30e jaargang nr. 1 Mei 2012

Inhoud:In Memoriam Truus Nijdam en Frans Scholte 3

ArtikelenNocturnal Frontal Lobe Epilepsy 5W. Braam et. al.Het MECP2 duplicatie syndroom (dup Xq28 syndroom) 7W. Braam

SyndromenRett Syndroom 9

CasuïstiekLewy body dementie bij syndroom van Down? 14J. Kuijk et. al.Pijnbeleving van een jongere met een verstandelijke beperking en 17autisme.N. Roelafsma et. al.

Proefschrift22q11 deletion syndrome and neurotransmitter systems in unchallenged and challenged conditionsE. Boot

Elders Gepubliceerd 20

Bestuur:

Mw. E. (Esther) Bakker, voorzitterE-mail: esther.bakker@nvavg.nlTel. 026-4836803

Mw. L. (Lianne) Alsema, secretarisE-mail: lianne.alsema@nvavg.nlTel. 0571-268811

Mw. A. Schoonbrood, penningmeesterE-mail: anneke.schoonbrood@nvavg.nlTel. 0475-479666

Dhr. A.C. (Arjen) LouisseE-mail: arjen.louisse@nvavg.nlTel. 0172-642434

Mw. D. (Deborah) TraasE-mail: deborah.traas@nvavg.nlTel.: 0251-203760

Mw. M. (Marianne) de JeuE-mail: marianne.de.jeu@nvavg.nlTel. 0314-696911

Secretariaat: Mw. P. NoordhuisBTC kantoor 201Postbus 545 7500 AM ENSCHEDEE-mail: secretariaat@nvavg.nlTel. 0878-759338 (wo. do. vrij)

Website:http://www.nvavg.nl

Inhoud:Vaste rubrieken o.m.:• Contacten: Bestuur, Peersberichten / actueel,

Commissies, Meerjarenbeleids-plan, Accreditatie en Herregistratie, Lid worden?

• AVG: Over AVG, Opleiding & competentieprofiel, Nascholing, Regiocontactpersonen, Verwijzing naar AVG, Wet- & Regelgeving

• Richtlijnen: NVAVG Standaarden, NVAVG Adviezen, NVAVG Modellen

• Publicaties: Publicaties NVAVG, Overige publicaties, Linken (extern)

• Vacatures lezen, Vacature plaatsen

Redactie: mw. dr. M.A.M. Tonino (eindredactie) B. Elffers (secretaris) W. Braam R.K. Schreuel mw. dr. D. Festen mw. N. van den Broek

Correspondentieadres: NVAVG t.a.v. Redactie TAVG BTC-Kantoor 201 Postbus 545 7500 AM Enschede Tel.: 0878-759338 (wo. do. vrij) E-mail: tavg@nvavg.nl

Het TAVG is het verenigingsblad van de Neder-landse Vereniging van Artsen voor Verstandelijke Gehandicapten (NVAVG). Deze vereniging, opge-richt in 1981, stelt zich ten doel: het handhaven, c.q. verbeteren van de kwaliteit van de medische dienstverlening in de zorg voor mensen met een verstandelijke handicap, onder meer door:• het bevorderen van de onderlinge gedach-

tewisseling en samenwerking van artsen in de zorg voor mensen met een verstandelijke handicap;

• het bevorderen van meningsvorming en standpuntbepaling t.a.v. onderwerpen die van belang kunnen zijn voor de organisatie en het functioneren van de medische dienst-verlening in de zorg voor mensen met een verstandelijke handicap.

De vereniging telt ongeveer 250 leden. Het lidmaatschap staat open voor artsen, werkzaam in de zorg voor mensen met een verstandelijke handicap.

Het TAVG verschijnt minimaal viermaal per jaar. De redactie stelt zich ten doel alle artsen, die werkzaam zijn in de zorg voor mensen met een verstandelijke handicap, op de hoogte te stellen van ontwikkelingen binnen dit vakge-bied. Daartoe maakt zij gebruik van verslagen van studiedagen, congressen, van oorspronke-lijke artikelen, casuïstiek, boekbesprekingen, het aankondigen van nieuwe initiatieven, van ingezonden stukken en voorts van alles wat aan het bereiken van de doelstelling kan bijdragen.

ISSN: 1386-3991

Lidmaatschap € 170,- per jaar.

Voor niet-leden bestaat de mogelijkheid een abonnement te nemen op het TAVG door € 30,- over te maken op postbankrekeningnummer 2183416 t.a.v. de penningmeester van de NVAVG o.v.v. “abonnement TAVG”.

Kopij in Word-bestand mailen naar tavg@nvavg.nl voor de volgende data:

Aanleverdatum:1 mei 20111 augustus 20111 november 20111 februari 2012

Plaatsen vacature in het TAVG en op de NVAVG-website.

Algemene voorwaarden:

1. Een vacature zal geplaatst worden op de NVAVG-website en eenmalig in het eerstvol-gende TAVG-nummer.

2. De vacature zal voor een periode van 3 maanden op de website worden geplaatst

3. De kosten voor deze combinatie-advertentie bedraagt €300.

4. Een vacature moet aangeleverd worden bij secretariaat@nvavg.nl in PDF-formaat en informatie bevatten over het aantal uren, de functie (AVG/basisarts/huisarts), de werkplek en functie-inhoud.

5. Betaling vindt plaats d.m.v. een factuur die door de NVAVG wordt verstuurd na aanmel-ding via secretariaat@nvavg.nl.

6. Deadlines voor kopij voor het TAVG zijn terug te vinden in het TAVG.

7. Voor overige voorwaarden zie www.nvavg.nl.

Colofon Verenigingsadressen

1T A V G 3 0 ; ( 1 ) 2 0 1 2

Redactioneel

Vandevoorzitter

Enige tijd geleden zag ik het programma Obese op tv. Een jaar lang wordt een persoon met extreem overgewicht gevolgd in zijn/haar strijd tegen obesitas. Dit betekent een jaar lang voor de ogen van de camera de strijd aangaan door verandering van eetpatroon en veel bewegen, tegen de kilo’s en voor meer kwaliteit van leven. Net als in de rest van Nederland kampen onze patiënten ook in toenemende mate met overgewicht. ZonMw is in samenwerking met CBO bezig om een onderzoeksvoorstel te schrijven over gezondheid, waarin verbetering van levens-stijl een belangrijke plaats inneemt. V&VN en de NVAVG zijn gevraagd mee te denken. Goede initiatieven die er op dit gebied al genomen zijn en vragen om implementatie zul-len hierin meegenomen worden. Er is veel geld beschikbaar voor dit onderzoekstraject. In de rest van de zorg moeten we de broekriem aanhalen als we de kabinetsplannen lezen. De kosten van de AWBZ zijn de afgelopen jaren 66% gestegen. 8% van het totale gezondheidsbudget wordt aan de gehan-dicaptensector besteed. Je hoeft geen econoom te zijn om te bedenken dat de bodem van de geldkist ergens in zicht komt. Op instellingen worden de zwembaden gesloten, bewegings-agogen wegbezuinigd en is er te weinig tijd en personeel om samen met cliënten een gezonde maaltijd te bereiden. Ik ben nieuwsgierig hoe dit zich gaat verhouden met de uitslagen van de ZonMw onderzoeken.........Ondertussen halen we als AVG’s de broekriem ook aan. Nee, we zijn niet collectief aan een vermageringskuur begonnen. In toenemende mate horen we collega’s klagen over niet ingevulde vacatures, meer werk uitgevoerd door minder

mensen. Als bestuur merken we dit ook in het vinden van nieuwe bestuursleden. Bereidheid is er wel, maar gelegen-heid en tijd veel minder. Het zou prachtig zijn als instellingen AVG’s voor een paar uur per week vrijstellen om deze taak op zich te nemen. Een ander hot item is de toewijzing en financiering van oplei-dingsplaatsen aan instellingen die niet overeenkomt met de plekken waar aios AVG’s graag hun opleiding willen volgen. Op 26 september werd hier tijdens een expertmeeting geor-ganiseerd door de VGN over nagedacht. Het laatste woord is hier nog niet over gesproken. Fijn dat er zoveel collega’s aanwezig waren. Ook goed om te zien dat instellingen wel degelijk belang hechten aan het opleiden van aios AVG. De dialoog met de VGN over dit onderwerp is nog steeds gaande.Kwaliteit, dit woord duikt elke weer op in allerlei verga-deringen. Maar hoe meten we nou kwaliteit? In dat kader is men bezig geweest kwaliteitsindicatoren te formuleren. Even kwam ter sprake of het gemiddelde gewicht van onze patiënten een goede indicator zou zijn. Strepen we dan het gewicht van alle obese patiënten weg tegen dat van hen met ondergewicht? Als bevoorrecht mens wandel ik elk weekend door de Gel-derse bossen, daarmee obesitas op een afstand houdend. Het hoofd wordt leeg geblazen en nieuwe energie opgedaan om op alle fronten weer kwaliteit, al dan niet meetbaar, te kunnen leveren.

Esther Bakker.

Voor u ligt het eerste nummer van het TAVG nieuwe stijl. Behalve de invoering van de nieuwe huisstijl van de NVAVG is er ook een grote verandering binnen de redactie geweest. De grote trekker en eindredacteur Truus Nijdam is overleden en laat daarmee een enorm gat. Truus had een haast oneindig geduld en doorzettingsvermogen om (potentiële) auteurs te benaderen en te bevragen. Zij liep op de ALV dagen als geen ander te netwerken en kopij voor het TAVG te verzamelen. Als die kopij er dan was, was het soms nog een hele klus om er publicabele stukken van te maken. Nederlandse taal was een passie van haar en in het TAVG mochten natuurlijk geen taal- of stijlfouten komen. Met haar kritische rode pen in de hand spitte ze alle stukken door. Ik herinner me vooral goed de weekenden waarin ik bij haar te gast was om samen de laatste hand aan het tijdschrift te leggen en het geheel klaar te maken voor de lay out. Het zijn goede herinneringen. Behalve voor de stukken voor het tijdschrift werd ook altijd tijd ingeruimd om even naar buiten te gaan, het Limburgse landschap werd uitvoering uitgelegd en ik werd geattendeerd op de bijzonderheden van verschillende planten. Ik zal deze herinneringen koesteren.

Het tijdschrift moet verder en het kostte de redactie moeite om de draad op te pakken. Dit eerste nummer is het resul-taat en het tweede nummer is al in een gevorderd stadium.In dit eerste nummer uiteraard ook aandacht voor het plot-seling wegvallen van Frans Scholte, ook een icoon van onze beroepsvereniging.

Verder in dit nummer de eerste van een artikelenreeks van-uit de opleiding rondom syndromen die in de lunchreferaten zijn behandeld in samenwerking met de afdeling klinische genetica van Erasmus Rotterdam. Het eerste artikel gaat over Rett. Daarnaast staat een artikel over duplicatie van het Rett-gen en de gevolgen daarvan. Ook casuïstiek over een bijzondere vorm van epilepsie, over een bijzondere vorm van dementie bij Down en over andere pijnbeleving bij een autistische jongen. Diverse en interessante kost.

Veel leesplezier.

Namens de TAVG redactie,Marijke Tonino

T A V G 3 0 ; ( 1 ) 2 0 1 22

Wet Zorg en Dwang De behandeling van de Wet Zorg en Dwang heeft inmiddels plaatsgevonden. In april volgt het antwoord van de staatsse-cretaris op de vragen vanuit de Kamer. De commissie wet- en regelgeving van de NVAVG anticipeert op de komst van de Wet Zorg en Dwang met het voeren van overleg met VGN, VWS, KNMG en Verenso. Grote knelpunten zullen worden: de administratieve afhandeling van de meldingen van onvrijwil-lige zorg, de vrijheid die de zorgaanbieder heeft in de keuze voor de invulling van het begrip zorgverantwoordelijke en de keuze om psychofarmaca tot onvrijwillige zorgverlening te bestempelen.

Task Force medicatieveiligheid Naar aanleiding van de rapportages over medicatieveiligheid onder andere in de VG-sector participeert de NVAVG in de taskforce medicatieveiligheid. Producten zijn een uniform medicatie overzicht dat altijd door de apotheek aan de patiënt wordt meegegeven, een uniforme aftekenlijst voor medicatie en een uniforme medicatieoverdracht in de keten. De Task Force rapporteert onder andere aan de programma-leider medicatieveiligheid van de IGZ.

Nieuwe website De nieuwe website is –iets later dan gepland- half januari ‘live’ gegaan. De website zal verder gevuld worden aan de hand van voortschrijdend inzicht en opmerkingen en verzoe-ken vanuit de leden.

Vanuit de homepage kunt u een polikliniek bij u in de buurt zoeken. Het overzetten van het Excel adressenbestand naar de database leverde wat problemen op, daarom willen we u verzoeken om de gegevens van uw poli te controleren en eventuele wijzigingen en opmerkingen door te geven via het secretariaat (secretariaat@nvavg.nl).Het is gebleken dat poli’s die een postbusadres hebben doorgegeven, niet juist op de kaart van Nederland geplaatst werden. Deze poli’s zijn inmiddels allemaal benaderd met het verzoek om een bezoekadres door te geven.

Medicatie in de diensttas Als gevolg van het nieuwe medicatiebeleid is het niet langer toegestaan om medicatie niet op naam in huis te hebben. Uitzondering is de zogenaamde dokterstas die als instrument van de arts moet worden gezien om bij spoedgevallen direct medicatie te kunnen geven. Deze tas heeft een beperkte omvang en de keuze van de inhoud mag niet het gevolg zijn van gemakkelijke dienstverlening, maar zal een te verant-woorden medische spoedachtergrond moeten hebben. Dit moet zijn geregeld sinds 31 december 2011. Handhavings-onderzoek vindt reeds plaats.

Productdefiniëring Het productenboek van de AVG is in de najaarsvergadering van 2011 door de ALV vastgesteld. In het eerste kwartaal van 2012 zal het boek onder de aandacht gebracht worden

van relevante partijen in de sector. In april 2012 vindt in aansluiting op de voorjaarsvergadering een implementatie-bijeenkomst plaats.

Acute zorg 2015 Het Ministerie van VWS heeft een discussienota Acute zorg 2015 ‘Goed op tijd’ aan diverse partijen (NHG, Verenso etc.) in het veld gestuurd met de vraag om commentaar. Via Verenso werd de NVAVG op de hoogte gebracht van het bestaan van deze notitie. In de notitie wordt geen aandacht besteed aan de acute zorg voor verstandelijk gehandicap-ten, in tegenstelling tot andere patiëntengroepen die wél benoemd worden. Samen met de VGN heeft de NVAVG in een brief aan het Ministerie van VWS aandacht gevraagd voor deze doelgroep in de vervolgnotitie.

MJBP 2012-2016 Het huidige MeerJarenBeleidsPlan (MJBP) loopt tot 2012. In het MJBP staan zeven onderwerpen beschreven; deskundig-heid, onderzoek, bereikbaarheid/beschikbaarheid, capaciteit, profilering, praktijkvoering en samenwerking van de AVG. In het lustrumpraatje van de voorzitter, gepubliceerd in het vorige TAVG, staat een opsomming van de behaalde doelen. Veel van de gestelde doelen zijn behaald, helaas niet alle-maal. Het bestuur is inmiddels begonnen met het opstellen van een nieuw MeerjarenBeleidsplan voor 2012-2016. De niet behaalde doelen uit het vorige meerjarenbeleidsplan worden daarin meegenomen.

Oproep voordracht kandidaten Hanna Oorthuys sti-muleringsprijsOp de komende najaars-ledenvergadering op 23 novem-ber 2012 zal de Hanna Oorthuysprijs uitgereikt worden. In 2010 werd de oeuvreprijs gewonnen door Heleen Evenhuis. Dit jaar gaat het om de stimuleringsprijs. De leden worden opgeroepen om kandidaten voor deze stimuleringsprijs voor te dragen. Criteria voor deze voordracht en een for-mat hiervoor zijn beschikbaar op de website www.nvavg.nl . De deadline voor het voordragen van kandidaten is 1 september 2012.

BekostigingssytematiekVia deze weg willen we u vragen om knelpunten in de finan-ciering van de zorg, die geleverd wordt door de AVG, onder de aandacht te brengen van de commissie bekostigingssys-tematiek (via secretariaat@nvavg.nl).

