Syndroom van Gilles de la

Tourette: een updatePieter Hoekstra

UMCG & Accare

p.hoekstra@accare.nl

Take Home Messages

• Het syndroom van Gilles de la Tourette is niet zeldzaam

• Meestal zijn de tics mild en niet erg opvallend

• Bijna altijd is er naast tics sprake van bijkomende problemen

• Het zit in de genen, maar vaak gaathet om nieuwe varianten

• Gedragstherapie is behandeling van eerste keuze

Definitie van tics

• Plotselinge,

• snelle,

• herhaalde,

• niet-ritmische,

• beweging of vocale uiting

Voorbeelden van tics

Enkelvoudig Samengesteld

Motorisch •Gelaat en nek

•Buik

•Extremiteiten

•Gebaren

•Ogenschijnlijk

doelgerichte

handelingen

•Symmetrie/tellen

Vocaal•Keel schrapen, kuchen

•Klikken met de tong

•Diergeluiden

•Woorden

•Hele zinnen

•Soms coprolalie

Ontwikkelingsbeloop van tics

Rostraal → Caudaal

Enkelvoudig → Samengesteld

Motorisch → Vocaal

Leckman 2000

Klinisch beloop

• Hyperactiviteit vaak eerder dan tics

• Hoofd en nek tic beginleeftijd 6-7

• Vocale tics leeftijd 8-9

• Dwang symptomen 11-12

• Piek tic ernst leeftijd 10-11

• Vaak afname in tics

• Tics levenslang in 50% tot 90%

Opvallend aan tics

• ‘Premonitory urges’

• Tics kunnen vaak (tijdelijk) worden

onderdrukt

• Tics zijn afhankelijk van de

context, kunnen suggestibel zijn

• Tics komen en gaan

Tourette is niet een

exotische aandoening

• Tourette is niet zeldzaam

• Tourette is meestal niet zeer

ernstig

• De meesten hebben geen

coprolalie

• Je hoeft de tics niet te zien in de

context van de spreekkamer

Epidemiologie• 10-20% van kinderen tijdelijk tics

• 1% van alle kinderen GTS

• Jongens > meisjes (4:1)

Vaak voorkomende comorbide

aandoeningen

• ADHD

• Obsessies / compulsies

• Leer moeilijkheden

• Gedragsstoornissen

• Stemmingsstoornissen

• Angst

• Sociale moeilijkheden (incl ASS)

Comorbiditeit

Type dwanghandelingen bij

Tourette Syndrome

• Meer drang gerelateerd dan in reactie

op angstige gedachten (controleren,

schoonmaken etc minder frequent)

• Inhoud: symmetrie, agressie, seksuele

onderwerpen, aanraken, tellen

• Vroegere beginleeftijd dan gwoonlijk bij

OCD

• Meer bij jongens

Oorzaken

• Genetische factoren spelen

grote rol

• GWAS

• Multiplex stambomen

• de novo mutaties

HOE WETEN WE DAT TICS ERFELIJK ZIJN?

• Grootschalige familie studies:

• Verhoogde risico in verwantenvan aangedane personen

• Tweeling studies:

• Eeneiige: delen 100% van DNA

• twee-eiige: delen 50% DNA

• Grotere concordantie eeneiige

Tweelingstudies GTSPrice et al. 1985, 45 tweelingparen

• MZT: 77% concordant voor tics, 54% concordant voor GTS

• DZT: 23% concordant voor tics

8% concordant voor GTS

GWAS

• A test of the association between markers, called single-nucleotide polymorphisms (SNPs), across the genome and disease.

• Hypothesis free approach

▫ there is no existing hypothesis about a particular gene or locus

• Common disease common variant (CDCV) assumption

▫ common disease are attributable in part to allelic variants present in more than 5% of the population

De eerste GWAS

n=1285 GTS, n=4964 controles

Manhattan plot for TS GWAS1 & GWAS2

meta-analysis

4231 cases

8282 controls

l1000 = 1.011

Jae Hoon Sul Fotis Tsetsos Dongmei Yu

19

Limitations of GWAS

•Needs large effect size

•Explains only small proportion of heritability

•Focus on common variants: common disease common variants

The research leading to these results has received funding from the European Community's Seventh

Framework Programme (FP7/2007-2013) under grant agreement n°278367

Samenvatting GCTA results GTS & OCD Lea

Davis 2013

-Common variantsverklaart slechts 21%van GTS heritability

Alternative Assumption

• Common disease rare variants (CDRV)▫ For complex diseases there is extreme genetic

heterogeneity and the disease may be caused by multiple rare variants

• Rare variants: allele frequency <1%

• Rare variants contribute to phenotypicexpression in conjunction with, or over and above common variants.

Two examples that illustrate rare

variants & heterogeneity

•Gene identified in a multiplyaffected pedigree

•De novo variants (present in childbut not in parents)

N Engl J Med 2010;362:1901-8.

26

Y A L E S C H O O L O F M E D I C I N E

26

•Histamine receptors are highly expressed in regions implicated in TS

•Neuromodulator that is counter-regulating DA activity

•Mice with decreased histamine (including HDC KO) have increased sensitization and stereotypic behaviors

27

• Studie van parent child trio’s

• In 12% gevallen zijn er de novomutaties gevonden

• Vier nieuwe Tourette genen gevonden

• Totaal gaat het om plm. verschillende 400 genen

Wat betekent dit?• Het leek zo simpel met 1 major gene

• Tourette zit in de genen, maar lang niet

altijd zijn die overgeërfd

• Er zijn zeer veel verschillende genetische

manieren om Tourette te krijgen

• Is Tourette wel 1 aandoening?

