Domein = populatie of groep patiënten op wie de onderzoeksresultaten van toepassing zijn – uitgebreider dan onderzoekspopulatieDeterminant = factor die gevarieerd wordt/risicofactor Uitkomst = wat gemeten wordt om het effect van de determinant te meten Occurence relation = waarschijnlijkheid van de relatie – optreden van een uitkomst als functie van de determinant(en) binnen een bepaald klinisch domein – (uitkomst = f(D)) – met als doel om deze relatie te kwantificeren Vraagstelling formuleren:

- Benoem de determinant(en) die je wilt meten - Benoem de uitkomst(en) die je wilt meten - Benoem het domein: de populatie of groep patienten op wie de onderzoeksresultaten van toepassing zijn (groot)- Benoem de “occurrence relation”: de relatie die de ziekte (gemeten als uitkomst) beschrijft als functie van de

determinant(en) - Formuleer op basis van bovenstaande een eenduidige vraagstelling (hypothese)

Samenvatting van een artikel moet domein, determinant, uitkomst, studie design en conclusie bevatten. Eventueel ook de onderzoekspopulatie om de impact van de studie aan te geven.

Experimenteel onderzoek: blootstelling aan determinant door onderzoeker toegewezen Observationeel onderzoek: blootstelling aan determinant niet door onderzoeker toegewezen Descriptief onderzoek: Beschrijven (niet verklaren) van optreden van uitkomst Voorspellen aanwezigheid ziekte (diagnostisch onderzoek) of beloop ziekte (prognostisch) Causaal onderzoek: Verklaren optreden van uitkomst Oorzakelijkheid/occurence relationship schatten Corrigeren voor confounders Veroorzaakt de determinant de ziekte? (etiologisch onderzoek) Leidt deze interventie tot deze uitkomst? (interventieonderzoek) Vormen van onderzoek: Etiologisch onderzoek = verklarend/causaal – observationeel Onderzoeksvraag: is er een relatie tussen een determinant/risicofactor en een ziekteuitkomst? (oorzaak voor gevolg)o 2 verschillende studie designs die allebei dezelfde vraag willen beantwoorden: Prospectief cohortonderzoek/follow-up onderzoek Onderzoek waarin personen op basis van hun blootstelling aan een determinant en vrij van de ziekte-uitkomst bij aanvang van het onderzoek in de tijd gevolgd worden om het optreden van de ziekteuitkomst (bij wie en hoe lang duurt het?) vast te stellen Relatief risico berekenen uit cumulatieve incidenties – bij cumulatieve incidentie moet ook een tijd gegeven worden (4-jaars incidentie van myocardinfarct bij mensen met hypertensie is 10%) Informatie verzameling: vragenlijsten, medische dossiers – liefst doe je je metingen zelf, maar daar is een cohort vaak te groot voor Wel geschikt voor zeldzame determinant (kun je je cohort op uitkiezen), maar niet voor zeldzame uitkomst Patiënt-controle/case-controle onderzoek - retrospectief Onderzoek waarin patiënten met de ziekte-uitkomst en een controlegroep zonder de ziekte-uitkomst geselecteerd worden en vastgesteld wordt hoeveel mensen in beide groepen tevoren blootgesteld zijn geweest aan de determinant.Odds ratio berekenen Selecteer je patienten (cases) Identificeer het domein waar de cases uit kwamen Selecteer controles uit dit domein Meet de determinant / risicofactor in patienten en controles Vragen aan patiënt geeft vaak vertekend beeld (zoekt zelf ook naar oorzaak ziekte) – andere opties: familielid of medisch dossier Bereken de associatiemaat (odds ratio) Patiënten en controles moeten uit dezelfde ‘source’ populatie (domein) komen Controles zouden dezelfde kans moeten hebben als de patiënten om geselecteerd te worden als ze dezelfde ziekte zouden hebben. (determinant gemeten na uitkomst)Meer selectie- en informatiebias dan prospectief cohortonderzoek Wel efficiënter en goedkoper Niet geschikt om meerdere uitkomsten te bestuderen (in tegenstelling tot prospectief cohortonderzoek) Interventieonderzoek = therapeutisch onderzoek – verklarend/causaal – experimenteel – causaal verband aantonen, maar nu door determinant te variëren – randomisatie o Kwantitatieve meting van effect van een therapie of preventieve maatregelen o De concepten en principes van interventieonderzoek staan model voor observationeel onderzoek –getracht om deze opzet zo goed mogelijk na te bootsen

