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Miopatas mitocondriales

Mutaciones en genes de ADN mitocondrial

Deficiencia en: Funciones transportadoras: ej: carnitina: palmitoil-CoA transferasa Componentes de la cadena transportadora de electrones: NADH deshidrogenasa, citocromo b, citocromo a, a3 F1 F0 - ATP asa

Lesiones en mitocondrias del msculo

Alteraciones metablicas Desacoplamiento en fosforilacin oxidativa

Debilidad y atrofia muscular Grandes inclusiones Incapacidad de succin en el RN cristalinas en mitoc. Excesiva fatiga con mnimo ejercicio

En caso de afectar a genes mitocondriales, la patologa se hereda solo de la madre

Encefalomielopata necrotizante subaguda

Llamada tambin enfermedad de Leigh

Mutacin Defecto en:

Complejo IV: Citocromo oxidasa Complejo I: NADH deshidrogenasa Complejo II: Succinato deshidrogenasa F1 F0 - ATP asa

Fosforilacin oxidativa

Gliclisis anaerobia Alteraciones neurolgicas Lesiones en ganglios basales, cerebro, y espina dorsal

Acidosis lctica

Muerte

Dao en la hipoxia

Oclusin de arteria Hipoxia

* Aterosclerosis O2 en la mitocondria * Diabetes * Hipertensin * Trombosis Fosforilacin oxidativa

Gliclisis [ ATP ] Transportadores Anaerobia inicos

Acido lctico Desequilibrio inico Entrada de Ca+2 a mitocondria pH = Acidosis

PermeabilizacinRuptura de lisosomas de la membrana Precipitado de Ca3PO4 en matriz Liberacin de enzimas Prdida de enzimas Lipasas coenzimas Proteasas Glucosidasas INFARTOAutodigestin Inhibidores de la fosforilacin oxidativa

1- Agentes desacoplantes

Dicumarol 2,4-dinitrofenol

Disipan gradiente protnico transmembrana

Oxidacin de sustratos Sntesis de ATP y transporte electrnico

Produccin de calor

2- Inhibidores especficos de sitio:

Inhibidores del complejo I: Piericidina, rotenona y amitalInhibidores del complejo II : MalonatoInhibidores del complejo III: Antimicina AInhibidores del complejo IV: Cianuro (CN-),mon. de carbono (CO)

Transporte electrnico y sntesis de ATPEnvenenamiento por cianuro

Inhalacin de HCN Ingestin de KCN

CN- en sangre

Unin a Fe+3 de citocromo a y a3

Transferencia de e- al O2

Transporte electrnico mitocondrial

Produccin de energa

Muerte celular Asfixia tisular SNC

Antdoto:

HbO2 (Fe+2 )

NO2- Cit a,a3 (Fe+3)-CN Cit a,a3 (Fe+3) NO3- MetaHbOH (Fe+3 ) MetaHbOH (Fe+3) CN

S2O3-2 SO3-2

CN- SCN- rodhanasa

Envenenamiento por arsnico

AsO2- + H2O HAsO4-2

+ Sustituye al Pi HS SH OEnz-C-(CH2)4

Produccin de ATP OH As

S S Muerte celular O Enz-C-(CH2)4

( Acido lipoico bloqueado )

Piruvato deshidrogenasa- cetoglutarato deshidrogenasaCetocidos deshidrogenasas Intolerancia a la fructosa

Fructosa 1-P DHAP + Gliceraldehido Aldolasa heptica

Acumulacin de F1P

Sntesis de ATP Dao en clulas hepticas por imposibilidad de mantener gradientes inicos

Fructosuria Escencial

Fructoquinasa

Fructosa Fructosa-1-P

[ Fructosa ] en sangre y orina Es asintomticaAcidosis lctica

E. Pulmonares E. circulatorias Shock, convulsiones

Ejercicio Requerimento + O2 insuficiente intenso energtico

Disfunciones mitocondriales Gliclisis anaerobia Defectos en el Ciclo de Krebs Produccin de lactato + Enfermedad Utilizacin del lactato heptica

