Vervolgens worden drie parameters geanalyseerd: power van diameter

variaties bij frequenties ≤0.8Hz, pupillary unrest index en gemiddelde diameter gedurende de eerste

82 seconden. (Wilhelm et al., 1998b)

Deze test werd pas in de late jaren ‟90 ontwikkeld en het aantal studies is beperkt. Wilhelm et

al.(1998a) vond significante verschillen tussen een groep hypersomnolente patiënten en normale

controles wat betreft power van diameter variaties bij frequenties ≤0.8Hz en pupillary unrest index.

De gemiddelde pupildiameter gedurende de eerste 82 seconden was altijd kleiner bij de groep

hypersomnolente patiënten, maar de verschillen waren niet significant. McLaren et al. (2002) vond

gelijkaardige resultaten.

Resultaten in verband met correlatie met subjectieve en objectieve parameters voor vermoeidheid

worden verderop besproken.


Studies uit het verleden naar het effect van alertheid op de lichtreflex leverden tegenstrijdige

resultaten op. (Wilhelm et al., 2001; Ranzijn and Lack, 1997) Een recente studie van Ranzijn and

Lack (1997) bestudeerde de lichtreflex bij gezonde personen die gedurende 27 uur wakker bleven.

De baseline pupil diameter werd kleiner met toenemende slaapdeprivatie, maar de parameters van de

lichtreflex veranderden niet. De conclusie van de studie was dat de lichtreflex niet kan gebruikt

worden om vermoeidheid te meten. Newman and Broughton (1991) vonden geen verschillen in de

lichtreflex van narcolepsiepatiënten en normale controles.

3.6.1.4. Andere variabelen

Morad et al. (2000) verrichte pupillografisch onderzoek op gezonde personen na een goede nachtrust

en na 24 uur slaapdeprivatie. Gemiddelde pupildiameter, standaarddeviatie van de gemiddelde

pupildiameter, variabiliteit ratio van de pupil, cumulatieve miosis, minimale waarde van

pupildiameter ratio en cumulatieve variabiliteit werden berekend. Alle parameters vertoonden

significante verschillen tussen de alerte toestand en de slaapdeprivatie. De pupildiameter neemt af en

de variabiliteit neemt toe.

35

3.6.2. Correlaties van pupilonderzoek met andere parameters van vermoeidheid

3.6.2.1. Multiple sleep latency test en pupilonderzoek

Wilhelm et al. (2001), Danker-Hopfe et al. (2001) en Kraemer et al. (2000) stelden gelijkaardige

circadiane variaties vast met de multiple sleep latency test (MSLT) voor respectievelijk

pupillographic sleepiness test (PST)-parameters, pupilparameters gelijkaardig aan die van PST en

gemiddelde pupildiameter en diens variatiecoëfficient. In de studie van Newman en Broughton

(1991) correleerde het aantal spontane oscillaties met MSLT latenties bij controles, maar niet bij

narcolepsie-patiënten. Danker-Hopfe (2001) vond significante verschillen in pupilparameters,

gelijkaardig aan die van de PST, tussen de groepen van testpersonen verdeeld volgens het bereikte

slaapstadium bij MSLT. Op het individuele niveau werd er enkel statistische significantie bereikt

tussen MSLT en de pupildiameter. McLaren et al.(2002) vond een significante correlatie tussen de

pupillometrische variabelen gebruikt bij de PST en slaaplatentietijd, behalve voor de gemiddelde

pupildiameter.

Circadiane variaties

van MSLT

PST-parameters

≈ PST-parameters

Diamgem en diens

variatiecoëfficient

Gelijkaardig

Gelijkaardig

Gelijkaardig

13

12

12

Wilhelm et al. (2001)

Danker-Hopfe et al. (2001)

Kraemer et al. (2000)

MSLT latenties Aantal spontane

oscillaties

Correlatie bij NC

Geen correlatie bij

narcolepsiepatiënten

10 narcolepsie

10 NC

Newman en Broughton

(1991)

Groepen ≈ slaap-

stadium bij MSLT

MSLT latenties indiv.

≈ PST-parameters

Significante ≠

Enkel diameter

12 Danker-Hopfe (2001)

MSLT latenties PST-parameters Significante corre-

latie, behalve diam.

49 slaapprobleem

33 NC

McLaren et al.(2002)

Tabel 8 Samenvatting van de literatuur omtrent de multiple sleep latency test en pupilografie bij slaap.

MSLT: multiple sleep latency test, PST: pupillographic sleepiness test, Diamgem: gemiddelde pupildiameter, NC: normale

controles

3.6.2.2. Subjectieve schalen en pupilonderzoek

Wilhelm et al. (2001) vond een sterke intra-individuele correlatie tussen de pupilparameters van de

PST en de subjectieve schalen. In de studie van Morad et al. (2000) correleerde enkel de gemiddelde

36

pupildiameter met de Stanford sleepiness scale. Voor variabiliteit ratio van de pupil en cumulatieve

variabiliteit was dit niet het geval.

Wilhelm et al. (1998b), Newman and Broughton (1991), Danker-Hopfe et al. (2001) en Frauscher et

al. (2005) vonden geen correlatie tussen subjectieve schalen en respectievelijk PST parameters,

aantal spontane oscillaties, pupilparameters gelijkaardig aan die van PST en pupillary unrest index.

Danker-Hopfe et al. (2001) vond zelfs een negatieve correlatie tussen pupilresultaten en Stanford

sleepiness scale-waarden bij verdeling van de patiënten in groepen volgens het bereikte slaapstadium

bij de multiple sleep latency test. Dit fenomeen staat bekend als „worn out sleep‟.

Subjectieve schalen worden echter beïnvloed door onder andere motivatie en zelfperceptie. Deze

hebben geen effect op objectieve parameters. (Wilhelm et al., 1998b) Er waren in het verleden ook

tegenstrijdige resultaten betreffende de correlatie tussen MSLT en subjectieve metingen van

alertheid. (Danker-Hopfe, 2001)

3.6.2.3. Elektro-encefalografie en pupilonderzoek

Fluctuaties in alertheid kunnen onderzocht worden via elektro-encefalografie (EEG). Keegan and

Merritt (1996) vonden een significante correlatie tussen pupilgrootte en EEG power. Regen et al.

(2004) toonde een significant verband aan in waak EEG delta, theta en alpha 1 activiteit en pupillary

unrest index in gezonde testpersonen bij slaapdeprivatie. Merritt et al. (2004) stelde een significant

toenemende theta power vast bij evenredig afnemende pupildiameter bij patiënten met narcolepsie en

obstructief slaap apneu syndroom, maar niet bij controles. Er werd ook een significant grotere

hoeveelheid theta activiteit opgemerkt bij patiënten met narcolepsie en obstructief slaap apneu

syndroom dan bij controles.

