Basisbegrippen farmacologie · • ED50: dosis met 50% van het maximale effect ... • EC50 en...

Prof. J. Van Hemelrijck

Basisbegrippen farmacologie

Farmacologie

• Farmacokinetiek: wat gebeurt er in het lichaam met het farmacon?

– Absorptie

– Verdeling over de weefsels

– Metabolisatie

– Excretie

– Concentratie-veranderingen in de tijd

• Farmacodynamiek: wat doet het farmacon met het lichaam?

– Interactie met de receptor

– Farmacologische effecten: dosis-respons relatie

Farmacodynamische begrippen

• Dosis-response relatie– Dosis-respons curve

– Hysteresis

– Potency

– Helling dosis-respons curve

– Efficacity

– Individuele verschillen

– Therapeutisch venster

– Tolerantie

– Toxicologische termen

• Interactie farmacon receptor

Dosis-response curve

EFFECThelling (slope)

variabiliteit

efficaciteit

potency

DosisPlasmaconcentratieReceptor site conc.

Hysteresis

Verschil in tijd tussen plasmaconcentratie-verandering en effect

Therapeutisch concentratievenster

therapeutisch

venster

toxisch

neveneffecten

therapeutisch

concentratie

tijd

Tolerantie

• Dosis hoger dan verwacht

• Individuele dosis-respons relatie naar rechts

• Oorzaak

– Metabole tolerantie: enzyme-inductie

– Immunologische tolerantie: antistoffen

– Farmacodynamische tolerantie: veranderde

receptor-gevoeligheid

– Farmacogenetische factoren

Tachyfylaxie

• Respons neemt af in de tijd ondanks

zelfde concentratie van het farmacon

– Vb. bij farmaca die werken door vrijzetting

endogene stoffen

Toxicologische termen

• LD50: lethaal voor 50% van proefdieren

• ED50: dosis met 50% van het maximale effect

• ED95: dosis met 95% van maximale effect

• EC50 en EC95: concentratie die respectievelijk 50%

en 90% van het maximum effect geeft

• Alternatief: de dosis of concentratie die bij 50% of

95% van de proefpersonen een bedoeld effect (vb.

bewusteloosheid) tot gevolg heeft

• LD50/ED50: therapeutische index

• LD1/ED99: veiligheidsindex

Interactie farmacon-receptor

• Lichaamseigen moleculen of molecuulcomplexen,

bindingsplaats voor endogene liganden

• Binding veronderstelt elektrische en sterische

complementariteit

• Lage energie bindingen (Van der Waals krachten,

waterstofbruggen…)

• Comformationele veranderingen in de receptor

waardoor receptor-gebonden processen in gang

gezet worden

Postreceptor processen

• Effecten van de conformationele verandering in de

receptor

• Link tussen receptor en effect

Postreceptor processen

• Proteïne-kinase activiteit verhoogt: fosforylatie diverse enzymen

waardoor deze actief worden (groeifactoren, insuline, lymfokines..)

• G-proteïnen: GTP c-GMP: G-proteïne wordt geactiveerd of

geïnhibeerd en verandert activiteit van enzymen(vb. adenylcyclase

(c-AMP), fosfolipase,..) of verandert ion-kanalen (Ca, Na, Cl)

– Adenylcyclase: beta-adrenergica, glucagon, ACTH, FSH, 5-HT1

– Fosfolipase: muscarinereceptor, alpha-1 receptor, angiotensine,

5-HT2, opiaat-receptors

• Ion-specifieke transmembranaire kanalen: ion-conductantie

verandert: GABA, nicotine type acetylcholine receptor.

