2 0 1 6 . D E C E M B E R • X I V. É V F O LYA M • 5 . S Z Á M • M E T A B O L I Z M U S

IMP

RE

SS

ZU

M

TU DO MÁ NYOS TÁR SA SÁ GOK SZAK MAI TÁ MO GA TÁ SÁ VAL:MA GYAR ATHEROSCLEROSIS TÁR SA SÁG

MA GYAR HYPERTONIA TÁR SA SÁGMA GYAR DIABETES TÁR SA SÁG

TÁP LÁL KO ZÁ SI FÓ RUMMA GYAR ELHÍZÁSTUDOMÁNYI TÁR SA SÁG

MA GYAR MES TER SÉ GES TÁP LÁ LÁ SI TÁR SA SÁGMA GYAR TÁP LÁL KO ZÁS TU DO MÁ NYI TÁR SA SÁG

CSA LÁD OR VOS KU TA TÓK OR SZÁ GOS SZER VE ZE TEEN DOK RI NO LÓ GI AI ÉS ANYAG CSE RE TÁR SA SÁG

MA GYAR THROMBOSIS ÉS HAEMOSTASIS TÁR SA SÁGMAGYAR OBEZITOLÓGIAI ÉS MOZGÁSTERÁPIÁS TÁRSASÁG

SZER KESZ TÕ BI ZOTT SÁG EL NÖ KEFÕ SZER KESZ TÕ

ATEROSZKLERÓZIS

LIPIDOLÓGIALIPIDOLÓGIA, ANYAGCSEREBETEGSÉGEK

DIABETOLÓGIA

ELHÍZÁSTUDOMÁNY

HI PER TÓ NIA

KAR DI O LÓ GIA

KÖZ PON TI IDEG REND SZER ÉSANYAG CSEREBETEGSÉGEK

NEFROLÓGIA

ANGIOLÓGIAHEMOSZTÁZIS, TROM BÓ ZIS

TÁP LÁL KO ZÁS TU DO MÁNY

MES TER SÉ GES TÁP LÁ LÁSENDOKRINOLÓGIA ÉS ANYAGCSEREBETEGSÉGEK

HÁZIORVOSTAN

LIPIDOLÓGIA, KARDIOLÓGIA, AK TU A LI TÁ SOK

Dr. Pa dos Gyu laPro fes szor Dr. Paragh György

Pro fes szor Dr. Jermendy György

Pro fes szor Dr. Szollár La jos

Pro fes szor Dr. Karádi Ist vánDr. Fülöp PéterDr. Harangi MariannDr. Reiber IstvánDr. Simonyi GáborPro fes szor Dr. Hal mos Ta másPro fes szor Dr. Jermendy GyörgyPro fes szor Dr. Kempler PéterPro fes szor Dr. So mo gyi Ani kóPro fes szor Dr. Winkler Gá borProfesszor Dr. Bedros J. Róbert Dr. Pa dos Gyu laProfesszor Dr. Rurik ImreDr. med.habil. Bar na Ist vánPro fes szor Dr. Far sang Csa baDr. Tóth J. PéterDr. Benczúr BélaDr. Kerkovits AndrásPro fes szor Dr. Bereczki Dá ni el

Pro fes szor Dr. Kiss Ist vánPro fes szor Dr. Sonkodi Sán dorDr. Landi An naPro fes szor Dr. Boda Zol tánPro fes szor Dr. Bar na Má riaDr. Csiki ZoltánDr. Zajkás Gá borDr. Harsányi Lász lóPro fes szor Dr. Bajnok LászlóPro fes szor Dr. Haj nal Fe rencPro fes szor Dr. Ilyés Ist vánPro fes szor Dr. Nagy La josDr. Márk Lász ló

M E T A B O L I Z M U S

DIA

BE

TO

LÓ

GIA

320

M E T A B O L I Z M U S • 2 0 1 6 . D E C E M B E R • X I V. É V F O LYA M • 5 . S Z Á M • 3 2 0 – 3 2 4 .

J E R M E N D Y G Y Ö R G Y D R .

B a j c s y - Z s i l i n s z k y K ó r h á z , B u d a p e s t

GLP-1-MIMETIKUMOK A DIABETOLÓGIAI GYAKORLATBAN– AKTUALITÁSOK 2016 VÉGÉNA GLP-L-MIMETIKUMOK INJEKTÁBILIS, NEM INZULINSZERŰ, INKRETINTENGELYEN HATÓ KÉSZÍTMÉNYEK, A 2-ES TÍPUSÚ DIABÉTESZ

