Samenvatting Neurobiologie van VerouderingEsmee Castermans

Inleidend college:

Het brein kan bijna 400 jaar oud worden.Bij mensen is dat maximaal 120 jaar.

Cognitie en motoriek zijn onlosmakelijk met elkaar verbonden. Mensen die sportiever zijn zullen betere cognitieve vaardigheden hebben, minder blijven zitten als kind en zullen gezonder oud worden. Bij motortaken zijn ook de hersengebieden die bij cognitie betrokken zijn (temporale kwab) actief en andersom.

Mensen die een hersenschudding gehad hebben meer hersengebieden nodig om een bepaalde taak uit te voeren dan mensen zonder hersenschudding. Bij hele moeilijke taken haken de mensen met een hersenschudding eerder af. Veroudering leidt tot hetzelfde als een hersenschudding.

College 1 (van der Zee):

Mortaliteit: SterftecijferMorbiditeit: Ziektecijfer

Tussen je 20ste en je 80ste levensjaar verliest je brein ongeveer 5% aan volume

De grijze golf: Het werkende deel van de samenleving wordt steeds kleiner, terwijl het gepensioneerde deel van de samenleving (waar de werkende mensen voor moet betalen) toeneemt. Dit is omdat de levensverwachting van Nederlanders toeneemt.

Er is geen duidelijk omslagpunt tussen normale veroudering en pathologische veroudering, maar het verouderingsproces voor de cognitie verloopt niet zo gelijkmatig.

Extreem oud worden is deels genetisch bepaald.

Plaques (samengeklonterde amyloid) en tangles (hypergefosforyleerde Tau eiwitten) van de ziekte van Alzheimer zijn ook gevonden in gezonde oude breinen. Ze zijn dus een ouderdomsverschijnsel en niet puur en alleen pathologisch. Actief leven verlaagt de kans op Alzheimer

Parkinson: >60% verlies aan dopamine cellen voordat de ziekte zichtbaar word.Bij Parkinsonpatiënten zitten er Lewy bodies in de dopaminecellen (ophopingen van het eiwit alpha-synuclein).

De totale hersenactiviteit neemt af als je ouder wordt. Een heel klein deel van deze activiteit is bewust (expliciet) en de rest is onbewust (impliciet) Bij veroudering ligt de nadruk vooral op bewuste hersenactiviteit.

Het ‘ik-gevoel’ zit in de cingulate gyrus, een onderdeel van het limbisch systeem. Hij neemt af in volume, maar daar merk je niks van.

Normale veroudering Pathologische verouderingVentrikels: + ++Witte stof: - - -Grijze stof: - - -

Default modus: De status van je brein als je niet gefocust bent en als je gewoon een beetje voor je uit aan het staren bent. Er zijn dan andere hersengebieden actief dan als je actief bent. Hoe ouder je word, hoe meer je in de default modus bent en hoe moelijker het is om van de default modus naar de actieve modus te gaan.

Verouderingshotspots van het brein:- Dorsolaterale prefrontale cortex- Hippocampus- Kleine hersenen- De 4 ascenderende systemen (acetylcholine, serotonine, dopamine en

noradrenalie)

Last in, first out principe: De later ontwikkelde hersengebieden zijn de zwakste schakels en vallen het eerst uit bij veroudering.

4 ascenderende systemen:- Acetylcholine: Nucleus basalis, mediale septum, diagonaal band- Serotonine: Raphe nuclei- Dopamine: ventrale tegmentum, substantia nigra- Noradrenaline: locus coeruleus.

Snelheid van veroudering: Noradrenaline = dopamine (10% verlies per 10 jaar) > acetylcholine > serotonine oftewel NDAS (!)

De 4 ascenderende systemen beïnvloeden specifieke gebieden in de hersenschors. Omdat de ascenderende systemen niet tegelijk verouderen, verouderen de hersengebieden ook niet tegelijk. Er is ook terugkoppeling vanuit de hersengebieden.

3 kenmerkende veranderingen bij succesvolle veroudering (!):1) (dorsolaterale) PFC overactivatie. De PFC moet harder werken om

hetzelfde cognitieniveau te behalen. Bij hele hoge belasting kunnen ouderen niet meer bijblijven met PFC activiteit.

2) posterior-anterior verschuiving. Ouderen lossen dingen op met hun PFC ipv. Hun occipitale kwab.

3) verlies aan lateralisatie. Beide hemisferen zijn nodig om een taak uit te voeren.

Geheugensystemen en cognitieve veroudering.

Denksnelheid en geheugen gaan achteruit bij veroudering, maar algemene kennis neemt sterk toe. Daarom zijn ouderen goed in dingen die impliciet opgelost moeten worden, maar minder goed in dingen die expliciet opgelost moeten worden.

College 2 (van der Zee):

De vorming van geheugen:1) directe geheugen (seconden)2) werkgeheugen (seconden – uur)3) langetermijngeheugen (uren – dagen – maanden)4) Permanente langetermijngeheugen (maanden – levenslang)

Deze processen zijn niet na elkaar, maar ze lopen voor een groot deel parallel! Vorming van geheugen is dus een interactie van deze 4 processen.