EKC cursusElke bijscholingsgroep (FTO, regiobijeenkomsten etc.) dient een EKC (Erkend Kwaliteits Consulent) te hebben, om voor accreditatie in aanmerking te komen. In het verleden ver-zorgde de NVAVG de cursus tot EKC, maar voorlopig is er geen nieuwe cursus gepland. Wilt u toch een EKC diploma halen, dan vindt u meer informatie op http://nhg.artsennet.nl/scholing/EKC.htm.

Bestuursmededelingen

3T A V G 3 0 ; ( 1 ) 2 0 1 2

InMemoriam

Truus Nijdam, 22-09-1944 * 22-09-2011

Zesentwintig jaar geleden kwam Truus Nijdam als co-assis-tent met de zorg voor mensen met een verstandelijke beper-king in aanraking toen ze stage liep in Maasveld. Ze was toen 40 jaar oud en had al een kleurrijk leven achter de rug waarin ze had gewerkt voor de scouting in Adelboden, Zwit-serland en als medisch analist in het ziekenhuis in Narvik, Noorwegen. Hier leerde ze haar man Ger kennen en samen keerden ze terug naar Nederland om beiden geneeskunde te gaan studeren. Na het afronden van deze studie ging Truus bij de bloedbank werken en les geven aan de opleiding voor vroedvrouwen en de opleiding voor röntgenassistenten. Les geven deed ze erg graag. Op haar begrafenis sprak ik een hoofdwacht die vertelde dat ze allerlei vaardigheden heel degelijk had geleerd van Truus en daar nog steeds heel blij mee was.Als docente aan de opleiding voor verloskundigen, belde ze een keer op om te vragen of ze met een groepje kon komen kijken op een afdeling van Maasveld. Toen er vlak daarna een vacature voor een arts kwam, aarzelde Truus niet en stortte zich met enthousiasme in het werken met mensen met een verstandelijke beperking. Enkele jaren later kwamen er uren bij op de Bies en dit alles combineerde ze met werken in een huisartsenpraktijk. In haar vrije tijd ging ze vaak naar Noorwegen waar ze een “hut” had gekocht. In de jaren na de aankoop moest deze worden opgeknapt. Ze reed dan soms in haar eentje in de

auto ernaartoe en als het zo uitkwam rolde ze onderweg haar matje uit in een volle jeugdherberg waar ze geen fatsoenlijk bed meer voor haar hadden. Twee jaar geleden ging ze met pensioen, ze was er nog niet echt aan toe. Ze werkte nog in Sint Joseph aan een automa-tiseringsproject, ze was nog hoofdredacteur van het TAVG en ze kwam vaak op bijscholingen. In de loop van 2011 ging het minder goed met haar gezond-heid en in juli bleek ze gemetastaseerd ovariumcarcinoom te hebben. Truus uitte haar ergernis op de collega die afzien van behandelen niet als optie had benoemd en trok haar eigen plan. Ze ging met Ger naar Adelboden en vervolgens naar Noorwegen waar ze op 22 september, de dag waarop ze 67 jaar eerder werd geboren, is overleden. De begrafe-nis vond plaats op 5 oktober op een natuurbegraafplaats in Limburg na een plechtigheid die de verbondenheid van Truus met de natuur onderstreepte en de nadruk legde op de tradities die mensen met elkaar kunnen hebben. Het was belangrijk voor haar dat mensen door deze tradities met elkaar verbonden blijven. Binnen de NVAVG zullen de meeste mensen haar kennen als kleurrijk hoofdredacteur van het tijdschrift en als een lieve collega die we nog graag lang hadden willen blijven zien. Annemieke Wagemans

Truus Nijdam

Eind september bereikte ons het bericht dat Truus Nijdam was overleden. We wisten dat Truus ernstig ziek was, maar het ziekteproces verliep sneller dan verwacht. Bij de ALV in het voorjaar was zij aanwezig, zoals we dat van Truus gewend waren. Hoewel zij ook veel in Noorwegen verbleef, was zij op iedere ALV aanwezig. Zoals een bezige bij honing verzamelt, zo verzamelde Truus kopij voor het TAVG, waar zij de eindredactie van voerde. (Het beeld van een bezige bij zou haar zeker aanspreken: zij voelde zich zeer betrokken bij de natuur en hield er erg van.)

Truus hield van overdragen van kennis: via onderwijs, maar ook door middel van ons tijdschrift. Zij was een bevlogen AVG, en bleef zeer enthousiast over het vak AVG in al zijn facetten. Ook na haar pensionering wilde zij haar steentje bijdragen. Het is haar maar kort gegund geweest.Wij zijn haar zeer dankbaar voor het vele werk dat zij voor het TAVG heeft verricht.Moge zij rusten in vrede.

Namens het Bestuur van de NVAVG,

Esther Bakker, Voorzitter

T A V G 3 0 ; ( 1 ) 2 0 1 24

Frans Scholte 27 juni 1948 – 10 januari 2012

“Veenkoloniale charme”

“It is with great sadness that we have to inform you of the sudden death of our President, Dr Frans Scholte, president of MAMH, a tragic and grievous loss”, schreef de secretaris van MAMH (European Association of Intellectual Disability Medicine) in een ontroerende tekst naar aanleiding van het onverwachte overlijden van Frans op dinsdag 10 januari. ‘He collapsed while jogging with his dog”. Ongeloof en ver-bijstering volgde, wie had er nu verwacht dat zo’n vitale en sportieve man zo maar uit het leven zou stappen? We spraken elkaar voor het laatst in december, tijdens de strategiebijeenkomst over het Productenboek, het “Piece d’Existence” van onze beroepsgroep, waaraan hij gedurende lange tijd een enorme bijdrage heeft geleverd. We maakten een afspraak voor overleg over een nieuw project. Een inter-nationaal congres in Nijmegen in 2013, waarin hij de krach-ten van MAMH en de IASSID Health Special Interest Group wilde bundelen. “Ik kan niet meer altijd op vrijdag” zei hij met trotse twinkeloogjes, “dan passen Ingrid en ik vaak op onze 2 kleinkinderen”.Een karakteristieke Frans-scene: op vele fronten actief, vol creatieve ideeën, met oog voor iedereen om hen heen, slagvaardig en ondernemend. Frans was een beminnelijke, geïnteresseerde man, die goed kon luisteren, talenten van mensen kon onderkennen en aanspreken en een groot talent tot verbinden had. Zijn directe collega’s omschrijven hem als zeer collegiaal, altijd zonder aarzelen bereid een patiënt of een dienst over te nemen. Op werkgebied was zijn loyaliteit in de eerste plaats aan de patiënt, ongeacht van welke zorg-verlener deze kwam en of er geld voor binnenkwam of niet.

Daarna aan familie en begeleiders van de patiënt, en daarna pas aan de organisatie.

Heel bijzonder was ook zijn ongebreidelde energie en het schijnbare gemak waarmee hij zoveel dingen tegelijkertijd deed. Zowel een echte familieman, als een gedreven AVG, voorzitter NVAVG en later MAMH, lid van zijn Groningse muziekgezelschap FOBI, actief lid van Groen Links, een bij-drage leverend aan wetenschappelijk onderzoek en dan nog allerlei bijtaken op het werk en daarbuiten. Daarbij bleef hij heel benaderbaar als mens en collega. Hij was trouw, betrouwbaar en vooral erg vasthoudend, soms op het kop-pige af. Maar altijd goedlachs. En trots op de resultaten, zo kon hij met veel genoegen vertellen over het naar hem ver-noemde Scholtesyndroom.

Frans groeide op in de Veenkoloniën, in Musselkanaal. Vijf-enwintig kilometer fietsen door weer en wind naar de HBS in Emmen vormde zijn karakter. De geneeskunde leidde hem via Groningen, Rolde en Enschede naar de Veluwe. Als dienstweigeraar kwam hij als arts in de zwakzinnigenzorg te werken en hij is er nooit meer weggegaan. Eind jaren 90 kwam hij in het bestuur van de NVAVG, destijds nog NVAZ geheten. De periode FranS & FransE brak aan. Onder de doortastende leiding van FranS is het bestuur aan de slag gegaan om bij overheid, financiers, VGN, KNMG, Inspectie en andere betrokkenen de laatste belemmeringen te over-winnen voor de totstandkoming van de erkenning van het specialisme van Arts voor Verstandelijk Gehandicapten.Dat is gelukt, dankzij het vermogen van Frans om de hoofd-lijn steeds vast te houden, belangrijke partners en beslissers medeverantwoordelijk te maken en daarbij met iedereen een goede verhouding te bewaren. Het was voor zijn medebe-stuursleden een voorrecht om hem daarin te zien opereren. Het meest bijzondere was dat Frans altijd Frans was, of hij nu aan de telefoon sprak met de staatssecretaris of dat hij in gesprek was met groepsleiding, hij bleef gewoon dezelfde Frans. Wars van conventies, met een hartgrondige hekel aan poeha en altijd zonder stropdas.

Ik mocht intensief met hem samenwerken in 2003, toen ter gelegenheid van het afstuderen van de eerste lichting AVG’s van de opleiding aan het Erasmus MC een internationaal congres werd georganiseerd. Op dit congres werd onder zijn leiding het Europees “Manifesto on basic standards of health care for people with intellectual disabilities” vastgesteld, een strategisch document dat anno nu nog steeds helder de uit-gangspunten voor goede gezondheidszorg voor mensen met verstandelijke beperkingen formuleert. In de jaren daarna ging Frans als voorzitter van de MAMH met dit document de boer op in Europa. Hij zorgde voor vertaling in talloze talen en bouwde voortvarend aan een uitgebreid internationaal netwerk, met name in de voormalige Oostbloklanden.

“Frans’s passionate commitment to the health and wellbeing of people with intellectual disabilities and to the training of doctors to deliver excellence in health care for this group of vulnerable people has defined and promoted the work and aspirations of MAMH throughout Europe and beyond. He has inspired and touched the lives of countless people through

5T A V G 3 0 ; ( 1 ) 2 0 1 2

1 ’s Heeren Loo Zuid-Veluwe, Advisium, expertisecentrum slaapproblemen bijmensen met een verstandelijke beperking, Wekerom2 Ziekenhuis Gelderse Vallei, Polikliniek slaapstoornissen en chronobiologie, Ede3 Radboud Universiteit, Orthopedagogiek Leren en Ontwikkeling, Nijmegen4 Afdeling KNF SEIN Zwolle en Slaapcentrum SEIN Zwolle-Groningen5 Radboud Universiteit, Nijmegen / Trajectum, Zutphen6 Maastricht Universitair Medisch Centrum, afd. Klinische Genetica7 Gouverneur Kremers Centrum / Maastricht Universitair Medisch Centrum

Rob is een 6-jarige jongen met een ernstige verstande-lijke beperking. Hij werd verwezen door de kinderneuroloog wegens enkele jaren bestaande ernstige in- en doorslaap-problemen met motorische onrust. Hij schopte daarbij soms zo heftig dat zijn beddengoed en zijn onderbenen ’s morgens vaak onder het bloed zaten. Moeder beschreef de nachte-lijke motorische onrust als ‘fietsbewegingen’. Ze vertelde dat hij telkens enkele minuten na het in slaap vallen deze bewegingsonrust vertoonde, vaak samengaand met strek-ken van zijn romp, onrust in de armen en angstig huilen. Als dit langer dan een halve minuut duurde probeerde ze hem te wekken en dan hielden de bewegingen op. Het duurde zo meestal meer dan een uur tot hij door bleef slapen. Deze bewegingsonrust herhaalde zich ’s nachts meermalen. Daar-om bleef een van de ouders bij hem tot hij sliep en sliep bij toerbeurt een van de ouders ’s nachts bij hem.

Uit de brief van de kinderneuroloog bleek dat de oorzaak van de verstandelijke beperking waarschijnlijk berustte op

een mitochondriële encefalopathie. Wegens verdenking op epilepsie was uitgebreid EEG onderzoek verricht. Het eerste overdag gemaakte EEG toonde een traag achtergrondpa-troon zonder epileptiforme activiteit. Vervolgens werd een 24h EEG gemaakt, eveneens zonder voor epilepsie verdachte kenmerken. Tijdens de motorische onrust was sprake van veel artefacten door bewegingsonrust en spieractiviteit, maar waren er geen aanwijzingen voor epileptische activiteit. Tijdens slaap was er een redelijk beoordeelbaar beeld, met normaal achtergrondpatroon. De kinderneuroloog schreef dat er sprake was van diverse schrikreacties zonder een EEG-correlaat. Samengevat waren er geen epileptische fenome-nen, paroxysmale ontregelingen of focale pathologie gezien. Inmiddels was toch met Rivotril (6 druppels voor de nacht) begonnen, maar dit had geen gunstige invloed op de slaap of de bewegingsonrust gehad.

Uit het door de ouders bijgehouden slaapdagboek konden de volgende kenmerken worden samengevat:• tijdstip in bed:20.00 – 20.30 uur• duur inslaaptijd: 1 – 2 uur• aantal malen wakker/week: 7/7• aantal malen wakker/nacht: 5 – 10 x• duur wakker zijn: 15 – 60 minuten• ontwaaktijd: 07.00 – 08.00 uur• alertheid overdag: erg slaperig of duf overdag

NOCTURNAL FRONTAL LOBE EPILEPSY

Een bijzondere oorzaak voor slaapproblemen(casuïstiek vanuit het expertisecentrum slaapproblemen bij mensen met een verstandelijke beperking)

Wiebe Braam1,7, Marcel Smits2,7, Anneke Maas1,3,7, Al de Weerd4, Robert Didden5,7 & Leopold Curfs6,7

his determination, kindly encouragement and gentle wis-dom”.

Het was tijdens het emotionele afscheid in de Aula van het crematorium in Dieren bomvol. Het overlijden van Frans laat bij velen een grote leegte achter.

Marijke Meijer,met dank aan Frans Ewals, Herman de Waal, Hanneke Vee-ren, Esther Bakker, Barber Tinselboer, Frieda de Meij, Gerda de Kuijper en Roger Banks.

Artikelen

T A V G 3 0 ; ( 1 ) 2 0 1 26

Moeder liet enkele foto’s zien van de bebloede benen. De werkhypothese was daarom in eerste instantie dat er sprake was van een wel zeer ernstige vorm van periodic limb move-ment syndrome (PLMS). Op verzoek stuurde moeder hierna een DVD met beelden van de bewegingsonrust tijdens de inslaapfase. Hierop is te zien hoe Rob langzaam in slaap weg-zakt en dat zijn ademhaling rustig wordt. Na enkele minuten wordt de ademhaling weer wat onregelmatig, waarna plots zijn ogen een beetje open gaan en de oogbollen naar boven wegdraaien. Hij krijgt schokjes in zijn rechterarm en beweegt deze gestrekt omhoog, waarbij hij zijn romp in extensie een tiental seconden overstrekt. Dit imponeert meer dan hierna optredende schopbewegingen van de benen. Het geheel duurt ongeveer een minuut, waarna hij weer in slaap wegzakt. Dit patroon herhaalt zich een tiental malen en opvallend is dat het bewegingspatroon telkens identiek is. Het beeld imponeert als epileptische aanvallen. Maar in de verwijsbrief staat dat epilepsie werd uitgesloten. Zowel op het EEG overdag, als op het slaap EEG, was geen epilepsie zichtbaar.

De problematiek van Rob werd door ons ingebracht tijdens een invitational conference over slaapproblemen bij mensen met een verstandelijke beperking in Vancouver (Canada). DVD beelden van deze casus werden gepresenteerd en gediscussieerd werd over de vraag of er toch niet sprake kon zijn van epilepsie, ondanks de afwezigheid van ictale afwij-kingen op het EEG. De daar aanwezige kinderneurologen waren unaniem van mening dat hier de diagnose Nocturnal Frontal Lobe Epilepsy van toepassing was.

De problematiek van Rob werd ook besproken in het regi-onale overleg van slaap en epilepsie deskundigen in Sein in Zwolle. Ook hier was men van mening dat op grond van anamnese en klinisch beeld, ondanks ontbreken van EEG afwijkingen, de diagnose NFLE gesteld kon worden.Rob werd ingesteld op carbamazepine en bij een dosis 3-3-5 ml (60-60-100 mg) was sprake van een zeer gunstige reactie van zijn slaapprobleem en schokjes. Bij controle na 6 weken bleek er toch weer enige toe-name van de schokjes ’s morgens bij het wakker worden en in slaap vallen te zijn. Ik liet een bloedspiegel bepalen (3,4 mg/L) en verhoogde de dosis naar 4-4-6 ml. Bij controle na 6 en 12 weken was de slaap nog steeds ongestoord en waren er geen schokjes meer.

