GENEESKUNDE Hans-Hilger Ropers weet hoeveel DNA-fouten handicaps veroorzaken.Test dus de genen van elke foetus, vindt hij.

Sander Voormolen

Liever wil Hans-Hilger Ro-pers er niet meer over pra-ten. Over de felle aanval ophem toen hij in 1994 direc-

teur van het nieuwe Max Planck In-stituut voor menselijke genetica inBerlijn zou worden.

De Keulse geneticus Benno Mül-ler-Hill vergeleek zijn land- en vak-genoot Ropers destijds in een pagi-nagroot artikel in de Frankfurter All-gemeine Zeitung met Nazi-weten-schappers. Hun eugenetische rassen-theorieën hadden de massale moordvan minderheden en gehandicaptenin de hand gewerkt en er rechtvaar-diging voor geboden.

Ropers zou met zijn onderzoeknaar de erfelijkheid van gedrag het-zelfde nastreven, vreesde Müller-Hill. Als bewijs zag hij dat Roperseen jaar eerder met zijn onderzoeks-groep in Nijmegen een ‘agressiegen’had beschreven, bij een familie waar-in sommige mannen uiterst explo-sief konden reageren. Het groeideuit tot de Duitse versie van de Buik-huisen-affaire, de controverse dieeind jaren zeventig ontstond toen deLeidse criminoloog Wouter Buik-huisen onderzoek wilde gaan doennaar de biologische oorzaken vancrimineel gedrag.

Ropers was vorige week weer eventerug in Nederland, als spreker ophet afscheidsymposium van geneti-cus Gert-Jan van Ommen in Leiden.Ondanks alle kritiek heeft hij zijnzoektocht naar genetische oorzakenvan verstandelijke handicaps voort-gezet – en met succes. Hij vond inzijn carrière tientallen nieuwe genenvoor mentale retardatie. Hij pleit erzelfs voor dat mensen met een kin-derwens hun hele genoom op ditsoort afwijkingen laten onderzoe-ken. Nijmeegse genetici doen dat opiets beperktere schaal al – en juist de-ze week toonden ze in The New Eng-land Journal of Medicine aan dat dat be-langrijke resultaten oplevert.

“In Duitsland lag dit soort onder-zoek destijds nog gevoeliger”, zegtRopers. “De Nazi’s hadden tijdens deTweede Wereldoorlog op groteschaal geestelijk gehandicapten ver-moord, in het kader van het pro-

‘Je moet niet bang zijnvoor je eigen genoom’

gramma Vernichtung lebensunwertesLeben. Daarbij waren bekende geneti-ci van het Kaiser Wilhelm Gesell-schaft tenminste indirect betrokken.Het Max Planck Gesellschaft was nade oorlog uit dit instituut voortge-komen. Ze zagen mijn benoemingals een voortzetting van die oudeverwerpelijke politiek. Ik werd inéén zin genoemd met de criminelenvan het Derde Rijk.

“Als ik er nu op terugkijk, is hetniet meer te begrijpen dat het zoging. Compleet absurd zelfs. Müller-Hill vond dat je de genetische aanlegvan gedrag niet zou mogen onder-zoeken, omdat je daarmee de religie,het juridisch systeem en de moraalondermijnt. Hij en anderen warenniet bereid te aanvaarden dat gedragen intelligentie deels door geneti-sche factoren bepaald wordt.”

De affaire heeft Ropers diep ge-raakt. Het heeft erom gespannen ofhij wel naar Berlijn zou gaan, vertelthij nu voor het eerst. “Ik vroeg hetMax Planck Gesellschaft voor mij inde bres te springen, maar dat weiger-den ze. Ze waren bang dat ze de zaakverder zouden opblazen. Uiteinde-lijk heb ik de functie toch aanvaard.Het Max Planck Gesellschaft had in-stituten in allerlei disciplines, maarnog niet in de humane genetica. Di-verse pogingen daartoe waren opniets uitgelopen, dit leek de laatstekans. Ik wilde die niet laten lopen,want ik was ervan overtuigd dat jemet behulp van de genetica iets in depatiëntenzorg zou kunnen verbete-ren.”