Kortetermijngeheugen: PFCLangetermijngeheugen: Neocortex, striatum, kleine hersenen.Deze 2 worden verbonden door de hippocampus en ondersteund door de amygdala. Hiermee koppel je emoties aan herinneringen.

De 4 belangrijke geheugensystemen (!):1) Hippocampus = declaratief geheugen

Radial arm maze. In elke arm ligt voedsel, dus je moet elke arm 1x bezoeken. Je moet dus een ruimtelijke kaart maken. Als je ouder wordt, krijg je meer moeite met deze taak. De hippocampus zal altijd een ruimtelijke kaart maken. Als je dit niet nodig hebt, zal je beter presteren zonder hippocampus dan met hippocampus omdat de ruimtelijke kaart voor verwarring zal zorgen.

2) Striatum = procedureel geheugenAlleen in de armen waar een lampje voor brand, ligt eten. Je moet er dus een procedure van maken om deze armen te bezoeken. Ouderen maken meer gebruik van dit hersengebied dan jongeren. Dit maakt ouderen minder flexibel.

3) Amygdala = emotioneel geheugenIn een deel van de arm word de rat gezet met voedsel en een lampje zonder dat hij weet dat het een maze is. Hij moet het lampje koppelen aan een beloning. Als de rat in de maze wordt gezet, moet hij richting het lampje lopen.

4) Kleine hersenen = motoriek, timing, ‘general purpose zoekmachine’ (detecteert dat 2 dingen steeds samen plaatsvinden en geeft aan de grote hersenen door dat ze verwant kunnen zijn)

De plus maze: Er wordt aangeleerd dat muizen naar links moeten om voedsel te krijgen. Vervolgens worden ze aan de andere kant van de plus gezet. Als ze naar links gaan, hebben ze geleerd met hun striatum (procedure). Als ze naar rechts gaan, hebben ze geleerd met hun hippocampus (ruimtelijk).

Hoe ouder je wordt, hoe minder je episodisch geheugen kan vormen (weten wanneer je wat gedaan hebt) en hoe minder je je werkgeheugen gebruikt.

- LTP (lange termijn potentiatie): Versterking van de synapsen.Bij een sterke stimulus blijft de synaptische verbinding sterker dan bij een zwakke stimulus. Bij een sterke stimulus is veel calcium influx en weinig fosfatase activatie. Bij een zwakke stimulus is dit andersom. Hoe meer AMPA receptoren, hoe sterker het synaptische contact tussen neuronen. Bij ouderen is de LTP lager dan bij jongeren als ze een gelijke stimulus krijgen.

- LTD (lange termijn depressie): Verzwakking van de synapsen. Waar LTP zorgt voor leren, zorgt LTD voor vergeten. Bij ouderen is de LTD juist groter dan bij jongeren.

- Dus bij ouderen: o LTD sterkero Drempel LTD>LTP hogero LTP zwakker

Dit is het duidelijkst in de hippocampus.

De hippocampus krijgt informatie uit de hersenschors, verwerkt het door het patroon af te maken en te checken of het nieuwe informatie is, en stuurt de informatie weer terug. De DG, het gebied waar de input van de cortex binnen komt, veroudert het snelst.

In de DG blijven je hele leven lang nieuwe neuronen ontstaan. Dit neemt af naarmate je ouder wordt. (Exercize vertraagt dit effect)Oorzaken van verminderde neurogenese:

1) minder clusters van nieuwe cellen2) actievere onderdrukking van proliferatie3) proliferatie duurt langer

4) NIET: levensvatbaarheid van de nieuwe cellen. Het verschil zit in de omgeving (hersenweefsel)! Er worden bijvoorbeeld minder groeifactoren afgegeven door omliggende cellen.

Verschuiving in de hippocampus:Doordat de neurogenese afneemt, wordt het aandeel van de DG in de hippocampus steeds kleiner en wordt de aandeel van het CA3 gebied in verhouding steeds groter. Dit gebied maakt gebruik van de informatie die al in de hersenen opgeslagen was. Dit leidt dus tot een afname van de cognitieve fexibiliteit.

Verschuiving in de PFC:De dorsolaterale PFC krimpt bij veroudering. Dit gebied is verantwoordelijk voor het ophalen van o.a. namen van mensen of dingen. De ventrolaterale PFC remt de hippocampus in het opslaan van informatie die al opgeslagen is. Dit deel van de PFC krimpt niet bij veroudering.

Verschuiving in het cerebellum:In het oude brein vind krimp plaats van de Purkinje-cellen. Hierdoor zal de informatieverwerking uit de rest van het brein het sterkst krimpen. Hierdoor zullen de kleine hersenen meer gebruik gaan maken van informatie die al opgeslagen is in de Purkinje-cellen en wordt er dus minder geluisterd naar nieuw binnenkomende informatie.

Afname in kracht van het striatum:Het striatum wordt iets minder actief naarmate een persoon ouder wordt, maar dit is maar een klein beetje. Het dorsale striatum en de het ventrale striatum + nucleus accumbens krimpen even snel, dus er is geen verschuiving.

Spines:- Type 1: geheugenspines- Type 2: lerende spines- Type 3: niet bruikbare spines

Naarmate je ouder wordt, krijg je meer type 1 spines. Je gaan dan dus meer gebruik maken van al opgeslagen informatie en je kan moeilijker leren.

