De STOP-BPD studie

Systemic Hydrocortisone To Prevent Bronchopulmonary

Dysplasia in preterm infants

1ste investigatorsmeeting NL

Agenda

• Introductie

• Website/CRF/randomizatie

• Kwaliteitscontrole studie

• Medicatie

• Veiligheid en rapportage

• Zuurstof reductietest

Agenda

• Onderzoekscredits

• Piggyback studies

• Informed consent

• WVNTTK

Stand van zaken

Protocol

Doel van de studie

• Onderzoeken of hydrocortison, gestart 7-14 d na de geboorte, een reductie geeft van de gecombineerde uitkomst dood of BPD bij 36 wk PMA

• Onderzoek of een mogelijk positief effect op BPD niet gepaard gaat met een (onacceptabele) toename van bijwerkingen

STOP-BPD: design

• Multicenter, dubbelblind, placebo gecontroleerd, gerandomizeerd

• Power: ARR van 15% (NNT=7) bij apriori risk 60%2x175 inclusies + 10% uitval totaal 2 x 200 inclusie in periode van 3 jr

• Follow-up periode van 2 jaar

• 15 NICUs (10 in NL, 5 in BE)

Inclusiecriteria

• GA < 30 wks en/of BW < 1250 g• Ventilator dependent tussen 7-14 dagen PNA• RI (MAwP x FiO2) ≥ 3.5• RI voor > 12 h/dg en voor > 48 uur• Targets SpO2 85-95% en pCO2 of 5.0-7.5 kPa

– targets alleen voor vaststellen RI, na inclusie vrij!

Inclusiecriteria

• Bredere inclusie dan nu in de praktijk gebruikelijk is!

Exclusiecriteria

• Chromosomale afwijkingen

• Aangeboren afwijkingen die leiden tot compromiteerde longfunctie (hernia, SP-B) of luchtweg

• Aangeboren afwijkingen die gepaard gaan met een achterstand in PMO

• Steroid gebruik voor inclusie met als doel verbetering longfunctie

Geen strikte exclusiecriteria

• Sepsis en/of pneumonie – Effect antibiotica 48 uur afwachten

• Hemodynamische ODB – liefst screenen bij 7 dg en dan volgens lokale

protocol zonodig behandelen– proberen simultaan gebruik indo/ibu en HC te

voorkomen

Randomizatie

• Mogelijk tussen 7-14 dagen PNA

• Hydrocortison of placebo 22 dg

• Eerste dosis binnen 24 uur na inclusie

• Web-based randomizatie

• Gestratificeerd naar centrum en GA

• Meerlingen mogen in dezelfde groep

Uitkomsten

• Primair: BPD free survival at 36 wks PMA– BPD volgens NICHD criteria– Zonodig een zuurstof reductie test

• Secundair: – …..– Neurodevelopmental outcome at 2 years CGA

• Bayly III MDI/PDI, CP, gehoor, visus, gedrag

Stand van zaken

Organisatie

Steering group

• Anton van Kaam, PI• Wes Onland/Debbie Nuytemans• Martin Offringa/Muirne Paap (KEK)• Maruschka Merkus (CRU-AMC)• Karin Rademaker (UMCU)• Filip Cools (UZB, PI Belgie)• Peter Dijk/Andre Kroon (NL)• Anne Debeer (BE)