Bij het MPI ging hij stelselmatigop zoek naar de genetische oorzakenvan mentale retardatie. Samen metzijn groep identificeerde hij honder-den verschillende mutaties. Bijnatwintig jaar verder heeft de Duitsegeneticus het historische gelijk ge-kregen. Hij ziet het als een bevesti-ging van zijn wetenschappelijke sta-tus dat hij nog altijd actief is als di-recteur van het instituut in Berlijn.„Ik word deze maand 69 en ik magnog twee jaar aanblijven. Dat is eengrote uitzondering. Ik ben binnenMax Planck een van de eerste niet-Nobelprijswinnaars die mochten

doorwerken tot hun achtenzestig-ste, en ik mag zelfs door tot mijneenenzeventigste.”

Waarom is onderzoek naar agres-siegenen niet meer zo aanstoot-gevend als destijds?Ropers: “We hebben de feiten nu aanonze kant. Bij het onderzoek naarmentale handicaps stuitten we opeen familie waarin sommige man-nen een lichte mentale achterstandhadden, die gepaard ging met eenbijzonder lage frustratiedrempel.Han Brünner, destijds een doctoran-dus in mijn afdeling, vond een muta-tie in het MAOA-gen op het X-chro-

mosoom dat dit zou kunnen verkla-ren. Dit gen maakt een enzym dat inde hersenen zorgt voor de afbraakvan neurotransmitters. We wistendat het gevoelig lag. Bij het aanbie-den van ons manuscript bij Sciencededen we wat we konden om te voor-komen dat dit het agressie-gen ge-noemd zou worden. We hebben erzelfs mee gedreigd dat we het artikelzouden terugtrekken als het tijd-schrift het zo zou noemen in hetcommentaar. Desondanks gebeurdehet toch toen Science erover berichttein een nieuwsartikel.

“We werden in eerste instantieniet geloofd; dat een mutatie in één

gen verantwoordelijk zou zijn voorgewelddadig gedrag. Twee jaar laterverscheen er een onderzoek overmuizen met dezelfde aandoening:deze diertjes waren zo agressief datze elkaar doodbeten. De kritiek ver-stomde pas echt toen bleek dat eensubtiele verandering in de genactivi-teit van dit hersenenzym van groteinvloed was op de kans om met justi-tie in aanraking te komen.”

Is het taboe nu ook in Duitslanddoorbroken?“Genetisch onderzoek ligt in Duits-land nog steeds gevoelig. Het is bij-voorbeeld nog onbespreekbaar omin het kader van de diagnostiek in al-le menselijke genen naar verande-ringen te zoeken, iets wat technischreeds kan en in Nederland op som-mige plaatsen al wel wordt gedaan.We hebben nu een test ontwikkeldom alle genveranderingen op te spo-ren die tot dusver bij geestelijk ge-handicapten zijn beschreven.

“Daarmee kun je bij patiënten dusalleen een diagnose stellen op basisvan reeds beschreven mutaties. Er isechter veel voor te zeggen om in deDNA-diagnostiek niet alleen de be-kende moleculaire oorzaken vooreen bepaalde aandoening aan te wij-zen. Vele gendefecten – wellicht zelfsde meeste – zijn immers nog steedsniet opgehelderd, en een bredereaanpak is de enige manier om de velenog onbekende ziektegenen op tesporen. We kennen inmiddels velehonderd gendefecten die leiden totmentale retardatie, maar in totaalzijn er duizenden genen bij betrok-ken.”

Hebben ouders wat aan zo’n gen-test als het niets uitmaakt voorde behandeling van hun kind?“Buitenstaanders realiseren zichniet wat het betekent voor de betrok-ken families als uiteindelijk duide-lijk wordt welke genetische verande-ring voor de handicap van hun kindverantwoordelijk is. Ze hebben vaakeen lange geschiedenis van onder-zoeken achter zich – 7 jaar is geenuitzondering – en dan nog heeft dieodyssee vaak geen diagnose opgele-verd. De publieke discussie gaat vaakover genezing, maar de families dieermee moeten leven weten heel erggoed dat hun kind nooit gezond zalworden. Echtparen gaan gebukt on-der de onzekerheid over het beloopvan de ziekte. Ze durven geen verde-re kinderen aan en vaak is hun huwe-lijk er niet tegen bestand.

