Behandelprotocollen bij de behandeling van osteonecrose ... · onderlip een niet te missen...

Academiejaar 2010 - 2011

Behandelprotocollen bij de behandeling van osteonecrose van de kaakbeenderen t.g.v.

bisfosfonaten therapie

Frederik Suykerbuyk

Promotor: Prof. dr.Johan Aps

Masterproef voorgedragen in de Tweede Master in het kader van de opleiding tot

TANDARTS

De auteur en de promotor geven de toelating deze Masterproef voor consultatie beschikbaar

te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de

beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting

uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze Masterproef.

Datum

Frederik Suykerbuyk Prof.dr.Johan Aps

VOORWOORD

Het voorwoord,

..de laatste hand gelegd op een werk dat ruim anderhalf jaar in beslag heeft genomen, zowel

actief als passief-als een constante aanwezigheid in het achterhoofd..uren, dagen, weken,

maanden..,

..de gelegenheid voor mij om een betuiging van dank en appreciatie te brengen aan iedereen

die ervoor gezorgd heeft dat ik sta waar ik nu sta, dat ik de mogelijkheden heb gekregen om

dit alles te verwezenlijken en daardoor de persoon ben geworden die ik nu ben,

..een kroon op de vijfjarige opleiding,

..wellicht de moeilijkste opdracht die men zich kan inbeelden.

Vanuit de grond van mijn hart dank ik dan ook:

m’n ouders..mama, papa,

m’n broers..Kristof, Filip en Alexander,

m’n familie; de Brouwers’kes en in het bijzonder nonkel Frans en tante Clara..

..voor jullie continue zorg en steun, voor de ‘leut’ en de gezelligheid rondom mij, voor in mij

te geloven..en nog zoveel meer dan in woorden kan worden vervat..

Het zou niet compleet zijn moest ik hier nu niet tevens vermelden:

m’n maten (en zeker de Gert en de P-J) en m’n meisje Soumaya..voor naar het occassionele

gezaag te luisteren, me met m’n voeten weer op de grond te zetten indien nodig en er voor

me te zijn als ik er met m’n gedachten even uit moest

prof. Aps..voor me m’n goesting te laten doen en niet ‘’achter m’n veren” te zitten, maar er

toch te zijn indien ik met vragen zat..voor de welkome complimenten op geleverd werk en in

conclusie dus voor de relaxe begeleider te zijn die u voor mij was; het was alsof u wist onder

welke condities ik het liefste werk en het best presteer.

Ik dank jullie.

INHOUDSTAFEL

Abstract ...................................................................................................................................... 1

Inleiding ..................................................................................................................................... 2

Definitie BRONJ .................................................................................................................... 2

Diagnose ................................................................................................................................. 3

Voorkomen ............................................................................................................................. 7

Incidentie ................................................................................................................................ 8

Pathologisch mechanisme ..................................................................................................... 10

Preventie ............................................................................................................................... 14

Stadiëring .............................................................................................................................. 17

Beeldvorming ....................................................................................................................... 20

Methodologie ........................................................................................................................... 22

Resultaten ................................................................................................................................. 23

Alternatieve behandelingsopties ........................................................................................... 39

Discussie ................................................................................................................................... 46

Conclusie .................................................................................................................................. 49

Referenties ................................................................................................................................ 50

1

ABSTRACT

Achtergrond: Bisfosfonaat-gerelateerde osteonecrose van de kaakbeenderen (BRONJ) werd

vanaf 2003 op de kaart gezet als potentieel neveneffect van de behandeling met bisfosfonaten

en is een steeds vaker optredend fenomeen. Het stelt de clinicus voor dilemma’s en de

behandeling ervan roept tot op heden nog steeds allerhande vragen op.

Doel: Het was dan ook het doel van deze literatuurstudie om de bestaande literatuur te

doorzoeken op reeds toegepaste behandelingsprotocollen.

Methode: De bestaande behandelingsprotocollen worden besproken en de heersende opinies

betreffende de behandeling alsook daarmee gerelateerde items worden uiteengezet. Een

uitbreiding rond de bisfosfonaten wordt ook gegeven. De PubMed-database werd doorzocht

met zoektermen zoals “Bisphosphonates”, “Bisphosphonates Mechanism” en “Intravenous

Bisphosphonates”, “Osteonecrosis”, “Bisphosphonate osteonecrosis jaw”, “Osteonecrosis

therapy” en “Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw”.

Resultaat: De beschikbare literatuur die handelt over de behandelingswijzen bestaat vrijwel

enkel uit case-reports, waarbij grote onenigheid bestaat over belangrijke onderwerpen zoals of

men al dan niet conservatief of chirurgisch dient te behandelen en of het inbouwen van een

‘drug holiday’ effectief is. Alternatieve behandelingsopties worden uitgestippeld en enig

onderzoek wordt ook op dat veld geleverd, doch de case-reports zijn schaars en de

patiëntenpopulaties vaak klein.

Conclusie: Verder onderzoek, in de vorm van gecontroleerde studies met een groter aantal

patiënten is aangewezen om sterkere associaties te kunnen maken . Ook dieper onderzoek

naar de wetenschappelijke achtergrond en de werkingsmechanismen van BRONJ is

aangewezen, omdat dit eveneens nog niet helemaal opgehelderd is. Hierop kan men eventueel

de behandeling afstemmen.

2

INLEIDING

Sinds de introductie ervan in de geneeskundige wereld worden bisfosfonaten gebruikt voor de

behandeling van een gans scala aan botafwijkingen die allen worden gekenmerkt door

osteoclast-gemedieerde botafbraak. De bisfosfonaten zijn in staat de botresorptie te remmen

en zo op langere termijn fracturen te voorkomen. Dit is net wat men wil bekomen in

aandoeningen zoals osteoporose, de ziekte van Paget , maligne botmetastasen van

bijvoorbeeld prostaat- en borstkanker en multipel myeloma maar ook andere skeletale

aandoeningen zoals lage botdensiteit en osteogenesis imperfecta. Door deze medische

doorbraak kan men de quality of life van patiënten die lijden aan deze aandoeningen

aanzienlijk verbeteren.

De behandeling van dergelijke ziektebeelden met bisfosfonaten is al meer dan dertig jaar als

gouden standaard aanvaard, maar de literatuur beschrijft zo goed als uitsluitend de positieve

resultaten die behaald kunnen worden met bisfosfonaten. Deze groep geneesmiddelen is

echter niet zo onschuldig als zij zich voordoet, de positieve toon in de literatuur veranderde

toen men vanaf 2003 plots meer begon te spreken van ongewenste neveneffecten, met in het

bijzonder necrose van het kaakbot.(1-3)

Osteonecrose is een aandoening waarbij botcellen afsterven door een insufficiënte toevoer

van bloed (necrose) waardoor de architecturale samenstelling van het bot desintegreert, dit

leidt tot blootstelling van bot, pijn en infectie.(4) In de literatuur worden overigens verder

uiteenlopende termen gebruikt zoals bisfosfonaat osteomyelitis, bisfosfonaat osteonecrose,

bisfosfonaat osteochemonecrose en osteochemonecrose. Osteonecrose van de kaak of

“osteonecrosis of the jaw” (ONJ) wordt in de literatuur als term vaak als synoniem gebruikt

voor osteonecrose ten gevolge van bisfosfonaatgebruik; “bisphosphonate associated

osteonecrosis of the jaw” (BONJ) of ook “bisphosphonate related osteonecrosis of the jaw”

(BRONJ).(5)

Definitie BRONJ

BRONJ wordt meer specifiek gedefinieerd als zijnde de aanwezigheid van drie

karakteristieken; actueel of voorgaand gebruik van bisfosfonaten, de expositie van bot in de

orofaciale streek gedurende meer dan 8 weken en geen voorgeschiedenis van radiotherapie.(6-

9) Er wordt een periode van 8 weken ingesteld omdat dit gemiddeld de tijd is dat een wonde

in de orale caviteit, zij het door trauma of door therapie zoals extractie, nodig heeft om te

genezen. De differentiaaldiagnose bestaat uit vaker voorkomende mucosale aandoeningen

3

zoals parodontitis, gingivitis, mucositis maar ook infectieuze osteomyelitis,

temperomandibulaire gewrichtsklachten, sinusitis, droge alveolitis, peri-apicale aandoeningen

veroorzaakt door carieuze infectie, osteoradionecrose, tumorale processen en metastasen van

primaire tumoren naar de kaak moeten ook meegerekend worden.(10,11)

Diagnose

Klinisch kunnen de intraorale necroselaesies zich presenteren als een niet-helende wonde met

de typische symptomen: hard, blootliggend bot met gladde of ruwe randen, dat gelig tot wit

gekleurd is, al dan niet bedekt met een purulent beslag en vaak ulceratie van de omringende

mucosa of met abces-en fistelvorming.(7,9,12,13) De botletsels kunnen de eerste weken tot

maanden asymptomatisch blijven totdat deze symptomatisch worden door secundaire infectie

of door trauma wegens pijnlijke, scherpe botranden van de osteonecroselaesie.(9,14) Afgeleid

uit case-reports is het volgens Otto et al.(15) zo, dat hypoesthesie of anesthesie van de

onderlip een niet te missen voorteken is van BRONJ in de onderkaak.(4)

Radiologisch worden vroege laesies maar moeilijk gespot; veranderingen beperken zich tot

het minder duidelijk aftekenen van de canalis mandibularis inferior en het verbreden van het

parodontale ligament, wat niet te onderscheiden is van chronische parodontitis - een

predisponerende factor voor osteonecrose. Er is een sterke associatie gevonden met BRONJ

en een verbreding van het parodontale ligament, voornamelijk in de furcatiezone van

molaren.(16) Gevorderde laesies worden op radiografische opnames gekenmerkt door matte,

weinig gedefinieerde radiolucenties met of zonder radio-opake sequestrae.(5,7,12) De

radiografische bevindingen worden wel eens vergeleken met het uitzicht van

botmetastasen.(4) Indien men het onderzoek aanvult met computertomografie of cone beam

CT kan men bij gevorderde cases van BRONJ een duidelijke destructie zien van het corticale

mandibulaire bot.(7) Besmetting van de necrotische zone door Actinomyces-bacteriën is

mogelijk, men hoede zich echter voor het verschil tussen een werkelijke bacteriële infectie en

een oppervlakkige contaminatie van het botoppervlak met Actinomyces, sinds zij een

bestanddeel zijn van dentale plaque en de normale orale flora.(12,17)

Risicofactoren

-Medicatiegerelateerd

Kracht van de toegediende bisfosfonaten

De belangrijkste risicofactoren voor het ontwikkelen van BRONJ zijn de potentiële kracht en

4

dosis van de medicatie alsook toedieningsfrequentie. Zo zijn intraveneuze

aminobisfosfonaten, zoals zoledronaat en pamidronaat, veel sterker gerelateerd met het

ontwikkelen van deze osteonecrotische letsels met een significante verhoging van de

risicofactor.(5,6,10,13,18-20) Het risico op het ontwikkelen van BRONJ ligt zelfs tot 10 maal

hoger bij gebruik van zoledronaat in vergelijking met pamidronaat.(4,21,22) Dit is te

verklaren aan de hand van de farmacologische eigenschappen van de bisfosfonaten; waar

meer dan 50% van de intraveneus toegediende bisfosfonaten beschikbaar is voor inbouw in de

botmatrix is dat voor de orale bisfosfonaten maar minder dan 1%.(23) Ook kan de dosis voor

oncologische doeleinden tot twaalf keer zo hoog liggen als deze bij de orale behandeling.(12)

Er werd initieel nog getwijfeld aan enige associatie tussen het nemen van orale en in mindere

mate intraveneuze bisfosfonaten en het ontwikkelen van BRONJ, een niet te ontkennen

causale link werd echter gelegd in epidemiologische case-controle studies.(8,19,24,25)

Behandelingsduur

Een langere behandelingsduur geeft een significant verhoogd risico op het ontstaan van

BRONJ.(4,9,13,19,21,25-27) Schattingen over de tijdsspanne vanaf het begin van de

bisfosfonaattherapie tot werkelijke exponatie van bot, zoals te zien in tabel 1, zijn niet

eenvoudig te maken; ook omdat dit zeer sterk gerelateerd is aan de nodige dentale zorgen die

gebeuren tijdens de bisfosfonaattherapie.

Tabel 1: Schattingen in de literatuur over de tijdsspanne vanaf het begin van de

bisfosfonaattherapie tot werkelijke exponatie van bot

Studie Type Bisfosfonaat Tijdspanne

Marx et al., 2005 (16)

Zoledronaat

Pamidronaat

9 maanden

14 maanden

Durie et al.,2005 (21)

Zoledronaat

Pamidronaat

13 maanden

19 maanden

Migliorati et al., 2005

(28)

Intraveneus (niet gespecificeerd)

25 maanden

Badros et al., 2006 (18)

Intraveneus (bij multipel

myelomapatiënten)

8,37 jaar

5

Bamias et al.,2005 (26)

Zoledronaat

Pamidronaat+Zoledronaat

afwisselend

6,6 maanden

40,2 maanden

Melo & Obeid,2005

(29)

Zoledronaat

Pamidronaat+Zoledronaat

afwisselend

Pamidronaat

17 maanden

30,5 maanden

36 maanden

Het gecombineerd gebruik van zoledronaat en pamidronaat zorgt duidelijk voor een

verlenging van deze tijdspanne.(14,22,26) Voor gebruik van de nieuwste generatie orale

bisfosfonaten duurt het gemiddeld langer dan drie jaar voor er laesies ontstaan maar eerder

indien er bijkomstige factoren zoals corticoïdengebruik of trauma bij te pas komen.(7,16)

-Lokale risicofactoren

Dento-alveolaire chirurgie zoals onder andere extracties, plaatsen van implantaten, peri-

apicale chirurgie, parodontale chirurgie maar ook lokale anatomische factoren zoals linguale

tori en een geprononceerde linea mylohoïdea wat betreft de mandibula, en palatale tori wat

betreft de maxilla.(5,7,8,12,13)

Gelijktijdig bestaan van enige vorm van orale, inflammatoire aandoening – dus ook

mondhygiëne.(5,7,8,12,13) Ook trauma, zoals bijvoorbeeld een slecht passende prothese, zijn

risicofactoren die kunnen bijdragen tot het ontwikkelen van BRONJ.(5,12,13) Behalve met de

gehypothekeerde regeneratiecapaciteiten ten gevolge van de bisfosfonaattherapie moet men

rekening houden met het feit dat de kaaksbeenderen slechts door een dunne barrière mucosa

of parodontaal ligament gescheiden worden van een traumagevoelige en microbieel diverse

omgeving. Gecombineerd maakt dit dat, bijvoorbeeld in geval van dergelijk trauma aan

mucosa en periost of in geval van infectie van gebitselementen/wortelkanalen, dat er relatief

eenvoudig een osteonecrose laesie kan ontstaan in het orale gebied.(12) Geschat wordt dat

oncologische patiënten die behandeld worden met intraveneuze bisfosfonaten en die enige

vorm van oraal trauma ondervinden, 5 tot 21 keer meer kans hebben op het ontwikkelen van

BRONJ dan deze die traumavrij blijven, dus ook chirurgie.(13)

Besluitend kan men dus zeggen dat elke verstoring in de mucosale barrière bij risicopatiënten

6

potentieel het ontstaan van BRONJ in gang kan zetten, zo is zelfs een laesie gemeld bij een

patiënt die ulceraties ondervond ten gevolge van een Herpes Simplex Virus-infectie.(27) Bij

patiënten onder bisfosfonaattherapie ontstaan in ongeveer twee derde van de gevallen de

osteonecrotische laesies als gevolg van een voorgaande ingreep/trauma en in een kwart tot een

derde van de gevallen ontstaan deze spontaan.(6,7,11,16,17,30) Klinisch en radiografisch

aantoonbare parodontitis is echter de belangrijkste bijdragende factor voor BRONJ, gevolgd

door cariës- twee belangrijke oorzaken voor extractie. Achter de spontane ontwikkeling van

BRONJ zit vaak een anatomische afwijking die deze kan verklaren zoals benige exostosen

(11,13,16), maar voorgesteld wordt ook dat eventuele genetische verschillen in het

metabolisme van medicatie of verschillen in skeletale homeostase bepalend zijn of een patiënt

al dan niet vatbaar is voor het ontwikkelen van BRONJ. Deze hypotheses, voorstellen en

inzichten dienen gestaafd te worden door evidence-based klinische testen en wetenschappelijk

onderzoek.(9)

-Demografische factoren zoals leeftijd en geslacht worden vermeld, waar leeftijd sterker

geassocieerd wordt met de kans op optreden van BRONJ dan dat het geval is met

geslacht.(13,22) Doch sommige onderzoekers vinden dat leeftijd, dit voornamelijk bij orale

bisfosfonaatgebruik, wel significant is; met een verhouding van vrouwen tot mannen van 8:1

een dit boven de leeftijd van 60 jaar.(23) Dit omdat oncologische en osteoporotische

aandoeningen vaker optreden op hogere leeftijd, en aangezien extracties ook gemiddeld vaker

moeten worden uitgevoerd bij oudere patiënten.(18) Dodson(19) besluit dat een associatie met

geslacht en leeftijd respectievelijk slechts weinig en niet kan gemaakt worden.

Een eigenaardige observatie is deze dat jeugdige patiënten lijdende aan de congenitale

beenderafwijking osteogenesis imperfecta, welke goed behandeld kan worden met

pamidronaat, geen BRONJ ontwikkelen na bijvoorbeeld extracties of andere dento-alveolaire

ingrepen. Waarom dit zo is, is onduidelijk maar verschillen in botmetabolisme,

immuunsysteem of fenotype der orale bacteriën worden als potentiële factoren vermeld.(11)

-Systemische factoren zoals hemoglobinopathieën (bloedarmoede), stoornissen in de

thrombotische en fibrinolytische pathways, vetembolie, systemische lupus erythematose

(SLE) en obesiteit worden wisselend gerapporteerd als mogelijke risicofactoren.(11,14,19)

Toegediende medicatie zoals chemotherapeutica en corticosteroïden worden soms ook

aangehaald als potentiële risicofactoren, doch zekerheid hieromtrent is er zeker nog

niet.(11,13,19,27) Dierproeven hebben een oorzakelijk verband kunnen leggen tussen het

gebruik van glucocorticoïden en het ontstaan van osteonecrose terwijl dit effect op mensen

7

niet sluitend bewezen is.(12,31) Hierdoor is de rol die de glucocorticoïden spelen in het

ontstaan van osteonecrose niet helemaal duidelijk, wel gaat men ervan uit dat het te maken

zou hebben met verhogen van de cellulaire stress welke uiteindelijk tot dood van de botcellen

zou leiden.(31) Osteonecrose veroorzaakt door corticosteroïdengebruik verschilt echter van

BRONJ doordat het geen aanleiding geeft tot botexpositie.(14)

Tenslotte zou tabakgebruik een risicofactor kunnen zijn, maar alcoholgebruik, op zich, speelt

weinig of geen rol in het ontstaan van BRONJ(13,19)– in Gutta & Louis, Khosla et al. en

Yoneda et al.(10,11,14) worden alcoholgebruik net als het gebruik van glucocorticoïden en

chemotherapeutica wel als risicofactoren aangeduid, in de rapporten van de AAOMS heeft

men deze steeds als mogelijkee risicofactoren aangeduid met nood aan verder onderzoek(6),

in het latere rapport wordt er geen verband gevonden op vlak van alcoholgebruik en een

wisselend verband met glucorticoïden en chemotherapeutica.(13,19)

-Een genetische factor, zoals een afwijking van het cytochroom P450-2C gen (CYP2C8) dat

codeert voor het medicatiemetaboliserende cytochroom P450-enzyme, wordt als potentiële

risicofactor vermeld, nadat dit geobserveerd werd bij multipel myeloma patiënten behandeld

met intraveneuze bisfosfonaten.(11,32) Dit is een eerder verrassende vondst sinds

bisfosfonaten in z’n geheel worden uitgescheiden en niet worden gemetaboliseerd.(4)

Ook werd in een case-report afwijkingen in protrombotische genen als causale factor

bestempeld(33) en wordt een defect aan het matrixmetalloproteïnase-2 (MME-2) ook

vermeld.(11)

Voorkomen

Zoals eerder besproken worden bisfosfonaten voornamelijk opgestapeld in beenderen met een

hoge turn-over, een mogelijke verklaring waarom er preferentieel in de kaken bisfosfonaten

worden aangetroffen, en dus ook BRONJ, aangezien bij bijvoorbeeld extractie de turn-over

drastisch kan verhogen.(9) Uit observatie blijkt dat de mandibula twee keer zo vaak is

betrokken dan de maxilla(12) en dit vermoedelijk om de reden dat de mandibula een betere

bloedtoevoer heeft dan de maxilla- bisfosfonaten bereiken het bot via de bloedstroom.(29) De

posterieure zone in de mandibula, ter hoogte van de molaren en linguaal ter hoogte van de

linea mylohyoïdea zijn plaatsen die bedekt zijn door een dunne laag mucosa en daardoor de

meest frequent aangetaste zones, gevolg door de posterieure zone in de maxilla.(12,13,16)

Multifocale of bilaterale aantasting kwam frequenter voor in de maxilla dan in de

mandibula.(12) In de literatuur wordt er weinig of geen melding gedaan van andere

lokalisaties van BRONJ andere dan de kaken.(25) Aanwezigheid van BRONJ in het oor wordt

8

solitair vermeld(34) alsook het voorkomen van atypische fractuurpatronen, geassocieerd aan

een verminderde botturnover in het corpus van het dijbeen bij patiënten die lange tijd

alendronaat gebruiken.(9) Een verklaring voor deze specifieke lokalisatie in de orale caviteit

is de aanwezigheid van tanden in het alveolaire kaakbot, welke potentieel gevolg kan geven

tot botexpositie ter hoogte van het parodontium. Alsook dient dit bot continu microtraumata te

verwerken ten gevolge van bijvoorbeeld abcesvorming, tandextracties, endodontische

behandeling, inflammatie of te lange protheseranden wat vraagt voor een verhoogde

herstelcapaciteit van het bot.(7,16) Dit vermogen tot herstel is echter onderdrukt door de

bisfosfonaten alsook verzwarende effecten van andere medicatie zoals corticoïden welke het

risico op ontstaan en progressie van osteonecrotische letsels in de kaakregio enkel

verhogen.(7)

Incidentie

Intraveneuze therapie

De incidentie van BRONJ is niet exact gekend, data omtrent deze gegevens worden steeds uit

retrospectief en prospectief onderzoek met een kleine onderzoekspopulatie en zonder

controlegroep verkregen. Uit deze studies blijkt er een cumulatieve incidentie te bestaan die

varieert van 0,8%-12% bij de patiënten met intraveneuze bisfosfonaten.(6,8) Verwacht wordt

dat de incidentie steeds zal stijgen ten gevolge van betere herkenning, langere follow-up en

langere periodes van gebruik.(3) Maatschappelijk/statistisch gezien is de frequentie van deze

therapievorm laag en is beperkt tot oncologiepatiënten.(4)

Orale therapie

De incidentie bij orale inname verschilt naarmate de bron; de farmacologische industrie - hier:

de producent van alendronaat (Merck®), claimt een incidentie van 0,7/100.000

personen/expositiejaren te vinden waar retrospectief onderzoek aan een incidentie van 0,01-

0,04% komt. Na extractie bedraagt deze 0,09-0,34%.(6-9) Een incidentie van 1 op 10.000

personen wordt ook vermeld.(10,14,23) Een studiegroep van de American Society of Bone

and Mineral Research werd verzocht tot het adresseren van het probleem achter bisfosfonaat-

gerelateerde osteonecrose in de kaken en wees erop dat de eigenlijke incidentie van BRONJ

bij patiënten behandeld voor osteoporose wel eens opmerkelijk hoger kan liggen dan

gerapporteerd door de Food and Drug Administration (FDA) en de farmaceutische industrie

zoals bijvoorbeeld Merck®. Ze merkten ook op dat door de evoluerende

beeldvormingstechnieken gecombineerd met contrastering, kan helpen in het vroeger en

9

nauwkeuriger stellen van de diagnose.(4,10) In de ‘PROBE study’(Predicting Risk of

Osteonecrosis with Bisphosphonate Exposure), een grootschalige cross-sectionele studie

uitgevoerd in Noord-Californië door Lo et al.(35) werd aan 13946 patiënten waarvan geweten

was dat ze chronisch bisfosfonaten namen, een vragenlijst gestuurd betreffende eventuele

klachten en welbevinden waarop er 8572 antwoordden. Daarvan werden er 2159 verzocht

zich voor een dentaal onderzoek aan te bieden zich baserende op de gemelde klachten, waarop

er 1537 patiënten zich werkelijk aanboden. Van de ‘non-responders’ op de initiële vragenlijst

werd aangenomen dat ze klachtenvrij waren. Uit het onderzoek vond men 9 cases van

BRONJ, waarvan er 4 spontaan ontwikkelden (3 door palatale tori) en 3 door verleden

extractie van gebitselementen. Ook vond men 10 patiënten met BRONJ-achtige symptomen:

3 patiënten met osteomyelitis echter zonder botexpositie en 7 patiënten met botexpositie die

niet voldeed aan de criteria van BRONJ (blootstelling van meer dan 8 weken in de orofaciale

zone zonder voorafgaande radiotherapie). Geschat resulteerde dit in een minimumincidentie

voor BRONJ van 1 op 952 (0,10%), berekend op de ‘responders’ van de enquête, als men dit

extrapoleert naar de gehele mailinglist krijgt men een minimumincidentie van 1 op 1537

(0,07%).

