G a s t r o e n t e r o p a t a p i e r d e - p r o t e n a sJuan MonsUnidad de Gastroenterologa. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau.Universidad Autnoma de Barcelona

ObjetivOs de este captulO Conocer la conducta a seguir ante un

paciente con edemas e hipoproteinemia, sin evidencia de proteinuria ni hepatopata avanzada.

Cmo confirmar la prdida de protenas por el tubo digestivo, sobre todo con la determinacin del aclaramiento de 1 antitripsina.

Proporcionar informacin acerca del diagnstico etiolgico, clnica y aspectos generales del tratamiento.

ReFeReNcias clave1. Prez-Mateo M. Malabsorcin intestinal.

En: Medicina Interna. Farreras, Rozman. Ed: Elsevier Espaa S.A. 15 Edicin, 2004. Pag 198-211.

2. Mons Xiol J. Medidas generales en diarrea crnica y malabsorcin. En: Tratamiento de las enfermedades gastroenterlogicas. Asociacin Espaola de Gastroenterologa. Ediciones Doyma, Madrid: 2001. Pag 149-55.

3. Karen E Kim. Gastroenteropata perdedora de protenas. En Enfermedades gastrointestinales y Hepticas. Editorial Mdica Panamericana..7 edicin. 2004. Pag 477-84.

4. Umar SB, DiBaise JK, Protein-Losing enteropathy: Case illustrations and clinical Review. The American Journal of Gastroenterology 2010;105:43-9

5. Marjet JA, Braamskamp M, Doman KM, Tabberts MM. Protein-Losing enteropathy in children. Eur J Pediatr 2010;169:1179-85.

Concepto y definicinEl trmino gastroenteropata pierde protenas (GEPP) incluye a un grupo de enfermedades poco frecuentes que tienen en comn una ex-cesiva prdida de protenas por el tubo digestivo provocando un estado de hipoproteinemia en la mayora de los pacientes, que a su vez puede acompaarse de edemas, ascitis, derrame pleural y pericrdico. Hasta los aos 1950 se pensaba que el origen de la hipoproteinemia se basaba en un defecto de sntesis, pero Citrin et al1 observaron que tras la administracin endovenosa de 131I-albmina en pacientes con gastritis hipertrfica o enfermedad de Mntrier se produca una prdi-da excesiva de protenas en el jugo gstrico, pu-diendo ser ste el mecanismo de la hipoproteine-mia. Dicha hiptesis fue confirmada en diferentes patologas tras el marcaje de diversas protenas, objetivndose la existencia de prdidas excesivas de protenas en el tracto gastrointestinal, configu-rando el sndrome de GEPP tambin llamado gas-troenteropata proteinorreica o pierde protenas.

En situaciones fisiolgicas la prdida gastroin-testinal de albmina y, en general, la de prote-nas representa el 10% de su catabolizacin2. En pacientes con GEPP las prdidas de protenas por el tracto gastrointestinal pueden llegan a repre-sentar el 50-60% del total, quedando tanto los depsitos de albmina como su vida media dis-minuidos debido a que la sntesis de albmina y protenas no pueden compensar el exceso de pr-didas, an a pesar de que la capacidad de sntesis puede permanecer en niveles normales (0,15 g/kg/da) e incluso estar discretamente incrementa-da. Su diagnstico se basa en demostrar concen-traciones altas de alpha-1-antitripsina en heces.

EtiopatogeniaEl excesivo paso de protenas a la luz gastrointesti-nal, se puede producir por tres mecanismos:

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365I N T E S T I N O D E L G A D O Y C O L O N

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Incremento de la permeabilidad gastrointestinal en mucosa macroscpicamente normal.

Erosiones o ulceraciones de la mucosa gastroin-testinal.

Obstruccin linftica.