KEZELÉSÉBEN HASZNÁLATOS ANTIDIABETIKUMOK. HAZÁNKBAN ÖT KÉSZÍTMÉNY ÉS EGY INZULINNAL ALKOTOTT FIX KOMBINÁCIÓ

ÁLL A BETEGEK RENDELKEZÉSÉRE, VALAMENNYI – MEGADOTT FELTÉTELEK ESETÉN – 70%-OS EGÉSZSÉGBIZTOSÍTÁSI TÁMOGATÁSBAN

RÉSZESÜL. A GLP-1-MIMETIKUMOK TERÉN A GYÓGYSZERIPARI ÉS KLINIKAI KUTATÁS INTENZÍV ÉS EREDMÉNYES. A KÖZLEMÉNY A

GLP-1-MIMETIKUMOKKAL VÉGZETT LEGÚJABB NAGY KLINIKAI TANULMÁNYOK EREDMÉNYEIT ÉS A FEJLESZTÉS ALATT ÁLLÓ KÉSZÍT-MÉNYEKET TEKINTI ÁT.K u l c s s z a v a k : 2 - e s t í p u s ú d i a b é t e s z , a n t i d i a b e t i k u s t e r á p i a , i n k r e t i n t e n -g e l y e n h a t ó k é s z í t m é n y e k , G L P - 1 - m i m e t i k u m o k , G L P - 1 - r e c e p t o r a g o n i s t á k

GLP-1-MIMETIC DRUGS IN THE CLINICAL PRACTICE – NOVELTIES AT THE END OF

2016. GLP-1-MIMETICS ARE INJECTABLE, NON-INSULIN, INCRETIN-BASED DRUGS FOR

TREATING PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES. FIVE DERIVATIVES AND ONE FIXED

COMBINATION WITH INSULIN ARE CURRENTLY AVAILABLE IN HUNGARY; ALL ARE

REIMBURSED BY 70%. THE CLINICAL AND PHARMACOLOGICAL RESEARCH FOR

DEVELOPING NEW GLP-1-MIMETIC DRUGS IS EXTREMELY INTENSE AND SUCCESSFUL. INTHIS ARTICLE, THE NEWEST RESULTS OF THE RECENTLY COMPLETED RANDOMIZED

CLINICAL TRIALS ARE REVIEWED. IN ADDITION, A SHORT OVERVIEW ABOUT NOVEL GLP-1-MIMETICS IN EARLY OR MORE ADVANCED DEVELOPING STAGE IS ALSO PROVIDED.K e y w o r d s : t y p e 2 d i a b e t e s , a n t i d i a b e t i c t r e a t -m e n t , i n c r e t i n - b a s e d t h e r a p y , G L P - 1 - m i m e t i c s ,G L P - 1 - r e c e p t o r - a g o n i s t

AGLP-l-mimetikumok a GLP-1-receptoragonisták és a GLP-1-analógok közös elnevezése, bár

a nevezéktanban időnként még ma isfellelhető némi következetlenség. Injek -tá bilis, nem inzulinszerű, inkretintenge-lyen ható antidiabetikumok, a 2-es tí -pu sú diabétesz kezelésében használa -to sak. Alkalmazásuk során farmakoló-giai mértékű GLP-1-stimuláció jön létre(1). Hazánkban az alábbi készítményekérhetők el 2016-ban: liraglutid (Victoza®),napi kétszeri exenatid (Byetta®), hetiegyszeri exenatid (Bydureon®), lixise -natid (Lyxumia®), dulaglutid (Trulicity®).A liraglutidnak inzulinnal (degludekkel)alkotott fix kombinációja (Xultophy®) isrendelkezésre áll. Valamennyi készít -

mény – megadott feltételek esetén –70%-os egészségbiztosítási támoga tás -ban részesül. Az albiglutid (Eperzan®)Európában regisztrált készítmény, ha -zánk ban a bevezetési szándék jeleieddig nem észlelhetők. A taspoglutidfejlesztésével III. fázisú vizsgálati stádi-umban véglegesen leálltak, a kedve -zőt len mellékhatásprofil miatt. A GLP-1-mimetikumok helyét a 2-es típusúdiabétesz kezelési algoritmusábannem zetközi állásfoglalás (2) és hazaiszakmai irányelv (3) is kijelöli.A jelenleg elérhető GLP-1-mimeti ku -mok csoportosítása több szempont(fej lesztés eredete: GLP-1, exendin;hatástartam: gyors és hosszú; beadásgyakorisága: naponta egyszer, napon-

ta kétszer, heti egyszer) alapján történ-het (1. ábra). Napjainkban a hatástar-tam, és ezzel összefüggésben a gyo-morürülést, az éhomi és a postpran -dia lis vércukorszintet érintő hatás váltmeghatározó szemponttá, és a készít-ményeket prandiális és nem prandiálishatású csoportokra osztják. Prandiálistípusú készítmény a lixisenatid és a na -ponta kétszer adandó exenatid, nemprandiális típusú a liraglutid, a hetiegyszeri exenatid, a dulaglutid, a re -gisztrált, de hazánkban nem forgalma-zott albiglutid és a fejlesztésből kivonttaspoglutid. A beadás gyakoriságaszerint megkülönböztetünk napontaegyszer (liraglutid, lixisenatid), kétszer(exenatid naponta kétszer), illetve

