I

T.C. DĐCLE ÜNĐVERSĐTESĐ

TIP FAKÜLTESĐ Biyokimya ve Klinik Biyokimya

Anabimdalı

NON-OBEZ POLĐKĐSTĐK OVER SENDROMLU HASTALARDA ĐNSÜLĐN DĐRENCĐ VE SERUM SĐTOKĐN SEVĐYELERĐ

(UZMANLIK TEZ Đ)

Dr. Nurettin FĐDAN

Tez Danışmanı:

Prof. Dr. Belkıs AYDINOL

DĐYARBAKIR

2009

I

ÖNSÖZ

Tezimin danışmanlığını yapan ve bilgi ve deneyimlerinden

yararlandığım saygıdeğer hocam Prof.Dr.Belkıs AYDINOL’a, Anabilim Dalı

Başkanımız Prof.Dr.Nuriye METE,ye, uzmanlık eğitimim süresince

desteklerini ilgi alakalarını gösterdikleri saygıdeğer hocalarım Prof.Dr.Naime

CANORUÇ, Prof.Dr.Sabri BATUN ve diğer tüm hocalarıma;

Tezime katkılarından dolayı Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim

Dalı Başkanı Prof.Dr.Umur KUYUMCUOĞULLARI’na ve Endokrinoloji

Anabilim Dalı hocası Prof.Dr.Mithat BAHÇECĐ’ye,Anabilim dalımız hocası

Yrd. Doçent Dr. Ebru KALE, ye;

Tezime katkılarından dolayı Halk Sağlığı Anabilim Dalı Araştırma

Görevlisi Dr.Đzzettin TOKTAŞ’a, yeğenim Sultan ELHAKAN’a, Ergani Devlet

Hastanesi Hemşirelerine, Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Acil Klini ği

Hemşirelerine, Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum

Klini ği Doktorlarından Dr.Nazan ÇELĐK’e, Kadın Hastalıkları ve Doğum

Polikliniği Hemşiresi Bahar DENĐZHAN’a Kontrol Grubum olan Anabilim

Dalındaki arkadaşlarıma, tüm Asistan arkadaşlarıma;

Saygıdeğer dostum Psikiyatri Kliniği Doktoru M.Veysi CEYLAN’a;

Çok sevdiğim aileme, abim Muharrem’e, kardeşim Ömer’e, eşim Dilek,

biricik kızım Gamze’ye ve tezime katkılarından dolayı Nurullah ÇĐDEM’e

sonsuz teşekkürlerimi sunarım.

Dr. NURETT ĐN FĐDAN

Diyarbakır- 2009

II

ĐÇĐNDEKĐLER

Đç Kapak

Sayfa

Önsöz………………………………………………………….……….I

Đçindekiler …………………………..…………………….….………II

Şekil ve Tablolar Dizini…………………………………..…………III

Türkçe Özet………………………………………….………………IV

Đngilizce Özet ……………………………………….….…………….V

1.Giriş ve Amaç…………………………………………,……..………..1

2.Genel Bilgiler………………………………………….,..……………..2

2.1. Polikistik Over Sendromu……………………,,………………..2

2.2 Đnsülin Direnci ve Hiperinsülinemi……………,,………..……..7

2.3. Sitokinler…………………………………………,,…………….17

3.Gereç ve Yöntem………………………………...………,,…,…..24

4.Bulgular………………………………………………,,,,…………26

5.Tartışma……………………………………………….…………..35

6.Sonuç………………………………………,,…………,,…………42

7. Kaynaklar……………………………………………,,,,………….43

III

Şekil ve Tablolar Dizini………………………………………………Sayfa

Şekil 2.1…………………………………………………………………11

Şekil 2.2………………………………………………………………….12

Tablo 2.1…………………………………………………………………16

Tablo 4.1-4.13…………………………………………………………26-34

IV

ÖZET

Bu çalışmanın amacı nonobez polikistik over sendromlu hastalarda

insülin direnci ve serum sitokin seviyeleriyle ilişkisinin araştırılmasıdır.

Çalışmaya 36 nonobez PKOS’lu kadın ile benzer yaş ve vücut ve kütle

indeksine sahip 25 sağlıklı kadın alındı. Bütün hastalara ESRM/ASRM

Consensus kriterlerine göre PKOS tanısı konuldu. Bütün hastalar oligo-

amenoreik, sağlıklı kontrol grubu ise ömenoreik idi. Her iki grupta serum

glukoz, insülin ve sitokin düzeyleri ölçüldü.

Đnsülin direncini değerlendirmek için HOMA indeks kullanıldı.

PKOS ve kontrol grubunun glukoz değerleri açısından karşılaştırılması yapıldı.

Anlamlı fark bulundu (p<0.001).

PKOS ve kontrol grubunun insülin değerleri açısından karşılaştırılması yapıldı.

Anlamlı fark bulundu (p<0.05).

PKOS ve kontrol grubunun HOMA-IR skoru yönünden karşılaştırılması

yapıldı. Hasta grubunda HOMA-IR skorları kontrol grubuna göre anlamlı

olarak yüksek bulundu (p<0.05).

PKOS ve kontrol grubunun sitokin değerleri yönünden karşılaştırılması yapıldı.

Anlamlı fark bulunamadı (p>0.05).

Çalışmanın sonunda değerlendirmeye aldığımız nonobez PKOS

hastalarının kontrol grubuna göre insülin direncinin anlamlı olarak daha yüksek

olduğu bulundu ancak insülin direncinin serum sitokin seviyeleriyle herhangi

bir ili şkisini tespit edemedik

.

V

ABSTRACT

The aim of this study is to research the relationship between the insulin

resistance and the levels of serum cytokine on the patients with non-obese

polycystic ovary syndrome (PCOS).

Thirty-six women with non-obese PCOS and twenty-five healthy

women having the similar age, body and mass index have been taken into the

study. All the patients have been diagnosed with PCOS, according to the

ESRM/ASRM Consensus criteria. All the patients have been oligo-amenorrheic

and the healthy control group has been amenorrheic. In both groups, the levels

of serum glucose, insulin and cytokine have been measured.

HOMA index has been used to evalaute the insulin resistance.The

comparison of PCOS and control group in terms of glucose values has been

made. There has been found a significant difference (p<0.001).

The comparison of PCOS and control group in terms of insulin values has been

made. There has been found a significant difference (p<0.05).

The comparison of PCOS and control group in terms of HOMA-IR score has

been made. Compared to control group, HOMA-IR scores in patient group have

been found to be significantly high (p<0.05).

The comparison of PCOS and control group in terms of cytokine values has

been made. There hasn’t been found any significant difference (p>0.05).

At the end of the study, it has been found that evaluated non-obese

PCOS patients have significantly higher level of insulin resistance compared to

control group. We couldn’t find any relationship between insulin resistance and

serum cytokine levels.

1

1.GĐRĐŞ VE AMAÇ

Polikistik over sendromu (PKOS), reprodüktif dönemde en sık

görülen endokrin bozukluktur. Patofizyolojisi multifaktöryel ve poligenik gibi

görülmektedir. Tanı kriterleri son olarak 2003’te Rotterdamda ‘Concencus

Conference on PCOS’(ESHRE-ASRM) toplantısında Polikistik over

morfolojisi (bir overde 12 adet veya daha fazla 2-9 mm çapında folikül

bulunması ve/veya biyokimyasal hiperandrojenizm ve oligo-ve/veya

anovulasyon) parametrelerinden herhangi ikisinin varlığı şeklinde revize

edilmiştir (1-2).

PKOS patogenezini açıklamak için birçok teori öne sürülmüştür.

Günümüzde ençok üzerinde durulan teori, insülin sekresyonu ve aksiyonundaki

defekt sonucu gelişen insülin direnci ve hiperinsülinemidir. Birçok PKOS’lu

hastada obeziteden bağımsız olarak ĐD ve hiperinsülinemi bulunduğundan ve

insülinin invitro ovaryan androjen üretimini direkt olarak etkilediği

bilindiğinden PKOS patofizyolojisinden ĐD’nin önemli rol oynadığı

düşünülmektedir (3-7).

PKOS’luların %50-70’i obezdir ve bu obezite tipik olarak Bel/Kalça

oranının arttığı android obezitedir (7). Hastaların %30-50’si normal kiloda veya

zayıftır ve bu grupta hastalığın patogenezi ve ĐD’nin mekanizması obezlerden

farklıdır. ĐD hem zayıf hem obez PKOS’lularda görülebilmekle birlikte obezite

ĐD için tanımlanmış bir risk faktörüdür. Obez PKOS’luların %75’i nonobez

veya zayıf PKOS’luların ise %30’unda hiperinsülinemi ve ĐD vardır. Obez

PKOS’lularda ĐD’nin şiddeti obezitenin derecesiyle korelasyon gösterir.

Etkilenmiş zayıf PKOS’lularda ise intrensek ve hala tam olarak anlaşılmamış

bir ĐD formu vardır (8-10). Ayrıca, obez PKOS’lularda insülin duyarlılığında

bozukluk ve insülin seviyelerinde disregülasyon daha belirgin bulunurken,

normal kilolu veya zayıf PKOS’lularda hipotalamo-hipofizer-adrenal aksa bağlı

değişiklikler ön plandadır (11).

2

PKOS, menstruel anormallikler, anovulasyon, infertilite, abortus,

gestasyonel diabet ve preeklampsi gibi reprodüktif bozukluklarla kendini

gösterebilir. Bunlara ilaveten özellikle uzun dönemde disfibrinolizis,

dislipidemi, bozulmuş glukoz toleransı, diabet, hipertansiyon ve

kardiyovasküler hastalıklar tabloya eklenebilir (11-17).

Obez PKOS lularda TNF- α, IL-1, IL-6 gibi proinflammatuar

sitokinlerin salındığına dair bazı yayınlar bulunmaktadır.Ayrıca

antiinflammatuar sitokinlerden IL-10 un da salındığına dair görüş te

bulunmaktadır.Biz de çalışmamızda TNF- α , IL-1, IL-6 nın yanı sıra IL-8,

IL-10, ve IL-2 Reseptör soluble (IL-2 RS) düzeylerini ölçerek non obez PKOS

lularda sitokinlerin ölçümünün anlamlı olup olmayacağını inceledik.Ayrıca

bu çalışmada nonobez PKOS lu hastalarda insulin direnci ve serum sitokin

seviyeleriyle ilişkisinin araştırılması amaçlandı.

2. GENEL BĐLGĐLER

2.1. POLĐKĐSTĐK OVER SENDROMU

Polikistik over sendromu (PKOS), değişik derecelerde adet düzensizliği,

hirsutismus (kıllanma), akne ve obezite ile seyreden, ilk belirtileri erken

ergenlik çağında ortaya çıkan bir sendromdur (18-20).

Sıklığı doğurganlık çağındaki kadınlarda %5-10, ergenlik dönemindeki

kızlarda %3 olarak bildirilmektedir (21).

Ergenlik dönemindeki kızlarda kıllanma artışı, akne, adet düzensizliği,

obezite, cildin yağlanmasında artma, erkek tipi saç dökülmesi varlığında

PKOS’tan şüphe edilmelidir. Sendromun seyri son derece değişken olup bazen

başlangıçta bu bulgulardan sadece bir yada ikisinin varlığı söz konusu

olabilmektedir (22,23). Erişkin kadınlarda endokrin kökenli infertilitenin en sık

nedeni olup, endometrium kanseri, tip 2 diabet, hipertansiyon, aterosklerotik

kalp ve damar hastalıkları için risk faktörüdür. PKOS’lu olgularda obezite,

3

insülin direnci, hiperleptinemi ve dislipidemi gibi risk faktörlerinin varlığı kalp

ve damar hastalıklarına eğilimin arttığını düşündürmektedir (24).

2.1.1 PKOS’un Tarihçesi

1844 yılında Chereau, ilk olarak yumurtalıklarda sklerokistik değişimler

tanımlamıştır. 1935 yılında ise Stein ve Leventhal, menstruel düzensizlik

bulgusu amenore, infertilite öyküsü, kıllanma ve obezite içeren klinik

bulgularla bilateral polikistik overleri tanımlamışlar ve uzun bir süre sendrom

Stein-Leventhal sendromu olarak anılmıştır (25).

1958 yılında McArthur ve arkadaşları, polikistik overli kadınlarda yüksek

luteinize hormon (LH) düzeyleri gözlemişler ve 1971 yılında

radyoimmunoassay (RIA) tekniğinin kullanıma girmesiyle biyokimyasal tanı

gündeme gelmiştir. 1976 yılında Kahn ve arkadaşları ve 1980 yılında Burghen

ve arkadaşları, insülin direnci ve polikistik over sendromu arasında ilişki

kurarak kilometre taşı oluşturmuşlardır. Polikistik overlerin ultrasonografik

bulgusu, 1981 yılında Swanson ve arkadaşları tarafından gösterilmiştir. 1985

yılında ise Adams ve arkadaşları, polikistik overlerin ultrasonografik varlığının

tanı kriteri olabileceğini açıklamışlardır (25).

2.1.2 PKOS’un Tipleri

Klasik PKOS

Klasik PKOS, ilk defa 1935 yılında Stein-Leventhal tarafından

tanımlanan amenore, polikistik görünümlü overler, hirsutismus ve obeziteyi

içeren klasik formdur (25). Sendromla ilgili çalışmalar ve hasta sayısı arttıkça

hastaların sadec %50’sinin sendromun tanımlanan bütün özelliklerini taşıdığı

anlaşılmıştır. Klasik PKOS’lu kadınların yaklaşık %65’inde hirsutismus,

%65’inde anovulatuar semptomlar, %50’sinde obezite mevcuttur (22,23).