Het totaal aantal spines van een mens piekt rond het 1e levensjaar en neemt dan langzaam af.

De cruciale eiwitreeks voor het leer- en geheugenproces:cAMP – PKA – MAPK – CREB (cap mac) (!)

Stimulus -> neurotransmitter -> 2nd messenger -> Kinases -> transscriptiefactor -> genexpressie -> eiwitsynthese (met terugkoppeling op neurotransmitters, kinases en transscriptiefactoren)Bij ouder worden: minder neurotransmitters, minder kinases, minder transcriptiefactoren, meer of minder genexpressie, afhankelijk van het gen en minder eiwitsynthese.

Redundancy: uitval van schakels van deze keten kan opgevangen worden door andere ketens. Dit voorkomt dat een systeem helemaal kapot gaat.

Kinases worden in de cel ‘vastgehouden’ door verankeringseiwitten. Bij oude neuronen zijn die minder aanwezig, en gaan de kinases los door de cel heen en binden aan verkeerde doelwitten. Door oude mensen kinaseremmers te geven, kunnen ze beter leren.

Geheugentraining werkt niet, de situatie waarin je het doet is nooit hetzelfde als de situatie waarin je het nodig hebt. Dit is ook aangetoond met onderzoek, maar er zijn gemiddelden gebruikt, dus misschien werkt het voor sommige mensen wel en voor anderen niet.

College 3 (Kampinga):

Protein folding disesases:- Creuzfeld-Jacob (gekke koeien ziekte)- Parkinson’s -> Lewy bodies- Alzheimer’s -> Plaques en tangles- Poly-Q ziekten -> intranuclear inclusions

Poly-Q ziekten:

Toename van het aantal CAG repeats leidt tot poly glutamine (Q) stretch.Normaal heb je er ongeveer 20 van. Als je er meer dan 40 hebt, ben je ziek.Het is familie van neuro/musculair degeneratieve ziektenHet zijn geen verouderingsziektes, maar het komt pas op latere leeftijd tot expressie en de reden dat het tot expressie komt is het verouderen van cellen.

Huntington is een voorbeeld van een poly Q ziekte. 6-35 CAG: Wildtype35-40 CAG: Niet ziek, maar wel drager. Kinderen hebben een grotere kans om meer dan 40 repeats te krijgen en ziek te worden> 40 CAG: Ziek

Hoe meer repeats je hebt, hoe jonger de leeftijd is waarop de ziekte manifest wordt. Toch zijn er wel grote individuele verschillen.

Mensen met poly-Q ziekten bewegen schokkerig (chorea) krijgen problemen met hun striatum en cortex, veranderen van persoonlijkheid (vaak worden ze depressiever) en krijgen in latere stadia last van cognitieve disfunctie of dementie.

Het huntingtin eiwit is betrokken bij neurodegeneratieve ziekte en alleen bij neurodegeneratieve ziekte, hoewel het ook hoog tot expressie komt in bijvoorbeeld de darmen. De reden dat het daar geen effect heeft, is dat de stamcellen mechanismen hebben om foutjes uit te zetten

Bij poly-Q ziekten vindt eiwitaggregatie plaats. Dit kan normaal gesproken leiden tot 2 dingen: Loss of function of deleterious gain of function. Bij Huntington is geen sprake van loss of function, want dan zou je verwachten dat de homozychoten zieker zijn dan de heterozychoten en dat is niet zo. Ook leidt het uitknocken van het huntingtin eiwit niet tot de ziekte van Huntington.Gain of function kan wel. Als je het verkeerde gen tot overexpressie brengt in muizen, worden ze ziek en zieke eiwitten besmetten de gezonde eiwitten.

Als je zieke eiwitten inspuit, leidt dat bij C. Elegans tot klontering en een bewegingsstop en bij vliegenogen leidt het tot patches van gedegenereerde oogzenuwcellen. Als je een Huntington muis op de kop houdt, zal hij niet zijn pootjes kunnen strekken.

Een poly-Q ziekte leidt tot:- Het besmetten van gezonde eiwitten- Het uitzetten van het protein quality control system- Het afbreken van het cytoskelet en het zo verhinderen van vesicle

transport.

Er zijn zowel genetische als omgevingsfactoren die tot veroudering leiden.

(!) In de loop van de tijd loop je steeds meer schade op aan je cellen doordat er zooi wordt opgespaard in de cel, doordat er kleine mutaties in zitten en door oxidatie. Het protein quality control systeem regelt de degradatie en vouwing van eiwitten. Hoe ouder je wordt, hoe slechter dit systeem word. Als de schadeaccumulatie groter is geworden dan de protein quality control, heb je een neurodegeneratieve ziekte. Met hoeveel schade je begint en hoe snel je protein quality control afneemt is per persoon verschillend. Het hangt onder andere af van je fitheid.Mensen met Huntington hebben al veel meer schadeaccumulatie bij hun geboorte, waardoor schadeaccumulatie al snel protein quality control zal overstijgen.