2 0 1 6 . D E C E M B E R • X I V. É V F O LYA M • 5 . S Z Á M • M E T A B O L I Z M U S

DIA

BE

TO

LÓ

GIA

321

hetente egyszer (exenatid heti egyszer,dulaglutid, albiglutid) adandó készít-ményeket (4).A jelenlegi dolgozat azokat az aktuali-tásokat veszi sorra, amelyek a már for-galomban lévő készítményekkel kap-csolatban az utóbbi kb. egy évben vál-tak ismertté, illetve röviden áttekintjükazokat a fejlesztés alatt álló készítmé-nyeket is, amelyek várhatóan a közel-jövőben elérhetők lesznek.

LIRAGLUTID – LEADER-VIZSGÁLAT

A LEADER-vizsgálat eredményeinek is -mer tetése az ADA ez évi kongresszusá-nak (New Orleans, 2016. jún. 10–14.)legjelentősebb eseménye volt (5). ALEADER a már néhány éve forgalmazottliraglutid kardiovaszkuláris biztonsá-gosságát vizsgálta, a gyógyszerügyihatóság (FDA) 2008-ban közzétett elő-írásának megfelelően. A ta nulmánybanolyan 2-es típusú cu kor betegek vettekrészt, akiknek kardiovaszkuláris kocká-zatuk fokozott volt. A tanulmányba9340 cukorbeteget von tak be, az aktívágra 4668, az összehasonló ágra4672 beteg került. A kettős vak, multi -centrikus vizsgálat 2010-ben indult és2015 decemberében zárult. A vizsgála-ti készítményt (li ra glutid vagy placebo) abetegek a stan dard antidiabetikus terá-pia mellett (add on) alkalmazták. A lira -glutid kez dő napi dózisa 0,6 mg volt,

amelyet később 1,2 mg, illetve 1,8 mgmaximális napi dózisig lehetett emelni(az átlagos napi dózis végül 1,78 mg-nak adódott). Az antihyperglykaemiáske ze lés az adott ország szakmai irány-elveinek megfelelően történt, szükségszerint új antidiabetikum (inkretinten ge -lyen ható készítmény kivételével) isalkalmazható volt. A vizsgálati készít-ményt a betegek szubkután, a nap azo-nos időpontjában adták be. A tervezettminimális követési idő 3,5 év volt, végüla követés medián tartama 3,8 évnekadódott. Számos kardiovaszkulárisvégpontot analizáltak, ér te lem szerűenregisztráltak biztonságossági esemé-

nyeket is. A klinikai eseményeket füg-getlen bizottság véleményezte és minő-sítette. A statisztikai ana lízis során vizs-gálták a nonin ferio ri tást (95% CI felsőhatára 1,3), illetve ennek teljesüléseesetén a szuperiori tást.Az elsődleges összevont végpont (kar -dio vaszkuláris halál, nem végzetesmio kardiális infarktus, nem végzetesstroke) esélyhányadosa 0,87 (95% CI0,78−0,97) volt, a noninferioritás kri-tériuma teljesült, és statisztikailag jólértékelhető szuperioritást is igazolnilehetett (1. táblázat). Az eseményekala kulását szemléltető Kaplan–Meier-görbe a követés első événél kezdett fo -

GLP-1-MIMETIKUMOK

RÖVID

HATÁSTARTAM

HOSSZÚ

HATÁSTARTAM

EXENDIN-4-ALAPÚ

EXENATID BIDLIXISENATID

EXENDIN-4-ALAPÚ

EXENATID QWITCA 650

HUMÁN GLP-1-ALAPÚ

LIRAGLUTID

DULAGLUTID

ALBIGLUTID

SEMAGLUTID

TASPOGLUTID*

1. ÁBRA: A GLP-1-MIMETIKUMOK FELOSZTÁSAexenatid BID=naponta kétszeri exenatid; exenatid QW=heti egyszeri exenatid*a taspoglutid fejlesztésével leálltak

1. TÁBLÁZAT: A LEADER-VIZSGÁLAT ELSŐDLEGES ÉS MÁSODLAGOS VÉGPONTJAINAK ALAKULÁSA

KIMENETELI ESEMÉNY

LIRAGLUTID (N=4668) PLACEBO (N=4672)ESÉLY-

HÁNYADOS

(95% CI)

P-ÉRTÉK

(SZUPERIO-RITÁS)N (%)

INCIDENCIA

(ESEMÉNY/100 BETEGÉV)

N (%)INCIDENCIA

(ESEMÉNY/100 BETEGÉV)