Klasik PKOS’un laboratuvar bulguları arasında hiperandrojenemiye eşlik eden

ultrasonografik olarak tespit edilmiş polikistik over görünümü ve artmış LH /

4

FSH ( folikül uyarıcı hormon ) oranı vardır.Ancak, günümüzde bu bulguların

her ikisi de tanı için gerekli görülen laboratuar verileri olarak kabul

görmemektedir (26).

Atipik PKOS

Atipik PKOS, ultrasonografik anormallikler olmaksızın, başka sebeplerle

açıklanamayan kronik androjen artışı olan bireyler için kullanılmaktadır.

Ergenlik çağında ve erişkin dönemde klinik ve laboratuvar verilerinden izlenen

heterojenite nedeniyle hastaların yaklaşık yarısı bu gruba girmektedir (18).

PKOS’taki androjen artışının kaynağı, çoğunlukla fonksiyonel over

hiperandrojenemisi (FOH), az sıklıkla ise fonksiyonel andrenal

hiperandrojenemidir (18).

Fonksiyonel over hiperandrojenemi (FOH)

FOH, PKOS’lu olgularda % 80 saptanan gonadotropin hormon bağımlı

aşırı androjen üretimidir. Overlerde androjen üretiminde bozukluk söz konusu

olup, gonadotropin uyarımına aşırı şekilde sreroidogenik yanıt vatdır.Normalde

overlerde androjen üretimi ağırlıklı olarak LH uyarımı ile korpus luteumda

yapılır. Daha sonra FSH etkisi ile verilen aşırı yanıt sonucu LH etkisiyle

intraovaryan androjen yoğunluğu artar. Özellikle testosteronda gözlenen artış

sonucu küçük foliküller büyür ve tek bir folikülün dominant folikül haline

gelmesi engellenir (27-30).

- Fonksiyonel adrenal hiperandrojenemi ( FAH )

FOH, PKOS’lu hastaların %25inde saptanan glukokortikoidler tarafından

baskılanabilen adrenokortikotropik hormona ( ACTH ) bağımlı 17 ketosteroid

artışıdır (18).

5

FAH ve FOH olgularının birbirleri ile etkileşimi over ve adrenal bezde

benzer steroidogenik üretim aşamalarının yer almasından kaynaklanır.Özellikle

p450c 17 enzim aktivitesinin hem over hem de adrenallerde mevcut olması

buna örnek teşkil etmektedir (18).

2.1.3 PKOS’ta Klinik Bulgular

- Hirsutismus ( kıllanma )

Hirsutismus, androjenlere duyarlı bölgelerde koyu renkli terminal

kılların çoğalması olup, erkeksi tipte kıllanma artışı olarak tanımlanmaktadır

(31). Yüz, boyun, gövde, ekstremiteler, pubik ve aksiller bölgede kılların

büyümesi androjenlere bağımlıdır. Terminal kılların çoğalması sadece

androjenlerin fazlalığına değil aynı zamanda kişiden kişiye değişen reseptör

duyarlılığına da bağlıdır (31). Bu nedenle PKOS’lu kadınlarda hirsutismus

değişik derecelerde ortaya çıkabilmektedir (18). Hirsutismus derecelendirilmesi

Ferriman-Gallwey skorlamasına göre yapılır. Sağlıklı kadınlarda normalde

sekiz puanın altında olması gereklidir (32).

Kıllanma artışına akne vulgaris, androjenik tipte saç dökülmesi,

yağlanma, aşırı terleme gibi hirsutismus eşdeğeri bulgular eşlik edebilmektedir.

PKOS’lu kızlarda akne vulgaris, olguların yaklaşık %21’inde görülür ve

tedaviye dirençlidir (21-23).

Hirsutismus ve hirsutismus eşdeğeri bulgular hiperandrojenemik kızlarda

değişik oranlarda kendini gösterir ve olgularda hiperandrojenemi

gösterilememekte, bu durum idyopatik ( nedeni belirlenemeyen ) hirsutismus

olarak adlandırılmaktadır (18,33).

- Overlerde fonsiyon bozukluğu

PKOS’lu olguların üçte ikisinde anovulatuar semptomlar mevcuttur. Bu

semptomlar, primer ve sekonder amenoreden oligomenoreye veya tam tersi

6

aşırı ve sık kanama periyotlarına kadar değişen spektrumda olabilir (22).

Genellikle ergenlikten sonraki ilk iki yılda hipotalamus, hipofiz bezi ve ovaryan

aksın olgunlaşmasına paralel olarak fizyolojik kabul edilen ve bu dönemdeki

kızların yaklaşık yarısında izlenen anovulator periyotlar PKOS tanısında

gecikmeye neden olabilir.Bu dönemde düzensiz adet siklusları olan genç

kızlarda düzenli adet gören kızlara göre plazma androjenleri daha yüksek

bulunmuştur. Kronik anovulasyon, endometrial hiperplazi ve karsinom

açısından risk oluşturmaktadır (18,24).

- Obezite

Klasik PKOS’un en önemli bileşenlerinden birisidir ve PKOS ‘lu

olgularda %38-88 sıklıkla görülmektedir (34). Karın bölgesinde cilt altında,

karın içi organların çevresinde yağlanma artışı dikkati çeker. Bu nedenle bel

kalça oranında artış belirgindir.Gövdesel yağ birikimindeki artışta

hiperandrojeneminin etkili olduğu ve abdominal obezitenin insülin direnci ile

korelasyon gösterdiği belirtilmektedir. Epidemiyolojik çalışmalarda bu tür bir

yağ dağılımının vücut ağırlığından bağımsız olarak insülin direnci,

hiperlipidemi, tip 2 diabet ve kardiyovasküler hastalık açısından risk

oluşturduğunu ortaya koymuştur (34,35).

2.1.4 PKOS’ta tanı kriterleri

PKOS tanısı klinik muayene ve laboratuar bulguları birlikte

değerlendirilerek konulur. PKOS hiperandrojenemik bir durum olduğundan

öncelikle serum total testosteron, serbest testosteron ve DHEAS düzeyleri

değerlendirilmelidir (36).

Hiperandrojenemili ergen kızlarda PKOS tanısı için PKOS’u taklit eden

Virilizan tümörler, Hiperprolaktinemi, Nonklasik Konjenital Adrenal

Hiperplazi ve Cushing sendromu dışlanmalıdır (36).

Klinik görünümün heterojen olması ve başka endokrin sorunlarla

benzerliği nedeniyle PKOS tanısı konulabilmesi için pek çok toplantı yapılmıştır.

7

Bunlardan en çok bilinenler 1990 yılında yapılan National ınstıtute of Health (

NIH ) (36) toplantısıdır. Bu toplantıya göre araştırıcıların tanı kriterleri :

- ovulasyon bozukluğu

- hiperandrojenizm varlığı

-hiperprolaktinemi, tiroid fonksiyon bozuklukları, nonklasik

adrenal hiperplazinin dışlanması olarak bildirilmiştir.

Toplantıların sonuncusu ise 2003 yılında Rotterdam’da yapılmıştır

(36). Bu toplantıya göre tanı kriterleri :

- oligo / anovulasyon

- hiperandrojenizmin klinik ve biyokimyasal işaretleri

- PKOS’u taklit eden ilişkili hastalıkların dışlanması ve ultrasonografide

polikistik over varlığının gösterilmesi olarak kabul edilmiştir.

2.1.5 PKOS’lu Olgularda Uzun Dönem Hastalık Riskleri

PKOS’lu kadınlarda oligo veya anovulatuar siklusların doğurganlık

çağında infertilitenin en sık nedeni olduğu bilinmektedir. Bu olgularda tip 2

diabet, dislipidemi, kardiyovasküler hastalık ve endometrium kanser riskinin

yüksek olduğu bildirilmektedir. Ateroskleroza bağlı kalp-damar hastalıkları,

hipertansiyon, gebelik diabeti, over kanseri ve metabolik sendrom da önemli risk

faktörleri arasında sayılmaktadır (37,38).

2.1.6 PKOS’un Etiyolojisi

PKOS’un nedeni tam olarak bilinmemekle birlikte steroid hormon,

gonadotropik hormon üretimi, androjen salınımında ifadelenen genlerde

polimorfizmler ve glikoz toleransı, insülin direnci gibi metabolik bulgular

içeren biyokimyasal faktörlerle etkileşim halinde, genetik temelli over kaynaklı

bir bozukluk olduğu konusunda, çalışma sonucu yaygındır (18). Obezite ve

ergenlik gibi çevresel faktörler insülin direnci gelişimini uyarmaktadır.

PKOS’lu hastalarda insülin salınımında tip 2 diabettekine benzer dengesizlik

gözlenir (39,40).

8

2.2 Đnsülin Direnci ve Hiperinsülinemi : Đnsülin direnci, dolaşımda yeterli

konsantrasyonda insülin bulunmasına rağmen yeterli biyolojik cevabın

oluşmamasıdır(41,42). Đlk olarak 1921’de Achard ve Thiers hiperandrojenemi

ve insülin metabolizması arasındaki patofizyolojik ili şkiyi ‘sakallı kadınların

diabeti’ olarak tanımladılar (43). Daha sonra 1976’de Kahn ve arkadaşlarının

şiddetli ĐD olan genç kızlarda virilizasyon olduğunu belirlemesi

hiperandrojenik kadınlarda insülin salınımının araştırılmasına yol açtı (44). ĐD

ve hiperandrojenizm arasındaki ilişkiyi ise ilk olarak 1980’de Burghen ve

arkadaşları, obez PKOS’lularda dolaşımdaki insülin seviyelerinin testosteron

seviyeleriyle korele olduğunu gözlemleyerek tanımladılar (45). Önceleri

hiperandrojenizmin ĐD’ne yol açtığı düşünülüyordu. Gerçekten de enerji verici

olarak kronik androjen kullanımında veya kadından erkeğe transseksüellerde

insülin duyarlılığının azaldığı gösterildi. Ancak, ooferektomi, GnRH agonisti

veya antiandrojen ajan kullanımı insülin duyarlılığında değişikli ğe yol açmadı.

Ayrıca androjenlere bağlı oluşan ĐD’nin derecesi, insülin rezistans sendromlu

veya akantozis nigrikanslı kadınlarda görülen hiperandrojenemiye bağlı ĐD’den

daha hafif seyirli gibi görülmektedir (46-48).

Kronik doku direncine kompensatuvar cevap olarak hiperinsülinemi

gelişir. Đnsülin direncini açıklamak için, periferal hedef doku direnci, azalmış

hepatik klirens veya artmış panreatik duyarlılık geri mekanizmalar öne

sürülmüştür. Öglisemik klemp tekniğiyle yapılan çalışmalar hiperinsülinemili

hiperandrojenemik kadınların periferal insülin direncine ve azalmış hepatik

insülin ekstraksiyonundan dolayı, azalmış insülin klirensine sahip olduklarını

göstermiştir (49). Birçok araştırmacı PKOS’lu hastalarda ĐD’nin mekanizması

üzerine odaklanmıştır. Bu alandaki araştırmaları anlamak için normal insülin

sinyalinin nasıl olduğunu anlamak gerekir. Đnsülinin reseptörüne bağlanması

insülin reseptörünün tirozin otofosforilasyonunu aktive eder, daha sonra

intermedier proteinlerin fosforilasyonu aktive olur. Sonuçta glukoz taşıyıcı

proteinler harekete geçer ve glukoz hücre içine taşınır (50). Đnsülin reseptörüyle

sinyal iletimi,reseptör insülinin alfa-zincirine bağlanır.Beta-zincirlerinin tirozin

9

kinaz enzimini aktiflemesiyle beta-zincirindeki tirozin kalıntıları

fosforillenir.Fosforillenme, üç aşamadan sonra GLUT-4(taşıyıcı protein),ün

internal veziküllerden plazma zarına hareketini tetikler.

Đnsülin, pankreas β hücrelerinden salgılanan özellikle kas, yağ dokusu,

karaciğer gibi organlarda glukoz alımını uyaran, yağ dokusunda da lipolizi

inhibe eden önemli bir metabolik hormondur. Đnsülin sinyal kaskadının

başlangıcında insülin, insüline duyarlı dokuların plazma membranındaki kendi

reseptörüne bağlanır. Đnsülin reseptörleri heterotetramerik glikoproteinlerdir.

Đki büyük α subüniti ekstraselüler olup insüline bağlanır. Đki küçük β subüniti

ise temel olarak stoplazmiktir, tirozin kinaz içerir ve insülin reseptörünün asıl

sinyal komponentidir (42). Đnsülinin α subünitine bağlanmasıyla tirozin kinaz

aktive olur. Đnsülin reseptör substrat protein ailelerinden iki tanesi (IRS-1 ve

IRS-2) intraselüler protein fosforilasyon kaskadını başlatır, daha sonra fosfatidil

inositol 3 kinaz (PI-3 kinaz) glukozun glukoz transporter-4 (GLUT-4)

aracılığıyla taşınmasını artırır (51).

PKOS da ĐD,nin moleküler mekanizması yeterince açık olmamakla

birlikte, insülin reseptörlerinin ß subünitinde bağımsız serin fosforilasyonunun

fazla olması(normalde tirozin fosforilasyonu) bazı PKOS,lularda rapor edilmiş

olup, ĐD,de yeni bir mekanizma olarak öne sürülmüştür(51).