Mensen kunnen goed reageren op temperatuurstress. Bij temperatuurstress (een heatshock) ga je heatschock eiwitten aanmaken (HSP). Het systeem gaat heel snel aan, maar is na een paar uur alweer uit. Bij cellen van jonge mensen is dit systeem veel actiever dan bij cellen van oude mensen. Het systeem is vermoeid geraaakt. Centenarians hebben een heatshockrespons bij bijna net zo goed is als die van jonge mensen.

De activiteit van de heatshock factor neemt enorm toe als je een heatshock krijgt. Hoe ouder je wordt, hoe minder heatshockeiwitten er worden geactiveerd.

HSF-1 is de regulator van de heatshock respons. Zijn activiteit wordt minder naarmate mensen ouder worden, maar niet bij centenarians.

Bij C. Elegans: Er is normaal gesproken een rem op het DAF-16 en het HSF systeem omdat je insuline binnenkrijgt. Als je bijna geen calorieën eet (en dus

ook bijna geen insuline) gaat de rem eraf en worden DAF-16 en HSF actief. DAF-16 en HSF (vooral HSF) zorgen ervoor dat je langer leeft.

Muizen die geprimed zijn om tumoren te krijgen leven juist langer als je juist geknockout zijn voor HSF. Dat is omdat HSF nog steeds zorgt voor de overleving van cellen, maar in dit geval zorgt het voor de overleving van tumorcellen. Als je dus geen HSF hebt, kunnen de tumorcellen niet overleven en daarom blijven deze muizen langer leven.

HSP’s (Heatshock eiwitten) verminderen de afname in protein quality control, verminderen de accumulatie van schade in de cellen en verlaten zo de onset van de ziekte.

Heatshocks kunnen tot een genexpressie verandering leiden bij bepaalde genen. Deze genen worden de heat shock genes genoemd.

Bij een heatshock wordt een heat shock transscription factor (HSF) dat op een stuk DNA zit waar heat shock elements (HSE) zitten geactiveerd. Dit leidt tot activatie van het gen en de aanmaak van heat shock proteins (HSP). HSP’s zijn moleculaire chaperones. Ze begeleiden het vouwprocess van eiwitten, maar gaan zelf geen deel uitmaken van dat eiwit. Chaperones zorgen er dus voor dat eiwitten niet gaan aggregeren, wat leidt tot toxic gain of function. Aggregeren kan gebeuren als de eiwitten net van het ribosoom komen of als ze ontvouwen door stress.

Bij hogere concentraties HSP70 ben je beter beschermd tegen toxicity en is de activiteit van de chaperones hoger (!)

Er zijn heel veel soorten heatshock eiwitten, maar er zijn er maar 2 die door HSF-1 gereguleerd worden.

De HSP70 machine(Het J eiwit bindt het eiwit en gooit het eiwit in de HSP70. Hierdoor wordt ATP gehydrolyseerd en gaat HSP70 dicht. NEF bindt er vervolgens aan, haalt de ADP eruit, plaatst en een ATP en opent HSP70 zo. Hierdoor kan het eiwit vouwen.HSPB eiwitten kunnen de cliënt ook herkennen, markeren en naar HSP70 brengen. Soms is een eiwit al een beetje gebouwen en kan hij niet meer worden herkend door het J eiwit. Dan doen de HSPD/E en HSPC dat. Er bestaan verschillende vormen van NEF die het proces beïnvloeden.)Het hele proces is dus een samenwerking van meerdere verschillende mechanismen.

Toevoeging van de heatshockeiwitten DNAJB6b en DNAJB8 aan huntingtin eiwitten leidt ertoe dat er geen klontering van de huntingtin eiwitten plaats vind als er chaperones aanwezig zijn. Deze J eiwitten zorgen dus voor een remming van de aggregatie bij poly-Q ziekten en dus ook van de toxic gain of function.) Dit is onder andere bewezen bij Huntington kikkervisjes die wel of geen DNAJB6 of DNAJB8 kregen.

DNAJB zorgt ervoor dat ontvouwen eiwitten of aggregation prone peptides afgebroken worden.

Oude cellen, waarbij de chaperones niet meer actief zijn en waar dus geen goede heatshockrespons (HSF-1 functie) meer is, kunnen ook beschermd worden tegen Huntington door behandeling met de 2 J eiwitten. (!)

DNAJB6 muizen werden niet geboren, omdat de placenta zich niet ontwikkelde. Het lukte wel als DNAJB6 alleen in de hersenen tot expressie werd gebracht. De JB6 ratten hadden een veel betere motorbalans en een langere levensduur. Het kruisen van deze muizen met Huntiontonmuizen leidde tot nakomelingen met minder huntingtin aggregatie, een betere motorbalans dan huntingtonmuizen en een 23% langere levensduur dan Huntingtonmuizen. De reden dat ze toch vroeger dood gingen dan wildtype muizen was dat ze wel geaggregeerde cellen hadden in bijvoorbeeld hun spieren.

De DNAJ’s zitten in het proces van folding en afbraak (via proteosomen) van eiwitten. De eiwitten die al op weg zijn naar het vormen van een aggregaat, kunnen niet meer vernietigd worden op de normale manier en moeten op een andere manier vernietigd worden. Dit gaat door een aantal kleine heatshock eiwitten die specifiek die halfgeaggregeerde eiwitten herkennen: HspB’sHspB is een HSP die niet word gereguleerd door HSF-1.