ELSŐDLEGES ÖSSZEVONT VÉGPONT* 608 (13,0) 3,4 694 (14,9) 3,9 0,87 (0,78­0,97) 0,01

KITERJESZTETT ÖSSZEVONT VÉGPONT** 948 (20,3) 5,3 1062 (22,7) 6,0 0,88 (0,81­0,96) 0,005

ÖSSZHALÁLOZÁS 381 (8,2) 2,1 447 (9,6) 2,5 0,85 (0,74­0,97) 0,02

KARDIOVASZKULÁRIS HALÁL 219 (4,7) 1,2 278 (6,0) 1,6 0,78 (0,66­0,93) 0,007

NEM KARDIOVASZKULÁRIS HALÁL 162 (3,5) 0,9 169 (3,6) 1,0 0,95 (0,77­1,18) 0,66

MIOKARDIÁLIS INFARKTUS 292 (6,3) 1,6 339 (7,3) 1,9 0,86 (0,73­1,00) 0,046

STROKE 173 (3,7) 1,0 199 (4,3) 1,1 0,86 (0,61­1,20) 0,16

KORONÁRIAREVASZKULARIZÁCIÓ 405 (8,7) 2,3 441 (9,4) 2,5 0,91 (0,80­1,04) 0,18

HOSPITALIZÁCIÓ INSTABIL ANGINA MIATT 122 (2,6) 0,7 124 (2,7) 0,7 0,98 (0,76­1,26) 0,87

HOSPITALIZÁCIÓ SZÍVELÉGTELENSÉG MIATT 218 (4,7) 1,2 248 (5,3) 1,4) 0,87 (0,73­1,05) 0,14

MIKROVASZKULÁRIS ESEMÉNYEK 355 (7,6) 2,0 416 (8,9) 2,3 0,84 (0,73­0,97) 0,02

RETINOPATHIA 106 (2,3) 0,6 92 (2,0) 0,5 1,15 (0,87­1,52) 0,33

NEPHROPATHIA 268 (5,7) 1,5 337 (7,2) 1,9 0,78 (0,67­0,92) 0,003

* kardiovaszkuláris halál, nem végzetes miokardiális infarktus, nem végzetes stroke** kardiovaszkuláris halál, nem végzetes miokardiális infarktus, nem végzetes stroke, koronáriarevaszkularizáció, hospitalizáció instabil angina miatt, hospitalizáció szívelégtelenség miatt

M E T A B O L I Z M U S • 2 0 1 6 . D E C E M B E R • X I V. É V F O LYA M • 5 . S Z Á MD

IAB

ET

OL

ÓG

IA

322

kozatosan nyílni. Az 1. táblázat adataiközül kiemelendő az összhalálozás, akar diovaszkuláris halálozás, a mio kar -diális infarktus és a renalis szövődmé-nyek csökkenése. Fontos adat, hogy aszívelégtelenség miatti hospitalizációgyakorisága nem nőtt, inkább tenden-ciaszerűen mérséklődött. A vizsgálat jelentőségét az adja, hogya liraglutid nemcsak noninferiornakbizonyult (ami bőven elég lett volna ahatósági előírás teljesüléséhez), ha -nem egyes végpontokban szuperiori -tást lehetett megfigyelni. A hatásme-chanizmusra értelemszerűen a vizsgá-lat nem szolgáltathatott adatokat, deeléggé általános az a vélekedés, hogytöbb kardiovaszkuláris kockázati té -nyező (testsúly, vérnyomás, vércukor,lipidek, húgysav) összetett, előnyösvál tozása állhatott a háttérben.

LIXISENATID – ELIXA-VIZSGÁLAT

A lixisenatiddal folytatott ELIXA-vizsgálat(Evaluation of LIXisenatide in Acutecoronary syndrome) eredményeit elő-ször az Amerikai Diabétesz Társaság(ADA) 2015. évi kongresszusán (Boston,2015. jún. 8.) ismerhettük meg, az írá-sos közlemény 2015 decemberébenlátott napvilágot (6). Az ELIXA a lixise na -tid kardiológiai biztonságosságát vizs -gálta, a gyógyszerügyi hatóság (FDA)2008-ban közzétett előírásának megfe-lelően. A tanul mány ban olyan 2-es típu-sú cukorbetegek vettek részt, akik akutkoronária szindrómát szenvedtek el, vagyinstabil angina miatt kórházi kezelésreszorultak a beválasztás előtt maximum180 nappal. A multicentri kus, véletlenbe so rolás elvét követő, kettős vak, pla -ce bokontrollos vizsgálatba 6068 bete-get vontak be, az aktív ágon 3034, azösszehasonló ágon szintén 3034 be tegszerepelt. A vizsgálati készítményt (lixise -na tid vagy placebo) a betegek a zajlóantidiabeti kus te rá pia megtartása mel-lett (add on) al kal mazták. A lixisenatidkezdő dózisa na pi 10 μg volt, amelyet 2hét múlva na pi 20 μg-ra lehetett emelni.Az antihypergly kae miás kezelés az adottország szakmai irányelveinek megfelelő-en történt, szük ség szerint új anti dia be -tikum (in kre tintengelyen ható készítménykivételével) is alkalmazható volt. A vizs-gálati készítményt a betegek szubkutánadták be. A medián követési idő 25 hó -napnak adódott.