Project coordinatie

• MCRN– Debbie Nuytemans

– Ineke Jansen

Monitoring

• Data monitoring committee (DMC):– Elianne Vrijlandt: kinderlongarts, UMCG,

voorzitter– Saskia de Wildt: klinisch farmacoloog,

ErasmusMC– Ingeborg van der Tweel: epidemioloog UMCU

• Trial monitoring– Clinical research unit, AMC

Stand van zaken

METC/CCMO

METC-AMC

• Protocol is goedgekeurd

• Ammendement ingediend met;– laatste aanpassingen protocol op basis van

consensus NL centra ingediend– documenten medicatie– DMC charter

• Uitslag:……

CCMO

• Bij geneesmiddelen onderzoek naast METC ook CCMO aanvraag indienen

• CCMO is extra toets en treedt op als bevoegde instantie

• Oordeel < 14 dg

Lokale uitvoerbaarheid

• Streven is voor de zomer in gang zetten

• Voorbereid door projectgroep AMC

• Indienen via lokale PI

Stand van zaken

Tijdslijn

Tijdslijn

• juni 2011: CCMO aanvraag en goedkeuring

• juli 2011: indienen lokale uitvoerbaarheid

• sept 2011: start studie in AMC

• sept-dec 2011: instroom alle centra NL&BE

Website/CRF/Randomizatie

Website

Website Standard

• Participating hospitals

• Contact– Steering committee– E-mail+telefoon amc

• FAQ– How do I report a SUSAR?– Open label treatment– E-learning (CRF)

Website Standard

• Study Information– Protocol– DMC charter

• List of definitions• Presentations

– SToP-BPD ppt

• Publications– Link BMC

• Parent information– Patient information (Nederlands, Engels, etc)

• Informed consent

Website Documents

• Before randomization– Standard Operation of Procedure (Draaiboek) (pdf)– Eligibility form (pdf)– Flowdiagram inclusion/exclusion (pdf)– Respiratory index calculator (html)

• Randomization– Randomisation guideline (ppt)– CRF in paper + guideline (pdf+ppt)

• After randomization• CRF in paper and guideline (pdf+ppt)• Medication program + guideline (printversion+ppt)• Preparation protocol (pdf)

– Bedside daily recording forms (pdf)– Adverse events flow diagram (pdf)– Transfer off level III hospital

• Letter & flyer for local paediatrician (pdf)

eCRF

• IP adres ziekenhuis

• E-learning

eCRF Opbouw

• Screening & Eligibility• Randomisation (tweelingen) • Visits

– Daily reports

• Voorwaarden– Range– Validatie– Derivatie

eCRFChange password

Screening & Eligibility

Randomisatie

• Indien eligible and informed consent

Visits

Daily reports

Voorwaarden

• Range• Validatie

– Voorkoming van type fouten (bv DOB < DOH)– Obligatory data (bv if death=yes, than DOD)– DMC alert procedure (bv GI=yes, email)

• Derivatie– Zwangerschapsduur herhaald– Calculation data (bv TDIC= DIC-DOB)

Website & eCRF

Vragen?

Kwaliteitscontrole studie

Good Cinical Practice (GCP)

Stop BPD en CRU samenwerking

Aandachtspunten voor de onderzoeker voor een juiste uitvoering van dit klinisch wetenschappelijk

onderzoek en het verkrijgen van gevalideerde onderzoeksdata

Wet- en regelgeving

Nationaal: Wetboek

WOG, WMO, WBIG, KWZ, WBP, WGBO

Europees: Directives

- Clinical Trial Directive (geïmplementeerd in NL in de WMO)

- Data Protection (WBP)

- Medicine (WOG)

Internationaal:

- ICH Guidelines (Good Clinical Practice en 70 andere guidelines)

- ISO standards (ISO 14155 onderzoek medische hulpmiddelen)

Geschiedenis

1900 US: Wet op Food & Drugs nadruk op veiligheid.

1937 Sulfa in verkeerde oplossing aan patiënten gegeven: 100 †

1934 – 1970 Tuskegee syphilis experiment

1947 Nurnberg Code

1960 Adverse event reporting FDA

1974 the National Research Act

1994 Neuroloog uit Almelo verzint patiënten voor onderzoek.

1996 International Conference on Harmonisation (ICH)

2010 Anesthesioloog verzint studie

2010 Brief minister Klink 8 april 2010

Stop BPD studie en regel/wetgeving

• Wet Bescherming Persoonsgegevens

• Wet Medisch wetenschappelijk onderzoek met mensen

• Declaration of Helsinki 2008

• ICH- Good Clinical Practice guideline

Key Word: Bescherming

Wet bescherming persoonsgegevens

De wet bescherming persoonsgegevens (WBP) geeft een persoon (patiënt) een aantal rechten waardoor hij/zij controle kan uitoefenen op het gebruik van zijn/haar persoonsgegevens door een een verantwoordelijke.