HspB8 vermindert de schade accumulatie in cellen. Het zorgt ervoor dat het proces van het degenereren van oogcellen door Huntington geremd wordt. Als je minder HspB8 hebt, wordt de degeneratie juist verhoogd. Overexpressie van HspB8 leidt ook tot een hele kleine verlenging van het leven, maar omdat vliegen normaal gesproken geen Huntington hebben, is het effect heel klein.

Hsp7 zorgt ervoor dat toxische aggregaten geautofageerd worden, waarna ze afgebroken kunnen worden in het lysosoom.

HSF-1 beïnvloed niet de beginwaarde van de hoeveelheid vervuilde cellen, maar hij zorgt dat de lijn minder snel omhoog gaat door de stressschade te beperken. Dit verlaat de onset van de ziekte

HspB8 verlaagt de beginwaarde van de schade in de cellen en niet de stijlheid van de grafiek. Dit verlaagt ook de onset van de ziekte.

College 4 (van der Zee):

Langdurig te veel of te weinig stress is slecht voor je hersenen (vooral de hippocampus) en kan leiden tot depressie.

Er bestaat zowel goede stress (dieet restrictie, beweging, hersenstimulatie) als slechte stress (chronische spanning en angst). Goede stress maakt je o.a. gevoeliger voor insuline, stressbestendiger en zorgt voor afgifte van hormonen

als serotonine en is dus goed voor je gezondheid. Slechte stress doet het tegenoverstelde.

HPA as:

Als je langdurig te veel cortisol in je hersenen hebt, leidt dat tot een krimp in de dentrietenboom van je neuronen, waardoor het neuron minder actief wordt en zelfs dood kan gaan. Er is dus geen verlies, maar krimp van neuronen.

Op de korte termijn zal cortisol het aantal dendrieten juist verhogen.

Bij het oude brein is de HPA as actiever, waardoor er meer cortisol gevormd wordt. De terugkoppeling en het effect van PFC en Hip worden juist slechter.

Een oud brein met ‘levenswijsheid’ heeft dezelfde HPA as als een jong brein.

Omdat de HPA as bij ouderen actiever is, is de cortisolpiek in de morgen bij ouderen lager en blijft het cortisolnivau in de nacht hoger. Bij dementie is dit effect nog sterker. Het leervermogen van jongeren is hoger bij een gelijke hoeveelheid cortisol als dat van ouderen.

Bij acute stress is de hoeveelheid cortisol bij ouderen in eerste instantie hoger dan bij jongeren. Als je last hebt vaan aanhoudende stress, daalt je cortisolspiegel langzamer.

Bij ouderen is de output van de SCN (24-uurs klok) verstoord. Het gaat mis in de supraventriculaire zone.

- Er vindt fragmentatie van het activiteitsritme plaats- Er vindt afname van de amplitude en het ritme in de SCN plaats, wat leidt

tot verlies van het gevoel van tijd.- Vooral de output is aangetast, de moleculaire klokwerking minder.- Fragmentatie van de slaap (!). REM en non-REM wisselen elkaar veel

vaker en onregelmatiger af. Ook neemt de duur van de slaap af.

College 5 (van der Zee):

Synaptic homeostasis theory: Slaap zorgt voor het downscalen va synaptische sterkte. Hierdoor zullen onbelangrijke dingen vergeten worden om overcapciteit te voorkomen.

Sterkere synpsen = sterkere synchronisatie van de slow waves in de nonREM slaap. Aan het begin van de slaap is de synchronisatie hoger.

In je slaap worden de hersengebieden die actief waren tijdens het leren opnieuw geactiveerd om zo de synapsen te versterken.

Als dieren direct na een object recognition test 6 uur slaap gedepriveerd worden, reageren ze de dag daarna amper op een nieuw object. Als de slaap deprivatie later plaatsvindt, is dit effect niet zichtbaar.

Bij mensen gaat de cognitie pas achteruit na 19 uur slaap deprivatie. Hij blijft dan lange tijd op dat niveau, maar na 43 uur slaapdeprivatie daalt de cognitie nog meer.

Slaapopbouw bij ouderen:- duur van de slaap neemt met de leeftijd af- In verhouding minder REM slaap.

De 12 kenmerken van veroudering vs. Pathologie (!)

1) Oud: minder neurotransmitterproductie. Path: nog minder doordat neurotransmitter producerende cellen krimpen en afsterven. Het is pathologisch als je meer dan 60% van je cellen verliest. Het glutamaat systeem, dat een belangrijke rol speelt bij leren, blijft bij veroudering relatief goed overeind.