3.6.3. Interindividuele correlaties

Interindividuele correlaties waren afwezig bij Wilhelm et al. (2001), Wilhelm et al. (1998b), Morad

et al. (2000) en McLaren et al. (2002). Volgens McLaren et al.(2002) kunnen de pupillometrische

variabelen de slaaplatentietijdwaarde onvoldoende voorspellen om pupillometrie als een volwaardig

alternatief voor MSLT te beschouwen. Van de patiënten met een gemiddelde slaaplatentietijd van

minder dan 10 minuten kon slechts 51% correct voorspeld worden met pupillometrie, bij de groep

met gemiddelde slaaplatentietijd van minder dan 5 minuten was dit slechts 35%. Een hoge waarde

van een pupillometrische variabele kon hooguit een korte slaaplatentietijd suggereren. Morad et al.

(2000) vond een grote interindividuele variabiliteit voor de waarden van alle parameters, maar een

cumulatieve variabiliteit groter dan 25 was steeds geassocieerd met slaapdeprivatie.

37

Wilhelm et al. (1998a) stelde vast dat niet alle hypersomniepatiënten gestoorde pupillogrammen

vertonen op elk ogenblik van de dag. Sommigen behouden een hoog niveau van alertheid, maar met

meer moeite dan normale personen.

3.6.4. Conclusie

3.6.4.1. Alertness level test

Over het gebruik van pupildiameter in de evaluatie van vermoeidheid werden tegenstrijdige en

eerder slechte resultaten bekomen. Dit zou kunnen verklaard worden door het gebruik van de

absolute pupildiameter in een aantal van die studies. ALT maakt gebruik van de relatieve diameter.

Over ALT zijn slecht weinig studies beschikbaar. De enige recente studie hiernaar, van Merritt et al.

(2004), concludeert dat relatieve pupilgrootte een goede maat is voor vermoeidheid.

3.6.4.2. Pupillographic sleepiness test

Het aantal studies hiernaar is beperkt, maar de resultaten zijn veelbelovend.


De informatie hierover is tegenstrijdig. Volgens de meest recente studies blijkt de lichtreflex geen

goede parameter te zijn om vermoeidheid te beoordelen.

3.6.4.4. Andere variabelen

Morad et al.(2000) bestudeerde gemiddelde pupildiameter, standaarddeviatie van de gemiddelde

pupildiameter, variabiliteit ratio van de pupil, cumulatieve miosis, minimale waarde van

pupildiameter ratio en cumulatieve variabiliteit. Alle parameters vertoonden significante verschillen

tussen de alerte toestand en de slaapdeprivatie.

3.6.4.5. Correlaties van pupilonderzoek met andere parameters van vermoeidheid

De resultaten van PST-parameters lijken gelijkaardig aan die van de multiple sleep latency test,

alhoewel er op het individuele niveau enkel statistische significantie bereikt werd tussen MSLT en de

pupildiameter. Over ALT-variabelen is er geen informatie beschikbaar.

Over de correlatie tussen subjectieve schalen en pupilparameters werden tegenstrijdige resultaten

bereikt in de literatuur. De correlatie lijkt eerder afwezig te zijn. Dit werd in het verleden ook al

vastgesteld voor de multiple sleep latency test.

Verschillende studies tonen een verband aan tussen pupilvariabelen en EEG-uitingen van

vermoeidheid.

3.6.4.6. Interindividuele correlaties

Interindividuele correlaties waren in alle studies afwezig. De overlap met normale controles blijkt te

groot te zijn. Vermoeidheid zou hooguit kunnen vermoed worden bij extreem hoge pupillometrische

38

waarden. Dit beperkt het gebruik van pupillografie in de diagnostiek uitermate. Pupillografie kan

eventueel wel gebruikt kunnen worden om de evolutie van vermoeidheid in de tijd op te volgen bij

patiënten.

4. Discussie

4.1. Horner-syndroom

De diagnose van Horner-syndroom wordt momenteel gesteld met de cocaïnetest. Deze heeft echter

vele nadelen. Via het gebruik van de dilation lag van de lichtreflex van de pupil kunnen deze

problemen omzeild worden. Het aantal onderzoeken hiernaar is beperkt. De resultaten ervan zijn

behoorlijk, maar toch niet zo goed als die van de cocaïnetest. Ook apraclonidine is

gebruiksvriendelijker dan cocaïne. Uit een aantal studies blijkt bovendien dat de sensitiviteit en de

specificiteit ervan vergelijkbaar zijn met die van cocaïne. Het onderzoek kan zich in de nabije

toekomst dus beter hierop richten. Uitgebreide studies, met grote aantallen patiënten, zijn nodig om

de sensitiviteit en specificiteit van apraclonidine te vergelijken met die van cocaïne. Ook de

belangrijkste bijwerkingen zullen duidelijk worden in dit soort onderzoek. Indien de resultaten met

apraclonidine toch teleurstellend blijken te zijn, kan er opnieuw dieper ingegaan worden op de

dilation lag als diagnostisch criterium voor Horner-syndroom.

Cocaïne kan niet gebruikt worden voor de diagnose van bilateraal Horner-syndroom. Het zou nuttig

zijn om in een toekomstige studie de resultaten van apraclonidine en dilation lag, bij patiënten met

een klinisch vastgesteld bilateraal Horner-syndroom, met elkaar te vergelijken. Dit gebeurt best op

een grote groep patiënten. Op die manier worden ook waardevolle cijfers over sensitiviteit en

specificiteit van beide tests bekomen. Het zal evenwel niet eenvoudig zijn om genoeg patiënten met

bilateraal Horner-syndroom te vinden om hieraan deel te nemen.

4.2. Ziekte van Alzheimer

In de studies die volgden op Scinto et al. (1994) werden teleurstellende resultaten bekomen met een

0,01% tropicamide oplossing. Dit lijkt geen geschikte test om de diagnose van de ziekte van

Alzheimer te stellen. De 0,01% tropicamide druppeltest kan dus beter verlaten worden in de

toekomst. De resultaten van Iijima et al. (2003) met een 0,005% oplossing zijn echter veelbelovend.

Er moet nog veel onderzoek gebeuren voor dit in de praktijk kan toegepast worden. Het is belangrijk

39

om de resultaten van patiënten met de ziekte van Alzheimer te vergelijken met die van patiënten met

andere dementietypes. Dit is essentieel om het nut van tropicamide 0,01% in de

differentiaaldiagnostiek van dementie in te schatten. Ook over de sensitiviteit, test-retest reliability

en interindividuele variabiliteit is er nauwkeurigere informatie nodig. Een studie met grote aantallen

normale controles, patiënten met de ziekte van Alzheimer in een vroeg stadium en patiënten met een

ander type dementie in een vroeg stadium is nodig. De test moet verschillende keren uitgevoerd

worden bij elke patiënt om de test-retest reliability te bepalen en de resultaten moeten vergeleken

worden binnen de groep van patiënten met de ziekte van Alzheimer om een zicht te krijgen op de

interindividuele variabiliteit. Vergelijken van de resultaten van patiënten met de ziekte van

Alzheimer met die van patiënten met andere types dementie geeft informatie over het nut van de test

in de differentiaaldiagnostiek van dementie.