Een verklaring voor de plotse stijging van BRONJ-cases sinds 2003 is tweeledig; sinds deze

medicatie een vrij ‘recent’ gegeven is en een variëteit aan doeleinden behelst, is de incidentie

de laatste jaren dramatisch gestegen. De tweede reden is dat men zich meer bewust wordt van

de gevolgen en diagnostisch correcter gaat onderzoeken aangezien deze aandoening vaak

verward wordt/werd met andere gelijkaardige pathologische aandoeningen waar de kaken een

deel van uitmaken.(36) In 2009 heeft BRONJ een ‘International Classification of Disease-

code’ gekregen, waardoor blootstelling door intraveneuze en orale bisfosfonaten

respectievelijk geclassificeerd worden als E933.7 en E933.6R. Gezien deze codes zijn

geaccepteerd en reeds gebruikt worden in de praktijk, zal dit de ondubbelzinnige rapportering

en dus de epidemiologische studies ten goede komen.(19)

Hier volgen nog enkele cijfers; in de Verenigde Staten alleen al worden jaarlijks naar

schatting zo’n 30 miljoen voorschriften voor orale bisfosfonaten voorgeschreven en naar

schatting zijn tot op heden reeds 190 miljoen voorschriften voor orale bisfosfonaten

voorgeschreven in totaal. Wereldwijd gebruiken meer dan 2,5 miljoen patiënten de

bisfosfonaten pamidronaat en zoledronaat.(6,8,14)

Maatschappelijk gezien, is de orale therapievorm zeer belangrijk.(6,7) Dit, en het feit dat de

levensduur verlengt en dus de blootstelling aan deze medicatie groter zal worden, is de kans

10

dat men in de tandartsenpraktijk geconfronteerd zal worden met patiënten die BRONJ

vertonen reëel.(6,7,25)

Pathologisch mechanisme

Historiek

De bisfosfonaten, welke door hun osteoclastremmende werking de bot-turnover onderdrukken

maakt dat ze een begeerd middel zijn bij de behandeling van vele aandoeningen. Hun

toepassing in de oncologie heeft er toe geleid dat er een exponentiële toename is in het

gebruik van deze medicatie.(4)

De eerste rapporteringen van osteonecrose ten gevolge van bisfosfonaatgebruik dateren van

2002, men wist echter niet dat het bisfosfonaatgebruik hier de oorzaak voor was; men schreef

dit initieel toe als late effecten van chemo- en/of radiotherapie.(8) De eerste die de nodige

causale link legde was Marx(30); in 2003 vermoedde hij dat gebruik van intraveneuze

bisfosfonaten aan de basis lag. In de eerste case-report werd een beschrijving gemaakt van 36

gediagnosticeerde cases betreffende patiënten die osteonecrotische letsels hadden ontwikkeld

terwijl ze in behandeling waren met pamidronaat en zoledronaat, in 2005(16) was dit aantal

gestegen naar 119 cases. Naast Marx waren het ook onderzoekers als Wang, Migliorati en

Ruggiero en die er als eerste bij waren om dit ‘nieuwe’ fenomeen te beschrijven met de

beschrijving van respectievelijk 3, 5, 63 cases.(17,37,38) Het duurde tot 2006 vooraleer men

een vaste definitie had gecreëerd voor deze aandoening, wat een eenduidige rapportering in de

literatuur mogelijk maakte.(8)

Mechanisme

Het exacte achterliggende mechanisme van BRONJ is nog niet achterhaald.(4,11,12) Er wordt

verondersteld dat de veranderde botremodelingscapaciteiten, specifieker de oversupressie van

botaanmaak door de bisfosfonaten, aan de basis zou liggen in de pathologie van osteonecrose.

Deze theorie wordt ondersteund doordat meer dan 60% van de patiënten die een extractie of

andere dentoalveolaire ingrepen ondergaan hebben tijdens de bisfosfonatenbehandeling,

osteonecrotische letsels vertoont en doordat er in geval van extractie de botcaviteit niet of

sterk vertraagd hersteld wordt door nieuwe aanmaak van bot. De reden hiervoor is dat er na

extractie ombouw van bot nodig is, welke dus verstoord wordt door de

bisfosfonaten.(5,12,13) De botstructuren in de orale caviteit krijgen te maken met een

specifieke vorm van stress, in vergelijking met andere botstructuren in het lichaam en vragen

een vrijwel constante botremodellage. Deze is gevoelig geregeld en vereist de mogelijkheid

11

om de activiteit van zowel osteoclasten en osteoblasten te modificeren en aan te passen indien

nodig. Osteoclasten hebben een levensduur van ongeveer 150 dagen waarin ze botmatrix

afbreken en door het afgeven van bepaalde proteïnen en groeifactoren stamcellen aanzetten

tot het differentiëren in osteoblasten, welke op hun beurt bot aanmaken. Deze cyclus bezit een

kritische coördinatie, welke als ze eenmaal verstoord is door een tekortkomende

osteoclastenfunctie finaal zal leiden tot osteonecrose.

Verdere ondersteuning voor de anti-osteoclastische mechanismen achter BRONJ wordt

verkregen als men de verwante, genetisch overdraagbare aandoening osteopetrose erbij

betrekt. Patiënten lijdende aan deze ziekte vertonen dezelfde symptomen doordat de

osteoclastontwikkeling verstoord wordt; blootgesteld alveolair bot dat niet wil helen, gepaard

met pijn wat soms spontaan ontstaat maar vaak voorafgegaan is door een dentale ingreep.

Men kan stellen dat BRONJ een chemisch geïnduceerde vorm is van osteopetrose, met een

gelijkaardige klinische uiting en met als finaal gevolg osteonecrose welke het gevolg is van

verlies van osteoclastische botombouw-en afbraak.(16)

Een tweede theorie stelde dat BRONJ wordt veroorzaakt door de inhibitie van capillaire

neoangionese door bisfosfonaten als pamidronaat en zoledronaat, toegediend bij oncologische

patiënten. Deze theorie had kunnen verklaren waarom osteonecrotisch bot avasculair is en niet

meteen bloed bij manipuleren maar wordt in twijfel getrokken doordat het de predispositie

van BRONJ voor de kaken niet kan verklaren.(7,16) Histologisch onderzoek op necrotisch

blootliggend bot, zowel bij dieren als bij mensen, blootgesteld aan bisfosfonaten heeft

aangetoond dat dergelijk bot nog wel een normaal aantal bloedvaten bevat, doch echter zijn

deze geoblitereerd.(9,39)

Het effect van bisfosfonaten op de wondheling en vascularisatie is dus niet helemaal

duidelijk, in vitro-studies met bisfosfonaten hebben echter wel aangetoond dat enige

vertraging van de genezingsprocessen kan optreden door het gebruik van pamidronaat alsook

dat toedienen van een klinisch significante bisfosfonaatconcentratie aan orale mucosale cellen

in vitro leidde tot een wijziging in proliferatie en herstellingscapaciteiten.(5) Dit wijst in de

richting dat bisfosfonaten toch de wondheling kunnen beïnvloeden.(9,40) Ook Reid(41)

suggereert dat BRONJ het resultaat kan zijn van het directe toxische effect van krachtige

bisfosfonaten op mucosacellen, en dat bijkomende infectie hierbij ook een rol

speelt.(4,11,41,42) Dit laatste wordt ondersteund door bevindingen dat laesies neigen tot

verbetering na antibioticumtherapie(4) en door de bevinding dat, bij in-vitro toediening van

eindproducten in de pathway die de bisfosfonaten juist onderbreken, er tekenen van

geaccelereerde heling optreedt.(42)

12

Andere onderzoekers claimen dat het chronische aspect van BRONJ en het niet reageren op

conventionele therapie te wijten is aan de aanwezigheid van een bacteriële biofilm, zoals dat

ook bij andere chronische infecties het geval is. Er wordt beweerd dat osteoclastische

botafbraak gemedieerd of gestuurd wordt door de aanwezigheid en interactie van zulk een

biofilm met een variëteit aan cellen, of ook gewoon de oorzaak kan zijn van microbiële

activiteit.(4,11,43)

Afgaand op de conclusie van Siddiqi et al.(4); blijkt het dat BRONJ het gevolg is van een

alteratie van de normale wondheling waardoor secundaire (chronische) infectie en necrose

van het bot het gevolg zijn.

Wat met dentale implantaten?

Bisfosfonaattherapie en het plaatsen van implantaten zijn beide, vormen van behandeling die

voornamelijk plaatsvinden op latere leeftijd; of ze elkaar negatief beïnvloeden is dan ook geen

overbodige vraag.

Ten gevolge van het effect dat hoge dosissen bisfosfonaten hebben op de botremodellage en

het botherstel, stelt men zich vragen bij het risico van implanteren bij patiënten onder

bisfosfonaattherapie; wat met de osseoïntegratie en wat is het risico dat de patiënt BRONJ

ontwikkelt ten gevolge van deze implantaatbehandeling? Literatuur betreffende de relatie

tussen het gebruik van bisfosfonaten en het optreden van BRONJ ten gevolge van

implantaatbehandeling is schaars.

Een systematische review van Madrid & Sanz(8) betreffende één prospectieve en drie

retrospectieve studies, wees uit dat oraal bisfosfonaatgebruik variërende van één tot meerdere

jaren geen negatieve effecten had op de resultaten van implantaatbehandeling, en er geen

gevallen van BRONJ ontstonden na het plaatsen van implantaten bij gebruikers van orale

bisfosfonaten. Uit analyse van de beschikbare richtlijnen blijkt dat implantaatbehandeling

veralgemeend tegen geïndiceerd wordt bij patiënten die behandeld worden met intraveneuze

bisfosfonaten, de zogenaamde ‘hoogrisico-patiënten’ voor implantaatbehandeling.(8,44) Het

tegendeel wordt voor de orale bisfosfonaten beweerd; implantaten worden veralgemeend niet

tegen geïndiceerd bij orale bisfosfonaatpatiënten, doch voorzichtigheid blijft geboden.(5)

De patiënt dient op de hoogte te worden gebracht omtrent het bestaan van mogelijke

complicaties en eventuele valabele alternatieven dienen overwogen te worden.(8,45) Ook is

het wenselijk om pre-operatief een status van optimale mondhygïene te creëren door dentale

en parodontale problemen te behandelen waar nodig. Het gebruik van immunosuppresieve

medicatie zoals antiangionetica of corticosteroïden en het lijden aan van systemische ziekten

13

zoals diabetus mellitus zijn complicerende factoren welke het ontwikkelen van BRONJ na een

ingreep verhogen.(46) De studies gebruikt in de review van Madrid & Sanz(8) laten echter

niet toe definitieve besluiten te trekken, aangezien de studiepopulaties veelal beperkt zijn van

grootte, de ‘blootstelling’ van de patiënten aan bisfosfonaten van te korte duur is (24-39

maanden), er geen controlegroep aanwezig was of de follow-up periode niet lang genoeg is

om een geschikte evaluatie van de implantaten te maken (gemiddeld 34 maanden). Deze

review vermeldt retrospectieve studies waarin wordt geconcludeerd dat er geen direct causaal

verband bestaat tussen oraal bisfosfonaatgebruik op lange termijn en het optreden van BRONJ

of het falen van dentale implantaten. Om deze uitspraak te sterken gebruikt Bedogni et al.(44)

in eigen werk net deze artikels. Dit spoort toch aan op oplettendheid als men de betrekkelijk

schaarse aantallen aan beschikbare literatuur doorzoekt, sinds er in Bedogni et al.(44) geen

enkel notie gemaakt wordt van de mogelijke gebreken die deze studies bevatten.

De richtlijnen zijn dusver dus gebaseerd op level-4 “evidence” (wat wil zeggen dat er een

verband is, maar dat er onvoldoende onderzoek is gebeurd met vergelijkende groepen -

definitie opgezocht met behulp van ‘Google search’), alsook laat de kwaliteit van de

bestaande retrospectieve studies soms te wensen over.(8)

Men moet zich hoeden overhaast besluiten te trekken op basis van de tot op heden

beschikbare literatuur, sinds deze, zoals hierboven vermeld, nog niet van een kwalitatief

hoogstaand niveau is en deze in z’n geheel qua hoeveelheid beperkt is; zo geven Khosla et

al.(10), Bell & Bell(47) alsook Montoya-Carralero et al.(48) groen licht qua behandeling met

implantaten van patiënten op orale bisfosfonaten– met als conclusie dat longitudinaal

onderzoek nog wel gewenst is. Sommige auteurs neigen weer meer naar onthouding van

plaatsen van implantaten bij orale bisfosfonaatpatiënten.(10,16,30,49)

Op empirische basis is besloten dat lange-termijn orale bisfosfonaattherapie wordt

gedefinieerd als orale bisfosfonaten over een langere periode dan drie jaar worden gebruikt.

Dus eenmaal men drie jaar orale bisfosfonaten gebruikt is er een verhoogde kans op het

ontwikkelen van BRONJ na een chirurgische ingreep - men is het er algemeen over eens dat

bij bisfosfonaatgebruik van minder dan vijf jaar, er minimaal risico is op het ontstaan van

BRONJ.(8) Uit een studie bleek dat implantaten niet voortijdig verloren gingen ondanks

bisfosfonaatbehandeling met alendronaat, echter de studiepopulatie was klein en de patiënten

namen de medicatie niet langer dan vijf jaar.(12)

Bij bisfosfonaatgebruik op de korte-termijn is er dus weinig risico op faling, bewijs van risico

bij implantaatbehandeling na lange-termijn gebruik van orale bisfosfonaten is er echter niet,

met uitzondering van enkele anekdotische case-reports die wijzen op negatieve

14

behandelingsresultaten met implantaten; men kan dus moeilijk inschatten welke reacties

(onvoldoende genezing, necrose) er in het bot op zullen treden na implantering. Voor het

uiteenzetten van de mogelijke behandelingsstrategieën hanteert de AAOMS, grotendeels

gebaseerd op expertopinies, een indeling der patiënten afhankelijk van de blootstellingsduur

aan bisfosfonaten vóór behandeling met implantaten. Zo vormen patiënten die minder dan

drie jaar behandeld worden met orale bisfosfonaten geen risico op het ontstaan van BRONJ en

mogen dus implantaatbehandeling ondergaan. Patiënten die langer dan drie jaar orale

bisfosfonaten nemen alsook patiënten met minder dan drie jaar therapie achter de rug hebben

maar dit combineren met corticosteroïden dienen, indien hun toestand dit toelaat, drie

maanden pre-operatief en drie maanden post-operatief te stoppen met de

bisfosfonaatbehandeling, totdat de chirurgische wonde genezen is. Of deze stopperiode enig

effect heeft op het succes van de implantaatbehandeling of het voorkomen van BRONJ is niet

zeker en over de benodigde lengte van de stopperiode voor het bekomen van deze vernoemde

positieve effecten is men het ook niet eens.(8,46)

Ook over het gebruik van antibiotica voor en na de behandeling stuit men op enige

tegenspraak in de onderlinge literatuur; zo kan men in het artikel van Valero et al.(43) lezen

dat “de meeste auteurs adviseren elke implantaatbehandeling onder antibioticadekking uit te

voeren” (zijnde penicilline of metronidazole in combinatie met een quinolone), terwijl men in

het artikel van Madrid & Sanz(5) kan terugvinden dat de meeste behandelingsprotocollen

ermee akkoord gaan dat er geen rationale is voor het doorvoeren van een antibiotica-profylaxe

bij patiënten die orale bisfosfonaten nemen.

Preventie

-Voor bisfosfonaattherapie

Intraveneuze bisfosfonaatpatiënten

Sinds BRONJ reeds ontstaat bij intraveneuze bisfosfonaatpatiënten na relatief eenvoudige

dento-alveolaire chirurgie, is het vanzelfsprekend dat de nadruk ligt op mondhygiëne en

preventie van dentale en parodontale aandoeningen bij alle oncologische patiënten, zowel

voor als tijdens de bisfosfonaatbehandeling. Eventuele gebitsprothesen dienen gecontroleerd

en indien nodig ontlast te worden van alle zones waar overmatige druk op de mucosa wordt

uitgeoefend. Vergelijkbaar als bij patiënten die voorafgaand aan radiotherapie een dentale

screening en preventieve behandeling krijgen, dient dit ook te gebeuren bij

bisfosfonaatpatiënten- met inbegrip van peri-apicale radiografieën en een

orthopanomogram.(9,11,13,16,30,36,49-51) Zulks een preventief schema voorkomt het

15

ontstaan van BRONJ niet, maar vermindert de kans op het ontstaan ervan wel.(9,13,52-55)

Doch niet iedereen is volledig overtuigd van dit verminderend effect en meer vergelijkende

studies tussen patiëntengroepen die wel of niet preventief behandeld geweest zijn, zijn

gewenst.(56)

Orale bisfosfonaatpatiënten

Patiënten die orale bisfosfonaten nemen, dienen niet in dergelijke mate urgent preventief

behandeld te worden sinds het risico op het ontwikkelen van BRONJ bij deze patiënten

gemiddeld lager ligt, en dit risico pas stijgt na een behandelingsduur van 3

jaar.(4,11,13,25,49,50,57,58) Als er gelijktijdig corticoïden worden genomen, verkort deze

‘veilige’ periode van 3 jaar mogelijke.(13,14) Indien er zich toch BRONJ manifesteert,

passeert deze zelden het tweede stadium en blijkt vaak reversibel te zijn met het onderbreken

van de medicatie.(52)

Aangezien deze patiënten, die onder andere behandeld worden voor osteoporose, deze

medicatie gedurende onbepaalde tijd moeten blijven innemen, is het toch wijselijk ze van de

risico’s op de hoogte te stellen en een goede mondhygiëne te laten aannemen.(6) Complicaties

met orthodontische behandeling werd nooit gemeld, behalve in retrospectief onderzoek, een

occasionele vertraging of inhibitie van tandverplaatsing.(51,57,59,60)

Met het toepassen van preventieve maatregelen en het bevorderen van een goede

mondhygiëne- dus het voorkomen van dento-alveolaire chirurgie, hebben onderzoekers zoals

Dimopoulos et al.(53) een verminderd optreden (tot vijfmaal) van BRONJ-laesies kunnen

aantonen voor patiënten behandeld met zoledronaat voor multipel myeloma en

prostaatkanker.(4,13,53,61) De richtlijnen omtrent behandeling gedurende orale bisfosfonaten

zijn verdeeld; volgens de ADA dienen deze patiënten het gebruiksschema niet te wijzigen

voor routinematige behandelingen, maar raden wel een dentaal onderzoek aan ter preventie

vooraf of in het begin van de bisfosfonaatbehandeling(39,51,57,61-63) –dit in tegenstelling

tot de American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR) guidelines, waar zulk een

preventief onderzoek niet wordt gepromoot.(10)

Bisfosfonaatbehandeling dient volgens meerdere auteurs uitgesteld te worden in zoverre als

de systemische situatie van de patiënt dit toelaat, totdat een stabiele situatie is bereikt en/of

alle niet-restaureerbare tanden zijn geëxtraheerd, liefst met een marge van 1-2 maanden tussen

de ingreep en de start van de bisfosfonaatbehandeling.(9,10,13,39,51,57,62) Anderen achten

dit als onnodig sinds de eerste effecten van bisfosfonaten pas na een periode van drie

maanden tot uiting komen.(12,64) Uitstellen van bisfosfonaatbehandeling is dan ook niet

16

nodig volgens sommige auteurs indien alle nodige dentale ingrepen binnen een periode van 1

à 2 maanden kunnen plaatsgrijpen.(9)

Electieve chirurgie

Geïmpacteerde tanden worden enkel verwijderd als ze blootgesteld zijn aan de mondholte-dus

niet als ze volledig door bot omgeven zijn. Deze ingreep dient plaats te hebben minstens één

maand voor de bisfosfonaattherapie geïnitieerd wordt. Dezelfde termijn geldt voor storende

linguale mandibulaire of palatale tori.(12,13,39,51,57,62,63) Voor niet-invasieve therapieën

dient er niet gewacht te worden met bisfosfonaatbehandeling noch dient er

antibioticaprofylaxe gegeven te worden.(13) Deze beide maatregelen gelden wel bij invasieve

behandelingsvormen zoals chirurgie of extractie.(16,49)

-Tijdens de bisfosfonaattherapie

Deze richtlijnen zijn gelijkaardig met bestaande protocollen in verband met patiënten die

bestraald moeten worden in het hoofd-en halsgebied.(12)

Algemeen moet vermeden worden het uitvoeren van niet-urgente chirurgische ingrepen bij

patiënten tijdens de bisfosfonaattherapie; als avitale tanden dienen behandeld te worden, dan

zal de voorkeur uitgaan naar endodontische behandeling en/of

amputatie.(10,12,13,16,30,49,50,65) Bij deze endodontische behandeling dient wel opgelet te

worden voor trauma door bijvoorbeeld gebruik van de rubberdamklem, sinds hier al inductie

van BRONJ door gerapporteerd is in een case-report.(66) Zeer mobiele gebitselementen

geassocieerd met parodontale abcessen dienen echter wel geëxtraheerd te worden, ook al doen

er zich verschijnselen van osteonecrose voor.(13,16,49) Dit alles dient met zo minimaal

mogelijke manipulatie van bot of weke delen gebeuren en volgens het merendeel der auteurs

onder voldoende dekking van lokale en systemische antibiotica.(13,16,62,67) Een alternatieve

behandelingswijze die inhoudt met rubberen elastieken het gebitselement gradueel te

exfoliëren is reeds voorgesteld door Regev et al.(68), maar is niet bruikbaar in acute

situaties.(51) Na de ingreep dient er nauwgezette opvolging te bestaan, dit maakt het mogelijk

de wondgenezing te controleren.(12) Het dient gezegd dat het onwaarschijnlijk is dat extractie

het necrotische proces, dat op dat moment al bestendigd is, zal doen verergeren- wel dient dit

zo atraumatisch mogelijk en met voldoende opvolging post-operatief te gebeuren tot de

chirurgische wonde is genezen en dient dit alles met een informed-consent met de patiënt

gebeuren.(9,16,49) Over prothetische rehabilitatie bestaat weinig verslaggeving, aangeraden

wordt wel om zo weinig mogelijk mucosale belasting te induceren indien partiële of volledige

prothesen worden vervaardigd en om grote, uitgebreide vaste constructies te vermijden-dit

17

vermoedelijk met oog op de prognose van de pijlerelementen.(10,12,16,21,26,39,51,53,54,62)

De patiënt dient op regelmatige basis, minstens om de drie maanden, de tandarts te bezoeken

voor controles waarbij telkens gelet wordt op predilectieplaatsen voor BRONJ zoals de

posterieure linguale zone van de mandibula of waar gelet wordt op radiografische tekenen van

osteolyse, osteonecrose, vebreding van parodontaal ligament of betrokkenheid van furcaties.

Reinigingen en fluoride-applicaties kunnen routinematig gebeuren.(16,49)

Stadiëring

Omdat de klinische symtomen en het ziektebeeld van BRONJ zodanig kunnen verschillen, is

men begonnen een stadiëringssysteem te ontwikkelen welke toelaat de patiënten in te delen

naar klinische ernst en de daaraan gekoppelde behandeling. Een eerste indeling werd

opgesteld door Ruggiero et al.(6), dit systeem werd nadien overgenomen en verder aangepast

doorheen de jaren door de Amerikaanse Associatie van Orale en Maxillofaciale Chirurgen

(AAOMS) in 2006(6), 2007(69) en 2009(13), zodat men uiteindelijk volgend protocol

bekomt, geïllustreerd in onderstaande tabel (tabel 2)

Tabel 2: Classificatie der laesies en de daaraan gekoppelde behandeling

(protocol zoals gevolgd door American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons en de

American Society of Bone and Mineral Research)

Bron: Ruggiero et al.; AAOMS; Ruggiero & Mehrotra(6,9,58)

* De aanpassing van het courante behandelingsschema volgens Ruggiero & Mehrotra(9)

Stadium Behandeling

At risk: geen zichtbaar

blootgesteld/genecrotiseerd bot bij patiënten die

reeds orale/intraveneuze

bisfosfonaatbehandeling hebben gehad

Geen behandeling geïndiceerd,

patiënteneducatie

Stadium 0: klinisch kan er geen necrose van bot

aangetoond worden, aanwezigheid van niet-

specifieke klinische symptomen die echter wel

gelijkend zijn aan die van BRONJ

Pijnbestrijding en antibiotica

18

Stadium 1: blootgesteld/genecrotiseerd bot bij

patiënten die asymptomatisch zijn en geen

tekenen vertonen van secundaire infectie

Antibacteriële mondspoeling (0,12%

chloorhexidine)

Opvolging om de drie maanden

Patiënteneducatie plus herzien of

verderzetten van bisfosfonaatbehandeling

nog geïndiceerd is

(Oppervlakkig debrideren of scherpe

overgroeide botfragmenten vrijleggen en

afronden om inflammatie van zachte

weefsels te verhelpen*)

Stadium 2: blootgesteld/genecrotiseerd bot en

bijkomende infectie gekenmerkt door pijn en

erytheem in de zone van blootstelling, met of

zonder pusafvloei

Symptomatische behandeling met breed-

spectrum antibiotica (bv: peniciline,

clindamycine of fluoroquinolones)


chloorhexidine)

Pijnbestrijding

Oppervlakkig debrideren of scherpe

overgroeide botfragmenten vrijleggen en

afronden om inflammatie van zachte

weefsels te verhelpen

Stadium 3: blootgesteld/genecrotiseerd bij

patiënten met pijn en infectie alsook één of meer

van volgende symptomen: pathologische

fractuur, extraorale fistulatie of osteolyse

reikende tot aan de onderste mandibularand,

ramus mandibulae, sinusbodem en zygoma in de

maxilla)

Antibioticatherapie


chloorhexidine)

Pijnbestrijding

Chirurgische debridering/resectie ter

palliatie van pijn en infectie op langere

termijn

Zo is stadium 1 het voorkomen van blootliggend bot zonder pijn of infectie, stadium 2 gaat

gepaard met pijn afkomstig van ettervorming, intraorale fistulatie en infectie. Is de zone van

vrijliggend bot reeds verder uitgebreid dan enkel het alveolaire bot, en/of gaat dit gepaard met

extraorale fistels, pathologische fractuur of osteolyse dan zal de aandoening als stadium 3

19

worden geclassificeerd.(13,70) Sinds de update van de ‘Position Paper’ in 2009, is er nog een

vierde stadium toegevoegd, namelijk stadium 0; welke gekenmerkt wordt door de

afwezigheid van blootliggend bot maar met vage aspecifieke pijnsymptomen (symptoom van

Vincent) en mobiliteit van een of meerdere gebitselementen welke niet wordt verklaard door

afwijkingen op parodontaal vlak alsook intraorale fistels die niet het gevolg zijn van

endodontische complicaties. Ook kunnen er andere klinische symptomen en radiografische

abnormaliteiten aanwezig zijn die wijzen op BRONJ: symptomen zoals onder andere tandpijn

waar geen odontogene oorzaak voor gevonden kan worden, vage botpijn in het corpus

mandibulae welke kan uitstralen naar de regio van het kaakgewricht, pijn in de maxillaire

sinus en gewijzigde neurosensorische functie in het kaakstelsel. De radiografische

bevindingen tenslotte, kunnen inhouden dat het alveolaire bot resorbeert zonder aanwezigheid

van (chronische) parodontitis, dat het trabeculaire patroon verandert naar dens spongieus bot

en een persisteren van niet geremodelleerd bot in extractieholtes, het versmallen van de

canalis mandibularis inferior en een verdikken van de lamina dura.(11,13,71,72)

Deze symptomen, specifiek voor stadium 0, kunnen ook optreden bij patiënten met een

verleden van ziektestadium 1, 2 of 3 die genezen zijn en geen tekenen van botexpositie meer

vertonen. Het risico van deze patiënten om te evolueren naar een hoger stadium is nog niet

bekend. Een grootschalige studie van Fedele et al.(73), de grootste publicatie betreffende niet-

geëxposeerde vorm van BRONJ tot op heden, observeerde een totaal van 332 verwezen

patiënten en identificeerde niet-geëxposeerde BRONJ bij 96 van hen (+/- 30%), de meest

voorkomende klachten waren kaakspijn gevolg door fistelvorming en gingivale zwelling. In

ongeveer een derde van de gevallen was er geen radiografische afwijking te bemerken en in

53% evolueerde de toestand naar duidelijke expositie van bot. Dit dringt aan tot een

verhoogde waakzaamheid bij clinici voor deze vroege symptomen, sinds botexpositie en in

sommige gevallen radiografische kenmerken ontbreken. De auteurs zijn er dan ook van

overtuigd dat de impact van deze bevindingen in de toekomst significante veranderingen in de

epidemiologische data kan teweeg brengen(72).

