Martine Lamfers - Publieksdag Hersentumoren · 2015. 3. 26. · Geactiveerde T-cellen doden...
Transcript of Martine Lamfers - Publieksdag Hersentumoren · 2015. 3. 26. · Geactiveerde T-cellen doden...
Viro-immunotherapie: Een potentieel nieuwe therapie voor gliomen
Martine LamfersOnderzoekerHersentumorcentrum, Erasmus MC
Oncolytisch virus
Infectie van de tumorcel
Replicatie van het virus Tumorcel gaat dood en nieuwe virusdeeltjes
komen vrij en infecterenbuurcellen
Virus infectie en verspreiding in gekweekte glioomcellen
Waar komt het concept van virotherapie vandaan?
Bluming and Ziegler, Lancet 1971
Idee stamt al uit het begin van de vorige eeuw: spontane regressie van tumoren ten tijde van het doormaken van een virale infectie werd door artsen gesignaleerd
Oncolytisch virus Delta24-RGD
• Verschillende virussen worden onderzocht op hun anti-tumor activiteit: zowel virussen met een intrinsieke tumorselectiviteit als genetisch gemodificeerde virussen
• Delta24-RGD is een adenovirus (verkoudheidsvirus) met twee mutaties die het tumor-specifiek maken
• Delta24-RGD is recent getest in fase I/II studies in recidief glioblastoma patiënten (Erasmus-VUMC-MDACC Houston)
• De behandeling is veilig bevonden
• Optimale dosis is gevonden
Oncolytisch virus Delta24-RGD werkt deels via het immuunsysteem
Kleijn et al PLoS 2014
Virotherapie werd dus viro-immunotherapie(van oncolytische virussen naar oncolytische vaccins)
Virus infectie en replicatiein tumorcellen
tumorcellen
Gezonde cellen
Oncolytich virus
Immuuncellen wordenaangetrokken en geactiveerd
CD8+ T cell
Tumor-specifiekeantigenen
APC
CD4+ T cell
Tumor cellen lyseren en celdebris+cytokines komen vrij
Cytokines enceldebris
Geactiveerde T-cellen dodenovergebleven tumorcellen
Geactiveerde T cellen(cytotoxisch)
Verbeter de directe oncolyse door het virusVersterk de anti-tumor immuun reactie
Hoe kunnen we viro-immunotherapie verbeteren?
Studies naar virus-gemedieerde oncolyse
0
20
40
60
80
100
120
0 0,3 1 3 10 30 100
Viab
ility
(% o
f con
trol
)
concentration
Response to treatment
lijn A
lijn B
lijn C
Patiënt-afkomstige glioom celkweken voor studies naar verschillen in virus gevoeligheid
Patient-afkomstige tumorcellen vertonen unieke patronen van variatie in gevoeligheid voor verschillende oncolytische virussen
gevoelig
ongevoelig
Verbeter de directe oncolyse
• Kies voor een virus waar de tumor gevoelig voor is.
• Definieer respons profielen (biomarkers) waarmee van tevoren (in een biopt) kan worden bepaald voor welk virus de betreffende tumor het meest gevoelig is
Versterk de anti-tumor immuun reactie
Versterk de activatie van de T-cellen met remmers van specifieke T-cel moleculen
Ipilimumab – anti-CTLA-4
Nivolumab – anti-PD-1
Versterk de anti-tumor immuun reactie
• In kaart brengen welke remmers en activators een rol spelen in virus-geïnduceerde T-cel activatie
• Test combinatie therapie van een virus behandeling met een middel dat de blokkade van de T-cel activatie opheft
Met dank aan
MD Anderson Cancer Center, Houston, TexasJuan Fueyo
Charles Conrad
Erasmus medisch centrumAfdeling Neurochirurgie
Zineb BelcaidAnne Kleijn
Jenneke KloezemanSieger LeenstraClemens Dirven
Afdeling Tumor ImmunologieCor Lamers
Cor BerrevoetsReno Debets
Afdeling VirologieRik de Swart
Bernadette van den Hoogen
Afdeling BioinformaticaPeter van der Spek
Leiden Universiteit Medisch centrumRob Hoeben
Brigham and Women’s Hospital, Boston MASean Lawler
E. Antonio Chiocca
Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MDMichael Lim
En bovenal: Dank aan alle patienten voor het beschikbaarstellen van tumormateriaal voor onderzoeksdoeleinden!
VU medisch centrum AmsterdamDavid Noske
Victor van Beusechem