Post on 08-Apr-2018
R. Lange, Meander MC, Amersfoort
NVKFAZ valideren sept/nov 2011 1
ValiderenValideren conform GMPconform GMP
Rogier Lange, ziekenhuisapotheker
Meander Medisch Centrum, Amersfoort
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 2
Definitie validerenDefinitie valideren
� Verzamelen en beoordelen van gegevens om voldoende zekerheid te verkrijgen dat een werkwijze steeds de bedoelde resultaten zal opleveren
� Validatie is het leveren van het bewijs, overeenkomstig de uitgangspunten van een goede manier van produceren, dat een procedure, proces, apparaat, materiaal, activiteit of systeem werkelijk tot de verwachte resultaten leidt.
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 3
Definitie valideren FDADefinitie valideren FDA
� Establishing documented evidence
whick provides a high degree of
assurance that a specific process
will consistently produce a product
meeting its predetermined
specifications and quality attributes
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 4
V A L I D A T EV A L I D A T E
� V ery
� A rduous
� L engthy
� I nvolved and
� D etailed
� A ttempt to
� T est
� E verything
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 5
Valideren is NIET:Valideren is NIET:
� een experiment uitvoeren
� een proces ontwerpen
� een proces ontwikkelen
� een proces optimaliseren
� de procesgrenzen bepalen
� een werkinstructie opstellen
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 6
Waarom valideren?Waarom valideren?
R. Lange, Meander MC, Amersfoort
NVKFAZ valideren sept/nov 2011 2
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 7
Voorkomen van rampenVoorkomen van rampen
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 8
Fatale casussen geneesmiddelen (1)Fatale casussen geneesmiddelen (1)
Fatalities Associated with Ingestion of Diethylene Glycol-Contaminated Glycerin Used to Manufacture Acetaminophen Syrup -- Haiti, November 1995-June 1996
From November 1995 through June 1996,
acute anuric renal failure was diagnosed in 86 children
(aged 3 months-13 years) in Haiti; most (85%) children were aged less than or
equal to 5 years. On June 14, 1996, a joint investigation was initiated by the Ministry of Health of Haiti, the University General Hospital in Port-au-Prince,
the Pan American Health Organization/World Health Organization, the
Caribbean Epidemiology Center, and CDC. This report summarizes the
preliminary findings of this ongoing investigation, which indicate that this
outbreak was associated with diethylene glycol (DEG)-contaminated glycerin
used to manufacture acetaminophen syrup.
Most cases were characterized by a nonspecific febrile prodromal illness
followed within 2 weeks by anuric renal failure, pancreatitis, hepatitis, and
neurologic dysfunction progressing to coma. Ten children were transferred to
medical centers in the United States for intensive care and dialysis; nine are
still living.
Of the 76 children who remained in Haiti, only one is
known to have survived.
Histopathology of kidney tissue from four patients indicated acute tubular
necrosis with regeneration consistent with a toxic exposure.
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 9
Fatale casussen geneesmiddelen (2)Fatale casussen geneesmiddelen (2)
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 10
Casus calcium ampullenCasus calcium ampullen
� Robinson et al, N Z J Surg 1986:4 gevallen totale occlusie CVC’st.g.v. productiefout calcium ampullen
� Calciumchloride gebruikt i.p.v. calciumgluconaat
� Meer kans op neerslagvorming met fosfaat in parenterale voeding
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 11
Casus nietCasus niet--gesteriliseerde infusengesteriliseerde infusen
� VU-ziekenhuis (1997): 5 kinderen met koorts t.g.v. niet-gesteriliseerde infusen
� Niet-gesteriliseerde partij afgeleverd door:– niet goed functionerende apparatuur
– gebrekkige communicatie
– falende controles
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 12
Valideren in kader van GMPValideren in kader van GMP
� Principe GMP:
– aantoonbare, ingebouwde kwaliteit
– garanderen patiëntveiligheid
� Voortdurend en systematisch verbeteren
� Zonder validatie geen procesbeheersing!
R. Lange, Meander MC, Amersfoort
NVKFAZ valideren sept/nov 2011 3
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 13
GMP: grote massa papier (?)GMP: grote massa papier (?)
