VAKB 12 februari 2012

ALLO-IMMUNE CYTOPENIE

Hemolytische ziekte van de foetus en pasgeborene (HDFN)

VAKB symposium, 8/2/2012

Dr. Katinka De Vreese GSO klinische biologie, RKVL

RBC destructie bij foetus/neonaat

door maternele IgG antistoffen

gericht tegen paterneel overgeërfde RBC-Ag

(Foetale) anemie en hyperbilirubinemie

Toename erythropoiese in beenmerg/lever/milt− Erythroblastosis foetalis

− Hydrops foetalis• Hepatosplenomegalie en portale hypertensie Verminderde

albuminesynthese daling COD

Ernstige anemie en fatale afloop reeds mogelijk vanaf 18 W

Inleiding

Natuurlijke antistoffen− Anti-A, anti-B

• Contact met stoffen uit natuur vb bacteriën• Meestal IgM• Klein deel ‘natuurlijke’ IgG antistoffen (vnl bij O) • Frequentste oorzaak van HDN• Meestal mild• Zeldzaam ernstige HDN

> Vooral bij hoge IgG titers in materneel serum (>1/500)

Types IgG antistoffen

Onregelmatige antistoffen− immunisatie door

• Transfusie• Zwangerschap/bevalling• Andere: trauma, IU procedure, miskraam/abortus, …

− Potentieel ernstige HDFN, vnl latere ZS

Types IgG antistoffen

Antistof Frequentie Ernst HDN

D 1/100 ZS Ernstig

c <1/1000 ZS Ernstig

E <1/1000 ZS Mild

C 1/10.000 ZS Mild

e Zeldzaam Mild

K 1/1000 ZS Ernstig

Duffy Zeldzaam Mild

Kidd Zeldzaam Ernstig

S,s Zeldzaam Ernstig

Geen associatie met HDN− P systeem: P1

− Lewis systeem: Lea, Leb

− Lutheran systeem: Lua, Lub

− MNS systeem: (M), N

Meestal IgM

Meestal zwakke Ag expressie bij geboorte

Types antistoffen

Kliniek

Kliniek: foetale anemie− Hydrops foetalis

• Ascites• Gegeneraliseerd oedeem• Hepatosplenomegalie – cardiomegalie

− Intravasculaire coagulatie

− Mors in utero

Hemolytische ziekte foetus

Kliniek− Icterus

• Milde icterus• Uitgesproken icterus met risico op kernicterus

> Bilirubine > 18 mg/dl = at risk

− Progressieve anemie postnataal door materneel IgG• t1/2 IgG = 25d• Kan enkele maanden aanwezig zijn

Hemolytische ziekte van de pasgeborene

Diagnose

Standaard:− Bepaling bloedgroep ABOD en Rh ondergroepen

− Screening onregelmatige antistoffen: 12W ; 28-32W

Prenatale diagnostiek

Screening OAS

Prenatale diagnostiek

Screening OAS

Prenatale diagnostiek

identificatie onregelmatige AS

Prenatale diagnostiek

Titratie OAS− Bij aanwezigheid van klinisch significante OAS− Seriële duplo verdunningen van materneel serum− Titer > 16 kan geassocieerd zijn met HDFN

• Uitzondering: anti-K: reeds bij lage titer onderdrukking foetale erythropoiese

• Anti-D: > 4 IU/ml− Maandelijkse/tweewekelijkse FU

• Ifv type AS/ernst HDFN• 2-4x titerstijging kan geassocieerd zijn met HDFN

Prenatale diagnostiek

Bepaling paterneel Ag en zygositeit− Weinig gedaan – paterniteitskwestie− Homozygote vader: kind zeker Ag positief− Heterozygote vader:

• 50% kans dat kind Ag positief is• Evt genotypering bij foetus

> Invasief: amniosvocht, chorion villus biopsie, navelstrengbloed» PCR

> Niet invasief: foetale genotypering op materneel plasma: vanaf 2e semester» PCR» Maldi-TOF MS

Prenatale diagnostiek

Antenatale evaluatie van ernst− Niet-invasief:

• Echografie> Hydrops

» Wijst meestal op ernstige anemie (Hgb < 4 g/dl)> Echo-doppler: piek-systolische snelheid a. cerebri media

» Detectie van foetale anemie» Predictief voor ernst van anemie en noodzaak voor

invasieve procedure/IUT

− Invasief:• Cordocentese voor bepaling foetaal Hgb, foetale typering en

DAT• Risico’s (miskraam 1-2%)!