De resultaten met pilocarpine zijn behoorlijk, maar niet zo overtuigend als die met tropicamide

0,005%. Daarom is het beter om verdere resultaten met tropicamide 0,005% af te wachten. Indien

deze onvoldoende blijken, kan het nuttig zijn om opnieuw de aandacht te richten op pilocarpine.

Lichtreflextesten lijken geen goed middel in de diagnostiek van de ziekte van Alzheimer. Het

onderzoek hiernaar kan beter stopgezet worden.

De resultaten van Grünberger et al. (1999) in verband met oscillaties van de pupil zijn goed. Er is

echter nog onderzoek nodig dat de resultaten bij patiënten met de ziekte van Alzheimer vergelijkt

met die van patiënten met andere dementietypes. Als de resultaten hiervan goed zijn, kan er

grootschaliger onderzoek gebeuren om de specificiteit en sensitiviteit nauwkeurig te bepalen.

4.3. Parkinsonisme

4.3.1. Ziekte van Parkinson

De ziekte van Parkinson wordt momenteel klinisch gediagnosticeerd. In een vroeg stadium is de

differentiaaldiagnose met andere oorzaken van parkinsonisme evenwel niet eenvoudig. Pupillografie

zou hier verandering in kunnen brengen. De informatie hierover is echter beperkt.

Het onderzoek naar sympathische en parasympathische supersensitiviteit bij patiënten met de ziekte

van Parkinson leverde tegenstrijdige resultaten op. Problemen met corneale permeabiliteit of

traanproductie kunnen aan de basis hiervan liggen. Vele van de onderzoeken werden bovendien

uitgevoerd op patiënten met de ziekte van Parkinson in een gevorderd stadium. Voor het verschil

tussen phenylephrine- en cocaïne geïnduceerde mydriasis bij eenzelfde individu werden goede

resultaten bekomen, met een sensitiviteit en een specificiteit van respectievelijk 0,80 en 0,79. Deze

40

parameter maakt het ook mogelijk om problemen als gevolg van interindividuele variabiliteit te

vermijden.

Voor een aantal parameters van de lichtreflex werden herhaaldelijk significante verschillen

vastgesteld tussen patiënten met de ziekte van Parkinson en normale controles. Er zijn jammer

genoeg geen gegevens over sensitiviteit en specificiteit beschikbaar. Ook over de invloed van

lichtcondities en tijd is er nog te weinig bekend. Hier zal in de toekomst nog dieper op ingegaan

moeten worden.

Toekomstig onderzoek kan zich dus best richten op het verschil tussen phenylephrine- en cocaïne

geïnduceerde mydriasis bij eenzelfde individu en piekconstrictieamplitude, maximale snelheid en

maximale versnelling van de lichtreflex. Er is onderzoek nodig op patiënten met de ziekte van

Parkinson in een vroeg stadium om duidelijk te maken of deze tests reeds in een vroeg stadium

gestoord zijn en om de sensitiviteit te bepalen. De resultaten van patiënten met de ziekte van

Parkinson moeten vergeleken worden met die van patiënten met andere oorzaken van parkinsonisme

om het nut van de tests in de differentiaaldiagnostiek te evalueren.

Inzelberge et al. (1998) vond behoorlijke resultaten over de rol van tropicamide 0,01% in de

diagnostiek van dementie bij PD patiënten, maar er werd geconcludeerd dat de test niet betrouwbaar

genoeg is om toe te passen in de praktijk. Onderzoek met meer nauwkeurige technieken, zoals

infrarood pupillografie, is nodig. Aangezien ook voor maximale versnelling, maximale snelheid en

amplitude van constrictie significante verschillen werden vastgesteld tussen patiënten met de ziekte

van Parkinson met en zonder cognitieve stoornissen, kan het interessant zijn om voor beide tests de

sensitiviteit en specificiteit te bepalen in een toekomstig onderzoek. Indien de resultaten qua

sensitiviteit en specificiteit goed zijn bij patiënten met een zekerheidsdiagnose van dementie, kunnen

de tests te herhaald worden op een groep patiënten met de ziekte van Parkinson met een

vermoedelijk beginnend dementieel beeld. Enige tijd later kan dan nagegaan worden welke patiënten

dementie ontwikkelden en de resultaten van die personen kunnen vergeleken worden met de

resultaten van degenen die het niet ontwikkelden. Zo kan de waarde van de tests in de vroege

diagnose van dementie nagegaan worden.

4.3.2. Progressive supranuclear palsy

De diagnose van progressive supranuclear palsy wordt op basis van de kliniek gesteld. In een vroeg

stadium is de differentiaal diagnose met de ziekte van Parkinson of multipele systeematrofie

moeilijk. De pupildiameter in duisternis lijkt te verschillen tussen patiënten met progressive

supranuclear palsy en die met de ziekte van Parkinson of multipele systeematrofie. Het onderzoek

41

hiernaar is echter te beperkt om conclusies te trekken. Verder onderzoek op grote groepen patiënten

met de respectievelijke aandoeningen kan duidelijkheid brengen over de sensitiviteit en specificiteit.

4.4. Autonome neuropathie

4.4.1. Diabetes mellitus

Zowel veranderingen in de pupildiameter, de responsen op druppeltesten als de abnormale lichtreflex

die geobserveerd worden bij patiënten met diabetes mellitus, zijn waarschijnlijk het gevolg van

diabetische autonome neuropathie. Indien de resultaten wat betreft sensitiviteit en specificiteit van

deze parameters goed blijken te zijn, kunnen deze dus mogelijkheden bieden voor de diagnostiek

naar de toekomst toe.

De resultaten over correlaties tussen pupildiameter en lichtreflex en cardiale autonome neuropathie,

als marker van diabetische autonome neuropathie, zijn tegenstrijdig. Dit kan verklaard worden door

het onafhankelijk optreden van deze pupilafwijkingen en cardiale aantasting. Indien dit het geval is,

kan pupilonderzoek een bijdrage leveren aan de diagnostiek van diabetische autonome neuropathie

aangezien het dan bepaalde afwijkingen zou opsporen die met cardiale tests nog niet gedetecteerd

worden. Deze verschillen kunnen echter ook het gevolg zijn van een onvoldoende sensitiviteit van de

pupilparameters voor het opsporen van autonome neuropathie. Het mogelijk onafhankelijk optreden

van pupil- en cardiale aantasting maakt het testen van sensitiviteit en specificiteit evenwel moeilijk.

Vergelijking van deze pupilparameters met andere parameters van autonome aantasting zou een

oplossing kunnen bieden.

Over het verband tussen druppeltesten en cardiale autonome neuropathie is er maar één studie

beschikbaar, met goede resultaten. Dit is echter te weinig om conclusies te trekken. Bovendien is er

nog te weinig informatie bekend over de invloed van corneale permeabiliteit en de leeftijd van de

patiënt en lijken de resultaten te variabel bij herhalen van de metingen.