• Verklaart dit de heterogeniteit?

• Moeten we nog wel groepsstudies doen?

Het gaat niet alleen om genen

Overeenstemming eeniige tweelingparen53-56% voor GTS en 77-94% voor tics

Omgevingsfactoren: hormonaal

Psychosociale stress

infecties

Meeste bewijs voor perinatale factorenZwangerschapscomplicaties

Bevallingscomplicaties

Neonatale complicaties.

EUNetGTStourette-eu.org

Is PANDAS een

valide diagnose?

Pediatric

Autoimmune

Neuropsychiatric

Disorders

Associated with

Streptococcal

infections

PANDAS

5 identifying criteria

developed for research by clinical observation

1. Dramatic emergence or exacerbation of

OCD and/or tics

2. Pre-pubertal symptom onset

3. Other neurological signs

4. Association with GABHS

5. Episodic or sawtooth symptom course

Betrokkenheid van Autoimuniteit?

• Model: Sydenham’s chorea

• Auto-antilichamen ten gevolge van moleculaire mimicrie tussen streptokokken en hersengebieden

• Latere infecties kunnen vervolgens leiden tot symptoom exacerbaties

This project has received funding from the European Union’s Seventh Framework Programme for

research, technological development and demonstration under grant agreement no 278367

Where do we stand?

No direct evidence!• But some antibody work

Indirect evidence from animal models• Based on injection of autoantibodies.

• Based on immunization with microbial immunogen or

mimics.

Circumstantial evidence• Association with infections & allergies?

• Other autoimmune diseases in family?

• Therapeutic effect of plasma exchange, IVIG,

antibiotics?

35

This project has received funding from the European Union’s Seventh Framework Programme for

research, technological development and demonstration under grant agreement no 278367

Circumstantial evidence from

family history of autoimmunity

36

Data from national Danish health registers identified a cohort consisting of all children born in Denmark between 1990 and 2007 (n =1,116,255), followed prospectivelyfrom birth until 2011

Maternal AD was associated with a 29%

increased incidence rate of TS in male

offspring, 110/2442 (4.5%)

This project has received funding from the European Union’s Seventh Framework Programme for

research, technological development and demonstration under grant agreement no 278367

Cirumstantial evidence from link

with infections Cross-sectional single time point design:

markedly increased serum levels of

antistreptococcal antibodies(Muller et al., 2000; Muller et al. , 2001; Cardona et al., 2001; Church et al. 2003; Creti, 2004; Morer

et al., 2005)

Levels of antistreptococcal antibodies

correlate with tic severity(Cardona et al., 2001)

Treatment with antibiotics may decrease

neuropsychiatric symptoms

37

This project has received funding from the European Union’s Seventh Framework Programme for

research, technological development and demonstration under grant agreement no 278367

Negative Studies

Is PANDAS een valide

diagnose?

• Geen laboratorium test!

• Moeilijk om een oorzakelijk verband vast te stellen tussen tics en strepinfecties

• Op dit moment heeft bestaan van PANDAS geen implicaties voor behandeling, maar mening verschilt

The research leading to these results has received funding from the European Community's Seventh

Framework Programme (FP7/2007-2013) under grant agreement n°278367

More questions than answers……

How many children with TS/OCD should have PANDAS?

Why is abrupt/acute symptom onset or exacerbation required?

What is the time frame for a temporal association?

Do infections or autoimmunity not play a role in non PANDAS cases with TS or OCD? How do we know?

Why not?

Behandeling

Behandelmogelijkheden

Psychoeducatie

Gedragstherapie: habit reversal

Medicatie

Key points bij behandeling

• Het hebben van tics is niet

automatisch reden voor medicatie

• Is er belemmering? Wat veroorzaakt

die belemmering? Zijn het de tics? Of

eerder de comorbiditeit?

• Stel behandeldoelen vast

TWO PRIMARY COMPONENTS

• Awareness Training

• Competing Response

Habit Reversal Training

➢ Competing response: incompatible physical behavior

performed in response to:

• Urge to tic

• Initial expression of tic itself

• Competing response should be:

• Opposite to the tic behavior

• Capable of being maintained for at least one

minute

• Socially inconspicuous - compatible with normal

activity

Competing Response

Hoe zit het met medicatie?Lange termijn prognose vaak

gunstig, ook zonder behandeling

Nogal eens bijwerkingen van medicatie: op de lange termijnkiezen de meeste patientenervoor zonder medicatie te leven

Nogal wat patienten reagerenteleurstellend op medicatie

Beschikbare medicatie

• Alpha 2 agonist:

–clonidine

• Antipsychotica:

–risperidon

–aripiprazol

Clonidine

• Presynaptische alpha 2 agonist die zorgt voor

afname van norepinephrine release vanuit de locus

coeruleus

• Duurt tijd voor volledige effect is behaald: weken tot

maanden

• Kan ook hyperactiviteit verbeteren

• Bijwerkingen: sedatie, depressie, duizeligheid,

hypotensie

• Meestal minder effectief dan antipsychotica

Risperidone versus placebo (Dion e.a.

2002)

Tot slot…hoe zit het met

methylfenidaat bij tics?

Take Home Messages

• Het syndroom van Gilles de la Tourette is niet zeldzaam

• Meestal zijn de tics mild en niet erg opvallend

• Bijna altijd is er naast tics sprake van bijkomende problemen

• Het zit in de genen, maar vaak gaathet om nieuwe varianten

• Gedragstherapie is behandeling van eerste keuze