Het verschil met de initiële indeling van Ruggiero et al.(58) is dat de acte van (oppervlakkig)

debrideren nu reeds in een vroeger stadium wordt aanbevolen in plaats van enkel chirurgische

debridatie bij behandeling van stadium 3-laesies. Wel opvallend is dat Ruggiero, samen met

Mehrotra, als prominente leden van de American Association of Oral and Maxillofacial

Surgeons in hetzelfde jaar als de laatste update van de “Position Paper”(13), in eigen werk een

licht afwijkende behandelingsstrategie hanteren; namelijk dat patiënten in ziektestadium 1

met oppervlakkige debridering mogen behandeld worden om zachte-weefselinflammatie te

20

verlichten.

De originele indeling, zoals gepubliceerd in de originele ‘Position Paper’ van de AAOMS(6),

was een eerste stap in de goede richting. Dit liet immers een correcte indeling en specifieke

behandeling van patiënten toe.

Bijkomstige verandering aan de originele indeling van 2006 is dat men de definitie van

stadium 3 heeft bijgeschaafd in die zin dat er nu ook maxillaire betrokkenheid in de indeling

vervat zit(9,13). Tekortkomingen aan het huidige systeem zijn het ontbreken van een indeling

naar grootte van de mucosadehicentie en exacte lokalisatie in boven-of onderkaak; beide

prognostisch belangrijke factoren voor chirurgische behandeling.(20,58,74)

Om de effectiviteit van voorgesteld behandelingsprotocol te testen, behandelden en volgden

Ruggiero en Mehrotra(9) 97 patiënten op. Bij allen werd de bisfosfonaatbehandeling

stopgezet. Na categorisering en fase-afhankelijke behandeling bleek dat van de patiënten in

stadium 1 er 73% stabiele laesies hadden, 19% verbeterden en slechts 8% verergerden

gedurende de behandeling. Van de patiënten uit stadia 2 en 3 bleven 47%-52% stabiel en

22%-31% verbeterden, maar 22% vertoonden een verslechtering van de situatie. Uit deze

resultaten kan men besluiten dat een vroege detectie en stadium-specifieke behandeling leidt

tot stabilisatie of tot verbetering van de situatie in een meerderheid der gevallen.(9,55)

Chirurgische behandeling en debridatie is voornamelijk weggelegd voor patiënten met

uitgebreide aantasting van de kaken (stadium 3) of bij patiënten met losse sequestrae. Zwaar

chirurgisch ingrijpen bij stadium 1 of 2 zou leiden tot blootstellen van een grotere zone en

moet dus vermeden worden, in deze stadia beslaan systemische antibiotica en antibacteriële

mondspoeling het grootste gedeelte van de behandeling.(9) Zo heeft Marx et al.(16) een

succespercentage van 90% behaald door het behandelen van stadium 1 en 2-laesies met

antibiotica en mondspoelmiddelen.

Beeldvorming

Preventie, in de vorm van botscintigrafie met Technetium99m, wordt als mogelijke optie

vermeld in het onderkennen van wie vatbaar is voor het ontwikkelen van BRONJ. Dit

doordat men meent dat bot dat meer radionucleotiden opneemt, vatbaarder is voor het

ontwikkelen van dergelijke complicaties.(39) Dezelfde techniek wordt, naast de CT-scan(75),

ook vaak vermeld als nuttig in de diagnosestelling van BRONJ.(11,64,71,76) De hoeveelheid

opgenomen Technetium99m correleert met de mate en ernst van BRONJ, beschreven wordt

zelfs hoe patiënten met ziektestadium 0 positieve opnamewaarden voor Technetium99m

vertoonden voordat er klinische expositie van bot te bermerken was.(71) Beoordelen van

21

osteonecrotische laesies in inflammatoire zones met deze techniek is echter

problematisch.(11) Volgens Bedogni et al.(77) zijn de CT-en MRI-scan de middelen bij

uitstek voor het beoordelen van de uitgebreidheid der necrotische letsels. Zo ziet men op MRI

twee typische patronen: een hoog watergehalte op T2-gewogen beelden bij niet-geëxposeerde

laesies gepaard met oedeem en inflammatie, en een laag watergehalte op T1-en T2 gewogen

beelden bij bestaande botexpositie(77), wat duidt op een verlies aan cellulair materiaal en

bloedvatcomponenten of met andere woorden fibrosering.(8) Stockmann et al.(78) bevestigt

autonoom deze bevinding, in een van de zeldzame studies die zich toelegt op het vergelijken

van de verschillende beeldvormingstechnieken met betrekking tot BRONJ, maar voegt daar

nog kritieke punten bij. Zo stelt hij vast dat panoramische radiografieën het meest gebruikte

middel zijn voor de diagnose van BRONJ gezien er vaak een niet-helende extractieholte of

typische symptomen van BRONJ zich voordoen. Vroege detectie maar ook het bepalen van

de uitbreidingsgraad der laesies is niet mogelijk, alleen al door de horizontale distortie van het

beeld. Zowel CT als MRI zijn geschikt om de aanwezigheid van BRONJ te diagnosticeren en

overtreffen de panoramische opname daardoor in verre mate, doch beide technieken laten het

afweten qua nauwkeurigheid als het aankomt op pre-operatieve metingen, wat daardoor de

chirurgische planning benadeelt. Met MRI toonde Stockmann(78) aan dat er zowel vaak een

onderschatting als een overschatting werd gemaakt vergeleken met metingen uitgevoerd

tijdens de chirurgie, dit tot zelfs 31mm! De CT-scan leverde in zowat alle gevallen een

onderschatting op. Scintigrafie is niet geschikt voor metrische studie van de letsels aangezien

de povere resolutie en het onvermogen er metingen op uit te voeren. Ook was deze techniek

niet in staat het verschil te maken tussen inflammatoire en maligne processen. Positron-

emission-tomografie (PET) wordt ook genoemd als mogelijke diagnostisch middel, maar

heeft dezelfde gebreken als botscintigrafie.(10,11) Voorgesteld wordt dan ook, gezien enkele

positieve resultaten in het detecteren van BRONJ voordat er pijnsymptomen waren, om een

combinatie van verschillende beeldvormingstechnieken te hanteren in de diagnose en/of

vroege detectie van BRONJ.(11,79)

22

METHODOLOGIE

Alle zoekopdrachten werden uitgevoerd in de PubMed database. Artikels in tijdschriften die

hierin niet opgenomen zijn, zijn potentieel over het hoofd gezien, ook al werd er steeds

getracht het maximum aan informatie te vergaren; dit waar nodig via het consulteren van

referentielijsten en de door PubMed aangeboden ‘related articles’ alsook door de

maandelijkse update door NCBI per e-mail.

Het opzoekwerk voor de gebruikte literatuur in deze thesis was driedelig, zoals de originele

opbouw van dit werk, waarbij in eerste instantie werd gezocht naar informatie omtrent de

bisfosfonaten, hun structuur, functie en rol in het ontstaan van BRONJ. Sinds dit eerder een

puur wetenschappelijke kwestie betreft waarnaar er reeds uitgebreid onderzoek is uitgevoerd,

werd er bij voorkeur gewerkt met reviews. De initiële zoektermen waren “Bisphosphonates”,

“Bisphosphonates Mechanism” en “Intravenous Bisphosphonates”. Mede dankzij de related

links, welke er in overvloed aanwezig werden aangeboden, leverde dit na verzamelen 61

artikels op. Hiervan bleven er, na selectie op bruikbaarheid en inhoud, 9 over.

Een aparte zoekopdracht werd uitgevoerd naar de verschillende types bisfosfonaten en hun

eigenschappen/toepassingen. Dit was telkens op de specifieke stofnaam, wat een totaal van

77 artikels opleverde, maar waar er slechts 20 artikels van werden gebruikt.

De bisfosfonaat-gerelateerde osteonecrose was de volgende entiteit, waarnaar werd gezocht

via de termen “Bisphosphonate osteonecrosis jaw”, “Osteonecrosis therapy”,

“Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw”, “Osteonecrosis” en

“Bisphosphonates”. De zoekterm “Osteonecrosis therapy” was tevens ook de term opgegeven

voor de maandelijkse, automatische update van NCBI. Dit alles leverde een totaal van 186

titels op, waar er 142 artikels van gebruikt werden. Waar mogelijk werd de voorkeur gegeven

aan reviews. Dit was vooral mogelijk voor de achtergrondinformatie. Via referentielijsten en

verwijzingen in bestaande werken werden er tenslotte nog 16 artikels vergaard. Er werd

zoveel informatie verzameld als mogelijk was. Het merendeel bleken case-reports.

Het dient gezegd dat een duidelijke afbakening van artikels per onderwerp

(bisfosfonaten/osteonecrose/behandeling) niet kan gemaakt worden, sinds elke zichzelf

respecterende auteur in een review over dit onderwerp of zelfs in een case-report op z’n minst

een notie maakt van de achterliggende processen en mechanismen, en de zoektermen mekaar

dus overlappen.

23

RESULTATEN

Enige behandelingsprotocollen zijn beschikbaar, experimentele studies of resultaten van

lange-termijnstudies zijn dat echter nog niet.(16,17,58,62) Op basis van expert-opinion als op

bestaande literatuur stelde men in Woo et al.(12) voor om patiënten die behandeld worden

met bisfosfonaten of op het punt staan behandeld te worden, in drie groepen in te delen

naargelang het type bisfosfonaat, de duratie van de behandeling in eventuele symptomen.(12)

Woo et al.(9) waren vrijwel de eerste onderzoekers die zulk een systeem propageerden. Dit

systeem wordt ook door de AAOMS(6) toegepast, maar is verder gecategoriseerd dan dit

gebruikt in Woo et al.

De bestaande behandelingsstragieën zijn grotendeels gebaseerd op onderzoek van Marx et

al.(16), Migliorati et al.(62) en Ruggiero et al.(80)– de pioniers met andere woorden.

Deze strategieën zijn gebaseerd op expertopinie en observationele studies, en dus niet op

wetenschappelijke evidence.(4,13,51,58,62,63)

Systematisch onderzoek naar behandelingsstrategieën voor patiënten op orale bisfosfonaten

ontbreken nog grotendeels; de aanbevelingen zijn sinds de originele “Position Paper” van de

AAOMS(6) niet of nauwelijks veranderd en zijn gebaseerd op expert-opinie, case-reports en

klinische ervaring.(55,63)

Asymptomatische patiënten die orale bisfosfonaten nemen

BRONJ kan spontaan optreden maar voornamelijk ten gevolge van dento-alveolaire chirurgie

doch het risico is veel kleiner(11,13,16,17,58,62), deze patiënten reageren ook beter op

stadium-specifieke behandeling en vertonen minder ernstige vormen van BRONJ in verband

met patiënten onder intraveneuze bisfosfonaten.(63,81) Electieve chirurgie is geen

contraïndicatie bij deze groep patiënten, doch echter dienen patiënten voldoende geïnformeerd

te worden omtrent de potentiële gevolgen hiervan.(13) Het gebruik van bot-turnovermarkers,

in combinatie met een medicatiestop, wordt vermeld als eventueel hulpmiddel om

behandelingsstrategieën te helpen bepalen bij patiënten op orale bisfosfonaten.(63) Deze optie

wordt elders echter reeds afgeraden.(4,8,51,57,82)

Het risico bij deze patiënten is sterk afhankelijk van de duur van behandeling.(13) De

hiernavolgende indeling, welke categoriseert volgens de duur van de bisfosfonaatbehandeling,

wordt door de meeste auteurs aangenomen. Anderen, daarentegen, hebben hierbij hun

bedenkingen in deze duidelijk afgelijnde tijdsafhankelijkheid.(23) Fedele et al.(51) haalt aan

dat BRONJ ten gevolge van orale bisfosfonaten ook gerapporteerd werd gedurende de eerste

24

2 jaar van de behandeling.

Patiënten die gedurende minder dan 3 jaar orale bisfosfonaten nemen en geen klinische

risicofactoren vertonen

Er dient geen wijziging te gebeuren van de geplande chirurgie, elke vorm van dento-

alveolaire ingreep mag uitgevoerd worden. Indien implantaten geplaatst worden, dient de

patiënt op de hoogte gebracht te worden van de potentiële risico’s zijnde faling van het

implantaat en osteonecrose van het kaakbot. Als de bisfosfonaattherapie doorgaat, dient er een

regelmatig recall-schema te worden opgesteld. Ook wordt er geadviseerd om de

voorschrijvende arts te contacteren voor zulke patiënten extra op te volgen alsook eventuele

wijziging qua doseringsschema, tijdelijke medicatiestop of alternatief voor de

bisfosfonaattherapie te voorzien.(13)

Patiënten die orale bisfosfonaten nemen voor een periode minder dan 3 jaar en die wel

gelijktijdig corticosteroïden nemen

De voorschrijvende arts dient gecontacteerd te worden om na te gaan of een tijdelijke

medicatiestop geïndiceerd/mogelijk is en dit minstens drie maanden voorafgaand aan de orale

chirurgie-als de systemische toestand dit toelaat. Er dient pas opnieuw gestart te worden met

bisfosfonaten als er reeds voldoende botheling is opgetreden. Deze behandelingsstrategieën

zijn gebaseerd op de hypothese dat gelijktijdige behandeling met corticosteroïden mogelijke

het risico op ontstaan van BRONJ verhoogt en dat een tijdelijke stoppen van de bisfosfonaten

dit risico doet indijken. Echter, langetermijn prospectieve studies zijn nodig om het werkelijke

effect van zulke tijdelijke medicatiestop te bepalen.(13)

Patiënten die gedurende 3 jaar of meer orale bisfosfonaten nemen met of zonder

bijkomstige steroïdale medicatie

Hetzelfde geldt hier als voor patiënten die minder dan drie jaar orale bisfosfonaten

nemen.(13)

Patiënten die op punt staan intraveneuze bisfosfonaatbehandeling te ondergaan

Het doel bij deze groep is het minimaliseren van de kans op optreden van BRONJ, bij een

klein percentage treedt dit spontaan op maar in het meeste der gevallen is dit na enige vorm

van dento-alveolaire chirurgie. Daarom, als de systemische conditie het toelaat, wordt de

bisfosfonaatbehandeling gestaakt tot alle nodige dentale ingrepen achter de rug zijn en de

orale conditie geoptimaliseerd is. Deze beslissing dient genomen te worden in samenspraak

25

met behandelend arts en eventuele specialisten die de patiënt behandelen. Niet te restaureren

tanden vragen voor extractie, andere dienen conserverend behandeld te worden en dit liefst 4

à 6 weken voor de eerste infusie. Electieve chirurgie met behelzing van dentale implantaten

dient ook te gebeuren in deze fase aangezien er normaliter voldoende tijd is voor

osseoïntegratie.(13,51) Zoals de ervaring leert bij ORN, wacht men liefst met

bisfosfonaatbehandeling tot de extractiesite bedekt is met mucosa (14-21 dagen) of tot

voldoende botheling opgetreden heeft, dit weer zolang de systemische conditie dit toelaat.

Belangrijk is een voortdurende dentale zorg die een goede mondhygiëne ondersteunt zoals

cariëscontrole, profylaxie en conserverend ingrijpen waar nodig. Patiënten met partiële of

volledige prothesen dienen hun apparaat te laten onderzoeken op drukpunten, voornamelijk in

de linguale mandibulaire zone. Patiënten dienen geëduceerd te worden over mondhygiëne, het

belang van voldoende controle en het tijdig melden van tekenen zoals pijn, zwelling of

blootgesteld bot. Patiënten die intraveneuze bisfosfonaten dienen te ontvangen moeten door

oncologen behandeld worden op dezelfde wijze zoals patiënten die op punt staan

radiotherapie te krijgen in hoofd-en halsgebied.(13) Sommige auteurs stellen zich vragen bij

de uitvoerbaarheid van deze preventieve behandelingen sinds uitstellen van de

bisfosfonaatbehandeling inhoudt dat de patiënten, welke vaak lijden aan botpijn of ernstig

bedreigende condities in verband met hypercalcemie en pathologische fracturen, de nodige

behandeling tijdelijk worden ‘geweigerd’.(51)

Asymptomatische patiënten die met intraveneuze bisfosfonaten behandeld worden

Alle aandacht gaat hier naar het onderhouden van een goede mondhygiëne en regelmatige

controles, dit om de nood voor dento-alveolaire ingrepen te vermijden. Er dient geen

invasieve therapie plaats te vinden, dus implantaten zijn ook uit den boze.(10,13,21,39,51,62)

Er wordt algemeen aangenomen dat alle niet-invasieve ingrepen, zoals cariësbehandeling of

milde parodontale behandeling, nog plaats kunnen grijpen sinds er geen bot gemanipuleerd

dient te worden.(10,12,13,16,21,26,39,53,54,62) Niet geheel onlogisch, doch niet gebaseerd

op evidentie aangezien de theorieën omtrent BRONJ nog niet geheel bewezen zijn, is het

aangewezen anesthesie toe te passen zonder vasoconstrictie.(51,63,82,83) Verminderen van

de doseringsfrequentie met zoledronaat zou positieve resultaten geven op vlak van BRONJ;

zo is het eenmaal jaarlijks toedienen van zoledronaat voor de behandeling voor osteoporose

goedgekeurd door de FDA in augustus 2007.(13) Om het effect van toedieningsfrequentie te

illustreren: de “Health Outcomes and Reduced Incidence with Zoledronic Acid Once Yearly

(HORIZON)”-studie; een internationaal initiatief betreffende het fractuurrisico van

26

postmenopauzale vrouwen en de doseringsfrequentie, heeft interessante resultaten geboekt: in

de studie van Black et al.(84) waar 3889 vrouwen met een gemiddelde leeftijd van 73 jaar,

jaarlijks eenmalig zoledronaat (5mg) intraveneus kregen toegediend gedurende een periode

van drie jaar, was er slechts één patiënt die BRONJ ontwikkelde – dezelfde incidentie als in

de placebogroep met een significante vermindering van skeletaal gerelateerde problemen

zoals heup-en vertebrale fracturen.(19,23,85) Lyles et al.(86) vermeldde een verminderde

incidentie van heupfracturen en kon geen gevallen van BRONJ identificeren, de studie

bestond uit een testgroep en een placebo- of controlegroep met 1065 en 1062 patiënten

respectievelijk. Corso et al.(87) beschreef een verminderde optreden van BRONJ bij

intraveuze behandeling van multipel myeloma, bij een driemaandelijkse toediening

intraveneus na het initiële jaar maandelijks te zijn behandeld voor patiënten multipel myeloma

met een vergelijkbaar effect qua preventie van skeletaal-gerelateerde problemen. Wanneer

patiënten met dit doseringsregime idealiter dento-alveolaire chirurgie ondergaan is nog niet

duidelijk en dient onderzocht te worden.(13)

Patiënten met BRONJ

De behandelingsdoelen voor patiënten met een vastgestelde BRONJ zijn in de eerste plaats

het bevorderen of in stand houden van de levenskwaliteit door het elimineren van pijn,

infectie van harde en zachte weefsels te voorkomen en het uitbreiden of ontstaan van BRONJ-

laesies te minimaliseren.(4,9,11,13,16,17,27,49,58,61)

Eenmaal geëxposeerd bot wordt geconstateerd dient de patiënt voor verdere instructies en

behandeling verwezen te worden naar een orale/maxillofaciale chirurg waar meer informatie

omtrent de (irreversibiliteit van de) aandoening kan gegeven worden en behandeling in

samenspraak met de oncoloog kan gebeuren.(16,20) De behandeling dient afgestemd te

worden naargelang de ernst, confer bovenstaande tabel (tabel 1 of 2 expliciet vermelden ,

naargelang).

Volgens Marx et al.(13) kunnen patiënten perfect leven met zulk geëxposeerd, necrotisch bot

en zijn zelfs in staat goed te functioneren zolang er geen secundaire infectie optreedt, wat

pijnlijk is en ernstigere complicaties met zich meedraagt zoals fistulatie of cellulitis. Sinds dit

necrotische bot structureel vrijwel onaangetast is, is het in staat normale functie te weerstaan.

Ook Vescovi et al.(88) raden de patiënten aan, door de wisselvalligheid der slagen van

hedendaagse behandelopties, te leren leven met blootgesteld bot in de mond. In tegenstelling

hiermee melden de auteurs Ruggiero et al.(17) dat BRONJ een negatieve impact heeft op de

quality of life, ongeacht symptomatisch of asymptomatisch, dit zou een eventuele neiging tot

27

overbehandeling kunnen induceren. Ook Freiberger et al.(75) verwerpt deze uitspraak. Het

dient gezegd dat zelfs voor patiënten met multipel myeloma, welke kandidaat zijn voor

hematopoetische stamceltransplantatie, asymptomatische osteonecrose niet noodzakelijk

levensbedreigende risico’s inhoudt – symptomen van actieve infectie zoals pijn en

ettervorming dienen echter wel afwezig te zijn, en indien wel present, behandeld te

worden.(12,28) Het gebruik van een wondverband om blootliggend bot te bedekken kan

dienen om het comfort voor de patiënt te verhogen, maar houdt als risico in dat dit verband

ontaard in een bacteriehaard en dus zo meer schade kan aanrichten.(12) Extractie van

sympomatische gebitselementen in een zone van blootgesteld, genecroseerd bot kan worden

overwogen, sinds de extractie het alreeds bestaande necrotische proces niet kan

verergeren.(11,13,64) Het verwijderen van (losse) sequestrae, maar ook elke andere ingreep,

dient te gebeuren met zo weinig mogelijk beschadiging van het periost, zodat dat onaangetast

bot niet wordt blootgesteld aan de orale omgeving.(4,39,64,89,90) Electieve chirurgie dient

vermeden te worden want dit kan leiden tot bijkomstige zones van botnecrose en

blootstelling. Stockmann et al.(91) raadt aan, ongeacht de gevolgde strategie, van elke

necrotische laesie te verifiëren of er maligniteit mee gepaard gaat door middel van een biopsie

en anatomopathologisch onderzoek.

Behandeling moet gericht zijn op het elimineren van pijn en het voorkomen van

voortschrijdende necrose en scherpe botrandjes welke voor inflammatie kunnen zorgen,

dienen afgerond te worden.(13,58) Eventueel moet een beschermplaatje gemaakt worden dat

de laesie afdekt zodat deze van kauwkrachten, voedsel en andere schadelijke factoren

afgeschermd blijft.(20,62,80) BRONJ-patiënten reageren weinig voorspelbaar/niet op de reeds

bestaande behandelingsalgoritmes voor osteomyelitits of osteoradionecrose.(4,13,58,92)

Zolang er geen gerandomiseerde gecontroleerde studies bestaan over de best passende

behandelingsstrategieën, blijft het een keuze gebaseerd op de voor de onderzoeker

persoonlijke ervaring.

-Conserverende behandeling

Deze vorm van ingrijpen behelst het gebruik van antimicrobiële mondspoelmiddelen, het

toepassen van antibioticakuren alsook het uitvoeren van sequestrectomieën en oppervlakkige

curretage/debridatie waar nodig.

De meningen zijn verdeeld; onderzoekers zoals Carter et al.(93), Marx et al.(16) en

Thumbigere-Math(94) weerhouden zich van chirurgisch ingrijpen en behandelen enkel met

28

een (langdurige-soms permanente) antibioticumkuur, eventueel aangevuld met een

sequestrectomie. Thumbigere-Math(94) behandelde op zulke niet-chirurgische wijze een 26

patiënten en dit resulteerde in complete heling bij 4, partiële heling bij 8, stabilisering bij 7 en

progressie bij 7 patiënten. Marx et al.(13) behandelde op deze wijze 97 patiënten en dit

leverde als resultaat op dat 82 van de 91 patiënten pijnvrij konden functioneren zonder nood

aan bijkomstige wondirrigatie of verandering van antibioticakuur.

BRONJ is niet het gevolg van een primaire infectie, doch geïsoleerde bacteriën reageren

gevoelig op behandeling met antibiotica van de penicilline-groep zoals amoxycilline. Volgens

Zarychanski et al.(95) kan men, ongeacht de bacteriële kweek, met antibiotica een

symptomatische behandeling bekomen doch echter is dit effect niet steeds haalbaar noch

langdurig effectief indien het wel aanslaat. Symptomatische behandeling wordt gerapporteerd

na behandeling met ‘penicilline v kalium’ 500mg viermaal daags gecombineerd met

metronidazole 500mg driemaal daags.(16,63,88) Een grootschalige review van Filleul et

al.(36) toonde aan dat lokale behandeling (al dan niet chirurgisch) gecombineerd met

antibiotica een betere prognose vertoonden. Voor patiënten allergisch aan penicilline blijken

quinolonen, metronidazole, clindamycine, doxycycline en erethromycine ook effectief in het

indijken van een secundaire infectie.(10,13,16,20,30,62,96) Ruggiero et al.(80) raadt aan tot

tien dagen post-operatief te behandelen met antibiotica. In geval van refractaire laesies dient

er steeds metronidazole toegediend te worden(16,80,94), dient er lange-termijn

antibioticumbehandeling gegeven te worden of kan zelfs intraveneuze behandeling met

antibiotica geïndiceerd zijn.(13) Volgens Marx et al.(16), Zarychanski et al.(95) en

Rustemeyer & Bremerich(96) dient clindamycine steeds gecombineerd te worden aangezien

het niet effectief genoeg is tegen Actinimyces-speciës, Eikenella Corrodens en andere

bacteriesoorten frequent aangetroffen op geïnfecteerde botfragmenten. Als er bacteriekweken

worden uitgevoerd, moet er automatisch gekeken worden naar de aanwezigheid van

Actinomyces-speciës. Als deze aanwezig blijkt te zijn, dient de antibioticumbehandeling

hierop afgesteld te worden. Men moet beducht zijn dat een bacteriekweek niet garandeert een

bacteriële infectie als oorzaak aan te wijzen, sinds de laesie ook gekoloniseerd wordt door de

orale microflora.(62)

Een case-report gerapporteerd door Wang et al.(49), beschrijft hoe een BRONJ-laesie optrad

na de succesvolle plaatsing van dentale implantaten in de mandibula door het gecombineerd

gebruik van systemische antibiotica, een antimicrobiële mondspoeling en een degelijk, lokaal

wondonderhoud. Dit laatste houdt in het lokaal debrideren, detoxificeren met een tetracycline-

oplossing en het gebruik van botgreffe geïmpregneerd in tetracycline en de bedekking met een

29

collageenmembraan/flap. Deze additionele flap is echter niet geïndiceerd volgens sommige

auteurs aangezien er risico bestaat op blootleggen van de flap en het onvoldoende genezen

van de laesie, zoals ook hier het geval was. Tegenstrijdige resultaten worden echter bekomen

betreffende het sluiten van het defect met enige vorm van flap (zie onder categorie

‘chirurgische behandeling’).