Toekomstig onderzoek kan zich dus best richten op het bepalen van de sensitiviteit en de specificiteit

van de pupildiameter en de parameters van de lichtreflex in de diagnostiek van diabetische autonome

neuropathie. Deze tests zijn immers niet onderhevig aan problemen met corneale permeabiliteit die

zich voordoen bij druppeltesten. Dit onderzoek gebeurt best via het vergelijken van de resultaten van

pupilonderzoek met zowel cardiale als andere parameters van autonome neuropathie.

42

4.4.2. Dysautonomie

Er is slechts één studie beschikbaar over pupilonderzoek bij patiënten met dysautonomie, met goede

resultaten. Gegevens over sensitiviteit en specificiteit zijn niet beschikbaar en pupilparameters

werden niet vergeleken met cardiale autonome parameters. Er is onderzoek nodig op patiënten in een

vroeg stadium van dysautonomie dat de resultaten van pupilonderzoek vergelijkt met cardiale en

andere autonome parameters. Slechts op die manier kan geëvalueerd worden of pupilonderzoek een

bijdrage kan leveren aan de diagnostiek van dysautonomie.

4.5. Multiple sclerose

Voor de diagnose van multiple sclerose (MS) moeten momenteel twee episodes van neurologische

symptomen aangetoond worden, gescheiden in tijd en ruimte.

Alle studies stelden pupilabnormaliteiten vast bij MS patiënten. De pupil lijkt dus wel degelijk

aangetast te zijn door de ziekte. Deze studies gebeurden bovendien op patiënten in een relatief vroeg

stadium van de ziekte en pupillografische resultaten lijken niet te correleren met de ziekteduur en

zijn klaarblijkelijk al aanwezig bij weinig aangetaste patiënten. Aangezien er geen verband werd

vastgesteld werd met VEP, MR of klinische symptomen, zouden pupilabnormaliteiten dus eventueel

een aanvullend criterium kunnen vormen in de vroege diagnose van MS. De overlap met normale

controles lijkt echter problematisch, alhoewel er hier slechts één onderzoek naar gevoerd werd.

Bovendien werd alleen de latentietijd van de lichtreflex in multipele studies getest.

Er zou in de toekomst verder moeten ingegaan worden op bepaalde parameters waarvoor in het

verleden significante resultaten bekomen werden, om te kijken of deze resultaten herhaald worden en

om de sensitiviteit en specificiteit te bepalen. Vooral de specificiteit is belangrijk. De andere

neurologische symptomen bij MS treden immers episodisch op, dus dit kan bij pupilabnormaliteiten

ook het geval zijn. Indien dit het geval is, zal de sensitiviteit eerder laag zijn. De specificiteit moet

echter uitstekend zijn om deze parameter aan de diagnostische criteria van MS te kunnen toevoegen.

Er zal dus onderzoek nodig zijn op een groot aantal MS patiënten en normale controles om de

resultaten van beiden te vergelijken.

De Seze et al. (2001) vond significante verschillen in pupilparameters tussen MS patiënten met de

primair progressieve en de relapsing-remitting vorm. Pupilonderzoek zou dus een rol kunnen spelen

in de differentiaaldiagnostiek. Er is evenwel eerst nog grondig onderzoek nodig naar de sensitiviteit

en specificiteit.

43

Pupillografie lijkt niet geschikt om vermoeidheid te evalueren bij MS patiënten. Het onderzoek

hiernaar wordt beter gestaakt.

4.6. Slaap

Vermoeidheid wordt momenteel geëvalueerd via subjectieve schalen of omslachtige objectieve

metingen zoals de multiple sleep latency test.

Verschillende studies tonen een verband aan tussen pupilvariabelen en EEG-uitingen van

vermoeidheid. Pupillometrie zou dus wel degelijk geassocieerd zijn aan de alertheid van een

persoon. Aangezien pupillometrie eenvoudiger en goedkoper is dan de multiple sleep latency test,

zou het een bijdrage kunnen leveren aan de diagnostiek. Hiervoor komen verschillende methoden in

aanmerking.

De resultaten met parameters van de lichtreflex waren eerder slecht, het onderzoek hiernaar wordt

beter gestaakt. Over de variabelen die Morad et al. (2000) gebruikte is er maar één studie

beschikbaar. De resultaten waren goed, maar het is te vroeg om hierover conclusies te trekken. Ook

over de alertness level test (ALT) zijn slechts weinig studies beschikbaar. De enige recente studie

hiernaar, van Merritt et al. (2004), concludeert dat relatieve pupilgrootte een goede maat is voor

vermoeidheid. Over het gebruik van absolute pupildiameter in de evaluatie van vermoeidheid werden

daarentegen tegenstrijdige en eerder slechte resultaten bekomen in de literatuur. De pupillographic

sleepiness test (PST) werd recent ontwikkeld en het aantal studies hiernaar is beperkt, maar

veelbelovend. De resultaten van PST-parameters lijken bovendien gelijkaardig aan die van de

multiple sleep latency test.

Correlaties tussen pupilparameters en subjectieve schalen waren in verschillende studies afwezig. Dit

werd in het verleden ook vastgesteld bij de multiple sleep latency test. Dit kan het gevolg zijn van de

invloed van onder andere motivatie op de subjectieve schalen. Deze hebben geen effect op objectieve

parameters.

Interindividuele correlaties lijken echter afwezig te zijn voor zowel PST- als ALT-parameters en de

variabelen van Morad et al. (2000).

Er is dus nauwkeurig onderzoek nodig naar de specificiteit en sensitiviteit. Toekomstig onderzoek

kan zich vooreerst richten op PST, aangezien er hierover de beste en de meest recente informatie

bekomen werd. De overlap met de normale populatie moet goed bestudeerd worden. Indien de

resultaten met PST teleurstellend zijn, kan er onderzoek gedaan worden met ALT of de variabelen

van Morad et al. (2000).

44

5. Referenties ALIO J., HERNANDEZ I., MILLAN A., SANCHEZ J.: Pupil responsiveness in diabetes mellitus. Ann.

Ophthalmol., 1989, 21, 132-13

ARAI H., TERAJIMA M., NAKAGAWA T., HIGUCHI S., MOCHIZUKI H., SASAKI H.: Pupil dilatation

assay by tropicamide is modulated by apolipoprotein Eε4 allele dosage in alzheimer’s disease. Neuroreport,

1996, 7, 918-920

BOS J. E., FOCK J. M., REULEN J. P. H., VAN LITH G. H. M.: Pupil constriction and visual evoked

potential latency in optic neuritis. Neuroophthalmology, 1990, 10, 187-196

BREMNER F. D., SMITH S. E.: Pupil abnormalities in selected autonomic neuropathies. J. Neuro-

Ophthalmol., 2006, 26, 209-219

CAHILL M., EUSTACE P., DE JESUS V.: Pupillary autonomic denervation with increasing duration of diabetes

mellitus. Br. J. Ophthalmol., 2001, 85, 1225-1230

CHEN P., HSIAO C., CHEN J., LU D., CHEN W.: Efficacy of apraclonidine 0.5% in the diagnosis of horner

syndrome in pediatric patients under low or high illumination. Am. J. Ophthalmol., 2006a, 142, 469-474

CHEN P., CHEN J., LU D., CHEN Y., HSIAO C.: Comparing efficacies of 0.5% apraclonidine with 4%

cocaine in the diagnosis of horner syndrome in pediatric patients. J. Ocul. Pharmacol. Ther., 2006b, 22, 182-

187

CLARK C. V.: Ocular autonomic nerve function in proliferative diabetic retinopathy. Eye, 1988, 2, 96-101

CREVITS L., D’HERDE K., DEBLAERE K.: Painful isolated horner’s syndrome caused by pontine ischaemia.