Rechten van de betrokkene: Recht op informatie Recht op inzage Recht op verbetering, aanvulling, verwijdering of afscherming Recht van verzet

Het College bescherming persoonsgegevens (CBP) houdt toezicht op de naleving van deze wet. Bij het CBP moet het gebruik van persoonsgegevens worden gemeld, tenzij hiervoor een vrijstelling geldt.

De belangrijkste aandachtspunten bij dit onderzoek die voortkomen uit deze regelgeving:

1. Maximale bescherming voor de proefpersonen.

2. Inhoud van het studie protocol

3. Selecteer, train en registreer geschikte studie personeel.

4. Noteer data zorgvuldig.

5. Probeer de behaalde reqruitment doelstelling te behalen.

6. Tijdig en efficiënt de veiligheid rapporteren. (al door Maruschka behandeld)

7. Correcte archivering.

8. Maximale data kwaliteit.

9. Houd eenieder geïnformeerd.

Maximale bescherming voor de proefpersonen (1)

Voor de start moet er een goedkeuring zijn van de ethische commissie.

Deze hebben beoordeeld: het definitieve studieprotocol Patiënteninformatie en toestemmingsformulier. Protocol uitvoerbaarheid.

Nationale en lokale wetgeving/ regels moeten gevolgd worden

Maximale bescherming voor de proefpersonen (2)

• De ouders/ wettelijke vertegenwoordigers van proefpersonen moeten voldoende geïnformeerd zijn.

• Deze krijgen voldoende bedenktijd en mogen altijd een onafhankelijk advies vragen.

• En geven vrijwillig toestemming.

• Zowel de ouders/ wettelijke vertegenwoordigers van de proefpersoon als de persoon die de informatie verstrekt dateren en tekenen het toestemmingsformulier (IC).

• Men mag zich altijd uit de studie terugtrekken.

Inhoud van het studie protocol

• Indien u niet de hoofdonderzoeker bent lees vooraf het studieprotocol zorgvuldig. Kijk of geplande assessments haalbaar zijn voor uw patiënten.

• Vraag om verheldering.

• Volg het protocol nauwkeurig, bij noodzakelijke afwijkingen contact opnemen met de hoofdonderzoeker. Deze zorgvuldig documenteren

• Maak voor iedereen die betrokken is bij de studie het protocol altijd toegankelijk

• Zorg dat alle protocol versies in de studie file zitten.

Selecteer, train en registreer studiepersoneel.

• Een lijst met al het betrokken

personeel waarin de taakverdeling

beschreven staat is verplicht.

• De CV’s van de (hoofd)onderzoekers moeten

gedateerd en gesigneerd zijn.

• Alle betrokkenen moeten

actuele studieinformatie ontvangen.

• De hoofdonderzoeker is altijd verantwoordelijk voor de kwaliteit van

het studie personeel

Noteer data zorgvuldig

• Vul het CRF compleet en naar waarheid in.

• Lees de invulinstructie vooraf zorgvuldig.

• Elke verandering in het CRF moet gedateerd en gesigneerd zijn.

• Niet over elkaar schrijven en zeker geen Tip-ex gebruiken.

Source data is: het document waar alle data als eerste op genoteerd wordt, tenzij er duidelijke goedgekeurde afspraken gemaakt zijn mag data NOOIT rechtstreeks in een CRF genoteerd worden. Alle data moet geverifieerd kunnen worden.