Receptoren in de anesthesie

• Catecholamine receptors: a, b1, b2, dopamine…

• Serotonine receptors…

• Histamine receptors: H1, H2

• Acetylcholine receptors: muscarine (postganglonaire)

en nicotine (NM junctie en autonome ganglia)

• GABA receptor

• N-methyl-D-Aspartaat (NMDA) receptor, AMPA-

receptor

• Opiaatreceptors: µ1, µ2, k, s, d…

Catecholamine receptor

Acetylcholine receptor

Receptoren in de anesthesie

GABA NMDA

Post-receptor processen: G-

proteïne

Receptormodulatie / rebound

• Door langdurige bezetting of onderstimulatie

– Down-regulatie: minder gevoelig (chronisch gebruik

amfetamines, opiaten, b-agonisten…)

– Up-regulatie: meer gevoelig (b-blockers…)

• Mechanismen:

– Verandering aantal receptoren

– Verandering voor affiniteit van ligand

– Verandering in efficiëntie van koppeling met post-receptor

mechanismen

• Rebound: na stoppen van farmacon meer gevoelig aan

endogene ligand (a2-agonisten zoals clonidine, b-blockers..)

Agonist, partiële agonist, antagonist,

agonist-antagonist

• Agonist:

– bindt en activeert

receptor

– Maximaal effect mogelijk

bij toename dosis


agonist-antagonist

• Partiële agonist: activeert

receptor doch maximaal

effect is geringer (minder

goeie binding bv.)


agonist-antagonist

• Antagonist:

– Bindt aan receptor doch

activeert deze niet

– Verhindert binding van

wel actieve ligand

• Competitief: antagonist kan

verplaatst door agonist

• Niet-competitief:

irreversiebele binding

(covalent of zeer trage

dissociatie)


agonist-antagonist

• Agonist –antagonist:

– indien verschillende subtypes van de receptor

– Activatie van 1 type, inactivatie van ander type

– Max effect kleiner dan voor full agonist

Additiviteit en synergisme

• Stoffen met gelijkaardig effect

• Niet noodzakelijk zelfde receptor

• Additief: gezamenlijk effect is gelijk aan de som van

de effecten van ieder afzonderlijk

• Supra-additief of synergisme: gezamenlijk effect is

groter dan de som van de effecten van ieder product

afzonderlijk (op basis van dosis of conc.)

• Infra-additief of (functioneel) antagonisme:

gezamenlijk effect is kleiner dan de som van van

ieder effect afzonderlijk

Probability of unconsciousness

Farmacokinetische begrippen

• Membraantransport

• Distributie - redistributie

• Biotransformatie en excretie

• Kwantitatieve farmacokinetiek

• Praktische toepassingen

Membraan transport mechanismen

• Poriën: capillairen, glomerulus

• Pinocytose of fagocytose door celwand: voor microsferen

(liposomen)

• Carrier moleculen: ook tegen concentratie-gradient, specifiek,

competitie, verzadigbaar (vb. niertubulus)

• Passieve diffusie: belangrijkste

– Drijvende kracht: concentratie-verschil

– Geen competitie tussen stoffen

– Afhankelijk van fysicochemische eigenschappen van stof en

membraan (lipiden bilayer)

Passieve diffusie

• Vetoplosbaarheid: enkel vetoplosbare

• Ionisatiegraad: enkel niet-geïoniseerde fractie

• Proteïne-binding: enkel niet-gebonden fractie

Vetoplosbaarheid

• Hoger voor niet-polaire en niet-geïoniseerde

moleculen (polaire moleculen = vb. curares)

• l = verdelingscoëfficiënt tussen vet en plasma

(water)

• Als vetgehalte aan beide zijden van membraan

niet gelijk is bepaalt vetoplosbaarheid ook het

concentratieverschil

Ionisatiegraad

• Meeste farmaca zijn zwakke zuren of basen:

Henderson Hasselbach vergelijking:

– Voor zwakke basen geldt:

log (niet-geïoniseerd)/(geïoniseerd) + pKa = pH

dus fn = antilog (pH - pKa)

– Voor zwakke zuren geldt:

log (geïoniseerd)/(niet-geïoniseerd) + pKa = pH

dus fi = antilog (pH - pka)

• Indien pH = pKa: geïoniseerde = niet-geïoniseerde

• Maag pH = 1: zwak zuur (pKa = 5) niet-geïoniseerde

10 000 maal hoger: absorptie

• Zwakke basen: absorptie uit dunne darm

Ionisatiegraad: ion-trapping

• Vb:

– fentanyl in maag

– Uteroplacentair

pH 7.4 pH 5.4

Niet-geïoniseerd [1]Niet-geïoniseerd [1]

Geïoniseerd [10] Geïoniseerd [0.1]

pKa=6.4

Proteïne-binding

• Albumine (zuren) en alfa1-glycoproteïne (basen)

• Evenwicht tussen gebonden en ongebonden moleculen (%

binding van totale conc.)