Graefe’s Arch Clin. Exp. Ophthalmol., 2004, 242, 181-183

CRIPPA S. V., BORRUAT F., KAWASAKI A.: Pupillary dilation lag is intermittently present in patients with a

stable oculosympathetic defect (horner syndrome). Am. J. Ophthalmol., 2007, 143, 712-715

DANKER-HOPFE H., KRAEMER S., DORN H., SCHMIDT A., EHLERT I., HERRMANN W. M.: Time-of-

day variations in different measures of sleepiness (MSLT, pupillography, and SSS) and their interrelations.

Psychophysiology, 2001, 38, 828-835

DAVIES D. R., SMITH S. E.: Pupil abnormality in amyloidosis with autonomic neuropathy. J. Neurol.

Neurosurg. Psychiatry, 1999, 67, 819-822

DE SEZE J., ARNDT C., STOJKOVIC T., AYACHI M., GAUVRIT J. Y., BUGHIN M., SAINT MICHEL T.,

PRUVO J. P., HACHE J. C., VERMERSCH P.: Pupillary disturbances in multiple sclerosis: correlation with

MRI findings. J. Neurol. Sci., 2001, 188, 37-41

45

DE VOS A., MARCUS J. T., REULEN J. P., PETERS H. F., HEIMANS J. J., VAN DER VEEN E. A.: The

pupillary light reflex in diabetes mellitus: evaluation of a newly developed infrared light reflection method.

Diabetes Res., 1989, 10, 191-195

DUTSCH M., HILZ M. J., RAUHUT U., SOLOMON J., NEUNDORFER B., AXELROD F. B.: Sympathetic

and parasympathetic pupillary dysfunction in familial dysautonomia. J. Neurol. Sci., 2002, 195, 77-83

DUTSCH M., MARTHOL H., MICHELSON G., NEUNDORFER B., HILZ M. J.: Pupillography refines the

diagnosis of diabetic autonomic neuropathy. J Neurol Sci., 2004, 222, 75-81

EGG R., HOGL B., GLATZL S., BEER R., BERGER T.: Autonomic instability, as measured by pupillary

unrest, is not associated with multiple sclerosis fatigue severity. Mult. Scler., 2002, 8, 256-260

FERRARIO E., MOLASCHI M., VILLA L., VARETTO O., BOHETTO C., NUZZI R.: Is videopupillography

useful in the diagnosis of alzheimer’s disease? Neurology, 1998, 50, 642-644

FITZSIMON J. S., WARING S. C., KOKMEN E., MCLAREN J.W., BRUBAKER R.F.: Response of the pupil

to tropicamide is not a reliable test for Alzheimer disease. Arch. Neurol., 1997, 54, 155-159

FOTIOU D. F., BROZOU C. G., HAIDICH A., TSIPTSIOS D., NAKOU M., KABITSI A., GIANTSELIDIS

C., FOTIOU F.: Pupil reaction to light in alzheimer’s disease: evaluation of pupil size changes and mobility.

Aging Clin. Exp. Res., 2007, 19, 364-371

FOTIOU F., FOUNTOULAKIS K. N., TSOLAKI M., GOULAS A., PALIKARAS A.: Changes in pupil

reaction to light in alzheimer’s disease patients: a preliminary report. Int. J. Psychophysiol., 2000, 37, 111-120

FRAUSCHER B., EGG R., BRANDAUER E., ULMER H., BERGER T., POEWE W., HOGL B.: Daytime

sleepiness is not increased in mild to moderate multiple sclerosis: a pupillographic study. Sleep Med., 2005, 6,

543-547

FREEDMAN K. A., BROWN S. M.: Topical apraclonidine in the diagnosis of suspected horner syndrome. J.

Neuro-Ophthalmol., 2005, 25, 83-85

FRIDH M., HAVELIUS U., ELOFSSON G., HINDFELT B.: The pupillary response to tropicamide in

alzheimer’s disease. Acta Ophthalmol. Scand., 1996, 74, 276-279

FRIEDMAN S. A., FEINBERG R., PODOLAK E., BEDELL R. H. S.: Pupillary abnormalities in diabetic

neuropathy. Ann. Intern. Med., 1967, 67, 977-983

GIZA E., TSIPTSIOS D., NAKOU M., BROZOU C., THEODORIDOU E., STERGIOU V.: Pupillometry in

patients with Parkinson disease. Int. J. Psychophysiol., 2006, 61, 337

GOMEZ-TORTOSA E., DEL BARRIO A., JIMENEZ-ALFARO I.: Pupil response to tropicamide in

alzheimer’s disease and other neurodegenerative disorders. Acta neurol. Scand., 1996, 94, 104-109

GOTTLOB I., STRENN K., SCHNEIDER B.: Effect of levodopa on human dark adaption threshold. Grafes

Arch. Clin. Exp. Ophthalmol., 1994, 232, 584-588

46

GRAFF-RADFORD N. R., LIN S., BRAZIS P. W., BOLLING J. P., LIESEGANG T. J., LUCAS J. A., UITTI

R. J., O’BRIEN P. C.: Tropicamide eyedrops cannot be used for reliable diagnosis of alzheimer’s disease. Mayo

Clin. Proc., 1997, 72, 495-504

GRANHOLM E., MORRIS S., GALASKO D., SHULTS C., ROGERS E., VUKOV B.: Tropicamide effects on

pupil size and pupillary light reflexes in alzheimer’s and parkinson’s disease. Int. J. Psychophysiol., 2003, 47,

95-115

GROWDON J. H., GRAEFE K., TENNIS M., HAYDEN D., SCHOENFELD D., WRAY S. H: Pupil dilation

to tropicamide is not specific for Alzheimer disease. Arch. Neurol., 1997, 54,841-4

GRUNBERGER J., LINZMAYER L., WALTER H., RAINER M., MASCHING A., PEZAWAS L., SALETU-

ZYHLARZ G., STOHR H., GRUNBERGER M.: Receptor test (pupillary dilatation after application of 0.01%

tropicamide solution) and determination of central nervous activation (fourier analysis of pupillary oscillations)

in patients with alzheimer’s disease. Neuropsychobiology, 1999, 40, 40-46

HANYU H., HIRAO K., SHIMIZU S., KANETAKA H., SAKURAI H., IWAMOTO T.: Phenylephrine and

pilocarpine eye drop test for dementia with lewy bodies and alzheimer’s disease. Neuroscience, 2007, 414, 174-

177

HIGUCHI S., MATSUSHITA S., HASEGAWA Y., MURAMATSU T., ARAI H., HAYASHIDA M.:

Apolipoprotein Eε4 allele and pupillary response to tropicamide. Am. J. Psychiatry, 1997a, 154, 694-696

HIGUCHI S., MATSUSHITA S., HASEGAWA Y., MURAMATSU T., ARAI H.: Pupillary response to

tropicamide in Japanese patients with alcoholic dementia, alzheimer’s disease, and vascular dementia. Exp.