Az elsődleges összevont végpont (kar -dio vaszkuláris halál, nem végzetesmio kardiális infarktus, nem végzetesstroke, instabil angina miatti hospita -lizáció) esélyhányadosa 1,02 (95% CI0,89−1,17) volt, a noninferioritás kri-tériuma teljesült, szuperioritást igazol-ni nem lehetett. A tanulmányban aszívelégtelenség miatti hospitalizációnem nőtt (esélyhányados 0,96; 95%CI 0,75−1,23), az összmortalitás ér -dem ben nem változott (esélyhányados0,94; 95% CI 0,78−1,13). A vizsgálatigen nagy kardiovaszkuláris kockázat-tal rendelkező (akut koronária szindró -mát elszenvedett, vagy instabil anginamiatt hospitalizált) 2-es típusú diabé-teszben szenvedők körében igazolta,hogy a lixisenatid kardiovaszkulárisszempontból biztonságos készítmény.Fontos körülmény, hogy semmilyenaggály nem merült fel a szívelégtelen-ség miatti hospitalizáció klinikai vég-pontja terén sem.

DULAGLUTID – AWARD-VIZSGÁLATOK

A dulaglutid hetente egyszer adandóGLP-1-mimetikum, két dózisban(0,75 mg és 1,5 mg) került forgalom-ba. Hatása gyorsabban áll be, mint aszintén heti egyszer adandóexenatidé, és vízoldékonysága miatt abeadás he lyén nem képződik kis göb(7, 8). Kli nikai hatékonyságát és biz-tonságosságát az AWARD elnevezésű,III. fázisú vizs gálatokban tesztelték, alegfontosabb vizsgálatok (AWARD1−6) eredményeit 2014-ben és 2015-ben publikálták, ezeknek egy fontos

összesített elemzése 2016-ban látottnapvilágot.Dungan és munkatársai azt elemezték,hogyan alakulnak azok az események,amelyeknek a 2-es típusú diabéteszkezelése során talán a legfontosabb aklinikai relevanciája. A 2. ábra szem-lélteti az egyes tanulmányokban azok-nak a betegeknek az arányát, akiknéla kezelési célértéket (HbA1c <7,0%)testsúlynövekedés és hypoglykaemianélkül érték el (9). Látható, hogy a du -la glutid négy vizsgálatban jobb voltebben a vonatkozásban, mint a place-bo vagy a komparátor szer.Egy további vizsgálat (AWARD-8) ered -ményei szintén 2016-ban jelentek meg(10). Az AWARD-8-vizsgálatban olyan2-es típusú cukorbetegek (n=300) vet-tek részt, akik korábban glimepirid-mo -noterápiában részesültek, de anyagcse-rehelyzetük nem volt ideális (HbA1c 7,5-9,5%). A betegek az aktív ágon a zajlókezelés megtartása mellett (add on) hetiegyszer 1,5 mg dulaglutidot kaptak, azösszehasonlító ágon placebo szerepelt,a vizsgálat tartama 24 hét volt. A vizsgá-lat igazolta, hogy glime pi rid−dulaglutidmellett a HbA1c-érték, az éhomi vércu-kor értékelhetően jobban csökkent, minta glimepirid−placebo ágon. A testsúlyszignifikánsan csökkent az aktív ágon,de a két ág közötti testsúlyváltozás egy-mástól értékelhetően nem különbözött.Gastrointestinalis mel lék hatás és hypo -gly kaemiás esemény gyakrabban for-dult elő az aktív ágon. A szerzők úgyössze gezték az ered ményeket, hogy aglimepirid-mo no terápia bővítésekéntal kalmazott gli me pirid-dula glu tid kettős

2. ÁBRA: A KLINIKAILAG LEGFONTOSABB HATÉKONYSÁGI ÉS BIZTONSÁGOSSÁGI PA RA MÉ TE -REK ALAKULÁSA (HBA1C <7,0%-OT ELÉRŐ BETEGEK ARÁNYA TESTSÚLY NÖ VE KEDÉS ÉS

HYPO GLYKAEMIA NÉLKÜL) AZ AWARD VIZSGÁLATOKBAN

(Forrás: Dungan KM, et al: Diabetes Metab Obes 2016; 18: 49–55.)#p<0,05 és ##p<0,001 vs. aktív komparátor; *p<0,05 és **p<0,001 vs.placebo MET=metformin,

SITA=sitagliptin, LIRA=liraglutid, EX BID=exenatid naponta kétszer, GLAR=glargin, SU=szulfanilurea,TZD=tiazolidindion, DU=dulaglutid

2 0 1 6 . D E C E M B E R • X I V. É V F O LYA M • 5 . S Z Á M • M E T A B O L I Z M U S

DIA

BE

TO

LÓ

GIA

323

kom binációs kezelés előnyös haszon/kockázat arány mellett választható keze-lési forma.