• Bindingsgraad bepaalt snelheid van vrije diffusie

• Ook binding aan weefsel-proteïnen, anders enkel lage

weefsel-concentratie sterk-gebonden stoffen

• 1-2 bindingsplaatsen per proteïne:

– Aan therapeutisch conc. meer bindingsplaatsen dan

moleculen (0.7 mM/L albumine dus indien MG 300: max

210 mg/L)

– Oververzadiging (bij hoge conc. drug of lage albumine)

– Competitie

Distributie en redistributie

• De concentratie van een stof in een bepaald weefsel stijgt door

vrije diffusie des te sneller naarmate de bloedflow er hoger is

% van

lichaamsmassa

% van hartdebiet

Vaatrijk (hart, longen,

lever, nieren , hersenen)

Spieren

Vetweefsel

Vaatarm (huid, been...)

10

50

20

20

75

19

5

<1


• Van de bloedbaan wordt de stof verdeeld over de weefsel

• Eerst stijgt de concentratie in het rijk bevloeide compartiment

• Trager in minder bevloeide (spieren)

• Daarna in het vet…

• Door de herverdeling daalt de concentratie in het rijkbevloeide

compartiment…en zo verder

• Bovendien begint ook onmiddellijk de verwijdering van de stof

uit het systeem door metabolisatie en excretie

• Voortdurend verplaatsing van moleculen tussen de

compartimenten volgens de concentratiegradiënten die ontstaan

• Beëindigen van effect door redistributie waardoor de conc. t.h.v.

de effect-site afneemt

Distributievolume

• Hypothetische distributiecompartimenten voor iedere

fase van de herverdeling

• VD = dosis / concentratie

• Naargelang gebruikte concentratie: VD1 VD2 VD3 VDss

• L of L/kg lichaamsgewicht

• Niet homogene verdeling: apparent volume of

distribution

• Sterke eiwitbinding of sterke ionisatie = klein VD

• Sterk lipofiel = groot VD

Biotransformatie en excretie

• Niet-synthetische reacties: oxidatie, reductie,

hydrolyse: actieve metabolieten mogelijk

• Synthetische reacties: conjugatie met glucuronzuur,

glycine, sulfaat, azijnzuur: wateroplosbaar en niet

actief

Biotransformatie en excretie

• Microsomiale enzymen: enzyme inductie mogelijk (de novo

synthese)

– Endoplasmatisch reticulum levercel, hoofdrol voor oxidatie

door cytochroom P450 (CYP….) (farmacogenoom !)

– Microsomiale enzymen andere organen

• Niet microsomiale enzymen:

– cytosol en mitochondria: vb. catechol-O-methyl-transferase

(COMT), mono-amino-oxidase (MAO)

– Plasma en weefsels: esterasen

• (pseudo)cholinesterase: mivacurium , succinylcholine

• aspecifieke esterase: remifentanil, esmolol,

remimazolam…

Hepathische clearance

• Hepatische extractie ratio (ER): fractie van aangevoerde bloed

(vena portae en arteria hepatica) die wordt vrijgemaakt van stof

• ER is afhankelijk van de stof en wordt oa. bepaald door de

sterkte van de eiwitbinding

– ER > 0.7 : hoog, groot first pass effect (vb. propanolol,

fentanyl)