2) Oud : geringe afname kracht en grootte striatum en iets minder dopamine signaaltransductie. Path: nog meer afname door stervende cellen en volledig verlies van dopaminerge signaaltransductie. (Leidt tot Parkinson en Huntington)

3) Oud: afname kracht van de SCN en minder communicatie en ritmiciteit. Path: Afsterven van SCN neuronen, waardoor geen communicatie meer is met de rest van het brein en volledige aritmiciteit ontstaat. (Leidt tot slaapproblemen en verlies van tijdsbesef)

4) Oud: voor korte tijd te veel vrije calcium in de hersencellen na calciumafgifte. Er wordt ook minder calcium afgegeven. Path: voor lange tijd te veel calcium in de hersencellen, wat leidt tot celdood.

a. Calcium instroom in de cel: NMDA receptoren, AMPA receptoren, voltage gated calcium channels, ER, Ca-binding protein, calmodulin en mitochondria.

b. Calcium wegvanging: ER, Ca-binding protein, calmodulin, mitochondria, ATP ase en Exchangers.

Bij veroudering is voornamelijk afname van de Ca-binding proteins5) Oud: Stapeling van kapotte eiwitten. Bijv. Lipofuscine, wat niet schadelijk

is. Path: Heel veel stapeling van kapotte eiwitten, wat hinderlijk is voor de cel en toxisch kan worden. (Alzheimer)

6) Oud: Lager metabolisme van de neuronen, waardoor ze minder snel vuren en minder communiceren met hersengebieden. Path: neuronen vuren nauwelijks meer. Communicatie met andere hersengebieden valt

stil. Afname in de afgifte van neurotrofe stoffen. Als andere neuronen vervolgens minder neurotrofe stoffen ontvangen, zullen ze zelf ook minder gaan vuren. Dit is dus een negatieve spiraal.

7) Oud: Gereguleerde verschuiving in genexpressie. Path: Ongereguleerde verschuiving in genexpressie door verlies aan controle-systemen. (Leidt tot tumoren). Normaal worden genen voor de ontwikkeling steeds minder actief en worden genen voor ontsteking en eiwitopruiming en productie actiever.

8) Oud: verlies aan witte stof door verminderde kwaliteit van de myelineschedes en mogelijk wat verlies aan axonen. Path: Sterk verlies aan witte stof en axonale verstoringen. Verlies aan witte stof is een verzwakking van het netwerk (kleinere dendrietenboom). Ook zijn er meer axonale zwellingen (vooral in de hippocampus en neocortex), omdat het cytoskelet verstoord raakt. De tau eiwitten die 2 microtubuli vasthouden waarover transport plaatsvindt, zitten los doordat ze gehyperfosforyleerd zijn en ze aggregreren tot tangles. (Alzheimer) Vezeldegeneratie vindt vooral plaats in corticale projectie systemen.

9) Oud: Slechtere conditie bloedvaten, slechtere functie bloed-hersen barrière. Path. Slechte, dichtslibbende bloedvaten en een lekkende bloed-hersen barrière. Als de bloedvaten achteruitgaan kunnen er verdikkingen ontstaan in het basale membraan, kan er collageen neerslaan en kunnen pericyten degenereren.

10) Oud: verminderde sensorische informatieverwerking. Path: verlies aan sensorische informatieverwerking. (Leidt tot blindheid, doofheid, verminderd reukvermogen en verminderd smaakvermogen)

11) Oud: afname van de werking, expressie en regulering van cognitie-eiwitten. (cAMP – PKA – MAPK – CREB) Path: nog sterkere afname en ontsporing van de eiwitcascade.

12) Oud: verminderde motoriek. Path: Verstoorde motoriek en omdat motoriek samenhangt met cognitie, gaat ook cognitie achteruit.

College 6 (Schoemaker):

POCD: Blijvende cognitieve achteruitgang na een operatie.

Bij POCD is er sprake van achteruitgang van:- Werkgeheugen- Lange termijn geheugen- Mentale flexibiliteit- Selectieve aandacht- Verwerkingssnelheid- Informatieverwerking

Voorkomen:Na 1 week: Bij 30% van de mensen (delier)Na 3 maanden: Nog bij 10% van de mensen

Oorzaken:- Narcose niet- Neuroinflammatie. Bij de operatie komen ontstekingsstoffen vrij die door

het hele lichaam gaan. Selectief gaan ze ook door de bloed-hersen barrière, al dan niet door een lek erin. Dit activeert microglia, die vervolgens cytokines gaan maken. Deze verminderen via ROS de neuronale functie, wat zorgt voor verminderde cognitie.

Ziektebeelden die met neuroinflammatie worden geassocieerd:- Parkinson- Alzheimer- Depressie- Dementie- Schizofrenie

Waarom meer POCD bij ouderen?- Ouderen hebben een sterkere inflammatoire response op dezelfde

operatie. (Aangetoond bij ratten, bij mensen is het lastig, want ouderen en jongeren krijgen andere typen operaties)

- Ouderen hebben meer lekkage van de bloed-hersen barrière. (extravasatie)

- Ouderen hebben meer microglia-activatie, vooral in de CA1 regio van de hippocampus. Dit is dus regio specifiek.

- Ouderen hebben meer geprimede microglia, waardoor hun respons op een nieuwe infectie groter is. (microglia overactivatie). Bij mensen lijkt dit ook zo te zijn. Als je een herpes infectie hebt gehad, onthoudt je lichaam dat en scoor je hoger voor angst, depressie en vermoeidheid, ook als je niet weet dat je besmet bent geweest.

- Bij ouderen is hun neuronale functie al verminderd door de leeftijd, waardoor ze minder reservecapaciteit hebben en dus meer cognitieve achteruitgang.