Het gebruik van antibiotica, ondanks de algemene tendens om pre-en postoperatief bij elke

vorm van dento-alveolaire chirurgie bij BRONJ profylaxe toe te passen, is echter niet

gefundeerd op case-gecontroleerde, prospectieve studies en het is dus niet geweten of het

werkelijk effectief is in het voorkomen of behandelen van BRONJ.(51) Men mag de

potentiële neveneffecten zoals resistentie niet uit het oog verliezen. Wilde et al.(97) en Fedele

et al.(51) zijn dan ook terughoudend en menen dat enkel patiënten met een verhoogd risico op

infectie, zoals patiënten met chemotherapie of in gevallen van duidelijk aanwezige infectie,

behandeld moeten worden met antibiotica.

-Chirurgische behandeling

Wisselende resultaten worden behaald in case-reports betreffende minimale vormen van

chirurgie, terughoudend te werk gaan blijkt dus niet steeds een garantie op succes. Ondanks

menig case-reports waarin beschreven wordt hoe agressievere vormen van chirurgie

contraproductief zijn, bestaan er ook die een hoge mate van succes behalen met deze therapie.

Wutzl et al.(98) concludeerde uit diens studie dat van 58 patiënten met BRONJ, resectie van

necrotisch bot tot aan een bloedende grens, wat niet in alle gevallen mogelijk gezien de

uitgebreidheid van het letsel, en lokale wegname van zachte weefsels, zelfs bij patiënten met

ziektestadium 1 een mogelijke oplossing kan bieden. Zij zagen dat na een follow-up-periode

van ongeveer 190 dagen, 24 patiënten (58,5%) pijnvrij waren en een intacte mucosa hadden.

Een significante verandering van ziektestadium pre- en postoperatief deed zich voor. Ook

Vescovi et al.(99) is er van overtuigd dat chirurgie in een vroeg stadium, zoals ziektestadium

1, een goede optie is aangezien dit een betere preservatie mogelijk maakt en een minder

drastisch ingrijpen vereist met mogelijkheid tot lokale anesthesie (in plaats van hospitalisatie).

Deze uitspraak wordt gesteund door de observatie dat behandeling met enkel antibiotica geen

enkel effect had en daardoor enkel chirurgisch ingrijpen uitstelt(100,101). Een gecombineerd

toepassen van lange termijn antibiotica pre-operatief en chirurgie heeft echter in de studie van

Hoefert en Eufinger(102) voor positieve resultaten gezorgd: volledige heling werd bekomen

in 70-87% (IV-AB 1 dag pre-op + Orale AB 3-4 weken post-op) en dit in contrast tot 35-53%

voor korte termijn antibiotica pre-operatief (IV-AB 1 dag pre-op + Orale-AB 1 week post-op).

30

Zij wijten dit succes aan het de overtuiging dat met antibioticumbehandeling het omringende

bot rond de necroselaesie, welke mogelijks ook geïnfecteerd is, wordt gedesinfecteerd en dat

de chirurgie het irreversiebel geïnfecteerd en afgestorven bot verwijdert. Gezien dit succes

raden zij dan voor laesies in stadium 2, en in mindere mate ook stadium 1, een grondige

chirurgische behandeling aan gecombineerd met antimicrobiële mondspoelmiddelen en een

lange termijn antibiocumbehandeling voorafgaand aan de operatieve ingreep.

Van den Wyngaert et al.(103) vond bij een groep van 30 patiënten heling bij 53% van de

patiënten behandeld op conservatieve wijze, zijnde met chloorhexidine 0,12%,

intermitterende antibioticakuren en voorzichtige sequestrectomieën. In contrast, vond Pires et

al.(104) dat na antibioticumbehandeling en debridatie de situatie onder controle kon worden

gehouden maar dat er enkel in een kleine minderheid (3 van de 12 patiënten) volledige

resolutie bestaat. Ibrahim et al.(105) behandelde 6 patiënten op non-invasieve wijze en 2 met

chirurgische resectie en kon enkel succes bekomen in de chirurgie-groep. Ook werd na een

multicenter, retrospectieve studie van 78 patiënten door Abu-Id et al.(76) besloten dat

minimale invasieve of conservatieve behandeling met lokale desinfectantia en antibiotica

ineffectief was in 61,5% van de gevallen, hierop concludeerden zij dat radicale resectie tot op

vitaal bot gepaard met een hermetische afsluiting met lokale zachte weefsels de enige

behandeling was die kon leiden tot een goed resultaat. Tirelli et al.(100) en Adornato et

al.(106) rapporteerde eveneens succes bij meer invasieve chirurgische behandeling nadat meer

conservatieve debridering en antibioticabehandeling ineffectief bleek te zijn; volledige heling

alsook symptoomvrij afbehandelen werd bereikt in respectievelijk een solitaire case(100) en

10 van de 12patiënten.(105)

In Ruggiero et al.(17) wordt de behandeling van 63 patiënten op bisfosfonaten, orale als

intraveneuze, beschreven- echter werd er snel gekozen voor meer ingrijpende therapievormen.

De behandeling bestond uit debrideren onder lokale verdoving, echter voor de meerderheid

werd er geopteerd voor volledige verwijdering van aangetast bot en dit door sequestrectomie

(45 sites), of door meer uitgebreide chirurgische technieken zoals partiële (5 sites) of

volledige maxillectomie (1 site) en marginale (4 sites) of segmentele mandibulectomie (6

sites). Van de patiënten die een marginale mandibulectomie ondergingen, hadden er twee

voorafgaand HBO-therapie gekregen (30 sessies van telkens een uur). Ongeacht het feit dat er

gevasculariseerd bot aanwezig was aan de resectieranden, was er progressieve necrose wat

volgens de auteurs enkel te voorkomen is met een segmentele resectie. Patiënten met

geëxposeerd bot die asymptomatisch waren, werden opgevolgd en indien nodig conserverend

behandeld met lokale wondzorg en irrigatie. Of al deze behandelingswijzen het beoogde

31

resultaat opleverden, werd niet uitdrukkelijk vermeld. Stoppen met bisfosfonaattherapie bleek

in deze case-report niet effectief; 5 patiënten die gestopt waren, hadden persisterende

botnecrose en zelfs ontwikkeling van nieuwe laesies. Ruggiero et al.(58) vond een

stabilisering van de laesie na agressieve resectie bij 12 van 15 patiënten. Zij stelden ook dat de

maxilla voorspelbaarder reageerde bij zulk een ingreep dan de mandibula, een uitspraak die

ook wordt gedaan door Carlson & Basile(81). Een andere factor die het chirurgische resultaat

kan beïnvloeden is de onderliggende aandoening; zo vond Wutzl et al.(98) via retrospectief

onderzoek dat oncologische patiënten neigen naar slechter reageren op behandeling in

vergelijking met osteoporotische of multipel myeloma patiënten, dit kan eventueel te wijten

zijn aan bijkomstige toediening van chemotherapeutica en corticosteroïden maar zeker is men

hierover niet.

Chirurgische behandeling dient dus volgens het merendeel der auteurs enkel uitgevoerd te

worden bij ernstig symptomatische patiënten en bij geïnfecteerde laesies die niet reageren op

conserverende therapie zoals antibiotica en irrigatie(11,13,17,27,101), de kans is reëel dat er

na debrideren nog steeds een defect blijft bestaan(62), of dat de bestaande laesie

verergert.(64,95) Pathologische fracturen treden vaker op eenmaal er gedebrideerd is en dus

de structurele integriteit van de kaak is ondermijnd.(16) Agressieve debridering , met

uitzondering van zeer uitgebreide laesies die dan met een reconstructieplaat dienen

gerestaureerd te worden, wordt dan ook vaal gecontraïndiceerd.(20,62,95)

Filleul et al.(36) maakte een review van de bestaande literatuur omtrent de diagnose en

behandeling van BRONJ vanaf 2003 tot 2009. Zij bekeken in totaal 2408 cases van BRONJ

en concludeerden dat chirurgisch ingrijpen vaak een slechter resultaat en recidiverende laesies

geeft, doch dat er wordt afgezien van de meer radicale technieken, terughoudend tewerk

wordt gegaan en er dus geen propere botgrenzen worden bereikt. Steunende op radiografisch

bevindingen gekoppeld aan histopathologisch onderzoek door Bedogni et al.(77), wat uitwees

dat BRONJ in feite gelijkt op een uitgebreide doch gelokaliseerde vorm van osteomyelitis

alsook gebaseerd op klinische resultaten van radicale chirurgie, zoals die van Carlson &

Basile(81), menen Filleul et al.(33) dus ook dat uitgebreide resectie voordelig kan zijn in de

behandeling van BRONJ.

Men kan er niet omheen; chirurgisch ingrijpen zal ongetwijfeld een vast deel uitmaken van de

behandeling van gevorderde laesies. Toch moet men zich volgens de meerderheid der

rapporteringen onthouden van, indien er grote gebieden aangetast zijn, meteen grote

hoeveelheden weg te nemen sinds dit ook automatisch een verdere verzwakking met zich

32

meebrengt.(20,39) Conserverende behandeling zoals het lokaal debrideren, desinfecteren en

verwijderen van scherpe botranden of losse sequestrae, blijkt in de eerste instantie de meest

gunstige eerste benadering in de behandeling van kleinere laesies.(9,10,13,16,62) Bij

patiënten behandeld met antibiotica, mondspoelmiddelen, verwijdering van losse sequestrae is

reeds pijnreductie, partiële regressie (pijnloos, bot nog steeds geëxposeerd), tijdelijke

regressie(64,95) alsook volledige regressie van osteonecroselaesies

vastgesteld.(10,15,16,30,29,104,107,108) Het bekomen van geen effect ondanks al deze

behandelingsopties is ook al gerapporteerd geweest.(105,109) Uitgebreide resectie wordt

voornamelijk in zeer uitgebreide en/of refractaire gevallen gepropageerd(11,13,17,58,76)

maar heeft niet steeds geleid tot een goede wondheling en kan zelfs aanleiding geven tot

verergering of progressie van de aandoening.(11,16,17,62,95)

-Reconstructie

In meer uitgebreide gevallen is ruime resectie/debridatie de eerste stap, evenwel lastig,

misschien zelfs lastiger is de reconstructie die daar onvermijdelijk op volgt. Een overzicht van

de gebruikte technieken wordt gegeven naar het voorbeeld van Marx et al.(110): bij

intraveneuze bisfosfonaatpatiënten wordt het defect hersteld met een rigide platinumplaat als

het risico op secundaire infectie is geweken, er voldoende zachte weefsel aanwezig is en een

bloedende botrand bereikt kan worden. Indien dit niet het geval is en er bijvoorbeeld

overmatige infectie aanwezig is op de resectiesite wordt de plaatreconstructie uitgesteld tot de

infectie ingedijkt is. Indien er te weinig zachte weefsels aanwezig is, is men soms

genoodzaakt een flapreconstructie uit te voeren. In dalende volgorde van

toepassingsfrequentie en betrouwbaarheid heeft men keuze tussen de myocutaneuze pectoralis

major flap, de myocutaneuze trapeziusflap of de sternocleïdomastoïdeusflap. Botgreffes zijn

gecontraïndiceerd bij patiënten met actieve oncologische processen in metastasen, en

daardoor ook weinig geïndiceerd bij de reconstructieve behandeling van BRONJ-laesies.

Maxillaire defecten worden vaak behandeld met een klosprothese. Reconstructieve ingrepen

ten gevolge van orale bisfosfonaattherapie beperken zich tot alveolaire greffes en/of

implantaten aangezien het zelden gaat om het herstellen der continuïteit.(109)

De bekomen resultaten met meer uitgebreide chirurgisch debrideren en partiële resectie, zijn

wisselend effectief in het compleet verwijderen van necrotische zones bot(13,17,27,30), dit

wordt steeds verklaard met de hypothese dat alle beenderen in het farmacologische effect van

de bisfosfonaten vervat zijn en er dus geen ‘veilige’, vitale rand bot kan bereikt worden. Om

deze reden wordt er in de ‘Position Paper’ en menig andere auteurs dan ook besloten dat

33

chirurgisch ingrijpen pas uitgevoerd dient te worden bij patiënten die gevorderd zijn tot

stadium 3 of wanneer er zich duidelijk afgelijnde sequestrae voordoen(13,64,70,98,101) en

dat men, indien er chirurgisch wordt ingegrepen, er goed aan doet meer bot weg te nemen dan

te weinig sinds dit laatste vaak resulteert in progressieve botexpositie.(17,110)

Behandeling van symptomatische patiënten met ziektestadium 3 wordt beschouwd als de

meest uitdagende vorm van behandeling van BRONJ.(11,58) Resectie en immediate

reconstructie met een reconstructieve plaat of klosprothese zijn meestal het gevolg zoals

hierboven beschreven. Algemeen acht men het als problematisch het sluiten van defecten

ontstaan door segmentele mandibulaire resecties, zoals uitgevoerd bij patiënten met een

pathologische fractuur en beschrijft men het als niet mogelijk dit defect te sluiten met een

vrije of gevasculariseerde bot-en bindweefselent gezien het risico op ontstaan van necrose

en/of fistulisatie aan de resectieranden, te wijten aan het gegeneraliseerde effect van

bisfosfonaten.(9,13,16,17,27,30,39,58,92)

Seth et al.(111) demonstreerden nochtans dat, ondanks de negatieve resultaten in de literatuur,

ze met succes patiënten met uitgebreide defecten na BRONJ-behandeling alsook fistulae

konden reconstrueren respectievelijk sluiten met een gevasculariseerde botgreffe met een vrije

fibulaflap. Kademani et al.(89) voerde bij 2 patiënten chirurgische resectie uit en sloot de

wonde primair met een spanningsvrije mucosaflap behaalde een goed resultaat, Wutzl et

al.(98) vond dat 11 van de 12 patiënten een intacte mucosa vertoonden na behandeld met een

flapsluiting van het defect. Ook Carlson & Basile(81) bekomen resultaten die matig indruisen

tegen wat het meest beweerd wordt in de huidige literatuur; zij concluderen dat BRONJ in

zowel maxilla als mandibula ten gevolge van orale bisfosfonaten uitstekend reageert op

keurig uitgevoerde chirurgische resectie en dat bij intraveneuze bisfosfonaatpatiënten de

maxilla significante verbetering vertoont doch de mandibula wisselend reageert maar er

desondanks een hoge graad van succes kan behaald worden. Ook melden zij dat resectie tot

bloedend, vitaal bot kan bereikt worden en dat de werking van de bisfosfonaten de acte der

resectie noch de heling van bot en mucosa niet significant verstoord. Zij behandelden 95

necrotische sites met marginale of segmentele resectie en vonden dat 87 sites (91,6%)

genazen met resolutie van het ziekteproces. De auteurs geloven dat de verklaring waarom zij

zulke hoge succescijfers halen in vergelijking met andere onderzoekers, ligt in het toegepaste

behandelingsprotocol voor chirurgie. Essentieel bij zulke ingrepen is dat het bot zo

atraumatisch mogelijk wordt verwijderd tot een bloedende grens welke vrij is van necrotisch

weefsel wordt bereikt, dat alle botgrenzen worden afgerond, dat het van essentieel belang

34

voor de heling is dat de zachte weefsels met zorg worden vrijgelegd en de wonde

spanningsvrij wordt afgesloten. Succes der behandeling wordt gedefinieerd als de mucosale

afdichting bestaat zonder tekenen van infectie en er radiografisch heling te bemerken is. Pijn

is volgens hen een minder geschikt criterium sinds vele vormen van behandeling leiden tot

enige vorm van pijnverlichting en dit dus vaak een fout beeld schetst. In het geval van

refractaire laesies raden Carlson & Basile(81) steeds een agressievere behandeling aan dan

diegene die initieel werd uitgevoerd. Behandelde 50 patiënten met resectie van het necrotische

bot tot aan een bloedende, necrosevrije grens gevolgd met een primaire flapsluiting en

observeerde dat 89% van de patiënten tot na 12 maanden symptoom-en laesievrij bleef. Een

gelijkaardig observatie werd gemaakt door Markose et al.(90), die 15 patiënten succesvol

behandelde sinds deze na 2-3 weken een goede sluiting van het defect hadden alsook

symptoomvrij waren. Magopoulos et al.(112) heeft in een groep van 60 patiënten die

voornamelijk behandeld werden met zoledronaat een verbetering van de situatie kunnen

bekomen bij 7 patiënten na behandeling met antibiotica en lokale sequestrectomie of

oppervlakkige debridatie tot een bloedende botgrens bekomen werd, deze nogal povere

resultaten zouden volgens Markose et al.(90) te wijten zijn aan het feit dat er geen primaire

wondsluiting nagestreefd is. Wilde et al.(97) kon hoge succescijfers (88%) behalen na 33

BRONJ-sites initieel te behandelen met een antimicrobiële spoeling (1-3% peroxide) en

antibiotica, later gevolgd door resectie van de gehele necroselaesie met afronding van de

botrandjes met finaal een primaire wondsluiting met een tweelagige flap (bindweefsel en

mucosa).

Een weinig geconsidereerd, doch belangrijk feit is dat niet alle oncologische patiënten

behandeld kúnnen worden zoals voorgesteld voor stadium 3 (extensieve, invasieve therapie

onder algemene anesthesie), aangezien hun medische balans dat niet toelaat. Uitgebreide

sequestrectomie en debridering onder lokale anesthesie gedekt door langdurige antibiotica kan

dan een compromisbehandeling zijn, eventueel in combinatie met Low-level-laser-therapie

om een betere mucosale heling te bevorderen.(101) Echter dit laatste is nog eerder

experimenteel. Ook is het belangrijk dat patiënten in ziektestadium 3 in een strikt nutritioneel

schema worden geplaatst, dit eventueel door supplementen of transfusie, aangezien het gevaar

dreigt op malnutritie via de orale weg.(11)

-Onderbreking van de bisfosfonaattherapie

Men zou kunnen overwegen de bisfosfonaatbehandeling stop te zetten vooraleer er enige

vorm van chirurgische behandeling wordt uitgevoerd, enkel als de gezondheidstoestand van

35

de patiënt dit toelaat alsook na overleg en met toestemming van de behandelende

arts/oncoloog.(13,58) Sommige auteurs menen dat het nemen van bisfosfonaten onderbroken

dient te worden zolang dat de wonde niet helemaal genezen is, zowel bij de plaatsing van

implantaten als bij de behandeling van BRONJ-laesies bij bisfosfonaatpatiënten.(18,46) De

rationale achter deze stopperiode is gekomen vanuit de gedachte dat men door het

bloedniveau van een bepaald eiwit, het C-terminale telopeptide of CTX (de aanwezigheid van

collageen type-1 in de urine, een merker voor osteoclastenactiviteit/botafbraak) te meten, men

zou kunnen bepalen of iemand gepredisponeerd was tot het ontwikkelen van BRONJ. Als

deze in een te lage waarde voorkwam in het bloed, diende men tijdelijk(4-6 maanden) te

stoppen met de bisfosfonaattherapie.(52,63) Aan de hand van deze merkers zou men dus

volgens sommige onderzoekers ook kunnen bepalen of iemand “geschikt” is om orale

chirurgie te ondergaan.(4,113) Onderzoek door Bagan et al.(82) en Lee et al.(114) kon dit

verband tussen serumniveau van CTX en grootte, aantal noch risico op osteonecroselaesies

post-operatief niet aantonen . Menig auteurs evenals de American Dental Association

adviseert deze techniek niet toe te passen wegens niet betrouwbaar.(4,51,57,70)

Men kan zich vragen stellen bij het effect van deze stopzetting, aangezien bisfosfonaten een

halfwaardetijd van meerdere jaren hebben en daardoor hun werking langdurig voortgezet

wordt na het stoppen van gebruik, dit zelfs tot 12 jaar na beëindigen van de therapie in het

geval van intraveneuze toediening.(58,115) Aangenomen wordt dat de halfwaardetijd van

deze medicatie te groot is om een significant herstel in osteoclastenfunctie en

regeneratiecapaciteit van het bot teweeg te brengen op korte termijn doch op de lange termijn

kan het een potentieel positieve bijdrage leveren aan de behandeling, indien de systemische

toestand van de patiënt dit toelaat.(11,13,58,61,62,70,90,94,115,116) Brown et al.(117) en

Grey et al.(118) hebben kunnen aantonen dat een enkele dosis intraveneus toegediende

zoledronaat, een effect kan uitdragen op de botdensiteit en botturnover tot over een tijdspanne

van drie jaar. Zulke resultaten zijn gebruikt als leidraad bij de herziening van huidige

therapeutische doseringsschema’s maar zijn ook een bewustmaking van de (i)relevantie van

een ‘drug-holiday’, zeker bij intraveneuze bisfosfonaatpatiënten die reeds significante

dosissen achter de rug hebben.(52)

De ‘International Myeloma Foundation’ raadt aan de medicatie gedurende 2-4 maanden te

onderbreken om de genezing bij bisfosfonaatpatiënten te bevorderen alsook voorafgaand

wanneer een patiënt orale chirurgie dient te ondergaan. Echter nog onduidelijk of dit

voordelige effecten heeft sinds nieuwe laesies van BRONJ zich blijven ontwikkelen lang

nadat de therapie beëindigd is en dit zelfs tot 12 maanden erna.(10) De ‘European Myeloma

36

Network’ raadt dan weer aan te stoppen met bisfosfonaattherapie eenmaal er zich BRONJ

ontwikkelt, maar dat er weer begonnen wordt in het geval dat de myeloma voortschrijdt.(11)

Door verscheidene auteurs wordt soms aangeraden om drie maanden voor en drie maanden na

de geplande ingreep, indien de systemische toestand van de patiënt dit toelaat, tijdelijk te

stoppen met bisfosfonaattherapie. De rationele achter deze stopperiode is gesteund op de

observatie dat osteoclastenfunctie fluctueert gedurende zulke abstinentie en omdat recente

studies aanwijzingen geven dat het behandelingsresultaat van BRONJ verbetert na zulk een

stopperiode.(12,13,53-55,119) Mogelijks is dit een gevolg van de tijdelijk onderbroken

antiangiogenetische activiteit op bloedvaten en periost.(12) Uit een studie van Bone et

al.(120) blijkt dat na het stoppen van orale bisfosfonaten gedurende drie maanden en meer, de

osteoclastische functie weer begon te stijgen bij osteoporotische vrouwen. Retrospectief

onderzoek van Wutzl et al.(98) lichtte toe dat er een positief effect van

bisfosfonaatonderbreking op het chirurgische resultaat bestond en wijten dit aan het jaarlijks

vernieuwen van 25% van het spongieus en 3% van het corticaal bot. Dit vernieuwd bot kan

dan in theorie geen nieuwe bisfosfonaten opgenomen hebben, indien er gestopt is met de

therapie.

De meningen zijn hier eveneens verdeeld; sommige auteurs zijn eerder sceptisch tegen het

idee zijn te stoppen met bisfosfonaten, en enkel te stoppen als de indicatie tot behandeling met

deze medicatie verdwenen is.(16,58,64,115) Ook haalt men het feit aan dat er onvoldoende

evidence is om deze beslissingen te nemen.(61) Men kan men zich vragen stellen bij de

medische consequenties die het onderbreken van bisfosfonaattherapie kunnen veroorzaken,

als de conditie van de onderliggende systemische aandoening stabiel is zou men de

bisfosfonaatbehandeling kunnen onderbreken totdat de osteonecroselaesie genezen is of de

onderliggende aandoening verergert. Deze beslissing moet echter steeds in overweging met de

behandelende arts genomen worden en de voordelen die men wenst te bereiken dienen steeds

afgewogen te worden met de risico’s verboden aan het niet nemen van de

medicatie.(7,12,16,58,64,92,115,121) Zo heeft eenmaal jaarlijks toegediende zoledronaat

(5mg) reeds bewezen dat het 71% der ruggewervelfracturen en 41% der heupfracturen kan

reduceren, vergeleken met controle-groepen.(84) Patiënten die post-fracturale behandeling

krijgen, blijken ook vollediger te helen en ontwikkelen minder frequent nieuwe breuken.(86)

Dit is van significant belang, sinds patiënten een vorm van invaliditeit verwerven en vele

sterven 1 jaar na zulks een osteoporotisch trauma aan heup of ruggewervels. Orale

bisfosfonaten hebben dus een bewezen positieve werking op de levenskwaliteit van deze

patiënten(52), onderbreking der therapie dient dan ook pas enkel te gebeuren na een

37

diepgaand afwegingsproces.

