COUMADİN OVER DOZ

Doç.Dr.Türker YARDAN

Dr.Çiğdem EKŞİ

21.02.2013

Hemostaz ve Pıhtılaşma

• Patolojik durumlarda damar içerisinde oluşan pıhtıya “trombüs” adı verilir.

• Damarda ki kan akımını yerel olarak • Damarda ki kan akımını yerel olarak engelleyen, ya da yerinden ayrılıp daha ileride emboli yaparak kan akımını durduran bir trombüs oluşumuyla (tromboembolizm) ortaya çıkan hastalıklara da, “trombotik bozukluklar” adı verilir

Hemostaz ve Pıhtılaşma

• Kanın zedelenme durumunda pıhtılaşabilmesi ve daha sonrada pıhtının ortadan kaldırılarak tekrar kan akımının sürdürülmesi ve zedelenmiş dokunun tamiri sürecine hemostazdenir. denir.

Hemostaz ve Pıhtılaşma

• Damar hasarını takiben;

a- Şiddetli damar daralması,

b- Trombosit tıkacı oluşması,

c- Kanın pıhtılaşması, c- Kanın pıhtılaşması,

d-Hasarlı bölgede fibröz dokunun gelişmesi ve yarayı onarması yoluyla hemostazgerçekleşmektedir.

Hemostaz ve Pıhtılaşma

• Trombositler hasarlı damar yüzeyiyle temas ettiklerinde şişerek düzensiz bir biçim almaya başlarlar.

• Trombositlerden salgılanan adenozindifosfat(ADP) ve tromboksan A2 trombositleri aktive Trombositlerden salgılanan adenozindifosfat(ADP) ve tromboksan A2 trombositleri aktive ederek trombosit tıkacı oluşmasını sağlar

Hemostaz ve Pıhtılaşma

• Kan damarındaki zedelenmeye yanıt olarak “protrombin aktivatörü” olarak adlandırılan kompleks oluşur.

• Bu aktivatör yardımı ile “protrombinintrombine dönüşümü” gerçekleşir.Bu aktivatör yardımı ile “protrombinintrombine dönüşümü” gerçekleşir.

• Protrombin karaciğer tarafından üretilmektedir.

Hemostaz ve Pıhtılaşma

• Karaciğerde protrombin sentezi için K vitaminine ihtiyaç vardır.

• Trombin, fibrinojeni fibrin iplikler haline dönüştürür. dönüştürür.

• Fibrin ise içinde kan hücreleri, trombositler ve plazmanın bulunduğu bir ağda kanın pıhtılaşmasını sağlar.

Pıhtılaşma

• Pıhtılaşma protrombin aktivatörününoluşumuyla başlar. Protrombin iki yolla oluşur:

• 1- Ekstrensek Yol (damar duvarı ya da çevre dokulardaki bir yaralanmayla aktive olur, dokulardaki bir yaralanmayla aktive olur,

• 2- İntrensek Yol (kanın içinde başlar)

• Ekstrensek yol üç aşamada gerçekleşir:

• 1- Bütünlüğü bozulan dokudan doku tromboblastini serbestleşir,

• 2- Doku tromboblastini kompleksi faktör VII ile birleşir, doku fosfolipidleri ve kalsiyumun da varlığında faktör X aktif hale gelir.

• 3- Aktif faktör X, serbest haldeki doku fosfolipidleri ve faktör V ile birlikte protrombin aktivatörü denilen kompleksi oluşturur ve bu aktivatör birkaç saniye içinde protrombini trombine dönüştürür. protrombini trombine dönüştürür.

Koagülasyon sistemine etkili ilaçlar

• Antitrombotik ilaçlar

Pıhtı oluşumunu engelleyen ilaçlar

• Hemostatik ilaçlar• Hemostatik ilaçlar

Kanamayı durduran, pıhtı oluşmasını kolaylaştıran ilaçlar

ANTİTROMBOTİK İLAÇLAR

• Antitrombositer ilaçlar

• Antikoagülan ilaçlar

• Fibrinolitik (trombolitik) ilaçlar• Fibrinolitik (trombolitik) ilaçlar

ANTİTROMBOSİTİK İLAÇLAR

• Aspirin

• Tiklopidin ve Klopidogrel

• Trombosit glikoprotein IIb/IIIa reseptör antagonistleriantagonistleri

• Dipiridamol

• Diğerleri

ANTİKOAGÜLAN İLAÇLARANTİKOAGÜLAN İLAÇLAR

• Antikoagülan mekanizmaların etkinliğini artırırlar

• Pıhtılaşma faktörlerinin etkinliğini veya sentezini bozarlar.