Nocturnal Frontal Lobe Epilepsy (NFLE)

NFLE is een focale epilepsie die ontstaat vanuit de frontaal kwab. De aanvallen doen zich typisch voor in de NREM slaap, meestal in stadium 2. Aanvallen kunnen later ook optreden in andere fasen van de slaap, maar doen zich zelden overdag voor1.De aanvallen vertonen een stereotiep verloop en duren kort (5 seconden tot meestal <1 minuut, maximaal 5 min) en komen in clusters voor1-3. Ze variëren van een eenvoudig wakker schrikken (arousal) tot dramatische hyperkinetische beelden met tonische of dystone aanvallen. De hyperkineti-sche aanvallen zien er vaak bizar uit, met bewegingen van de benen (bijvoorbeeld trap- of ‘fiets’bewegingen), of van

de armen (heffen van de arm), en dystone bewegingen van romp en bekken (overstrekken). Uit bed stappen en lopen is zelfs mogelijk. Vocalisatie treedt in ongeveer de helft van de gevallen op, variërend van grommen, kreunen of schreeu-wen, tot verstaanbare spraak. Aanvallen vertonen per indi-vidu in hoge mate een stereotiep patroon. De aanval stopt zodra de ogen (bij bewustzijn) worden geopend.Aura’s treden op in meer dan de helft van de gevallen. Dit kunnen sensorische belevingen zijn in de ledematen, romp, borstkas of keel, vaak gepaard gaande met autonome ver-schijnselen als hartkloppingen en benauwdheid. Dit kan lei-den tot angst om in slaap te vallen. Soms is er in min of meerdere mate sprake van enig bewust-zijn tijdens de aanvallen. De aanval stopt zodra de ogen (bij bewustzijn) worden geopend.

Deze beelden waren reeds bekend onder 3 verschillende, inmiddels verouderde, namen:• Paroxysmal awakenings of paroxysmal arousals • Nocturnal paroxysmal dystonia • Episodic nocturnal wanderings Aangenomen wordt tegenwoordig dat deze 3 beelden onder-deel zijn van een breed spectrum van verschijningsvormen van frontaal kwab epilepsie1.

Paroxysmal arousals (PA)Dit zijn plots en herhaald optredende kortdurende aanvallen waarbij motorische activiteit en vocalisatie optreedt en de patiënt wakker kan schrikken. Gemiddeld duurt zo’n aanval 10 seconden (2 – 20 sec). In ongeveer de helft van de geval-len begint de PA met het heffen van een arm (45%). Minder vaak begint de aanval met het heffen van het hoofd (26%) of met bewegingen van de benen (12%).

Nocturnal paroxysmal dystonia (NPD)Dit zijn motorische aanvallen met complexe dystone en dys-kinetische verschijnselen met vocalisatie en een gemiddelde duur van 35 seconden (25 – 98 sec). De aanval begint met het bewegen of heffen van een arm (32%), bewegingen van de benen (23%) of het heffen van het hoofd (20%). Hierna treden langer durende dystone bewegingen op van de romp.

Episodic nocturnal wanderings (ENW)Dit type aanval begint als een NPD, gevolgd door het uit bed stappen en rondlopen. De patiënt is geagiteerd met schreeu-wen of andere geluiden.

Het aantal aanvallen bij NFLE varieert van enkele malen per maand tot tientallen malen elke nacht. Veel patiënten kun-nen zich de volgende morgen iets herinneren van de nach-telijke aanvallen en soms zijn er levendige herinneringen aan de aanval. Als gevolg van de slechte slaap ontstaat vaak slaperigheid overdag.

Uit een onderzoek bij 100 patiënten met NFLE2, met in totaal 362 geregistreerde aanvallen, bleek dat het in 75% ging om een PA, 23% een NPD en 2% een ENW. Bij de meeste patiën-ten kwamen 2 aanvalstypen voor. Er bleek een voorkeur voor mannen (m:f = 7:3) en een familiair voorkomen bij 25%. Uit het onderzoek met polysomnografie bleek dat de aanvallen

7T A V G 3 0 ; ( 1 ) 2 0 1 2

meestal vanaf de eerste keer dat slaapfase 2 optrad (71%) begonnen.

EEG:In ongeveer de helft van de gevallen worden er bij NFLE op het EEG geen aanwijzingen voor epilepsie gevonden1-3. Zelfs een ictaal gemaakt EEG kan geheel normaal zijn, dan wel overschaduwd worden door bewegingsartefacten. Oorzaak hiervan is dat het focus bij NFLE zo diep in de mesiale gebie-den van de frontaal kwab gelegen kan zijn, dat de schedel-elektroden geen activiteit kunnen registreren. Beeldvormend onderzoek is doorgaans normaal.Indien er wel EEG afwijkingen worden geregistreerd, blijkt een aanval bijna altijd op te treden in slaapfase 1 of 2.

Behandeling:Frontaal kwab epilepsie is moeilijk te behandelen. Meestal is er een combinatie van meerdere anti-epileptica noodza-kelijk. Uit het onderzoek van Provini2 onder 100 patiënten met NFLE bleek dat carbamazepine het meest effectief is (in monotherapie 59, in polytherapie 21), soms reeds bij een opvallend lage dosis. Andere middelen die werden voor-geschreven (in aflopende volgorde) waren lonazepam (9), phenobarbital (7), lamotrigine (3), vigabatrine (3), fenytoïne (1), valproaat (1), primidon (1).

Differentiaaldiagnose:Het kan moeilijk zijn om NFLE te onderscheiden van andere slaapstoornissen, met name die welke gepaard gaan met bewegingsonrust (zoals REM slaap gedragsstoornis, rhythmic movement disorder, slaapwandelen en nachtmerries)4,5.

Correspondentie: Wiebe.Braam@sheerenloo.nl

Literatuur1 Derry CP. The sleep manifestations of frontal lobe epilepsy. Curr Neurol

Neurosci Rep 2011;11:218-26.2 Provini F, Plazzi G, Tinuper P, Vandi S, Lugaresi E & Montagna P. Nocturnal

frontal lobe epilepsy. A clinical and polygraphic overview of 100 consecutive cases. Brain 1999;122:1017-31.

3 Ryvlin P, Rheims S & Risse G. Nocturnal frontal lobe epilepsy. Epilepsia 2006;47(Suppl. 2):83-6.

4 Zucconi Z. & Bruni O. Sleep disorders in children with neurologic diseases. Semin Pediatr Neurol 2001;8:258-75.

5 Derry CP, Davey M, Johns M, Kron K, Glencross D et al. Distinguishing sleep disorders from seizures. Arch Neurol 2006;63:705-9.

Vóór NFLE pleiten: • Naar achteren overstrekken van hoofd en/of romp• Niet gaan zitten of opstaan tijdens de aanval• Asymmetrie van de aanval• Meerdere episodes per nacht (vaak meer dan 10

per nacht))• Beenbewegingen in de vorm van ‘fietsen’• Grommende ademhaling of hyperventileren• Duidelijk einde van de aanval met (bijna) volledig

wakker zijn• Stereotiep bewegingsverloop van de aanval

Vóór een parasomnie pleiten: • Aanvalsduur > 2 minuten • Tijdens de aanval gapen krabben of rollen in bed• Onduidelijk slot van de aanval• Niet goed wakker worden na de aanval• Meestal niet meer dan tweemaal per nacht

Rett syndroom wordt veroorzaakt door een mutatie in het MECP2 gen op het X chromosoom (Xq28). Het Rett syn-droom komt, uitzonderingen daargelaten, alleen bij meisjes voor aangezien zij op het andere X chromosoom een gezond MECP2 gen bezitten. Jongens met een MECP2-gen mutatie zijn echter niet levensvatbaar, omdat er geen tweede X chro-mosoom met een gezond MECP2-gen aanwezig is. Hierover wordt verder uitgebreid ingegaan door Festen et al in dit nummer van het TAVG.

Het MECP2 duplicatie syndroom is, evenals het Rett syn-droom, een goed omschreven syndroom met specifieke ken-merken. Het komt echter juist bijna alleen bij jongens voor en maar zeer zelden bij meisjes. In 2008 waren reeds meer dan 100 gevallen gepubliceerd. Op basis hiervan kan het volgende klinisch beeld worden vastgesteld:

Kenmerken (jongens):Jongens met een MECP2 duplicatie syndroom hebben een ernstige verstandelijke beperking, groeivertraging (prenataal en postnataal), afwezige spraakontwikkeling, moeilijk instel-bare epilepsie en autisme of autistische kenmerken. Er zijn milde dysmorfe kenmerken (brede schedel, grote oren, midface hypoplasie, faciale hypotonie, ingevallen neusbrug, puntige neus (‘stopcontact’), volle wangen en een kleine mond (open mond, veel kwijlen). De genitalia zijn hypoplastisch. Er bestaat een axiale hypotonie en progres-sieve spasticiteit (benen > armen). Er is een trage motori-sche ontwikkeling (lopen vanaf 1,5 – 2,5 jaar) met ataxie. Vaak zijn er stereotiepe handbewegingen (bv handenwringen of andere doelloze bewegingen)Soms is er sprake van een beginnende ontwikkeling van doelgericht gebruik van de handen of andere vaardigheden,

HET MECP2 DUPLICATIE SYNDROOM (DUP XQ28 SYNDROOM)

Wiebe Braam, AVG

T A V G 3 0 ; ( 1 ) 2 0 1 28

lopen met een begin van spraakontwikkeling, later gevolgd door regressie. Vaak gaat het begin van regressie samen met het ontstaan van epilepsie. De comorbiditeit bestaat uit obstructief slaap-apnoe syn-droom, strabismus, amblyopie, obstipatie en GORZ. Verder zijn er voedingsproblemen met failure to thrive en recidive-rende of chronische bovenste luchtweginfecties (pneumonie, otitis media, sinusitis).

GeneticaBij een MECP2 duplicatie syndroom is meestal sprake van een submicroscopische duplicatie van het MECP2-gen, maar het kan ook worden veroorzaakt door een grotere, cytoge-netisch vaststelbare, duplicatie van een groter deel van het X-gen (Xq28 duplicatie). In tegenstelling tot het Rett syndroom, komt het MECP2 duplicatiesyndroom vrijwel uitsluitend voor bij jongens. Dit heeft te maken met het fenomeen van de ‘X-chromosoom inactivering’ bij vrouwen. Vrouwen bezitten 2 X-chromo-somen, maar dit leidt niet tot problemen, aangezien er bij vrouwen sprake is van inactivering van een van beide X-chromosoom. Dit zorgt ervoor dat bij vrouwen slechts één X-chromosoom actief is om te voorkomen dat zij tweemaal zoveel X-gebonden gen activiteit hebben dan mannen. Deze inactivering gebeurt vroeg in de foetale ontwikkeling in elke lichaamscel at random en blijft daarna het gehele leven bestaan. Vrouwen hebben daardoor met betrekking tot hun X-chromosoom een 50%-50% mozaïcisme. In geval van afwijkingen op het X chromosoom, zoals een MECP2 duplica-tie, gebeurt de inactivering niet at random, maar worden bij voorkeur abnormale X-chromosomen geinactiveerd. Daardoor is er in geval van een MECP2 duplicatie bij mannen wèl sprake van overexpressie van het MECP2 gen met bijbe-horende klinische verschijnselen, terwijl dit bij vrouwen door inactivering van het afwijkende X-chromosoom nauwelijks of niet het geval is. Bij de meeste vrouwelijke dragers van een MECP2 duplicatie is sprake van een normale cognitieve ont-wikkeling. Wel is er bij hen vaak sprake van neuropsychiatri-sche verschijnselen, zoals depressies, angsten, dwangmatig gedrag en bij autisme passende verschijnselen.

Casuistiek:Het afgelopen jaar zagen wij in onze polikliniek zowel een jongen als een meisje met een duplicatie van het MECP2-gen. De jongen toonde de specifieke kenmerken van het MECP2 duplicatie syndroom, welke niet leken op Rett syn-droom. Het meisje vertoonde echter juist een sterke uiter-lijke gelijkenis met meisjes met het Rett syndroom.

Casus 1:Een 10 jarig meisje met een MECP2 duplicatie bezocht onze polikliniek omdat zij bijna elke nacht meerdere malen wakker werd. Het slaapprobleem vertoonde een wisselend patroon, samenhangend met recidiverende luchtweginfecties/longont-stekingen en niet goed instelbare epilepsie (5-10 aanvallen per dag). Ze kreeg sinds enkele maanden voeding en medi-cijnen via een neussonde. Ze was rolstoelgebonden. Tijdens het consult vertoonde zij een wisselend bewustzijn waarbij ze af en toe zeer rustig is en soms een minuut naar boven

staarde. Op andere momenten was ze zeer alert aanwezig en motorisch onrustig. De uiterlijke gelijkenis met Rett syn-droom was duidelijk aanwezig. Er deed zich echter geen peri-ode met hyperventilatie voor en ook waren er geen duidelijke periodes met handenwringen.

Meisjes met klinische verschijnselen van het MECP2 dupli-catie syndroom zijn zeldzaam. Bij hen is sprake van een translocatie waarbij het stukje X-chromosoom met de dupli-catie vast zit aan een van de andere chromosomen. In dat geval kan er geen sprake zijn van inactivering van de MECP2 duplicatie, omdat alleen een van beide X-chromosomen geïn-activeerd wordt. Daardoor komt de MECP2 duplicatie volledig tot expressie, net als bij jongens met een MECP2 duplicatie. Bij het meisje dat onze poli bezocht was sprake van een translokatie naar chromosoom 3.

Casus 2:Een 7 jarige jongen met een ernstige verstandelijke beper-king en een MECP2 duplicatie was aangemeld voor onze poli-kliniek omdat hij elke nacht een of tweemaal wakker werd. Tot tweemaal toe werd de afspraak echter weer afgezegd omdat hij ziek was geworden. Er bleek sprake van recidi-verende luchtweginfecties, waarvoor hij regelmatig moest worden opgenomen en waarvoor soms beademing op de IC noodzakelijk was. Moeder durfde eigenlijk ook niet meer naar onze poli te komen omdat hij zo snel ziek werd. Dit was reden hem dan maar thuis te bezoeken. Bij onderzoek was geen sprake van enige uiterlijke gelijkenis met meisjes met het Rett syndroom. Hij zag er niet fit uit, mogelijk ook door zijn slechte nachtrust. Moeder vertelde dat hij er op ‘goede’ dagen altijd zo uit zag en dat hij alleen maar na een intubatie enkele dagen (moeder dacht aan de dexamethason die hij dan kreeg) beter functioneerde en dat dit ook na het behandelen van een allergische reactie met een bepaalde zalf het geval was geweest. Op de tube die moeder mij liet zien stond dat het om een hydrocortison bevattende zalf ging. Op het X-chromosoom bevindt zich vlak naast het MECP2 gen het SOX3 gen. Informatie van het klinisch genetisch centrum leerde dat hij een wat grotere duplicatie had, waar-door er naast een MECP2 duplicatie ook een SOX3 duplicatie bestond. Het SOX3 gen stuurt de embryonale ontwikkeling van de hypofyse aan. Zowel overexpressie als onderexpres-sie van dit gen (deleties zowel als duplicaties) kunnen leiden tot panhypopituitarisme. Bij duplicaties van het SOX3 gen zijn hypothyreoidie, hypo-gonadisme, laag groeihormoon en laag cortisol beschreven. Dit was bij deze jongen ook het geval, waarbij opgemerkt moet worden dat de cortisol spiegel bij hem nog net op de ondergrens van normaal lag. Hij werd dus wel behandeld met levothyroxine, maar kreeg geen cortisol en de behandelend specialisten waren tot dan toe ook niet te bewegen geweest dit op proef te doen. De ervaringen van moeder (kortdurende verbetering na intu-batie en zalfbehandeling), plus de in de literatuur beschre-ven panhypopituitarisme bij SOX3 duplicatie was reden om, ondanks niet echt verlaagde cortisolspiegels, te adviseren tot een proefbehandeling met cortisol. Deze jongen reageerde daar op alle fronten zeer goed op. Zo werd hij bijvoorbeeld overdag veel fitter. Bovendien heeft hij het ziekenhuis het

9T A V G 3 0 ; ( 1 ) 2 0 1 2

afgelopen jaar alleen nog maar gezien vanwege een routine controle.