HETI EGYSZERI EXANATID

A heti egyszeri exenatiddal kapcsolat-ban 2016-ban publikálták a már zajlókardiovaszkuláris biztonságossági vizs -gálat (EXSCEL) célját és módszertanát(11). A vizsgálat eseményvezérelt (1360esemény bekövetkeztekor zárják a vizs-gálatot), tervek szerint az eredményt2017-ben ismerhetjük meg.Gyakorlati vonatkozásban fontos új -don ság volt az elmúlt egy évben, hogya heti egyszeri exenatid beadását biz-tosító adagoló eszköz egyszerűbbé,könnyebben kezelhetőbbé vált.

FEJLESZTÉS ALATT, BEVEZETÉS ELŐTT ÁLLÓGLP-1-MIMETIKUMOK

SEMAGLUTID – SUSTAIN-6-VIZSGÁLAT

A semaglutid a heti egyszer adandóGLP-1-receptoragonistáknak III. fázisúkutatási stádiumban lévő képviselője.Még nem törzskönyvezett készítmény,érdekesség, hogy a parenterális készít-ménnyel egy időben fejlesztés alatt állorális változata is (12). A semaglutid aliraglutid tovább módosított, aciláltváltozata. Féléletideje meglehetősenhosszú (165–184 óra közötti), ennekkövetkeztében hetente egyszer adandókészítmény. A készítményt a SUSTAIN-vizsgálatokban tesztelték. A SUSTAIN-6-vizsgálat (Trial to Evaluate Cardio -vas cular and Other Long-term Outco -mes with Semaglutide in Subjects withType 2 Diabetes) a kardiovaszkulárisbiztonságosságot volt hivatott tisztázni,ennek eredményét az EASD 2016. évikongresszusán (2016. szeptember 16-án) is merhettük meg, az írásos változatmásnaptól kezdve rendelkezésre állt(13).A véletlen besorolás elvét követő, kettősvak, placebokontrollos vizsgálatban 2-es típusú cukorbetegek (n=3297)vettek részt, a betegek 83%-a kardio-vaszkuláris betegségben és/vagy idültve se betegségben szenvedett. A sema -glu tid két dózisát (heti 1×0,5 mg, heti1×1,0 mg) vizsgálták placebóvalszem ben, a fenntartó dózist fokozato-san érték el, amit aztán később változ-tatni nem lehetett. A medián követési

idő 2,1 év volt. A követés végén a be -tegek 99,6%-áról rendelkeztek alap - vető adatokkal. A vizsgálatot a sema -glutid noninferioritá sának igazolásaérdekében tervezték.Az elsődleges összevont végpont (kar -dio vaszkuláris halál, nem végzetesmio kardiális infarktus, nem végzetesstroke) esélyhányadosa 0,74 (95% CI0,58−0,95; p<0,001 inferioritást néz - ve, p=0,02 szuperioritást tesztelve)volt. A nem végzetes miokardiális in -fark tus esélyhányadosa 0,74 (95% CI0,51−1,07; p=0,12), a nem végzetesstroke-é 0,61 (95% CI 0,38−0,99;p=0,04) volt, a kardiovaszkuláris ha -lál előfordulása tekintetében a két cso-port között nem mutatkozott különbség(esélyhányados 0,98; 95% CI 0,65-1,48; p=0,92). Az új és a súlyosbodónephropathia gyakorisága előnyöseb-ben alakult, míg a retinopathiás szö-vődmények kockázata értékelhetőennövekedett semaglutid (versus place-bo) mellett. A placebokontrolláltHbA1c-érték 0,5 mg semaglutid melletta kiindulási értékhez (8,7%) viszonyítva0,7%-kal, 1,0 mg mellett 1,0%-kalcsökkent (p<0,001). A placebokont -rol lált testsúly 0,5 mg semaglutid mel-lett a kiindulási értékhez (92,1 kg) vi -szonyítva 2,9 kg-mal, 1,0 mg mellett4,3 kg-mal csökkent (p<0,001). Se -ma glutid mellett gastrointestinalis mel-lékhatás gyakrabban fordult elő. A biz-tonságossági mutatók (pancreatitis,pan creascarcinoma, epehólyag-rend-ellenesség, hypoglykaemia) alakulásanem adott okot aggodalomra, a szív-frekvencia semaglutid (versus place-bo) mellett nőtt (2,0–2,5/min érték-kel).Az új készítmények sorában így asemaglutid a harmadik (az EMPA-REG[empagliflozin] és a LEADER [lira glu -tid] után), amelyről nemcsak a kardio-vaszkuláris biztonságosságot, hanemaz előnyt is igazolni lehetett.

