Viro-immunotherapie: Een potentieel nieuwe therapie voor gliomen

Martine LamfersOnderzoekerHersentumorcentrum, Erasmus MC

Oncolytisch virus

Infectie van de tumorcel

Replicatie van het virus Tumorcel gaat dood en nieuwe virusdeeltjes

komen vrij en infecterenbuurcellen

Virus infectie en verspreiding in gekweekte glioomcellen

Waar komt het concept van virotherapie vandaan?

Bluming and Ziegler, Lancet 1971

Idee stamt al uit het begin van de vorige eeuw: spontane regressie van tumoren ten tijde van het doormaken van een virale infectie werd door artsen gesignaleerd

Oncolytisch virus Delta24-RGD

• Verschillende virussen worden onderzocht op hun anti-tumor activiteit: zowel virussen met een intrinsieke tumorselectiviteit als genetisch gemodificeerde virussen

• Delta24-RGD is een adenovirus (verkoudheidsvirus) met twee mutaties die het tumor-specifiek maken

• Delta24-RGD is recent getest in fase I/II studies in recidief glioblastoma patiënten (Erasmus-VUMC-MDACC Houston)

• De behandeling is veilig bevonden

• Optimale dosis is gevonden

Oncolytisch virus Delta24-RGD werkt deels via het immuunsysteem

Kleijn et al PLoS 2014

Virotherapie werd dus viro-immunotherapie(van oncolytische virussen naar oncolytische vaccins)

Virus infectie en replicatiein tumorcellen

tumorcellen

Gezonde cellen

Oncolytich virus

Immuuncellen wordenaangetrokken en geactiveerd

CD8+ T cell

Tumor-specifiekeantigenen

APC

CD4+ T cell

Tumor cellen lyseren en celdebris+cytokines komen vrij

Cytokines enceldebris

Geactiveerde T-cellen dodenovergebleven tumorcellen

Geactiveerde T cellen(cytotoxisch)

Verbeter de directe oncolyse door het virusVersterk de anti-tumor immuun reactie

Hoe kunnen we viro-immunotherapie verbeteren?

Studies naar virus-gemedieerde oncolyse

0

20

40

60

80

100

120

0 0,3 1 3 10 30 100

Viab

ility

(% o

f con

trol

)

concentration

Response to treatment

lijn A

lijn B

lijn C

Patiënt-afkomstige glioom celkweken voor studies naar verschillen in virus gevoeligheid

Patient-afkomstige tumorcellen vertonen unieke patronen van variatie in gevoeligheid voor verschillende oncolytische virussen

gevoelig

ongevoelig

Verbeter de directe oncolyse

• Kies voor een virus waar de tumor gevoelig voor is.

• Definieer respons profielen (biomarkers) waarmee van tevoren (in een biopt) kan worden bepaald voor welk virus de betreffende tumor het meest gevoelig is

Versterk de anti-tumor immuun reactie

Versterk de activatie van de T-cellen met remmers van specifieke T-cel moleculen

Ipilimumab – anti-CTLA-4

Nivolumab – anti-PD-1

Versterk de anti-tumor immuun reactie

• In kaart brengen welke remmers en activators een rol spelen in virus-geïnduceerde T-cel activatie

• Test combinatie therapie van een virus behandeling met een middel dat de blokkade van de T-cel activatie opheft

Met dank aan

MD Anderson Cancer Center, Houston, TexasJuan Fueyo

Charles Conrad

Erasmus medisch centrumAfdeling Neurochirurgie

Zineb BelcaidAnne Kleijn

Jenneke KloezemanSieger LeenstraClemens Dirven

Afdeling Tumor ImmunologieCor Lamers

Cor BerrevoetsReno Debets

Afdeling VirologieRik de Swart

Bernadette van den Hoogen

Afdeling BioinformaticaPeter van der Spek

Leiden Universiteit Medisch centrumRob Hoeben

Brigham and Women’s Hospital, Boston MASean Lawler

E. Antonio Chiocca

Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MDMichael Lim

En bovenal: Dank aan alle patienten voor het beschikbaarstellen van tumormateriaal voor onderzoeksdoeleinden!

VU medisch centrum AmsterdamDavid Noske

Victor van Beusechem