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 14
Valideren = opbouwenValideren = opbouwen
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 15
Valideren = dichttimmerenValideren = dichttimmeren
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 16
(Gewenste) eindresultaat(Gewenste) eindresultaat
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 17
TerminologieTerminologie
� Kalibratie: – nagaan of systeem of instrument voldoet aan de
specificaties of eisen en zo nodig aanpassen (justeren)
� Kwalificatie: – bewijs leveren van blijvende geschiktheid voor
doel/functie (apparatuur, personen)
� Validatie: – bewijs leveren van voorspelbaar juiste uitkomst
(processen, methoden)
� Verificatie: – nagaan of gevalideerde methode ‘werkt’
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 18
Persoonlijke kwalificatiePersoonlijke kwalificatie
� Medewerkers moet bevoegd en bekwaam zijn
� Goed inwerkprogramma
� Kwalificatie en herkwalificatie
� Voorbeelden: bouillon-examen, ogentest en schouwtest
� Daarnaast: (getrapt) toezicht
R. Lange, Meander MC, Amersfoort
NVKFAZ valideren sept/nov 2011 4
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 19
Casus methadoncapsulesCasus methadoncapsules
� Bij IB methadon capsules grondstofpotten methadon HCl en vulstof verwisseld
� Fatale overdosering
� Bereiding door stagiair
� Geen toezicht door apotheker
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 20
Casus Casus betametasonbetametason inj.pdrinj.pdr..
� VS (2001): 3 doden door meningitis t.g.v. i.th. toediening van niet steriele betamethason (poeder voor inj.)
� Niet-steriele vials gebruikt door niet goed ingewerkte medewerkers
� Geen terminale sterilisatie, dus aseptische productie
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 21
VMP (validatie VMP (validatie mastermaster plan)plan)
� Aangeven hoe validaties binnen de apotheek worden uitgevoerd
� Aangeven welke elementen onder het validatieprogramma vallen
� Vastleggen van taken en verantwoordelijkheden van de bij de validaties betrokken medewerkers
� Prioritering op basis van risico-analyseen planning van de activiteiten
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 22
OrganisatieOrganisatie
� Valideren is multidisciplinair
� Validatiestuurgroep
� Validatiewerkgroepen
� Vastleggen verantwoordelijkheden
� Waarborgen investering tijd
� Ontwerpen modeldocumenten
� Documentatie en archivering
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 23
ValidatietrajectValidatietraject: : VV--modelmodel
Gebruiker
specificatieUS
Functionelespecificatie
FS
Uitvoerings
kwalificatiePQ
Operationelekwalificatie
OQ
Installatie
kwalificatieIQ
Bouw apparaat&
Installatie
Ontwerpkwalificatie
DQ
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 24
ActieplanActieplan
inventarisatie van te valideren items
bepalen van het validatieplan voor ieder van de items
stellen van prioriteiten en schrijven planningsschema
schrijven van de betreffende validatieprocedures
uitvoeren van de validatie
evalueren en rapporteren van de validatieresultaten
controleren en bijhouden van de validatievoortgang
opstellen van een monitoringprogrammaop basis van de verkregen resultaten
opstellen van een hervalidatieprogramma
R. Lange, Meander MC, Amersfoort
NVKFAZ valideren sept/nov 2011 5
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 25
PrioriteringPrioritering validatiesvalidaties
1
"Apparatuur"
4
Productie of
analyse app.?
7
In gebruik< 2 jaar?
Nee
Ja
5
Kritisch
ondersteunendapp.?
6
Retrospectieve
validatieprior. 7 en 8
Nee
8
Retrospectievevalidatie
prior. 5 en 6
Ja
Ja
Nee
Nee
Ja Zie 4.2
e.v.
Zie 4.2.6
Zie 4.2.6
Zie 4.2.5
2
Nieuw?
