Wat doet hiv in het lichaam en wat doet de behandeling ?
woensdag 9 maart 2005 • Patrick Lacor
hiv veroorzaakt...
• hiv-infectiehiv-infectie– hiv dringt in het
lichaam binnen
– hiv zoekt gastheercellen op
– hiv vermenigvuldigt zich (replicatie)
• hiv-ziektehiv-ziekte– het afweersysteem van
het lichaam reageert tegen hiv
– het afweersysteem verzwakt (deficiënt)
– opportunisten slaan toe
hiv-ziekte is een kwestie van balans
stimulatie van het afweersysteem
verzwakking vanhet afweersysteem
verzwakking van het afweersysteemimmuundeficiëntie
• hiv infecteert T4-lymfocytenT4-lymfocyten– waardoor destructie van T4-lymfocyten
– waardoor mettertijd afname van het aantal meetbare T4-lymfocyten in het bloed *
• T4-lymfocyten vervullen een centrale, coördinerende rol in de werking van het afweersysteem
*vooraleer hun aantal afneemt, is hun werking reeds verstoord !
stimulatie van het afweersysteemimmuunstimulatie
• het afweersysteem reageert “op klassieke wijze” tegen hiv– er worden doelgerichte antilichamen antilichamen
aangemaakt– geïnfecteerde gastheercellen worden aangevallen
en geëlimineerd door “een speciale eenheid” van T8-lymfocyten, de cytotoxische T8-cellencytotoxische T8-cellen
• er worden allerlei cytokinescytokines aangemaakt
CTL actief
CTL virgin
NK cel
TH-cel virg in
B-cel actie f
B-cel virgin TH-cel actief
IL-2
IFN-g
IL-6
IL-12
TNF-a
CD38CD8
TCRCD8
CD40
B7CD28
CD4 Class II
Class I
YYYYYYYY
CD40L
HIV
APC
TCR
Welke natuurlijke middelen gebruiken we dus tegen hiv?
• doelgerichte (specifieke) antilichamenantilichamen– zij vernietigen/elimineren hiv niet
– zij maken het hiv moeilijker om nieuwe cellen te infecteren (neutraliserende werking)
• gespecialiseerde “killer cells”= cytotoxische T8-cellencytotoxische T8-cellen– zij doden cellen geïnfecteerd met hiv
– zij produceren cytokines (RANTES, MIP, CAF) die de vermenigvuldiging (replicatie) van hiv belemmeren
de natuurlijke afweerreactie wordt georchestreerd door T4-cellenT4-cellen en in goede
banen geleid door cytokinescytokines
IL-2IL-12
T8 APCT4
IL-2= interleukine-2, IL-12= interleukine-12, APC= antigenpresenterende cel
goed werkende T4-cellen
goed werkende T8-cellen
goede afremming van de hiv-replicatie
geen opportunistische ziekte
hiv
hiv-ziekte is een kwestie van balans
stimulatie van het afweersysteem
verzwakking vanhet afweersysteem
T4-cellenT8-cellenIL-2IL-12
hiv
T4-cellenIL-2IL-12T8-cellen
let op!
vroege fase late fase
Clinical, virological and immunological course of infection
Clinically asymptomatic
phaseSeroconversion Symptomatic AIDS
phase
Time 0 12 Years
<1000 copies/ml
>1000 cells/mm3
VIRUS IN PLASMA
CD4 CELL COUNT
approx. 1 million copies/ml
<200 cells/mm3
CD4 cell count
Infection
RNA in plasma
Virus in bloodSymptoms
Death
HAARTHAART
• highly active antiretroviral treatment
• een cocktail van verschillende geneesmiddelen
• zij blokkeren de replicatie van hiv
gp120
reverse transcriptase
RNA
p24
STRUCTUUR VAN HET HIV-PARTIKEL
DE LEVENSCYCLUS VAN HIVEN WAAR DE FARMACA AANGRIJPEN
herstelt anti-hiv-therapie de balans?
stimulatie van het afweersysteem
verzwakking vanhet afweersysteem
T4-cellenT8-cellenIL-2IL-12
hiv
T4-cellenIL-2IL-12T8-cellen
HAART
HAART remt de replicatie van hiv
• er is minder hiv
• het afweersysteem werkt efficiënter
• dus er is minder immuundeficiëntie
• er is minder immuunstimulatie
• de balans “slaat niet door “
• hit hard and hit early
herstelt anti-hiv-therapie de balans?
stimulatie van het afweersysteem
verzwakking vanhet afweersysteem
T4-cellenT8-cellenIL-2IL-12
T4-cellenIL-2IL-12T8-cellen
HAART
HAART is een tweesnijdend zwaard !