• Özellikle venöz trombusların oluşumunu • Özellikle venöz trombusların oluşumunu engellerler

• Etki mekanizmalarına göre 2 gruba ayrılırlar

1- Heparin

2- Oral antikoagülanlar

• Coumadin(varfarin sodyum) oral antikogülan;

• 1) Zaten var olan durumda trombozun ilerlemesini durdurmak(DVT’de olduğu gibi)

• 2) Trombotik hastalığı olan hastalarda emboli riskini azaltmak(DVT ve sol ventriküler mural trombüs)azaltmak(DVT ve sol ventriküler mural trombüs)

• 3) Durumları nedeniyle risk faktörleri olan hastalarda trombüs oluşumunu önlemek(uzamış immobilizasyon,prostetik kalp kapağı veya venözhastalık)

FARMAKOLOJİ

• Bağırsaktan çabucak emilir.

• 90 dk’da pik plazma konsantrasyonu,36-42 h yarı ömür.

• Albümine bağlanır,kc tarafından metabolizeedilir ve idrar ile atılır.

• Standart dozları 2-3 gün 5-10 mg/gün

• Varfarin ve dikumarol gibi kumarinantikoagülanlar etkilerini K vitaminin ko-faktör fonksiyonlarını bozarak pıhtılaşma faktörlerinin çoğunun karaciğerde sentezini azaltırlar.azaltırlar.

• Varfarin K vitaminin aktivasyonunu engeller

• FII,VII,IX ve X’un hepatik karboksilasyonunaengel olur

• Ekstrinsik koagülasyon yolağı bloke olur

• Varfarin antitrombotik proteinler olan C ve S sentezini bloke eder.

• Aktive protein C koagülasyon kaskadının• Aktive protein C koagülasyon kaskadınınfaktörleri Va ve VIIIa proteolizisini yapar.

• Böylece varfarin hem antitrombotiketkiye(FII,VII,IX ve X inhibisyonu) ve trombotik etkiye(pr C ve S inhibisyonu) sahiptir.

• Ancak idame tedavi sırasında baskın etki antikoagülasyondur.

• Protein C kısa yarı ömre sahip(8h) ve plazma seviyesi varfarin başlandıktan sonra hızla düşer.

• Vitamin K bağımlı faktörlerin y.ö’leri FVII için yaklaşık 7 saat ile FII(protrombin) için ise yaklaşık 70 saat arasında değişir.

PLASMA HALF-LIVES OF VITAMIN K-DEPENDENT PROTEINS

Factor IIFactor II 72h72h

Factor VIIFactor VII 6h6h

Factor IXFactor IX 24h24h

Factor XFactor X 36h36hFactor XFactor X 36h36h

Peak anticoagulant effect may be delayed by 72 to 96 hoursPeak anticoagulant effect may be delayed by 72 to 96 hours

• Varfarin tedavisi başlangıcında,prC(antitrombotik pr) seviyelerinin düşmesi ve etkilenen dört koagülasyon faktörü(protrombotik pr) seviyelerinin düşmesi arasındaki gecikme seviyelerinin düşmesi arasındaki gecikme evresi ,24-36 h süren geçici artmış trombogenez durumu ile sonuçlanır.

• Varfarin tedavisi başlangıcındaki bu hiperkoagüle evre beraberinde sağlanan yeterli parenteral antikoagülan ile hafifletilir.

• FII ve X nispeten uzun yarı ömürlü olduğu için 2 gün boyunca arzu edilen INR değeri elde edilinceye kadar heparin kesilmemelidir.

• Bu nedenle ,ani damar içi pıhtılaşmaya bağlı komplikasyon riski olan tedaviye uyumsuz hastalar(örn;oral antikoagülanı bırakan mekanik protez kalp kapağı olan bir hasta)sadece varfarin tekrar başlama hasta)sadece varfarin tekrar başlama talimatları ile taburcu edilmemelidir.

Metabolizma

• Varfarin büyük oranda karaciğerde metabolizeolur.