9
Simultane
validatieprior. 3 en 4
3
Prospectievevalidatie
prior. 1 en 2
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 26
PrioriteringPrioritering validatiesvalidaties
8Ondersteunende apparatuur (> 2 jaar in gebruik)
7Ondersteunende apparatuur (< 2 jaar in gebruik)
6Kritisch ondersteunende apparatuur (> 2 jaar in gebruik)
5Productie/analyse apparatuur langer dan 2 jaar in gebruik
4Recente kritisch ondersteunende apparatuur (< 2 jaar in gebruik)
3Recente productie/analyse apparatuur (< 2 jaar in gebruik)
2Nieuwe kritisch ondersteunende apparatuur
1Nieuwe productie/analyse apparatuur
prioriteitClassificatie apparatuur
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 27
RisicoanalyseRisicoanalyse
� Failure Mode and Effect Analysis(FMEA)
� RPN = risk priority number =ernst x frequentie x detectiekans
� Score voor elke factor (1 tot 5)
� RPN ���� prioritering
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 28
Casus Casus risicorisico--analyseanalyse
� Risico: WFI heeft te hoge uitgangscontaminatie
– ernst: 2
– kans op optreden: 1
– kans op niet-detectie: 3
– RPN = 2 x 1 x 3 = 6
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 29
Casus Casus risicorisico--analyseanalyse
� Risico: verkeerd beladen sterilisator
– ernst: 5
– kans op optreden: 2
– kans op niet-detectie: 3
– RPN = 5 x 2 x 3 = 30
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 30
ApparatuurcategorieApparatuurcategorieëën labn lab
� Categorie A (geen meetfunctie)– geen kwalificatie vereist, visuele controle
voldoet– roerder, vortex, centrifuge
� Categorie B (meetfunctie)– kalibratie en eenvoudige kwalificatie– balans, pH-meter, titrator, waterbad,
smeltpuntapparaat
� Categorie C (complexe apparatuur)– volledige validatie vereist– AAS, HPLC, MS, GLC, IR, UV/VIS
R. Lange, Meander MC, Amersfoort
NVKFAZ valideren sept/nov 2011 6
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 31
Uitbesteden of zelf doen?Uitbesteden of zelf doen?
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 32
Ontwerpkwalificatie (DQ = OK)Ontwerpkwalificatie (DQ = OK)DQ
1
Beschrijving
van de behoefte
2
Selectie van detechniek
3
Beschrijving
gewenstgebruik
4
Eerste selectievan leverancier
5
Keuze van het
"apparaat"
6
Definitieve
keuze
leverancier
8Goedkeuring
?
9
Bestelling"apparaat"
7
Vastlegging van de
definitieve specificatie
IQ
Nee
ja
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 33
Ontwerpkwalificatie / URSOntwerpkwalificatie / URS
� Begin van achteren: bij het PQ plan
� Specificeer de kaders (regelgeving)
� Formuleer eisenpakket in toetsbare uitspraken
� Toets kwaliteitssysteem leverancier
� Documentatie, training, service
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 34
Functionele specificaties (FS)Functionele specificaties (FS)
� Uitgewerkte eisen in meetbare grootheden:– Capaciteiten (volume, stroomsnelheid, etc.)
– Meetbereiken
– Warmtelast
– Vloerbelasting
– Verbruik aan stroom, stoom, (koel-) water, perslucht
– Luchtdruk
� N.B. Alles afgeleid van URS en toetsbaar bij OQ!
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 35
Ontwerp, bestekOntwerp, bestek
� Detailtekeningen
� Materiaaltypen (soort rvs, kunststoffen, etc.)
� Merk en type van diverse componenten (afsluiters, meetinstrumenten, etc.)
� Procedures voor inbreng in de ruimte en eindmontage
� Afwerking en kleuren
� Demarcatieplan
� Opleveringsplan
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 36
Casus: alcoholpomp met Casus: alcoholpomp met ‘‘RVSRVS’’ pomphuispomphuis……
R. Lange, Meander MC, Amersfoort
NVKFAZ valideren sept/nov 2011 7
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 37
Installatiekwalificatie (IQ = IK)Installatiekwalificatie (IQ = IK)IQ
1
Controleer eisen(opstellings)
locatie
2
Vergelijking
ontvangen
apparaat metbestelopdracht
3
Installeer het
apparaat(hardware)
4
Zet het apparaat
aan
5
Software
aanwezig
?