Ondanks de terughoudendheid zijn er vergelijkende studies die hebben kunnen aantonen dat

zelfs bij onderbreken van de intraveneuze therapie een vermindering van skeletale

complicaties van maligniteit en dus geen significant verminderd therapeutisch effect van de

bisfosfonaten bekomen wordt.(9) Stoppen met bisfosfonaattherapie in oncologische patiënten

heeft in case-reports al geleid tot heling; althans geloven sommige auteurs er sterker in dat het

bekomen effect te wijten is aan de medicatiestop: in de reeds beschreven case-report van

Magopoulos et al.(112) waar 7 van de 60 patiënten genazen wordt er geclaimd dat het tekort

aan succes werd gezien wanneer er niet gestopt werd met de bisfosfonaten. Als er enkel

gestopt werd met bisfosfonaten, dus zonder verdere ingrepen, werd er stabilisatie van de

laesies opgemerkt, aldus Magopoulos et al.(111). Geen effect van discontinuatie der

intraveneuze bisfosfonaten werd ook gepubliceerd.(103)

Intraveneuze bisfosfonaten

Oncologische patiënten hebben veel baat bij de behandeling met bisfosfonaten, sinds deze de

botpijn en kans op skeletale complicaties zoals pathologische fracturen verminderen. Het

stoppen van de therapie heeft geen voordelen te bieden op korte termijn, doch indien de

systemische toestand van de patiënt dit toelaat, kan een lange onderbreking volgens sommige

auteurs wel voordeel bieden in het stabiliseren van reeds bestaande BRONJ-laesies,

nieuwvorming van laesies voorkomen en klinische symptomen verminderen.(53-55) De

risico’s en de voordelen voordelelen dienen individueel voor iedere patiënt overwogen te

worden door de behandelende oncoloog in samenspraak met de maxillofaciale chirurg zowel

als met de patiënt.(13) Volgens de“Task Force Of The American Society for Bone and

Mineral Research” zou tijdelijk onderbreken van de bisfosfonaatbehandeling zou geen tot

weinig negatieve invloed hebben op de progressie van onderlinge aandoeningen zoals het

ontwikkelen van nieuwe metastasen, echter dit is geen zekerheid. Hierdoor is het steeds

belangrijk voor elke bisfosfonaatpatiënt individueel te beslissen met oog op de ernst van de

onderliggende aandoening, of het verantwoord is een onderbreking van bisfosfonaten in te

bouwen. Zo zal men bij agressieve skeletale metastasen de voorkeur geven om niet te

stoppen, maar als de bisfosfonaattherapie gericht is op het voorkomen van nieuwe metastasen

eerder dan het behandelen van gevestigde metastasen, kan men een onderbreking van

bisfosfonaten overwegen.(10)

38

Orale bisfosfonaten

Onderbreken van de therapie met orale bisfosfonaten bij patiënten met gevestigde BRONJ

wordt geassocieerd met een graduele verbetering qua klinisch ziektebeeld.(63) Een

onderbreking van 6 tot 12 maanden kan leiden tot spontane sequestratie of heling na

debrideren. Als de systemische toestand van de patiënt dit toelaat, dient modificatie of

stoppen van de orale bisfosfonaattherapie overwogen te worden in samenspraak met de

patiënt en de behandelende arts of oncoloog.(13) De exacte effectiviteit van zo’n stopperiode

is nog steeds niet duidelijk, maar aangeraden wordt om patiënten die langer dan 3 jaar

behandeld worden met orale bisfosfonaten gedurende minstens drie maanden voor een dento-

alveolaire ingreep te weerhouden van deze medicatie en dit volgens de richtlijnen van het

AAOMS.(9,13,16,49) Onderbreking van de bisfosfonaattherapie voor orale

bisfosfonaatpatiënten, wiens behandeling gericht is op het voorkomen van osteoporotische

fracturen, heeft volgens de studie van Black et al.(84) na een gebruik van vijf jaar weinig

significante nefaste gevolgen. Dit onderzoek was deel van de FLEX-studie (Fracture

Intervention Trial Long-term Extension), gericht op het evalueren van het effect op

continueren van alendronaat gedurende een periode van 10 jaar en het onderbreken van de

therapie na 5 jaar.(84) De patiënten in deze studie namen alendronaat gedurende vijf jaar, en

onderbraken de medicatie daaropvolgend ook gedurende een periode van vijf jaar. Op het

einde van deze stopperiode was de botdensiteit verminderd maar er werd geen verhoogd

breukrisico waargenomen voor niet-vertebrale fracturen, aangeraden wordt wel dat patiënten

met risico op deze vertebrale fracturen de medicatie langer dan vijf jaar blijven doornemen

aangezien er in de studie een significant lager risico werd waargenomen bij patiënten die de

therapie niet onderbraken.(52,84,122) Een post hoc analyse van Schwartz et al.(122) heeft

toch een verminderd optreden van non-vertebrale fracturen kunnen uitwijzen voor patiënten

met een lage botdensiteit. Wat deze resultaten van betekenis zijn, in combinatie met orale

chirurgie is nog niet duidelijk.(52)

Omgekeerd, is aangetoond dat een inname van orale bisfosfonaten gedurende een periode

langer dan 5 jaar geassocieerd is met een verhoogd risico op subtrochanter -en femorale

corpusfractuur, echter het aboslute risico blijft laag en dus een relatieve zeldzaam fenomeen.

Het risico op typische osteoporotische fracturen zoals de femorale nek of

subtrochanterfractuur (maar ook pols, ruggegraat of heup is), in dezelfde studie, na een

therapieduur na vijf jaar bewezen significant verlaagd.(123)

39

Alternatieve behandelingsopties

Fluorescentie-geleide chirurgie

Deze techniek behelst het leiden van de chirurgie door middel van een fluorescentielamp;

deze kan op een gestandaardiseerde wijze het onderscheid maken tussen necrotisch en vitaal

bot en is tot op heden de enige techniek die deze discrepantie toelaat. Er dient een resectie te

worden uitgevoerd tot er een uniforme groene fluorescentie bestaat. Een pilootstudie van

Pautke et al.(74) voerde deze techniek uit op 20 laesies (stadium 2 en 3) en bekwam in 17

sites (85%) van hen succes-sluiten van de mucosa en verdwijnen symptomen. De laesies

werden primair gesloten met een mucoperiostflap en de patiënten stopten niet met

bisfosfonaattherapie noch met chemotherapie.

Lasertherapie

Aan Low-level-laser therapy (LLLT) voornamelijk, maar aan lasertherapie in het algemeen,

worden potentieel antimicrobiële (tegen Actinomyces, verschillende anaëroben alsook

Candida speciës) en biostimulerende effecten toegeschreven indien toegepast op de orale

weefsels.(88,88,124) Menig studies zijn dan ook ondernomen om deze effecten voor

doeleinden zoals wondheling en celproliferatie te onderkennen, in-vitro heeft men reeds

celgroei, een verhoogde enzyme-en proteïneproductie en een proliferatieve stimulus van

osteoblastachtige cellen kunnen waarnemen, alsook meent men dat ook de neoangiogenese

gestimuleerd wordt. Een bijkomstig voordeel ten opzichte van conventionele chirurgie

(instrumentatie) is dat de genezing sneller op gang kan komen door een verminderde

inflammatoire respons na de operatie.(124) Ondanks de variëteit aan beschreven types lasers

gebruikt in zulke experimenten, wordt er verwacht dat elke vorm/golflengte van zowel

zichtbare als infrarode lasers biostimulerende effecten kunnen uitlokken.(88) Doch Er:Yag

heeft een groot potentieel voor de behandeling van BRONJ-laesies doordat het in hoge mate

geabsorbeerd wordt door zowel water als hydroxyapatiet, weinig collaterale schade berokkent

en nette snedes maakt in combinatie met disinfectie waardoor behandelde oppervlakken open

staan voor celaanhechting.(99)

Wat volgt is een beschrijving der cases beschikbaar in de literatuur; zo beschrijft Vescovi et

al.(88) dat van de 28 patiënten die behandeld werden, er 14 LLLT kregen met een Er:Yag-

laser in combinatie met antibiotica en/of conventionele chirurgische therapie. Van de 6 die

behandeld werden met LLLT en antibiotica waren er 3 met mucosale sluiting, 1 met

verbetering van de symptomen en 2 die niet reageerden. Van de 8 patiënten die zowel LLLT,

antibiotica als chirurgie ondergingen waren er 6 die volledige resolutie hadden, na een

40

opvolging van 4-7 maanden. Een patiënt die eerst chirurgie onderging en na 5 maanden pas

lasertherapie onderging, vertoonde na de chirurgie een verdwijnen van de symptomen en na

de lasertherapie een sluiting van de wonde. Deze resultaten zijn dan ook niet besluitend voor

eender welke vorm van therapie, maar duiden wel aan dat er potentieel zit in de behandeling

van BRONJ met lasertherapie.(88)

Merigo(125) rapporteerde partieel succes bij 29 patiënten, lijdende aan verschillende

aandoeningen zoals Paget, metastatische botkanker of osteoporose. De patiënten werden

behandeld met chirurgische therapie of zonder chirurgische therapie (dus antibiotica en

antimicrobiële mondspoelmiddelen), beide gecombineerd met antibiotica en Nd:Yag laser.

Echter gedetailleerder dan dit was het niet, wat besluitmaking vrijwel onmogelijk maakt.

Stübinger et al.(124) en Rugani et al.(126) behandelde 8 (oncologische) patiënten met Er:Yag

laserchirurgie (ablatie) en 5 patiënten met een gelijkaardig type laser (ErCrYSGG)

respectievelijk, en beide behaalde in allen een gunstig resultaat; met verwijdering van alle

necrotische weefsel en een mucosale genezing over de laesies, er werd echter geen stadiëring

meegedeeld. Voorts zijn ook nog twee case-series beschikbaar van Vescovi et al.uit 2009: in

Vescovi et al. (2009)(a)(99) werden er 17 sites behandeld met laserchirurgie(4 stadium 1 en

13 stadium 2) bij oncologische en osteoporotische patiënten, dit resulteerde in 13 sites

(76,5%) die volledig heelden en 3 sites (17,5%) die symptoomvrij werden; een positief

resultaat en dit ongeacht de primaire aandoening, lokatie in maxilla of mandibula en

discontinuatie met bisfosfonaattherapie pre-operatoir. In Vescovi et al. (2009)(b)(101)

behandelde men 55 BRONJ-sites en deelde deze in 4 groepen naargelang toegepaste

behandelingstype; groep 1 kreeg enkel behandeling met antibiotica

(amoxicilline+metronidazole), groep 2 kreeg antibiotica gecombineerd met cycli van LLLT,

groep 3 werden chirurgisch behandeld op conventionele wijze (sequestrectomie/debridering)

en groep 4 werden chirurgisch behandeld met behulp van de laser in combinatie met cycli

LLLT. Succes werd gedefinieerd als het bereiken van volledige mucosale heling en het vrij

zijn van pijnklachten en andere symptomen, of partieel als het zakken in ziektestadium

gedurende een periode van minstens 3 maanden. Het resultaat was dat van de 13 sites uit

groep 1 er geen verbetering vertoonde, dat van de 17 sites uit groep 2 er 7 (41%) volledige

heling vertoonden, van de 13 sites uit groep 3 er 6 (46%) volledig heelden en dat alle 12 sites

(100%) behandeld in groep 4 verbetering vertoonden; specifieker 10 sites heelden volledig, 1

site had regressie van grootte en symptomen maar genas niet helemaal en 1 verviel van terug

na eerst volledige genezing te hebben bereikt. Statistisch significante verschillen werden

behaald van laserchirurgie+LLLT ten opzichte van alle andere groepen apart vergeleken. Het

41

gebruik van placebo- of controlegroepen kan niet worden toegepast aangezien BRONJ een

ernstige aandoening is bij patiënten die reeds aan ernstige, onderliggende ziektes lijden. De

dichtste benadering bij een placebogroep is in dit geval de medicamenteuze/antibioticagroep,

indien men vergelijkt met chirurgie.(101)

Hyperbaric Oxygen Therapy (HBO)

Bij deze behandeling krijgt de patiënt in een speciaal voorziene ruimte 100% zuurstofgas

toegediend en dit eventueel via een mondmasker.(127) Het therapeutisch effect van HBO is

bestudeerd geweest door middel van in vitro studies, waaruit bleek dat de geïnduceerde

verhoging van zuurstofdruk in hypoxische weefsels bij brandwonden de capillaire

angiogenese, fibroblastenproliferatie en collageensynthese bevorderde en op die manier

heling promoot in de door radiatie beschadigde weefsels . Ook wordt het soms toegepast om

tumoren te radiosensitiveren door de intratumorale zuurstofspanning te verhogen.(128,129)

Ook wordt het, zij het met wisselend succes, toegepast bij osteoradionecrose.(128)

Het is onwaarschijnlijk dat HBO-therapie enig significant effect in de behandeling van

BRONJ kan hebben sinds het hier gaat om chemicalia die het botmetabolisme in grote mate

onderdrukken en die gedurende een lange tijd in het bot kunnen ingebouwd blijven, in

tegenstelling tot ORN waar de weefsels avasculair/hypoxisch/acellulair worden, wat enigsinds

tot op een beperkt niveau omkeerbaar is. Het idee om de getroffen zones te ondersteunen door

revascularisatie te induceren klinkt belovend, maar is op de lange-termijn van weinig belang

en insufficiënt om gevestigde laesies te behandelen. Hyperbare zuurstoftherapie, toegepast bij

enkele patiënten heeft infrequent geleid tot wisselende resultaten.(16,17,26,28,29,130,131)

Data omtrent behandeling met HBO zijn gelimiteerd, het kan misschien nut hebben in het

bedekken van de laesie met nieuwgroei van mucosa doch verdere studie is

noodzakelijk.(11,20) Zo rapporteren Melo et al.(29) dat, van de twintig patiënten die zij

behandelden voor BRONJ, er één HBO-therapie had gekregen. Tijdens de follow-up periode

bleek dat de letsels meer gevasculariseerd waren, maar dat progressie van de bestaande

BRONJ toch bleek op te treden.(25) Ook Ruggiero et al.(17) rapporteren dat BRONJ

ongevoelig is aan HBO-therapie en raden dan ook af dit toe te passen in de behandeling van

BRONJ. Het gros der auteurs staat argwanend tegenover het gebruik van HBO in de

behandeling van BRONJ.(90,93,99,109)

Rond de effectiviteit van de behandeling van BRONJ met hyperbare zuurstof (Hyperbaric

Oxygen, HBO) heerst daardoor nog enige onduidelijkeheid(10). De toepassing van HBO-

therapie bijkomstig aan de behandeling van BRONJ met debridering wordt onderzocht door

42

middel van gerandomiseerde, gecontroleerde studie onderzocht op 70 patiënten.(75) Vroege

resultaten wijzen op lichte verbetering qua wondheling en pijnscores, eenzelfde positieve

trend werd gevonden in eerdere case-reports(132) maar het gebruik van HBO als behandeling

op zich kan niet worden ondersteund op dit moment.

Platelet-rich-plasma

Platelet-rich-plasma (PRP) bestaat uit geconcentreerde, autologe, humane bloedplaatjes welke

bekomen zijn door centrifugatie en bevat daardoor een bron van verschillende groeifactoren

zoals platelet-derived growth factor (PDGF), transforming growth factor (TGF), vascular

endothelial growth factor (VEGF) en epidermal growth factor (EGF).(33,106) Het bevat ook

3 essentiële proteïnen, namelijk fibrine, fibronectine en vitronectine. Deze komen voor in het

bloed en hebben hun functie in de celadhesie, osteoconductie en fungeren als matrix voor

botformatie, bindweefselvorming en epitheelmigratie.(133) Al deze proteïnen zouden

theoretisch hun bijdrage kunnen brengen aan het proces der wondheling en botregeneratie.

PRP heeft reeds z’n intrede gemaakt in orale en maxillofaciale reconstructieve chirurgie, in de

behandeling van BRONJ is dat nog niet het geval.(33,133,134) Er bestaan maar enkele case-

reports van welke allen een positief resultaat melden, maar die een te kleine studiepopulatie

hanteren om significant uit de hoek te komen, een uitspraak ook gemaakt door Filleul et

al.(36) Zo heeft behandeling van refractaire BRONJ met marginale resectie van bot

gecombineerd met PRP/PDGF zich positief getoond in één case door Vairaktaris et al.(33),

twee cases van Lee et al.(135), drie cases van Curi et al.(134) en 10 cases van Adornato et

al.(106). In patiënten met borst- of prostaatkanker is echter reeds enig succes geclaimd met

behulp van botgreffes in combinatie met PDGF. Freymiller(136), als reactie op de positieve

indruk gegeven in Marx(133), rapporteert dan weer geen klinisch success in een case-report

waar PRP werd gebruikt voor de heling van een botgreffe te stimuleren en besluit dat er nog

veel werk geleverd dient te worden eer PRP als volwaardige behandelingsstrategie mag

aanzien worden. Een statement waar tot op heden weinig aan veranderd is.

Terapatide

Een andere behandelingsmogelijkheid die heden ten dage wordt onderzocht, en die de

vatbaarheid voor behandeling van BRONJ potentieel ten goede kan komen, is het

overschakelen van behandeling met bisfosfonaten naar terapatide. Dit synthetisch

parathyroïdhormoon bevat de 1-34 N-terminale aminozuurresiduen van het menselijk

parathyroïd hormoon (recombinant parathyroïdhormoon of rhPTH(1-34)) en is reeds

goedgekeurd voor de behandeling van osteoporose in mannen en postmenopauzale

43

vrouwen.(49,61,137,138) Terapatide wordt toegediend in de vorm van dagelijkse, subcutane

injecties van 20µg en dit gedurende een periode van maximaal 2 jaar.(17,137) In tegenstelling

tot bisfosfonaten, welke een antiresorptieve werking uitoefenen op het bot, heeft het

terapatide een anabolisch effect doordat het een directe werking op de osteoblasten uitoefent.

Dit door middel van stimulatie van zowel de differentiatie als activiteit van de osteoblasten en

een indirecte werking op de osteoclasten.(17,49,61,137,138) Deze laatste worden door het

paratyroïdhormoon belemmerd een specifieke receptorbinding aan te gaan zodat stimulatie en

vorming van osteoclasten sterk verminderd wordt. Parathyroïdhormoon is een belangrijke

endocriene regulator van de botombouw welke wordt geproduceerd door de bijschildklier als

reactie op een daling in serumcalciumniveau. Het heeft zowel een katabole als een anabole

werking doch deze zijn nog niet zo goed begrepen; door een continue toediening (via infuus)

van parathyroïdhormoon bekomt men botafbraak terwijl men met een intermitterende

toediening (subcutaan) eerder een stimulatie voor verhoogde botopbouw verkrijgt.(17) In-

vitro studie heeft uitgewezen dat intermitterende toediening de osteoblastendifferentiatie

stimuleert en dat de continue toediening de osteoclastogenese stimuleert.(139) Het

parathyroïd hormoon zou een bewezen effect hebben met een verhoging van de botmassa van

zowel corticaal als spongieus bot, alsook herstel van de microarchitectuur met verminderd

optreden van pathologische fracturen als gevolg.(137) De bisfosfonaattherapie dient gestopt te

worden, studies zoals van Black et al.(140) hebben uitgewezen dat alendronaat en terapatide

geen synergetisch effect hebben en elkaar tegenwerken met als gevolg een verminderd

anabool effect van terapatide. In een studiegroep van 238 postmenopauzale vrouwen

observeerde hij dat zowel alendronaat zowel als terapatide effectief waren in het verhogen van

de botmineralisatie doch dat enkel terapatide, en niet de combinatie terapatide/alendronaat,

botformatie induceerde.(137,140) Eenmaal gestopt met bisfosfonaten, wordt het geschat 6

maanden tot 1 jaar te duren eer er een significant anabool effect van terapatide optreedt, een

relatieve verhoging werd door onderzoek al na 2 maanden geobserveerd.(137,141) Een

prospectieve studie van Miller et.(142) heeft via botmerkers zoals serum C telopeptide (CTX)

en de N-telopeptide tot urine-creatinine ratio (NTX) gemeten dat er een geringe verhoogde

anabole activiteit bestond zelfs al na twee weken toediening van terapatide. Dit ondersteunt de

hypothese dat terapatide, na stoppen van de bisfosfonaattherapie, kan helpen in de

behandeling van BRONJ. Er is echter nog geen sluitend bewijs sinds de literatuur over dit

onderwerp veelal bestaat uit anekdotische case-reports. In een case-report door

Narongroeknawin et al.(61) werd beschreven hoe een 63-jarige man met osteoporose

gecombineerd met multipele fragiliteitsfracturen werd behandeld met terapatide na het

44

stoppen van de bisfosfonaattherapie met alendronaat. Het alveolaire bot vertoonde een

significante heling na 4 maanden intermitterende therapie met terapatide, echter de vraag blijft

of dit niet met het stoppen van bisfosfonaten en/of bijkomende chirurgie alleen bereikt had

kunnen worden. Idem met de case-report van Harper en Fung(137) waar behandeling van een

BRONJ-laesie in de mandibula gebeurde met terapatide gecombineerd met antibiotica

(Penicilline V-K), een antibacterieel mondspoelmiddel en sequestrectomie indien nodig. Dit

leidde na 10 maanden tot symptomatische en klinische heling van bot en mucosa, met het

optreden van een “sclerotische reactie” op radiografische controle. Lau & Adachi(143)

vonden eveneens in een case-report, dat behandeling van een BRONJ-laesie welke niet

reageerde op conventionele therapie (in dit geval antibiotica, sequestrectomie en afronden van

botranden), na een periode van 3 maanden behandeling met terapatide een significante

reductie van de ulceratie, en een verhoging van de botvorming in de extractieholte op

panoramische radiografie te merken was. Na 10 maanden was de extractieholte gesloten en

had de mucosa een normaal aspect.

Behandeling met terapatide wordt afgeraden bij patiënten die actief lijden aan actieve,

osteolytische botkanker of metastasen daarvan.(137,143)

Denosumab

Denosumab is een humaan antilichaam dat de osteoclastactiviteit remt doormiddel van een

specifieke ligandbinding. Deze molecule wordt uitvoerig getest in verband met de

behandeling van tumoren en metastasen in het bot en heeft zich reeds bewezen in het

verhogen van de botmineralisatie, botdensiteit bij oncologische patiënten en het verminderen

van osteoporotische breuken (vertebraal, non-vertebraal, heup) bij postmenopauzale vrouwen.

In de fase III-studie van zowel Stopeck et al.(144) als Fizazi et al.(145) heeft denosumab zich

superieur getoond in vergelijking met zoledronaat op vlak van preventie en vertragen van

skeletaal gerelateerde neveneffecten bij patiënten lijdende aan botmetastasen ten gevolge van

botkanker. De toediening gebeurt subcutaan en is daardoor te verkiezen boven zoledronaat,

wat via intravenueze weg wordt toegediend. Gekende neveneffecten van zoledronaat zoals

renale toxiciteit en acute-fase reactie ontbreken ook bij denosumab, welke deze nieuwe

therapievorm enkel maar aantrekkelijker maakt. Geregistreerde neveneffecten waren onder

andere het optreden van hypocalcemie, en vreemd genoeg het optreden van BRONJ; steeds

net iets meer dan bij de zoledronaatgroep, doch echter infrequent in het totaalbeeld en steeds

gerelateerd aan tandextracties en/of een povere mondhygiëne.

45

Geranylgeraniol

Zoals eerder vermeld heeft in-vitro toediening van eindproducten in de pathway die de

bisfosfonaten juist onderbreken, tekenen van geaccelereerde heling opgeleverd.(146) Zo’n

product is geranylgeraniol, een natuurlijke molecule die ook geïsoleerd kan worden van

verschillende planten of biochemisch gesynthetiseerd kan worden. In-vitro studies toonde aan

dat toediening van geranylgeraniol effectief was in het bevorderen van de celheling en

celmigratie betrokken bij wondheling, dit bij cellen in contact met amino-bisfosfonaten en dus

niet bij de eerste generatie bisfosfonaten, welke via een ander mechanisme werkzaam zijn.

Verdere studies omtrent exacte indicatie, toedieningswijze en mogelijke neveneffecten in

verband met botmetastasen (waarvoor bisfosfonaten juist voorgeschreven worden) is

noodzakelijk.(147)

Ozon

Ozontherapie naast antibiotische en antifungale therapie, als ondersteuning van zowel

chirurgische als non-chirurgische ingrepen, heeft bevorderende resultaten opgeleverd met

volledige heling en asymptomatische evolutie van laesies bij een groep van 33 patiënten.(148)

Bortezomib

Een enkele case-report waarin er behandeld werd met enkel bortezomib, een protease-

inhibitor gebruikt in de behandeling van multipel myeloma, heeft verrassend genoeg geleid tot

regressie van de laesie en verlossing van pijnklachten.(11,149) Het gebruik van pentoxifylline

met tocopherol in combinatie met antimicrobiële mondspoelmiddelen, wat bij ORN enige

verbetering der situatie heeft kunnen geven in studies, leidde bij toepassing op 6 patiënten tot

verlossing van pijnklachten en partiële regressie van de laesie. Pentoxifylline zou de

doorbloeding en daardoor de oxygenatie der weefsels bevorderen, tocopherol zou anti-

tumornecrosefactoreigenschappen bezitten.(150) Op welke manier dit voordelig inspeelt op

het mechanisme van BRONJ is onzeker.

Verder onderzoek

Men is op zoek veiligere therapeutische middelen te ontwikkelen; zo tracht men bisfosfonaten

te ontwikkelen die niet dusdanig met de mevalonaat-pathway interfereert zoals de huidige

generaties bisfosfonaten dat wel doen, zodat uiteindelijk de hoeveelheid osteoclasten en diens

activiteit niet ten onder gaat als gevolg van de therapie. Ook overweegt men bisfosfonaten in

lysosomen in te bouwen zodat hun afgifte gecontroleerd aan de tumor zelf kan plaatsgrijpen

en niet algemeen in het bot, deze vorm van afgifte wordt reeds toegepast bij andere vormen

46

van kankertherapie. Men test ook of een verschil in doseringsregime (continu vs

intermitterend) of een algehele toediening via de orale route mogelijks een verbetering geeft

op het vlak van BRONJ.(14)

De grootste limitatie van deze biologische modulatoren, en de verklaring waarom succes dan

ook niet steeds behaald wordt met deze hulpmiddelen in de behandeling van BRONJ, is dat de

onderliggende mechanismen welke leiden tot BRONJ nog niet 100% gekend zijn. Het niet

adresseren van de juiste etiologische factoren in de behandeling is dan ook potentieel

ineffectief .(134) Over de werkelijke effectiviteit kan men zich pas uitspreken nadat er

voldoende gecontroleerde studies en verder onderzoek uitgevoerd is.(135) In verband met de

alternatieve alsook de conventionele therapievormen dient men met behulp van verdere

studies, bestaande uit aanzienlijke studiepopulaties, te zoeken naar de meest effeciënte

behandeling en dit gepast voor elk ziektestadium. Om ook dit met een gepaste uitspraak van

Pitak-Arnnop te illustreren: “To detect a 50% to 80% relative efficacy benefit of one

treatment over another, the sample size of controlled therapeutic trials should range from 50

to 200”.(151)

DISCUSSIE

Behandeling van necrotisch bot in de intra-orale zone heeft zich in de loop der jaren als

problematisch doen blijken, het klinische beeld is gelijkaardig aan aandoeningen zoals

osteopetrosis en fosfor-vergiftiging of de zogenaamde “phossy-jaw” op het eind van de 19de

en begin 20ste

eeuw.(39) Ook osteoradionecrose vertoont een klinisch gelijkaardig beeld,

echter het ontstaansmechanisme, de impact op de fysiologie van het lichaam alsook de

behandeling is totaal verschillend sinds BRONJ systemisch is eerder dan gelokaliseerd.