Neurol., 1997b, 144, 199-201

HORI N., TAKAMORI M., HIRAYAMA M., WATANABE H., NAKAMURA T., YAMASHITA F., ITO H.,

MABUCHI N., SOBUE G.: Pupillary supersensitivity and visual disturbance in parkinson’s disease. Clin. Auton.

Res., 2008, 18, 20-27

HREIDARSSON A. B.: Pupil size in insulin-dependent diabetes. Relationship to duration, metabolic control,

and long-term manifestations. Diabetes, 1982, 31, 442-448

HREIDARSSON A. B., GUNDERSEN H. J. G.: The pupillary response to light in type 1 (insulin-dependent)

diabetes. Diabetologia, 1985, 28, 815-821

IDIAQUEZ J., ALVAREZ G., VILLAGRA R., MARTIN R. A. S.: Cholinergic supersensitivity of the iris in

alzheimer’s disease. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1994, 57, 1544-1551

IIJIMA A., HAIDA M., ISHIKAWA N., UENO A., MINAMITANI H., SHINOHARA Y.: Re-evaluation of

tropicamide in the pupillary response test for Alzheimer’s disease. Neurobiol. Aging, 2003, 24, 789-796

INZELBERGE R., FEILER V., KORZCYN A. D.: The tropicamide eye drop test in parkinson’s disease.

Parkinsonism Relat Disord., 1998, 3, 215-218

JAKOBSEN J.: Pupillary function in multiple sclerosis. Acta Neurol. Scand., 1990, 82, 392-395

47

KALMAN J., KANKA E., MAGLOCZKY E., SZOKE A., JARDANHAZY T., JANKA Z.: Increased mydriatic

response to tropicamide is a sign of cholinergic hypersensitivity but not specific to late onset sporadic type of

alzheimer’s dementia. Biol. Psychiatry, 1997, 41, 909-911

KANEYUKI H., MITSUNO S., NISHIDA T., YAMADA M.: Enhancec miotic response to topical dilute

pilocarpine in patients with alzheimer’s disease. Neurology, 1998, 50, 802-804

KARAVANAKI K., DAVIES A. G., HUNT L. P., MORGAN M. H., BAUM J. D.: Pupil size in diabetes. Arch.

Dis. Child., 1994, 71, 511-515

KARDON R.: Drop the Alzheimer’s drop test. Neurology, 1998, 50, 588-591

KARDON R.: Are we ready to replace cocaine with apraclonidine in the pharmacologic diagnosis of Horner

syndrome? J. Neuro-Ophthalmol., 2005, 25, 69-70

KATZ B.: Detecting Alzheimer’s disease. Science, 1995, 267, 1578-1579

KAWASAKI A.: Physiology, assessment, and disorders of the pupil. Curr. Opin. Ophthalmol., 1999, 10, 394-

400

KEEGAN A., MERRITT S. L.: A discrete-time model to test links between EEG power and pupil diameter

measured by infrared cameras. Opt. Eng. Midwest, 1996, 2622, 728-735

KOC F., KAVUNCU S., KANSU T., ACAROGLU G., FIRAT E.: The sensitivity and specificity of 0.5%

apraclonidine in the diagnosis of oculosympathetic paresis. Br. J. Ophthalmol., 2005, 89, 1442-1444

KOC F., KANSU T., KAVUNCU S., FIRAT E.: Topical apraclonidine testing discloses pupillary sympathetic

denervation in diabetic patients. J. Neuro-ophthalmol., 2006, 26, 25-29

KONO K., MIYAO M., ISHIHARA S., TAKAGI A., IKARI H., SUZUKI Y.,IGUCHI A.: Hypersensitivity in

the pupil dilation response to a cholinergic antagonist in patients with alzheimer’s disease and down’s syndrome.

Nippon Ronen Igakkai Zasshi, 1996, 33, 829-34

KRAEMER S., DANKER-HOPFE H., DORN H., SCHMIDT A, EHLERT I., HERRMANN W. M.: Time-of-

day variations of indicators of attention: performance, physiologic parameters, and self-assessment of sleepiness.

Biol. Psychiatry, 2000, 48, 1069-1080

KRZIZOK T., GRAF M., KRAUS S.: Photo- and videographic determination of the dilatation deficit in

differential diagnosis of horner syndrome. Ophthalmologe, 1995, 92, 125-131

KURZ A., MARQUARD R., FREMKE S., LEIPERT K.P.: Pupil dilation response to tropicamide: a biological

test for alzheimer’s disease? Pharmacopsychiatr., 1997, 30, 12-15

LANTING P., BOS J. E., AARTSEN J., SCHUMAN L., REICHERT-THOEN J., HEIMANS J. J.: Assessment

of pupillary light reflex latency and darkness adapted pupil size in control subjects and in diabetic patients with

and without cardiovascular autonomic neuropathy. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1990, 53, 912-914

48

LANTING P., STRIJERS R. L. M., BOS J. E., FAES T. J. C., HEIMANS J. J.: The cause of increased pupillary

light reflex latencies in diabetic patients: the relationship between pupillary light reflex and visual evoced

potential latencies. Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol., 1991, 78, 111-115

LICHSTEIN K. L., JOHNSON R. Z., GUPTA S. S., O’LAUGHLIN D. L., DYKSTRA T. A.: Are insomniacs

sleepy during the day? A pupillometric assessment. Behav. Res. Ther., 1992, 30, 283-292

LICHSTEIN K. L., JOHNSON R. S.: Pupillometric discrimination of insomniacs. Beh. Res. Ther., 1994, 32,

123-129

LITVAN I., FITZGIBBON E. J.: Can tropicamide eye drop response differentiate patients with progressive

supranuclear palsy and alzheimer’s disease from healthy control subjects? Neurology, 1996, 47, 1324-1326

LOUPE D. N., NEWMAN N. J., GREEN R. C., LYNN M. J., WILLIAMS K. K., GEIS R. C., EDELHAUSER

H. F.: Pupillary response to tropicamide in patients with Alzheimer disease. Ophthalmology, 1996, 103, 495-

503

LOWENSTEIN O., FEINBERG R., LOEWENFELD I.E.:Pupillary movement during acute and chronic fatigue.