Wat leerde ik hiervan:Allereerst leerde ik van casus 1 dat er door bijzondere omstandigheden altijd weer uitzonderingen op de regel mogelijk zijn. En van casus 2 leerde ik dat het verhaal van de moeder altijd serieus genomen moet worden en dat juist een ogenschijnlijk in eerste instantie triviale opmerking van

moeder kan leiden tot een bevinding die uiterst relevant is voor de toekomst van haar kind.

Wiebe Braam, AVG(wiebe.braam@sheerenloo.nl)

Referenties1 Ramocki M. B. et al. The MECP2 Duplication Syndrome. Am J Med Genet

2010;152A:1079–1088.2 Woods K.S. et al. Over- and underdosage of SOX3 is associated with

infundibular hypoplasia and hypopituitarism. Am J Hum Genet 2005;76: 833–849.

RETT SYNDROOM

Beknopte samenvatting n.a.v. referaat AVG-opleiding en opleiding Klinische Genetica Erasmus MC

Dederieke Festen, Janneke Swinkels, AVG

Artikelenreeks syndromen TAVG

Dit artikel is het eerste uit een reeks artikelen over ID-syndromen. De AVG-opleiding en de opleiding Klinische Genetica van het Erasmus MC in Rotterdam organiseren sinds 2010, in het kader van het curriculum voor hun aios, lunchreferaten over syndromen. Daarvoor zijn 21 syndromen geselecteerd die behandeld worden in een cyclus van drie jaar. De criteria voor de selectie van deze syndromen zijn: 1- syndromen gepaard gaande met een verstandelijke beperkingen én 2- syndromen met dysmorfe kenmerken/aangeboren afwijkingen of een

typerende anamnese. Drie aiossen van beide afdelingen bereiden het referaat voor en presenteren dit tijdens de lunch voor de voltallige afdelingen. Aansluitend ver-werken zij het gepresenteerde tot een artikel. Dit doen zij onder supervisie van stafleden van beide afdelingen. Het resultaat wordt gepubliceerd op de website van de AVG-opleiding, www.erasmusmc.nl/avgopleiding onder de knop ‘een leven lang leren’ en nu ook in het TAVG. Vragen of opmerkingen over dit artikel of het project zijn welkom en kun je kwijt bij de redactie van het TAVG of bij f.demeij@erasmusmc.nl.

Syndromen

Introductie Het Rett syndroom is een ontwikkelingsstoornis die bijna uitsluitend bij meisjes voorkomt, gekenmerkt door een stag-natie in de ontwikkeling tussen 6 en 18 maanden, gevolgd door verlies van vaardigheden. Het Rett syndroom werd al in de zestiger jaren van de vorige eeuw door de Oostenrijkse kinderarts Andreas Rett beschreven, maar kreeg pas in 1983 na een publicatie van Hagberg et al. in de Angelsaksische literatuur meer bekendheid. In 1999 werd het oorzakelijke gen ontdekt en gepubliceerd.

Etiologie en Prevalentie

De prevalentie van Rett syndroom (Omim 312750) is onge-veer 1 : 15000-20000 meisjes. Rett syndroom bij jongens is zeer zeldzaam. Rett syndroom is een klinische diagnose. De klassieke variant wordt in ca 80% van de gevallen veroor-zaakt door een mutatie van het MECP2 gen, gelokaliseerd op het X-chromosoom. Daarnaast zijn er varianten beschreven met mutaties van het CDKL5, FOXG1 of MEF2C gen.1

T A V G 3 0 ; ( 1 ) 2 0 1 210

Diagnostiek De klinische diagnose Rett syndroom wordt gesteld door de aanwezigheid van klinische kenmerken en criteria2.

Er is een achttal noodzakelijke criteria:• Normale geboorte na normale zwangerschap• Normale hoofdomtrek bij geboorte• Vertraagde toename van hoofdomtrek vanaf de geboorte• (Vrijwel) normale of gering vertraagde psychomotore

ontwikkeling in de eerste 6 maanden• Verlies van reeds verkregen zinvol handgebruik tussen

de leeftijd 0,5 - 2,5 jaar• Ontwikkeling van stereotypische handbeweging zoals

handenwrijven of -knijpen, klappen of hand-mond bewe-ging

• Afname van vermogen contact te maken, beperking in communicatie, verlies van aangeleerde woorden en cog-nitieve achteruitgang

• Optreden van dyspraxie; verminderd vermogen tot bewegen

Daarnaast zijn er ondersteunende criteria:• Afwijkende ademhaling (hyperventilatie, oppervlakkige

ademhaling, adem vasthouden, steunende ademhaling)• Ontregeling van doorbloeding van handen en voeten

(koude, blauwe handen en voeten)• Afwijkend slaappatroon met soms nachtelijke huil- of

lachbuien• Dystonie• Bruxisme (tandenknarsen)• Groeiachterstand• Scoliose/kyphose• Kleine voeten en kleine dunne handen. Exclusiecriteria zijn:• Orgaanvergroting of andere aanwijzingen voor stape-

lingsziekten • Oogaandoeningen als retinopathie, opticus atrofie of

cataract• Hersenschade voor of na geboorte• Aanwezigheid van stofwisselingsstoornis of andere pro-

gressieve neurologische aandoening• Verkregen neurologische stoornis door infectie of her-

senschade door ongeval.

De klinische diagnose Rett syndroom kan in meer dan 80% van de gevallen genetisch worden bevestigd.3 In 1999 werd ontdekt dat mutaties in het MECP2-gen aan de basis liggen van het Rett syndroom. MECP2 ligt op de lange arm van het X-chromosoom (Xq28) en bestaat uit 4 exonen: CDKL5, R294X, FOXG1, R306C. Het gen codeert voor het methyl-CpG-bindend proteïne 2 (MeCP2-eiwit), een DNA-bindend eiwit dat in alle lichaamscellen aanwezig is en in de hersenen in hoge concentraties voorkomt. Het eiwit reguleert expres-sie van bepaalde genen die van invloed zijn op het zenuw-stelsel. Vermoedelijk zorgen mutaties van het MECP2-gen voor een instabiel eiwit, dat sneller degradeert en minder lang zijn werking kan uitoefenen. Dit leidt tot onvoldoende onderdrukking en vervolgens tot overexpressie van een aan-tal genen, wat een potentieel beschadigend effect heeft op het zich ontwikkelende centrale zenuwstelsel.

Bij meisjes met Rett syndroom zijn de hersenen het meest onderontwikkeld in verhouding tot de andere organen. In verhouding met hun lichaamslengte zijn hun hersenen gerin-ger in omvang en gewicht.

Klinische kenmerken

BeloopAanvankelijk werden door Hagberg et al4 in het beloop van Rett syndroom 4 stadia I tm IV onderscheiden. Later werd het beloop onderverdeeld in een pre-regressie, regressie en post-regressie fase, waarbij deze periodes corresponderen met stadium I, stadium II en stadium III+IV volgens de oor-spronkelijke indeling.5 De pre-regressiefase begint eerder dan aanvankelijk werd gedacht. De eerste 6 tot 18 maanden zouden normaal ver-lopen, echter, retrospectief blijkt er soms sprake van milde motorische vertraging (vertraagde hoofdbalans bij 16%, later rollen bij 32%, aspecifieke afwijkingen in spontane motoriek (‘general movements’), soms zijn er opvallend veel handbewegingen of worden handjes veelvuldig in de mond gestopt. Zeer jonge kinderen met Rett huilen meestal weinig en slapen veel (‘rustige kinderen’). Uit polysomnografie stu-dies blijkt dat er sprake is van een vertraagde ontwikkeling van het dag-nachtritme6.

Stadium I (pre-regressie) 6-18 maanden: De schedelgroei vertraagt, er is sprake van vermindering van oogcontact, minder interesse in speelgoed en een milde motorische ontwikkelingsvertraging (zonder regressie). Motorische mijlpalen worden later bereikt. Handenwringende bewegingen kunnen al subtiel aanwezig zijn. Deze fase duurt maanden tot 1 jaar.

Stadium II (regressie)1-4 jaar:De regressiefase kan enkele maanden duren en plotseling of juist geleidelijk beginnen. Kinderen verliezen sociale inter-actie en communicatie. Er zijn veelal autistische kenmerken en het kind vertoont gedragsproblemen. Motorisch kan er vertraging optreden (gaan zitten verloopt vertraagd in 41% van de gevallen, kruipen gebeurt helemaal niet in 55% van de gevallen, en van de kinderen die wel gaan kruipen gebeurt dit bij 64% vertraagd, lopen verloopt vertraagd bij 85%6]. Ook de spraak-taalontwikkeling vertraagt en meestal verliezen kinderen de eerder geleerde woordjes. Het doel-matig gebruik van de handen verdwijnt en typisch patho-gnomonisch handenwringende bewegingen komen daarvoor in de plaats. Opmerkelijk is dat deze wringende bewegin-gen verdwijnen tijdens de slaap. Hypertonie kan optreden, beginnend vanaf de onderste extremiteiten, wat het lopen instabiel maakt. Vaak zijn er standafwijkingen van de voeten (valgus of varusstand). De schedelgroei verloopt vertraagd en in dit stadium kunnen ademhalingsproblemen voorkomen. Regressie op jongere leeftijd blijkt geassocieerd met een slechtere prognose.

Stadium III +IV (post-regressie fase)> 4 jaar:Stadium III is de plateau fase en stadium IV de late motori-sche achteruitgang. Samen vormen zij de post-regressiefase.

11T A V G 3 0 ; ( 1 ) 2 0 1 2

De intellectuele vermogens zijn ernstig aangedaan. Soms is er sprake van verbetering van gedrag met minder irritabiliteit en minder autistische kenmerken. De alertheid neemt toe en soms is er een verbetering in de communicatieve mogelijk-heden. Motorische problemen, autonome functiestoornissen en epilepsie staan op de voorgrond. In veel gevallen is er na jaren sprake van verminderde mobi-liteit door scoliose, spierzwakte, rigiditeit, en spasticiteit. Meisjes die voorheen konden lopen, verliezen deze vaardig-heid alsnog. In dit stadium wordt meestal geen verslechte-ring van cognitie en communicatiemogelijkheden gezien, wel is er soms een afname van de repetitieve handbewegingen en een verbetering van controle over oogbewegingen. Epi-lepsie wordt soms minder in ernst en aanvalsfrequentie.

LevensverwachtingDe gemiddelde levensverwachting voor mensen met Rett syndroom ligt tussen 40 en 60 jaar7. Recent is er een studie gepubliceerd waarin het oorspronkelijke Oostenrijkse cohort, beschreven door Andreas Rett (n=22), werd vergeleken met een groot Australisch cohort (n= 332)8 (figuur 1). De patiënten uit het oorspronkelijke cohort zijn geboren tus-sen 1954 en 1964 en uit het Australische cohort na 1976. Van het oorspronkelijke cohort zijn thans nog 3 vrouwen in leven. De leeftijd op het tijdstip van overlijden was 13.5 jaar (mediaan, range 2-32 jaar). Van het Australisch cohort zijn ten tijde van publicatie van deze studie 40 patiënten over-leden en de andere 292 vrouwen leven nog. De gemiddelde levensverwachting kan op basis van deze prospectieve studie nog niet berekend worden maar deze ligt in ieder geval sig-nificant hoger, waarschijnlijk tengevolge van verbetering van de medische zorg. Veel voorkomende doodsoorzaken zijn respiratoire problematiek (decompensatie, aspiratie, pneu-monie), cardiale problematiek (QT tijd verlenging), of over-lijden gerelateerd aan epilepsie (SUDEP, status epilepticus).

Gezondheidsproblemen

Groei en nutritieNutritionele problemen treden voornamelijk op als gevolg van kauw- en slikproblemen en motiliteitsstoornissen in de gastro-intestinale tractus. Uit een studie met 27 meisjes met Rett syndroom (2.6 – 21.8 jr), blijkt dat het voor 81% onmogelijk is om vaste voedingsmiddelen in te nemen. Er

is sprake van een lengte-voor-leeftijd deficit (< -2SDS) in 48.1% van de meisjes (vnl in verder gevorderd stadium van Rett) en 37% ondergewicht (< -2SDS) maar ook 7% overge-wicht.9. Het mechanisme van groeistoornissen bij Rett syn-droom is niet geheel duidelijk en wordt waarschijnlijk door multipele factoren bepaald. Zo zou een kleine lengte inherent zijn aan het ziektebeeld en nutritionele oorzaken kunnen een aanvullende rol spelen.

Gastro-intestinale problemenVerschillende gastro-intestinale problemen komen voor, waaronder voedsel weigering, moeite met kauwen, slikken, verslikken, teruggeven van voeding door de neus. Dit kan (gedeeltelijk) verklaard worden door ademhalingsproblemen (zie verder). Uit studies met videofluoroscopie10 blijkt dat oropharyngeale dysfunctie (slechte motiliteit van de tong, slechte klaring van de oropharynx van vaste stoffen en vloeistoffen tijdens het slikken) voorkomt bij 100%. Tevens worden er afwijkingen beschreven in de motiliteit van de slokdarm (afwezigheid van primaire en secundaire golven, vertraagde lediging, atonie, spasmen, aanwezigheid van ter-tiaire golven, reflux) en de maag (verminderde peristaltiek, atonie) beschreven. Kanttekening hierbij is dat de onder-zochte meisjes klachten hadden. Obstipatie is beschreven bij 74% van 27 meisjes met Rett syndroom (obv vragenlijsten ouders).9 Er lijkt geen rela-tie met vezelinname te zijn. Obstipatie bij Rett syndroom zou het gevolg zijn van motiliteitsstoornissen die intrinsiek zijn aan Rett syndroom, waarschijnlijk in combinatie met andere risicofactoren die beschreven zijn bij mensen met een verstandelijke beperking (als onvoldoende vocht- en vezelinname, onvoldoende lichaamsbeweging, gebruik van anti-epileptica).

ScolioseScoliose is een veelvoorkomend probleem bij Rett syndroom. Uit een recente studie bij 242 personen met het Rett syn-droom (Australische Rett syndroom database), bleek bij 75% sprake van scoliose (op de leeftijd van 13 jaar), de gemid-delde leeftijd voor ontwikkeling van scoliose is 9.8 jaar. Voor deze studie is gebruik gemaakt van vragenlijsten voor ouders en artsen.11 Scoliose ontwikkelt zich vroeger bij vroege ver-mindering van mobiliteit (voor de leeftijd van 10 maanden), of bij kinderen die nooit leren lopen. Van de meest voorko-mende MECP2 mutaties is R294X het minst geassocieerd met scoliose. Scoliose is neurogeen van oorsprong en ontstaat meestal vroeg in de ontwikkeling bij Rett syndroom. Pro-gressie van scoliose stopt niet altijd na het bereiken van de eindlengte. Recent is een artikel gepubliceerd waarin richt-lijnen voor een levenslange opvolging van scoliose bij Rett syndroom beschreven zijn.12 In deze richtlijn worden aan-bevelingen gedaan voor klinische opvolging (6-maandelijks) en radiologische opvolging (vanaf 25 graden 6-maandelijks zolang de patiënt groeit, nadien jaarlijks totdat er geen pro-gressie meer is). Patiënten met Rett syndroom en scoliose dienen te worden verwezen naar een orthopedisch chirurg.