– ER >0.3 en < 0.7 : intermediair

– ER > 0.3 : laag

• Voor stoffen met hoge ER is de leverklaring sterk afhankelijk

van de leverbloedflow; indien de ER laag is, is de klaring vooral

afhankelijk van de efficiëntie van de enzymatische processen

• ClH = QH . ERH

Renale clearance

• Glomerulaire filtratie + tubulaire secretie – tubulaire reabsorptie

• Glomerulaire filtratie:

– passief proces: 120 ml/min

– Niet proteïne-gebonden fractie

– Concentratie in ultrafiltraat = concentratie niet-gebonden fractie in plasma

• Tubulaire secretie:

– Carrier gebonden, proximale tubulus (glucuronide, histamine, thiazide diuretica, penicilline, neostigmine..)

• Tubulaire reabsorptie:

– Passieve diffusie volgens concentratiegradiënt

– Niet geïoniseerde fractie: pH afhankelijk

Kwantitatieve farmacokinetiek

• Mathematische modellen die concentratieveranderingen in de

tijd beschrijven

V3SlowPeripheralcompartment

k13

k31

V2RapidPeripheralcomparment

k12

k21

Central compartment

V1

I(t)

k10

keo

VEEffect site

k1e

Eén compartiment open systeem

• dC/dt = - k.Cn

– dC/dt = snelheid waarmee concentratie (C) verandert

– k = snelheidsconstante

– n = 0 (zero order kinetics) of = 1 (first order kinetics)

Zero-order kinetics: dC/dt = - k.Cn

• n = 0 : snelheid van concentratie-verandering onafhankelijk

van C en per tijdseenheid verdwijnt een gelijke hoeveelheid:

Ct = Co - k.t– K geeft aan hoeveel stof er verdwijnt per tijdseenheid

• Bij verzadigbare (enzymatische) processen

• Michaëlis-Menten:

V = Vmax.C / Km + CKm = constante van Michaëlis-Menten: de concentratie

substraat waarbij de reactie veloopt aan de helft van de

maximale snelheid

First-order kinetics: dC/dt = - k.Cn

• n = 1 first-order kinetics: snelheid van concentratie-

verandering wel afhankelijk van C en per tijdseenheid verdwijnt

een gelijke proportie:

Ct = Co . e-kt

e = basis natuurlijke logaritme = 2.718

k = eerste orde eliminatieconstante die aangeeft met welke

proportie concentratie daalt per tijdseenheid

lnCt = lnCo – kt

logCt = logCo – kt/2.303

First-order kinetics

CC = C0 . e-kt

time

lnC

time

lnC = lnC0 - kt

Distributievolume VD = D/C

lnC

time

VD = D/C0

C

time

CSSVDss = D/Css

time

C

AUC

AUC0 - oo = D/ke.VD

VD = D/AUC0 - oo . ke

Half-waarde tijd: T1/2

• ln Ct = ln C0 - ke t

• t = ln(Ct / C0) / - ke

• voor Ct / C0 = 0.5 wordt dit t1/2 = 0.693/ ke

• ke kan berekend worden uit regressie-analyse van de plasma-

concentratieverandering, t1/2 kan ook grafisch bepaald worden

• Maat voor de verblijfduur van een stof in het organisme (of in het

beschouwde distributievolume)

• Enkele dosis is voor 90% verdwenen na 5 half-lifes

• 5 half-lifes nodig om bij constant infuus 90%van de steady state

concentratie te bereiken, 7 half-lifes voor 99%

• Geen maat voor werkingsduur van een stof !!!(deze wordt

bepaald door de tijd dat een werkzame conc. t.h.v. de effect site

aanwezig is)

Context-sensive half-life

Clearance

• De clearance van een stof is de fractie van het distributie-

volume dat per tijdseenheid volledig van de stof wordt

gezuiverd

Cl = VD . ke

• Vermits VD = D / AUC0- oo . ke is Cl = D / AUC0-oo

• En vermits t1/2 = 0.693 / ke

is Cl = VD . 0.693 / t1/2

en t1/2 = VD . 0.693 / Cl

• Half-life is dus afhankelijk van clearance en distributievolume

• Css = k’/ke.Vss = k’/Cl en Vss = k’/keCss (k’ = infuussnelheid)