Validiteit in experimenteel onderzoek is dat je meet wat je ook wilt weten (therapeutisch effect), zonder de andere verstorende factoren – wordt bepaald door de vergelijkbaarheid van groepen Interne validiteit = afwezigheid van selectiebias, informatiebias en confounding Externe validiteit = generaliseerbaarheid/toepasbaarheid van de resultaten op het hele domein Placebo: afhankelijk van doel van de studie Verklarend: Interesse in één enkel aspect van de interventie (oorzaak gemeten voor gevolg)Placebo wel noodzakelijk Pragmatisch: Interesse in strategie, procedure met alles wat er bij hoort, incl externe effecten Bijv. chirurgie versus medicatie of ‘usual care’ Placebo niet noodzakelijk: de externe effecten zijn onderdeel van de gehele behandeling Blinderen: wanneer uitkomst objectief vastgesteld kan worden niet nodigNadelen van interventieonderzoek: Grenzen aan generaliseerbaarheid door selectie van onderzoeksgroepen Trial duurt lang (follow-up onderzoek) Trials zijn duur Moeilijk om voldoende aantal patiënten te includeren Ethisch dilemma kan een rol spelen – Niet alle interventies kunnen worden opgelegd (roken, depressie) – Indien effectieve behandeling bestaat deze niet ontzeggen (in placebo arm) OR: aa/cbIntention to treat analyse – analyse van de uitkomsten van patiënten zoals ze in de groepen zijn ingedeeld – randomisatie wordt gerespecteerd, ongeacht voortijdige beeindiging van de behandeling/overlijden – probleem: loss to follow-up Analyse per protocol – analyse van uitkomsten van patiënten die daadwerkelijk de behandeling hebben gekregen – doet randomisatie deels teniet - selectiebias Loss to follow-up kan selectiebias veroorzaken – bij uitval altijd proberen eindpunt te bepalen Predictie onderzoek = descriptief – geen randomisatie nodig o Diagnostisch onderzoek – kans dat iemand de ziekte heeft, gegeven dat ... (symptomen, biomarkers) – cross-sectioneel Resultaten van de test vergelijken met die van de beste andere test die beschikbaar is (referentiestandaard) Prevalentie: hoe vaak komt de ziekte voor binnen de groep? Sensitiviteit: hoe vaak was bij ziekte de test terecht positief? Selectiviteit: hoe vaak was de test terecht negatief? Sensitiviteit en selectiviteit: blikrichting van boven Studiepopulatie zelfde als mensen waarvoor de test gebruikt gaat worden (dus mensen die verdacht worden van de ziekte en niet mensen die heel duidelijk ziekte hebben + controlegroep die duidelijk gezond is)

3 typen bias in etiologisch onderzoek: Selectiebias (randomniseren)- vertekening van de determinant-uitkomst relatie als gevolg van systematische fouten bij de selectie van onderzoeksdeelnemers (cases en/of controles) o Distributie van blootstelling aan de determinant is niet het zelfde als in het domein Familieleden/partners lijken te veel op elkaar – zelfde omgeving – onderschatten effect van sociaal-economische status als controles veel zelfde SES hebben als cases In prospectief cohortonderzoek geen issue, want uitkomst is nog niet opgetreden bij bepalen determinant – alleen wanneer loss to follow up systematisch in één van de groepen voorkomt Informatiebias (blinderen)- Vertekening van de determinant-uitkomst relatie als gevolg van systematische fouten bij de meting van de determinant en/of uitkomst waardoor misclassificatie optreedt. Misclassificatie van de determinant: zelfrapportage accurater bij cases dan controles o Misclassificatie van de uitkomst: ziekte beter gediagnostiseerd bij mensen met de determinant Confounding (placebo)– vertekening van de determinant-uitkomst relatie door externe determinanten die geassocieerd zijn met de blootstelling (maar niet consequentie van blootstelling zijn) en geassocieerd zijn met de uitkomst (maar onafhankelijk van de blootstelling) – voorbeeld: kinderen met Down later in de rij geboren, confounder is leeftijd moeder

Technical or analytical validity: – is the measurement true? – reproducibility • Clinical validity: – does it have clinical value? – Discrimination between diseased and nondiseased individuals (diagnostic accuracy) • Clinical utility: – will the use of the test improve patient outcomes? (is er wel een goede behandeling?)