7
Maak lijst vanapparatuur,
handleidingen,
Voorschriften
8
Maak eeninstallatie-
rapport
OQ
6.5Maak overzicht
van alle
geïnstalleerdesoftware
6.4
Configureer
randappara-
tuur
6.3
Maak een
back-up
6.2
Verifieer deinstallatie
6.1
Installeer de
software
Nee
Ja
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 38
Installatiekwalificatie (IQ = IK)Installatiekwalificatie (IQ = IK)
� Bij grote installaties/machines: FAT en SAT� Tekeningen / P&ID schema’s (as built!)� Documentatie van de componenten� Plaatsingsinstructie� Bedieningsinstructies� Kalibratievoorschriften� Schoonmaakinstructies � Onderhoudsprocedures� Demontage / montagevoorschriften� (Reserve-) onderdelenlijst� Conformiteitsverklaring / garantieverklaring� Verificaties van componenten� Typenummer, versienummer, serienummer� Materiaalcontrole (lassen, kwaliteit rvs, kunststofsoorten,
gladheid, etc.)
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 39
Operationele kwalificatie (OQ = BK)Operationele kwalificatie (OQ = BK)OQ
1
Definieer de te
testen functies
2
Definieer de
testen enacceptatie
criteria
3
Documentgoedgekeurd
?
5
Voer de testen
uit
7
QAgoedkeuring
?
PQ
8
VT bepaalt
verdere acties
6
Rapporteer deresultaten
4
Herdefinieer de
testen encriteria
Ja
Ja
Nee
Nee
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 40
Bedrijfskwalificatie (BK = OQ)Bedrijfskwalificatie (BK = OQ)
� Kalibreren: alle meetinstrumenten en sensoren
� Testen: veiligheid (noodstop, alarmen), data-opslag
� Inwerken personeel: lokale werkinstructies
� Capaciteiten (bijv. vulnauwkeurigheid, temperatuurbereik, etc.)
� Functietesten afzonderlijke componenten
� ‘Challenging’: worst case condities opsporen, bijv. ondergrens persluchtdruk, bovengrens omgevingstemperatuur, etc.
� Aanpassen onderhoudsplan naar lokale vereisten
� Herhalen na grote reparaties of aanpassingen!
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 41
Prestatiekwalificatie (PQ = PK)Prestatiekwalificatie (PQ = PK)
� Testen o.b.v. URS
� (Periodiek) testen met feitelijk product onder normale bedrijfsomstandigheden
� Kritische parameters en acceptatiecriteria
� Kalibratieprocedure en planning
� Acties bij afwijking van de criteria
� Logboeken
� Preventief onderhoud (planning)
� Vrijgifte apparatuur en statusaanduiding
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 42
Simultane validatieSimultane validatieSimultane
validatie
1
Beperkte DQ
2
Beperkte IQ
3
Bepaal de
functies diemoeten worden
getest
4
Bepaal detesten en
acceptatie-criteria
7
Voer testen uit
9
Goedkeuring
QA?
PQ
8
Rapportage
10
QA bepaalt
vervolg acties
Nee
5
Documentgoedgekeurd
QA?
Nee
Ja
6
Herdefinieer
testen enaccept. criteria
R. Lange, Meander MC, Amersfoort
NVKFAZ valideren sept/nov 2011 8
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 43
Retrospectieve validatieRetrospectieve validatieRetrospectieve
validatie
1
Data-
analyse
2
Zijn de
kalibraties
OK?
4
Is het
systeem
gekwalifi-
ceerd
?3
Voer
correctieve
kalibraties uit
5
Kwalificeer
het systeem
6
Zijn alle
operationele
parameters
aantoon-
baar?7
Voer bepaalde
delen van PQ
uit
8
Vastlegging
in overzichts-
rapport
9
Goedge-
keurd
QA?
Vrijgifte
10
QA bepaalt
verdere acties
NeeNee
Nee
Ja
Nee
Ja Ja
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 44
RapportageRapportage
� Lijst met af te handelen zaken die de beoordeling niet in de weg staan (bijvoorbeeld correcties / aanvullingen documenten)
� Deviatielijst met afwijkingen van de eis:– Geplande testuitvoer niet mogelijk: herzie testprocedure
– Test niet goed uitgevoerd: herhaal test
– Test goed uitgevoerd, uitkomst niet conform: beoordelen!
– Bij wijzigingen: change control!