PKOS’lu hastalarda tip 2 DM’li hastalarda görülen farklı olarak insülin

reseptör aksiyonundaki defekt bağlanma sonrası seviyede gibi görünmektedir

ve postreseptör insülin sinyalinde ve glukoz taşınmasında tek bir defekti

içermektedir (52-54). PKOS’da insülin direncinin orijinini açıklamak için

çeşitli mekanizmalar öne sürülmüştür; GLUT4 glukoz taşıyıcısının düşük

içeriği, insülin reseptörünün serin rezidülerinin aşırı fosfarilasyonu (bu

durumda sinyal iletimi azalır) veya hücresel adenozinin azalması (52).

PKOS’lu kadınlarda adipositlerin insülin uyarısına cevabında da,

insülinin reseptörüne normal bağlanması söz konusudur. Glukoz taşıyıcı

proteinlerin aktivasyonu, glukozun hücre içine taşınması gibi daha sonraki

10

olayların azalması defektin postreseptör düzeyde olduğunu göstermektedir. Bu

veriler, bazı PKOS’lu kadınların onları diğer insüline dirençli durumlardan

ayıran altta yatan tek bir patofizyolojik nedenle, tek bir insüline direnç

mekanizmasına sahip olabileceklerini göstermiştir (55,56).

PKOS’lularda periferal ĐD, reseptör kinaz aktivasyonundaki tek bir defekte

bağlıdır. Reseptör kinaz aktivitesindeki defekt insülin reseptöründe tirozin

fosforilasyonunu azaltır. Đnsülin reseptöründe tirozin fosforilasyonunun

azalması serin fosforilasyonunun artmasına yol açar ve aşırı serin rezidü

fosforilasyonu sinyal iletimini azaltır. Bu olay aynı zamanda adrenal ve

overdeki P450c17α enzim sisteminde serin fosforilasyonu artırarak

hiperandrojenizme yol açar. Serin fosforilasyonu, insülin reseptöründe tirozin

kinaz aktivitesini inhibe ederken, tirozin fosforilasyonu tirozin kinaz

aktivasyonunu artırır ve PKOS’lu hastaların en az %50’sinde aşırı serin

fosforilasyonu ve normal sinyal iletiminde inhibisyon görülür. Serin

fosforilasyonu hem overde hemde adrenalde Sit P450c17α aktivitesini artırarak

androjen sentezini uyarır ki bu bazı PKOS’lu hastalarda ĐD ve

hiperandrojenizmin mekanizmasını açıklayabilir (54,57).

11

ĐD, ovaryan ve adrenal androjen biyosentezinin anahtar ezimi olan sitokrom

P450c17α’nın aşırı aktivitesiyle ilişkili olabilir. Sit P450c17α’nın 17-20 Liyaz

ve 17α Hidroksilaz aktiviteleri de olduğu ve ovaryan androjen sentezinde

anahtar rol oynadığı bilinmektedir. Ovaryan theca hücrelerinde 17α hidroksilaz

progesteronu 170HP’na dönüştürür, bu da 17-20 Liyaz ile androstenediona

dönüşür. Androstenedion 17β Redüktaz ile testosterona dönüşür. Đnsülin kendi

reseptörlerine bağlanarak ovaryan ve adrenal androjen sentezini uyardığı gibi

theca hücrelerinde LH’ya bağımlı androjen üretimini de uyararak

hiperandrojenemiye yol açar. Hiperinsülinemideki düzelme dolaşımdaki

androjenin dramatik olarak normal düzeylerine inmesine yol açar (59,60).

Hiperinsülinemi, LH aracılı androjen sentezinin güçlü uyarıcısı olan IGF-1

57

12

reseptörlerinde up-regülasyon yapar ve karaciğerde IGFBP-1 üretimini suprese

ederek buna sekonder olarak IGF-1’in biyoyararlığını arttırır (61-63). Đlaveten

insülin ACTH’ya adrenal steroidogenez cevabını potansiyelize edebilir ve

hepatik SHBG’yi inhibe ederek androjenlerin biyoyararlığını artırmak suretiyle

hiperandrojenemiyi artırabilirler (63,64).

ĐNSÜLĐNĐN ETKĐLERĐ

1. Direkt olarak ovaryan steroidogenezi uyarır

2. Steroidogenezi uyarmada LH ve FSH ile sinerji gösterir

3. LH sentez ve pulsatilitesini artırır

4. ACTH’ya adrenal duyarlılığı artırır

5. LH’ya teka hücre duyarlılığını artırır

6. Adrenal ve ovaryan 17α hidroksilaz ve 17-20 liyaz aktivitesini artırır

7. IGFBP-1 düzeyini azaltır

8. Ovaryan IGF-1 reseptörlerinde up-regülasyon yapar

9. Hepatik SHBG sentezini inhibe eder

64

13

10. Ovaryan büyüme ve kist oluşumunda FSH ve hCG ile sinerjik etki

gösterir (65,66).

Birçok PKOS’lu hastada obeziteden bağımsız olarak ĐD ve hiperinsülinemi

bulunduğundan ve insülinin invitro ovaryan üretimini direkt olarak etkilediği

bilindiğinden PKOS patofizyolojisinden ĐD’nin önemli rol oynadığı

düşünülmektedir (65).

PKOS’luların %50-70’i obezdir ve bu obezite tipik olarak Bel/Kalça

oranının arttığı android obezitedir (66). Hastaların %30-50’si normal kiloda

veya zayıftır ve bu grupta hastalığın patogenezi ve ĐD’nin mekanizması

obezlerden farklıdır. ĐD hem zayıf hem de obez PKOS’lularda görülebilmekle

birlikte obezite ĐD için iyi tanımlanmış bir risk faktörüdür. Obez PKOS’luların

%70’i non obez veya zayıf PKOS’luların ise %30’unda hiperinsülinemi ve ĐD

vardır. Obez PKOS’lularda ĐD’nin şiddeti obezitenin derecesiyle korelasyon

gösterir. Etkilenmiş zayıf PKOS’lularda ise intrensek ve hala tam olarak

anlaşılmamış bir ĐD formu vardır (62). Ayrıca, obez PKOS’lularda insülin

duyarlılığında bozukluk ve insülin seviyelerinde disregülasyon daha belirgin

bulunurken, normal kilolu veya zayıf PKOS’lularda hipotalamo-hipofizer-

adrenal aksa bağlı değişiklikler ön plandadır (67).

Insülin Growth Faktör-sistemi (IGF) insülinle yakından ilişkilidir ve

ovaryan fonksiyonların regülasyonuna katkıda bulunur. Đnvitro çalışmalar,

proinsulinin 70 aminoasitli polipeptit homoloğu olan IGF-1’in insan ve hayvan

hücrelerinde ovaryan fonksiyonları etkilediğini göstermiştir (42,65). IGF-2, 67

aminoasitten oluşan, %70 IGF-1 , %50 oranında proinsülin homoloğudur ve

insan overindeki temel IGF peptididir, etkileri IGF-1 ile benzerdir. Her iki IGF

de etkilerini tip IGF-1 reseptörleri aracılığıyla gösterir (61,62).

Hiperinsülinemi, ovaryan tip1 IGF reseptörlerinde up-regülasyon yaparak

overdeki IGF aksiyonunu artırır. IGF’lerin aktiviteleri düşük moleküler ağırlıklı

IGFBP’ler tarafından düzenlenir. Đnsülin IGFBP-1 sentezini inhibe eder.

Dolayısıyla hiperinsülinemi ovaryan IGFBP-1 sentezini inhibe etmek yoluyla

14

hiperandrojenizme yol açabilir. Çünkü IGFBP-1’in düşük intrafoliküler

seviyesi, intraovaryan serbest IGF konsantrasyonunun artmasına yol açar.

Dolaşımdaki IGFBP-1 karaciğerden insülinin inhibitör kontrolü altında

sentezlendiği için, PKOS’lularda IGFBP-1 seviyeleriyle insülin arasında

negatif korelasyon vardır. Dolayısıyla hiperinsülinemi varlığında hem

dolaşımdaki hem de intraovaryan IGF biyoyararlığı artar ve bu da

steroidogenezi uyarır (62,63).

PKOS’lu hastalarda vücut ağırlığı (GH)/IGF-1 sistemini etkiler. ĐD olan

ancak obez bireylerdeki kadar belli olmayan nonobez PKOS’lu hastalarda IGF

biyoyararlığının artmış olması sadece insülin uyarlı IGFBP-1’nin supresyonuna

bağlı olmayıp, aynı zamanda hepatik IGF-1’in GH uyarlı üretiminin fazlalığına

da bağladır (42).

Yakşalık 60 yıldır klinisyenler ve araştırmacılar insüline karşı doku

direncinin bazı kronik hastalık durumlarında önemli rol oynadığını

savunmaktadırlar (41). Đskelet kaslarının insülin aracılığı glukoz alımına direnç

göstermesiyle klinik olarak ĐD oluşur. Đnsülin uyarlı glukoz alımının periferik

dokularda temel bölgesi iskelet kasları olmakla birlikte, yağ dokusu, karaciğer

ve endotelyal hücrelerde de ĐD gelişebilir (68-70).

ĐD’nin tanısı kolay değildir. Đnsülin direncinin veya duyarlılığının

gösterilmesi için birçok test geliştirilmi ştir. Bunlardan bazıları; bazal insülin

düzeyi, hiperglisemik glukoz klemp tekniği, öglisemik hiperinsülinemik klemp

tekniği, intravenöz insülin tolerans testi, oral glukoz tolerans testi ve

homeostasis model assessment (HOMA)’dır. Đnsülin duyarlılığının in-vivo

değerlendirilmesinde altın standart öglisemik hiperinsülinemik klemp tekniğidir

ancak zaman alıcı ve pahalı bir yöntem olması ve klinik uygulama zorluğu

nedeniyle genellikle başka yöntemler tercih edilir. Pratikte en sık kullanılanlar,

açlık insülin düzeyi, açlık glukoz/insülin oranı, OGTT ve HOMA’dır (71,72).

15

a) Bazal Đnsülin Düzeyi: Đnsülin direncinin belirlenmesinde çok daha

basit bir yöntem olarak açlık insülin düzeylerinin de insülin

direncinin bir kriteri olabileceği gösterilmiştir. Bazal insülin düzeyi,

her toplum için farklılıklar gösterir. Standardize edilmiş bir eşik

değer bulunmamaktadır. Ancak bazı çalışmalarda 8 ĐU/ml üzeri,

bazı çalışmalarda ise 15 ĐU/ml üzeri insülin direnci olarak kabul

edilmiştir. Bazal insülin düzeyleri de öglisemik klemp tekniği ile

korelasyon göstermektedir (71).

b) Açlık Glıkoz/Đnsülin Oranı (FGIR): Pratikte sıkça kullanılır. Açlık

sonrasında alınan glukoz ve insülin seviyelerinin oranıdır. Her

toplum için farklılıklar arzeder. Oranın düşük olması, insülin direnci

varlığını gösterir. Ancak bu yöntemin, insülin duyarlılığının altta

yatan fizyolojisini yansıtmada yetersiz kaldığı yönünde eleştiriler

vardır. Açlık glukozu/açlık insülin oranının 4.5’ten küçük olması

insülin direncini göstermektedir. Ancak, bu oranın doğruluğu non

obez hastalarda doğrulanmamıştır (59,71).

c) Hiperglisemik Glukoz Klemp Tekniği: Metabolize edilen

glukozun insüline oranı ile insülin duyarlılığı hesaplanır (metabolize

glukoz/insülin) (71,72).

d) Öglisemik Hiperinsülinemik Klemp Tekniği: Đnsülin infüzyon

sistemine iv olarak glukoz infüzyonu verilmesinde hastanın

öglisemik sınırlarda tutulması prensibine dayanır (73,74). ĐD

değerlendirilmesinde altın standart kabul edilir. Bu oldukça pahalı,

zaman alan, hastalarca kolay kabul görmeyen, karmaşık, bir takım

ekipman ve iyi eğitimli personel gerektiren bir yöntemdir.

Öglisemik hiperinsülinemik klemp tekniği, bu nedenlerden dolayı

insülin direnci ve ilgili bozuklukları araştıran çok sayıda vakayı

içeren çalışmalar için uygun bir test değildir.

16

e) Đntravenöz Đnsülin Tolerans Testi: Pahalı olmayan hızlı,

uygulaması kolay, nisbeten güvenli bir yöntemdir. Sonuç değer ne

kadar çok yüksek olursa insülin direncinin o kadar az olduğu

düşünülür (59,71).

f) Oral Glukoz Tolerans Testi ve Homeostasis Model Assesment:

OGTT karbonhidrat metabolizmasını değerlendirmek üzere

geliştirilmi ş yaygın olarak kullanılan bir yöntemdir. Test esnasında

ölçülen plazma insülin ve glukoz seviyeleri, pankreatik beta

hücrelerinin insülin sekresyonunu ve dokuların insüline cevap

kabiliyetini yansıtmasından dolayı, beta hücre fonksiyonlarını ve

insülin duyarlılığını değerlendirmek için de sıklıkla kullanılır

(59,74).