EpilepsieEpilepsie komt voor bij 80% van de meisjes met het Rett syndroom. De aanwezigheid en de ernst van de epilepsie bij Rett zijn geassocieerd met lage BMI, vroege ontwik-

Figuur 1: overlevingscurveOverlevingscurve van het historische cohort van meisjes met Rett syndroom (n=22) en het Australische cohort (n=332). Freilinger et al, 2010

T A V G 3 0 ; ( 1 ) 2 0 1 212

kelingsproblematiek, slechtere mobiliteit en een ernstiger klinisch beeld. Recent is een groep beschreven van 165 patiënten met Rett syndroom,13 bij wie video/EEG monito-ring en moleculaire analyse van MECP2 (CDKL5, FOXG1) plaatsvond om de aard van de epilepsie, alsmede genotype/fenotype relaties in kaart te brengen. Een overzicht van de meest voorkomende vormen van epilepsie is weergegeven in figuur 2. Epilepsie blijkt een milder verloop te kennen bij de zogenaamde preserved speech variant (Zapella variant – i.e. variant waarbij de spraak behouden blijft). Mutatie in het CDKL5 blijkt geassocieerd met atypische Rett syndroom met early-onset epileptische aanvallen (Hanefeld variant), bij dit genotype komen myoclone aanvallen en spasmen vaker voor bij het debuteren van de epilepsie. Mediane leeftijd voor start van epilepsie bij Rett syndroom is 4 jaar (bij Hanefeld vari-ant treedt epilepsie meestal op voor het eerste levensjaar), slechts bij een klein percentage trad epilepsie pas op na het 10e levensjaar. Over het algemeen kent de epilepsie dan een milder verloop. Patienten werden verdeeld in 3 groepen: geen epilepsie (21.1%), drug-responsive epilepsie (49.1%), therapie-resistente epilepsie (29.7%). Belangrijkste voor-spellers voor therapieresistente epilepsie blijken: debuteren van epilepsie op jongere leeftijd en een hogere aanvalsfre-quentie in de beginperiode. Er is geen significante correlatie tussen aanwezigheid van epilepsie en microcephalie en geen verschil in het aanvalstype (gegeneraliseerd vs. partieel) van de epilepsie bij verschillende genotypes. Status epilepticus was beschreven bij 11 van deze patiënten.

Respiratoir

Bij patiënten met Rett syndroom komt een abnormale onre-gelmatige ademhaling voor, die wordt toegeschreven aan een disfunctionerende hersenstam.14 De abnormale ademha-ling wordt alleen gezien als de patiënt wakker is. In jongere meisjes worden vooral afwisselend hyperventileren en adem-stops gezien, gepaard met hypoxie en een lage concentratie koolstofdioxide in de uitgeademde lucht. In oudere patiënten staan de ademstops op de voorgrond en zijn bloedgassen vaak normaal. Naast deze abnormale ademritmes werden ook diep ademhalen, snel en oppervlakkig ademhalen, tac-hypnoe, verlengde inspiratie en Valsalva manoeuvres gezien. De problemen gedurende het beëindigen van de inspiratie wijzen op een disfunctioneren van de modulerende sero-toninerge neuronen in de hersenstam.14 Onrijpe neuronen kunnen abnormale spontane hersenstam activatie (Abnormal Spontaneous Brainstem Activation, ASBA) veroorzaken, met autonome disregulatie als gevolg. Smeets et al15 behandel-den een meisje met Rett syndroom en ernstige hypocapnie geassocieerd met niet-epileptische insulten en spier-activiteit

en Valsalva-type ademhaling, met pipamperon en nachtelijke inhalatie van een gasmengsel met zuurstof en koolstofdioxi-de. De slaap verbeterde en de abnormale ademhaling deed zich minder intens en frequent voor. Het mechanisme van het effect van pipamperon op de ademhaling is onbekend.Studies in muismodellen met Mecp2-mutaties laten defec-ten zien in specifieke neurotransmitters, zoals brain-derived neurotrophic factor (BDNF) en gamma-amino-boterzuur (GABA).16 Deze inzichten kunnen potentiële therapeutische mogelijkheden opleveren voor ademhalingsstoornissen bij Rett-syndroom.

Cardiaal en vasculairUit een studie van Sekul et al17 naar electrocardiografische bevindingen bij meisjes met het Rett syndroom blijkt dat zij significant langere QT-intervallen hadden en meer afwij-kende T-toppen dan hun leeftijds-gekoppelde controlegroep. Deze afwijkingen kwamen vaker voor bij verder gevorderde stadia van Rett. In stadium III van de ziekte had meer dan 25% een verlengd QT-interval op het ECG. Deze bevindingen suggereren een cardiale oorzaak voor plotseling onverwacht overlijden bij Rett syndroom.Ten gevolge van autonome disregulatie hebben patiënten een verminderde variabiliteit van de hartfrequentie.18

Glaze et al18 adviseren controle middels een ECG, maar op basis van de huidige onderzoeksgegevens zijn nog geen specifieke richtlijnen te geven over welke patiënten met Rett hiervoor in aanmerking komen en hoe frequent controle plaats dient te vinden. Daarnaast is voorzichtigheid geboden met medicijnen die QT-tijd verlenging kunnen geven. Bij sommige patiënten zijn bèta-blokkers geïndiceerd om het hartritme onder controle te houden.Doorgaans is er sprake van vascularisatie stoornissen van de onderste extremiteiten, met hypotrofie en blauwe, koude voeten.

MotoriekDisfunctie van de substantia nigra-dopaminerge neuronen veroorzaakt dystonie en hypertonie door invloed op de motorische gebieden, waardoor functieverlies van de handen ontstaat en de voor Rett syndroom kenmerkende handbe-wegingen. In het laatste stadium worden deze bewegingen simpeler en minder intens.6 De hypertonie kan ook spastici-teit en contracturen tot gevolg hebben. Deze dienen op tijd onderkend en zo nodig behandeld te worden.

Afwijkingen in mond- en keelholteUit een recente review blijkt dat diverse orale afwijkingen geassocieerd worden met Rett syndroom.19 Voorbeelden hiervan zijn een geringe kaakontwikkeling, extra of juist ontbrekende tanden, een irregulair gebit, een hoog palatum, gingivitis. De meest voorkomende afwijking is bruxisme, met vaak als gevolg slijtage van de tanden. Over de behande-ling hiervan bestaat geen consensus. Vaak worden splints gebruikt, soms in combinatie met acupunctuur, om slijtage van de tanden tegen te gaan en een overbeet te voorkomen, met beperkt succes. Tegenstanders van een splint wijzen op de vaak jonge leeftijd van de patiënt met een zich nog ont-wikkelend gebit en de excessieve hand-mond gewoonten die met een splint verstoord zouden worden.19

Figuur 2. Aanvalstype van epilepsie bij het begin van de symptomen. Pintaudi et al, 2010

13T A V G 3 0 ; ( 1 ) 2 0 1 2

Sommige orale bevindingen bij Rett syndroom, zoals xerosto-mie, gingivitis en stomatitis, zijn het gevolg van medicatie, denk aan anti-epileptica of anxiolytica/sedativa. Andere bevindingen zijn het gevolg van externe factoren, zoals de vingers in de mond doen, vallen of slechte omstandigheden om goede hygiëne toe te passen.19

ZintuigenOver visus en gehoor bij mensen met Rett syndroom is zeer weinig bekend. Nystagmus en strabismus worden beiden geassocieerd met Rett syndroom, maar exacte gegevens ontbreken. Of er vaker sprake is van verminderde visus is onbekend, ook de prevalentie van gehoorverlies is niet onderzocht.Meisjes met Rett maken vaak een bijzonder oogcontact. Dit wordt soms geïnterpreteerd als een vorm van communicatie.Er zijn diverse beschrijvingen van een hoge pijngrens bij patiënten met Rett syndroom.

SlaapproblemenYoung et al20 vonden slaapstoornissen in meer dan 80% van hun populatie Rett syndroom patiënten. Zij hebben 237 patiënten benaderd en met een tussenperiode van twee jaar drie maal een vragenlijst gestuurd. In totaal is 561 keer een respons geweest. De meest gerapporteerde slaapproblemen zijn nachtelijk lachen (58.9%) en bruxisme (55.0), gevolgd door gillen (35.6%) en nachtelijke insulten (26.2%). Minder frequent werden genoemd nachtmerries (17.8%), praten in de slaap (17.8%) en slaapwandelen (4.3%). Er werd enig verband gevonden met de leeftijd. Zo nam de prevalentie van nachtelijk lachen af met de leeftijd, en namen nachte-lijke insulten en slapen overdag toe met de leeftijd. Young et al hebben ook gekeken naar de relatie tussen genotype en fenotype. De meeste slaapproblemen komen voor bij pati-enten met een grote deletie van het MECP2 gen en bij die patiënten met een p.R294X of p.R306C mutatie.Patiënten met Rett hebben met het ouder worden niet dezelfde mate van afname van de totale slaaptijd, zoals dat in controle groepen voorkomt. Dit immature slaappatroon wordt toegeschreven aan verminderde hersenontwikkeling.21

GedragPatiënten met Rett hebben veelal enkele autistiforme ken-merken. Rett syndroom is in de DSM-IV geclassificeerd als een autisme spectrum stoornis. Sinds de genetische basis van Rett bekend is, staat deze onderverdeling ter discussie. In de toekomst zal Rett syndroom mogelijk niet meer in de DSM-IV worden vermeld.

Follow-up schema medische begeleiding Rett syndroom (www.nvavg.nl – nog niet beschikbaar):x = specifieke aandacht vereistp= bij problemen1 = ECG elke 2 jaar

Leeftijd6-18 mnd (stagna-tie)

1-4 jr (snelle regressie)

vanaf 4 jr (post-regressie)

Groei en voeding x x xGastro-intestinaal x xEpilepsie p pCardiovasculair x xAdemhaling p1 pBewegingsapparaat x x xTandheelkundig x xKNO/visus p p

Referenties1 Matijevic T, Knezevic J, Slavica M, Pavelic J. Rett syndrome: from the gene

to the disease. Eur Neurol 2009; 61(1):3-10.2 Hagberg B, Hanefeld F, Percy A, Skjeldal O. An update on clinically appli-

cable diagnostic criteria in Rett syndrome. Comments to Rett Syndrome Clinical Criteria Consensus Panel Satellite to European Paediatric Neurology Society Meeting, Baden Baden, Germany, 11 September 2001. Eur J Paedi-atr Neurol 2002;6(5):293-7.

3 Smeets E, Schrander-Stumpel C, Curfs L, Schrander J, Schoenmakers S, de Nijs Bik H. Klinische genetica (28): het Rettsyndroom. Patient Care 2002;29(6):17-23.

4 Hagberg B, Witt-Engerström I. Rett syndrome: a suggested staging system for describing impairment profile with increasing age towards adolescence. Am J Med Genet Suppl 1986;1:47-59.

5 Kerr A, Witt-Engerström I. The clinical background. In: Kerr A, Witt-Enger-ström I, eds. Rett disorder and the developing brain 2001:1-26.

6 Nomura Y, Segawa M. Natural history of Rett syndrome. J Child Neurol 2005;20(9):764-8.

7 NVAVG. Medische begeleiding van kinderen en volwassenen met Rett syn-droom. wwwnvavgnl. 2009.

8 Freilinger M, Bebbington A, Lanator I, De Klerk N, Dunkler D, Seidl R, et al. Survival with Rett syndrome: comparing Rett’s original sample with data from the Australian Rett Syndrome Database. Dev Med Child Neurol 2010;52(10):962-5.

9 Schwartzman F, Vítolo M, Schwartzman J, Morais M. Eating practices, nutritional status and constipation in patients with Rett syndrome. Arq Gastroenterol 2008;45(4):284-9.

10 Motil K, Schultz R, Browning K, Trautwein L, Glaze D. Oropharyngeal dys-function and gastroesophageal dysmotility are present in girls and women with Rett syndrome. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1999;29(1):31-7.

11 Ager S, Fyfe S, Christodoulou J, Jacoby P, Schmitt L, Leonard H. Predictors of scoliosis in Rett syndrome. J Child Neurol 2006;21(9):809-13.

12 Downs J, Bergman A, Carter P, Anderson A, Palmer G, Roye D, et al. Gui-delines for management of scoliosis in Rett syndrome patients based on expert consensus and clinical evidence. Spine 2009;34(17):607-17.

13 Pintaudi M, Calevo M, Vignoli A, Parodi E, Aiello F, Baglietto M, et al. Epilepsy in Rett syndrome: clinical and genetic features. Epilepsy Behav 2010;19(3):296-300.

14 Kerr A, Julu P. Recent insights into hyperventilation from thestudy of Rett syndrome. Arch Dis Child 1999;80 384-7.

15 Smeets E, Julu P, van Waardenburg D, Engerström I, Hansen S, Apartopou-los F, et al. Management of a severe forceful breather with Rett syndrome using carbogen. Brain Dev 2006;28(10):625-32.

16 Ogier M, Katz D. Breathing dysfunction in Rett syndrome: understanding epigenetic regulation of the respiratory network. Respir Physiol Neurobiol 2008;164(1-2):55-63.

17 Sekul E, Moak J, Schultz R, Glaze D, Dunn J, Percy A. Electrocardiographic findings in Rett syndrome: an explanation for sudden death? J Pediatr 1994;125(1): 80-2.

18 Glaze D. Neurophysiology of Rett syndrome. J Child Neurol 2005;20(9):740-6.

19 Fuertes-González M, Silvestre F, Almerich-Silla J. Oral findings in Rett syn-drome: a systematic review of the dental literature. Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2011;16(1):37-41.

20 Young D, Nagarajan L, de Klerk N, Jacoby P, Ellaway C, Leonard H. Sleep problems in Rett syndrome. Brain Dev 2007;29(10):609-16.

21 Ellaway C, Peat J, Leonard H, Christodoulou J. Sleep dysfunction in Rett syndrome: lack of age related decrease in sleep duration. Brain Dev 2001;Suppl 1:101-3.

T A V G 3 0 ; ( 1 ) 2 0 1 214

LEWY BODY DEMENTIE BIJ SYN-DROOM VAN DOWN?

J.W.M. Kuijk, AGNIO Geriatrie; dr. K.J. Kalisvaart, Klinisch Geriater

Dames en HerenGedragsstoornissen zijn een belangrijk probleem bij pati-enten met een dementiesyndroom. Soms zijn gedragspro-blemen de eerste reden om een arts te raadplegen, vaker ontstaat het in het beloop van het syndroom na het stellen van een onderliggende diagnose.Bij patiënten met het syndroom van Down is de presentatie met veranderd gedrag een diagnostische uitdaging: is er sprake van veranderingen vanuit het syndroom van Down, onderliggend somatisch lijden of is er sprake van een (begin-nend) dementiesyndroom. Met de volgende ziektegeschiede-nis illustreren wij bovenstaande.

CasusPatiënt is een 56 jarige man met het syndroom van Down. Hij bezocht onze polikliniek Geriatrie in verband met onrust. Hij had aanvankelijk nog redelijke prestaties waarbij hij kon lezen en schrijven en veel tekende. De laatste jaren waren deze vaardigheden aan het veranderen. Met name het laatste half jaar is hij in toenemende mate zorgafhankelijk geworden. De onrust bestaat voornamelijk uit gejaagdheid waarbij hij een dwangmatige haast heeft om dagelijkse taken te verrichten. Voorheen was hij altijd rustig en georgani-seerd, hij kon ontspannen een tekening maken, tv kijken of genieten van een goede maaltijd. Nu is dat verdwenen. Hij is continue bezig met de volgende taak, zo dekt hij ’s middags om 16u de tafel en begint hij na het avondeten al aan zijn rituelen voor het naar bed gaan. Daarnaast is er ook sprake van angst en moeizaam gedrag. Mogelijk is er sprake van hallucinaties en waanbeelden. Dit komt echter in het eerste gesprek niet goed naar voren. Mogelijk zijn er stemmings-problemen. Hij slaapt goed, ook het eten en drinken geeft geen problemen.

Patiënt is bekend met gewrichtsklachten met ochtendstijf-heid. Daarbij is er sprake van een aangeboren hartafwijking. In de thuissituatie was door de huisarts reeds citalopram

voorgeschreven vanwege de veronderstelde stemmingspro-blemen. Op het moment dat hij onze poli bezocht gebruikte hij citalopram 1 dd 20mg, paracetamol 3 dd 1000mg en vitamine supplementen. Bij het lichamelijk onderzoek wordt een niet-zieke, adipeuse man met het downsyndroom gezien. Hart en longen tonen geen bijzonderheden, het abdomen heeft een spaarzame peristaltiek maar is soepel. Bij het psychiatrisch onderzoek wordt een vriendelijke man met een helder bewustzijn gezien. De concentratie is matig, het denken is traag. De spraak is beperkt tot korte zinnen of een enkel woord. De waarneming lijkt normaal. De stemming is normaal met een modulerend affect. Hij toont duidelijk zijn onwil en weert af. Aanvullend onderzoek: Een ECG toont geen bijzonderheden. Oriënterend laboratoriumonderzoek (inclusief schildklier-waarden) toonde geen afwijkingen. Bij neurologisch onder-zoek werden geen afwijkingen gevonden.

