Dr. Els Wittouck, Dr. Marleen Goeteyn

Geneesmiddelen allergie :

op zoek naar de boosdoener.

Een onbedoeld en schadelijk effect van een geneesmiddel, bij inname van

het geneesmiddel, bij een dosis voor humaan gebruik.

Verschillende types : type A en B meest besproken :

– Type A : gerelateerd aan de farmacologische eigenschappen van het

geneesmiddel, frekwent (ongeveer 80% van alle

geneesmiddelenbijwerkingen), dosisafhankelijk, treden op bij normale

posologie, suggestieve tijdsrelatie.

– Factoren die bijdragen = leeftijd, gewicht, nier- en leverfunctie, …

– Vb : maagulcus en nierinsufficiëntie op NSAID’s.

Een geneesmiddelen reactie = een “ adverse drug reactie”

Verschillende types : type A en B meest besproken :

– Type B : onafhankelijk van de farmacologische eigenschappen van het geneesmiddel, zeldzaam, onafhankelijk van de dosis, onverwacht, ernstig, duidelijk oorzakelijk verband.

– 3 soorten :

• idiosyncratische reacties

• geneesmiddelenintolerantiereacties : “pseudo-allergische” reacties - de niet-immunologische overgevoeligheidsreacties.

• echte geneesmiddelenallergieën : immunologische reacties, ongeveer 15% van de geneesmiddelenbijwerkingen. Vaak huidletsels! Longen, lever, nieren en hart kunnen aangetast zijn.

Een geneesmiddelen reactie = een “ adverse drug reactie”

Classificatie van Gell en Coombs => allergische geneesmiddelenreacties

onderverdelen : 4 immuunpathologische reacties :

– Type 1 : Anafylaxis : IgE-gemedieerd.

– Type 2 : Cytotoxische reactie, tussenkomst van IgG : vb hemolytische

anemie en trombocytopenie.

– Type 3 : Neerslaan van antigenantistofcomplexen : vb serumziekte en

vasculitis.

=> Type 1,2,3 = humorale reacties : produktie van specifieke antilichamen.

– Type 4 :

=> Type 4 = celgemedieerde reacties : T-cel gemedieerd.

De allergische geneesmiddelenreacties

ANAFYLAXIS = IgE gemedieerde reactie :

– Ontstaat binnen de minuten tot een paar uur na de blootstelling aan

de medicatie.

– Begint vaak met huidletsels : erytheem gelaat en thorax en/of jeuk

palmair, plantair, genitaal en axillair => uitgebreide urticaria en

angiooedeem (kan na 10-20 minuten).

– Mogelijke andere symptomen : respiratoir, cardiovasculair,

gastrointestinaal.

Allergische geneesmiddelenreacties : Type 1

Urticaria

Angiooedeem

Angiooedeem

Andere symptomen :

– Respiratoir : rhinoconjunctivitis, wheezing, dyspnoe, stridor.

– Cardiovasculair : hypotensie, syncope, collapse.

– Gastro-intestinaal : diarree, nausea, braken, buikpijn.

Allergische geneesmiddelenreacties : Type 1

Medicaties : vb :

– Beta-lactam antibiotica (penicillines en cefalosporines) :

• Vooral aminopenicillines : ampicilline- en vooral amoxicillinepreparaten

en 1ste generatie cefalosporine : cefazoline.

– Chinolonen : kruisreactiviteit bestaat tussen de verschillende chinolonen.

– Chloorhexidine : bij uitwendig gebruik (slijmvlies en huid), soms verborgen

in preparaten.

– Lokale anesthetica : zeer zelden.

– Andere : bij algemene anesthesie, radiologische contrastvloeistoffen

Allergische geneesmiddelenreacties : Type 1

Uitgevoerde onderzoeken :

– Bepaling : totaal serum IgE en serumtryptase.

– RAST-testen : specifieke IgE bepalingen (vb : voor de beschikbare

penicilline- en cefalosporinedeterminanten) is eenvoudig en veilig echter

weinig gevoelig => vaak aanvullende diagnostiek.

– Huidtesten : vergen expertise en zijn niet zonder gevaar!

– Basofielenactiveringstests : echter niet overal beschikbaar en verdere

evaluatie is nodig.

– Gecontroleerde provocatietesten : onder monitoring!

=> Zoeken naar de boosdoener maar ook naar een veilig alternatief.

Allergische geneesmiddelenreacties : Type 1

Vertraagde reacties, T-cel gemedieerd.

– MACULOPAPULEUS EXANTHEEM

– FIXED-DRUG ERUPTION

– SYMMETRICAL DRUG RELATED INTERTRIGINOUS FLEXURAL

EXANTHEMA

– ACUTE GEGENERALISEERDE EXANTHEMATEUZE PUSTULOSE

– DRUG REACTION WITH EOSINOFILIA AND SYSTEMIC SYMPTOMS

– STEVENS-JOHNSONSYNDROOM

– TOXIC EPIDERMAL NECROLYSIS

Allergische geneesmiddelenreacties : Type 4

MACULOPAPULEUS EXANTHEEM

Het maculopapuleus exantheem : kliniek.