Hogere plasmaspiegels van ontstekingsmarkers corresponderen met sterkere cognitieve achteruitgang. Dit is aangetoond met allerlei testjes.

College 7 (Schoemaker):

Hartfalen is geen ziekte op zich, maar het is het eindstadium van cardiovasculaire aandoeningen, diabetes en metabool syndroom.

Voorkomen:Meer dan 1 miljoen patienten in Nederland en 107 doden per dag.

Een vicieuze cirkel: depressie leidt tot grotere kans op een hartinfarct (depressie zorgt voor een 2-3x grotere kans op een hartinfarct) en een hartinfarct leidt tot grotere kans op depressie. (30-50% van de hartinfarctpatienten heeft symptomen van depressie) Ze zijn beide dus zowel oorzaak als gevolg.

Hoe depressiever je bent, hoe kleiner je kans om na een hartinfarct te overleven.

Bij vrouwen: Anxiolytics en antidepressants verbeteren de depressie, maar hebben geen positieve invloed op de hartfunctie. Los hebben ze zelfs een negatief effect op de overleving en samen is het al helemaal slecht.Depressie lijkt dus een functionele respons te zijn op het hartinfarct.

Therapie voor hartfalen heeft geen invloed op de depressie.

Bij een hartinfarct verandert een deel van het spierweefsel van de ventrikel in stug littekenweefsel.

3 weken na het hartinfarct heeft de paraventriculaire nucleus hypothalamus een hoger metabolisme. Er is dus communicatie tussen hart en hersenen. Dit kan via de bloedbaan of via zenuwen.

Er zijn 2 belangrijke mechanismen die kunnen bijdragen aan door hartfalen geïnduceerde depressie:

1) Disbalans in de sympathische en parasympathische activiteit. Het sympathische systeem is gehyperactiveerd. In eerste instantie is dit goed omdat het de cardiac output verhoogt, maar uiteindelijk zal het hart oververmoeid raken en ermee ophouden.

2) Inflammatie. Vooral TNFalfa en IL1-beta zijn belangrijk. Beiden zijn zowel verhoogd bij hartfalen als bij depressie. TNFalfa heeft een belangrijke functie in het starten en stoppen van het inflammatoir systeem.

De PVN (paraventricular nucleus) in de hypothalamus is de regulator die ervoor zorgt dat de verhoogde sympathische activiteit (via het ruggemerg en/of de hersenstam) word doorgegeven aan het hart, waardoor het hart harder gaan kloppen. De nucleus ambiguus in de hersenstam zorgt juist voor parasympathische activiteit voor het hart om te compenseren.

Een hartinfarct leidt tot stimulatie van NFkappaB in de macrofagen die zorgen voor afgifte van cytokinen, waaronder TNFalfa, IL1 en IL6. Deze zorgen voor Inflammatie, wat zal leiden tot herstel van het weefsel van het hart en littekenvorming.

Als de cytokinen in de circulatie terecht komen of als anti-inflammatoire cytokines (bijv. TNFbeta en IL-10) de inflammatie tegengaan, ontstaat er een defect.

Cholinerge anti-inflammatory reflex: De cytokines stimuleren de nervus vagus, daardoor gaat het parasympatische systeem omlaag en het sympatische systeem omhoog. Hierdoor wordt NFxB geactiveerd, wat leidt tot inflammatie.

Bij ratten is het weefsel dat beschadigd is bij een infarct na 3 weken vervangen door littekenweefsel. Toch blijft TNFalfa maar doorsteigen tot wel 7 weken, waardoor de inflammatie verhoogd blijft. Ook blijven de microglia te lang

geactiveerd in de PVN. Hierdoor wordt de cytokine-expressie geupreguleerd in de PVN.

De ratten lijken gedragsmatig een depressie te hebben na een infarct.Ook reageren infarctratten minder positief op een plezierige stimulus. Als je ze een TNFalfa blocker geeft, zijn ze net zo blij met een positieve stimulus als controleratten.TNFalfa lijkt dus ook een rol te spelen in de depressie na een hartinfarct

Waarom meer depressie bij hartfalen bij ouderen?- Meer overlevenden met hart- en vaatziekten- Meer respons op inflammatoire stimuli- Minder reserve capaciteit van de hersenen

Dus: Hartfalen heeft dezelfde invloed op de ontwikkeling van depressie en cognitieve dysfunctie als hogere leeftijd (!)

College 8 (van der Zee):

Er is een zestal manieren waarop het oudere brein anders gaat functioneren die niet negatief en soms zelf positief zijn. (!)

1) Zwakke schakels in het brein:a. Hippocampus: Oud: CA3 en CA1 gaan een grotere rol spelen,

waardoor je beter gebruik kan maken van eerder opgeslagen informatie. Path: Uitval van de CA3 en CA1 regio’s

b. Dorsolaterale PFC: Oud: Ventrolaterale PFC wordt belangrijker, waardoor er sterkere communicatie is met de hippocampus en amygdala. Path: algeheel verlies aan PFC funcities zoals planning.

c. Cerebellum: Oud: toename intrinsieke processen. Er is verlies aan het aantal denrieten van purkinjecellen. Path: verlies cognitie en motoriek.