TASPOGLUTIDA taspoglutid hosszú hatástartamúGLP-1-analóg készítmény, az eredetiGLP-1-molekulával 93%-os azonos-ságot mutat. Hetente egyszer szubku -tán adandó. A regisztrációhoz szük-séges III. fázisú vizsgálatokat a T-emer ge-program keretén belül vé -gezték. Nyolc randomizált, kontrol-lált klinikai vizsgálatot terveztek. Azidőközben gyűlő adatok, s leginkább

a T-emerge-2-vizsgálat során tettmegfigyelések alapján az előállítócég úgy döntött 2010-ben, hogy azajló vizsgálatsorozatot idő előtt,véglegesen felfüggeszti, és a készít-mény további fejlesztésétől eláll. Adöntés azért született, mert a vizsgá-latokban a gastrointestinalis mellék -hatások, a helyi és általános hi -perszenzitivitási jelenségek elfogad-hatatlanul nagy arányban fordultakelő. A transzparencia érdekében abezárásig rendelkezésre álló adato-kat közölték (13).

EXENATID ITCA 650 –FREEDOM-2-VIZSGÁLAT

Bőr alá ültetendő, gyufaszál nagysá-gú ún. ozmotikus minipumpa (ITCA650) folyamatosan, előre beállítottmódon adagolja az exenatidot 1 éven keresztül, miután a speciálisanfejlesztett minipumpa élettartama 1 év. Tervek szerint fél- és egyéves tar-tamú kiszerelése fog majd megjelen-ni. A bőr alá ültetik be, steril körülmé-nyek között, minimális invazivitással.A félévente-évente esedékes csere 5mm-es bőrmetszést igényel. A III. fázi-sú vizsgálatokat FREEDOM névenfolytatják, a 2016. évi ADA-kongresz-szuson ismertették az eddig szerzett jótapasztalatokat (14), és a sitaglip tin -nel szemben végzett FREEDOM-2ran domizált, kontrollált, kettős vak, 1éves vizsgálat meggyőző eredményeit(15).

GLP-1-MIMETIKUM ÉSBÁZISINZULIN-ANALÓG

FIX KOMBINÁCIÓJAAz első fix kombinációs készítmény(inzulin degludek + liraglutid [IDegLira];Xultophy®) hazánkban forgalombanvan, körülbelül egy éve a hazai dia be -tológusok már saját tapasztalatokkal isrendelkezhetnek. Egyik alkalmazásilehetőségének megfelelően az inzulin-terápia intenzifikálásának új alternatí-váját jelenti 2-es típusú diabéteszben(16), a készítmény azonban választha-tó orális antidiabetikus kezelés után is(17).Feltehetően a második fix kombináci-ós készítmény (inzulin glargin 100E/ml + lixisenatid [iGlarLixi]; LixiLan®)is rövidesen piacra fog kerülni. A III.fázisú vizsgálatok 2014-ben kezdőd-tek. A LixiLan-O-tanulmány a napiegyszer adandó fix kombináció (inzulin

M E T A B O L I Z M U S • 2 0 1 6 . D E C E M B E R • X I V. É V F O LYA M • 5 . S Z Á MD

IAB

ET

OL

ÓG

IA

324

glargin 100 E/ml + lixisenatid) haté-konyságát és biztonságosságát vizs-gálta lixisenatiddal és glarginnal szem-ben. A 30 hétre tervezett vizsgálatot 2-es típusú cukorbetegek (n=1170)körében végezték, a beválasztás előttiterápia metformin ± egy másik oráliskészítmény lehetett. A metformin adá-sát a tanulmány során végig megtar-tották. A LixiLan jobban csökkentette aHbA1c-értéket, mint a lixisenatid vagy aglargin önmagában (18). A LixiLan-L

tanulmányba olyan betegeket lehetettbevonni, akik bázisinzulin ± 2 oráliskészítmény mellett nem voltak jóanyagcsere-egyensúlyban. A 30 hétigtartó vizsgálatban 736 beteg vett részt,a metformint megtartották a követéssorán. A LixiLan jobb glykaemiás kont-rollt biztosított, mint a glargin önma-gában. A testsúly LixiLan mellett elő-nyösebben változott (csökkent), ahypo glykaemia-kockázat nem nőtt(19).

ÖSSZEFOGLALÁS

A már forgalmazott és a várhatóanpiacra kerülő új készítmények bővítik azantidiabetikus terápia lehetőségét 2-estípusú diabéteszben. Általános jellegze-tességek mellett az egyes készítményekegyedi tulajdonságokkal is rendelkez-nek. Mindez lehetővé teszi, hogy azegyénre szabott kezelési tervet egyrekönnyebben meg tudjuk valósítani a 2-es típusú cukorbetegek kezelése során.