Samenvattend hebben we dus nu te maken met een 56-jari-ge man met het downsyndroom, adipositas en gewrichts-klachten die onze polikliniek bezocht vanwege onrust en gejaagdheid. Gedacht werd aan gedragsstoornissen bij dementie, gezien de trisomie 21 meest waarschijnlijk van het type Alzheimer. Er werd in overleg met familie en begeleiders afgesproken geen beeldvormende diagnostiek te verrichten. Een MRI van het cerebrum wordt meestal gemaakt om glo-bale atrofie en mediale temporale atrofie (MTA) aan te tonen ter ondersteuning van de diagnose M. Alzheimer. Daarnaast kunnen vasculaire stoornissen, infarcten, bloedingen en ruimte innemende processen aangetoond danwel uitgesloten worden.Er werd memantine (Ebixa®) in stijgende dosering voorge-schreven, tot 20mg per dag.

De ziekte van Alzheimer bij het syndroom van Down Indien de leeftijd het toelaat ontwikkelen vrijwel alle patiën-ten met het syndroom van Down de ziekte van Alzheimer. Op dit moment wordt er volop onderzoek gedaan naar de ontstaanswijze van de ziekte van Alzheimer. Eén van de eerste aanwijzingen van de ziekte van Alzheimer in de her-senen is de ophoping van het eiwit amyloïd-beta4. Dit eiwit is een normaal stofwisselingsproduct van glia- en zenuwcel-len. Het ontstaat door klieving van het amyloïd precursor proteïne (APP) dat gecodeerd wordt op de lange arm van chromosoom 21.3 Over het ontstaan van de stapelingen van dit eiwit is echter weinig bekend. De toename van amyloïd-neerslag (op hoge leeftijd) kan mogelijk verklaard worden uit een verandering van het metabolisme van het APP, zoals overproductie. Deze hypothese wordt gesteund door de bevinding dat bij trisomie 21 ongeveer tien jaar voor het manifest worden van de ziekte van Alzheimer diffuse plaques zijn aangetoond3.

Ondertussen krijgen wetenschappers steeds meer inzicht in de genetische factoren van de ziekte van Alzheimer. Vier genen zijn op dit moment geïdentificeerd. Drie van deze genen (gelegen op chromosoom 1, 14 en 21) dragen ieder bij aan de vroege vorm van de ziekte van Alzheimer. Het vierde gen (gelegen op chromosoom 19) verhoogt de kans op het ontwikkelen van de ziekte van Alzheimer op latere leeftijd4.

Casuïstiek

SamenvattingEen 56 jarige man met het syndroom van Down met gedragsstoornissen op basis van dementie van het Alz-heimer type. Bij de behandeling (van de gedragsstoor-nissen) met Haldol ontstonden er paradoxale reacties, hetgeen zich uitte in een toename van de gedragsstoor-nissen, De waarschijnlijk aanwezige hallucinaties en het wisselende beeld leek de diagnose Lewy Body Dementie meer waarschijnlijk te maken. Het gunstige effect van clozapine ondersteunde onze waarschijnlijkheidsdiag-nose.

15T A V G 3 0 ; ( 1 ) 2 0 1 2

Bij het syndroom van Down is er sprake van trisomie 21, zodoende komt één van deze genen vaker tot expressie en wordt het eiwit amyloïd-beta in overmaat geproduceerd.

Vervolg casusTwee maanden later zien we patiënt ter controle terug op onze polikliniek. Het gaat hem op dat moment een stuk minder goed. Hij is niet meer vrolijk, hij wordt stijver en hij wil niet meer opstaan. Hij spreekt niet meer en lijkt mutis-tisch. Vanwege deze problemen is in de thuissituatie reeds gestart met haloperidol. Echter, hij lijkt hier juist averechts op te reageren. Hij wordt toenemend stijf, zijn mobiliteit gaat zover achteruit dat hij in een rolstoel terecht komt. Daarbij is zijn humeur progressief aan het verslechteren. Er is een mimiek-arm gelaat, hij zit iniatiefloos in de rolstoel. Er zijn geen bijwerkingen geconstaterd van de gestartte memanti-ne. Patient lijkt averechts te reageren op de door de huisarts gestarte haloperidol.Gezien de reactie op Haldol, en anamnestisch in het verle-den toch ook wanen en hallucinaties, lijkt er misschien toch mogelijk sprake te zijn van een Lewy Body Dementie en niet van een Alzheimer dementie.

In eerste instantie werd besloten de memantine op te hogen tot 2 dd 20mg. De haloperidol was inmiddels gestaakt. Na een week was er slechts een minimale verbetering. Het ver-zet leek iets te verminderen, het initiatief nam wat toe en mogelijk maakte hij iets meer contact. Grote veranderingen bleven echter uit. Differentiaal diagnostisch werd gedacht aan een Lewy Body dementie, zodoende werd gestart met clozapine in zeer lage doseringen. Speciaal voor onze patiënt maakte de apotheek clozapine 1 mg tabletten, deze kreeg hij 2 maal per dag.Twee weken later bleek dit een groot succes. Patiënt toonde opvallend meer initiatief. Hij ging weer praten, gaf aan wat hij wilde. Het afweren was verdwenen. Wij zagen een man met duidelijk minder onrust en hij maakte een minder onge-lukkige indruk. Daarbij zei hij niet meer continue “nee” maar kon hij weer wat langere en vriendelijkere zinnen maken. Het consult werd afgesloten.

Concluderend hebben we te maken met een 56 jarige man met gedragsproblemen bij het syndroom van Down. Gezien de reactie op Haldol, de stijfheid, de hallucinaties, de gestoorde aandacht, gedragsveranderingen, depressiviteit en het wisselende beloop, moet gedacht worden aan een Lewy Body Dementie. Een behandeling met zeer lage dose-ringen Clozapine slaat goed aan.

Verdieping

Lewy Body DementieLewy Body Dementie (LBD) kenmerkt zich door progressieve cognitieve achteruitgang met stoornissen in uitvoerende taken en uitgesproken visospatiële stoornissen. In een vroeg stadium zijn aandachtsstoornissen, problemen met concept-formatie en de mentale flexibiliteit aanwezig. Deze veroor-

zaken al in een vroeg stadium een beperking van het sociaal en beroepsmatig functioneren. De ernst van de cognitieve stoornissen kan sterk wisselen. Visuele hallucinaties komen significant vaker voor bij LBD, akoestische of auditieve hal-lucinaties worden zelden beschreven. Andere symptomen die de diagnose LBD ondersteunen zijn extrapiramidale verschijnselen zoals rigiditeit en bradykinesie. Wat opvalt, is dat er vaak een overgevoeligheid bestaat voor neuroleptica.3 De incidentie en prevalentie van dit ziektebeeld worden wis-selend aangegeven, vermoedelijk is het na de ziekte van Alzheimer en vasculaire dementie de derde oorzaak van dementie.1

Voor de diagnose Lewy Body Dementie zijn door Ian McKeith en zijn collega’s enkele criteria opgesteld, zie onderstaande tabel.

Mc Keith consensus criteria voor diagnostiek Lewy Body Dementie 2

1. Progressieve cognitieve achteruitgang die interfereert met normale sociale of beroepsmatige achteruitgang. Er zijn voornamelijk defecten in tests van aandacht, frontale functies en visuoruimtelijke vaardigheden. Geheugenstoornissen hoeven in het beginstadium niet aanwezig te zijn, maar verschijnen meestal bij ziekteprogressie.

2. Indien 2 of 3 van de volgende symptomen aanwezig zijn: waarschijnlijk DLB; indien 1 symptoom aanwezig is: mogelijk DLB:• fluctuaties in cognitie, aandacht en alertheid• recidiverende visuele hallucinaties, wel omschre-

ven en meestal gedetailleerd• spontane verschijnselen van parkinsonisme

3. Kenmerken die de diagnose waarschijnlijker maken. Bij aanwezigheid van 1 of meer van deze kenmer-ken samen met 1 of meer van de criteria genoemd onder 2. kan de diagnose waarschijnlijke DLB gesteld worden; bij afwezigheid van de kenmerken genoemd onder 2. kan een van onderstaande verschijnselen suggestief zijn voor mogelijk DLB:• ‘REM sleep behaviour disorder’• ernstige overgevoeligheid voor neuroleptica• lage dopaminetransporter-uptake in de basale

ganglia bij SPECT- of PET onderzoek

T A V G 3 0 ; ( 1 ) 2 0 1 216

4. Ondersteunende verschijnselen (meestal aanwezig, maar op zich onvoldoende specifiek):• frequent vallen en collaps• voorbijgaand, onverklaard bewustzijnsverlies• ernstige autonome disfunctie, zoals orthostati-

sche hypotensie, urine incontinentie• wanen• depressie• relatieve presentatie van mediale temporale

structuren op CT of MRI• gegeneraliseerde lage cerebrale perfusie-uptake

bij SPECT- of PET onderzoek met gereduceerde occipitale activiteit

• abnormale (lage uptake) bij MIBG-myocardscin-tigrafie

• orominente trage golfactiviteit op het EEG

5. Symptomen die de diagnose niet ondersteunen:• cerebrovasculaire aandoening, ofwel lijkend uit

focale neurologische afwijkingen of uit beeldvor-ming

• andere hersenziekte die het klinisch beeld kan verklaren

• parkinsonisme dat pas optreedt in een laat sta-dium van dementie

6. Opeenvolging van symptomatologie in de tijd. DLB kan worden gediagnosticeerd wanneer dementie optreedt vóór of tegelijk met de parkinsonverschijn-selen (indien aanwezig). De term parkinsondementie (PDD) moet worden gebruikt wanneer dementie optreedt in de context van een reeds gediagnosticeer-de ziekte van Parkinson. In onderzoek kan, wanneer een onderscheid tussen DLB en PDD belangrijk is, de eenjaarsregel gehanteerd worden.

Clozapine5

Clozapine is een dibenzodiazepinederivaat met antipsycho-tische en snel intredende sedatieve werking met nauwelijks extrapiramidale bijwerkingen. Het heeft sterk noradrenoly-tische, parasympathicolytische en antihistaminerge eigen-schappen en verlaagt de waakzaamheid; het heeft een zwak-ke antidopaminerge werking. De halfwaarde tijd bedraagt ongeveer 12 uur. Het wordt geëlimineerd met de urine (50%) en via de faeces (30%). De voornaamste indicatie is therapieresistente schizofrenie. In de Geriatrie wordt het met

regelmaat gekozen als een alternatief voor haloperidol als er sprake is van een delier bij patiënten met parkinsonisme. Veel voorkomende bijwerkingen (>10%) van clozapine zijn slaperigheid, duizeligheid, constipatie en tachycardie.

Memantine5

Memantine is een voltage-afhankelijke, niet-competitieve NMDA-antagonist met matige affiniteit. Het blokkeert de effecten van pathologisch verhoogde concentraties van glu-tamaat die kunnen leiden tot neuronale disfunctie. De half-waardetijd bedraagt 60 tot 100 uur. Het wordt geëlimineerd via de urine. Het middel wordt gegeven bij een matig tot ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer (MMSE <20). Bij-werkingen die vaak (1-10%) voorkomen zijn hoofdpijn, sla-perigheid, obstipatie, duizeligheid hypertensie en dyspnoe. Het effect is in de praktijk drieledig: er lijkt een vertraging op te treden van de progressie van de dementie, er worden minder gedrags- en psychologische symptomen gezien en (waardoor minder aandacht- en hulpbehoevendheid) en er is een handhaving van de ADL-functies.

Correspondentie:Janneke Kuijkj.kuijk@prinsenstichting.nl

Literatuur 1. Dementie handboek, een beknopte leidraad voor de praktijk, 6e druk, Alz-

heimercentrum Vumc. 2. McKeith IG, Dickson DW, Lowe J, et al. Diagnosis and management of

dementia with Lewy bodies: third report of the DLB consortium. Neurology 2005;65:1863-72

3. Inleiding gerontologie en geriatrie, dr. F. Eulderink, dr. T.J. Heeren et al, 4e druk, Bohn Stafleu van Loghum.

4. www.Alzheimer.nl5. www.fk.cvz.nl

AbstractA 56 year old man with Downs syndrome presents with behavioural symptoms of Alzheimer’s dementia. The treatment of the BPSD (behavioural- and psychological symptoms of dementia) with, among others, haloperidol showed a worsening of symptoms. The combination of dementia, visual hallucinations, a changing pattern over time and the paradoxal reaction to haloperidol made a diagnosis of possible dementia with Lewy Bodies seem more appropriate. The favourable effect on the treat-ment with very low dose clozapine was in favour of the afore mentioned diagnosis.

17T A V G 3 0 ; ( 1 ) 2 0 1 2

PIJNBELEVING VAN EEN JONGERE MET EEN VERSTANDELIJKE BEPER-KING EN AUTISME

Nanette Roelfsema en Liesbeth Sjoukes, AVG

CasusM. is een 18 jarige jongeman met een lichte verstandelijke beperking en een autistische stoornis. Hij verblijft op een woongroep met 6 jongeren met SGLVG (sterk gedragsge-stoorde licht verstandelijk gehandicapten)-indicatie.

M. heeft moeite met het samenvoegen van prikkels tot een betekenisvol geheel. De integratie is zwak en hij heeft exter-ne sturing nodig om de betekenis te vatten. De problematiek speelt zich vooral af in het denken. M. is angstig als hij iets niet begrijpt en verliest dan grip op de situatie.

In oktober 2008 spelen zich op één dag enkele voor M. zeer spanningsvolle gebeurtenissen af. Vanwege het zich gespannen voelen gaat hij op tijd naar zijn kamer op de eerste verdieping. Dit doet hij vaker als hij gespannen is. Later die avond belt hij aan bij de voordeur. Het blijkt dat hij uit het raam geklommen en gesprongen is. Hij vertelt naar een gebouw enkele honderden meters verderop te zijn gelopen en teruggekomen te zijn omdat hij het koud heeft. Hij heeft pijn aan zijn rechter enkel (die gezwollen is) en geeft pijn aan in zijn rug. M. loopt zelfstandig de trap op en gaat in bed liggen. Hij vreest dat de groepsleiding boos op hem zal zijn omdat hij is weggelopen. De groepsleider belt de dienstdoende arts om te overleggen of het noodzakelijk is M. naar de Spoedeisende hulp (SEH) te laten gaan. Naast bovenstaande verhaal wordt vermeld dat M. nu weer rustig is, dat hij relatief zacht geland is (in bosjes) en dat een even-tuele gang naar de SEH veel extra spanning zou opleveren. Vanwege de relatief zachte landing en het op de voet kunnen staan en lopen wordt besloten met algemene adviezen over koelen en pijnstilling af te wachten tot de volgende ochtend, waarop de eigen arts M. zal beoordelen.

De volgende ochtend ligt M. stil op zijn linkerzijde en is de enkel dik en blauw. Hij geeft pijn in zijn rug aan. M. gaat op verdenking van een enkel- en wervelfractuur per ambulance naar het ziekenhuis. Hier wordt een comminutieve talus-fractuur rechts en een inzakkingsfractuur van thoracale 12 gevonden. M. wordt tweemaal geopereerd aan zijn enkel (open repositie en interne fixatie van de rechter talus) en eenmaal aan zijn rug (percutane fixatie thoracale 12 tot lumbale 1).

M. herstelt voorspoedig, zonder beperkingen. Mogelijk is het in de toekomst nodig om een artrodese van het enkelge-wricht uit te voeren.

Beschouwing/ BesprekingAchteraf bezien is een verkeerde inschatting gemaakt van de ernst van het letsel. Het gaat hier om een hoog energetisch trauma (sprong/ klim van de eerste verdieping) dat direct medisch onderzoek vraagt. De in eerste instantie opvallend milde presentatie (het honderden meters lopen, zelfstandig de trap op en in bed gaan liggen) hebben mede aan deze verkeerde inschatting bijgedragen. Mogelijk is een andere dan gebruikelijke pijnbeleving of pijnpresentatie bij deze jon-geman met een autistische stoornis en lichte verstandelijke beperking daar de oorzaak van geweest.