� Conclusie en adviezen
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 45
Piramide van datakwaliteitPiramide van datakwaliteit
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 46
MethodevalidatieMethodevalidatie
� Juistheid (precision)
� Nauwkeurigheid (accuracy)
� Sensitiviteit
� Specificiteit
� Recovery
� Meetbereik
� Lineariteit
� Herhaalbaarheid
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 47
ProcesvalidatieProcesvalidatie
� Stapsgewijze beschrijving proces
� Bepaling kritische stappen en tests
– zo mogelijk: onderbouwde ‘bracketing’
� Gebruikte apparatuur en kwalificatiestatus
� Eindproduct specificaties / vrijgiftecriteria
� Toegepaste analytische methoden (gevalideerd)
� In proces controles (met goedkeuringscriteria)
� Bemonsteringsplan
� Registratie van de beoordeelde resultaten
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 48
ProcesvalidatieProcesvalidatie
� Prospectief
– b.v. drie batches produceren
– moeten voldoen aan specificaties en vrijgifte-eisen
� Gelijktijdig
� Retrospectief
R. Lange, Meander MC, Amersfoort
NVKFAZ valideren sept/nov 2011 9
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 49
ValidatiestrategieValidatiestrategie
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 50
Kwalificatie en Kwalificatie en procesvalidatieprocesvalidatie
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 51
SchoonmaakvalidatieSchoonmaakvalidatie
� Ruimten en werkbladen– hoe, hoe vaak, waarmee, uitbesteden?
– monitoring, veegproeven
� Apparatuur– visuele controle, analyse spoelwater,
veegproeven
– validatie: modelstoffen, worst case-benadering
– hoeveelheid geneesmiddel in volgend product:• max 0,1% dosis / max. 10 ppm / geen zichtbaar residu
� Analysemethoden valideren!
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 52
LevensloopbeheerLevensloopbeheer
� OOS-procedure
� CAPA-systeem
� Klachtenprocedure
� Change control-procedure
� Hervalidaties / herkwalificaties
� Procesmonitoring
� (A) PQR
� Buiten gebruikstelling
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 53
Casus aanpassing voorschriftCasus aanpassing voorschrift
� Opschaling bereiding zetpillen morfine HCl 5 mg
� Chargegrootte was 100 stuks
� Nu variabel: 100-500 stuks
� Tot 200 stuks spuitflesmethode
� Vanaf 200 stuks met zetpilgietapparaat
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 54
ChangeChange controlcontrol: casus: casus
� Sterke H2S lucht bij openen PP-container in kader eindanalyse
� Procesanalyse gehele keten (WFI, apparatuur, grondstoffen, proces)
� Uiteindelijke boosdoener: rubber membraan in aanprikpoort
� Vluchtige sulfiden kunnen diffunderen in infusievloeistof en daar H2S vormen
R. Lange, Meander MC, Amersfoort
NVKFAZ valideren sept/nov 2011 10
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 55
PPPP--containercontainer
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 56
QualityQuality byby design (FDA)design (FDA)
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 57
IshikawaIshikawa (visgraat) diagram(visgraat) diagram
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 58
IshikawaIshikawa (visgraat) diagram(visgraat) diagram
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 59
Annex 1 EU GMP Annex 1 EU GMP (1 maart 2009)(1 maart 2009)
� 127 aandachtspunten
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 60
InIn--procescontrolesprocescontroles
� Wanneer een ipc?
– geen garantie kwaliteit product als controle niet (correct) is uitgevoerd
– stap nog bij eindanalyse traceerbaar?
� Kwalitatief (alfanumeriek) of kwantitatief (numeriek)
� M.b.t. product of proces
R. Lange, Meander MC, Amersfoort
NVKFAZ valideren sept/nov 2011 11
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 61
ValidatieValidatie softwaresoftware
� Foutloze software bestaat niet ����validatie onmogelijk (!?)