Twee compartiment open systeem

C = A.e-at + B.e-bt

a en b hybriede snelheidsconstanten(helling . 2.303)

Twee compartiment open systeem

C = A.e-at + B.e-bt

• t1/2a = 0.693/a half-life redistributiefase

• t1/2b = 0.693/b half-life eliminatiefase

• Verdwijnen uit centrale compartiment: Cl = V1 . k10 + V1 . k12

• Clearance enkel uit centrale compartiment van zodra

redistributiefase klaar is: Cl = V1 . k10

• Plasmaconcentratie na constant-rate infuus:

C = k’01/V1.k10 (1 + (b-k10)/(a-b) . e-at + (k10-a)/(a-b) . e-bt)

• Plasmaconcentratie steady state: Css = k’01/V1.k10

Drie compartiment open systeem

C = .e-t + A.e-at + B.e-bt

Praktische toepassingen

• Berekenen van plasma en effect-site concentraties

bij toediening van gekende hoeveelheid stof met

gekende farmacokinetische populatie-parameters

• Berekenen van ideale toepassingsschemas om

beoogde concentraties te verkrijgen en behouden

• Sturen van infuuspompen aan de hand van

populatiekinetiek (Target Controlled Infusion)

• Closed-loop feedback systemen ontwikkelen indien

farmacodynamisch effect kan gemeten worden en

enkelvoudig voorgesteld

remifentanil 0.5 µg/kg

alfentanil 20 µg/kg

fentanyl 2 µg/kg

alfentanil 3 µg/kg/min

remifentanil 0.5 µg/kg/min

Infuusstrategieën

• constant speed: steady state concentration

after 4 - 5 half-lifes

• bolus + progressively decreasing infusion

rate: pseudo-plateau

• Bolus-Elimination-Transfer: bolus to fill up

Vc, followed by exponentially decreasing

infusion rate

• computer controlled infusion

sufentanil TCI

remifentanil TCI

Limitations of TCI

• How ACCURATE ???: do the target concentrations

correspond to reality ?

– Pk set is determined in a limited number of

patients. In how far does the PK parameter set

correspond to reality ?

– Is the pharmacokinetic model used applicable to

the individual patient: does the patient correspond

to the population sample used to determine the

PK data ?

Is it absolutely necessary that the

prediction is accurate ?

• Titration to effect remains necessary

• “swings” in concentration will be less important than

with manual systems

• Modifications in the desired concentration will at

least result in proportional changes in real

concentration and in effect

Investigating the validity of the

model• median prediction error (MDPE): median of the

procentual difference, positive or negative, thus the

bias of the system

• median absolute prediction error (MDAPE): median of

the procentual difference between the measured and

the predicted concentration in absolute value (< 30%)

• divergence: the slope of the linear regression analysis

of the evolution in time of the MDAPE

• wobble: median of the variability in individual patients

pre

dic

ted p

ropo

fol

con

c.

measured concentration

Gepts

Kirkpatrick

Shafer

Gepts

Kirkpatrick

Shafer

time

per

form

ance

err

or

%

0100

100

100

0

0-100

Vuyck et al. Anesth. Analg. 1995;81:1275-82

Accurate performance of TCI

Performance in individual patients

• Age: children and elderly persons have different PK

• Weight and body composition: importance depends on the drug

• Disease and hydratation influence PK

• Adapt target to the situation or

• Kinetic libraries: PK-set according to circumstances

– Feed cofactors to the computer: age, weight, height, sex,

renal disease…

– Computer determines suitable kinetic parameter set

– E.g. PAEDfusor for propofol: age and weight

Kinetic libraries

Basisbegrippen farmacologie · • ED50: dosis met 50% van het maximale effect ... • EC50 en...

Documents

Transcript of Basisbegrippen farmacologie · • ED50: dosis met 50% van het maximale effect ... • EC50 en...