Het proces van pijnprikkel tot pijngedrag wordt zichtbaar in het beeld van de cirkels van Loeser. Daarin wordt uitgelegd hoe nociceptie (stimulus) leidt tot pijngewaarwording (prik-kel komt aan in de hersenen), leidt tot pijnbeleving (psy-chologische factoren als angst of stress bepalen mede hoe de pijn beleefd wordt) en uiteindelijk tot pijngedrag (hoe uit deze persoon dat wat hij beleeft aan pijn).1

Literatuur over verstandelijke beperking en pijn.In verschillende studies naar de beleving van pijn bij kin-deren met een verstandelijke beperking wordt een lagere sensitiviteit voor pijn en grotere pijntolerantie beschreven. In een artikel van Peters wordt gesteld dat in het algemeen kinderen met een verstandelijke beperking een tragere en misschien subtielere en minder heftige reactie op pijn verto-nen dan kinderen zonder verstandelijke beperking.2

In een studie van Fanurik et al werd de ouders van 145 kin-deren met een verstandelijke beperking gevraagd naar de pijnbeleving van hun kind. Meer dan de helft van de ouders gaf aan dat hun kind anders reageert op pijn dan kinderen zonder beperking. Met name een lagere gevoeligheid voor pijn en een hogere pijndrempel werd beschreven.3 Studies onder mensen met Down syndroom tonen echter aan dat de pijn wel wordt ervaren, maar dat de mensen zich er niet druk over maken. Dit zou een gevolg zijn van onder andere een langere latentietijd tussen prikkel en reactie.2

Autisme en pijnVan Dijk et al geven aan dat in het algemeen ook autisme geassocieerd wordt met minder sensitief zijn voor pijn. Daarnaast komt in autisme pijn uitlokkend gedrag voor.4 Vol-

SamenvattingNa een sprong van de eerste verdieping toont een acht-tienjarige patiënt met een lichte verstandelijke beperking en een autistische stoornis opvallend weinig pijngedrag, waardoor het ernstige trauma onterecht als mild wordt beoordeeld. Studies over pijn en pijnbeleving bij zowel kinderen met een verstandelijke beperking als kinderen met autisme worden besproken. Hoewel de uitkomsten van deze studies niet eenduidig zijn kan worden gesteld dat pijnbeleving en -gedrag vaak afwijkend is in deze groep kinderen. Extra alertheid op pijn en goede afstem-ming met verzorgenden is daarom geboden in de medi-sche zorg voor mensen met een verstandelijke beperking met of zonder autisme.

T A V G 3 0 ; ( 1 ) 2 0 1 218

gens Peters echter zouden kinderen met een verstandelijke beperking en autisme juist heftiger reageren op pijn. Of dit gepaard gaat met een hogere pijngevoeligheid is volgens Peters speculatief.2

Nader et al vonden in een studie waarin 21 kinderen met autisme werden vergeleken met 22 kinderen zonder autisme die een vena punctie ondergingen een vergelijkbare respons op pijn. Door middel van scorelijsten op beweeglijkheid van het gezicht op video-opnames werd de reactie op pijn/ stress voor, tijdens en na de punctie gemeten. Zij vonden geen aanwijzingen voor ongevoeligheid voor pijn. Opvallend was hun vondst dat de kinderen die het meest reageerden tijdens de venapunctie de kinderen waren waarvan de ouders aangaven dat ze in het algemeen minder gevoelig waren c.q. minder reactie gaven op pijn. Een mogelijke verklaring ligt volgens hen in het wijdverspreide idee over ongevoeligheid of onverschilligheid voor pijn die leidt tot onzekerheid bij ouders over de pijnbeleving van hun kind.5 Deze hypothese konden Nader et al echter niet bevestigen in een latere stu-die.6

In de studie van Tordjman et al werd in een groep van 73 kinderen en adolescenten met autisme en een controlegroep van 115 kinderen zonder autisme de reactie op pijn (sco-relijsten ingevuld door observanten), de hartfrequentie en plasma β-endorfine (stresshormoon) gemeten bij het onder-gaan van een venapunctie. Zij vonden dat er in het algemeen door observanten een verminderde of afwezige pijnreactie in personen met autisme werd beschreven. De fysiologische reactie was in deze groep echter wel degelijk zichtbaar en in de meeste gevallen zelfs meer uitgesproken dan in de controle groep.

Tordjman et al concluderen dat pijnlijke stimuli een fysieke en psychische stress reactie geeft, die in individuen met autisme wordt teruggezien in de fysiologie en zich uit in autistisch gedrag. De verschillende manieren waarop indivi-duen met autisme pijn tot expressie brengen is bemoeilijkt door dat ze minder verbale mogelijkheden hebben voor com-municatie en een afwijkende manier van non-verbale com-municatie. Daarnaast kan er sprake zijn van het niet kunnen lokaliseren van pijn. Andere cognitieve problemen, zoals een verband leggen tussen de pijnsensatie en de stimulus, het moeite hebben met het onderscheiden, het plaatsen en het identificeren van de sensaties alsmede de daarbij behorende gevoelens en het integreren van dit alles tot een geheel kan leiden tot afwijkend pijngedrag.

Algemeen concludeert Tordjman et al dat pijnreacties bij mensen met autisme grotendeels overeenkomen met obser-vaties in studies naar pijnbeleving in jonge kinderen, neuro-logisch gehandicapte personen, mensen met psychiatrische aandoeningen (zoals schizofrenie) en groepen met een ver-standelijke beperking en/of een ontwikkelingsachterstand. In al deze groepen lijkt de pijnsensitiviteit intact, maar de reactie op pijn is anders door een andere beleving en een andere expressie van de beleving aan de omgeving.7

De oorzaak voor de afwijkende pijnreactie in mensen met autisme wordt door sommige onderzoekers gezocht in ver-

hoogde beschikbaarheid van endogene opioïden. Hierbij zou een overproductie of afwijkingen in feedbackmechanismen tot een afwijkende respons op pijn leiden. Echter met name op de methodiek van deze studies is veel aan te merken.5 Ook in de studie van Tordjman wordt deze hypothese niet bevestigd.7

ConclusiePijngedrag hangt af van verschillende factoren en is een reactie die voortvloeit uit allereerst de nociceptie van de pijnprikkel, vervolgens het gewaarworden en daarna de beleving van pijn. In elk individu kan deze opeenvolgende reeks, beschreven als de cirkels van Loeser anders doorlopen worden.1

Hoe de jongere uit deze casus met een lichte verstandelijke beperking en autisme deze reeks heeft doorlopen is niet zeker, wel is duidelijk dat door zijn gedrag de ernst van de pijn en daardoor de ernst van de aandoening werd gemas-keerd. Hoewel studies rondom pijnbeleving in zowel kinderen met een verstandelijke beperking als in kinderen met autisme niet eenduidig zijn, kan worden gesteld dat deze vaak afwij-kend is. Extra alertheid op pijn en goede afstemming met verzorgenden is daarom geboden in de medische zorg van mensen met een verstandelijke beperking met of zonder autisme. Nanette Roelfsema en Liesbeth Sjoukesnroelfsema@zonnehuizen.nl

Literatuur1 Loeser JD, Melzack R. Pain: an overview. Lancet 1999;353(9164):1607-

1609.2 Peters JWB. Pijngevoeligheid en pijnbeoordeling bij kinderen met een ver-

standelijke handicap. Ned Tijd Kinderfysiotherapie 2007;55:3-7.3 Fanurik D, Kohl JL, Schmitz ML, Harrison RD, Conrad TM. Children with

cognitive impairment: parent report of pain and coping. J Dev Behav Pediatr 1999;20(4):228-234 (abstract).

4 van Dijk M, Valkenburg A, Boerlage AA, Tibboel D, Veerkamp JS. Children with intellectual disabilities and pain perceptive: A review and suggestions for future assessment protocols. Eur Arch Paed Dent 2009;10(2):57-60.

5 Nader R, Oberlander TF, Chambers CT en Craig KD. Expression of pain in children with autism. Clin J Pain 2004;20(2):88-97.

6 Messmer RL, Nader R, Craig KD Brief Report: Judging Pain Intensity in Childeren with Autism Undergoing Venepunture: The Influence of Facial Actilivity. J Autism Dev Disord (2008);38:1391-94.

7 Tordjman S, Anderson GM, Botbol M, Brailly-Tabard S, Perez-Diaz F, Graig-nic R, Carlier M, Schmit G, Rolland AC, Bonnot O, Trabado Sm Roubertoux P, Bronsard G. Pain Reactivity and Plasma β-Endorphin in Children and Adolescents with Autistic Disorder PLoS ONE 2009;4(8):e5289.

AbstractAn eighteen year old boy with intellectual disabilities and autism has a serious trauma with little pain after jumping from the first floor. This trauma is incorrectly diagnosed as mild, as a consequence of abnormal pain behaviour. In this article studies on pain and pain behaviour in both cognitively impaired children and children with autism are discussed. Although results of the studies are not consistent, one can conclude that abnormal pain sensi-tivity and pain behaviour is often seen in this group of patients. Being alert on pain and careful deliberation with careta-kers is needed in medical care for children with intellec-tual disabilities with or without autism.

19T A V G 3 0 ; ( 1 ) 2 0 1 2

22q11 deletion syndrome and neurotransmitter sys-tems in unchallenged and challenged conditions

Erik Boot7 Juli 2010, Universiteit van Amsterdam

Promotoren: prof. dr. D.H. Linszen prof. dr. J. BooijCo-promotor: dr. T.A.M.J. van Amelsvoort

AchtergrondHet 22q11 deletie syndroom (22q11DS), of velo-cardio-faciaal syndroom, wordt veroorzaakt door een microdeletie in chromosoom 22 en gaat gepaard met een verhoogd risico op neuropsychiatrische aandoeningen. De kwetsbaarheid voor deze neuropsychiatrische aandoeningen kan mogelijk wor-den verklaard door een tekort aan genproduct van de genen catechol-O-methyltransferase (COMT) en proline dehydro-genase (PRODH). COMT en PRODH zijn respectievelijk betrokken bij de afbraak van catecholamines (figuur 1) en het metabolisme van glutamaat. Verstoringen in deze neu-rotransmitters zijn geassocieerd met verschillende neuro-psychiatrische aandoeningen. Bij mensen met 22q11DS zijn er echter nauwelijks onderzoeken gedaan die zich richten op biochemische processen (in de hersenen) en de (patho-)fysiologie van neuronen. Daarom richtten onderzoeken in dit proefschrift zich op neurotransmitter systemen, voornamelijk bij mensen met 22q11DS.

MethodenVerschillende methoden zijn gebruikt om neurotransmitter systemen te onderzoeken bij volwassenen met 22q11DS (zowel in patiënten zonder als met een psychiatrische voor-geschiedenis) en gezonde controles. In urine en plasma zijn metingen verricht van catecholamine (metabolieten) en het hormoon prolactine. De afgifte van prolactine wordt voor-namelijk gereguleerd door de catecholamine dopamine en is daarmee een indirecte marker voor de hoeveelheid dopa-mine. Met single photon emission computed tomography (SPECT) is onderzoek gedaan naar de dopamine D2 receptor bezetting ([123I]IBZM SPECT) en de dopamine transporter ([123IFP-CIT SPECT). Met magnetische resonantie spectro-scopie (1H-MRS) is gekeken naar neurometabolieten, waar-

onder glutamaat. Ook is gekeken naar de invloed van een functioneel polymorfisme in het COMT gen (Val108/158Met). Bij de klinische beoordeling van de deelnemers aan het onderzoek is gebruik gemaakt van meetschalen en een intel-ligentietest. De meetschalen hadden betrekking op verschil-lende dimensies van psychopathologie (waaronder depres-sieve symptomen, (positieve en negatieve) symptomen van schizofrenie, obsessies en compulsies en impulsiviteit). Omdat neurotransmitter systemen geen statische systemen zijn werden ook bepalingen gedaan na het beïnvloeden van de aanmaak hiervan, met behulp van geneesmiddelen waarmee de productie van catecholamines tijdelijk wordt afgeremd.

ResultatenEen belangrijke bevinding uit het onderzoek is dat volwas-senen met 22q11DS, ook bij een blanco psychiatrische voorgeschiedenis, een verstoord dopamine metabolisme (verstoorde afbraak) blijken te hebben1. Tevens wijzen de resultaten op een interactie tussen geslacht en een functi-oneel polymorfisme in het COMT gen (Val108/158Met) op het dopamine metabolisme bij volwassenen met 22q11DS2. Mensen met 22q11DS met schizofrenie hadden verhoogde concentraties van o.a. glutamaat in de hippocampus, verge-leken met volwassenen met 22q11DS die geen schizofrenie hebben3. Casuïstisch is 22q11DS geassocieerd met het op jonge leeftijd voorkomen van de ziekte van Parkinson4. In het proefschrift wordt een dergelijke casus beschreven waaruit blijkt dat dopamine transporter SPECT beeldvorming wellicht van waarde zou kunnen zijn om een mogelijke relatie tussen 22q11DS en de ziekte van Parkinson te onderzoeken5.

Conclusies en overwegingenConcluderend, bevat dit proefschrift resultaten van onder-zoeken die de hypothese van verstoringen in neurotransmit-ter systemen in volwassenen met 22q11DS, als gevolg van gereduceerde gendoseringen, ondersteunen. Dit kan moge-lijk verklaren waarom mensen met 22q11DS een verhoogde kwetsbaarheid hebben voor neuropsychiatrische aandoenin-gen. Meer onderzoek is nodig voor het ontwikkelen van pas-sende behandelingsstrategieën.Evenzeer is onderzoek gewenst naar de rol van (verstoorde) neurotransmitter systemen in 22q11DS bij verminderde cognitieve functies en vermeende geestelijke achteruitgang6. Een studie hiernaar vindt momenteel plaats. Toekomstige catecholamine studies bij mensen met 22q11DS moeten zich echter niet alleen richten op het centraal zenuwstelsel. Omdat COMT tevens betrokken is bij de afbraak van noradre-naline lijkt het aannemelijk dat ook het noradrenaline meta-bolisme verstoord kan zijn. Dit is van belang omdat 22q11DS recentelijk is geassocieerd met acute dood7 en een associ-atie is gevonden tussen een verhoogde concentratie van noradrenaline en het voorkomen van hartritmestoornissen8. Een studie naar cardiale sympatische activiteit in 22q11DS is momenteel in voorbereiding.

Erik Boot, AVGIpse de BruggenAMC Psychiatrie Zorglijn Vroege Psychose

Proefschrift

Tyrosine DopamineL-DOPA Norepinephrine Epinephrine

TH

HVA MHPG

VMA

MAO

COMT

COMT

COMT

MAO

MAO

MAO

Figuur 1.Catecholamine metabolisme. TH, tyrosine hydroxylase; MAO, monoamine oxi-dase; COMT, catechol-O-methyl-transferase; HVA, homovanillic acid; MHPG, 3-methoxy-4-hydroxyphenylglycol; VMA, vanilylmandelic acid.

T A V G 3 0 ; ( 1 ) 2 0 1 220

Literatuur1 Boot E, Booij J, Zinkstok J, Abeling N, de Haan L, Baas F, et al. Disrupted

dopaminergic neurotransmission in 22q11 deletion syndrome. Neuropsy-chopharmacology 2008 May;33(6):1252-8.

2 Boot E, Booij J, Abeling N, Meijer J, da Silva Alves F, Zinkstok J, et al. Dopamine metabolism in adults with 22q11 deletion syndrome, with and without schizophrenia - relationship with COMT Val108/158Met polymor-phism, gender and symptomatology. J Psychopharmacol 2011: in press.

3 da Silva Alves F, Boot E, Schmitz N, Nederveen A, Vorstman JA, Lavini C, et al. Proton magnetic resonance spectroscopy in 22q11 deletion syndrome. PLoS ONE 2011: in press.

4 Zaleski C, Bassett AS, Tam K, Shugar AL, Chow EW, McPherson E. The co-occurrence of early onset Parkinson disease and 22q11.2 deletion syn-drome. Am J Med Genet A 2009 Mar;149A(3):525-8.

5 Booij J, van Amelsvoort T, Boot E. Co-occurrence of early-onset Parkinson disease and 22q11.2 deletion syndrome: Potential role for dopamine trans-porter imaging. Am J Med Genet A 2010 Nov;152A(11):2937-8.