Ondanks de hypothese dat BRONJ ontstaan mede door een anti-angiogenetische oorzaak,

tonen de behandelingsmethoden van ORN, zoals hyperbare zuurstof, mondspoelingen en

antibiotica alleen zich niet effectief. De in de literatuur besproken behandelingsmethoden

variëren dus van conservatieve opties zoals antibiotica, chloorhexidinespoelingen, pijnstilling,

HBO tot meer chirurgische opties welke lokale debridatie, sequestrectomie en partiële

verwijdering van het betrokken bot kunnen zijn, echter consistente slagingscijfers zijn nog

niet bereikt.(4)

Bacteriële infectie van het blootgestelde bot blijkt veelal aanwezig te zijn, een niet-

bevorderend feit daarbovenop zijnde dat meeste van de patiënten immuun gecompromitteerde

patiënten zijn.(10,13,16,30,96)

47

De meerderheid van de BRONJ-patiënten heeft een verleden van dentale extractie of infectie;

preventie, in de vorm van een klinisch en radiografisch onderzoek, voordat de behandeling

met bisfosfonaten geïnitieerd wordt is dus van essentieel belang en dit met nadruk bij

intraveneuze behandeling.(4,9,13) De preventieve behandeling dient agressief te zijn zodat

latere infectie en dus elke vorm van dento-chirurgie voorkomen wordt, dit houdt in het

verwijderen van elementen, parodontale chirurgie, wortelkanaalbehandeling bij peri-apicale

infectie en/of niet-restaureerbare elementen, cariëscontrole, restauraties en goed aanpassende

protheses. Een optimale mondhygiëne en een infectievrije mond is van primordiaal belang bij

het starten van de bisfosfonaatbehandeling. Het plaatsen van dentale implantaten dient

vermeden te worden bij intraveneuze bisfosfonaatbehandeling(16), bij de orale vorm zijn de

condities meer “vergevingsgezind’’, doch oplettendheid dient betracht te worden.(8,44) Enige

onenigheid bestaat alsook hier; of het plaatsen van implantaten geoorloofd is bij patiënten met

orale bisfosfonaten, doch de literatuur neigt naar toelating, dit echter onder informed consent

van de patiënt. Al deze preventieve maatregelen zijn in feite niet wetenschappelijk

gevalideerd door klinische trials en baseren zich dus niet op evidence-sinds deze niet of

weinig bestaat, uitgezonder recente publicaties van Ripamonti et al.(54) en Dimopoulos et

al.(53) Echter kan men het nut er eenvoudig van inzien, schaadt het de patiënt niet en moet

men het als klinisch relevant beschouwen tot sterkere evidence wordt geleverd.(51)

Over het stoppen met bisfosfonaattherapie bestaat eveneens nog grote onenigheid en de

literatuur is verdeeld; sommige raden een onderbreking aan(10), soms aan de hand van

resultaten(12,13,20,53-55,58,112,119), waar anderen dit weer tegenspreken.(16,61,62,116)

Onderzoekers zijn het op menig onderzoeksvlak over veel nog niet eens met elkaar,

controverse wordt gecreëerd en waar mogelijks gecorrigeerd. Het proberen oplossingen te

vinden op allerhande problemen in de diagnose, preventie en behandeling van BRONJ

gebeurt op een manier die het meeste weg heeft van “trial-and-error”. Het voorbeeld van de

CTX-serumdiagnose, een idee van Marx’s hand(63), dat geacht wordt te dienen voor de

predictie of iemand geschikt is voor een operatieve behandeling tijdens diens

bisfosfonaatbehandeling en de daarop volgende “drug holiday”, is hier aan de orde om vorig

statement te bewijzen. Maar zelfs op de ‘basics’ bestaat er een tweestrijd; moet men

chirurgisch ingrijpen of juist niet? -gezien de gestoorde helingscapaciteiten van de orale

weefsels.(4)

Als de situatie erom vraagt, bijvoorbeeld in therapieresistente of recurrente laesies, dient de

chirurg soms grote resecties uit te voeren en te herstellen met een rigide plaat wat op zich

48

weer problemen met zich meebrengt, gezien faling van dergelijke ingrepen door necrose aan

de resectieranden om de hoek schuilt.

Aangezien de medische meerwaarde die bisfosfonaten brengen in de behandeling van

allerhande aandoeningen, en dit voornamelijk bij oncologische patiënten, kan men

verwachten dat het gebruik ervan niet gaat afnemen. Integendeel. Echter dit wil ook zeggen

dat BRONJ een steeds frequenter optredend fenomeen gaat worden.

In de bestaande literatuur heerst nog steeds een sfeer van onduidelijkheid omtrent vele

onderwerpen; zo is men er nog niet uit of het schadelijke effect te wijten is aan de dosis of het

cumulatieve effect van de bisfosfonaten, of beide.(96) Niet iedereen durft geheel van een

duidelijke causale link te spreken tussen het gebruik van orale bisfosfonaten en het

ontwikkelen van BRONJ, terwijl de geobserveerde resultaten/gevolgen toch zwaar in die

richting wijzen. Het dient ook gezegd dat bestaande behandelingsprotocollen louter gebaseerd

zijn op ervaring van case-reports of –series maar niet op duidelijke evidence aangezien

prospectieve, gerandomiseerde studies ontbreken. Dit laat nog veel over voor toekomstig

onderzoek, wat met steeds verbeterende inzichten verwacht wordt naar de toekomst toe zeer

interessante wendingen te maken.(96)

Er zijn nog geen gecontroleerde studies die een directe causaal verband leggen tussen

bisfosfonaatgebruik en het optreden van BRONJ.(4,19) Diepgaand onderzoek naar de

wetenschappelijke achtergrond en de ontstaansmechanismen van BRONJ moeten het

mogelijk maken behandelingsvormen uit te lichten die op deze mechanismen inspelen.(146)

Lange termijn prospectieve studies dienen uit te wijzen hoe effectief zulke onderbreking der

medicatie werkelijk is en wat de lengte der onderbreking optimaal kan zijn en dit zowel bij

intraveneuze zowel als orale bisfosfonaten.(61)

De huidige behandelingsprotocollen zijn gebaseerd op ervaring en niet op evidence, opvallend

is dan ook dat weinig auteurs werkelijk “buiten het hokje” durven te kijken- zoals

bijvoorbeeld Fedele et al.(51) dat wél doet door het item BRONJ in z’n geheel onder de loep

te nemen- en er dus grofweg geconcludeerd mag worden dat er een milde tendens van

“navelstaren” heerst in het gros der literatuur betreffende dit onderwerp, gesterkt door

persoonlijke ervaring en het terugvallen op de ‘common sense’ betreffende een

behandelingswijze. Om het met een quote van Pitak-Arnnop et al.(151) te illustreren: “When

a systematic review includes RCTs with a poor study design and conduct, it will be of poor

quality as well (commonly known as a “garbage-in garbage-out phenomenon)”. De term

random-controlled trial (RCT) dient hier voorlopig nog vervangen te worden.

49

Zeker in dit alles is wel dat de tandarts een essentiële rol vervult in de diagnose en preventie

van deze aandoening, twee essentiële pilaren in de behandeling van BRONJ.

CONCLUSIE

Er bestaat nog geen consensus betreffende de meest ideale behandelingskeuze.

Gecontrolleerde studies met een aanzienlijke studiepopulatie die de directe vergelijking

maken tussen de conservatieve wijze en de meer drastisch chirurgische wijze der behandeling

zijn tot op heden quasi onbestaand. Dit maakt enige vorm van vergelijken tussen de meest

effectieve behandeling vrijwel onmogelijk op de huidige moment, meer nog sinds de acte der

behandeling noch de definitie der succes gestandaardiseerd zijn.

Een kleine opmerking terzijde is dat klinisch succes en ‘succes’ van de behandeling voor de

patiënt vaak verschillend zijn qua uitkomst; waar stabilisatie voor sommige auteurs

voldoende is en volledige heling voor andere, is het voor de patiënt vaak al voldoende

symptoomvrij te zijn.(102)

De kennis omtrent deze aandoening is op relatief korte tijd aanzienlijk vergroot, wat

logischerwijs maakte dat men de behandelingen steeds hierop afstemde. Gepaard gaande met

deze evolutie was de immer groeiende bewustwording dat men ondanks dat alles nog veel níet

weet, dat een solide wetenschappelijke onderbouw ontbreekt en dat de aldus uitgevoerde

behandelingen in feite nog het meeste gelijken op “het schieten met hagel”. Onderzoek naar

de exacte onderliggende mechanismen, met eventueel bijkomstige informatie van dierstudies

lijken aangewezen. Zich hierop baserende, kan men vervolgens steeds nauwkeuriger en op

evidentie gesteund, behandelingswijzen beproeven.

50

REFERENTIES

1. Drake MT, Clarke BL, Khosla S. Bisphosphonates: mechanism of action and role in

clinical practice. Mayo Clin. Proc. 2008 sep;83(9):1032-1045.

2. Papapetrou PD. Bisphosphonate-associated adverse events. Hormones (Athens). 2009

jun;8(2):96-110.

3. Russell RGG. Bisphosphonates: from bench to bedside. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2006

apr;1068:367-401.

4. Siddiqi A, Payne AGT, Zafar S. Bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaw: a

medical enigma? Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2009

sep;108(3):e1-8.

5. Almazrooa SA, Woo S-B. Bisphosphonate and nonbisphosphonate-associated

osteonecrosis of the jaw: a review. J Am Dent Assoc. 2009 jul;140(7):864-875.

6. Ruggiero SL, Dodson TB, Assael LA, Landesberg R, Marx RE, Mehrotra B. American

Association of Oral and Maxillofacial Surgeons Position Paper on Bisphosphonate-

Related Osteonecrosis of the Jaw. Australian Endodontic Journal. 2006;35(3):119–130.

7. Moerenhout B, Schoenaers J, Combes F, Delforge M. Bisfosfonaten en kaakbotnecrose:

primum non nocere. Een retrospectieve studie van 39 patiënten. Het Tandheelkundig Jaar.

8. Madrid C, Sanz M. What impact do systemically administrated bisphosphonates have on

oral implant therapy? A systematic review. Clin Oral Implants Res. 2009 sep;20 Suppl

4:87-95.

9. Ruggiero SL, Mehrotra B. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw: diagnosis,

prevention, and management. Annu. Rev. Med. 2009;60:85-96.

10. Khosla S, Burr D, Cauley J, Dempster DW, Ebeling PR, Felsenberg D, e.a.

Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw: report of a task force of the

American Society for Bone and Mineral Research. J. Bone Miner. Res. 2007

okt;22(10):1479-1491.

11. Yoneda T, Hagino H, Sugimoto T, Ohta H, Takahashi S, Soen S, e.a. Bisphosphonate-

related osteonecrosis of the jaw: position paper from the Allied Task Force Committee of

Japanese Society for Bone and Mineral Research, Japan Osteoporosis Society, Japanese

Society of Periodontology, Japanese Society for Oral and Maxillofacial Radiology, and

Japanese Society of Oral and Maxillofacial Surgeons. J. Bone Miner. Metab. 2010

jul;28(4):365-383.

12. Woo S-B, Hellstein JW, Kalmar JR. Narrative [corrected] review: bisphosphonates and

osteonecrosis of the jaws. Ann. Intern. Med. 2006 mei 16;144(10):753-761.

13. Ruggiero SL, Dodson TB, Assael LA, Landesberg R, Marx RE, Mehrotra B. American

Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on bisphosphonate-related

osteonecrosis of the jaws--2009 update. J. Oral Maxillofac. Surg. 2009 mei;67(5 Suppl):2-

12.

51

14. Gutta R, Louis PJ. Bisphosphonates and osteonecrosis of the jaws: science and rationale.

Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2007 aug;104(2):186-193.

15. Otto S, Hafner S, Grötz KA. The role of inferior alveolar nerve involvement in

bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw. J. Oral Maxillofac. Surg. 2009

mrt;67(3):589-592.

16. Marx RE, Sawatari Y, Fortin M, Broumand V. Bisphosphonate-induced exposed bone

(osteonecrosis/osteopetrosis) of the jaws: risk factors, recognition, prevention, and

treatment. J. Oral Maxillofac. Surg. 2005 nov;63(11):1567-1575.

17. Ruggiero SL, Mehrotra B, Rosenberg TJ, Engroff SL. Osteonecrosis of the jaws

associated with the use of bisphosphonates: a review of 63 cases. J. Oral Maxillofac.

Surg. 2004 mei;62(5):527-534.

18. Badros A, Weikel D, Salama A, Goloubeva O, Schneider A, Rapoport A, e.a.

Osteonecrosis of the jaw in multiple myeloma patients: clinical features and risk factors.

J. Clin. Oncol. 2006 feb 20;24(6):945-952.

19. Dodson TB. Intravenous bisphosphonate therapy and bisphosphonate-related

osteonecrosis of the jaws. J. Oral Maxillofac. Surg. 2009 mei;67(5 Suppl):44-52.

20. Khan AA, Sándor GKB, Dore E, Morrison AD, Alsahli M, Amin F, e.a. Bisphosphonate

associated osteonecrosis of the jaw. J. Rheumatol. 2009 mrt;36(3):478-490.

21. Durie BGM, Katz M, Crowley J. Osteonecrosis of the jaw and bisphosphonates. N. Engl.

J. Med. 2005 jul 7;353(1):99-102; discussion 99-102.

22. Zervas K, Verrou E, Teleioudis Z, Vahtsevanos K, Banti A, Mihou D, e.a. Incidence, risk

factors and management of osteonecrosis of the jaw in patients with multiple myeloma: a

single-centre experience in 303 patients. Br. J. Haematol. 2006 sep;134(6):620-623.

23. Pazianas M, Miller P, Blumentals WA, Bernal M, Kothawala P. A review of the literature

on osteonecrosis of the jaw in patients with osteoporosis treated with oral

bisphosphonates: prevalence, risk factors, and clinical characteristics. Clin Ther. 2007

aug;29(8):1548-1558.

24. Etminan M, Aminzadeh K, Matthew IR, Brophy JM. Use of oral bisphosphonates and the

risk of aseptic osteonecrosis: a nested case-control study. J. Rheumatol. 2008

apr;35(4):691-695.

25. Otto S, Abu-Id MH, Fedele S, Warnke PH, Becker ST, Kolk A, e.a. Osteoporosis and

bisphosphonates-related osteonecrosis of the jaw: Not just a sporadic coincidence - a

multi-centre study. J Craniomaxillofac Surg [Internet]. 2010 jun 25 [geciteerd 2011 apr

18];Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20580566

26. Bamias A, Kastritis E, Bamia C, Moulopoulos LA, Melakopoulos I, Bozas G, e.a.

Osteonecrosis of the jaw in cancer after treatment with bisphosphonates: incidence and

risk factors. J. Clin. Oncol. 2005 dec 1;23(34):8580-8587.

27. Hewitt C, Farah CS. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws: a comprehensive

review. J. Oral Pathol. Med. 2007 jul;36(6):319-328.

52

28. Migliorati CA, Schubert MM, Peterson DE, Seneda LM. Bisphosphonate-associated

osteonecrosis of mandibular and maxillary bone: an emerging oral complication of

supportive cancer therapy. Cancer. 2005 jul 1;104(1):83-93.

29. Melo MD, Obeid G. Osteonecrosis of the jaws in patients with a history of receiving

bisphosphonate therapy: strategies for prevention and early recognition. J Am Dent

Assoc. 2005 dec;136(12):1675-1681.

30. Marx RE. Pamidronate (Aredia) and zoledronate (Zometa) induced avascular necrosis of

the jaws: a growing epidemic. J. Oral Maxillofac. Surg. 2003 sep;61(9):1115-1117.

31. Assouline-Dayan Y, Chang C, Greenspan A, Shoenfeld Y, Gershwin ME. Pathogenesis

and natural history of osteonecrosis. Semin. Arthritis Rheum. 2002 okt;32(2):94-124.

32. Sarasquete ME, García-Sanz R, Marín L, Alcoceba M, Chillón MC, Balanzategui A, e.a.

Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw is associated with polymorphisms of the

cytochrome P450 CYP2C8 in multiple myeloma: a genome-wide single nucleotide

polymorphism analysis. Blood. 2008 okt 1;112(7):2709-2712.

33. Vairaktaris E, Vassiliou S, Avgoustidis D, Stathopoulos P, Toyoshima T, Yapijakis C.

Bisphosphonate-induced avascular osteonecrosis of the mandible associated with a

common thrombophilic mutation in the prothrombin gene. J. Oral Maxillofac. Surg. 2009

sep;67(9):2009-2012.

34. Knight RJW, Reddy C, Rtshiladze MA, Lvoff G, Sherring D, Marucci D.

Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw: tip of the iceberg. J Craniofac Surg.

2010 jan;21(1):25-32.

35. Lo JC, O’Ryan FS, Gordon NP, Yang J, Hui RL, Martin D, e.a. Prevalence of

osteonecrosis of the jaw in patients with oral bisphosphonate exposure. J. Oral

Maxillofac. Surg. 2010 feb;68(2):243-253.

36. Filleul O, Crompot E, Saussez S. Bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaw: a

review of 2,400 patient cases. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2010 aug;136(8):1117-1124.

37. Migliorati CA. Bisphosphanates and oral cavity avascular bone necrosis. J. Clin. Oncol.

2003 nov 15;21(22):4253-4254.

38. Wang J, Goodger NM, Pogrel MA. Osteonecrosis of the jaws associated with cancer

chemotherapy. J. Oral Maxillofac. Surg. 2003 sep;61(9):1104-1107.

39. Hellstein JW, Marek CL. Bisphosphonate osteochemonecrosis (bis-phossy jaw): is this

phossy jaw of the 21st century? J. Oral Maxillofac. Surg. 2005 mei;63(5):682-689.

40. Landesberg R, Cozin M, Cremers S, Woo V, Kousteni S, Sinha S, e.a. Inhibition of oral

mucosal cell wound healing by bisphosphonates. J. Oral Maxillofac. Surg. 2008

mei;66(5):839-847.

41. Reid IR. Osteonecrosis of the jaw: who gets it, and why? Bone. 2009 jan;44(1):4-10.

42. Reid IR, Bolland MJ, Grey AB. Is bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw

caused by soft tissue toxicity? Bone. 2007 sep;41(3):318-320.

53

43. Sedghizadeh PP, Kumar SKS, Gorur A, Schaudinn C, Shuler CF, Costerton JW.

Identification of microbial biofilms in osteonecrosis of the jaws secondary to

bisphosphonate therapy. J. Oral Maxillofac. Surg. 2008 apr;66(4):767-775.

44. Bedogni A, Bettini G, Totola A, Saia G, Nocini PF. Oral bisphosphonate-associated

osteonecrosis of the jaw after implant surgery: a case report and literature review. J. Oral

Maxillofac. Surg. 2010 jul;68(7):1662-1666.

45. Serra MPM, Llorca CS, Donat FJS. Oral implants in patients receiving bisphosphonates: a

review and update. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2008 dec;13(12):E755-760.

46. Mellado-Valero A, Ferrer-García JC, Calvo-Catalá J, Labaig-Rueda C. Implant treatment

in patients with osteoporosis. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2010 jan;15(1):e52-57.

47. Bell BM, Bell RE. Oral bisphosphonates and dental implants: a retrospective study. J.

Oral Maxillofac. Surg. 2008 mei;66(5):1022-1024.

48. Montoya-Carralero J-M, Parra-Mino P, Ramírez-Fernández P, Morata-Murcia IM,

Mompeán-Gambín M del C, Calvo-Guirado J-L. Dental implants in patients treated with

oral bisphosphonates: a bibliographic review. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2010

jan;15(1):e65-69.

49. Wang H-L, Weber D, McCauley LK. Effect of long-term oral bisphosphonates on implant

wound healing: literature review and a case report. J. Periodontol. 2007 mrt;78(3):584-

594.

50. Visscher JGAM, Schortinghuis J, Witjes MJH. Bisfosfonaten en osteonecrose in het

kaakbot. Nederlands Tandartsenblad 22juni 2007 (jaargang 62). nr. 12.

51. Fedele S, Kumar N, Davies R, Fiske J, Greening S, Porter S. Dental management of

patients at risk of osteochemonecrosis of the jaws: a critical review. Oral Dis. 2009

nov;15(8):527-537.

52. Assael LA. Oral bisphosphonates as a cause of bisphosphonate-related osteonecrosis of

the jaws: clinical findings, assessment of risks, and preventive strategies. J. Oral

Maxillofac. Surg. 2009 mei;67(5 Suppl):35-43.

53. Dimopoulos MA, Kastritis E, Bamia C, Melakopoulos I, Gika D, Roussou M, e.a.

Reduction of osteonecrosis of the jaw (ONJ) after implementation of preventive measures

in patients with multiple myeloma treated with zoledronic acid. Ann. Oncol. 2009

jan;20(1):117-120.

54. Ripamonti CI, Maniezzo M, Campa T, Fagnoni E, Brunelli C, Saibene G, e.a. Decreased

occurrence of osteonecrosis of the jaw after implementation of dental preventive measures

in solid tumour patients with bone metastases treated with bisphosphonates. The

experience of the National Cancer Institute of Milan. Ann. Oncol. 2009 jan;20(1):137-

145.

55. Mehrotra B, Fantasia J and Ruggiero SL. Outcomes of bisphosphonate-related

osteonecrosis of the jaw—Importance of staging and management guidelines: A large

single institutional update. Journal of Clinical Oncology, 2008 ASCO Annual Meeting

54

Proceedings (Post-Meeting Edition). Vol 26, No 15S (May 20 Supplement), 2008: 20526

© 2008 American Society of Clinical Oncology. 2008;

56. Fusco V, Baraldi A, Loidoris A, Ciuffreda L, Galassi C, Goia F, e.a. Jaw osteonecrosis

associated with intravenous bisphosphonate: is incidence reduced after adoption of dental

preventive measures? J. Oral Maxillofac. Surg. 2009 aug;67(8):1775.

57. Edwards BJ, Hellstein JW, Jacobsen PL, Kaltman S, Mariotti A, Migliorati CA. Updated

recommendations for managing the care of patients receiving oral bisphosphonate

therapy: an advisory statement from the American Dental Association Council on

Scientific Affairs. J Am Dent Assoc. 2008 dec;139(12):1674-1677.

58. Ruggiero SL, Fantasia J, Carlson E. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw:

background and guidelines for diagnosis, staging and management. Oral Surg Oral Med

Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2006 okt;102(4):433-441.

59. Schwartz JE. Ask us: Some drugs affect tooth movement. Am J Orthod Dentofacial

Orthop. 2005 jun;127(6):644.

60. Rinchuse DJ, Rinchuse DJ, Sosovicka MF, Robison JM, Pendleton R. Orthodontic

treatment of patients using bisphosphonates: a report of 2 cases. Am J Orthod Dentofacial

Orthop. 2007 mrt;131(3):321-326.

61. Narongroeknawin P, Danila MI, Humphreys LG Jr, Barasch A, Curtis JR.

Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw, with healing after teriparatide: a

review of the literature and a case report. Spec Care Dentist. 2010 apr;30(2):77-82.

62. Migliorati CA, Casiglia J, Epstein J, Jacobsen PL, Siegel MA, Woo S-B. Managing the

care of patients with bisphosphonate-associated osteonecrosis: an American Academy of

Oral Medicine position paper. J Am Dent Assoc. 2005 dec;136(12):1658-1668.

63. Marx RE, Cillo JE Jr, Ulloa JJ. Oral bisphosphonate-induced osteonecrosis: risk factors,

prediction of risk using serum CTX testing, prevention, and treatment. J. Oral Maxillofac.

Surg. 2007 dec;65(12):2397-2410.

64. Mariotti A. Bisphosphonates and osteonecrosis of the jaws. J Dent Educ. 2008

aug;72(8):919-929.

65. Kyrgidis A, Arora A, Lyroudia K, Antoniades K. Root canal therapy for the prevention of

osteonecrosis of the jaws: an evidence-based clinical update. Aust Endod J. 2010

dec;36(3):130-133.

66. Gallego L, Junquera L, Pelaz A, Díaz-Bobes C. Rubber Dam Clamp Trauma During

Endodontic Treatment: A Risk Factor of Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the

Jaw? J Oral Maxillofac Surg [Internet]. 2011 jan 4 [geciteerd 2011 apr 18];Available

from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21211886

67. Van den Wyngaert T, Huizing MT, Vermorken JB. Osteonecrosis of the jaw related to the

use of bisphosphonates. Curr Opin Oncol. 2007 jul;19(4):315-322.

68. Regev E, Lustmann J, Nashef R. Atraumatic teeth extraction in bisphosphonate-treated

patients. J. Oral Maxillofac. Surg. 2008 jun;66(6):1157-1161.

55

69. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on

bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws. J. Oral Maxillofac. Surg. 2007

mrt;65(3):369-376.

70. Ruggiero SL. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw: an overview. Ann. N. Y.

Acad. Sci. 2011 feb;1218:38-46.

71. O’Ryan FS, Khoury S, Liao W, Han MM, Hui RL, Baer D, e.a. Intravenous

bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw: bone scintigraphy as an early indicator.

J. Oral Maxillofac. Surg. 2009 jul;67(7):1363-1372.

72. Hutchinson M, O’Ryan F, Chavez V, Lathon PV, Sanchez G, Hatcher DC, e.a.

Radiographic findings in bisphosphonate-treated patients with stage 0 disease in the

absence of bone exposure. J. Oral Maxillofac. Surg. 2010 sep;68(9):2232-2240.

73. Fedele S, Porter SR, D’Aiuto F, Aljohani S, Vescovi P, Manfredi M, e.a. Nonexposed

variant of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw: a case series. Am. J. Med.

2010 nov;123(11):1060-1064.

74. Pautke C, Bauer F, Otto S, Tischer T, Steiner T, Weitz J, e.a. Fluorescence-guided bone

resection in bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws: first clinical results of a

prospective pilot study. J. Oral Maxillofac. Surg. 2011 jan;69(1):84-91.

75. Freiberger JJ. Utility of hyperbaric oxygen in treatment of bisphosphonate-related

osteonecrosis of the jaws. J. Oral Maxillofac. Surg. 2009 mei;67(5 Suppl):96-106.

76. Abu-Id MH, Warnke PH, Gottschalk J, Springer I, Wiltfang J, Acil Y, e.a. “Bis-phossy

jaws” - high and low risk factors for bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaw. J

Craniomaxillofac Surg. 2008 mrt;36(2):95-103.

77. Bedogni A, Blandamura S, Lokmic Z, Palumbo C, Ragazzo M, Ferrari F, e.a.

Bisphosphonate-associated jawbone osteonecrosis: a correlation between imaging

techniques and histopathology. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2008

mrt;105(3):358-364.

78. Stockmann P, Hinkmann FM, Lell MM, Fenner M, Vairaktaris E, Neukam F-W, e.a.

Panoramic radiograph, computed tomography or magnetic resonance imaging. Which

imaging technique should be preferred in bisphosphonate-associated osteonecrosis of the

jaw? A prospective clinical study. Clin Oral Investig. 2010 jun;14(3):311-317.

79. Krishnan A, Arslanoglu A, Yildirm N, Silbergleit R, Aygun N. Imaging findings of

bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw with emphasis on early magnetic

resonance imaging findings. J Comput Assist Tomogr. 2009 apr;33(2):298-304.