Correcte archivering

Wat niet gedocumenteerd is bestaat niet!

• Alle studie documenten moeten worden opgeslagen.

• Toegang tot studie documenten hebben alleen bevoegde personen.

• Aan het einde van de studie is de onderzoeker verplicht de documenten voor een periode van 20 jaar te bewaren.

• Maak de files overzichtelijk en actueel.

Maximale data kwaliteit.

• Het is de taak en verantwoording van de onderzoeker om toe te zien op de kwaliteit van de verkregen data door o.a. training personeel en het correct volgen van het geschreven studie protocol.

• Alle studie data wordt door een vooraf aangewezen persoon in een Case Report Form (CRF) genoteerd.

• CRAs, audits en inspecteurs van de volksgezondheid moeten toegang krijgen tot de medische patiënten gegevens en CRFs.

Monitoring

• Monitoren is controleren op patiënt veiligheid en kwaliteit.

– Dit wordt gedaan door de Clinical Research Associate (CRA)

– Vanuit de CRU (AMC)= Clinical Research Unit.

– Monitoring alleen door getrainde/gekwalificeerde CRA’s (ook GCP!)

Doel:

• Controleren of de rechten en het welzijn van de proefpersonen beschermd zijn.

• Controleren of de gegevens uit het onderzoek die worden gerapporteerd juist en volledig verifieerbaar zijn in brondocumenten.

• Controleren of de uitvoering van het onderzoek in overeenstemming is met het/de op dat moment goedgekeurde protocol/amendement(en), met WBP, WMO, GCP en met eventuele andere relevante wettelijke vereisten.

Taken van de monitor

Controleren of er toestemming voor deelname is gegeven Controleren op in- en exclusiecriteria, AE/SAE/SUSAR rapportering Controle op kwaliteit van de data Controle op het naleven van het protocol Controle van de brondocumentatie/ICD/CRF/sitefiles (SDV) Drug accountability Training GCP: Rapporteren van bevindingen monitorvisites aan de sponsor (AMC) Bij onjuistheden tussen bron en CRF of in de naleving van het studie protocol in samenspraak

met de onderzoeker of diens waarnemer oplossingen aandragen. Aan het eind van de studie een close out visite met eind verslag Tijdens de studie een vraagbaak voor alle GCP en/of EC gerelateerde vragen.

Houd iedereen geïnformeerd

• Communicatie is de sleutel tot het succes van elke klinische studie; houd betrokkenen geïnformeerd en wordt geïnformeerd.

Tot slot:

Kwaliteitscontrole studie

GCP training

GCP Training

• Alle betrokkenen bij geneesmiddelenonderzoek moeten op de hoogte zijn van de geldende wet- en regelgeving

• Leden van het onderzoeksteam die GCP-geschoold

moeten zijn: – hoofdonderzoeker, arts-onderzoeker, andere artsen

die meewerken, trialnurses en andere medewerkers met een patiëntgebonden taak)

• Bij multicenter onderzoek geldt deze trainingsplicht ook voor al het betrokken personeel in de deelnemende centra

GCP training onderzoekers

• Live-cursus– 2 dagdelen met afsluitend examen– voordeel: toegespitst op STOP-BPD studie– middag/ochtend met overnachting?

• e-learning– algemeen, maar wel flexibel qua tijdsinvestering

• Kosten– Live: ± 150 euro (n=20), E-GCP: ± 100 euro

Medicatie

HC kuur

• Optimale dosis HC onbekend!