Etanol y drogas

Acidosis lctica

Desequilibrio1ario: pH HCO3- Mecanismo comp: pCO2

Deficiencia de enzimas glicolticas en el eritrocito y anemia hemoltica

Mutacin Piruvato quinasa ( u otras )

[ ATP] intraeritrocitario

Na+ / K+ ATPasa Prdida de la forma bicncava de hemate

Anemia Hemolitica

Hipoglicemia en prematuros

Cabeza/ cuerpo transporte de AG [ PEP CK]

Requerimientos de capacidad de capacidad de glucosa en cerebro + cetognesis + gluconeognesis

Hipoglicemia

Deficiencia de piruvato deshidrogenasa

Deficiencia en:

Piruvato Dihidrolipoil DihidrolipoatoDeshidrogenasa transacetilasa deshidrogenasaE1 E2 E3

piruvato Reduccin Transaminacin

Lactato Alanina

Acidosis Trastornos neurolgicos Retraso mental Hipotona Vmitos Masa muscular

* Si la deficiencia afecta a dihidrolipoil deshidrogenasa (E3), el complejo -cetoglutarato deshidrogenasa tambin se ver afectado, y se acumularn tambin -cetoglutarato y sus metabolitos.

Tratamiento:

Acido lipoico: Si el defecto es un Km de enzima que fija AL a E2 Tiamina: Si el defecto es un Km de E1 Bicarbonato: Acidosis lctica Restriccin de protenas: Catabolismo de aa. Ramificados depende de complejos -cetocidos deshidrogenasas Dieta baja en carbohidratos y rica en lpidos: Efectiva si el defecto est en E1.

Deficiencia de fumarasa

Mutacin en el gen de fumarasa ( Glu 319 Gln )

Acidosis

Deficiencia de fumarasa

lactato

Fumarato, succinato, - cetoglutarato citrato en sangre

fumarato, succinato Alteraciones neurolgicas: -cetoglutarato,- Encefalopata citrato, en orina- Distona e hipotona- Atrofia cerebral - Retraso del crecimiento y Desarrollo

Muerte

Deficiencia de piruvato carboxilasa

Piruvato carboxilasa

Piruvato Oxalacetato

LDH ALAT lactato Alanina

PDH Acidosis Ciclo de Krebs Gluconeognesis

Acetil CoA Cerebro

Actividad biosinttica del C. de Krebs

Lpidos

Trastornos neurolgicos Retraso psicomotor Hipotona Falta de sostn ceflico - Convulsiones Tratamiento:

Aspartato y Glutamato Asparragina y glutamina

Barrera hematoenceflica -------------------------------------------------

- cetoglutarato y oxalacetato

Importancia de la Va:

Generacin de poder reductor (NADPH para vas reductivas y sistemas antioxidantes del eritrocito) Sntesis de pentosas fosfato (Ribosa para el DNA ) Generacin de energa

Deficiencia de Glucosa 6- fosfato Deshidrogenasa

Eritroenzimopata ms frecuente, principalmente en raza negra y caucsica. Trastorno gentico ligado al cromosoma X Presin gentica positiva del paludismo sobre el gen mutante Afecta la capacidad del eritrocito de neutralizar agentes oxidantes.

Mecanismo: (en el eritrocito )

Mutacin en el Sntesis de G6PD Gen para G6PD

Produccin de NADPH

Ingestin de drogasoxidantes o habas Glutatin reducido

produccin de Oxidacin de la hemoglobina H2O2 y O2- Fe++ Fe+++

Anemia Hemoltica

Galactosemia

Deficiencia de galactosa-1-P uridil transferasa

Ingesta de Lcteos

Galactosa

Sntomas GI y hepticos * Diarrea y vmitos * Deshidratacin * Hepatomegalia * Hepatopata e ictericia

Trastornos neurolgicos yOtros* Retraso del crecimiento y Desarrollo* Retraso mental* Cataratas