58

17

HOMA; beta hücre fonksiyonu ve insülin direnci hakkında bilgi veren

ve değerlendirmede açlık plazma insülin ve glukoz seviyelerinin kullanıldığı bir

yöntemdir. HOMA diğer tekniklere göre daha basit ve pahalı olmayan bir

alternatif olarak yaklaşık 20 yıldır kullanılmaktadır. OGTT’de HOMA

hesaplaması yapılarak ĐD ölçümünün daha kolay ve risksiz halledilebileceği

yapılan çalışmalarda gösterilmiştir. Bu açlık glukozu ve insülin

konsantrasyonunun aritmetik örneklemesinde insülin duyarlılığının

belirlenmesinde kullanılan bir metoddur (71,72). Bu metoda göre yüksek

HOMA puanları düşük insülin duyarlılığını göstermektedir. HOMA skorunun

yapılan çalışmalara göre, bazı yayınlarda 2.5, bazı vakalarda ise 3.5’tan büyük

olması insülin direnci varlığı ile ilşkilendirilmiştir (71,74). Normal kişilerde bu

oran 2’nin altındadır. HOMA yöntemiyle değerlendirilen insülin direncinin

artmış olması, bireylerin OGTT ile normal glukoz toleransına sahip gibi

görünseler de, hayatlarının ileri dönemlerinde diabet gelişimi için risk

taşıdıklarını gösterebilirler, aynı zamanda PKOS gibi klinik durumlarda da ĐD

hakkında bilgi verir.

2.3. SĐTOK ĐNLER

Đmmün sistemin etkin olma yollarından birisi de aktif maddeler

salmalarıdır. Bu aktif moleküller organizmada lenfositler başta olmak üzere bir

çok hücre tarafından salınabilirler ve bir çok fizyolojik olayda önemli rolleri

vardır. Bu moleküllerin değişik hücrelerden salınanlarına sitokinler, T ve B

lenfositleri tarafından oluşturulanlarına lenfokinler ve genel olarak da

interlökinler denir. Monositler veya makrofajlar tarafından üretilen ve immün

sistem hücreleri arasında iletişimi ve aktivasyonu sağlayan mediatörler ise

“monokinler” olarak adlandırılırlar (75,76).

Bu mediatörlerin görevi genellikle lokal, bazen de sistemik yangısal

reaksiyonlarda hücreler arası sinyaller ile tepkinin düzenlenmesidir. Genelde

sitokinler hormonlar gibi belirli bezlerden değil, serbest hücrelerden salgılanır.

18

Sitokinler lökositler ve diğer hücrelerin hareketlerine, gelişmelerine ve

farklılaşmalarına etki yaparak, konağın yabancı antijenlere ve zarar verici

etkenlere karşı reaksiyonları düzenlerler. (76,77).

2.3.1. Sitokinlerin Genel Özellikleri

Sitokinler çok değişik özellikler göstermekle birlikte bazı ortak

özelliklere sahiptirler (77).

- Hepsi küçük molekül ağırlığında (<80kDa) salınan moleküllerdir ve

glikoziledirler.

- Hemen hepsi immünitede rol oynar, inflamasyonu düzenlerler ve bu

yanıtın şiddeti ve süresini belirlemekte önemli rol oynarlar.

- Genellikle lokal olarak oluşturulurlar ve o bölgede etkili olurlar,

hormonlar gibi endokrin etki göstermezler.

- Son derece, aktif moleküllerdir ve pikomolar yoğunluklarda etkili

olurlar.

- Yüksek affiniteli hücre algaçları ile etkileşerek etkili olurlar ki bu

algaçlar hücre yüzeylerinde genellikle düşük sayıdadırlar (hücre

başına 10-10.000).

- Đnterlökinlerin hücre yüzeyine bağlanması o hücrenin RNA, protein

sentezi ve davranışını etkiler.

- Her bir interlökinin etkisi, yoğunluğu, etkilediği hücre tipi ve o

sırada ortamda olan diğer interlökinlere bağlı olmak üzere

değişkenlik gösterir.

- Đnterlökinler bir etkileşim ağı oluştururlar, bir interlökin diğerinin

salınmasına, algacının oluşmasına veya durdurulmasına neden

olabilir. Ayrıca interlökinler salgılandıkları hücreyi de

etkileyebilirler (otokrin etki).

- Genellikle kendiliğinden ve bir reaksiyon sırasında salgılanan ve

önceden depolanmayan mediatör maddelerdir.

- Đnterlökinlerin birden fazla farklı hücre üzerinde etki gösterebilme

özellikleri pleiotropism olarak adlandırılır.

19

2.3.2. Sitokinlerin Fonksiyonları

Sitokinler fonksiyonlarına göre şu şekilde sınıflandırılırlar.

- Doğal bağışıklığı sağlayanlar (Đnterferon, Tümör Nekrozis Faktör,

Đnterlökin-1, Đnterlökin-6 ve interlökin-8 familyası).

- Lenfositlerin aktivasyonunu, büyümesini ve diferensiyasyonunu

düzenleyenler (Đnterlökin-2, Đnterlökin-4 ve Transforming growth

faktör-β).

- Yangı oluşturan hücreleri aktive eden sitokinler (immün interferon,

lenfotoksin, interlökin-5).

- Hematopoiezisi stimule eden sitokinler (Đnterlökin-3, interlökin-7,

granülosit-makrofaj koloni stimule eden faktör, granülosit koloni

stimule eden faktör).

2.3.3. Đnterlökinler:

Đnterlökin-1 (IL-1): Đnterlökin-1’in esas kaynağı monositler ve tüm yerleşik

makrofajlardır. Makrofajlar dışında T ve B lenfositleri, birçok endotelial ve

epitelial hücreler, NK hücreler, mikroglia hücreleri ve mesangial hücreler IL-1

üretme yeteneğindedir (77-79).

- IL-1 yapımını her türlü hücre hasarı yapan etki uyarabilir. IL-1’in

IL-1 alfa ve IL-1 beta olmak üzere iki moleküler tipi vardır. IL-1

başlıca lenfositler olmak üzere birçok hücre tipinde, pek çok organ

ve doku sistemlerinde etkili bir sitokindir. TNF gibi hem hastalıkta

hem de konağın savunmasında rol oynayan bir mediatördür (80).

20

Đnterlökin-2 (IL-2) (T Hücre Büyüme Faktörü):

IL-2 T lenfositlerinden (özellikle TH(T4), bu hücrelerin antijenlerle

uyarımından sonra, salınır. Hem otokrin hem de parakrin özelliktedir, yani

kendi salgıladığı hücreye ve yakınındaki T hücrelerine etki yapar. IL-2 4.

kromozomda bulunan tek bir gen tarafından kodlanmaktadır, en önemli etkisi T

lenfositlerini, B lenfositlerini ve NK (doğal öldürücü) hücrelerini onların

aktivasyon sürecinin belirli noktasında iken çoğalmaya yönelmesidir. IL-2

büyüme faktörü etkisinin yanı sıra T lenfosit sitotoksisitesini de uyarır ve doğal

öldürücü hücre aktivitesini artırır (75,81).

Đnterlökin-6 (IL-6): Đnterferon-β2, 26-kDa protein, B hücresi uyarıcı

faktör-2 ve hybridoma growth faktör olarak da isimlendirilen bu interlökini

yapan gen 7. kromozomda bulunur. IL-6 temelde T lenfositlerinden salınır ve B

lenfositlerinin farklılaşmasını uyarır. Ancak B hücreleri, monositler,

fibroblastlar, keratinositler, endotelyal hücreler, mesengium hücreleri ve pek

çok tümör hücreleri gibi çeşitli tipte lenfoid ve lenfoid olmayan hücreler

tarafından da üretilmektedir. IL-6 multifonksiyonel bir sitokindir. Đmmün

cevap, hematopoezis ve akut faz reaksiyonlarını düzenler ve konağın savunma

mekanizmasında merkezi bir rol oynar. IL-6’nın da bir sitokin reseptör

proteinlerinin bulunduğu, diğer reseptör familyaları gibi bunların bir kısmının

Ig benzeri yapılar gösterdikleri tesbit edilmiştir (82-85).

IL-6’nın salgılanmasına neden olan stimuluslar arasında IL-1, çeşitli

antijen ve mitojenler bakteriyel endotoksinler ve TNF yer almaktadır. Bu

interlökin diğer sitokinlerin sentezlenmelerinde kofaktör olarak etkidiği gibi

timositler ve T lenfositler üzerinde de stimulatör rol oynar. IL-6’nın karaciğer

hücreleri ve B lenfositleri üzerinde etkili olan 2 önemli fonksiyonu

tanımlanmıştır.

1. Hepatositleri stimule eden faktör (HSF) olarak da bilinen IL-5

karaciğerden, doku yaralanmaları-yangıları sırasında C-reaktif

protein (CRP), fibrinojen gibi akut faz proteinleri olarak bilinen bazı

21

plazma proteinlerinin sentezine sebep olur. Bu interlökin

muhtemelen yangısal (iltihabi) yanıt sırasında kortikosteroid

salınmasında önemlidir. IL-6 ile oluşturulan plazma proteinlerinin

özellikleri IL-1 ve TNF ile oluşturulanları tamamlayıcı niteliktedir.

2. IL-6 B hücrelerinin diferensiyasyonları sırasında aktive olmuş B

hücrelerinin gecikmesi durumunda temel büyüme faktörü olarak ta

görev yapar. Bu etkisi plasmasitomalar veya miyelomalar gibi

malign plazma hücreleri için de geçerlidir. Özellikle aktive olmuş B

lenfositleri üzerinde etkili olarak onların immünoglobulin yapacak

olan plazma hücrelerine dönüşmesinde etkili olurlar (86,87).

Đnterlökin-8 (IL-8): IL-8 yapısal olarak homolog özellikteki birçok sitokinden

ibaret bir aileye dahildir. Bu interlokin nötrofiller üzerinde daha etkili,

eozinofilleri, bazofiller ve lenfositler üzerinde daha az olmak üzere aktive edici

ve kemotaktik etkiye sahiptir. Aynı zamanda T lenfositleri için de kuvvetli

kemotaktik aktiviteye sahip olup bu etkisini bütün T alt tiplerinde de gösterir.

IL-8 makrofajlar, lenfositler, fibroblastlar ve endotelial hücrelerden

salınabilmektedir. Bu interlökin salınması için en önemli uyarıcılar IL-1 ve

tümör nekrozis faktördür. IL-8 ve bu familya ile ilgili sitokinler yangıda

sekonder etkili mediatörler olarak görev yaparlar (88).

Đnterlokin-10 (IL-10): Başlangıçta sitokin sentezini inhibe edici faktör olarak

tanımlanmıştır. Th (yardımcı T) lenfosit alt grupları, CD5+ B lenfositler ve

monositler tarafından salgılanmaktadır. IL-10 B hücrelerinde MHC klas-II

antijenlerin ekspresyonunu stimule eder. T lenfositlerin ve mast hücrelerinin

farklılaşmasını hızlandırır. Monosit ve makrofajlar üzerine güçlü inhibitör etki

gösterir. Böylece Th1 hücrelere antijen prezentasyonu engellenir ve sonuçta

gama-INF üretimi inhibe olur. Ayrıca IL-10 direkt olarak IL-1, IL-6 ve TNF-

alfa sentezini de inhibe eder (89).

22

TNF-α

TNF-α ilk defa farelerde tümörleri nekrotize edebilen makrofaj türevli

faktör olarak tanımlanmıştır.Membrana bağlı 233 aminoasitden oluşan

prekürsör protein olarak sentezlenir ve TNF- α dönüştürücü enzim ile 157

aminoasitten oluşan çözünür formu meydana gelir.Çözünür molekül TNFR1 ve

TNFR2 reseptörlerine bağlanarak etkisini gösterir (90-92).

Aktive monosit/makrofajlar lokal ve dolaşımdaki TNF- α’nın başlıca

kaynağıdırlar.Buna ek olarak beyinde (glial hücrelerde) ve kalpte (kardiyak

myositlerde) lokal olarak TNF- α üretilir(92). Normal konsantrasyonlarda TNF-

α’nın doku yenilenmesi ve onarımı,inflamasyon,sitotoksik reaksiyonlar ve anti-

tümoral immunite gibi yararları vardır.Diğer yandan TNF- α’nın serumda

yüksek seviyede olması akut şok gelişimi ve doku hasarı,katabolik hormon

salınımı,gastrointestinal nekroz,akut renal tübüler nekroz,adrenal hemoraji ve

ateş oluşumuna neden olmaktadır. TNF- α ‘ ya kronik olarak düşük dozda

maruz kalınırsa, kilo kaybı, anoreksiya, protein katabolizması, lipit tüketimi,

hepatosplenomegali, subendokardiyal inflamasyon, insülin direnci ve akut faz

proteini salınımı gerçekleşmektedir (93). Đnflamasyon indüksiyonundaki önemli

rolü nedeniyle TNF- α romatoid artrit, multipl skleroz, diyabet, astım, crohn

hastalığı gibi çeşitli otoimmun hastalıklarda ve ayrıca kanserde potansiyel

zararları olduğu gösterilmiştir (93). Doğal ya da cerrahi müdahale, menopoza

giren kadınlarda dolaşımdaki TNF- α düzeyinin arttığını bildiren çalışmalar

vardır. Bununla birlikte postmenopozal osteoporozda TNF- α’nın osteoblast

aktivitesini inhibe ettiği ve osteoklastojenezisi stimüle ettiği gösterilmiştir.

(94,95).

Makrofajlardan salgılanan TNF- α, endotel hücrelerini uyararak E ve P

selektinler ile , özellikle ICAM-1 (Intracellular adhesion molecule-1), ve

VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1) gibi integrin ligandlarının

ekspresyonunu artırır. Đnflamasyon bölgesindeki kan damarlarından geçen

23

efektör T hücreleri, zayıfça selektinlere bağlanır ve endotelyal yüzeyde

yuvarlanırlar. Bu efektör T hücrelerinin integrinleri endotelde kendi ligandları

ile karşılaşınca, T hücreleri endotele daha sıkı yapışır ve kan damarlarından

inflamasyon bölgelsine olan göç süreci başlar (96,97).