• Lage dosis in RCTs early HC niet effectief

• Dosis van Utrecht in NL het meest gebruikt en lijkt (retrospectief) veilig

• Daarom HC schema Utrecht overgenomen in deze studie

HC kuur

• Hydrocortison Pharmachemie (100 mg/ml)

• Cumul. dosis 72,5 mg/kg (=2.5 mg/kg dexa):– 5 mg/kg/d in 4xdaags voor 7 dg– 3,75 mg/kg/d in 3xdaags voor 5 dg– 2,5 mg/kg/d in 2xdaags voor 5dg– -1,25 mg/kg/d in 1xdaags voor 5 dg

• Totale duur 22 dagen

Placebo kuur

• ACE pharmaceuticals Zeewolde, NL• Mannitol als basis (PH en Osmol idem HC)• Zelfde oplossing/dosis als HC• Op de plank 3 jaar houdbaar• GCP eisen:

– slot en grendel, maar wel beschikbaar 7 d/week– kosten…????– ………

Studiemedicatie

• Transport via ACE/AMC, aangeleverd in badges van 10 stuks

• Uitgifte lokaal verloopt via de apotheek(per patiënt of per badge)

• Voorraad wordt afhankelijk gebruikt, automatisch aangevuld

• Medicatie kit bestaat uit 23 vials

Studiemedicatie

• Na randomisatie een medicatieopdracht printen vanuit de website

Studiemedicatie

• Oplos- en verdunningsmiddelen uit eigen voorraad

• Medicatie per dag bereiden

• Medicatie afschrijven op ‘aftekenlijst studiemedicatie’ (accountability)

Medicatieschema

Dosis aanpassing bij hypertensie

• Indien geen andere oorzaak

• Indien > 3 keer opgetreden

Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 1999 Jan;80(1):F38-42.

GA 24-26 Systol>80 mmHg

GA 26-28 Systol>90 mmHg

GA >28 Systol > 100 mmHg

P97= +35%

Voorbeeld dosisaanpassing

Treatment failure of vroege rescue

• Reden voor overwegen open label rescue:– verslechtering met RI>10 voor >6 uur– geen verbetering (RI<10) en:

• tenminste 10 dg studiemedicatie

• extubatiepoging < 24 uur starten rescue mislukt

• Rescue met HC volgens studieschema en stop studiemedicatie

Late rescue treatment

• Patient nog aan de beademing na 22 d

• Extubatiepoging mislukt

• Late rescue mogelijk met HC volgens studieprotocol

Veiligheid en rapportage

DMC

Data Monitoring Committees• Rollen:

– Belang van deelnemers beschermen– Wetenschappelijke integriteit van de trial

waarborgen

• Taken:– Uitvoeren interim monitoring (safety en/of

efficacy)– Bewaken van uitvoering en veiligheid– Adviseren over voortgang van de trial

(e.g. early stop for efficacy, harm or futility)

Hoe werkt het?

• Sponsor/Steering Group nodigt uit• Sponsor/Steering Group schrijft een Charter• DMC leden hebben inspraak en gaan akkoord

met protocol en Charter• DMC houdt (open en) gesloten vergaderingen• DMC geeft advies aan Steering Group volgens

richtlijnen in Charter

DMC Charter

• Organisatorische zaken• Specifieke DMC taken in deze trial• Wanneer evt. interim analyses• Welke safety en efficacy uitkomsten• Welke “stopping guidelines”?

Herhaalde (interim-)analyses

• Resulaten gebaseerd op kleine aantallen zijn soms misleidend

• Gevaar van fout-positief resultaat door multipele testen

• Daarom zijn er statistische richtlijnen, bijv. O’Brien-Fleming, Haybittle-Peto, Lan-DeMets, maar ook speciale technieken, bijv. Sequentieel design

Algemene literatuur

• Ellenberg SS, Fleming TR, DeMets DL. Data Monitoring Committees in Clinical Trials. Wiley 2002

• Grant AM et al. (DAMOCLES group) Issues in data monitoring and interim analysis of trials Health Technol Assess. 2005

• DAMOCLES Study Group, NHS Health Technology Assessment Programme. A proposed charter for clinical trial data monitoring committees: helping them to do their job well. Lancet. 2005 Feb 19-25;365(9460):711-22.