Las principales enfermedades que pueden producir GEPP estn resumidas en la tabla 1 y agrupadas se-gn los tres mecanismos citados con anterioridad (figura 1). Dependiendo de la enfermedad causal, la prdida de protenas puede ser autolimitada, tal como ocurre en la gastroenteritis aguda3 o la neu-mona en nios4, o bien mantenida en el tiempo si no se instaura un tratamiento adecuado, como su-cede en la Enfermedad de Whipple o la celiaqua, en la que la enfermedad es crnica y puede ser de difcil control5. Las enfermedades ms importantes de GEPP segn el mecanismo productor son:

Incremento de la permeabilidad gastrointesti-nal secundaria a dao microscpico o prdidas celulares, pero sin erosiones ni ulceraciones. La entidad ms conocida, es la infrecuente enfer-medad de Mntrier o gastropata hipertrfica gigante, en la que las glndulas gstricas norma-les son reemplazadas por numerosas clulas se-cretoras de moco con la subsiguiente reduccin

de clulas parietales (hipoclorhidria). Algunas de las etiologas que se le atribuyen son la in-feccin por citomegalovirus y por Helicobacter pylori. El lupus eritematoso sistmico es una enfermedad autoinmune que provoca isquemia intestinal, edema y alteracin de la permeabili-dad vascular intestinal por la vasculitis asocia-da, provocando una prdida de protenas a la luz gastrointestinal, que puede incrementarse en el caso de que desarrollen lceras mucosas. Tambin la gastroenteritis eosinoflica puede dar este sndrome, sobre todo en nios, debi-do a que la enorme infiltracin de eosinfilos en el tejido gastrointestinal incrementa la per-meabilidad de la mucosa, as como la prpura de Schnlein Henoch en la que la hipoalbumine-mia se debe a un aumento de la permeabilidad capilar. A veces se observa el sndrome de GEPP en la celiaqua y Enfermedad de Whipple.

Erosiones o ulceraciones de la mucosa gastro-intestinal que producen exudacin. Tanto la colitis ulcerosa como la enfermedad de Crohn son ejemplos clsicos de GEPP secundaria a ero-siones o ulceraciones de la mucosa, no obstan-te, el desarrollo de linfangiectasias que a veces acompaa a la enfermedad inflamatoria intesti-nal puede tambin aumentar la prdida de pro-

Figura1. Enfermedades que con mayor frecuencia producen gastroenteropata pierde-protenas.

Parasitosis

Amiloidosis

Yeyunoiletis ulcerativa

Linfoma intestinal

Sobrecrecimiento bacteriano

Enfermedad celaca

Enfermedad de Whipple

Linfangiectasia

Amiloidosis

Enfermedad de Crohn

Enfermedad de Mntrier

Gastritis eosinfila

Gastritis erosiva

Cncer de estmago

Linfoma

Colitis ulcerosa

Enfermedad de Crohn

Cncer de colon

26. Gastroenteropata pierde-protenas

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tenas. Se ha descrito el sndrome de GEPP en enfermedades tales como la amiloidosis, enfer-medad del injerto contra el husped, el sndro-me carcinoide y ocasionalmente en carcinomas gastrointestinales. Tambin puede aparecer el sndrome de GEPP de manera habitual en infec-ciones bacterianas (Salmonella, Shigela,etc.), parsitos (Giardia liamblia) o virus (Rotavirus), especialmente en nios y de forma autolimitada al periodo de la enfermedad.

Obstruccin linftica. Provoca prdida de pro-tenas en el tubo digestivo a consecuencia de pequeas roturas de los conductos linfticos con prdida de linfa. Hay una causa primaria muy infrecuente, la linfangiectasia intestinal que se caracteriza por una dilatacin difusa de los vasos linfticos intestinales, con acmulo e incremento de presin de la linfa que conduce a una eventual ruptura de algunos de ellos y la llegada de linfa a la luz intestinal. Hay linfangiec-tasias secundarias, como sucede en aquellas situaciones en las que la presin venosa central est elevada (insuficiencia cardiaca congestiva, pericarditis constrictiva) o se produce una obs-truccin de los vasos linfticos por patologas tales como linfoma o sarcoidosis, en las que se produce una congestin de los vasos linfticos de la pared intestinal con una prdida secunda-ria de la linfa a la luz intestinal. Una causa espe-cfica de GEPP aparece en pacientes interveni-dos de la operacin de Fontan, que se realiza en complejas enfermedades congnitas cardiacas (atresia tricspide o pulmonar, hipoplasia del corazn izquierdo, etc). En estos nios interve-nidos se produce una hipertensin venosa y en algunos (5-10%) se acompaa de linfangiectasia y GEPP de causa no bien aclarada. Algunos auto-res la relacionan con procesos infecciosos post-intervencin quirrgica incluyendo enteritis por rotavirus, amigdalitis estreptoccica, etc6, don-de la GEPP se asocia con una alta mortalidad de hasta el 50%.