24

3.GEREÇ VE YÖNTEM

Bu çalışma Nisan 2008-Şubat 2009 tarihleri arasında Dicle Üniversitesi

Tıp Fakültesi (DÜTF), Kadın Hastalıkları ve Doğum Polikliniğine, adet

görmeme ( oligo-amenero), kıllanma artışı ve infertilite şikayetleriyle başvuran,

2003 Rotterdam Concencus Conferance on PCOS (ASHRE/ASRM) kriterlerine

göre PKOS tanısına uyan 36 hasta ve bu hastalarla benzer yaş grubunda ve

benzer kiloda olan 25 sağlıklı kadın ile yapıldı. OKS kullananlar, steroid

preparat, kullananlar, diabetik olanlar, herhangi bir sistemik (karaciğer, böbrek,

kalp) hastalığı olanlar, herhangi bir nedenle insülin direncini etkileyen ilaçları

kullanan hastalar ve sigara içenler çalışmaya alınmadı. Hastalara çalışmanın

amacı ve yapılacak tahliller hakkında bilgi verildi, sözlü olarak katılmaya onay

veren hastalar çalışmaya dahil edildi. Đlk başvuru esnasında hastaların boyları

(m) ve kiloları (kg) ölçülerek, kg/m2 cinsinden vücut kütle indeksleri (VKĐ)

hesaplandı. VKĐ’ leri 21-25 kg/m2 olan hastalar çalışmaya alındı. Aynı

zamanda, çalışmaya alınan sağlıklı kadınların da VKĐ’leri 21-25 kg/m2 idi.

PKO’nun varlığı 2003 Rotterdam Concencus Conferance on PCOS (

SHRE ASRM) kriterlerine göre değerlendirildi. Bu kriterler;

1. Mastruel düzensizlik (Oligo-amenore, oligo-anovulasyon)

2. Klinik ve/veya biyokimyasal hiperondrojenizm

3. Ultrasonografik olarak PKO morfolojisi (Bir overde, 12 adet veya

daha fazla 2-9 mm çapında folikül bulunması ve/veya over

volümünün 10 cm3 ‘ün üzerinde olması) dir.

Çalışmamızda glukoz ölçümleri, Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi

(DÜTF) Hastanesi Merkez laboratuvarında Architect C 16000 otoanalizörü

kullanılarak Hexokinase/G-6-PDH yöntemi ile yapıldı. Đnsülin ölçümleri yine

aynı laboratuvarda Modular Analytıcs E 170 cihazında

Electrochemiluminescence inmunoassay yöntemi ile yapıldı. Sitokinlerin

25

ölçümleri yine aynı laboratuvarda Immulıte 1000 cihazında chemiluminescent

immunometric assay yöntemi ile yapıldı.

Glukoz, insülin ve sitokinlerin (Đnterlökin-1ß, Đnterlökin-2 Reseptör,

interlökin-6 interlökin-8, interlökin-10, TNF-α) düzeylerini çalışmak için

hastalardan ve sağlıklı kontrol grubundan 10 saatlik gece açlığını takiben 5’er

cc’lik periferik venöz kan alınarak 5000 devirde 5 dakika santrifüj edildi, elde

edilen serumlar analiz edildi.

Açlık glukoz ve açlık insülin düzeyleri esas alınarak HOMA-IR skoru

(insülin direnci indeksi) hesaplandı.

HOMA-IR= Açlık serum glukozu x açlık serum insülini

405

Açlık serum glukozu : mg /dl

Açlık serum insülin : µU/ml

Çalışmamızda HOMA-IR skoru 2.77 ve üzeri olan değerleri insülin

direnci göstergesi olarak aldık.

Çalışmanın sonunda istatistiksel analiz için SPSS 10.00 kullanıldı.

Đstatistiksel anlamlılık seviyesi p<0.05 olarak kabul edildi.

26

4. BULGULAR

Đnsülin değerleri açısından hasta ve kontrol grubu karşılaştırıldı.

Tablo.4.1. Hasta ve kontrol grubunun insülin değerleri açısından

karşılaştırılması

Glukoz değerleri açısından hasta ve kontrol grubu karşılaştırıldı.

Tablo.4.2. Hasta ve kontrol grubunun glukoz değerleri açısından

karşılaştırılması

Hasta grubunun tamamı oligomenoreik, kontrol grubunun tamamı ömenoreikti.

Hasta ve kontrol grubunun HOMA-IR skorları yönünden

karşılaştırılması yapıldı.

27

TABLO:4.3. Hasta ve kontrol grubunun HOMA-IR skorla rı yönünden

karşılaştırılması

Hasta ve kontrol grubunun interlökin-1 Beta düzeyi

yönünden karşılaştırılması yapıldı.

TABLO:4.4. Hasta ve kontrol grubunun IL1B değerleri yönünden

karşılaştırılması

Hasta ve kontrol grubunun interlökin-2 Reseptör düzeyi yönünden

karşılaştırılması yapıldı.

28

TABLO:4.5. Hasta ve kontrol grubunun IL2 Reseptör değerleri yönünden

karşılaştrılması

Hasta ve kontrol grubunun interlökin-6 düzeyi yönünden karşılaştırılması

yapıldı.

TABLO:4.6. Hasta ve kontrol grubunun IL6 değerleri yönünden

karşılaştırılması

Hasta ve kontrol grubunun interlökin-8 düzeyi yönünden karşılaştırılması

yapıldı.

29

TABLO:4.7. Hasta ve kontrol grubunun IL8 değerleri yönünden

karşılaştırılması

Hasta ve kontrol grubunun interlökin-10 düzeyi yönünden karşılaştırılması

yapıldı.

TABLO:4.8. Hasta ve kontrol grubunun IL10 değerleri

yönünden araştırılması

Hasta ve kontrol grubunun TNF-α düzeyi yönünden karşılaştırılması yapılması

yapıldı.

30

TABLO:4.9. Hasta ve kontrol grubunun TNF-α değerleri yönünden

karşılaştırılması

Tüm bu karşılaştırmalarda, Fisher’s Exact χ2 testi uygulandı.

Parametre Referans Aralığı Birimi

Đnsülin 3-17 µU/ml

Glukoz 70-109 mg/dl

Đnterlökin 1-ß 0.0-10.0 pg/ml

Đnterlökin 2-Reseptör 200-1000 U/ml

Đnterlökin 6 0.0-12.0 pg/ml

Đnterlökin 8 0.0-70.0 pg/ml

Đnterlökin 10 1.5-9.1 pg/ml

TNF-α 4.0-10.0 pg/ml

TABLO:4.10 Ölçülen parametrelerin referans aralıkları ve birimi

.

31

TABLO: 4.11 Ortalama, Standart Sapma ve (p) Değerleri

ORTALAMA

STANDART SAPMA

P DEĞERĐ

PCOS (N=36) 9.5039 4.7174 ĐNSULĐN

KONTROL (N=25) 7.3040 2.3508 p<0.05

PCOS (N=36) 91.11 8.80 GLUKOZ

KONTROL (N=25) 81.08 7.64 p<0.001

PCOS (N=36) 5.1764 .6874 IL 1β KONTROL (N=25) 5.1440 .7200

p>0.05

PCOS (N=36) 759.81 343.04 IL 2R

KONTROL (N=25) 808.64 263.14 p>0.05

PCOS (N=36) 3.4578 2.0232 IL 6

KONTROL (N=25) 3.4036 3.0456 p>0.05

PCOS (N=36) 15.7758 11.7640 IL 8

KONTROL (N=25) 11.5512 9.8759 p<0.05

PCOS (N=36) 5.7744 4.3999 IL 10

KONTROL (N=25) 5.0816 .4080 p>0.05

PCOS (N=36) 16.3414 10.0943 TNFα

KONTROL (N=25) 19.0200 7.2467 p>0.05

PCOS (N=36) 2.1393 1.1053 HOMA-IR

KONTROL (N=25) 1.4688 .5199 p<0.05

32

HOMA-IR skoru ile sitokinlerin ilişkisini belirlemek amacıyla

korelasyon analizi yapıldı.

HOMA-IR skoru yüksek olanlar(ID olan hastalar) ile IL1-ß

arasında bir bağ bulunamadı (korelasyon katsayısı r:0.113, p:0.511).

HOMA-IR skoru yüksek olanlar(ID olan hastalar) ile IL-2R

arasında bir bağ bulunamadı (korelasyon katsayısı r:-0.278, p:0.101).

HOMA-IR skoru yüksek olanlar(ID olan hastalar) ile IL-6

arasında bir bağ bulunamadı(korelasyon katsayısı r:0.249, p:0.143).

HOMA-IR skoru yüksek olanlar(ID olan hastalar) ile IL-8

arasında bir bağ bulunamadı(korelasyon katsayısı r:0.203, p:0.235).

HOMA-IR skoru yüksek olanlar(ID olan hastalar) ile IL-10

arasında bir bağ bulunamadı(korelasyon katsayısı r:0.088, p:0.609).

HOMA-IR skoru yüksek olanlar(ID olan hastalar) ile TNF-α

arasında bir bağ bulunamadı( korelasyon katsayısı r:-0.244, p:0.152).

33

TABLO 4.12 PKOS Hastalarının verileri

34

TABLO 4.13 Kontrol Grubunun Verileri

35

5. TARTI ŞMA

Polikistik over sendromu(PKOS), reprodüktif dönemde en sık görülen

endokrin bozukluktur. Bu yaşta kadınların %5-10’unda görülür (98).

Sendromun özellikleri klinik, endokrin ve metobolik olmak üzere üç başlık

altında toplanabilir. Hormonal profilinde; LH/FSH yüksekliği, androjenlerde

artış, PRL artışı, SHBG ve IGFBP-1’de azalma ve hiperinsülinemi bulunur.

Hiperandrojenemi sonucunda klinik olarak akne, hirsutizm, sebore, alopesi ve

akantozis nigrikans görülebilir. PKOS, menstruel anormallikler, anovulasyon

infertilite, abortus, gestasyonel diabet ve preeklampsi gibi reprodüktif

bozukluklarla kendini gösterebilir. Bunlara ilaveten özellikle uzun dönemde

disfibrinolizis, dislipidemi, bozulmuş glukoz toleransı, diabet hipertansiyon, ve

kardiyovasküler hastalıklar da tabloya eklenebilir (99-101). PKOS’un etyolojisi

hala net olarak açıklanmamıştır. Klinik, biyokimyasal ve endokrin bulgulardaki

ve ovaryan morfolojideki heterojenite hastalığın etyopatogenezinde de

heterojeniteyi düşündürmektedir. Son yıllarda yapılan çalışmalarda özellikle

insülin direnci ve hiperinsülinemi üzerinde durulmaktadır (51). PKOS’un

fenotipik spektrumunda obez, aşırı değişik derecelerde insülin dirençli, belirgin

hiperandrojenemisi olan ancak ĐD olmayan zayıf, nonobez veya normal kiloda

ve ĐD olan zayıf veya normal kiloda hastalar olabilir (49,53). Chang ve

arkadaşları ile Dunaif ve arkadaşları öglisemik klemp tekniğini kullanarak

yaptıkları çalışmalarında hem obez hem de nonobez PKOS’luların benzer yaş

ve kilodaki normal kadınlara göre daha insüline dirençli ve daha

hiperinsülinemik olduğunu gösterdiler ve bu sonuçlar daha sonra birçok

araştırmacı tarafından desteklendi (54). Dunaif ve arkadaşları, öglisemik glukoz

klemp tekniğini kullanarak PKOS’lu hastalarda ĐD ve hiperinsülinemi

arasındaki ilişkiyi gösterdikleri çalışmalarında, hastaları obez ve nonobez

olarak sınıfladılar, total kilo yağdan yoksun (fat-tree) kiloya göre hastaların

insülin uyarılı glukoz kullanımını değerlendirdiler ve ĐD’nin obeziteden ve

vücut kompozisyonundaki değişikliklerden bağımsız olduğunu gösterdiler.

Zayıf PKOS’luların insüline dirençli olduğunu gösteren çalışmalar bulunmakla

36

beraber, sağlıklı kontrol grubuyla karşılaştırıldığında zayıf PKOS’luların daha

insüline dirençli olmadığını, buna karşılık bunlarda belirgin insülin

hipersekresyonu bulunduğunu gösteren çalışmalar da vardır (58,67).

PKOS’luların %50-70’i obezdir ve bu obezite tipik olarak

Bel/Kalça oranının arttığı android obezitedir. Hastaların %30-50’si normal

kiloda veya zayıftır ve bu grupta hastalığın patogenezi ve ĐD’nin mekanizması

obezlerden farklıdır (54,55). Zayıf veya normal kilolu PKOS’lularda da android

vücut paterni ve intraabdominal yağ artışı gösterilmiştir. ĐD hem zayıf hem

obezlerde risk faktörüdür. Obez PKOS’luların %75’i non obez veya zayıf

PKOS’luların %30’unda hiperinsülinemi ve ĐD vardır (59). Obez

PKOS’lularda ĐD’ nin şiddeti obezitenin derecesiyle korelasyon gösterir.

Etkilenmiş zayıf PKOS’lularda ise intrensek ve hala tam olarak anlaşılmamış

bir ĐD formu vardır (55).