“Maar als we dan een afwijking

Fragie le x-syndroom is de m ees t voorkom ende gene tische a fwijking die zw akzinnigheid veroorzaakt

NRC 061012 / StS / Bron: Univ. of New South Wales

Vader MoederDraagster

Verstandelijkgehandicapt

Draagster

X Y

X Y X Y

X X

X XX X

X Fragiel x-chromosoom

X Normaal x-chromosoom

Y Normaal y-chromosoom

die zwakzinn igh eid ve roo rza akt

Als de moeder draagster is van het fragiele x-chromo- soom, kunnen haar kinderen dit erven. Jongens worden dan ziek. Meisjes erven van hun moeder het fragiele x-chromosoom, maar krijgen van vader een normaal x-chromosoom. Zij zijn meestal vrij gezond.

Recessieve genmutaties zijn onzichtbaar in dragers

Elektronenmicroscoopfoto van een X-chromosoom van een patiëntmet het fragiele-X-syndroom. F O T O C J H A R R I S O N E . A . , J M E D G E N

� � �� � � � � � � � � � � �

MID

1

OFD

1

CD

KL5

NH

S

SM

S

FAN

CB

PD

HA

1

HC

CS

AP

1S2

P2R

Y8

NLG

N4

VC

X3

RP

S6K

A3

AR

X

IL1R

AP

L1

TM

4SF2

ZN

F81

ELK

1

ZN

F41

FTS

J1

JAR

ID1C

IQS

EC

2

PQ

BP

1

HU

WE

1

FGD

1

ZN

F741

DLG

3

KIA

A20

22

ZN

F261

AT

RX

AC

SL4

PAK

3

NX

F5

AG

TR

2

CU

L4B

UB

E2A

ME

CP

2

FMR

2

GD

I1

RP

L10

SLC

6A8

ZD

HH

C9

AR

HG

EF6

GK

DM

D

OT

S

BC

OR

AT

P6A

P2

MA

OA

ND

P

SY

N1

PO

RC

N

SM

C1L

1

KIA

A12

02

PH

F8

AR

HG

EF9

SLC

16A

2

IGB

P1

AT

P7A

ME

D12

KIA

A20

22

PG

K1

PLP

TIM

M8A

GR

IA3

OC

RL

GP

C3

PH

F6

HP

RT

AIF

M1

FMR

1

IDS

AB

CD

1

L1C

AM

FLN

A

IKB

KG

DK

C1

2827262524232221131211112122

ND

UFA

3

LAM

P2

UP

F3B

BR

WD

3

SLC

9A6

OP

HN

1

PR

PS

1

SO

X3

DC

X

Klinisch geneticus Hans-Hilger Ropers: gentests voor de conceptie zullen normaler worden.F O T O F LO R E N VA N O L D E N

vinden, dan is er opluchting. Ouderszijn vaak diep ontroerd en hebbenmij ook wel eens omhelsd toen dui-delijk werd wat hun kind had.”

Zoudt u zelf een genoomtest la-ten doen?“Het grappige is dat ik inderdaad alvoor die keuze kwam te staan. Toenwij als een van de eersten in Europaeen geavanceerd sequence-apparaatkregen bleef er bij iedere proef watruimte in het apparaat over. Toen be-dachten we dat we die extra capaci-teit wel konden gebruiken om gratiseen van onze genomen te sequencentegelijk met de lopende analyses.

“Maar van wie? De keus viel opmij, want ik was de oudste. Als er eendefect zou worden gevonden, danzou ik daar in ieder geval niet vele ja-ren onder gebukt gaan. Ik had geenbehoefte mijzelf binnenstebuiten telaten keren, maar voor het goededoel wilde ik het wel doen. Toch hebik het wel even aan mijn drie kinde-ren voorgelegd, want de kans is im-mers 50 procent dat zij eenzelfdemutatie in hun DNA hebben als ik.Mijn oudste twee lieten het aan mijover, maar mijn dochter had haartwijfels. Uiteindelijk heb ik het daar-om toch niet gedaan.”

