Bruce H.R. Wolffenbuttel, MD PhDAfd. Endocrinologie & Stofwisselingsziekten

UMCGwww.umcg.net

Type 2 diabetes: hoe behandelen als de nieren niet meer zo willen

Pathogenese van type 2 diabetes

Glucose (G)

koolhydraten

glucose

SPIJSV. ENZYMEN

Insuline(I)

I

I

I

II

I

I

I

G

G

G

G

G

G

G

GI

G

G

G

defect insulinesecretie

toegenomenglucose

productie

overmatigevetafbraak (FFA’s)

resistentie tegen werking insuline

verminderdeglucoseopname

toegenomeneiwit

afbraak

GLP-1: biologische activiteit

Baggio & Drucker 2007; Gastroenterol 132; 2131-57

Behandeling van type 2 diabetes

Glucose (G)

Carbohydrate

GlucoseDIGESTIVE ENZYMES

Insuline(I)

II

I

II

I

I

I

G

G

G

G

G

G

G

G

I

G

G

G

Thiazolidinedionesinsuline resistentie ↓↓↓↓

- +-

DPP4-remmers/GLP1 analogen:

↑↑↑↑ GLP1

--

Sulfonylurea/repaglinide

insuline afgifte ↑↑↑↑++

Metformineglucose productie

lever ↓↓↓↓--

Acarbosevertraagt

KH-splitsing/absorptie

Strikte bloedglucose regulatie met sulfonylurea* of insuline heeft zin !

0 10 20 30 40

alle diabetes eventshartinfarctretinopathiealbuminuriemicrovasc. eindpunten

Vermindering (%)

<-- P=0.052

intensief (HbA1c 7.0%) vsconventioneel (HbA1c 7.9%)

* chlorpropamide, glibenclamide !!

0.0

0.2

0.4

0.6

0 3 6 9 12 15

Pro

port

ion

of p

atie

nts

with

eve

nts

Years from randomisation

Conventional (411)

Intensive (951)

Metformin (342)

Metformine leidt tot minder complicaties, als je maar geduld hebt (en dik bent)

M v Ip=0.0034

diabetes en overgewicht

M v C p=0.0023

Verwijzing verhoogd kreatinine

• De Jong, man, 64 jaar• Behandeld met metformine 2 dd 500 mg• 85 kg bij 1.80 m• HbA1c 7.2%• Serum kreat 155 mcmol/l• Hoe verder behandelen?

• Hoe verder behandelen als medicatie metformine 2dd 1000 mg en tolbutamide 2dd 500 mg?

Metformine: niet bij slechte nieren

� maar ook:leverinsufficiëntiealcoholismehartfalen medische onderzoeken met contrastvloeistoffen (48 uur voor onderzoek staken en pas na 48 uur weer starten)

• Contra-indicaties:� nierfunctiestoornissen

serum creat > 130 (M) of 120 mcmol/l (V)

Veelgebruikte sulfonylurea

• Tolbutamide 1 dd 500 mg• Glibenclamide 1 dd 2,5 mg• Gliclazide 1 dd 80 mg• Gliclazide MR 1 dd 30 mg• Glimepiride 1 dd 1 mg• Glipizide (niet in NL)

2 dd 1000 mg1 dd 15 mg3 dd 80 mg1 dd 120 mg1 dd 6 mg

Medicament Startdosering Maximale dosis

BV De Verwarring

Nier- of leverfunctiestoornissen kunnen de kans op ernstige hypoglykemie doen toenemen

Farmacotherapeutisch Kompas

Sulfonylurea en hypo’s

• In frequentie 3.5 tot 19.9 per 1000 persoonsjaren

• Wanneer treden hypo’s met name op?� na inspanning � na een vergeten maaltijd� bij hoge dosering of langwerkende preparaten� bij alcoholgebruik� bij nierfunctiestoornissen of gastro-intestinale stoornissen� bij interactie: salicylaten, fibraten, antibiotica� na ziekenhuisopname!

SU metabolisme

• Meeste SU worden in lever omgezet in onwerkzame stoffen die door de nieren uitgescheiden worden

• Sommige SU hebben actieve bestanddelen (glibenclamide)

• Middelen die via lever werken of worden afgebroken, kunnen effect verhogen

Zijn sulfonylurea veilig bij nierinsufficiëntie?

• Glipizide � Veilig bij nierinsufficiëntie� Vertraagde opname door

voedsel

• Gliclazide

• Glimepiride� ‘Veilig bij nierinsuf-

ficiëntie’

1 congres presentatie 1985;8 inactieve metabolieten lever

wsl. veilig bij milde nierf.stoornisServier 1993: niet geven als

kreatklaring < 40 ml/min

1 publicatie 1996;slechts 3 maanden observatie

in 16 patiënten

KDOQI1 publicatie 1973;

>3 inactieve metabolieten lever;wsl. veilig bij milde nierf.stoornis

Glimepiride en slechte nierfunctie

gestoorde nierfunctie:hoge concentratie M1 metaboliet

1. patiënten met slechtste nierfunctie scherpe regulatie met slechts 1 mg Glimepiride

2. ‘may cause severehypoglycaemia’

M2

rosenkranz et al. Diabetologia 1996; 39: 1617-24

M1

Is glipizide echt veilig ?

• In a case-control substudy, patients with glipizide-associated hypoglycaemia were found to have renalimpairment more often than age- and sex-matchedcontrols treated with glipizide (odds ratio 4.0). 1

• Glipizide is relatively free of serious side effects and is contraindicated principally in patients withsignificant liver or kidney disease. 2

Asplund et al. Diabet Med 1991;8:726-31Lebovitz HE. Pharmacotherapy 1985; 5: 63-77

Chemische structuur van repaglinide (NovoNorm ® )

CH2

CH3

CH3

CH2

CH

H

CH2

OH

CH3

C

O

O

ONH

N

C

C

Even krachtig als sulfonylureaWordt gemetaboliseerd via lever en uitgescheiden in gal

Repaglinide als alternatief voor sulfonylurea bij gestoorde nierfunctie

Veilig bij gestoorde nierfunctie ?

Metformine

SU

Glinides

TZD

Alpha-GI

DPP4-remmers

Insuline

Incretine mimetica

Nee

De meeste niet

Ja, repaglinide

Ja

Nee

wsl. wel

Ja

Ja

Nadeel

nvt

nvt

Bijbetaling

Vochtretentie, fracturen

nvt

nvt

Injecteren

Injecteren

Type 2 diabetes en gestoorde nierfunctie

• Gebruik medicamenten die BEWEZEN veilig zijn

• In de dagelijkse praktijk zijn dit repaglinide en insuline

• TZD kans vochtretentie en onzekerheid bijwerkingen• DPP4-remmers en GLP1 analogen moeten zich nog

bewijzen