PKOS’lularda ĐD’nin mekanizması yeterince açık değildir ve insülinin

reseptörüne bağlanma sonrasında ve sinyal iletiminde defektler olduğu %50

hastada gösterilmiştir. Sonuç olarak PKOS’lularda ĐD’ne yol açan, insülin

aksiyon ve sinyal iletimini etkileyen pek çok hücresel mekanizma olabilir.

Bunun sonucu olarak aynı fenotipte farklı genetik mutasyonlar ve farklı

moleküller anormallikler bulunabilir (8-10). Bu noktada ise insüline dirençli

olan bireylerde overlerin hiperinsülinemiye duyarlı olmasındaki mekanizma

hala anlaşılmamıştır.

Đnsüline karşı doku direnci bazı kronik hastalıkların gelişim sürecinde

önemli rol oynar (41). PKOS’lu hastalar sadece bazı reprodüktif fonksiyon

bozukluklarından muzdarip olmayıp, uzun dönemde dislipidemi, BGT,

gestasyonel diabet, tip 2 diabet, hipertansiyon, ateroskleroz ve artmış

kardiyovasküler hastalık insidansı gib metabolik ve kardiyovasküler sağlık

problemleri ile de karşı karşıyadırlar (101-105). Dolayısıyla PKOS’ da Artmış

uzun dönem metabolik ve kardiyovasküler komplikasyon oranından

hiperinsülinemi ve ĐD sorumlu tutulmaktadır. Đnsüline karşı doku direnci kas ve

yağ dokusunda meydana gelir ve yağ dokusunda insülin aksiyonunun defektif

olması serbest yağ asitlerinin salınmasına ve bu da hepatik lipogenez ve

37

glukoneogenezin artmasına yol açar. Kaslarda ĐD oluşması diğer dokularda

insüline normal veya fazla cevap verilmesine yol açabilir, örneğin hepatik lipid

üretimi artar, hiperlipidemi gelişir, renal su-tuz retansiyonu artar, hipertansiyon

gelişebilir. Ayrıca hiperinsülinemi, hem direkt olarak hemde IGF reseptörleri

aracılığıyla vasküler düz kas hücrelerinde hipertrofi ve hiperplaziyi uyararak

ateroskleroza yol açar (106). Hipersülinemi ovaryan fonksiyonları ve

morfolojiyi sadece androjen üretimini direkt olarak uyararak ve

gonadotropinlerle sinerji göstererek etkilemez aynı zamanda IGF sistemini

aktive etmek yoluyla karaciğerden SHBG üretimini inhibe ederek de etkiler

(61,63). IGF-1 ve insülinin techa interstisyel hücrelerinde proliferasyonu ve

techa hücrelerinde LH uyarılı androjen üretimini uyardığı gösterilmiştir. IGF-1

ayrıca insan over fizyolojisinde, foliküler gelişim ve steroidogenezde etkilidir.

Normal kadınlarda karşılaştırıldığında PKOS’lu kadınların ovaryan foliküler

sıvısında IGF-1 konsantrasyonları belirgin olarak yüksektir. PKOS’lu

kadınların serum IGF-1 düzeyleri de daha yüksektir (63). Buradan yola çıkarak

insülin ve IGF sistemindeki değişikliklerin PKOS patogenezinde rol oynadığı

düşünülebilir (63).

PKOS’lu kadınlarda benzer yaş ve vücut ağırlığına sahip sağlıklı

kadınlardan, DM ve BGT prevalansı anlamlı olarak yüksektir (107-109). ĐD,

obezitenin derecesine bağlı olarak genel populasyonun %10-25’ini

etkilemektedir. ĐD ile ilişkili olarak görülen iki yaygın hastalıktan PKOS üreme

çağındaki kadınların %6-10’unu, tip 2 diabet ise benzer yaş grubundaki

kadınların %2’sini etkiler. PKOS’lu kadınların %50-70’inde, tip 2 diabetli

kadınların %80-100’ünde değişik derecelerde ĐD bulunur.Legro ve

arkadaşlarının 254 PKOS’lu hasta ile yaptıkları prospektif bir çalışmada obez

PKOS’lularda %31 oranında BGT, % 7,5 oranında aşikar diabet saptanırken

non obez PKOS’lu grubunda bu oranlar sırasıyla %10 ve %1.5 idi (110). Diğer

çalışmalarda da benzer sonuçlar bildirilmiştir(111).

Hiperinsülinemik ĐD, bazı PKOS’lu hastaların karakteristiğidir(10,11). ĐD’nin

tanısı kolay değildir. Đnsülin duyarlılığının in-vivo değerlendirilmesinde altın

standart öglisemik hipersülinemik klemp tekniğidir ancak zaman alıcı ve pahalı

bir yöntem olması ve klinik uygulama zorluğu nedeniyle genellikle başka

38

yöntemler tercih edilir. Pratikte en sık kullanılanlar, açlık insülin düzeyi, açlık

glukoz/insülin oranı, OGGT ve HOMA’dır. Çalışmamızda ĐD’ni

değerlendirmek için HOMA indeksini kullandık. HOMA (Homeastozis Model

Assesment); beta hücre fonksiyonu ve ĐD hakkında bilgi veren ve

değerlendirmede açlık plazma insülin ve glukoz seviyelerinin kullanıldığı bir

yöntemdir (71,74). HOMA yöntemiyle değerlendirilen insülin direncinin artmış

olması, bireylerin OGTT ile normal gibi görünseler bile, hayatlarının ileri

dönemlerinde diabet gelişimi için risk taşıdıklarını gösterir.

Biz bu çalışmamızda daha önce yapılan çalışmalara benzer şekilde

non-obez PKOS lularda insülin direncini yüksek bulduk.

Obezlerde IL-6 düzeylerinin artmış olmasını açıklayabilecek

muhtemel mekanizma yağ dokusunun IL-6 üretip (112,113) salgılayabilme

(114) özelliğine bağlanabilir. Gerçekten de IL-6 yapımı obez bireylerde daha

yüksektir (115). Ancak nedeni anlaşılamamıştır. Açlık serum IL-6

konsantrasyonları Bastard ve arkadaşlarının yaptığı çalışmalarda (116) insülin

direnci göstergesi olarak ölçülen tüm parametrelerle (açlık plazma insülini,

açlık plazma glukozu, fasting insülin resistance index (FIRI) ve bel kalça oranı

BKO) ili şkilidir. IL-6 düzeylerinin TNF- α ve leptine göre obeziteye insülin

direnciyle daha sıkı ilişkili olduğu düşünülmüştür,(116).

Yağ dokusundan salgılanan ve insülin direncinde rol alan IL-6 pek

çok dokudan da salgılanabilir ve yemeklerden sonra da yükselmektedir (117).

Yağ stromal hücreleri ve adipozitleri içeren bir çok hücreden salgılandığı

gösterilmiştir(112,118).

IL-6’nın hücresel düzeyde insülin direnci yaratma mekanizması tam

olarak anlaşılmamıştır ancak artmış plazma serbest yağ asidi ve yağ

oksidasyonu(119), yağ dokusu LPL aktivite azalması (120) ile birlikte olan

katabolik durumu anımsatan fizyolojik değişikliklerin IL-6 ile ortaya

çıkarılabileceği gösterilmiştir. Bu etkilerin tümü insülin etkisinin tersi etkilerdir

ve böylelikle insülin etkisini bozarlar. Benzer şekilde IL-6’nın insülinin hepatik

39

glikojen metabolizması (119) üstündeki etkilerine ters etkileri sahip olduğu

gösterilmiştir ve IL-6 glisemiyi (120) arttırır.

Plazma IL-6 yüksekliği ayrıca plazma serbest yağ asitleri ile de bir

orantı içindedir(117). BKĐ >30 kg / m2 olan obezlerde IL-6 düzeyleri yüksek

bulunmuş ve bu da insülin sensitivitesinde azalmayla ilişkilidir(117). Yine bir

çalışmada yaş ve BKĐ aynı olan hastalarda ölçülen yüksek IL-6 plazma

düzeyinin, insülin direncinden bağımsız olarak obeziteyi etkilediği de

gösterilmiştir(117).

Mohammed Ali (112) yağ dokusundan salgılanan IL-6’nın

obezitedeki rolünü obez bireylerde yağ dokusundan artmış oranda IL-6

salgılandığını göstererek kanıtlamıştır ve bu salgı bazal durumda dolaşımdaki

IL-6 konsantrasyonunun %25’ini oluşturur.

Yudkin ve çalışma arkadaşları yaptıkları çalışmada, subkutan yağ

dokusu tarafından IL-6 üretiminin arttığını bildirmişlerdir. Obez kentli ve

köylü Hindistanlılarda yaptıkları çalışmada BKĐ, BKO, TNF- α, IL-6 ve

leptin düzeylerini ölçmüşler, çalışmada bu sitokinlerin BKĐ ile pozitif yönde

anlamlı ilişki olduğunu fakat BKO ile ilişkili olmadığını görmüşlerdir.

Bugünki bilgiler IL-6’nın insülin direnci ile ilişkili olan major dolaşım

konmponenti olarak gösterildiğidir(121).

IL-6 nın obeziteden bağımsız olarak insülin direnci ile patofizyolojik

bağlantısı olabileceği ileri sürülmüştür, Çalışmamızda ID yüksek olan 5

PCOS hastasında IL-6 seviyesi normal bulundu. Ancak 1 hastada hem

ID , hem de IL-6 yüksek bulundu.Genel olarak istatistiki anlamda

incelendiğinde ise ID ile IL-6 arasındaki ilişki anlamsızdı.

40

TNF-α çeşitli immünolojik fonksiyonları ile bilinen önemli bir

sitokindir. Önceleri tümör nekrozuna neden olabileceği ve hatta kanser

enfeksiyon gibi durumlarla da ilişkili olabileceği düşünülmüştür. Obez kişilerde

adipositlerde ve vasküler bağ dokusu hücrelerinde TNF-α reseptörlerinin

sentezi artmaktadır(122). TNF- α bu etkileriyle obezite ve diyabette insülin

direncinin gelişmesine katkıda bulunabilir. TNF-α, insülinin yağ ve kas dokusu

üzerindeki etkisini inhibe eder(123). TNF-α insüline dirençli hayvanlarda lipid

yıkımına neden olur (124). TNF-α konsantrasyonu ağırlık kaybı ve anti tip-2

diabetik tedavisi ile düşmektedir(125). TNF-α kullanımı tiroid hücre

fonksiyonunun baskılanmasına neden olmaktadır (124). TNF-α’nın

hipotalamus üzerinde de önemli etkileri vardır. Sıçanlarda intravenöz TNF-α

enjeksiyonu GH sekresyonunu uyarır; TSH sekresyonunu ise inhibe eder

(125). Böylece, TNF- α apoptoz yolu ile adiposit yıkımını kolaylaştırarak,

lipogenezi inhibe ederek ve lipolizi arttırarak yağ dokusu miktarını ayarlamakta

ve obezite üzerinde önemli ölçüde koruyucu etki göstermektedir (126).

TNF- α, nın yükselmesinin mekanizması obezlerde izah

edilebilmektedir.Ancak non obezlerde artıp artmadığı arştırılmamış ve pek

açık değildir.Çalışmamızda TNF- α değerleri kontrol ve hasta grubu ile

karşılaştırıldığında anlamlı değildi.Yani non obez PKOS lularda TNF- α nın

artmadığı gözlemlendi. ID ile TNF- α karşılaştırıldığında ID yüksek olan 3

hastada TNF - α yüksekti. Ancak genel olarak TNF - α ile ID arasında anlamlı

bir ili şki yoktu.

IL-8 de proinflammatuar sitokinler arasında sayılmaktadır.

Çalışmamızda IL-8 düzeyleri kontrol grubu ile kıyaslandığnda yüksek

bulunmuştur. PKOS hastalarında yapılan bir çalışmada IL-8 seviyesinin

değişmediği gözlenmiştir(127), Çalışmamızda ID ile IL-8 arasında anlamlı

bir korelasyon bulunamadı,

41

Pro inflammatuar sitokinlerden IL-1 in de PKOS ta salındığı

bilinmektedir( 128 ).Ancak non obez PKOS’ta artıp artmadığı pek açık

değildir. Bilindi ği gibi inflammatuar yanıt pek çok celuler ve biyokimyasal

değişiklikler içerir. TNF alfa, IL-1 ve IL-6 gibi sitokinler hasar görmüş

hücrelerde ortaya çıkarlar. Çalışmamızda IL-1 seviyelerinde anlamlı bir

değişim gözlenmedi. ID ile IL-1 seviyesi arasında anlamlı bir ili şki

saptanamadı.

Aktive T lenfositleri IL-2 reseptörlerinin soluble bir formunu

salgılarlar ve bu şekilde T lenfosit aktivasyonu sırasında sIL-2R düzeyi

artmış olarak saptanabilir(80). Çalışmamızda T lenfosit aktivasyonunun bir

göstergesi olarak kabul edilen IL-2R düzeyi araştırıldı.Non obez

PKOS’lularda anlamlı bir değişiklik gözlenmedi. ID ile aralarında bir

korelasyon bulunamadı.

.

IL-10 , antienflammatuar sitokinlerdendir. PKOS ta mevcut

inflammatuar duruma karşıt olarak IL-10 un seviyesinin değişmediği

gözlenmiştir. ID ile aralarında anlamlı bir ilgi gözlenmemiştir.

Sonuç olarak; Biz bu çalışmamızda non-obez PKOS

hastalarında saptadığımız insülin direnci ile sitokin seviyeleri arasında

herhangi bir ilişki saptayamadık.

Non obez PKOS lularda olgu sayısının fazla alındığı

takdirde daha anlamlı sonuçlar alınacağı kanısındayız.