� Met kennis van valideren en inzicht in processen kan goede indruk worden verkregen van kwaliteit software (functionaliteit en veiligheid)
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 62
Wettelijke eisenWettelijke eisen
� EU-GMP: Annex 11: Computerisedsystems
� FDA: 21 CFR Part 211 en Part 11 cGMP
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 63
GAMPGAMP
� Collectieve interpretatie FDA en EU door farmaceutische industrie
� Van toepassing op alle systemen die van invloed zijn op patiëntveiligheid:
– Productie-ondersteunende systemen
– Laboratorium-ondersteunende systemen
– Medicatiebegeleidingssystemen
– DocumentatiesystemenValideren NVKFAZ sept/nov 2011 64
GAMP 5 (2008)GAMP 5 (2008)
� Duidelijke specificaties
� Risico-analyse en –management
� Schaalbare aanpak gebaseerd op:
– innovatie
– complexiteit
– patiëntrisico
– productkwaliteit
– data-integriteit
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 65
Gradaties softwareGradaties software
� Categorie:
1. Operating system
2. [Firmware]
3. Standaard software
4. Configureerbare software
5. Vrij programmeerbare software (maatwerk)
� Validatie-aanpak:
1. Noteer versienummer
2. [niet meer in GAMP 5]
3. Valideer applicatie
4. Valideer applicatie, audit leverancier
5. Valideer applicatie, audit leverancier, source code review
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 66
LabLab--systemensystemen
� Good Practice Guide Validation of Laboratory Computerized Systems
� 7 categorieën i.p.v. 4 (A t/m G)
� Cat.4 opgesplitst in 3 categorieën (D-F)
� Voorbeelden: A: centrifuge, B: balans, pH-meter, C: pipetteermachine; D: spectrofotometer, E: HPLC, F: LIMS, G: maatwerk, spreadsheets
R. Lange, Meander MC, Amersfoort
NVKFAZ valideren sept/nov 2011 12
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 67
TraceabilityTraceability MatrixMatrix
� Gebruiker verantwoordelijk
� Kan opgesteld worden door
leverancier
� Traceerbaarheid URS-items in gehele
validatietraject en alle documenten
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 68
RisicoRisico--analyseanalyse
� GAMP 5 - Appendix 3
� Relevantie, risico
� Kans op optreden
� Kans op (niet-)detectie
� Prioritering
� Maatregelen: validatie, certificaten, audit, change control
� RA regelmatig herhalen
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 69
Annex 11 / PI 011Annex 11 / PI 011--33
� GMP moet, GAMP mag
� Audit trail: goed beveiligd bestand, waar alle kritische stappen in worden vastgelegd met time-stamp
� Originele waarde moet vastgelegd blijven
� Veel aandacht voor beveiliging en bevoegdhedenbeheer
� Gelijkwaardigheid elektronische en papieren versie
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 70
Valkuilen validerenValkuilen valideren
� Te snel gaan valideren
� Geen acceptatiecriteria vooraf
� Te weinig tijd/middelen, slechte planning
� Slecht documenteren, slechte rapportage
� Geen hervalidatieprogramma
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 71
OverpeinzingOverpeinzing
� Hoe komt het toch dat we altijd tijd hebben om fouten te corrigeren, maar nooit de tijd nemen
om het direct goed te doen?
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 72
LiteratuurLiteratuur
� Europese GMP– Annex 11 - Computerised Systems
– Annex 15 - Kwalificatie en validatie
– Annex 20 - Quality Risk Management
� PIC/S documenten– PI 006-3 Recommendation on Validation Master Plan,
Installation and Operational Qualification, Non-SterileProcess Validation, Cleaning Validation
– PI 011-3 Good Practices for Computerised Systems in Regulated "GxP" Environments
� Qualification of Analytical Instruments for Use in the Pharmaceutical Industry: A Scientific Approach. AAPS PharmSciTech 2004;5(1),art.22
R. Lange, Meander MC, Amersfoort
NVKFAZ valideren sept/nov 2011 13
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 73
EinddoelEinddoel
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 74
Vragen?Vragen?
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 75
Huiswerkvragen en Huiswerkvragen en --opdrachtenopdrachten
1. Valideren kost veel tijd. Wat levert het op?
2. Welke apparaten/systemen zijn gevalideerd en welke niet?
3. Welke software is gevalideerd en hoe?
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 76
Huiswerkvragen en Huiswerkvragen en --opdrachtenopdrachten
4. Noem enkele schoonmaakvalidatieswaar het lab bij betrokken is.
5. Noem enkele verrassingen die uit validatie naar voren gekomen zijn.
6. Welke vormen van persoonlijke kwalificatie zijn er in de apotheek?
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 77
Casus GMP (1)Casus GMP (1)
� Een waterige oplossing van een niet-stabiele waterige oplossing staat gereed voor filtratie en aansluitende aseptische afvulling.
� Kort voor dat je wilt beginnen ontstaat stroomstoring en het luchtbehandelingssysteem van de clean rooms en de LAF-kasten vallen daardoor uit.
� Op het moment dat de stroom uitvalt is geen personeel aanwezig in de clean room.