• Primer olarak S-izomeri sitokrom P450 (CYP) 2C9, R-izomeri ise CYP 1A2 tarafından metabolize edilir. 2C9, R-izomeri ise CYP 1A2 tarafından metabolize edilir.

Metabolizma

• Son bulgular CYP2C9 ve vitamin K epoksitredüktaz kompleks subünit 1 (VKORC1) gen polimorfizmlerinin varfarinin farmakokinetikve farmakodinamiğinde önemli etkisi olduğunu göstermiştir.

• CYP2C9 ve VKORC1 belirgin genetik • CYP2C9 ve VKORC1 belirgin genetik polimorfizm gösterir

• Kişiler arasında tedavi dozuna ait duyarlılık farkı varfarini inaktive eden karaciğerdeki sitokrom P-450 enzimindeki polimorfizmebağlıdır

• Varfarin dozu,protrombin zamanının(PT) standartize edilmiş ölçümü olan uluslararası normalleştirilmiş oran(INR) ölçümleri kılavuzluğunda ayarlanır.

INTERNATIONAL NORMALISED RATIO (INR)

INR = [PTpt] ISI

[PTRef]

PTpt – prothrombin time of patientpt

PTRef – prothrombin time of normal pooled sample

ISI – International Sensitivity Index

Endikasyonları:

• a) AF hastalarda tekrarlayan embolizmi önlemede • b) Serebrovasküler hastalıkların (SVH) [inme, geçici

iskemik atak(GİA)] tedavisinde ve önlenmesinde • c) Myokart infarktüslü (MI) yüksek riskli

hastalarda • d) Venöz tromboembolinin [pulmoner emboli (PE), • d) Venöz tromboembolinin [pulmoner emboli (PE),

derin ven trombozu (DVT)] tedavisinde ve önlenmesinde

• e) Kalp kapak hastalığı olanlarda embolizmiönlemede kullanılanılır

Endikasyon INR

Venöz tromboembolizminprofilaksisi

2.0-3.0

Venöz tromboembolizmintedavisi

2.0-3.0

Atrial fibrillation 2.0-3.0Atrial fibrillation 2.0-3.0

Mitral kapak stenozu 2.0-3.0

Kalp kapağı replasmanı

Mekanik kapak

2.0-3.0

2.5-3.5

Miyokard infarktüsü 2.0-3.0

2.5-3.5 (high risk patients)

Varfarinin Kontrendikasyonları

• Kanama eğilimleri ve diskrazileri,

• Santral sinir sistemi, göz ve büyük ya da açık doku alanlarına yol açan travma cerrahisi,

Serebrovasküler kanamalar, anevrizmalar, • Serebrovasküler kanamalar, anevrizmalar,

• GI (gastrointestinal) ülserleri,

• Şiddetli hepatik ya da renal hastalıklar,

Varfarinin Kontrendikasyonları

• Kontrol altına alınamayan hipertansiyon,

• Abortus imminens, pre-eklampsi ve eklampsi,

• Diğer (kanamanın kontrol edilemediği lomberponksiyon, geniş bölgesel lomber blok anestezisi vb.).

İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ

• Varfarin emilimi ile etkileşen ilaçlar ve yiyecekler ,albümine bağlanma veya hepatikmetabolizma varfarin aktivitesinde derin etkilere neden olabilir.

NSAİ ilaçlar• NSAİ ilaçlar

• Sülfa içeren(sülfametaksazol)

• Makrolidler(azitromisin hariç)

• Florokinolonlar

İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ

• Barbituratlar

• Antikonvülsanlar(fenitoin,karbamazepin)

• Antibiyotikler(dikloksasilin,nafsilin,rifampin)

• Antipsikotikler veya sedatifler• Antipsikotikler veya sedatifler

Hepatik sitokrom P-450 aktivitesini indükleyen ilaçlar varfarin metabolizmasını artırabilir ve etkisini azaltabilirler.

VARFARİN ETKİLEŞİMLERİÖNEM PROTROMBİN ZAMANI YADA INR

ÜZERİNDEKİ ETKİ

MAJOR

Vitamin K malabsorbsiyonu veya diyetteki eksiklik

Vitamin K fazlalığı

Barsak hareketlerinde azalma(antibiyotikler)azalma(antibiyotikler)

Varfarin emiliminde azalma

Varfarin metabolizmasında değişiklik(sitokrom P-450) veya

İlaç etkileşimleri veya

DİĞER

Azalmış pıhtılaşma faktörü üretimi(kchast)

Pıhtılaşma faktörlerinin metabolizmasında artış(ateş)

Teknik ve lab.faktörleri veya

• Uzun süreli oral antikoagülan tedavi alan hastalarda, varfarinin metabolizması ve etki mekanizması nedeniyle diyetle alınan K vitamini önemlidir.