42

6. SONUÇ

Polikistik over sendromu, reprodüktif dönemde en sık görülen endokrin

bozukluktur. Patofizyolojisi multifaktöryel ve poligenik gibi görünmektedir. ĐD

hem zayıf hem obez PKOS’lularda görülebilmekle birlikte obezite ĐD için iyi

tanımlanmış bir risk faktörüdür.

Obez PKOS’luların %75’i nonobez veya zayıf PKOS’luların ise

%30’unda hiperinsulinemi ve ĐD vardır. Obez PKOS’lularda ĐD’in şiddeti

obezitenin derecesiyle korelasyon gösterir. Etkilenmiş zayıf PKOS’lularda ise

intrensek ve hala tam olarak anlaşılamamış bir ĐD formu vardır.

Biz bu çalışmamızda nonobez PKOS hastaları ile çalıştığımız kontrol

grubu arasında insülin direnci ve serum sitokin seviyelerini ölçmeyi ve insülin

direnci ile serum sitokin seviyeleri arasındaki ilişkiyi araştırmayı amaçladık.

Çalışmanın sonunda değerlendirmeye aldığımız nonobez PKOS

hastalarında kontrol grubuna göre insülin direncinin anlamlı olarak daha yüksek

olduğu bulundu ancak insülin direncinin serum sitokin seviyeleriyle herhangi

bir ili şkisini tespit edemedik.

Daha geniş olgu seçimiyle çalışmamızın daha belirleyici olacağı

düşüncesindeyiz.

43

7. KAYNAKLAR

1. Franks S. Adult polycystic ovary syndrome begins in childhood. Best

Pract Res Clin Endocrinol Metab 2002;16:263-72.

2. The Rotterdam ESHRE/ASRM-Spomsered PCOS Workshop Group.

Revised 2003 consensus on diagnostig criteria and long-term health

risks related to polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2004;81:19-25.

3. Suhail A.R. Doi, Philip A. Towers. PCOS: an ovarian disorder that

leads to dysregulation in the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Eur J

of Obstet Gynecol and Reprod Biology 2005;118:4-16.

4. Wild RA. Metabolic aspects of polycystic ovary syndrome [review].

Semin Reprod Endocrinol 1997;15:105-10.

5. Şahin Y, Keleştimur F. 17-Hydroxprogesterın response to buserelin

testing in the polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol 1993;

39:151-55.

6. Rogerio A Lobo, Enrico Carmina. The importance of diagnosing the

polycystic ovary syndrome. Ann Intern Med 2000;132:989-93.

7. Dunaif A, Xia J, Book CB, Schenker E, Tang Z. Excessive insulin

receptor serine phosphorylation in cultured fibroblasts and in skeletal

muscle. A potential mechanism for insulin resistance in the polycystic

ovary syndome. J Clin Incest 1995;96:801-10.

8. Zhang LH, Rodriguez H, Ohno S, Miller WL. Serine phosphorylation of

human P45c17 increases 17-20 lyase activity: ; implications for

adrenarche and the polycystic ovary syndrome.Proc Natl Acad Sci

1995;92:10619-623.

9. Mor E, Zograbyan A, Saadat P, Bayrak A, et al. The insılin resistant

sıbphenotype of polycystic ovary syndrome:Clinical parameters and

patgogenesis. Am J Obstet and Gynecol 2004;190:1654-60.

44

10. Pasqyali R, Vicennati V. Activity pf the hypothalamic-pituitary adrenal

axis in different obesity phenotypes. Int J Obes Relat Metab Disord

2000;24:47-49.

11. Nestler JE. Role of hyperinsulinemia in the pathogenesis of the

polycystic ovary syndrome, and its clinical implications [review].

Semin Reprod Endocrinol 1997;15:111-22.

12. David S. Guzick, MD. Polycystic Ovary Syndrome: Am College of

Obstet Gynecol 2004;103:181-93.

13. Adam Balen. Polycystic ovary syndrome- A systemic disorder? Best

Practice And Research Clin Obstet Gynecol 2004;17:263-74.

14. Toprak S, Yonem A, Cakir B, et al. Insülin resistance in nonobese

patients with polycystic ovary syndrome. Horm Res 2001;55:65-70.

15. Kendall M.D, Harmel P.A. The metabolic syndrome, type 2 diabetes

and cardiovascular disease: Understanding the role of ınsulin resistance.

Am J Manah Care. 2002:8:635-53.

16. Baron AD, Steinberg H.O, Chaker H, Leaming R, et al. Insılin-mediated

skeletal muscle vasodilation contributes to both insılin sensitivity and

responsiveness in lean humans. J Clin ınvest 1995;96:786-92.

17. Kelley DE, Skeletal muscle triglycerides: An aspect of regional

adiposity and insulin resistance. Ann N Y Acad Sci 2002;967:135-45.

18. Pang S. Hirsutism, polycystic ovary syndrome and menstrual

disordes.Pediatric Endocrinology, Liftshitz F, (ed) 4th ed. New York,

Marcel Dekker, 2003. p:277-309.

19. Ojaniemi M, Pugeat M. An adolescent with polycystic ovary syndrome.

Fur J Endocrinol. 2006 Nov,155 Suppl 1:S149-52.

20. Witchel SF. Puberty and polycystic ovary syndrome. Mol Cell

Endocrinol. 2006 Jul 25;254-255:146-53.

21. Hashemipour M, Faghihimani S, Zolfaghary B, Hovsepian S, Ahmadi

F, Haghighi S. Pravalance of polycystic ovary syndrome in grils aged

14-18 years in Isfahan, Iran. Horm Res 2004;62:278-282.

22. Baumann EE, Rosenfield RL. Polycystic ovary syndrome in

adolescence. The Endocrinologist. 2002;12:333-348.

45

23. Hamburh R. Managament of polycystic ovary syndrome in adolescence.

Reviews in Gynecological Practice. 2004;4:148-155.

24. Solomon CG. The epidemiologt of PCOS. Prevalance and associated

diease risks. Endocrinol Metab North Am. 1999;28:247-263.

25. Koivunen R, Endocrine and metabolic changes in women with

polycystic ovaries, University of Oulu, Findland 2001.

26. Chang RZ, Katz SE. Diagnosis of PCOS. Endocrinol Metab North Am.

1999;28:397-408.

27. Barnes RB, Rosenfield RL, Burstein S, Ehrmann DA. Pituitary ovarian

responses to nafarelin testing in the polycystic ovary syndrome. N Engl

J Med. 1989;320:559-565.

28. Đbanez I, Hall JE, Potau N, Carrascosa A, Prat N, Taylor AE. Ovarian

17-hydroxyprogestrone hyperresponsiveness to gonadotropin-releasing

hormone agonist challenge in women with polycycstic ovary syndrome

is not mediated by luteinizing hormone hypersecretion. J Clin

endocrinol metab, 1996;81:4103-4109.

29. Rosenfield RL, Ghai K, Ehrmann DA, Barnes RB. Diagnosis of the

polycystic ovary syndrome in adolescence: Comparison of adolescent

and adult hyperandrogenism. J Pediatr Endocrinol metab.

2000;13:1285-1289.

30. Franks S. Adult polycystic ovary syndrome begins in childhood. Best

Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2002 Jun ; 16(2):263-72.

31. Deplewski D, Rosenfield RL. Role of hormones in plasebeceous unit

development. Endocr Rev, 2000;21:363-392.

32. Ferriman D, Gallwey JD. Clinical Endocrinol Metab. 1961;21:1440-

1447.

33. Carrmina E.Prevalence of idiopathic hirsutism. Eur J Endocrinol.1998;

31:421-423.

34. Barber TM, Mc Carthy MI, Wass JA, Franks S. Obesity and polycystic

ovary syndrome. Clin Endocrinol (Oxf). 2006 Aug;65(2):137-45.

46

35. Freedman DS, Jacobsen SJ, Barboriak JJ, Sobocinski KA, Anderson AJ

et al. Body fat distribution and Male-female differences in lipids and

lipoproteins. Circulation. 1990;81:1498-1506.

36. Goodarzi MO, Aziz R. Diagnosis, epidemiology, and genetics of the

polycystic ovary syndrome. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab.

2006 Jun; 20 (2): 193-205.

37. Sharma ST, Nestler JE. Prevention of DĐabetes and cardiovascular

disease in women with PCOS: Treatment with insulin sensitezers. Best

Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2006 Jun;20(2):245-60.

38. Arslanian S, Witchel S. Polycystic ovary syndrome in adolescents: is

there an epidemic?. Current Opinion in Endocrinology&Diabeetes.

2002;9:32-42.

39. Escobar-Morreale HF, Lugue-Ramirez M, San Millan JL The

molecular-genetic basis of functional hyperandrogenism and the

polycystic ovary syndrome. Endocr Rev. 2005Apr;26(2):251-82.

40. Reaven, G.M. Role of insülin resistance in human disease. Diabetes

1988;37:1495-07.

41. Salehi M, Vera Bravo R, Sheikh A, Gouller A, et al. Patgogenesis of

polycystic ovary syndrome: What is the role of obesity?. Metabolism

2004;53:358-71.

42. Achard C, Thiers J. Le virilizme pilaire et son association a I’

insıffisance gly colytique ( diabetes des femmes a barb). Bukk Acad

Natl Med 1921;85:51-64.

43. Kahn CR, Flier JS, Bar RS, Archer JA, Gorden P, Martin MM, et al.

The syndromes of insulin resistance and acanthosis nigricans. N Engl J

Med 1976;294:739-42.

44. Burghen G.A, Givens J.R, Kitabchi AE. Correlation of

hyperandrogenism with hyperinsülinism in polyeystic ovary disease. J

Clin Endocrinol Metab 1980;50:113-16.

45. Nelson et al. The biochemical basis for increased testosteron production

in theca cells propogated from patients with PCOS. J Clin Endocrinol

Metab 2001;86:5925-33.

47

46. Dunaif A, Gren G, Futterweit W. Suppression of hyperandrogenism

does not improve peripheral or hepatic insülin resistance in the

polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1990;70:699-704.

47. Barbieri RL, Smith S, Ryan KJ. The role of hyperinsılinemia in the

pathogenesis of ovarian hyperandrogenism. Fertil Steril 1988;50:197-

202.

48. Avi Been-Haroush, Yariv Y, Benjamin F. Insulin resistance and

metformin in polycystic ovary syndrome. Eur J of Obstet Hynecol and

Reprod Biology 2004;115:125-33.

49. Ciaraldi TP, El-Roeiy A, Madar Z et al. Cellular mechanisms of insılin

resistance in polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab

1992;75:557-83.

50. Roshenbaum D, Haber RS, Dunaif A. Insulin resistance in polycystic

ovary syndrome: decreased expression of GLUT-4 glucose transporters

in adipocytes Am J Physiol 1993;264:197-202

51. Dunaif A. Insulin resistance and polycystic ovary syndrome:

Mechanism and implications for pathogenesis. Endocr Rev

1997;18:774-800.

52. Rosenfield R1, Barnes RB, Cara JF, et al. Dysregulation of cytochrome

P450c 17 alpha AS the cause of polycystic ovarian syndrome. Fertil

Steril 1990;53:785-91.

53. Chang RJ, Nakamuran RM, Judd HL, et al. Insulin resistance in

nonobese patient with polycystic ovary disease. J Clin Endocrinol

Metab 1983;57:356-59.

54. Dunaif A, Segal K.R, Shelley D.R, Green G, et al. Evidence for

distinctivE and intrinsic defects in insılin action in polycystic ovary

syndrome. Diabetes 1992;41:1257-66.

55. Kiddy DS, Sharp PS, White DM, et al. Differences in clinical and

endocrine features between obese and nonoese subjects with polycystic

ovary syndrome: An analysis of 263 consecuvite cases. Clin Endocrinol

1990;32:3213-20.

48

56. Dunaif A. Hyperandrogenic anovulation (PCOS): a unique disorder of

insulin action associated with an increased risk of non-insulin-depedent

diabetes mellitus. Am J Med 1995;98:33-39.

57. De Leo V, La Marca A, Petraglia F, Insülin-Lowering agents in the

management of polycystic ovary syndrome. Endocr Re 2003;24:633-67.

58. Yen and Jaffe’s. Reproductive Endocrinology. Physiology,

Pathophysiology and Clinical Management. Edited by Jerome F.

Strauss, Robert L. Barbieri, 5th ed. 2004;19:623.

59. Lord JM, Flight IH, Norman RJ. Insulin-sensitising drugs (metformin,

troglitazone, rosiglitazone, pioglitazone, D-chiro-inositol) for polycystic

ovary syndrome. Conchrane Database Syst Rev 2003;3:3053-72.

60. Thierry van Dessel HJ, Lee PD, Faessen G, Fauser BC, et al. Elevated

serum levels of free insulin-like growth factor I in polycystic ovary

syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:3030-35.

61. Buyalos RP, Pakonen F, Hamle JK, et al. The relationship between

circulatinh androgens, obesity, and hyperinsulinemia on serum insulin-

like growth factor binding protein-1 in the polycystic ovarian syndrome.

Am J Obstet Gynecol 1985;172:932-39.

62. Singh A, Hamilton-Fairley D, Koistinen R, et al. Effect of insulin-like

growth factor-type I (IGF-I) and insulin on the secretion of sex hormone

binding globulin and IGF-I binding protein (IBP-I) by human hepatoma

cells. J Endocrinol 1990;124:1-3.