En la GEPP, el paso de protenas a la luz del tubo digestivo es independiente de su peso molecular, a diferencia del sndrome nefrtico (principal sndro-me a considerar en el diagnstico diferencial) en el que preferentemente se produce una prdida uri-naria de protenas de bajo peso molecular. Por otro lado se produce una disminucin ms acusada de los niveles sanguneos de las protenas de vida me-dia ms larga como la albmina o las inmunoglo-bulinas (IgG, IgM e IgA), siendo el descenso menos

marcado en las protenas de vida media ms corta como la transferrina, el fibringeno, la insulina o la IgE. En los niveles de protenas sricas tambin pueden influir otros factores a tener en cuenta ta-les como la sntesis heptica y la degradacin end-gena. La hipoproteinemia no es la nica alteracin analtica presente en el sndrome GEPP, pudiendo coexistir en ocasiones una hiposideremia, niveles reducidos de lpidos y de algunos oligoelementos, as como linfopenia por prdida entrica de linfo-citos debida a la obstruccin y rotura de los vasos linfticos, asociando generalmente anomalas de la inmunidad celular.

Manifestaciones clnicasLa variedad de procesos que pueden conducir a una GEPP, permite intuir la diversidad de las mani-festaciones clnicas. La hipoproteinemia es la causa de un sntoma y un signo comn: el edema, que se origina debido a la disminucin de la presin os-mtica del plasma y al aumento de trasudacin del espacio intravascular (capilares) al intersticio. Los edemas suelen aparecer en las extremidades in-feriores, aunque en algunos pacientes (sobre todo en la linfangiectasia intestinal) se observa tambin edema facial o de extremidades superiores. Un es-tado de anasarca es poco frecuente.

En la GEPP hay hipoproteinemia. El descenso de protenas sricas, excepto de albmina, pocas ve-ces tiene consecuencias clnicas relevantes. Por ejemplo la hipogammaglobulinemia (descenso de IgA, IgG e IgM) no suele predisponer a la apari-cin de infecciones, y el descenso de los factores de coagulacin no necesariamente condiciona la aparicin de ditesis hemorrgica. A su vez la dis-minucin de protenas fijadoras o transportadoras de hormonas produce una reduccin analtica de sus niveles, pero no de su actividad, ya que se man-tienen dentro de la normalidad hormonas libres no unidas a protenas, como las tiroideas o el cortisol.

Hay algunos pacientes con GEPP que pueden pre-sentar una malabsorcin de grasas o hidratos de carbono, lo que puede conducir al desarrollo de una diarrea osmtica y a dficits de vitaminas lipo-solubles, con sus correspondientes manifestacio-nes clnicas. En la obstruccin linftica (linfangiec-tasia, intervencin quirrgica de Fontan, esclerosis mesentrica, pericarditis, etc.), existe una linfocito-penia con alteraciones de la inmunidad celular. Este tipo de pacientes con obstruccin linftica y GEPP

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parece que estn ms predispuestos al desarrollo de infecciones.

DiagnsticoEl diagnstico de la GEPP debe con-siderarse en todo paciente con hipo-proteinemia (con o sin edemas), en el que razonablemente se ha descarta-do malnutricin proteica, sndrome nefrtico (proteinuria e hipercoleste-rinemia) y enfermedad heptica cr-nica avanzada (figura 2).