Invest. Ophthalmol., 2, 138-157

MARX J. L., KUMAR S. R., THACH A. B., KIAT-WINARKO T., FRAMBACH D. A.: Detecting alzheimer’s

disease. Science, 1995, 267, 1577

MCLAREN J.W.,HAURI P.J., LIN S.C., HARRIS C.D.: Pupillometry in clinically sleepy patients. Sleep Med.,

2002, 3, 347-352

MERRITT S. L., SCHNYDERS H. C., PATEL M., BASNER R. C., O’NEILL W.: Int. J. Psychophysiol., 2004,

52, 97-112

MICIELI G., TASSORELLI C., MARTIGNONI E., PACCHETTI C., BRUGGI P., MAGRI M., NAPPI G.:

Disordered pupil reactivity in parkinson’s disease. Clin. Auton. Res., 1991, 1, 55-58

MORAD Y., LEMBERG H., YOFE N., DAGAN Y.: Pupillography as an objective indicator of fatigue. Curr.

Eye Res., 2000, 21, 535-542

MOODLEY A. A., SPOONER R. B.: Apraclonidine in the diagnosis of horner’s syndrome. S. Afr. Med.

J.2007, 97, 506-507

MYHR K-M.: Diagnosis and treatment of multiple sclerosis. Acta Neurol. Scand., 2008, 117 (Suppl. 188), 12-

21

NEWMAN J., BROUGHTON R.: Pupillometric assessment of excessive daytime sleepiness in narcolepsy-

cataplexy. Sleep, 1991, 14(2), 121-129

PFEIFER M. A., COOK D., BRODSKY J., TICE D., PARRISH D., REENAN A., HALTER J. B., PORTE D.:

Quantitative evaluation of sympathetic and parasympathetic control of iris function. Diabetes Care, 1982, 5,

518-528

PIHA S. J., HALONEN J. P.: Infrared pupillometry in the assessment of autonomic function. 1994, 26, 61-66

49

PITTASCH D., LOBMANN R., WOLFGANG B., LEHNERT H.: Pupil signs of sympathetic autonomic

neuropathy in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care, 2002, 25, 1545-1550

POMARA N., SITARAM N.: Detecting alzheimer’s disease. Science, 1995, 267, 1579-1580

POZZESSERE G., ROSSI P., VALLE E., FROIO C. P., PETRUCCI A. F. G., MOROCUTTI C.: Autonomic

involvement in multiple sclerosis: a pupillometric study. Clin. Auton. Res., 1997, 7, 315-319

PRETTYMAN R., BITSIOS P., SZABADI E.: Altered pupillary size and darkness and light reflexes in

alzheimer’s disease. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1997, 62, 665-668

RANZIJN R., LACK L.: The pupillary light reflex cannot be used to measure sleepiness. Psychophysiol., 1997,

34, 17-22

REGEN F., DORN H., DANKER-HOPFE H.: Association of PUI and waking EEG during sleep deprivation. J.

Sleep Res., 2004, 13(S1), 602

REITNER A., BAUMGARTNER I., THUILE C., DILMAGHANI R. B., ERGUN E., KAMINSKI S., LUKAS

J., DAL BIANCO P.: The mydriatic effect of tropicamide and its diagnostic use in alzheimer’s disease. Vision

Res., 1997, 37, 165-168

RIZOS G., TSALAMAS C., FOTIOU D., TZAMBATZAKIS A., GOULAS ? TSIPTSIOS I., FOTIOU F.:

Pupillometry in parkinson’s disease correlations with neuroimaging techniques. Int. J. Psychophysiol., 2004,

54, 41-42

ROBLES A., TOURINO R., SESAR A., SUAREZ P., NOYA M.: Experience with tropicamide test in

alzheimer’s disease. Rev. neurol., 1996, 24(125), 65-8

ROBLES A., TOURINO R., GUDE F., NOYA M.: The tropicamide test in patients with dementia of

Alzheimer type and frontotemporal dementia. Funct. Neurol., 1999, 14, 203-7

SAWADA H., YAMAKAWA K., YAMAKADO H., HOSOKAWA R., MIYAMOTO K.: Cocaine and

phenylephrine eye drop test for Parkinson disease. JAMA, 2005, 293, 8, 932-934

SCHMIDT C., HERTING B., PRIEUR S., JUNGHANSS S., SCHWEITZER K., GLOBAS C., SCHOLS L.,

ANTONI S., FERGER D., REICHMANN H., WILHELM H., BERG D., ZIEMSSEN T.: Pupil diameter in

darkness differentiates progressive supranuclear palsy (PSP) from other extrapyramidal syndromes. Movement

disorders, 2007, 22, 2123-2126

SCHWINGSHANDL J., SIMPSON J. M., DONAGHUE K., BONNEY M. A., HOWARD N. J., SILINK M.:

Pupillary abnormalities in type 1 diabetes occurring during adolescence. Comparisons with cardiovascular

reflexes. Diabetes Care, 1993, 16, 630-633

SCINTO L. F. M., DAFFNER K.R., DRESSLER D., RANSIL B.I., RENTZ D., WEINTRAUB S., MESULAM

M., POTTER H.: A potential noninvasive neurobiological test for alzheimer’s disease. Science, 1994, 266,

1051-1054

50

SCINTO L. F. M., WU C. K., FIRLA K. M., DAFFNER K. R., SAROFF D., GEULA C.: Focal pathology in

the Edinger-Westphal nucleus explains pupillary hypersensitivity in alzheimer’s disease. Acta Neuropathol.,

1999, 97, 557-564

SCINTO L. F. M., FROSCH M., WU C.K., DAFFNER K.R., GEDI N., GEULA C.: Selective cell loss in

Edinger-Westphal in asymptomatic elders and alzheimer’s patients. Neurobiol. Aging, 2001, 22, 729-736

SMITH S. E., SMITH S. A., BROWN P. M., FOX C., SONKSEN P. H.: Pupillary signs in diabetic autonomic

neuropathy. Br. Med. J., 1978, 2, 924-927

SMITH S. A., SMITH S. E.: Reduced pupillary light reflexes in diabetic autonomic neuropathy. Diabetologia,

1983a, 24, 330-332

SMITH S. A., SMITH S. E.: Evidence for a neuropathic aetiology in the small pupil of diabetes mellitus. Br J

Ophthalmol., 1983b, 67, 89-93

SMITH S. A., SMITH S. E.: Bilateral horner’s syndrome: detection and occurrence. J. Neurol. Neurosurg.

Psychiatry, 1999, 66, 48-51

STERGIOU V., FOTIOU D., TSIPTSIOS D., HAIDICH B., NAKOU M., GIANTSELIDIS C.,

KARLOVASITOU A.: Pupillometric findings in patients with Parkinson's disease and cognitive disorder. Int. J.