Dus u bent niet overtuigend ge-noeg geweest?“Ik denk dat mijn geval illustreerthoe verschillend mensen hieroverdenken. Hierover moeten we binnende maatschappij discussiëren. Wemoeten de besluitvorming in iedergeval niet aan de experts overlaten,en ook niet aan de juristen, ethici of

M u t a t i e j a ge r

Hans-Hilger Ropers (1943) studeerdegeneeskunde in Freiburg en Mün-chen, en specialiseerde zich tot kli-nisch geneticus. In 1984 verhuisdehij met zijn gezin naar Nederlandwaar hij hoogleraar genetica werdaan de Katholieke Universiteit Nijme-gen. Sinds 1994 is hij directeur vanhet Max Planck Instituut voor Mo-leculaire Genetica in Berlijn.Ropers is sinds 2003 lid van de Ko-ninklijke Nederlandse Akademie vanWetenschappen. Hij is honorairhoogleraar Humane Genetica aan deHumboldt Universiteit in Berlijn.Ropers en zijn medewerkers ontdek-ten honderden nieuwe mutaties diede oorzaak zijn van erfelijke doof-heid, blindheid en zwakzinnigheid.

theologen. Die denken namelijk al-lemaal in een stramien. Daar is opzich niets op tegen, maar als er echtiets nieuws komt, zoals completeDNA-analyse, dan weten ze net zomin als wij hoe we daarmee om moe-ten gaan.

“De angst voor de uitslag van eengenoomtest is irrationeel. Je moetniet bang zijn voor je eigen genoom.Een gezonde volwassene heeft na-melijk niet zoveel te vrezen; ieder-een heeft risicofactoren in zijn ofhaar DNA. Het wordt tijd dat we onzeschaamte voorbij zijn. Geheimzin-nig doen over onze genen, daarschieten we niets mee op.”

Waar komt het misverstand danvandaan dat ons lot vastligt in degenen?“De DNA-diagnostiek begon metzeldzame erfelijke ziekten die ver-oorzaakt werden door een fout inéén gen. Maar in 1995 hebben weten-schappers dat verbreed naar veel-voorkomende ziekten als kanker,obesitas en hart- en vaatziekten, omhet Amerikaanse Congres over te ha-len in te stemmen met de financie-ring van de tweede ronde van het hu-mane genoomproject. Nadat het ge-noomproject in 2000 gereed kwamzijn de zogeheten genome wide associa-tion studies niet meer uit te bannen.

De uitkomsten zijn in mijn ogenechter ontmoedigend, de risicofacto-ren die eruit kwamen zijn nauwe-lijks klinisch relevant. Zonde van hetgeld, zonde van de tijd. Doordat ie-dereen massaal daarop is gespron-gen blijft er weinig geld over overzeldzame ziekten die wel direct ver-band houden met gendefecten.”

Nog een stap verder: zouden nietalle paren een genoomtest moe-ten doen voordat zij kinderenkrijgen ?“Niemand moet, maar zeker voorbloedverwanten – en ik denk ookvoor niet-verwante partners – kan

het zinvol zijn om dragerschap voorbekende recessieve aandoeningenuit te sluiten. De nu ontwikkelde tes-ten richten zich op de diagnostiek bijpatiënten, maar ze zouden ook voordragerdiagnostiek kunnen wordengebruikt, en daar is mijns inziensniets mis mee.

“Het lijkt erop dat velen nog moe-ten wennen aan de gedachte zichvoor de conceptie te laten testen,maar dat zal wel veranderen. OnderAzkenazi-joden komt de ziekte vanTay- Sachs voor en zij vinden hetgeen probleem zich daarop te latentesten voor zij kinderen krijgen. Ookparen in landen rond de Middel-landse Zee waar erfelijke bloedar-moede thalassemie veel voorkomtlaten zich al sinds veertig jaar testen.Niemand maakt daar een punt van.”