El hallazgo bioqumico por excelencia es la hipoproteinemia. Un estudio7 ha demostrado cmo un grupo de pa-cientes con GEPP muestran niveles bajos de protenas totales (x: 4,3 g/dl), de albmina (x: 2,1 g/dl) y de IgG (x: 226 mg/dl) as como de protenas de vida media larga, mientras que se mantenan en los limites normales las protenas de vida media corta como la prealbmina o la transferrina. En la GEPP los niveles plasmticos de colesterol pueden encontrarse normales o disminuidos. Estas diferen-cias en la distribucin de las diferentes protenas no se observan en los otros dos grandes grupos que pueden provocar hipoproteinemia y edemas (sn-drome nefrtico y hepatopata crnica avanzada). Adems, en el sndrome nefrtico los niveles de colesterol en el plasma estn elevados. En la linfan-giectasia intestinal (pacientes con edema y diarrea por esteatorrea) adems de la hipoproteinemia, se observa linfopenia y un descenso de las IgG, IgM e IgA, pero no de la IgE. Casi la mitad tienen dis-minuidos los niveles plasmticos de fibringeno y transferrina. La constatacin de estas peculiarida-des analticas justifica la realizacin de pruebas ms especficas.

La prueba ms fiable y usada en el pasado, pero no en la actualidad, es la determinacin en heces de una macroprotena marcada con 131I, Tc-99m, o 53Cr que ha sido previamente inyectada por va endove-nosa8. Sin embargo, este mtodo es complejo (re-quiere la recogida de heces durante al menos una semana), caro y conlleva asociado una irradiacin del paciente.

La 1 antitripsina (alpha 1 antitripsina) es una gli-coproteina sintetizada por el hgado cuya funcin principal es inhibir las proteasas. Tiene un peso molecular similar al de la albmina (50.000 d) y por

su actividad antiproteoltica no es digerida por las proteasas intestinales, excretndose mayoritaria-mente por las heces. Por lo tanto, la cuantificacin de esta protena en heces durante tres das es una forma indirecta, pero fiable, de conocer las prdi-das de protenas por el tubo digestivo9. Sin embar-go, tiene un mayor rendimiento si tambin se cuan-tifica su aclaramiento en plasma tras la recogida de heces durante tres das. Un aclaramiento de 1 antitripsina superior a 24 ml/da en un paciente sin diarrea o de 56 ml/da en los pacientes con diarrea, es claramente indicativo de prdida patolgica de protenas en tubo digestivo10. Los pacientes con he-morragia digestiva o con prueba de sangre oculta en heces positiva pueden tener un aclaramiento de 1 antitripsina anormal, sin que necesariamente se deba interpretar como GEPP. Si hay sospecha de En-fermedad de Mentrir se recomienda la medicin de protenas en jugo gstrico, que estn elevadas.

Una vez establecido el diagnstico mediante la cuantificacin de la 1 antitripsina, es necesario investigar la enfermedad de base, realizando las exploraciones complementarias adecuadas en funcin de la orientacin clnica del caso (tabla 1). Si se repasan las diferentes etiologas de este sn-drome es fcil deducir que en un notable nmero de pacientes ser necesaria la prctica de una en-doscopia digestiva alta con biopsias gstricas (sos-pecha de Mentrir, gastroenteritis eosinoflica, enfermedad del injerto contra el husped, etc) o duodenales (celiaqua, linfangiectasia, enfermedad de Whipple, etc). A menudo es necesario realizar

Figura 2. Causas ms frecuentes de hipoproteinemia.

Dficit de ingesta

Insuficiencia heptica crnica

Sndrome nefrticoHipoproteinemia

Gastroenteropata pierde-protenas

26. Gastroenteropata pierde-protenas

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una macrobiopsia de la mucosa para obtener un diagnstico etiolgico (figuras 3, 4 y 5). La resonan-cia magntica es capaz de detectar los linfticos di-latados y prominentes de la linfangiectasia y puede confirmar la sospecha diagnstica sin necesidad de realizar pruebas ms invasivas como la enterosco-pia con biopsia11.