Psychophysiol., 2009, 72, 97-101

SUGIYAMA T., UTSUMI T.: Pupillary dynamics in parkinson’s disease. Neuroophthalmology, 1990, 10, 1-7

SURAKKA J., RUUTIAINEN J., ROMBERG A., PUUKKA P., KRONHOLM E., KARANKO H.: Pupillary

function in early multiple sclerosis. Clin. Auton. Res., 2008, 18, 150-154

TRELOAR A.J., ASSIN M., MACDONALD A.J.D.: Pupillary response to topical tropicamide as a marker for

alzheimer’s disease. Br. J. Clin. Pharmacol., 1996, 41, 256-257

TSALAMAS C., FOTIOU D., RIZOS G., MARKOU A., ANDRIOPOULOU G., TSIPTSIOS I.,

GERASIMOU G., FOTIOU F.: Pupillometry test in Parkinson disease. Int. J. Psychophysiol., 2004, 54, 121-

122

VAN DIEMEN H. A. M., VAN DONGEN M. M. M. M., NAUTA J. J. P., LANTING P., POLMAN C. H.:

Pupillary light reflex latency in patients with multiple sclerosis. Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol., 1992,

82, 213-219

WALDEMAR G., DUBOIS B., EMRE M., GEORGES J., MCKEITH I.G., ROSSOR M., SCHELTENS P.,

TARISKA P., WINBLAD B.: Recommendations for the diagnosis and management of Alzheimer’s disease and

other disorders associated with dementia: EFNS guideline. Eur. J. Neurol., 2007, 14, e1-e26

WALTON K. A., BUONO L. M.: Horner syndrome. Curr. Opin. Ophthalmol., 2003, 14, 357-363

WILHELM B., WILHELM H., LUDTKE H., STREICHER P., ADLER M.: Pupillographic assessment of

sleepiness in sleep-deprived healthy subjects. Sleep, 1998b, 21(3), 258-265

51

WILHELM B., GIEDKE H., LUDTKE H., BITTNER E., HOFMANN A., WILHELM H.: Daytime variations

in central nervous system activation measured by a pupillographic sleepiness test. J. Sleep Res., 2001, 10, 1-7

WILHELM H.: Neuro-ophthalmology of pupillary function – practical guidelines. J. Neurol., 1998, 245, 573-

583

WILHELM H.: The pupil. Curr. Opin. Neurol., 21, 36-42

WILHELM H., LUDTKE H., WILHELM B.: Pupillographic sleepiness testing in hypersomniacs and normals.

Graefe’s Arch. Clin. Exp. Ophthalmol.,1998a, 236, 725-729

YOSS R. E., MOYER N. J., HOLLENHORST R. W.: Pupil size and spontaneous pupillary waves associated

with alertness, drowsiness, and sleep. Neurology, 1970, 20, 545-554

6. Bijlage

Bijlage A: Tabellen met de gebruikte onderzoekstechnieken

NB= niet beschikbaar, want enkel abstract

NV=niet vermeld

Video= videopupillografie

IR=infrarood

Klin=klinisch

Horner syndroom

Methode Gevoeligheid

Chen et al., 2006a Foto NV

Koc et al., 2005 Rosenbaum pocket vision screening 0,5mm

Chen et al., 2006b Foto NV

Krzikov et al. (1995) Video NV

Crippa et al. (2007) IR NV

Smith and Smith (1999) IR NV

Ziekte van Alzheimer


Scinto et al. (1994) Video-based pupil center-to-corneal

reflection system

NV

Gomez-Tortosa et al. (1996) foto 0.5mm

Kono et al. (1996) NB NB

Arai et al. (1996) video 0.3mm

Higuchi et al. (1997) video NV

Kalman et al. (1997) foto NV

Robles et al. (1999) Goldmann pupillometer NB

Grunberger et al. (1999) Computer assisted tv pupillometer NV

Marx et al. (1995) NV NV

Fridh et al. (1996) foto NV

Litvan et al. (1996) video NV

Loupe et al. (1996) IR NV

Robles et al. (1996) Goldmann pupillometer NB

Treloar et al. (1996) foto NV

FitzSimon et al. (1997) IR 0.1mm

Graff-Radford et al. (1997) IR NV

Growdon et al. (1997) IR NB

Kaneyuki. (1998) video NV

Kurz et al. (1997) klin NV

Reitner et al. (1997) IR 0.1mm

Ferrario et al. (1998) IR NV

Iijima et al. (2003) IR NV

Idiaquez et al. (1994) klin 0.5mm

Hanyu et al. (2007) IR NV

Katz et al. (1995) NV NV

Pomara et al. (1995) video NV

Prettyman et al. (1997) IR NV

Fotiou et al. (2000) IR NV

Granholm et al. (2003) IR 0.1mm

Fotiou et al. (2007) IR 0.015mm

Ziekte van Parkinson

Artikel Methode Gevoeligheid

Sawada et al. (2005) IR NV

Hori et al. (2008) IR NV

Sugiyama and Utsumi (1990) IR NB

Granholm et al. (2003) IR 0.1mm

Inzelberge et al. (1998) Meetlat in de Goldmann perimeter NV

Micieli et al. (1991) NB NB

Giza et al. (2006) IR NV

Stergiou et al. (2008) IR NV

Tsalamas et al. (2004) IR NV

Rizos et al. (2004) IR NV

Progressive supranuclear palsy


Schmidt et al. (2007) IR Beter dan 0,05mm

Sawada et al. (2005) IR NV

Autonome neuropathie


Dutsch et al. (2004) IR NV

Smith et al. (1978) IR NV

Hreidarsson (1982) IR NV

Koc et al. (2006) Pupil gauge 0,5mm

Pittasch et al. (2002) Goldmann perimeter NV

Schwingshandl et al. (1993) IR NB

Karavanaki et al. (1994) IR NV

Cahill et al. (2001) IR NV

Smith and Smith (1983a) IR NB

Smith and Smith (1983b) IR NV

Lanting et al.(1990): PLR IR NV

Pupil size Foto (IR belichting, electronic flashlight) NV

Clark et al. (1988) NB NB

Piha and Halonen (1994) IR NB

De Vos et al. (1989) IR NB

Dutsch et al. (2002) IR NV

Multiple Sclerose


Pozzessere et al. (1997) Left and right pupillometricmonocular

technique (ISCAN, USA, sample rate 50Hz)

NV

Van Diemen et al. (1992) IR NV

De Seze et al. (2001) IR NV

Jakobsen (1990) IR NV

Surakka et al. (2008) IR NV

Bos et al. (1990) IR NV

Egg et al. (2002) IR NV

Frauscher et al. (2005) IR NV

Slaap


Merritt et al. (2004) IR NV

Lichstein et al. (1992) NB NB

Lichstein and Johnson (1994) IR NB

McLaren et al. (2002) IR NV

Newman and Broughton (1991) IR NV

Wilhelm et al. (1998b) IR NV

Wilhelm et al. (1998a) IR 0,1mm

Ranzijn and Lack (1997) Video NV

Morad et al. (2000) IR NV

Wilhelm et al. (2001) IR NV

Danker-Hopfe et al. (2001) IR NV

Kraemer et al. (2000) IR NV

Frauscher et al. (2005) NB NB

Keegan and Merritt (1996) NB NB

Regen et al. (2004) IR NV

Bijlage B: Toestemmingsformulieren auteursrechten

Bijdrage van het kwantitatief pupilonderzoek aan de ... · met de nervus oculomotorius naar het...

Documents

Transcript of Bijdrage van het kwantitatief pupilonderzoek aan de ... · met de nervus oculomotorius naar het...