� Na een uur is de stroomstoring verholpen.
� Wat doe je, ga je afvullen of niet?
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 78
GMPGMP--casuscasus (2)(2)
� Beslissen of er wordt afgevuld of niet.
� Corrigerende en preventieve maatregelen (Corrective And Preventive Action, CAPA)
R. Lange, Meander MC, Amersfoort
NVKFAZ valideren sept/nov 2011 14
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 79
GMPGMP--casuscasus (3)(3)
� Beslissing over doorgaan productie– Is de stabiliteit van de oplossing voldoende?
– Is in de specificaties van de clean room iets opgenomen over hersteltijd?
– Zijn er mensen naar binnen gegaan na de stroomstoring?
– Is de drukgradiënt inmiddels voldoende?
– Zijn de overige klimaatcondities, zoals temperatuur, vochtigheid, etc., acceptabel?
– Voldoet de ruimte aan deeltjesclassificatie?
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 80
GMPGMP--casuscasus (4)(4)
� Root cause analysis– Graafwerkzaamheden?– Onderhoudswerkzaamheden?– Kortsluiting?
� Voorkómen– Schema van leidingen– Procedures– Elektrische veiligheid apparatuur
� Verhelpen (noodaggregaat)� Indien nodig specificaties opstellen
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 81
OpdrachtOpdracht 11
– Enige tijd geleden is besloten dat de tweedelige cleanroomkledingvervangen zal worden door ééndelige pakken. De kleding is uitgezocht en besteld. Geef een overzicht van de acties die je gaat ondernemen.
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 82
OpdrachtOpdracht 22
– Een van de onderdelen van het productieproces van een aseptisch product is het wassen van de flacons. Tijdens een inspectie maakt een inspecteur de opmerking dat hij/zij het nodig vindt dat deze machine naast huishoudelijk vuil ook endotoxines moet verwijderen. Wat doe je, ga je dit uitvoeren of heb je argumenten om hier niet aan mee te werken.
– De betreffende inspecteur laat zich niet overtuigen en je bent gedwongen om aan te tonen dat endotoxines effectief worden verwijderd.
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 83
Opdracht 3Opdracht 3
– Tijdens routinecontrole van een NaCl-oplossing in mini-plasco’s (kleine plastic zakjes) blijkt deze een kleine absorptie bij 254 nm te hebben. Is dit verontrustend en zo ja, welke maatregelen neem je.
– Welke maatregelen neem je als fabrikant van de mini-plasco’s nadat de klant bovenstaande klacht heeft ingediend?
– Wie is bij de fabrikant verantwoordelijk voor het vrijgeven van de batch?
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 84
Opdracht 4Opdracht 4
– Het steriliteitsonderzoek duurt tenminste veertien dagen. Om tijd te winnen wil marketing dat de vrijgifte van een product dat voor een klinische studie zal worden gebruikt, wordt gedaan op grond van parametrische vrijgifte. Wat wordt daar onder verstaan en kun je instemmen met dit voorstel.
– Het steriliteitsonderzoek wordt gedaan met twee media die bij verschillende temperaturen worden geïncubeerd (waarom?) Een van de twee media moet geïncubeerd worden bij 22,5°C ±2,5˚C. Het blijkt echter dat op twee verschillende dagen gedurende een paar uur de temperatuur van de broedstoof 25,6˚C is geweest. Er wordt geen groei geconstateerd. Wie heeft de uiteindelijke verantwoordelijkheid voor de beslissing en wat zou je in zijn geval doen.
R. Lange, Meander MC, Amersfoort
NVKFAZ valideren sept/nov 2011 15
Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 85
OpdrachtOpdracht 55
– Jouw bedrijf heeft een recall moeten uitvoeren omdat een product met deeltjes verontreinigd bleek te zijn. Zoals gebruikelijk wordt een onderzoek ingesteld en de inspectie wordt gewaarschuwd. Uit het onderzoek komen o.a. de volgende bevindingen:
– De monitoring van de ruimte wordt gedaan door het productiepersoneel
– Wegens ruimte gebrek op het analytisch lab wordt de controle op deeltjes gedaan in een van de productieafdelingen
– De houdbaarheidsdatum van het membraan filter dat gebruikt is was op het moment van productie verlopen
– Wat doe je?