Alınan gıda içeriğindeki vitamin K oranına • Alınan gıda içeriğindeki vitamin K oranına bağlı olarak INR seviyelerinde dalgalanmalar ortaya çıkabilmektedir. Daha da önemlisi, bu hastalarda hayatı tehdit edici kanama veya trombozlar görülebilmektedir

KOMPLİKASYONLAR

• Varfarin tedavisinin iki major komplikasyonu kanama ve cilt nekrozudur.

• Kanama riskini etkileyen en önemli faktör antikoagülan tedavinin yoğunluğudur.antikoagülan tedavinin yoğunluğudur.

• INR 3,0-4,5 olduğunda klinik olarak anlamlı kanama riski artar ve eğer INR>5,0 ise kanama olaylarında katsal bir artış olur.

Varfarin Tedavisinin Diğer Yanetkileri

CİLT NEKROZU

• Cilt nekrozu öncelikle prC eksikliği olan hastalarda meydana gelir.

• Bu komplikasyon genellikle tedavi başlangıcından 3-8 gün sonra gelişir ve yüzeyel küçük damarların trombozu nedeni ile olur.trombozu nedeni ile olur.

• Tedavi varfarinin kesilmesi,antikoagülasyon için parenteral antikoagülan uygulanması,vitamin K uygulanması ve prC,S eksikliğinin araştırılması

KANAMA

• Gastrointestinal sistem, yumuşak doku ve üriner sistem bu tür kanamaların en sık görüldüğü yerlerdir.

Varfarine bağlı kanamaların şiddetine göre sınıflandırılması

Kanama İçin Risk Faktörleri

• Hipertansiyon

• Anemi

• Serebrovasküler hastalık• Serebrovasküler hastalık

• Gastrointestinal lezyonlar

• Böbrek hastalığı

• Yaşlı bireylerde antikoagülan tedavi için başka aday yoksa tek başına yaş,varfarinkısıtlamasını gerektirmez.

• Ancak yaşlı hastalar daha sık ve dikkatli takip • Ancak yaşlı hastalar daha sık ve dikkatli takip gerektirir.

• Hastalar INR yüksekliği ile birlikte kanadığında 2 prensip önemlidir;

• 1)kanama sebebini tanımlamaya ve • 1)kanama sebebini tanımlamaya ve hafifletmeye çalışmak

• 2)antikoagülan etkinin şiddetini azaltmak

• Klinik belirgin bir kanama olmadan INR’deılımlı yükselme olan bir hastada,varfarininkesilmesi,dikkatli izlem ve periyodik ölçüm en güvenli yolu oluşturmaktadır.

• INR belirgin şekilde yükseldiğinde veya klinik olarak anlamlı kanama olduğunda tersine çevirme önemlidir.

• Tersine çevirmenin hızı ve derecesi terapötikantikoagülasyon gerektiren hastalarda antikoagülasyon gerektiren hastalarda tekrarlayan tromboemboli riski açısından dengelenmelidir.

• Varfarine bağlı koagülopatinin tersine çevrilmesinde üç yaklaşım kullanılır:

1)varfarin tedavisinin kesilmesi

2)vitamin K verilmesi(p.o,sc veya IV)2)vitamin K verilmesi(p.o,sc veya IV)

3)taze donmuş plazma(TDP),protrombinkompleks konsantresi veya rekombinantfaktör VIIa verilmesi.

Vitamin K Uygulanması

• Asemptomatik olup INR seviyesi varfarine bağlı 5-9 olan hastalarda K vitamini oral verildiğinde INR’yisubkütan uygulamadan daha hızlı düşürür.

• Bu hastalarda oral 1.0-2.5mg K vitamini 16 saat içinde INR’de ölçülebilir düşüş elde etmeyi,ikinci günde terapötik seviyeyi sağlar.terapötik seviyeyi sağlar.

• INR>10 olan asemptomatik hastada oral 2mg K vitamini etkilidir,fakat INR’de düşüş daha uzun sürer.