• HAART blokkeert de replicatie van hiv
• maar: – minder “hiv-aanbod” aan de T4-cellen– dus minder “ waakzaamheid” der T4-cellen – dus minder mobilisatie van T8 “killer cells” – dus minder afweer tegen hiv !
• en bovendien is HAART is complex en toxisch
herstelt anti-hiv-therapie de balans?
stimulatie van het afweersysteem
verzwakking vanhet afweersysteem
T4-cellenT8-cellenIL-2IL-12
T4-cellenIL-2IL-12T8-cellen
HAART
HAART cum grano salis?
• hit hard and hit early!
• but HAART is not enough!
• HAART forever?
• of HAART ondersteunen...
• ...met “immune based therapy”“immune based therapy” ?
immune based therapy
• essentiële cytokinescytokines toedienen• ““aanbod aan hiv”aanbod aan hiv” verhogen om het afweersysteem te stimuleren• essentiële cellenessentiële cellen beschermen• essentiële cellenessentiële cellen toedienen
– T4- of T8-cellen – gentherapie
• te sterke immuunstimulatie afzwakkenimmuunstimulatie afzwakken– (corticosteroïden)– (thalidomide)– hydroxyurea– cyclosporine– mycofenolaat mofetil
essentiële cytokines toedienen(1)
• interleukine-2interleukine-2– Kovacs et al. NEJM 1996; 335:1350-1356
• gerandomiseerde studie: HAART +/- IL-2 IV
• n=60, T4-celaantal >200/mm³
– Levy et al. AIDS 2003; 17:343-351• gerandomiseerde studie: HAART +/- IL-2 SC
• n=68, T4-celaantal >200/mm³
het aantal T4-cellen neemt toe; maar geen “clinical benefit” aantoonbaar
essentiële cytokines toedienen(2)
– ESPRIT (=Evaluation of Subcutaneous Proleukin in a Randomized International Study)
• 4000 patiënten, 23 sites
• eindpunten= morbiditeit en mortaliteit
– SILCAAT (=Study of Interleukin-2 in people with Low CD4 counts on Active Anti-HIV Therapy)
• bij meer gevorderde ziekte
• recentelijk gestopt
essentiële cytokines toedienen(3)
• interleukine-12interleukine-12– een product van geactiveerde antigeenpresenterende
cellen
– stimuleert de functie van hiv-specifieke T8-cellen in vitro
quid in vivo?
essentiële cellen beschermen
• fusie-inhibitorenfusie-inhibitoren– T-20 of pentafuside=
FuzeonR
• receptorblokkersreceptorblokkers– CXCR4
• TAK-779, AMD3100
– CCR5• SCH-C, SCH-D
essentiële cellen toedienen
• T8-cellen– bij een patiënt met chronische hiv-infectie– buiten het lichaam gestimuleerd met IL-2– re-infusie + IL-2-toedieningKoenig et al. Nat Med 1995; 1:330-336
geen effect op viral load: gebrek aan hulp van T4-cellen?
• T4-cellen– bij 8 patiënten onder stabiele HAART– buiten het lichaam gestimuleerd met anti-CD3 en anti-CD28Levine et al. Nat Med 2002; 8:47-53
toename in T4-celaantal en minder CCR5-expressie
het “hiv-aanbod” verhogen(1)
• HAART tijdelijk stopzetten = structured treatment interruption (STI)structured treatment interruption (STI)– anecdotische gevallen van spontane en “langdurige”
controle van hiv-replicatie bij patiënten die HAART kregen tijdens de acute fase van de hiv-infectie
quid “clinical benefit” op lange termijn?
– geen gelijkaardig effect bij patiënten die HAART kregen in de chronische fase van de hiv-infectie
het “hiv-aanbod” verhogen(2)
• externe toevoer van hiv-eiwitten = vaccinvaccin– alléén eiwittenvnl antilichaamrespons (bv Remune)
– hiv-eiwitten in “vectoren”/dendritische cellen
– geïnactiveerd hiv
– levend virus mét hiv-eiwitten méér
méér T8-celrespons?
Een scenario voor de toekomst?geen behandeling
farmaca
immunotherapie
Top Related