80. Ruggiero S, Gralow J, Marx RE, Hoff AO, Schubert MM, Huryn JM, e.a. Practical

guidelines for the prevention, diagnosis, and treatment of osteonecrosis of the jaw in

patients with cancer. J Oncol Pract. 2006 jan;2(1):7-14.

81. Carlson ER, Basile JD. The role of surgical resection in the management of

bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws. J. Oral Maxillofac. Surg. 2009 mei;67(5

Suppl):85-95.

56

82. Bagan JV, Jiménez Y, Gómez D, Sirera R, Poveda R, Scully C. Collagen telopeptide

(serum CTX) and its relationship with the size and number of lesions in osteonecrosis of

the jaws in cancer patients on intravenous bisphosphonates. Oral Oncol. 2008

nov;44(11):1088-1089.

83. Mavrokokki T, Cheng A, Stein B, Goss A. Nature and frequency of bisphosphonate-

associated osteonecrosis of the jaws in Australia. J. Oral Maxillofac. Surg. 2007

mrt;65(3):415-423.

84. Black DM, Delmas PD, Eastell R, Reid IR, Boonen S, Cauley JA, e.a. Once-yearly

zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. N. Engl. J. Med. 2007 mei

3;356(18):1809-1822.

85. Gamsjaeger S, Buchinger B, Zwettler E, Recker R, Black D, Gasser JA, e.a. Bone

material properties in actively bone-forming trabeculae in postmenopausal women with

osteoporosis after three years of treatment with once-yearly Zoledronic acid. J. Bone

Miner. Res. 2011 jan;26(1):12-18.

86. Lyles KW, Colón-Emeric CS, Magaziner JS, Adachi JD, Pieper CF, Mautalen C, e.a.

Zoledronic Acid in Reducing Clinical Fracture and Mortality after Hip Fracture. N. Engl.

J. Med. 2007;357:nihpa40967.

87. Corso A, Varettoni M, Zappasodi P, Klersy C, Mangiacavalli S, Pica G, e.a. A different

schedule of zoledronic acid can reduce the risk of the osteonecrosis of the jaw in patients

with multiple myeloma. Leukemia. 2007 jul;21(7):1545-1548.

88. Vescovi P, Merigo E, Manfredi M, Meleti M, Fornaini C, Bonanini M, e.a. Nd:YAG laser

biostimulation in the treatment of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw:

clinical experience in 28 cases. Photomed Laser Surg. 2008 feb;26(1):37-46.

89. Kademani D, Koka S, Lacy MQ, Rajkumar SV. Primary surgical therapy for

osteonecrosis of the jaw secondary to bisphosphonate therapy. Mayo Clin. Proc. 2006

aug;81(8):1100-1103.

90. Markose G, Mackenzie FR, Currie WJR, Hislop WS. Bisphosphonate osteonecrosis: a

protocol for surgical management. Br J Oral Maxillofac Surg. 2009 jun;47(4):294-297.

91. Stockmann P, Vairaktaris E, Wehrhan F, Seiss M, Schwarz S, Spriewald B, e.a.

Osteotomy and primary wound closure in bisphosphonate-associated osteonecrosis of the

jaw: a prospective clinical study with 12 months follow-up. Support Care Cancer. 2010

apr;18(4):449-460.

92. Sarin J, DeRossi SS, Akintoye SO. Updates on bisphosphonates and potential

pathobiology of bisphosphonate-induced jaw osteonecrosis. Oral Dis. 2008 apr;14(3):277-

285.

93. Carter G, Goss AN, Doecke C. Bisphosphonates and avascular necrosis of the jaw: a

possible association. Med. J. Aust. 2005 apr 18;182(8):413-415.

94. Thumbigere-Math V, Sabino MC, Gopalakrishnan R, Huckabay S, Dudek AZ, Basu S,

e.a. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw: clinical features, risk factors,

57

management, and treatment outcomes of 26 patients. J. Oral Maxillofac. Surg. 2009

sep;67(9):1904-1913.

95. Zarychanski R, Elphee E, Walton P, Johnston J. Osteonecrosis of the jaw associated with

pamidronate therapy. Am. J. Hematol. 2006 jan;81(1):73-75.

96. Rustemeyer J, Bremerich A. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw: what do

we currently know? A survey of knowledge given in the recent literature. Clin Oral

Investig. 2010 feb;14(1):59-64.

97. Wilde F, Heufelder M, Winter K, Hendricks J, Frerich B, Schramm A, e.a. The role of

surgical therapy in the management of intravenous bisphosphonates-related osteonecrosis

of the jaw. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2011 feb;111(2):153-163.

98. Wutzl A, Biedermann E, Wanschitz F, Seemann R, Klug C, Baumann A, e.a. Treatment

results of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws. Head Neck. 2008

sep;30(9):1224-1230.

99. Vescovi P, Merigo E, Manfredi M, Meleti M, Fornaini C, Bonanini M, e.a. [Surgical

treatment of maxillary osteonecrosis due to bisphosphonates using an Er:YAG (2940 nm)

laser. Discussion of 17 clinical cases]. Rev Belge Med Dent (1984). 2009;64(2):87-95.

100. Tirelli G, Biasotto M, Chiandussi S, Dore F, De Nardi E, Di Lenarda R.

Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws: the limits of a conservative

approach. Head Neck. 2009 sep;31(9):1249-1254.

101. Vescovi P, Manfredi M, Merigo E, Meleti M, Fornaini C, Rocca J-P, e.a. Surgical

approach with Er:YAG laser on osteonecrosis of the jaws (ONJ) in patients under

bisphosphonate therapy (BPT). Lasers Med Sci. 2010 jan;25(1):101-113.

102. Hoefert S, Eufinger H. Relevance of a prolonged preoperative antibiotic regime in the

treatment of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw. J. Oral Maxillofac. Surg.

2011 feb;69(2):362-380.

103. Van den Wyngaert T, Claeys T, Huizing MT, Vermorken JB, Fossion E. Initial

experience with conservative treatment in cancer patients with osteonecrosis of the jaw

(ONJ) and predictors of outcome. Ann. Oncol. 2009 feb;20(2):331-336.

104. Pires FR, Miranda A, Cardoso ES, Cardoso AS, Fregnani ER, Pereira CM, e.a. Oral

avascular bone necrosis associated with chemotherapy and biphosphonate therapy. Oral

Dis. 2005 nov;11(6):365-369.

105. Ibrahim T, Barbanti F, Giorgio-Marrano G, Mercatali L, Ronconi S, Vicini C, e.a.

Osteonecrosis of the jaw in patients with bone metastases treated with bisphosphonates: a

retrospective study. Oncologist. 2008 mrt;13(3):330-336.

106. Adornato MC, Morcos I, Rozanski J. The treatment of bisphosphonate-associated

osteonecrosis of the jaws with bone resection and autologous platelet-derived growth

factors. J Am Dent Assoc. 2007 jul;138(7):971-977.

58

107. Sarathy AP, Bourgeois SL Jr, Goodell GG. Bisphosphonate-associated osteonecrosis

of the jaws and endodontic treatment: two case reports. J Endod. 2005 okt;31(10):759-

763.

108. Gibbs SDJ, O’Grady J, Seymour JF, Prince HM. Bisphosphonate-induced

osteonecrosis of the jaw requires early detection and intervention. Med. J. Aust. 2005 nov

21;183(10):549-550.

109. Migliorati CA. Bisphosphanates and oral cavity avascular bone necrosis. J. Clin.

Oncol. 2003 nov 15;21(22):4253-4254.

110. Marx RE. Reconstruction of defects caused by bisphosphonate-induced osteonecrosis

of the jaws. J. Oral Maxillofac. Surg. 2009 mei;67(5 Suppl):107-119.

111. Seth R, Futran ND, Alam DS, Knott PD. Outcomes of vascularized bone graft

reconstruction of the mandible in bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws.

Laryngoscope. 2010 nov;120(11):2165-2171.

112. Magopoulos C, Karakinaris G, Telioudis Z, Vahtsevanos K, Dimitrakopoulos I,

Antoniadis K, e.a. Osteonecrosis of the jaws due to bisphosphonate use. A review of 60

cases and treatment proposals. Am J Otolaryngol. 2007 jun;28(3):158-163.

113. Lam DK, Sándor GKB, Holmes HI, Evans AW, Clokie CML. A review of

bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws and its management. J Can Dent

Assoc. 2007 jun;73(5):417-422.

114. Lee CYS, Suzuki JB. CTX biochemical marker of bone metabolism. Is it a reliable

predictor of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws after surgery? Part II: a

prospective clinical study. Implant Dent. 2010 feb;19(1):29-38.

115. Gallego L, Junquera L. Consequence of therapy discontinuation in bisphosphonate-

associated osteonecrosis of the jaws. Br J Oral Maxillofac Surg. 2009 jan;47(1):67-68.

116. Berenson JR. Recommendations for zoledronic acid treatment of patients with bone

metastases. Oncologist. 2005 jan;10(1):52-62.

117. Brown JE, Ellis SP, Lester JE, Gutcher S, Khanna T, Purohit O-P, e.a. Prolonged

efficacy of a single dose of the bisphosphonate zoledronic acid. Clin. Cancer Res. 2007

sep 15;13(18 Pt 1):5406-5410.

118. Grey A, Bolland M, Wattie D, Horne A, Gamble G, Reid IR. Prolonged antiresorptive

activity of zoledronate: a randomized, controlled trial. J. Bone Miner. Res. 2010

okt;25(10):2251-2255.

119. Rosen HN, Moses AC, Garber J, Iloputaife ID, Ross DS, Lee SL, e.a. Serum CTX: a

new marker of bone resorption that shows treatment effect more often than other markers

because of low coefficient of variability and large changes with bisphosphonate therapy.

Calcif. Tissue Int. 2000 feb;66(2):100-103.

120. Bone HG, Hosking D, Devogelaer J-P, Tucci JR, Emkey RD, Tonino RP, e.a. Ten

years’ experience with alendronate for osteoporosis in postmenopausal women. N. Engl.

J. Med. 2004 mrt 18;350(12):1189-1199.

59

121. Weitzman R, Sauter N, Eriksen EF, Tarassoff PG, Lacerna LV, Dias R, e.a. Critical

review: updated recommendations for the prevention, diagnosis, and treatment of

osteonecrosis of the jaw in cancer patients--May 2006. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2007

mei;62(2):148-152.

122. Schwartz AV, Bauer DC, Cummings SR, Cauley JA, Ensrud KE, Palermo L, e.a.

Efficacy of continued alendronate for fractures in women with and without prevalent

vertebral fracture: the FLEX trial. J. Bone Miner. Res. 2010 mei;25(5):976-982.

123. Park-Wyllie LY, Mamdani MM, Juurlink DN, Hawker GA, Gunraj N, Austin PC, e.a.

Bisphosphonate use and the risk of subtrochanteric or femoral shaft fractures in older

women. JAMA. 2011 feb 23;305(8):783-789.

124. Stübinger S, Dissmann J-P, Pinho NC, Saldamli B, Seitz O, Sader R. A preliminary

report about treatment of bisphosphonate related osteonecrosis of the jaw with Er:YAG

laser ablation. Lasers Surg Med. 2009 jan;41(1):26-30.

125. Merigo E, Manfredi M, Meleti M, Guidotti R, Ripasarti A, Zanzucchi E, e.a. Bone

necrosis of the jaws associated with bisphosphonate treatment: a report of twenty-nine

cases. Acta Biomed. 2006 aug;77(2):109-117.

126. Rugani P, Acham S, Truschnegg A, Obermayer-Pietsch B, Jakse N. Bisphosphonate-

associated osteonecrosis of the jaws: surgical treatment with ErCrYSGG-laser. Case

report. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2010 dec;110(6):e1-6.

127. Annane D, Depondt J, Aubert P, Villart M, Géhanno P, Gajdos P, e.a. Hyperbaric

oxygen therapy for radionecrosis of the jaw: a randomized, placebo-controlled, double-

blind trial from the ORN96 study group. J. Clin. Oncol. 2004 dec 15;22(24):4893-4900.

128. Mayer R, Hamilton-Farrell MR, van der Kleij AJ, Schmutz J, Granström G, Sicko Z,

e.a. Hyperbaric oxygen and radiotherapy. Strahlenther Onkol. 2005 feb;181(2):113-123.

129. Lyons A, Ghazali N. Osteoradionecrosis of the jaws: current understanding of its

pathophysiology and treatment. Br J Oral Maxillofac Surg. 2008 dec;46(8):653-660.

130. Carter GD, Goss AN. Bisphosphonates and avascular necrosis of the jaws. Aust Dent

J. 2003 dec;48(4):268.

131. Lugassy G, Shaham R, Nemets A, Ben-Dor D, Nahlieli O. Severe osteomyelitis of the

jaw in long-term survivors of multiple myeloma: a new clinical entity. Am. J. Med. 2004

sep 15;117(6):440-441.

132. Freiberger JJ, Padilla-Burgos R, Chhoeu AH, Kraft KH, Boneta O, Moon RE, e.a.

Hyperbaric oxygen treatment and bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaw: a

case series. J. Oral Maxillofac. Surg. 2007 jul;65(7):1321-1327.

133. Marx RE. Platelet-rich plasma: evidence to support its use. J. Oral Maxillofac. Surg.

2004 apr;62(4):489-496.

134. Curi MM, Cossolin GSI, Koga DH, Araújo SR, Feher O, dos Santos MO, e.a.

Treatment of avascular osteonecrosis of the mandible in cancer patients with a history of

60

bisphosphonate therapy by combining bone resection and autologous platelet-rich plasma:

Report of 3 cases. J. Oral Maxillofac. Surg. 2007 feb;65(2):349-355.

135. Lee CYS, David T, Nishime M. Use of platelet-rich plasma in the management of oral

biphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw: a report of 2 cases. J Oral Implantol.

2007;33(6):371-382.

136. Freymiller EG. Platelet-rich plasma: evidence to support its use. J. Oral Maxillofac.

Surg. 2004 aug;62(8):1046; author reply 1047-1048.

137. Harper RP, Fung E. Resolution of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the

mandible: possible application for intermittent low-dose parathyroid hormone [rhPTH(1-

34)]. J. Oral Maxillofac. Surg. 2007 mrt;65(3):573-580.

138. Canalis E, Giustina A, Bilezikian JP. Mechanisms of anabolic therapies for

osteoporosis. N. Engl. J. Med. 2007 aug 30;357(9):905-916.

139. Locklin RM, Khosla S, Turner RT, Riggs BL. Mediators of the biphasic responses of

bone to intermittent and continuously administered parathyroid hormone. J. Cell.

Biochem. 2003 mei 1;89(1):180-190.

140. Black DM, Greenspan SL, Ensrud KE, Palermo L, McGowan JA, Lang TF, e.a. The

effects of parathyroid hormone and alendronate alone or in combination in

postmenopausal osteoporosis. N. Engl. J. Med. 2003 sep 25;349(13):1207-1215.

141. Cheung A, Seeman E. Teriparatide therapy for alendronate-associated osteonecrosis of

the jaw. N. Engl. J. Med. 2010 dec 16;363(25):2473-2474.

142. Miller PD, Delmas PD, Lindsay R, Watts NB, Luckey M, Adachi J, e.a. Early

responsiveness of women with osteoporosis to teriparatide after therapy with alendronate

or risedronate. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008 okt;93(10):3785-3793.

143. Lau AN, Adachi JD. Resolution of osteonecrosis of the jaw after teriparatide

[recombinant human PTH-(1-34)] therapy. J. Rheumatol. 2009 aug;36(8):1835-1837.

144. Stopeck AT, Lipton A, Body J-J, Steger GG, Tonkin K, de Boer RH, e.a. Denosumab

compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with

advanced breast cancer: a randomized, double-blind study. J. Clin. Oncol. 2010 dec

10;28(35):5132-5139.

145. Fizazi K, Carducci M, Smith M, Damião R, Brown J, Karsh L, e.a. Denosumab versus

zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate

cancer: a randomised, double-blind study. Lancet. 2011 mrt 5;377(9768):813-822.

146. Reid IR, Bolland MJ, Grey AB. Is bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw

caused by soft tissue toxicity? Bone. 2007 sep;41(3):318-320.

147. Ziebart T, Koch F, Klein MO, Guth J, Adler J, Pabst A, e.a. Geranylgeraniol - a new

potential therapeutic approach to bisphosphonate associated osteonecrosis of the jaw. Oral

Oncol. 2011 mrt;47(3):195-201.

61

148. Agrillo A, Ungari C, Filiaci F, Priore P, Iannetti G. Ozone therapy in the treatment of

avascular bisphosphonate-related jaw osteonecrosis. J Craniofac Surg. 2007

sep;18(5):1071-1075.

149. Timurağaoğlu A, Ozkaynak C, Tuzuner S, Bostan F, Undar L. Improvement of

zoledronic-acid-induced jaw osteonecrosis with bortezomib. Acta Haematol.

2007;118(4):203-204.

150. Epstein MS, Wicknick FW, Epstein JB, Berenson JR, Gorsky M. Management of

bisphosphonate-associated osteonecrosis: pentoxifylline and tocopherol in addition to

antimicrobial therapy. An initial case series. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol

Endod. 2010 nov;110(5):593-596.

151. Pitak-Arnnop P, Hemprich A, Dhanuthai K, Pausch NC. A systematic review in 2008

did not show value of hyperbaric oxygen therapy for osteoradionecrosis. J. Oral

Maxillofac. Surg. 2010 okt;68(10):2644-2645.

152. Russell RGG, Xia Z, Dunford JE, Oppermann U, Kwaasi A, Hulley PA, e.a.

Bisphosphonates: an update on mechanisms of action and how these relate to clinical

efficacy. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2007 nov;1117:209-257.

153. Lin JH. Bisphosphonates: a review of their pharmacokinetic properties. Bone. 1996

feb;18(2):75-85.

154. Bossuyt X, Boeynaems JM, Pellegrims E. Wegwijzer in laboratoriumdiagnose.

Garant, Leuven. p 461. 2001;

155. Bergmann P, Body J-J, Boonen S, Boutsen Y, Devogelaer J-P, Goemaere S, e.a.

Evidence-based guidelines for the use of biochemical markers of bone turnover in the

selection and monitoring of bisphosphonate treatment in osteoporosis: a consensus

document of the Belgian Bone Club. Int. J. Clin. Pract. 2009 jan;63(1):19-26.

156. Plosker GL, Goa KL. Clodronate. A review of its pharmacological properties and

therapeutic efficacy in resorptive bone disease. Drugs. 1994 jun;47(6):945-982.

157. Dunn CJ, Fitton A, Sorkin EM. Etidronic acid. A review of its pharmacological

properties and therapeutic efficacy in resorptive bone disease. Drugs Aging. 1994

dec;5(6):446-474.

158. Berenson JR, Lichtenstein A, Porter L, Dimopoulos MA, Bordoni R, George S, e.a.

Efficacy of pamidronate in reducing skeletal events in patients with advanced multiple

myeloma. Myeloma Aredia Study Group. N. Engl. J. Med. 1996 feb 22;334(8):488-493.

159. Siris E, Weinstein RS, Altman R, Conte JM, Favus M, Lombardi A, e.a. Comparative

study of alendronate versus etidronate for the treatment of Paget’s disease of bone. J. Clin.

Endocrinol. Metab. 1996 mrt;81(3):961-967.

160. Coukell AJ, Markham A. Pamidronate. A review of its use in the management of

osteolytic bone metastases, tumour-induced hypercalcaemia and Paget’s disease of bone.

Drugs Aging. 1998 feb;12(2):149-168.

62

161. Shoemaker LR. Expanding role of bisphosphonate therapy in children. J. Pediatr. 1999

mrt;134(3):264-267.

162. Lipton A, Theriault RL, Hortobagyi GN, Simeone J, Knight RD, Mellars K, e.a.

Pamidronate prevents skeletal complications and is effective palliative treatment in

women with breast carcinoma and osteolytic bone metastases: long term follow-up of two

randomized, placebo-controlled trials. Cancer. 2000 mrt 1;88(5):1082-1090.

163. Dunn CJ, Goa KL. Risedronate: a review of its pharmacological properties and clinical

use in resorptive bone disease. Drugs. 2001;61(5):685-712.

164. Crandall C. Risedronate: a clinical review. Arch. Intern. Med. 2001 feb 12;161(3):353-

360.

165. Li EC, Davis LE. Zoledronic acid: a new parenteral bisphosphonate. Clin Ther. 2003

nov;25(11):2669-2708.

166. Sakkers R, Kok D, Engelbert R, van Dongen A, Jansen M, Pruijs H, e.a. Skeletal

effects and functional outcome with olpadronate in children with osteogenesis imperfecta:

a 2-year randomised placebo-controlled study. Lancet. 2004 mei 1;363(9419):1427-1431.

167. Munns CFJ, Rauch F, Travers R, Glorieux FH. Effects of intravenous pamidronate

treatment in infants with osteogenesis imperfecta: clinical and histomorphometric

outcome. J. Bone Miner. Res. 2005 jul;20(7):1235-1243.

168. Pyon EY. Once-monthly ibandronate for postmenopausal osteoporosis: review of a

new dosing regimen. Clin Ther. 2006 apr;28(4):475-490.

169. Peris P, Alvarez L, Vidal S, Martínez MA, Monegal A, Guañabens N. Treatment with

tiludronate has a similar effect to risedronate on Paget’s disease activity assessed by bone

markers and bone scintigraphy. Clin. Exp. Rheumatol. 2007 apr;25(2):206-210.

170. Iwamoto J, Sato Y, Takeda T, Matsumoto H. Hip fracture protection by alendronate

treatment in postmenopausal women with osteoporosis: a review of the literature. Clin

Interv Aging. 2008;3(3):483-489.

171. Lambrinoudaki I, Vlachou S, Galapi F, Papadimitriou D, Papadias K. Once-yearly

zoledronic acid in the prevention of osteoporotic bone fractures in postmenopausal

women. Clin Interv Aging. 2008;3(3):445-451.

172. Wells GA, Cranney A, Peterson J, Boucher M, Shea B, Robinson V, e.a. Etidronate

for the primary and secondary prevention of osteoporotic fractures in postmenopausal

women. Cochrane Database Syst Rev. 2008;(1):CD003376.

173. Kijima T, Fujii Y, Suyama T, Okubo Y, Yonese J, Fukui I. Lung and bone metastases

from renal cell carcinoma responsive to bisphosphonates: a case report. Int. J. Urol. 2008

jun;15(6):546-547.

174. Gatti D, Viapiana O, Idolazzi L, Fracassi E, Adami S. Neridronic acid for the

treatment of bone metabolic diseases. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2009

okt;5(10):1305-1311.

63

175. Kubo T, Shimose S, Matsuo T, Fujimori J, Ochi M. Minodronate for the treatment of

osteoporosis. Drugs Today. 2010 jan;46(1):33-37.

176. Hoff AO, Toth BB, Altundag K, Johnson MM, Warneke CL, Hu M, e.a. Frequency

and risk factors associated with osteonecrosis of the jaw in cancer patients treated with

intravenous bisphosphonates. J. Bone Miner. Res. 2008 jun;23(6):826-836.

177. Cooper C. Beyond daily dosing: clinical experience. Bone. 2006 apr;38(4 Suppl

1):S13-17.

178. Reginster J-Y, Felsenberg D, Cooper C, Stakkestad JA, Miller PD, Kendler DL, e.a. A

new concept for bisphosphonate therapy: a rationale for the development of monthly oral

dosing of ibandronate. Osteoporos Int. 2006 feb;17(2):159-166.

179. Miller PD. Optimizing the management of postmenopausal osteoporosis with

bisphosphonates: the emerging role of intermittent therapy. Clin Ther. 2005

apr;27(4):361-376.

180. Reid DM. Once-monthly dosing: an effective step forward. Bone. 2006 apr;38(4 Suppl

1):S18-22.

181. Conte P, Guarneri V. Safety of intravenous and oral bisphosphonates and compliance

with dosing regimens. Oncologist. 2004;9 Suppl 4:28-37.

182. Larsson A. The short-term effects of high doses of ethylene-1-hydroxy-1, 1-

diphosphonate upon early dentin formation. Calcif Tissue Res. 1974;16(2):109-127.