DMCs in Pediatric Trials

“DMCs should be considered for vulnerable populations, such as children”

Only 2% of trials 1996-2002 reported to have a safety committee

Decision-making by DMCs shows limitations; reporting of DMC-related issues is incomplete and

heterogeneous

Sammons et al. Acta Paediatr. 2008

FDA (2006), EMA (2005)

Fernandes et al. BMC Pediatrics 2009; Acta Paediatr. 2011

DMCStopping rules

• Safety

• Efficacy

• Futility

DMCStopping rules: safety

• Mortaliteit• SIP*• Hypertensie*• Infectie*• Hyperglycaemie*• Air leaks• Longbloeding• PDA

• GI bloeding• NEC• IVH/PVL• ROP• Afwijkende PMO 2

jr*

* bekendende bijwerking uit dexa studies

DMCStopping rules: safety

• Mortaliteit• SIP*• Hypertensie*• Infectie*• Hyperglycaemie*• Air leaks• Longbloeding• PDA

• GI bloeding• NEC• IVH/PVL• ROP• Afwijkende PMO 2

jr*

* bekendende bijwerking uit dexa studies

DMCStopping rules: safety

• Mortaliteit 36 wk:– geschatte incidentie: 15-25%– Stoppen bij absolute risk toename van >10%???

• SIP:– geschatte incidentie 6-8%?– Stoppen bij absolute toename AR van >5%???

• Alle andere bijwerkingen wel noteren en bekijken. Handelen naar bevinden.

DMCStopping rules: Efficacy

• Primaire uitkomst: dood of BPD 36 wk

• Power op 15% ARR

• In ME dexastudie 25% ARR

• PMO erg belangrijk! Zoveel mogelijk power hebben om daar wat van te zeggen

• Alleen stoppen indien ARR>25%?

• Anders doorgaan voor max power PMO?

DMCStopping rules: Futility

• Indien HC dood of BPD niet reduceert, dan geen klinische indicatie meer

• Stoppen voor futility indien:– geen verschil meer kan worden aangetoond én– geen andere verklaring voor futility (early

rescue) die een mogelijk effect in subgroepen maskeren

Veiligheid en rapportage

AE/SAE/SUSAR/Alerts

(Serious) Adverse Events - (S)AEs

AE: Elk ongewenst medische voorval al dan niet verband houdend met het (onderzoeks)product.

Een AE is een SAE indien deze :• De dood tot gevolg heeft;• Levensbedreigend is;• (Verlenging van) Ziekenhuisopname noodzakelijk maakt;• Tot blijvende of ernstige invaliditeit leidt;• Een aangeboren afwijking / geboorteafwijking is;• Een ander belangrijk medische voorval is, welke niet hierboven

wordt genoemd, maar die de patiënt in gevaar kan brengen of interventie vereist om een van bovengenoemde voorvallen te voorkomen.

(Suspected (Unexpected) Serious) Adverse Reactions - (S(U)S)ARs

• AR: elke ongewenste en niet bedoelde reactie op de onderzoeksmedicatie waarvan een redelijk vermoeden bestaat dat deze in verband kan worden gebracht met de onderzoeksmedicatie.

• SSAR: Een SSAR voldoet aan de criteria van een SAE, waarbij er een mogelijke relatie met het onderzoeksmedicijn (het actieve product), het vergelijkingsproduct of de placebo bestaat.

• SUSAR : onverwachte SAE waarvan een vermoeden bestaat dat er een relatie bestaat met de onderzoeksmedicatie. Een bijwerking is onverwacht wanneer de aard of de mate van ernst van de bijwerking niet overeenkomen met de bekende informatie over het geneesmiddel.

Definities oorzakelijk verband

• Niet gerelateerd: There is no evidence of any causal relationship

• Onwaarschijnlijk: There is little evidence to suggest there is a causal relationship (e.g. the event did not occur within a reasonable time after administration of the trial medication). There is another reasonable explanation for the event (e.g. the patient’s clinical condition, other concomitant treatment).