Erythemateuze maculae en papels

vooral op romp en extremiteiten.

Evolutie naar erythrodermie beeld is

mogelijk.

Typische uitgesproken afschilfering

na wegtrekken erytheem.

Door medicatie of infecties uitgelokt.

Het maculopapuleus exantheem.

Eerste blootstelling : sensitisatiefaze

7-10 dagen, eruptie soms pas na

stop medicatie.

Reeds sensitisatie : eruptie 24-48uur

na start medicatie.

Medicaties :

– Antibiotica, antiepileptica, contrastmiddelen, NSAID’s, allopurinol,…

Verder onderzoek :

– Huidbiopt.

– Uitwerking tussen 1 en 6 maand na de reactie!

– Epicutane testen met laattijdige aflezing, prik- en intradermotesten.

Het maculopapuleus exantheem.

De fixed drug eruption : kliniek.

Roodpaarse tot bruine maculae

vooral op lippen, gelaat, handen,

voeten en genitale regio.

Centraal kan een erosie of blaar

ontstaan.

Na genezing : vaak bruine

restverkleuring.

De fixed drug eruption : kliniek.

Eerste blootstelling

=> letsels ontstaan na 1-2 weken.

Hernieuwde blootstelling

=> letsels ontstaan binnen 24u.

=> letsels op zelfde plaats +

nieuwe letsels.

De fixed drug eruption : kliniek.

GBFDE : veel letsels verspreid op

het lichaam.

DD : Stevens-Johnson/ Toxic

epidermal necrolysis.

GBFDE : niet zieke patiënt, geen

koorts, betere prognose.

Medicaties :

– Tetracyclines, NSAID’s, paracetamol, sulfonamiden, sedativa

(benzodiazepines en barbituraten), carbamazepine, dapsone, …

Verder onderzoek :

– Huidbiopt.

– Epicutane test met vermoede medicatie op de plaats waar het

huidletsel aanwezig was.

De fixed drug eruption.

HET SYMMETRICAL DRUG RELATED INTERTRIGINOUS FLEXURAL

EXANTHEMA.

Het “symmetrical drug related intertriginous flexural exanthema” : “Baboonsyndroom”.

Maculopapuleuze erythemateuze

eruptie, symmetrisch in de plooien

en thv billen (baboon).

Vooral perigenitaal en perianaal.

Zelden pustels of vesikels.

Geneest met schilfering.

Het “symmetrical drug related intertriginous flexural exanthema” : “Baboonsyndroom”.

Ontstaat na systemische

blootstelling aan een

geneesmiddel waarvoor een

patiënt eerder gesensibiliseerd is.

Ontstaat tot 48u na start

medicatie.

1Exposure to a systemically administered drug either at the first or

repeated dose (excluding contact allergens)

2 Sharply demarcated erythema of the gluteal/perianal area and/or V-

shaped erythema of the inguinal/perigenital area

3 Involvement of at least one other intertriginous/flexural localization

4 Symmetry of affected areas

5 Absence of systemic symptoms and signs

“Symmetrical drug related intertriginous flexural exanthema” proposed diagnostic criteria :

Medicaties :

– Beta-lactam antibiotica : amoxicilline, antihypertensiva,

contrastmiddelen, mitomycine-C, chemotherapeutica, celecoxib,

biologicals, …

Verder onderzoek :

– Huidbiopt.

– Epicutane testen met laattijdige aflezing, prik- en intradermotesten.

“Symmetrical drug related intertriginous

flexural exanthema”

Marleen Goeteyn

Acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP)

24 à 48 uur

Lichaamsplooien -> hele lichaam

Niet op handpalmen / voetzolen

Neutrofilie, eosinofilie, hypocalcemie

Koorts > 38 °C

< hepatitis, nierinsuff, resp distress

Genezing binnen 2 weken

met desquamatie

Marleen Goeteyn

Acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose

Talrijke, niet-folliculair gelegen

pustels

onderliggend diffuus erytheem

DD andere pustulaire

dermatosen (infecties, psoriasis

pustulosa

Marleen Goeteyn

AGEP aanvullend onderzoek

Steriele pustel

Subcorneaal of intradermaal

gelegen spongiforme pustel

Patch test: steriele pustels op

erythemateuze basis

aminopenicillines

quinolones

(hydroxy)chloroquines

terbinafine

diltiazem

sulfonamiden

AGEP: belangrijkste verwekkers

Lokale corticoïden

Perorale antihistaminica

AGEP: behandeling

Ernstige vorm van geneesmiddelenreactie

Start laattijdig (2 à 6 weken)

Risico factoren: nierinsufficiëntie en hoge leeftijd

Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms

(DRESS)

Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS)