TratamientoEl enfoque teraputico de la gastroenteropata pierde protenas debe orientarse principalmente al tratamiento de la enfermedad de base, as como a la mejora de la hipoproteinemia y del edema. Se considerarn los siguientes principios:

Figura 3. Paciente varn de 38 aos que ingresa por cuadro clnico de epigastralgia, vmitos, edemas perifricos e hipoalbumine-mia. El estudio radiolgico puso de manifiesto la existencia de un engrosamiento de los pliegues gstricos. La realizacin de una macrobiopsia gstrica permiti establecer el diagnstico de enfermedad de Mntrier. En la imagen histolgica se observa un engrosamiento de la mucosa, con hiperplasia foveolar y dilatacin qustica de las glndulas prximas a la submucosa (puntas de flechas). Cortesa de los Drs. Domnguez y Abascal.

Figura 4. La gastroenteritis eosinoflica es otra entidad que puede cursar con enteropata pierde-protenas. En el estudio radiolgico gastroduodenal se observa un engrosamiento de los pliegues gstricos y en las imgenes histolgicas obtenidas tras la realizacin de una macrobiopsia gstrica observamos un infiltrado de eosinfilos de la submucosa y muscularis mucosae (foto superior) y la infiltracin por eosinfilos de la pared de una arteriola (arteriolitis eosinfila) (foto inferior). Cortesa de los Drs. Domnguez y Vera.

Seccin 4. Intestino delgado y colon

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Son tiles las dietas basadas en disminucin de lpidos, incremento de las protenas y su-plementos con triglicridos de cadena media (MCTs), sobre todo en entidades que cursan con obstruccin linftica como la linfangiectasia in-testinal, la tuberculosis o sarcoidosis mesentri-ca y la enfermedad de Whipple.

Para el tratamiento del edema, pueden utilizar-se diurticos, aunque tienen un valor limitado. Para el edema de las extremidades inferiores se recomiendan medidas externas como medias elsticas y cuidados especiales para prevenir la celulitis.

Los corticoides pueden ser de utilidad en algu-nos casos, sobre todo con elevados marcadores serolgicos o histolgicos de inflamacin. En casos especiales como los secundarios a lupus y en algunos idiopticos se han documentado remisiones completas a los dos aos12. Se han publicado algunos pacientes con lupus y GEPP rebelde a corticoides, con buena respuesta a ci-clofosfamida13.

El octretido es un frmaco que se ha utiliza-do en este sndrome en los que la enfermedad de base es intratable constatando mejoras en unos pocos pacientes14.

Se han publicado casos de enfermedad de Me-ntrir que se han resuelto mediante diferentes enfoques teraputicos, tales como la erradica-cin de H. pylori15, el tratamiento con cetuximab o la administracin de ganciclovir en poblacin infantil 16.

Se han comunicado casos de nios con inter-vencin de Fontan y GEPP, en los que el trata-miento con calcio y vitamina D para la hipocal-cemia normaliz las protenas plasmticas y los edemas. Su supresin supuso recidiva y el retra-tamiento una nueva normalizacin. Se especula que el in calcio podra actuar en la membrana celular formando una unin con la carga negati-va de las cadenas proteicas, impidiendo su pr-dida en el intestino17.

Recientemente se ha publicado un estudio de nueve nios intervenidos con la tcnica de Fon-tan y con GEPP, en los que la administracin de budesonida increment los niveles de albmina a los 6 meses, incluso utilizando dosis de bude-sonida inferiores a las habituales que conllev a una menor tasa de efectos secundarios. Sin embargo al cesar el tratamiento hubo recidiva de la hipoproteinemia18.

Finalmente la ciruga puede ser necesaria en aquellos procesos localizados y sin posibilida-des mdicas (cncer de estmago o colon, En-fermedad de Mentrir rebelde a tratamiento mdico, pericarditis constrictiva, etc.). Reciente-mente se han comunicado varios casos de nios con intervencin de Fontan y GEPP resueltos totalmente despus de trasplante cardiaco19-20.

Bibliografa 1. Citrin Y, Sterlling K, Halsted JA. Mechanisms

of hypoproteinemia associated with giant hypertrophy of gastric mucosa. N Engl J Med 1957;257;906-12.