• Mogelijk: There is some evidence to suggest a causal relationship (e.g. because the event occurs within a reasonable time after administration of the trial medication). However, the influence of other factors may have contributed to the event (e.g. the patient’s clinical condition, other concomittant treatments)

• Waarschijnlijk: There is evidence to suggest a causal relationship and the influence of other factors is unlikely.

• Zeer waarschijnlijk: There is clear evidence to suggest a causal relationship and other possible contributing factors can be ruled out

Context-specific SAEs - verwachte complicaties

• Studiepopulatie van STOP-BPD studie heeft hoog risico op ernstige complicaties, inherent aan de onderliggende kritieke conditie en niet gerelateerd aan deelname aan de studie;

• Verwachte complicaties zijn opgenomen in de eindpunten van de studie en worden vastgelegd in het CRF op de Morbidity pagina’s;

• Directe, individuele melding van deze complicaties zal de veiligheid van deelname aan de studie niet verhogen;

• Deze complicaties worden in een jaarlijkse overzichtslijst gemeld aan de DMC en METC.

Andere ernstige complicaties• Ernstige complicaties die niet voorkomen in de lijst van verwachte diagnoses.• Relatie met studiemedicatie, niet of onwaarschijnlijk: SAE

-> vermelden in CRF op AE pagina -> PI/studiecoördinator binnen 1 werkdag informeren;

• Relatie met studiemedicatie, mogelijk, waarschijnlijk, zeer waarschijnlijk en bekende bijwerking van studiemedicatie: SSAR-> vermeld in CRF op AE pagina -> informeer PI/studiecoördinator binnen 1 werkdag ;

• Relatie met studiemedicatie, mogelijk, waarschijnlijk, zeer waarschijnlijk en geen bekende bijwerking van studiemedicatie: SUSAR-> vermeld in CRF op AE pagina -> informeer PI/studiecoördinator zodra voorval bekend is via Website Alert procedure.

PI/studiecoördinator verzorgt melding aan de relevante partijen via de geëigende procedures.

Website Alert Procedure

Alert Procedure moet gebruikt worden bij:

• Optreden van een SUSAR• Elk gelijktijdig gebruik van indomethacine/ibuprofen en

studiemedicatie • Optreden van een darmperforatie• Optreden van hypertensie, zoals gedefinieerd in protocol• Gebruik van open label hydrocortison

Melding moet gebeuren zodra het voorval zich voordoet/bekend wordt.

Niet gerelateerd,

onwaarschijnlijk

Ja (Expected)

Mogelijk, Waarschijnlijk, Zeer waarschijnlijk

Melding ongewenst voorval

Komt het voorval voor in de lijst verwachte diagnoses of is het voorval ernstig?

Komt het voorval voor in de lijst verwachte diagnoses en daarom directe melding niet van toepassing?

Is het voorval een bekende bijwerking van studiemedicatie, zie SPC/IMPD?

SUSARVermeld in het CRF op de AE pagina. Informeer de PI/studie coördinator zodra het voorval bekend wordt via de website Alert Procedure.

SSARVermeld in het CRF op de AE pagina. Informeer de PI/studie coördinator binnen 1 werkdag na bekendwording.

Nee (Unexpected)

AE/ARVermeld in het CRF op de AE pagina

Context-specific SAE

Vermeld in het CRF in de relevante Morbidity section

Ja

Nee

Nee

Ja

Vermoedelijke relatie met studiemedicatie?

SAEVermeld in het CRF op de AE pagina. Informeer de PI/studie coördinator binnen 1 werkdag na bekendwording.