IRODALOM

1. Jermendy Gy, Winkler G: Inkretintengelyen ható terápia adiabetológiai gyakorlatban. Medicina Könyvkiadó,Budapest, 2016.

2. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al: Managementof hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: A patient-centered approach: Update to a position statement of theAmerican Diabetes Association and the EuropeanAssociation for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2015;38: 140–149.

3. Gaál Zs, Gerő L, Hidvégi T, et al; ed: Jermendy Gy. A dia-betes mellitus kórismézése, a cukorbetegek kezelése ésgondozása felnőttkorban. A Magyar Diabetes Társaságszakmai irányelve, 2014. Diabetologia Hungarica 2014;22 Suppl 1: 2–84.

4. Winkler G. GLP-1-mimeticumok differenciálterápiája.Diabetologia Hungarica 2014; 22: 101–108.

5. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. LEADERSteering Committee on behalf of the LEADER TrialInvestigators: Liraglutide and cardiovascular outcomes intype 2 diabetes. N Engl J Med 2016; 375: 311–322.

6. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, et al; ELIXA Investigators.Lixisenatide in patients with type 2 diabetes and acutecoronary syndrome. N Engl J Med 2015; 373:2247–2257.

7. Jermendy Gy. Dulaglutid (Trulicity®) – új, hosszú hatás-tartamú, hetente egyszer adandó GLP-1-mimetikum a 2-

es típusú diabetes kezelésében. Metabolizmus 2016; 14:2–7.

8. Jermendy Gy. Néhány fontos mérlegelési szempont a hetiegyszer alkalmazandó dulaglutid választásakor.Metabolizmus 2016; 14: 270–273.

9. Dungan KM, Raz I, Skrivanek Z, et al. Achieving thecomposite endpoint of glycated haemoglobin <7.0%,no weight gain and no hypoglycaemia in the once-weeklydulaglutide AWARD programme. Diabetes Obes Metab2016; 18: 49–55.

10. Dungan KM, Weitgasser R, Perez Manghi F, et al. A 24-week study to evaluate the efficacy and safety of once-weekly dulaglutide added on to glimepiride in type 2 dia-betes (AWARD-8). Diabetes Obes Metab 2016; 18:475–482.

11. Holman RR, Bethel MA, George J, et al. Rationale anddesign of the EXenatide Study of Cardiovascular EventLowering (EXSCEL) trial. Am Heart J 2016; 174:103–110.

12. Jermendy Gy, Winkler G. Fejlesztés alatt, regisztráció előttálló GLP-1-mimetikumok. Diabetologia Hungarica 2016.24: 217–221.

13. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. SUSTAIN-6Investigators: Semaglutide and cardiovascular outcomesin patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2016.szept. 15. [előzetes elektronikus közlés]

14. Whitson A, Azeem R, Alessi T, et al. ITCA 650: a noveltherapeutic approach to treating type 2 diabetes. Diabetes

2016 (Suppl 1); 65: A267.15. Rosenstock J, Denham D, Prabhakar P, et al. Superior

efficacy of ITCA 650 vs. sitagliptin in uncontrolled type 2diabetes on metformin: the FREEDOM-2 randomized,double-blind, 1-year study. Diabetes 2016 (Suppl 1); 65:A47.

16. Jermendy Gy. Az inzulinterápia intenzifikálásának újalternatívája 2-es típusú diabetesben: bázisinzulin-ana-lóg + GLP-1-mimetikum fix kombinációja. DiabetologiaHungarica 2015; 23: 181–188.

17. Jermendy Gy: Degludek + liraglutid fix kombináció(Xultophy®) – új lehetőség az orális antidiabetikus keze-lés elégtelenségekor 2-es típusú diabetesben.Diabetologia Hungarica 2016; 24 Suppl 2: 17–23.

18. Rosenstock J, Aronson R, Grunberger G, et al. LixiLan-OTrial Investigators: Benefits of LixiLan, a titratable fixed-ratio combination of insulin glargine plus lixisenatide,versus insulin glargine and lixisenatide monocomponentsin type 2 diabetes inadequately controlled with oralagents: the LixiLan-O randomized trial. Diabetes Care2016 Aug 15. [előzetes elektronikus közlés]

19. Aroda VR, Rosenstock J, Wysham C, et al. LixiLan-L TrialInvestigators: Efficacy and safety of LixiLan, a titratablefixed-ratio combination of insulin glargine pluslixisenatide in type 2 diabetes inadequately controlled onbasal insulin and metformin: the LixiLan-L randomizedtrial. Diabetes Care 2016 Sep 20. [előzetes elektronikusközlés]

JEGYZET

JEGYZET