6 Evers LJ, De Die-Smulders CE, Smeets EE, Clerkx MG, Curfs LM. The velo-cardio-facial syndrome: the spectrum of psychiatric problems and cognitive deterioration at adult age. Genet Couns 2009;20(4):307-15.

7 Bassett AS, Chow EW, Husted J, Hodgkinson KA, Oechslin E, Harris L, et al. Premature death in adults with 22q11.2 deletion syndrome. J Med Genet 2009 May;46(5):324-30.

8 Cohn JN, Levine TB, Olivari MT, Garberg V, Lura D, Francis GS, et al. Plasma norepinephrine as a guide to prognosis in patients with chronic congestive heart failure. N Engl J Med 1984 Sep 27;311(13):819-23.

Heeft u interesse in het proefschrift? Stuur dan een mail naar h.j.boot@amc.uva.nl of erik.boot@ipsedebruggen.nl.

Eldersgepubliceerd

Hilgenkamp TI, Bastiaanse LP, Hermans H, Penning C, van Wijck R, Evenhuis HM.Study healthy ageing and intellectual disabilities: recruitment and design.Res Dev Disabil. 2011 May-Jun;32(3):1097-106. Epub 2011 Feb 4.Intellectual Disability Medicine, Erasmus Medical Center Rot-terdam, Department of General Practice, Rotterdam, The Netherlands. t.hilgenkamp@erasmusmc.nl

Problems encountered in epidemiologic health research in older adults with intellectual disabilities (ID) are how to recruit a large-scale sample of participants and how to mea-sure a range of health variables in such a group. This cross-sectional study into healthy ageing started with founding a consort of three large care providers with a total client popu-lation of 2322 clients of 50 years and over, and two acade-mic institutes. This consort made formal agreements about a research infrastructure and research themes: (1) physical activity and fitness, (2) nutrition and nutritional state, and (3) mood and anxiety. Subsequently, preparation was started by carefully reviewing and selecting instruments to mea-sure a wide set of health variables to answer the research questions. Specific demands of these instruments were that they could be executed efficiently and accurately on-site in a large sample of participants and that the burden of these measurements for participants as well as their caregivers was as minimal as possible. Then, preparation was continued by designing and executing a thorough communication plan for clients, legal representatives and staff of the care provi-ders, preceding the informed consent procedure. In this plan, which had a top-down structure, specific attention was given to personally informing and motivating of key stakeholders: the professional care givers. This preparation led to a recruit-ment of 1050 participants (45.2%) and to high participation rates in key parts of the assessment. A detailed description is provided about the recruitment and organization and the selected instruments.

Hermans H, van der Pas FH, Evenhuis HM.Department of General Practice, Erasmus University Medical Center Rotterdam, PO Box 2040, 3000 CA Rotterdam, The Netherlands. h.hermans.1@erasmusmc.nlInstruments assessing anxiety in adults with intellec-tual disabilities: a systematic review.Res Dev Disabil. 2011 May-Jun;32(3):861-70. Epub 2011 Feb 16.

BACKGROUND: In the last decades several instruments measuring anxiety in adults with intellectual disabilities have been developed.AIM: To give an overview of the characteristics and psycho-metric properties of self-report and informant-report instru-ments measuring anxiety in this group.METHOD: Systematic review of the literature.RESULTS: Seventeen studies studying 14 different instru-ments were found. Methodological quality as measured with the Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Stu-dies checklist was insufficient for four studies, sufficient for seven, and good for six. For self-report, the Glasgow Anxiety Scale for people with a learning disability appears most promising, with good internal consistency (a = 0.96), high test-retest reliability (r = 0.95), sensitivity (100%) and specificity (100%). For informant-report, the general anxiety subscale of the Anxiety, Depression and Mood Scale may be promising, with good internal consistency (a = 0.83 and a = 0.84) and excellent test-retest reliability (ICC = 0.78 and ICC = 0.92), but poor interrater reliability (ICC = 0.39).CONCLUSIONS: Two instruments appear promising. Howe-ver, these instruments have only been studied once or twice, whereas the methodological quality of these studies was varying.

21T A V G 3 0 ; ( 1 ) 2 0 1 2

Hilgenkamp TI, van Wijck R, Evenhuis HM.Intellectual Disability Medicine, Erasmus Medical Center Rot-terdam, Department of General Practice, Rotterdam, The Netherlands. t.hilgenkamp@erasmusmc.nl(Instrumental) activities of daily living in older adults with intellectual disabilities.Res Dev Disabil. 2011 Sep-Oct;32(5):1977-87. Epub 2011 May 7.

Daily living skills are important to ageing adults with intel-lectual disabilities (ID). The purpose of this study was to investigate the level of these skills in older adults with ID and to investigate the influence of gender, age, level of ID and mobility on these skills. Daily living skills were measured with the Barthel Index (for Activities of Daily Living, ADL) and the Lawton IADL scale (for Instrumental Activities of Daily Living, IADL) in 989 adults with ID aged 50 years and over living in community-based and institutional settings. Descriptives were presented by categories of gender, age, level of ID and mobility. Regression analysis was used to investigate the influence of these variables on total and item scores of ADL and IADL questionnaires. ADL and IADL scores in older adults with ID are comparable to those of vulnerable patient groups. Total ADL score was mainly determined by mobility, while total IADL score was mainly determined by level of ID. Of all 18 separate items of these questionnaires, 11 were determined more by mobility than level of ID. The Barthel Index and Lawton IADL scale are recommended for future use in research and clinical practice in this group. This study stresses the need to support mobility older adults with ID as much as possible, in order to optimize independency in this group.

Rieken R, van Goudoever JB, Schierbeek H, Willemsen SP, Calis EA, Tibboel D, Evenhuis HM, Penning C.Intellectual Disability Medicine, Department of General Prac-tice, Rotterdam, Netherlands. r.rieken@erasmusmc.nlMeasuring body composition and energy expenditure in children with severe neurologic impairment and intellectual disability.Am J Clin Nutr. 2011 Sep;94(3):759-66. Epub 2011 Jul 27.

BACKGROUND: Accurate prediction equations for estimating body composition and total energy expenditure (TEE) in children with severe neurologic impairment and intellectual disability are currently lacking.OBJECTIVE: The objective was to develop group-specific equations to predict body composition by using skinfold-thickness measurements and bioelectrical impedance ana-lysis (BIA) and to predict TEE by using data on mobility, epilepsy, and muscle tone.DESIGN: Measures of body composition with the use of skinfold-thickness measurements (percentage of body fat) and BIA (total body water) were compared with those from isotope dilution (reference method) by using intraclass cor-relation coefficients (ICCs) and Bland and Altman limits of agreement analyses. With the use of the same methods, the outcomes of cerebral palsy-specific TEE equations were com-pared with those of the doubly labeled water method (refe-

rence method). Group-specific regression equations were developed by using forward-stepwise-multiple-correlation-regression analyses.RESULTS: Sixty-one children with a mean (±SD) age of 10.1 ± 4.3 y (32 boys) were studied. A new equation based on the sum of 4 skinfold-thickness measurements did not improve agreement (n = 49; ICC = 0.61), whereas the newly deve-loped BIA equation-which includes tibia length as an alterna-tive for standing height-did improve agreement (n = 61; ICC = 0.96, SEE = 1.7 kg, R(2) = 0.92). The newly developed TEE equation, which uses body composition, performed bet-ter (n = 52; ICC = 0.87, SEE = 180 kcal, R(2) = 0.77) than did the equation of Schofield (n = 52; ICC = 0.82, SEE = 207 kcal, R(2) = 0.69).CONCLUSIONS: Current cerebral palsy-specific equations for measuring body composition and energy expenditure are inaccurate. BIA is more accurate at assessing nutritional status in this population than is the measurement of skinfold thickness. The newly developed TEE equation, which uses body composition, provides a reasonable estimate of energy expenditure in these children despite its variability.

Sinnema M, Einfeld SL, Schrander-Stumpel CT, Maaskant MA, Boer H, Curfs LM.Department of Clinical Genetics, Maastricht University Medi-cal Centre, Maastricht, The Netherlands. margje.sinnema@mumc.nlBehavioral phenotype in adults with Prader-Willi syn-drome.Res Dev Disabil. 2011 Mar-Apr;32(2):604-12. Epub 2011 Jan 11.

Prader-Willi syndrome (PWS) is characterized by temper tan-trums, impulsivity, mood fluctuations, difficulty with change in routine, skinpicking, stubbornness and aggression. Many studies on behavior in PWS are limited by sample size, age range, a lack of genetically confirmed diagnosis of PWS and inconsistent assessment of behavior. The aim of this study was to explore systematically the relation between behavi-oral problems and age groups, genetic subtypes and BMI categories in an adult PWS population. Participants were contacted via the Dutch Prader-Willi Parent Association and through physicians specialized in persons with ID. Behaviors were studied using the Developmental Behavior Checklist for Adults (DBC-A). The forms were completed by the main caregivers of 98 adults with a genetically confirmed diagnosis of PWS. Differences between age groups were statistically significant (ANOVA, p=0.03). DBC-A total scores were higher in the consecutive age groups, with the most behavioral problems in the oldest age groups. Differences between genetic subtypes were also statistically significant (ANOVA, p<0.01). Persons with mUPD had higher total scores on the DBC-A than persons with a deletion. Those with a Type I deletion showed higher total DBC-A scores than persons with a Type II deletion. There were no statistically significant differences in DBC-A total scores between the different BMI categories. Individuals with a BMI<25 had higher scores on the self-absorbed subscale compared to persons with a BMI between 25 and 30. Unlike previous descriptions of the

T A V G 3 0 ; ( 1 ) 2 0 1 222

behavioral phenotype in adults with PWS, we did not find a reduction in behavioral problems in older adults. Therefore, special attention should be paid to behavioral problems as part of general management of adults with PWS. Longitudinal studies are warranted to gain more insight into the natural history and course of behavioral problems in adults and older people with PWS over the long term and possible risk and preventive factors.

Willemsen MH, Vallès A, Kirkels LA, Mastebroek M, Olde Loohuis N, Kos A, Wissink-Lindhout WM, de Brouwer AP, Nil-lesen WM, Pfundt R, Holder-Espinasse M, Vallée L, Andrieux J, Coppens-Hofman MC, Rensen H, Hamel BC, van Bokhoven H, Aschrafi A, Kleefstra T.Department of Human Genetics, Radboud University Nijme-gen Medical Centre, Nijmegen, The Netherlands.Chromosome 1p21.3 microdeletions comprising DPYD and MIR137 are associated with intellectual disabi-lity.J Med Genet. 2011 Oct 15. [Epub ahead of print]

BACKGROUND: MicroRNAs (miRNAs) are non-coding gene transcripts involved in post-transcriptional regulation of genes. Recent studies identified miRNAs as important regu-lators of learning and memory in model organisms. So far, no mutations in specific miRNA genes have been associated with impaired cognitive functions.METHODS AND RESULTS: In three sibs and two unrelated patients with intellectual disability (ID), overlapping 1p21.3 deletions were detected by genome-wide array analysis. The shortest region of overlap included dihydropyrimidine dehydrogenase (DPYD) and microRNA 137 (MIR137). DPYD is involved in autosomal recessive dihydropyrimidine dehy-drogenase deficiency. Hemizygous DPYD deletions were previously suggested to contribute to a phenotype with autism spectrum disorder and speech delay. Interestingly, the mature microRNA transcript microRNA-137 (miR-137) was recently shown to be involved in modulating neuroge-nesis in adult murine neuronal stem cells. Therefore, this study investigated the possible involvement of MIR137 in the 1p21.3-deletion phenotype. The patients displayed a signifi-cantly decreased expression of both precursor and mature miR-137 levels, as well as significantly increased expres-

sion of the validated downstream targets microphthalmia-associated transcription factor (MITF) and Enhancer of Zeste, Drosophila, Homologue 2 (EZH2), and the newly identified target Kruppel-like factor 4 (KLF4). The study also demon-strated significant enrichment of miR-137 at the synapses of cortical and hippocampal neurons, suggesting a role of miR-137 in regulating local synaptic protein synthesis machinery.ConclusionsThis study showed that dosage effects of MIR137 are associated with 1p21.3 microdeletions and may therefore contribute to the ID phenotype in patients with deletions harbouring this miRNA. A local effect at the synapse might be responsible.

Evenhuis HM.Erasmus MC, afd. Huisartsgeneeskunde, subafd. Genees-kunde voor Verstandelijk Gehandicapten, Rotterdam, The Netherlands. h.evenhuis@erasmusmc.nlHealth of the mentally handicapped elderly.Ned Tijdschr Geneeskd. 2011;155:A2598. Article in Dutch

As a result of increased life expectancy of persons with intel-lectual disabilities, the number of ageing persons with intel-lectual disability has increased rapidly. As a result of changed attitudes in health care, the majority of people aged 50 years or more now live in the community and make use of the standard general and specialist healthcare services. Except in people with Down syndrome, primary ageing occurs at a nor-mal age in this population. Nevertheless, an increased age-related vulnerability can be observed, occurring earlier than in the general population. Although scientific research is still scarce, the following factors threatening health can be distin-guished: functional impairments, multimorbidity, unhealthy lifestyle, incomplete detection of risk factors for cardiovascu-lar disease, insufficient participation in population screening, missed diagnoses as a result of lack of subjective symptoms. Reliable information on health status of ageing people with an intellectual disability will become available in the next few years based on current Dutch research. Following several changes in the rules of the Dutch Healthcare Authority (NZa) it is possible for general practitioners to refer those patients with an intellectual disability living in the community to a doctor specialised in intellectual disability medicine.

23T A V G 3 0 ; ( 1 ) 2 0 1 2

Programma Symposium Smith Magenis syndroom

Zeldzaam, maar toch…..12 juni 20129.00 – 17.00

Cello, lokatie de Binckhorst, Rosmalen

Dit symposium vormt de officiële start van het Platform SMs, een samenwerkingsverband tussen de Nederlandse en Bel-gische oudervereniging, het CCE, de SMS polikliniek van ‘s Heeren Loo, Universitair Ziekenhuis Leuven en VGnetwerken.

Sprekers zijn ondermeer W. Braam en R Gargosky (AVG en logopedist SMS poli), C. Reusen en C. Mastwijk (SI therapeu-ten), J van den Heuvel en W. Harpe (gedragskundigen CCE) en D. Willekens (gedragskundige UZ Leuven).

Tijdens het symposium wordt ook een nieuwe korte film over het Smith Magenis syndroom getoond.Accreditatie wordt aangevraagd.Voor een lunch wordt gezorgd.Aan deelname zijn geen kosten verbonden.

Vooraankondiging

CoDeLaGeOnderzoek naar zelfbeschadigend gedrag bij Cornelia de Lange syndroom

In nauwe samenwerking met de CdLS vereniging gaat het CoDeLaGe onderzoek van start. Zelfbeschadigend gedrag komt bij mensen met CdLS heel vaak voor. Het heeft dra-matische gevolgen voor de mensen zelf en hun families of begeleiders. Verwondingen variëren van blauwe plekken tot schedelbreuken en blind- en doofheid. De etiologie en pathogenese zijn complex en grotendeels onbekend. Het translationele onderzoek richt zich op de verschijningsvor-men, oorzaken en ontstaanswijzen. Het doel is om betere mogelijkheden voor behandeling en zo mogelijk preventie te vinden.

Met financiering van het Fonds Verstandelijk Gehandicapten wordt een wiki gebouwd met informatie over zelfbeschadi-gend gedrag voor en door ouders. Dit is een informatiebron met actuele inzichten over zelfbeschadigend gedrag bij CdLS. De informatie wordt aangevuld met vragen over aspecten waarover kennis nog ontbreekt. Ouders worden verzocht de vragen te beantwoorden. Zo dragen zij weer nieuwe inzich-ten aan die door de onderzoekers worden verwerkt. Daarnaast vindt mensgebonden onderzoek plaats door een AVG- en gedragsonderzoeker. Na goedkeuring door de METC informeren we u dit voorjaar graag verder over dit onderzoek en de manier waarop u patiënten met CdLS met én zonder zelfbeschadigend gedrag kunt attenderen op en aandragen voor het CoDeLaGe onderzoek.

Bij vragen of suggesties: neem graag contact op viacdls@amc.nl

Raoul Hennekam, hoogleraar kindergeneeskunde en transla-tionele geneticaSylvia Huisman, AVG onderzoeker