Cutane manifestaties

Urticariëel, maculopapuleus

Soms vesikels, bullae, pustels,

purpura, kan evolueren naar

erythrodermie

Faciaal oedeem, cheilitis

Zelden mucosale aantasting

DRESS syndrome: Part I. Clinical perspectives JAAD May 2013

Patient with vemurafenib-induced drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms syndrome. Prominent facial edema and morbillform eruption. (

Systemische manifestaties

Eosinofilie, gestegen leverenzymes, atypische lymfocyten

Vergrote lymfeklieren

Hepatitis, nefritis, pneumonie, carditis

Lange termijn sequellen: bv auto-immuunaandoeningen, nierfalen

Mortaliteitsrisico rond 10 % (leverfalen, secundaire infectie)

Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic

Symptoms (DRESS)

phenytoine

carbamazepine

phenobarbital

minocycline

allopurinol

sulfonamiden

thalidomide

DRESS: belangrijkste verwekkers

Hospitalisatie

Systemisch corticoïden

DRESS: behandeling

SJS en TEN: spectrum van de zelfde ziekte

Epidermale necrose en loslating van de epidermis

SLS < 10 % epidermale loslating

TEN > 30 % epidermale loslating

SJS/TEN: tussen 10 en 30 % epidermale loslating

Steven-Johnson syndrome en Toxic epidermal necrolysis

(SJS/TEN)

Start 1 à 3 weken

Symptomen ontwikkelen zich over een drietal dagen

Risicofactoren: HIV-infectie, genetische predispositie (HLA-types),

nierinsufficiëntie en radiotherapie

Prodromale symptomen: koorts, malaise, niet productieve hoest,

prikkende/ brandende ogen en mond ~ BWL

Vroegtijdig: pijnlijk erytheem van handpalmen en voetzolen

Steven-Johnson syndrome en Toxic epidermal necrolysis (SJS/TEN)

Steven-Johnson syndrome en Toxic epidermal necrolysis (SJS/TEN)

Snel uitbreidend exantheem

bestaande uit maculae,

aspecifieke targetoide lesies

Steven-Johnson syndrome en Toxic epidermal necrolysis (SJS/TEN)

epidermale loslating

Nikolsky positief

Steven-Johnson syndrome en Toxic epidermal necrolysis (SJS/TEN)

Erosieve mucositis van

minstens 2 locaties

Steven-Johnson syndrome en Toxic epidermal necrolysis (SJS/TEN)

Eosinofiele necrose van de

volledige epidermis

Vriescoupe van het blaardak:

snelle diagnose van SJS/TEN en

dd SSSS

Huidbiopt met DIF dd met auto-

immune blaarziekten

Mortaliteit van TEN is 30 %

SCORTEN

Lange termijn sequellen:

huid,ogen, mond, genitaal

GIT, pulmonair…

Steven-Johnson syndrome en Toxic epidermal necrolysis (SJS/TEN)

phenitoine

carbamazepine

phenobarbital

lamotrigine

allopurinol

sulfonamiden

nevirapine

cotrimoxazole

oxicam -NSAID

SJS/TEN: belangrijkste verwekkers

- hospitalisatie op intensieve afdeling of brandwondencentrum

- systemisch corticoïden?

- intraveneuze immuunglobulines?

- preventie oculaire verwikkelingen

Steven-Johnson syndrome en Toxic epidermal necrolysis

(SJS/TEN): behandeling

Anamnese:

volledige medicatielijst,

Alle nieuwe medicatie gestart in de 8 weken voorafgaand aan de huideruptie is

het meest verdacht.

toedieningsvorm

meest waarschijnlijke medicatie op basis van literatuurgegevens

Klinisch onderzoek

inspectie van de huid en de mucosae

koorts?

lymfadenopathieën?

Diagnose van type IV-reacties

Alarmsymptomen :

- Koorts en malaise

- Pijnlijke huid

- Lymfadenopathie

- Bulleuze letsels, epidermale loslating (Nikolsky teken)

- Mucosale aantasting

- Faciaal oedeem

- Confluerende letsels op uitgebreid oppervlak

- Eosinofilie

- Systemische aantasting (leverft, nierft)

Diagnose van type IV-reacties

Zoveel mogelijk medicatie stoppen

Enkel levensnoodzakelijke medicatie die niet verdacht is, doorgeven

Alternatief dat niet kruis reageert

Bij maculopapuleus exantheem uitgelokt door een product dat

onvervangbaar is of meest effectief is:

- oorzakelijke medicatie kan doorgegeven worden mits goede klinische

opvolging en dagelijks bloedonderzoek

Beleid bij type IV-reacties

Patch testen en intradermale testen met verlate aflezing

- binnen het jaar na de reactie

- weinig gestandardiseerd

- positieve test bevestigt de diagnose

- negatieve test laat geen conclusie toe

Lymfocytentransformatietest: enkel voor studiedoeleinden

Aanvullende testen in de zoektocht naar het oorzakelijke agens

Provocatietesten

- niet bij ernstige reacties

- enkel als er geen goed alternatief bestaat en de patchtest/ intradermale

test met verlate aflezing is negatief

Aanvullende testen in de zoektocht naar het oorzakelijke agens