Vitamin K Uygulanması• IV vitamin K uygulamasının nadir ancak ciddi,doz

bağımlı olmayan anaflaksi riski vardır ve rutinde kullanılmamalıdır.

• IV K vitamini hayatı tehdit eden kanama veya INR>20,varfarinin intihar amaçlı aşırı dozda alımı ile zehirlenmiş semptomatik hastalar ile sınırlandırılmalıdır. sınırlandırılmalıdır.

• Bu hastalar genellikle uzun dönem terapötikantikoagülasyon gerektirmez ve tersine çevirme tekrarlayan tromboz riski taşımaz.

Taze Donmuş Plazma(TDP)

• Terapötik aşırı antikoagülasyonu ters çevirmenin enhızlı yolu,TDP,konsantre protrombin kompleksi,veya FVIIa kullanarak yapılan koagülasyon faktör infüzyonudur.

• 10-15 ml/kg TDP

• TDP ile antikoagülasyonun tersine çevirilmesiçoğunlukla kanamayı kontrol eder ve kısa süreler için güvenlidir.

Protrombin Kompleks Konsantresi

• Protrombin kompleks konsantresi faktör 2,9,10 ve az miktarda faktör 7 içerir.

• Protrombin kompleks konsantreleri dissemine• Protrombin kompleks konsantreleri dissemineintravasküler koagülasyon ve trombozvarlığında kontrendikedir .

• 25-50IU/kg

Protrombin Kompleks Konsantresi

• Varfarin tedavisi alan kanamalı veya invazivgirişim uygulanacak hastalarda kullanılması endikeolduğu gibi,

• 1) Çok sayıda koagülasyon faktör eksikliği bulunan hastalarda kanama, operasyon öncesi veya masif transfüzyon durumunda. hastalarda kanama, operasyon öncesi veya masif transfüzyon durumunda.

• 2) Trombotik trombositopenik purpuralıhastalarda.

• 3) Konjenital veya edinsel koagülasyon faktör eksikliklerinde faktör konsantrelerine ulaşılamadığı durumlarda da kullanılır

• Ocak 2010- Aralık 2010 tarihleri arasında kanama şikayeti ile başvuran, INR değeri 6 veya üzeri, warfarin kullanım öyküsü olan veya üzeri, warfarin kullanım öyküsü olan hastalar retrospektif olarak değerlendirilmiş

Toplam 36 hasta. Yaş ortalaması 67,5 yıl. Ortalama ilaç kullanım süresi 37.2 ± 49.7 ayHematüri ve hematemez / melena en sık görülen başvuru şekli imiş. 11 hastaya (%30) eritrosit ve taze donmuş plazma transfüzyonu, 19 hastaya (%53) sadece taze donmuş plazma olmak üzere toplam 30 hastaya (%83) taze donmuş plazma transfüzyonu yapılmış.yapılmış.Kanamaya bağlı mortalite oranı ise % 5,5.Ortalama yatış süresi 3,3 gün

• Warfarin kullanan hastalarda INR monitorizasyon dikkatli bir şekilde yapılmalıdır. Hastalara potansiyel yapılmalıdır. Hastalara potansiyel komplikasyonlar ve INR takibinin önemi açısından yeterli bilgiler verilmelidir.

• Bu makalede mitral kapak replasmanıuygulanmış olan hastada sık gelişen warfarintoksisitesinin sebebinin genetik mutasyonlara bağlı olabileceği sunmaya çalışılmış.

• 45 y bayan

• Burun kanaması

• 1 yıl önce MVR,varfarin(5mg/gün)

• Hasta sık sık gelişen varfarin toksisitesi ile • Hasta sık sık gelişen varfarin toksisitesi ile başvuruyor.

• Sık-sık warfarin toksisitesi gelişen hastada warfarin doz ayarlanması icin warfarin gen polimorfizmi çalıştırılmış.

• Yapılan molekuler genetik analiz sonucunda CYP2C9*2 C430T bölgesinde heterozigotformda ve VKORC1 C1173T ve G1639A bölgesinde homozigot formda mutasyonlar tespit edilmiş.

• Warfarin direnci ve sensitivite artışı tespit • Warfarin direnci ve sensitivite artışı tespit edilen hastaya haftada 2 gün çeyrek dozda warfarin onerilerek 1 hafta sonra INR kontrolune gelmesi onerisi ile taburcu edilmiş.

TEŞEKKÜRLER