Prenatale diagnostiek

Bepaling en opvolging hemoglobine en bilirubine

Bloedgroepbepaling neonaat− Typering voor betreffende Ag

− Cave vals negatieve typering na voorafgaande IUT

Directe antiglobulinetest: fixatie van IgG

Postnatale diagnostiek

Zure elutie− As losmaken van RBC

− Identificatie dmv getypeerde O-cellen, A-cellen, B-cellen

DAT: opmerkingen− Niet elke positieve DAT is geassocieerd met hemolyse

• cave Rhogam prenataal

− Niet elke positieve DAT vereist therapie

− Geen verband tussen sterkte van positiviteit en ernst van HDN

− Vals negatieve DAT /positief eluaat

Laboratoriumtesten postnataal

Therapie

Foetaal: IUT• Mogelijk vanaf 18 W zwangerschap• O RhD neg (tenzij anti-c of anti-e); gedeleukocyteerd; Kell

neg; CMV neg; neg voor Ag waartegen As; max 5d; HCT 70-80%; bestraald

• Kruisproef met plasma van moeder• Intravasculaire transfusie via v. umbilicalis• 2- à 4-wekelijks 90% wordt levend geboren• Cave verwikkelingen

> bijkomende allo-immunisatie secundair aan procedure » Foetale RBC in maternaal peritoneum of maternale vaten thv

placenta» Risico 10-25%

> infectie, bloeding, foetale bradycardie, PPROM> mortaliteitsrisico 1-2%.

Therapie

Neonataal: Milde vorm:− Geen therapie

− Evt IV Ig • Zou noodzaak tot wisseltransfusie verminderen• Weinig evidentie

− Fototherapie

Therapie

Licht met golflengte 420-480 nm : bilirubine biliverdine (niet-toxisch)

Volstaat vaak, zeker voor ABO hemolytische ziekte

Neonataal: Milde vorm:− Top-up transfusie

• Pediatrische ECL> O, Kell neg, gedeleukocyteerd> Bestraald zo nodig> Volume 40-60 ml

• (Volwassen ECL)

Therapie

Milde vorm:− Top-up transfusie

• Pediatrische ECL> O, Kell neg, gedeleukocyteerd> Bestraald zo nodig> Volume 40-60 ml

• (Volwassen ECL)

Therapie

Ernstige vorm: preventie van kernicterus− Wisseltransfusie

• Gereconstitueerd bloed > ECL: O neg (tenzij anti-c of anti-e); gedeleukocyteerd; K neg; Neg voor Ag waartegen

mama As heeft; HCT 50-70%; <5d; bestraald (6u)> Plasma: AB> Tijdig bestellen owv screening OAS, kruisproef en bereiding

• ECL + VPVIM• Kruisproef met plasma van mama (en plasma/eluaat kind)• Verwijdert ongeveer 90% van de foetale RBC en 50% van het bili + compensatie

van anemie• Te transfunderen bloedvolume = 2x bloedvolume van de neonaat

> Totaal 160-200 ml/kg

• ECG monitoring; FU elektrolyten, hemoglobine, bilirubine, bloedplaatjes

Therapie

Enkel voor anti-D: Rhogam 300 µg IM− Postnatale toediening: immunisatierisico 1%

• Enkel als neonaat D+• ASAP, max binnen de 72u

− Beschermt tot 15 ml transplacentaire bloeding (= beschermt bij 99.8%)

− Prenatale toediening (RAADP): immunisatierisico daalt verder tot 0.1%

Transfusie bij vruchtbare vrouw: − RhD compatibel, Kell negatief, bij voorkeur c en E compatibel

Preventie

Staal doorgestuurd owv positieve DAT Kindje asymptomatisch Monospecifieke DAT: IgG zwak positief Eluaat:

Casus 1

Casus 1

Casus 1

3e zwangerschap, negatieve screening IAS Geboorte: icterus, oplopend bilirubine Bloedgroep mama: O positief Bloedgroep kind: O positief DAT kind: positief voor IgG Eluaat: negatief

Casus 2

3e zwangerschap, negatieve screening IAS

Geboorte: icterus, oplopend bilirubine

Bloedgroep mama: O positief

Bloedgroep kind: O positief

DAT kind: positief voor IgG

Eluaat: negatief

Denk aan private antistof• Vader is drager van een laag-frequent antigen, dat doorgegeven is aan het kind

• Moeder is geen drager van dit privaat antigen en werd gesensitiseerd na vorige zwangerschap

• Diagnose• Kruisproef van RBC van vader met serum van moeder• Kruisproef van RBC van vader met eluaat van kind• Evt identificatie private antistof (referentiecentrum)

Casus 2

HDFN