Figura 5. Macrobiopsia de un pliegue gigante.

26. Gastroenteropata pierde-protenas

371

2. Florent C, LHirondel C, Dexmazures C et. al. In-testinal clearance of 1-antitrypsin. A sensitive method for the detection of protein-losing en-teropathy. Gastroenterology 1981;81:777-80.

3. Weizman Z, Binsztok M, Fraser D, Deckelbaum RJ, Granot E. Intestinal protein loss in acute and persistent diarrhea of early childhood. J Clin Gastroenterol 2002;34:427-9.

4. Marjet JA, Braamskamp M, Doman KM, Tab-berts MM. Protein-Losing enteropathy in chil-dren. Eur J Pediatr 2010;169:1179-85.

5. Umar SB, DiBaise JK, Protein-Losing entero-pathy: Case illustrations and clinical Review. The American Journal of Gastroenterology 2010;105:43-9.

6. Klar A, Shoseyov D, berkun Y, et al. Intestinal protein loss and hypoalbuminemia in chil-dren with pneumonia. J Pediatr Gastroenterol 2003;37:120-3.

7. Elinav E, Korem M, Ofran Y, et al. Hyperpla-sic gastropathy as a presenting manifesta-tion of systemic lupus erytematosus. Lupus 2004;13:60-3.

8. Lenz D, Hambsch J, Schnneider P, et al. Protein-losing enteropathy in patients with Fontan cir-culation: Is it triggered by infection? Crit Care 2003;7:185-90.

9. Takeda H, Ishihama K, Fufui T, et al. Signifi-cance of rapid turnover proteins in protein- losing gastroenteropathy. Hepatogastroentero-logy 2003;50:1963-5.

10. Kiratli PO, Erbas B, Ozen H, Kocak N. Tc-99m dextran scintigrafy in the diagnosis of protein losing enteropathy. Ann Nucl Med 2001;15:153-5.

11. Liu HF, Lu Q, Wang CG, et al. Magnetic resonan-ce imaging as a new method to diagnose protein losing enteropathy. Lymphol 2008;41:111-5.

12. Dupont E, Cleuziou A, Gendre JP, Cenac A. Early and lasting remission of protein-losing

enteropathy with corticosteroids. Presse Med 2002;31:1081-2.

13. Werner de Castro GR, Appenzeller S, Bertolo MB, Costallat LT. Protein-losing enteropathy associated with systemic lupus erythematosus: response to cyclophosphamide. Rheumatol Int. 2005;25(2):135-8.

14. Toubia N, Schubert MI. Menetrier disease. Cu-rrent Treatment Options in Gastroenterology 2008;11:103-8.

15. Di Vita G, patti R, Aragona F, Leo P, Montalto G. Resolution of Mentrirs disease after He-licobacter pylori eradicating therapy. Dig Dis 2001;19:179-83.

16. Hoffer V, Finkelstein Y, Balter J, Feinmesser M, Garty BZ. Ganciclovir treatment in Mentirs disease. Acta Paediatr 2003;92:983-5.

17. Kim SJ, Park IS, Song JY, Lee JY, Shim WS. Rever-sal of protein-losing enteropathy with calcium replacement in a patient after Fontan opera-tion. Ann Thorac Surg 2004;77:1456-7.

18. Thacker D, Patel A, Dodds K, Goldberg DJ, Se-meao E, Rychik J. Use of oral budesonide in the management of protein-losing enteropathy afther the Fontan operation. Ann Thorac Sur 2010;89:837-42.

19. Rueda J, Zoiro E, Arnau MA, Osa A, Martinez L, Almenar L, Palencia MA, Salvador A. Reso-lucin de enteropata pierde protenas tras el trasplante cardiaco en pacientes jvenes. Rev Esp Cardiol 2009;62:937-940.

20. Gamba A, merlo M, Fiocchi R, et al. Heart transplantation in patients with previous Fontan operations. J Thorac Cardiovasc Surg 2004;127:555-62.