63. Batwood N, Hamilton-Fairley D, Kiddy D. Sex hormone-binding

globulin and female reproductive function. J Steroid Biochem Mol Biol

1995;53:529-31.

64. Tsilchorozidou T, Overton C, Convay S.G. The pathophysiology of

polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol 2004;60:1-28.

65. Xita N, Tsatsoulis A, Georgiou I. The genetic basis of polycystic ovary

syndrome. Eur J Endocrinol 2002;147:717-25.

66. Silfen E,M, Denburg R,M, Manibo M,A, Lobo A,R, et al. Early

endocrine, metabolic and sonographic characteristic of polycystic

49

ovaary syndrome (PCOS): Comparision between obese and nonobese

adolescent. T Clin Endocrinol Metab 2003;88:4682-88.

67. Hernandez-Pampaloni M, Quinones M, Chon Y, et al. Endothelial

dysfunction is associated with subclinical atherosclerosis in insulin

resistan patients. J Nucl Med. 2002;80:140-51.

68. Roden M, Price TB, Perseghin G et al.Mechanism of free fatty acid-

induced insulin resistance in humans. J Clin Đnvestigation

1996;97:2859-65.

69. Ingvar EK, Arner P, Ryden M, et al. A unique defect in the regulation

of visceral fat cell lipolysis in the polycystic ovary syndrome as an early

link to insulin resistance. Diabetes 2002;84:484-92.

70. Altuntas Y, Bilir M, Ozturk B, Gundoğdu S. Comparison of various

simple insulin sensitivity and beta-cell function indices in lean

hyperandrogenemic and normoandrogenemic young hirsute women.

Fertil Steril 2003;80:133-42.

71. Bonora E, Targher G, Alberiche M, et al. Homeostasis model

assessment closely mirrors the glucose clamp technique in the

assessment of insulin sensitivity: studies in subjects with various

degrees of glucose tolerance and insulin sensitivity. Diabetes Care

2000;23:57-63.

72. Dunaif A, Segal KR, Futtertiweit W, Dobrjansky A. Profound

peripheral insulin resistance, independent of obesity, in polycystic ovary

syndrome. Diabetes 1989;38:1165-74.

73. Vrbikova J, Cıbula D, Dvarokova K, Stanicka S, et al. Insulin

Sensitivity in Women with Polycystic Ovary Syndrome. J Clin

Endocrinol Metab 2004;89:2942-45.

74. Bilgehan H: Temel Mikrobiyoloji ve Bağışıklık Bilimi.5.Baskı, Barış

Yayınları Fakülteler Kitebevi, Đzmir, 1992, p:340-344,361-372.

75. Gülmezoğlu E, Ergüven S: Đmmünoloji. Hacettepe Tas Kitapçılık

AnkArA, 1994, p:41-47, 142-149, 243-250.

76. Erganis O, Đstanbulluoğlu E: Đmmünoloji. Mimoza Yayınları Sağlık

Bilimleri Dizisi, Konya, 1993, p: 57-64, 81-92 , 237-243.

50

77. Dinarello CA, Mier JV: Lymphokines, N.Eng.J. Med. 1987 317(15) :

940-945.

78. Hogquist KA, Unanue ER, Chaplin DD: Release of IL-1 from

mononuclear phagocytes. J. Immunol 1991 147: 2181-2186.

79. Olsson I: The cytokine network. J. Internal, Med. 1993 233:103-105.

80. Rubin LA: Soluble Interleukin-2 Receptor in Rheumatic Disease. Arth.

Rheum. 1990 33(8): 1145-1148.

81. Austyn JM, Wood KJ: Principles of cellular and molecular

immunology, Oxford University Press, Oxford, 1993, p: 218-230.

82. Kishimoto T: The Biology of Interleukin-6 . Blood 1989 74:1-10.

83. Müftüoğlu E: Đmmünoloji. Seray Medikal Yay. Đzmir, 1993, p:79-98.

84. Waage A, Kaufmann C, Espevik T, Husby G: Đnterleukin-6 in synovial

fluid from patients with Arthritis. Clin, immunol. Path. 1989 50:394-

398.

85. Serdengeçti S, Melikoğlu M: Sitokinler. Sendrom 1993 5(1) : 75-79.

86. Danahue RE: Đnterleküne-9. Blood 1990 75 (12): 2271-2275.

87. Empl M, Renaud S, Erne B, Fuhr P, Straube A, Schaeren-Wiemers N,

Steck AJ. TNF-alpha expression in painful and nonpainful neuropathies.

Neurology 2001;56:1371-1377.

88. Hajeer AH, Hutchinson IV. Influence of TNFα Gene polymorphisms

on TNFα production and disease.Hum Immunol 2001;62:1191-1199.

89. Ruuls SR. Sedgwick D. Unlinking ttumor necrosis factor biology from

the major histocompatibilty complex: Lessons from human genetics and

animal models. Am J Hum Genet 1999;65:294-301.

90. Papadakis KAĐ Targan SR. The role of chemokines and chemokine

receptors in mucosal inflammation. Inflamm Bowll Dis 2000;6:303-

313.

91. Huang Y, Cao S, Nagamani M, Anderson KE, Grady JJ, ŞU LJW.

Decreased circılating levels of tumor necrosis factor-α in

postmenopaısal women during consumption

Of soy-containing isoflavones. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:3956-

3962.

51

92. Vural P, Akgul C, Canbaz M. Effects of hormone replacement therapy

on plasma pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokines and some

bone turnover markers in postmenopausal women. Pharmacol Res

2006;54:298-302.

93. Boras VV, Lukac J, Bralio V, Picek P, Kordic D, Zilic A. Salivary

interleukin-6 anddd tumor necrosis factor-α in patients with recırrent

aphthous ulceration. J Oral Pathol Med 2006;35:241-254.

94. Vucicevic Boras V, Lukac J, Brailo V, Picek V, Kordic D, Alajbeg

Zilic. Salivary inteerleukin-6 and tumor necrosis factor-α in patients

with recurrent aphthous ulcerration. J Oral Pathol Med 2006;35:241-3.

95. Marshall JC, Eagleson CA. Neuroendocrine aspects of polycystic ovary

sydrome Endocrinol Metab Clin North Am 1999;28:295-24.

96. Carmassi F, Negri De F , Fioriti R , Giorgi De A, et al. Insulin

resistance causes impaired vasodilation and hypofibrinolysis in young

women with polycystic ovary syndrome. Thrombosis Research

2005;116:207-14.

97. Ann E. Taylor. Understanding the underlying metabolic abnormalities

of polycystic ovary syndrome and their implications. Am J Obstet

Gynecol 1998;179:94-100.

98. Husueh V.A, Lyon C.J, Quinones M.J. Insulin resistance and

entothelium Am J Med 2004;117:109-17.

99. Holte J, Gennarelli G, Berne C, et al. Elavated ambultory day-time

blood pressure in women with polycystic ovary syndrome; a sign of a

pre-hypertensive state? Hum Reprod 1996;11:23-28.

100. Talbott EO, Gızick DS, Sutton-Tyrell K, et al. Evidence for

association between polycycstic ovary syndrome and premature carotid

atherosclerosis in middle-aged women. Arteriosclerosis Thrombosis

Vascular Biology 2000;20:2414-21.

101. Okman-Kılıç T, Güldiken S, Küçük M, Relationship between

homocysteine and insulin resistance in women with polycystic ovary

syndrome. Endocrine Journal 2004;51:505-508.

52

102. Legro RS, Blanche P, Kraıss M.R, Lobo L.A. Alterations in low-

density and high-density lipoprotein subclases among Hispanic women

with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 1999;72:990-95.

103. Suzabba R. Steinbaum. The mtabolic syndrome: An emerging health

epidemic in women. Progress in Cardiovascular Diasease 2004;46:321-

36.

104. Wild RA. Long-term health consequences of PCOS. Hum Reprod

Update 2002;8:231-41.

105. Ovelle F and Aziz R. Insulin resistance, polycystic ovary syndome,

and type 2 diabetes mellitus. Fertil and Steril 2002;77:1095-105.

106. Legro RS. Diabetes prevalence and risk factors in polycystic ovary

syndrome. Obstet Gynecol Clin North Am 2001;28:99-109.

107. Legro RS, Kunselman AR, Dodson WC, Dunaif A. Prevalence and

predictors of risk for type 2 diabetes mellitus and impaired glucose

tolerance in polycystic ovary syndrome: a prospective, controlled study

in 254 affected women. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:165-69.

108. Ehrmann DA, Barnes RB, Rosenfield RL, Cavaghan MK. Prevalence

of impaired glucose tolerance and diabetes in women with polycystic

ovary syndrome. Diabetes Care 1999;22:141-46.

109.Fried SK, Bunkin DA, and Greenberg AS. Omental and subcutaneous

adipose tissues of obese subjects release interleukin-6. depot difference and

regulation by glucocorticoid. J Clin Endocrinol Metab 83: 847-850,1998.

110. Bastard JP, Jardel C, Delattre J, Hainque B, Bruckert E, Oberlin F.

1999 Evidence for a link between adipose tissue inteleukin-6 content and

serum C-reactive protein concentrations in obese subjects. Circulation 99:

2221-2222.

111. Orban Z, Remaley AT, Sampson M, Trajanoski Z , Chrousos GP. 1999

The differential effect of food intake and adrenergic stimulation on adipose

derived hormones and cytokines in man. J Clin Endocrinol Metab. 84:2126-

2133.

53

112. Mohamed-Ali, Goodrick S, Rawesh A, Katz DR, Miles JM, Yudkin

JS, Klein S, and Coppack SW. Subcutaneous adipose tissue releases

interleıkin-6, but not tumor necrosis factor-alpha, in vivo. J Clin Endocrinol

Metab 82:4196-4200,1997.

113. Bastard JP, Jardel C, Bruckert E, Blondy P, Capeau J, Laville M, Vidal

H, and Hainque B. Elavated levels of interleukin-6 are reduced inserum and

subcutaneous adipose tissue of obese women after weight loss. J Clin

Endocrinol Metab 85:3338-3342,2000.

114. Kern PA, Submanian R, Chunling LI, Linda W, and Gouri R. Adipose

tissue tumor necrosis factor and interlleukin-6 expression in human obesity

and insulin resistance. Am J Physiol Endocrinol Metab 208:E745-

E751,2001.

115. Cristhon MB, Nichols JE, Zhao Y, Bulun SE, and Simpson ER.

Expression of transcripts of interleukin-6 amd reşated cytokines by human

breast tumor, breast cancer cells, and aDipose stormal cells. Mol Cell

Endocrinol 118:215-220,1996.

116. Stouthard JC, Romjin JA, Van Der Poll T, et al. 1995 Endocrinologic

and metabolic effects of interleukin-6 ;n humans. Am J PhySiolÇ

268:E813-E819.

117. Greenberg AS, Nordan RP, Mclntosh J, Calvo JC, Scow RO, and

Jablons D. Interleukin-6 reducez lipoprotein lipase activity in adipose tissue

of mice in vivo and in 3T3-L1 adipocytes:a possible role for interleukin-6

in cancer cachexia. Cancer Res 52:4113-4116,1992.

118. Kanemaki T, Kitade H, Kaibori M et al.1998 Interleukin-1 beta and

interleukin-6, but not tumor necrosis factor alpha, inhibit insülin-stimulated

glycogen synthesis in rat hepatoccytes. Hepatology. 27:1296-1303.

119. Yudkin JS, Yajnik CS, Mohamed-Ali V, Bulmer K. High levels of

circulating proinflammatory cytokines and leptin in urban, but not rural

Indians. A potential explanation for increased risk of diabetes and coronary

heart disease [letter]. Diabetes Care 1999;22:363-364.

54

120. Das UN. GLUT-4, tumor necrosis factor, essential fatty acids and daf-

genes and their role in glucose homeostasis, insulin resistance, non-insulin

dependent diabetes mellitus, and longevity. J Assoc Physicians India.

1999;47:431-35.

121. Ryden M, Arvidsson E, Blomqvist L, et al. Targets for TNF-alpha-

induced lipolysis in human adipocytes. Biochem Biophys Res Commun.

2004;318:164-75.

122.Wellen KE, Uysal KT, Wiesbrock S, et al. Interaction of tumor

necrosis factor-alpha and thiazolidinedione-regulated pathways in obesity.

Endocrinology, 2004;145:2214-20.

123. Cariou B, Capitaine N, Le Marcis V, et al.Increased adipose tissue

expression of Grb14 in several models of insulin resistance. FASEB J.

2004;18:965-67.

124. Pang XP, Yoshimura M, Hershman JM. Suppression of rat thyrotroph

and thyroid cell function by tumor necrosis factor-alpha. Thyroid

1993;3:325-30.

125. Elsaser TH, Caperna TJ, Fayer R. Tumor necrosis factor-alpha affects

growthh hormone secretion by a direct pituitary interaction. Proc Soc Exp

Biol Med, 1991;198:547-54.

126. Warne JP. Tumour necrosis factor alpha: a key regulator of adipose

tissue mass. J Endocrinol. 2003;177:351-55.

127. Knebel B, Janssen OE, Hahn S, Jacob S, Gleich J, Kotzka J, Muller-

Wieland D: Increased low grade inflammatory serum markers in patients

with Polycystic over syndrome and their relationship to PPARgamma gene

variants.2008;116(8):481-86.

128. Iborra A, Palacıo J, Martinez P: Oxidatif Stres and Autoimmune

Response in the Infertile Woman.Immunology of Gametes and Embryo

Implantation.Chem Immunol Allergy. 2005; 88: 150-162

55