Maar hier gaat het om de analysevan het hele genoom.“Als je alle erfelijke aandoeningenwilt voorkomen, moet je bereid zijnhet hele genoom door te pluizen. InWest-Europa zijn recessieve afwij-kingen relatief zeldzaam, maar nogaltijd wordt 0,25 tot 0,5 procent vande kinderen geboren met een ernsti-ge recessieve ziekte. Aangezien eenkind die mutaties van beide oudersmoet erven voordat de ziekte zichopenbaart, betekent het dat 1 tot 2procent van alle echtparen behorentot de hoog-risicogroep van oudersdie baat zouden hebben bij zo’n test.

En foetussen? Heeft het ook zinom hun genoom te sequencen?“Het percentage kinderen dat gebo-ren wordt met een ernstige recessie-ve ziekte – 0,25 tot 0,5 procent – isexact het risiconiveau dat wij accep-tabel achten voor het uitvoeren vaneen invasieve prenatale test: name-lijk aanbieden van een vlokkentestof vruchtwaterpunctie aan zwange-ren ouder dan 36 jaar om bij het kindhet syndroom van Down uit te slui-ten. Veel mutaties van mensen meteen ernstige verstandelijke handicapblijken nieuw ontstaan. Die zou jedus alleen kunnen uitsluiten doorhet DNA van de foetus prenataal te se-quencen.

“Zo bezien is er eigenlijk geen re-den voor weerstand tegen een alles-omvattende test voor ouders én foe-tus. Straks kan zo’n onderzoek mis-schien eenvoudig door analyse vanhet bloed van de moeder waarin ookcellen van de foetus circuleren. Diemethode is weliswaar nog uiterst ex-perimenteel, maar het wijst wel deweg naar de toekomst.”

Menselijk X-chromosoom, metdaarop aangegeven de verschil-lende mutaties die zwakzinnig-heid kunnen veroorzaken (inzwart de reeds bekende genen, inrood de mutaties die de groep vanRopers ontdekte, en in blauw diegenoomonderzoekers in Cam-bridge ontdekten). Veertig pro-cent van de genen op het X-chro-mosoom speelt een rol in de her-senen. Mede daardoor worden re-latief veel mutaties voor geestelij-ke handicaps op dit chromosoomaangetroffen. De meest voorko-mende afwijking is het fragieleX-syndroom, aangegeven met decode FMR1.

� � �� � � � � � � � � � � �

MID

1

OFD

1

CD

KL5

NH

S

SM

S

FAN

CB

PD

HA

1

HC

CS

AP

1S2

P2R

Y8

NLG

N4

VC

X3

RP

S6K

A3

AR

X

IL1R

AP

L1

TM

4SF2

ZN

F81

ELK

1

ZN

F41

FTS

J1

JAR

ID1C

IQS

EC

2

PQ

BP

1

HU

WE

1

FGD

1

ZN

F741

DLG

3

KIA

A20

22

ZN

F261

AT

RX

AC

SL4

PAK

3

NX

F5

AG

TR

2

CU

L4B

UB

E2A

ME

CP

2

FMR

2

GD

I1

RP

L10

SLC

6A8

ZD

HH

C9

AR

HG

EF6

GK

DM

D

OT

S

BC

OR

AT

P6A

P2

MA

OA

ND

P

SY

N1

PO

RC

N

SM

C1L

1

KIA

A12

02

PH

F8

AR

HG

EF9

SLC

16A

2

IGB

P1

AT

P7A

ME

D12

KIA

A20

22

PG

K1

PLP

TIM

M8A

GR

IA3

OC

RL

GP

C3

PH

F6

HP

RT

AIF

M1

FMR

1

IDS

AB

CD

1

L1C

AM

FLN

A

IKB

KG

DK

C1

2827262524232221131211112122

ND

UFA

3

LAM

P2

UP

F3B

BR

WD

3

SLC

9A6

OP

HN

1

PR

PS

1

SO

X3

DC

X

*

*