183. Alatli I, Hammarström L. Root surface defects in rat molar induced by 1-

hydroxyethylidene-1,1-bisphosphonate. Acta Odontol. Scand. 1996 feb;54(1):59-65.

i

Bijlagen

Bijlage 1: De Bisfosfonaten

Inleiding en achtergrond

Bisfosfonaten werden eerst gesynthetiseerd in Duitsland in de jaren 1800, hun gebruik was

eerder beperkt tot de industriële sector namelijk als middel om corrosie tegen te gaan, als

meststof of als toepassing in de textielsector, de olie-industrie en in vele andere industriële

processen. Doordat ze het neerslaan van calciumcarbonaat tegengingen, werden ze veelvuldig

gebruikt als waterverzachters om waterinstallaties kalkvrij te houden, dit zowel op domestisch

als industrieel niveau.(14,152)

Het gebruik van bisfosfonaten in de medische wereld is gebaseerd op proeven met

anorganisch pyrofosfaat uit begin jaren 60 door William Neuman and Herbert Fleisch; hieruit

bleek dat pyrofosfaat sterk bond aan calciumfosfaat, het de vorming van

calciumfosfaatkristallen tegenging alsook kristaloplossing in vitro inhibeerde.(1,153) In vivo

bestond er echter geen effect op de botresorptie, dit door het feit dat pyrofosfaat reeds werd

gehydroliseerd voordat het de plaats van botdestructie bereikt had. Hierdoor ging men op

zoek naar chemische analogen met dezelfde werking, die niet onderhevig zouden zijn aan

hydrolyse. De bisfosfonaten, met hun P-C-P bindingen, voldeden hieraan. Doordat ze binden

aan hydroxyapatiet worden ze opgenomen in het bot, maar hun potentie tot inhiberen van

botresorptie is sterk afhankelijk van de ketenlengte en van het al dan niet bevatten van een

stikstofgroep in hun structuur.(153)

De eerste klinische toepassing van bisfosfonaten was met etidronaat voor de behandeling van

calcificatiestoornissen zoals myositis ossificans progressiva. Het was ook etidronaat dat het

eerst werd gebruikt voor de inhibitie van de resorptie van bot bij patiënten met de ziekte van

Paget in 1971; bisfosfonaten bleken een significant betere werking te hebben bij deze

aandoening dan alle voordien gebruikte middelen. Een andere vroege, klinische toepassing

van de bisfosfonaten was als middel om botmetastasen op te sporen op botscans en dit door

hun hoge affiniteit voor botmineralen. De bisfosfonaten worden hier heden ten dage nog

steeds voor aangewend; plaatsen in het bot met een hogere resorptie of bot-turnover nemen

grotere hoeveelheden van deze gelabelde bisfosfonaten op waardoor zogenaamde “hotspots”

zichtbaar worden, deze zijn typisch voor botmetastasen en letsels veroorzaakt door de ziekte

van Paget. De jaren 70 waren het begin voor het gebruik van bisfosfonaten als therapeutisch

ii

middel in de oncologie. Tegenwoordig worden ze gebruikt voor de behandeling en preventie

van skeletale complicaties geassocieerd met multipel myeloma of botmetastasen afkomstig

van onder andere borst-en prostaatkanker. Vanaf de jaren 90 werden bisfosfonaten ook

gebruikt voor het behandelen van osteoporose.(152) Eén van de meest voorkomende

botziektes is ouderdomsosteoporose, dit voornamelijk bij postmenopauzale vrouwen en wordt

gekenmerkt door een verminderen van de botmassa/botsterkte en veranderen van de skeletale

microarchitectuur. Fracturen door licht trauma of zelfs spontane breuken zijn hiervan het

gevolg, waardoor de ontdekking van de bisfosfonaten gezien wordt als een mijlpaal in de

geschiedenis van de behandeling van osteoporose.(153) Oorzaken voor osteoporose zijn

zoals vermeld hormonale stoornissen (post-menopauzaal) maar ook genetische aanleg,

immobilisatie en iatrogene invloeden zoals gebruik van glucocorticoïden kunnen een rol

spelen in het ontstaan van deze botafwijking.(1)

Structuur en functie

Bisfosfonaten zijn structureel afgeleiden van anorganisch pyrofosfaat; dit zijn twee

fosfaatgroepen gelinkt door een esterverbinding. De bisfosfonaten verschillen in dat opzicht

van pyrofosfaat doordat ze een koolstofatoom bevatten in plaats van een centraal

zuurstofatoom, welke geflankeerd wordt door twee andere atoomgroepen. Het is thans door

deze atoomgroepen te wijzigen dat men de verschillende soorten bisfosfonaten bekomt.(1)

De antiresorptieve kwaliteiten van de bisfosfonaten steunen op twee structurele

eigenschappen; twee gelinkte fosfaatgroepen, samen met een hydroxylgroep op positie R1

zorgen voor snelle en efficiënte hechting aan het botoppervlak. Eenmaal gebonden is het

voornamelijk de structuur en de driedimensionale configuratie van de stikstofgroep op positie

R2 die de biologische activiteit van de molecule bepaalt.(14,152)

Zowel het lichaamseigen pyrofosfaat als bisfosfonaten bezitten grote affiniteit voor bot door

hun binding aan calciumfosfaat en daarom worden de bisfosfonaten in grote concentraties

aangetroffen op plaatsen met actieve botremodellering. Hun werking op deze plaatsen bestaat

er in de functie van de osteoclasten, en hierdoor dus de botafbraak te remmen alsook apoptose

van osteoclasten te stimuleren.(1) Initieel werden de antiresorptieve eigenschappen van de

bisfosfonaten toegeschreven aan directe, inhibitoire effecten op de mineraaloplossing. Later

werd echter duidelijk dat deze fysicochemische effecten op botmineraal de lading niet

compleet dekte en dat cellulaire effecten mede hun rol zouden spelen. Het is nu geweten dat

bisfosfonaten een directe werking uitoefenen op osteoclasten alsook interfereren met

iii

intracellulaire biochemische processen om zo de celactiviteit te inhiberen.(152) Bisfosfonaten

doen feitelijk dienst als een soort van kristalgif.

De inhibitie van botresorptie of hoeveelheid nieuwe botformatie kan gevolgd worden door het

niveau van bepaalde biochemische merkers voor botactiviteit te meten in bloed of urine zoals

afbraakproducten van collageen of bepaalde fosfatasen specifiek voor het bot; de concentratie

van deze merkers reflecteren voornamelijk de turn-over van het bot.(154) Serummerkers zijn

specifieker in het detecteren van het effect der bisfosfonaten, in vergelijking met

urinemerkers.(155)

Men kan op basis van structuur de bisfosfonaten indelen in twee groepen namelijk de eerste

generatie bisfosfonaten; deze bevatten geen stikstofgroep en de latere generaties bifosfonaten,

welke allen een stikstofgroep bevatten, respectievelijk non-aminobisfosfonaten en

aminobisfosfonaten. De aanwezigheid van een dergelijke stikstofgroep kan zorgen voor een

sterke verhoging van de potentiële werking, welke kan vermeerderen met een factor

tienduizend. Verder kan men de bisfosfonaten indelen op wijze van toediening, namelijk oraal

of intraveneus (zie tabel 3).

Tabel 3 : Bisfosfonaten: een overzicht

Bron:(50,156-175)

Klasse Generatie

Stofnaam

(kracht)

Toediening Gebruik Merknaam

1ste Etidronaat

(x1) O Paget, osteoporose Didronel

Niet-

stikstofbevattend 2de

Clodronaat

(x10) IV/O

Paget,

botmetastasen

Bonefos,

Ostac

2de Tiludronaat

(x10) O Paget, osteoporose Skelid

iv

3de Pamidronaat

(x100) IV

Multipel Myeloma,

botmetastasen Aredia

3de Alendronaat

(x1000) O Paget, Osteoporose Fosamax

3de Ibandronaat

(x5000) IV/O

Osteoporose,

botmetastasen Boniva

Stikstofbevattend 3de Zoledronaat**

(x10000) IV

Multipel Myeloma,

botmetastasen,

osteoporose

Zometa

3de Risedronaat

(x5000) O Osteoporose, Paget Actonel

3de

Neridronaat

(x100)

IV/IM

Paget, Osteogenesis

Imperfecta

3de Olpadronaat

(x1000) IV/O

Paget, Osteogenesis

Imperfecta

3de (Minodronaat) O Osteoporose

3de (Incadronaat) IV *

* Een case-report beschrijft de toepassing van incadronaat in de behandeling van

botmetastasen. Behalve dierproeven en in-vitro studies voorts weinig sluitend bewijs van

klinische toepassing.

**Het gebruik van zoledronaat in de behandeling bij metastatische borst-, long-, prostaat- en

nierkanker heeft reeds geresulteerd in significante verlagingen van skeletale complicaties,

ook bij andere tumoren.(14)

(Bisfosfonaten vermeld tussen haakjes zijn nog nieuw en aldus onvoldoende getest.)

v

Het werkingsmechanisme van beide soorten is compleet verschillend: de vroegere niet-

stikstofhoudende bisfosfonaten worden door hun gelijkenissen qua structuur met natuurlijk

pyrofosfaat ingebouwd in ATP-analogen eenmaal ze opgenomen zijn vanaf het botoppervlak

door de osteoclasten, waar ze zich in opstapelen en zo voor apoptose van de osteoclast zorgen.

De nieuwere generaties bisfosfonaten werken in op en inhiberen een essentiële vetzuur-

pathway; namelijk de mevalonaatpathway.(1,14) Deze pathway is een essentieel proces dat

verantwoordelijk is voor de productie van cholesterol en andere vetten zoals farnesyldifosfaat

(FPP) welke verantwoordelijk is voor de prenylatie (een modificatie) van kleine GTPasen

zoals Ras, Rab, Rho en Rac. Deze zijn belangrijke signaalmoleculen die instaan voor

belangrijke osteoclastfuncties zoals celmorfologie, cytoskeletale architectuur,

membraanstructuur en apoptose.(3,14) Finaal zal de cellulaire regulatie van osteoclasten

worden geïnhibeerd en zal dit leiden tot apoptose.(1,14) Door het werkingsmechanisme te

bestuderen is gebleken dat bisfosfonaten op verschillende manieren de osteoclast-

gemedieerde botresorptie beïnvloeden; en dit door de aanwerving, differentiatie en resorptieve

activiteit van de osteoclast te wijzigen. Het is zeer aannemelijk dat bisfosfonaten opgenomen

worden door osteoclasten, veel meer dan elke andere cel, aangezien osteoclasten in de directe

nabijheid van de in het bot opgeslagen bisfosfonaten komen. Door afbraak van het bot komen

deze bisfosfonaten vrij en oefenen zo hun remmende effecten uit op de osteoclasten.(8,152)

Osteocyten zijn dan weer de meest voorkomende cellen in bot en nu men hun gedrag beter

leert onderzoeken, is het mogelijk de anti-fractuur werking van bisfosfonaten beter te

verklaren onafhankelijk van de reeds beter bestudeerde effecten van de osteoclasten.(11,152)

Bisfosfonaten werken trouwens niet enkel in op het bot, maar zouden hiernaast tevens een

effect hebben op verschillende celtypes en weefsels buiten het skelet zoals

osteoclastenprogenitorcellen, tumorale cellen, macrofagen en T-cellen. Ze zouden zelfs

merkwaardig genoeg het inhiberen van de groei van bepaalde protozoïsche parasieten

bewerkstelligen. Het effect op deze structuren/cellen zou toe te schrijven zijn aan het

voldoende inhiberen van de mevalonaatpathway in de betrokken cellen.(3)

Farmacologische eigenschappen

Bisfosfonaten worden als familie farmacologisch gekarakteriseerd door het vermogen de

botresorptie te inhiberen en farmacokinetisch door hun gelijkenis in absorptie, distributie en

eliminatie door het lichaam. Ondanks hun gelijkenissen qua eigenschappen verschillen

vi

bisfosfonaten onderling sterk in hun antiresorptieve kwaliteiten, dit hebben ze te danken aan

hun structuur, zoals hierboven vermeld.

Andere kenmerkende eigenschappen zijn dat ze slecht opgenomen worden vanuit het gastro-

intestinale stelsel en dat ze niet gemetaboliseerd worden in het lichaam, dit hebben ze te

danken aan hun lage lipofiliciteit. De kleine fractie die dan toch wordt opgenomen, doet dit

via paracellulair transport doorheen de darmwand.

Hun absorptie is bovendien dosisafhankelijk en verhoogt dus met stijgende concentraties.

Voeding heeft een drastisch verlagend effect op de absorptie van bisfosfonaten, daarom wordt

aangeraden een poos niet te eten voordat men ze inneemt. Eenmaal opgenomen verdwijnen

systemisch beschikbare bisfosfonaten zeer snel uit het bloed en worden deels opgenomen

door het bot en deels uitgescheiden door de nieren, ook het aandeel van deze beide processen

in het elimineren van bisfosfonaten uit het bloed verschilt significant tussen de

bisfosfonaattypes.(153) Studies met radioactief gemerkte bisfosfonaten hebben aangewezen

dat ongeveer een-tot twee derde van de fractie opgenomen bisfosfonaten wordt ingebouwd in

het bot en dat de resterende fractie onveranderd uitgescheiden wordt in de urine, meestal

binnen de eerste uren na gebruik. De retentie in het lichaam wordt beïnvloed door de toestand

waarin de proefpersoon zich bevindt; of deze een verhoogde bot-turnover heeft als gevolg van

een ziekte. De retentie is ook afhankelijk de nierfunctie, zo wordt de urinaire excretie na 24

uur gebruikt als inverse maatstaf voor de bepaling van de hoeveelheid bisfosfonaten die is

opgenomen door het skelet na een enkele dosis.(152)

Afgezien van het feit dat vergelijkende studies tussen bisfosfonaten onderling zeldzaam zijn,

bekomt men steeds ongeveer dezelfde volgorde betreffende de potentiële kracht van de

verschillende bisfosfonaattypes : zoledronaat > ibandronaat > risedronaat > alendronaat >

pamidronaat > etidronaat.(176)

De werking van de bisfosfonaten hangt dus in kritische mate af van de opname en retentie in

het bot, deze laatste eigenschappen zijn uitgebreid bestudeerd in zowel dierlijke als

menselijke proeven. Wat echter nog grotendeels ontbreekt zijn studies waarin de werking van

individuele bisfosfonaten onderling wordt vergeleken onder dezelfde experimentele

omstandigheden. Hieruit zou men de verschillen qua werking en efficiëntie tussen de

bisfosfonaten met zekerheid kunnen definiëren. Ook blijft er veel onzekerheid bestaan

omtrent de kwantitatieve distributie van bisfosfonaten over welbepaalde plaatsen in het bot,

bijvoorbeeld het verschil in de cortex en trabeculair bot of het verschil tussen verschillende

beenderen.

De enige direct vergelijkende studie tussen bisfosfonaten betreffende de skeletale retentie bij

vii

mensen werd uitgevoerd met risedronaat en alendronaat, welke radioactief gelabeld werden.

De hieruit bekomen resultaten waren volledig te rijmen met bovenstaande rangschikking;

namelijk dat bisfosfonaten met een hogere bindingsaffiniteit een lagere urinaire excretie tonen

na 24 uur.(152)

Het dient ook gezegd dat eliminatie enkel gebeurt via de nieren, dat bisfosfonaten

voornamelijk binden op botsites met een hoge turn-over en dat de distributie in het bot niet

homogeen is. Deze laatste twee feiten kunnen verklaard worden doordat er op de plaatsen van

actieve resorptie meer hydroxyapatiet blootgesteld is, er daardoor op die plekken een grotere

doorbloeding bestaat en dat de oppervlakte/volume-ratio op deze plaatsen groter is. Eenmaal

opgenomen in het bot komen ze pas vrij nadat het desbetreffende bot geresorbeerd wordt,

hieraan danken bisfosfonaten hun lange halfwaardetijd.(153)

De duur van suppressie is afhankelijk van de mate of sterkte van de binding aan de botmatrix,

zo kan bijvoorbeeld zoledronaat in een dosis van 4-5mg gedurende minstens een jaar de

botresorptie effectief remmen in vrouwen met postmenopauzale osteoporose.(1)

Experimentele studies hebben de eventuele waarde van bisfosfonaten als adjunct-therapie

voor parodontitis onderzocht; zo blijkt uit een dierstudie met apen dat intraveneuze toediening

van 0,05mg/kg alendronaat tweemaal per week de botreductie rondom tanden significant kon

tegenhouden vergeleken met een controlegroep. Gelijkaardige resultaten werden bekomen in

een dierstudie met honden, waar toediening van 3mg/kg alendronaat resulteerde in minder

botverlies rondom parodontaal aangetaste tanden. In menselijke studies vond men dat na

negen maanden gebruik van alendronaat significant minder tanden botverlies hadden geleden

en dat na twee jaar gebruik van 70mg alendronaat eenmalig per week, men matig tot ernstige

parodontitis kon behandelen met minder botverlies ten opzichte van een controlegroep.(8)

Veel ophef en verwarring zijn ontstaan rond de halfwaardetijd van bisfosfonaten; de tijd

waarin de helft van de moleculen hun activiteit verloren hebben, dit voornamelijk met

betrekking op potentiële neveneffecten. Zo zijn in de literatuur halfwaardetijden beschreven

gaande van enkele dagen of maanden tot wel 10 jaar en meer. Dit kan zeer misleidend zijn

omdat de halfwaardetijd van de bisfosfonaten op zich niet equivalent is met de halfwaardetijd

van hun effecten, aangezien ze in het bot begraven worden en zo geen directe werking

uitoefenen totdat ze door resorptieve processen weer vrijkomen. De in het bot opgeslagen

bisfosfonaten kunnen op twee verschillende manieren vrijkomen; namelijk chemische

resorptie en osteoclastische resorptie. De chemische wijze heeft voornamelijk betrekking tot

viii

de meer oppervlakkig gelegen bisfosfonaten, zal voornamelijk optreden vlak na toediening en

werkt volgens de concentratiegradiënt van bisfosfonaten in de extracellulaire vloeistof; is deze

hoog zal er depositie op minerale bindingsplaatsen plaatsvinden, is deze laag zal er desorptie ?

gebeuren vanuit het bot. Aan de andere kant is de osteoclastische resorptie verantwoordelijk

voor de vrijstelling van dieper begraven bisfosfonaten en zal verantwoordelijk zijn voor het

optredende effect van bisfosfonaten nadat het toedienen gestopt is.(152)

Orale vs Intraveneuze toediening

Mede dankzij hun hogere biologische beschikbaarheid hebben de intraveneuze bisfosfonaten

een veel sterkere werking dan hun orale tegenhangers, welke maar een biologische

beschikbaarheid bezitten van minder dan 5%.(1,14) Het is zo dat enkele weken na inname van

orale bisfosfonaten, er al adequate inhibitie van botresorptie kan waargenomen worden. Deze

is echter insufficiënt voor de behandeling van oncologische aandoeningen.(8) Hierdoor

worden de intraveneuze bisfosfonaten voornamelijk aangewend bij de behandeling van

tumorgerelateerde problemen.(50) Ook wordt de botresorptie sneller onderdrukt na

intraveneuze toediening dan na orale toediening, waar bij de orale vorm de suppressie een

maximum bereikt na ongeveer drie maanden en dan een stabiel niveau aanhoudt bij

dagelijkse, wekelijkse of maandelijkse toediening.(1) Botmetastasen komen frequent voor bij

verschillende vormen van kanker, echter het meeste bij borst-en prostaatkanker waar de

gecombineerde incidentie van botmetastasen dan ook op kan lopen tot 80% van alle

metastatische beentumoren. Metastasen komen ook voor bij multipel myeloma, longtumoren

en andere vaste tumoren en kunnen pathologische fracturen, ernstige botpijn, ruggemerg-en

zenuwcompressie alsook hypercalcemie tot gevolg hebben.(7,14) Sinds borstkanker de

hoogste incidentie heeft aan skeletale complicaties zijn bisfosfonaten de standaard geworden

bij de behandeling van deze aandoening.(14)

Een belangrijke ontdekking was deze dat de totaal toegediende dosis een belangrijk

beïnvloedende factor is in het globaal effect van de bisfosfonaten. Studies met ibandronaat en

alendronaat hebben aangetoond dat gelijke niveaus van werking worden behaald na

toediening in kleine, frequente dosissen in vergelijking met toediening in grotere, minder

frequente dosissen. Dit is een belangrijke stap vooruit geweest in het ontwikkelen van

alternatieve toedieningsregimes.(3) Met de komst van nieuwere preparaties kan men de

innamefrequentie verleggen naar wekelijks, maandelijks en met intraveneuze preparaten zelfs

naar een nog langere tijd wat de therapietrouw ten goede komt.(1)

ix

Zo heeft de BONE-studie (Oral iBandronate Osteoporosis vertebral fracture trial in North

America and Europe) aangetoond dat er een toekomst zit in het doseren van hogere dosissen

met een groter interval dan dagelijks of wekelijks, zoals maandelijks of

tweemaandelijks.(177)

De MOBILE-studie (Monthly Oral iBandronate in LadiEs) heeft bewezen dat een

eenmaandelijkse toediening van een hogere dosis op z’n minst even effectief is als een

dagelijkse toediening in het voorkomen van osteoporose-gerelateerde breuken. Deze studies

zijn toegespitst op het gebruik en effect van ibandronaat maar het effect zou toepasbaar zijn

op alle gekende aminobisfosfonaten.(178,179) Aangezien vergelijkende studies grotendeels

ontbreken kan men dit laatste niet met zekerheid besluiten.(180) Wat wel vaststaat is dat de

therapietrouw van oraal toegediende bisfosfonaten vaak te wensen over laat, dit blijkende uit

studies zoals de IMPACT studie (Improving Measurements of Persistence on ACtonel

Treatment). Daarin wordt eveneens aangekaart dat de lage therapietrouw negatieve effecten

heeft op de klinische resultaten. Therapietrouw of “compliance” wordt beïnvloed door

factoren als leeftijd, type aandoening, levensstijl en doseringsregime, en dit voornamelijk bij

oraal-toegediende medicatie aangezien men bij de intraveneuze medicatie een duidelijke

controle heeft over de dosis en frequentie van inname.(181)

Het dient wel gezegd dat de inhibitie van botresorptie, zelfs wanneer de farmaca over een zeer

lange periode worden ingenomen, een stabiel niveau bereikt.(3) Er bestond enige twijfel

betreffende de effecten van langdurig bisfosfonaatgebruik. Onderzoekers stelden dat door de

veranderde botombouw, dit zou leiden tot mechanisch verzwakt bot door het opstapelen van

onherstelde microfractuurtjes. Alsook zou door de continue mineralisatie het bot bros en hard

worden waardoor het een osteopetrosische structuur zou bekomen.(12) Experimentele zowel

als klinische studies bevestigen dat bisfosfonaten de botstructuur en botsterkte behouden, dit

zelfs na langdurig gebruik.(152) De botresorptie zal dus niet progressief verlagen, wat op

termijn zou leiden tot botfragiliteit met breuken als eventueel gevolg of met andere woorden

net hetgeen wat men wil voorkomen door toediening van deze medicatie.(3)

Neveneffecten

Ongewenste effecten ten gevolge van inname van bisfosfonaten zijn reëel aangezien deze

medicatie vaak over een lange periode genomen wordt, afhankelijk van de te behandelen

aandoening.

x

Oraal toegediende bisfosfonaten zoals risedronaat, ibandronaat en alendronaat worden

geassocieerd met klachten in de bovenste gastro-intestinale tractus, het optreden van een acute

fase-reactie, hypocalcemie en secundaire hyperparathyoïdie, musculoskeletale pijn,

oogklachten en osteonecrose van de kaak, deze laatste wordt verder uitgebreid besproken.

De meest frequente bijwerking op het oog is conjunctivitis (ontsteking van het slijmvlies van

het oog), deze is meestal van voorbijgaande aard. Gastro-intestinale bijwerkingen kunnen

variëren van misselijkheid, braken en diarrhee tot epigastrische pijn (dit is pijn in de

bovenbuik) en oesophagale ulceraties.(2,181) Deze klachten zijn het gevolg van mucusa-

irritatie in de bovenste gastro-intestinale tractus veroorzaakt door bisfosfonaten, dit vaak door

inname van een verkeerde dosis of een verkeerde wijze van inname.(2) Patiënten ervaren de

dagelijks voorgeschreven dosis orale bisfosfonaten vaak als lastig aangezien men twee uur

voor en tot minstens een half uur na inname niets mag eten en gedurende deze periode rechtop

moet blijven staan.(1) Een studie die de effectiviteit onderzocht van bisfosfonaten bij

verschillende wachtperiodes na orale inname van ibandronaat bij postmenopauzale vrouwen

toonde aan dat de effectiviteit bij inname na 30 minuten maar de helft was van deze na 60

minuten. Er werden echter na een wachtperiode van 60 minuten twee maal zoveel gastro-

intestinale klachten gezien.(181)

Intraveneus toegediende bisfosfonaten zoals zoledronaat, pamidronaat en ibandronaat kunnen

dezelfde ongewenste effecten uitlokken, met uitzondering van de gastro-intestinaal-

gerelateerde klachten.(2) Het ontbreken van gastro-intestinale neveneffecten bij elke

toediening heeft logischerwijs een positieve inwerking op de theraptietrouw.(12)

Zo worden zoledronaat en pamidronaat geassocieerd met nefrotoxiciteit, het mechanisme

hierachter is grotendeels onbekend maar vermoed wordt dat een hogere intraveneuze dosis,

een kortere infusietijd en een korte periode tussen twee opeenvolgende dosissen de

schadelijke effecten op de nieren verhoogt.

Intraveneus toegediende bisfosfonaten staan er ook om bekend een acute-fase reactie uit te

lokken, hierbij krijgt de patiënt te kampen met grieperige symptomen zoals koorts en

hoofdpijn. Deze bijwerkingen treden meestal op bij eerste toediening van een intraveneus

preparaat, zijn van voorbijgaande aard en worden toegeschreven aan de loslating van pro-

inflammatoire cytokines.(2,3) De acute-fase reactie is dosisafhankelijk, treedt veelal op na de

eerste infusie met een aminobisfosfonaat bij patiënten die dit nooit eerder toegediend kregen

en komt zelden voor bij latere toedieningen. De bijwerkingen van de acute-fase reactie

bereiken een hoogtepunt ongeveer twee dagen na toediening en zullen spontaan verdwijnen

ondanks verdere toediening. Na initiële inname van orale bisfosfonaten wordt een

xi

vergelijkbare, doch mildere reactie gezien en bij non-aminobisfosfonaten ontbreekt deze zelfs

geheel.

Een duidelijk verband tussen intraveneuze bisfosfonaten en atriale fibrilatie enerzijds, en

fracturen van de femurdiafyse anderzijds kan nog niet worden gemaakt. Verder zijn nog

enkele case-reports bekend waarin beschreven wordt dat bisfosfonaten aanleiding zouden

kunnen geven tot reacties van de huid, orale ulceraties, hepatitis en oesophagale kanker.

Algemeen kan gesteld worden dat intraveneuze bisfosfonaten meer uitgesproken

neveneffecten geven aangezien zij krachtiger zijn dan de orale bisfosfonaten en dat de mate

waarin neveneffecten optreden ook dosisafhankelijk is.(2) Er zijn zelfs rapportering van

dierproeven op ratten die aantonen dat het gebruik van hoge dosissen van een bepaald

(experimenteel) bisfosfonaat (1-hydroxyethylidene-1,1-bisphosphonate (HEBP))

ontwikkelingsstoornissen van cement, dentine en glazuur tot gevolg kan hebben.(14,182,183)

Of deze resultaten ook voor de mens van klinische significantie zijn, is niet duidelijk.

xii

Bijlage 2: een case-report/impressie

Tijdens mijn klinische stage in de opleiding Algemeen Tandarts, heb ik de gelegenheid gekregen om

de behandeling van een bisfosfonaatpatiënt in praktijk mee te maken, dit was natuurlijk voer voor de

hersenen alsook een welkome afwisseling van de behandelingswijzen op papier.

Het betreft een man van middelbare leeftijd die behandeld wordt met Zometa, een intraveneus

bisfosfonaat. Deze vrouw was op de moment dat ik de behandeling bijstond, al meermaals op

consultatie geweest omdat er zich in de retromolaarzone van het derde kwadrant een BRONJ-laesie

had ontwikkeld en had reeds een oppervlakkige debridatie ondergaan alsook behandeling met een

mondspoelmiddel (chloorhexidine 0,12%) en een antibioticum (doxycycline).

Het resultaat was dat de vrouw symptoomvrij was maar er nog steeds een mucosale dehicentie

aanwezig was; deze zittijd werd er chirurgisch gereseceerd tot aan een bloedende botgrens zoals te

zien is in de bijgevoegde afbeeldingen. Er werd een voorschrift meegegeven voor pijnstilling en

verdere antibioticumbehandeling. De opvolging heb ik helaas niet kunnen meemaken.

Afbeelding 1: een duidelijk zichtbare laesie deed zich nog steeds voor

Afbeelding 2: chirurgische resectie tot een bloedende botgrens

Behandelprotocollen bij de behandeling van osteonecrose ... · onderlip een niet te missen...

Documents

Transcript of Behandelprotocollen bij de behandeling van osteonecrose ... · onderlip een niet te missen...