Zuurstof reductie

Zuurstofreductie test

• Criteria: alleen O2 gedefinieerd

• Afhankelijk zuurstofgrenzen of andere pathologie

Belang zuurstofreductie test

Walsh, M., Yao Q. Pediatrics. 2004 114: 1305-1311

• Indicatie en voorbereiding– FiO2 0.21 – 0.3 met SpO2 90 - 96% of FiO2 > 0.3 met SpO2 > 96%– rugligging en 30 minuten na de voeding

Praktische uitvoering

Baseline fase evaluatie (15 min)

Zuurstofreductie

Observatie periode (1 uur)

Terug naar uitgangssituatie

elke 60 sec HF, AF, SpO2, A&B’s

O2↓ met 2% en flow↓ tot 0 L/min

HF, AF, SpO2 in kamerlucht

Stopping rules

– SpO2 < 80% gedurende > 1 min

– SpO2 80-87% gedurende > 5 min

– Apneu > 20s of HR<80/min voor > 10s

1 uur SpO2 ≥ 88% in kamerlucht zonder A&B’s

≠ moderate BPD

75

80

85

90

95

100

9:45 9:55 10:05 10:15 10:25 10:35 10:45 10:55 11:05 11:15 11:25

tijd (minuten)

sa

tura

tie

(%

Sp

O2

)

Baseline

Reductie fase

28% 26% 24% 22%

Stop test

75

80

85

90

95

100

15:00 15:10 15:20 15:30 15:40 15:50 16:00 16:10 16:20 16:30 16:40 16:50 17:00

tijd (minuten)

sa

tura

tie

(S

pO

2 %

)

Observatie periode

26% 24% 21% Snor

Hoe vaak?

• Exacte prevalentie BPD in NL?

• Gradering niet genoteerd

• Extrapolatie vanuit literatuur– NL: elk jaar ± 1000 prematuren (< 30 wks/1250 g)

– Amerika: Stoll et al. Pediatrics 2010 (<28 wks)

– AMC: retrospectief cohort 2004-2008 (<32 wks)

Extrapolatie Amerika

• GA 24-28 weeks 2003-2007

• N=±8000

• Moderate BPD 24%

• SToP-BPD: 400*0.24=96 patiënten in 3 jaar

• 32 te testen kinderen/jaar

Extrapolatie AMC

• Aantal kinderen in studie voor test: 25-50/jaar in NL

Logistiek zuurstofreductietest

• Perifeer?– Vertrouwd zijn met reductietest– Training perifere kinderarts

• Centraal?– Afstand indien gelijktijdig– Kosten?

• Regionaal?– Research nurse?– Recording?

Vragen?

Ervaringen?

Discussie

Onderzoekscredits

Financieel+wetenschap

Ondersteuning

• Medicatie + transport verzorgd via AMC

• Logistieke ondersteuning bij opzetten studie

• 300 euro voor elke evalueerbare patient

Internationale guidelines

• Co-auteur indien significante bijdrage in:– the concept or design of the study or– data acquisition or– data analysis and interpretation and– writing or revising of the manuscript and– final approval of the published version

• In principe een co-auteur uit ieder deel-nemend centrum

Piggybacks

Resultaten enquete

• MRI hersenen: UMCU, ErasmusMC, LUMC,…..AMC…..?

• Longinflammatie: AMC, ……

• Longfunctieonderzoek: AMC, UMCG, ….

• Voeding….??: VUmc…?

• Botstofwisseling: Isala Zwolle……..

Procedure

• Piggyback studies lopen naast de hoofdstudie (geen versmelting)

• Mensen met dezelfde interesse moeten samen een protocol schrijven en METC indiening voorbereiden

• Indiening kan eventueel plaatsvinden binnen het AMC (deelname AMC vereist?)

Informed consent

Informed Consent

• Belangrijk onderdeel van de studie• Komen hier met de initiatievisite uitgebreid

op terug met o.a– Hoe om te gaan met meerdere studies– Tijdstip van vragen– Veel gestelde vragen van ouders– Do’s and don’ts van informed Consent– …………………….

Vragen?