2) Oud: Meer geheugensynapsen, minder lerende synapsen. Path: verlies neuronale netwerken en dus verlies geheugen.

3) Oud: Afname van het aantal (inhiberende) GABAerge neuronen leidt tot meer activate van (exciterende) glutamerge neuronen. Deze 2 synchroniseren hun activiteit om een evenwicht in stand te houden. Path: glutamerge overstimulatie, wat leidt tot te veel vrije calcium.

4) Oud: Verschuiving in de samenstelling van de NMDA receptoren. Minder LTP, maar betere geheugenprestaties. Path: Bepaalde subunits van de NMDA receptoren worden niet meer gemaakt, waardoor er te weinig receptoren zijn.

5) Oud: een beetje Tau hyperfosforylering wat zorgt voor energiebesparing. Path: te veel Tau hyperfosforylering, verstoord celtransport en tangles.

6) Oud: Neuronen en microglia supporten elkaar met stimulerende stofffen, wat gunstig is omdat de neuronen bij veroudering iets verzwakt zijn. Path: De neuronen zijn te veel verzwakt en gaan dood en de afbraakproducten van deze neuronen stimuleren de microglia op een

andere manier dan hoort, waardoor ze hyperactief worden. In plaats van stimulerende stoffen, maken ze toxische stoffen die de neuronen nog verder stuk maken. Minder actieve microglia zijn dus beter!

Wat kun je doen om gezond te verouderen?- Sporten. Sporten stimuleert neurogenese en leervermogen. Ook

stimuleert het angiogenese, waardoor je meer bloedvaten krijgt. Als er dan ergens een bloedpropje komt, is het aangedane gebied kleiner. (angiogenes is bij ouderen minder dan bij jongeren)

- Hersenbloeding voorkomen. Als je een dieet van spirulina volgt en je krijgt later een hersenbloeding, zul je vrij snel volledig genezen ervan. Dit lijkt haast te mooi om waar te zijn.

- Cognitief aanpassen door cognietieve training. Als er een hersenbeschadiging plaatsvindt, vallen niet meteen alle gebieden uit, maar gaan de hersenen zich dmv functieverschuivingen aanpassen. Als je hersenen deze cognitieve aanpassingen goed uit kunnen voeren, zul je pas op latere leeftijd last krijgen van pathologische verschijnselen.

- Een gezonde levensstijl hebben. Als je je risicogrens verschuift door gezond te leven, schuif je de grens van pathologische verschijnselen naar achter. Hierdoor kunnen mensen die zich cognitief minder goed aan kunnen passen toch langer gezond blijven.

College 9 (van Dijk):

De levensverwachting gaat omhoog door verbeterde huishouding, educatie, sanitaire voorzieningen, vaccines en antibiotica.Nu zien we een afname in de mortaliteit op late leeftijd.

Metabole processen versnellen het verouderingsproces. Hoe actiever je metabolisme, hoe korter je in principe leeft. Door metabolisme vindt schade plaats aan onder andere DNA en eiwitten, die zich in het leven opstapelen.

Hoe lager je lichaamsgewicht, hoe meer hitte je per kilogram lichaamsgewicht produceert. Dit is omdat lichtere (en dus kleinere) dieren een relatief groot oppervlak hebben en zo meer warmte verliezen. (Kleier’s law) Als je hiervoor corrigeert, (lichaamsgewicht^0,75) blijkt dat kleine dieren evenveel warmte produceren per kg lichaamsgewicht als grote dieren.

ROL (Rate of living) theory:Grote dieren hebben niet alleen een grotere metabolic rate, maar ze leven ook langer. Per gram weefsel is er weer geen verschil. Dus: Een gram lichaamsweefsel produceert in zijn leven een gelijke hoeveelheid energie, hoe groot het dier ook is en hoe lang het ook leeft.

Er zijn wel uitzonderingen. Bijv. de bruine vleermuis die 5x zo oud wordt als je zou verwachten op basis van de hoeveelheid energie die ze produceren, en de mens die 4x zo oud wordt als je zou verwachten. Ratten worden juist half zo oud als je zou verwachten. (LQ = 0,5)

Free radical damage theory of ageing:Bij metabole processen komt reactieve zuurstof vrij, die schade veroorzaakt aan de cellen omdat de schade zich in de cellen maar blijft ophopen.

De G nucleotiden zijn gevoeliger voor oxidatie dan de andere nucleotiden. Er zijn enzymen die G beschermen (OGG1) maar als je ouder wordt, wordt dit enzym minder actief.

Het DNA van mitochondrien is gevoeliger voor ROS dan DNA in de celkernen.

De naakte molrat wordt op basis van zijn lichaamsgewicht ook veel ouder dan je zou verwachten. (5x zo oud). Bij naakte molratten vindt veel minder DNA fragmentatie plaats dan bij ratten, waarbij dit de pan uit rijst. Ook is er minder apoptose omdat er minder caspaseactiviteit is. ROS productie neemt bij ratten toe in de loop van hun leven, terwijl die bij naakte molratten niet eens stijgt. Dit geldt ook voor de H2O2 productie. Dus: de ROS productie is vertraagd en ze kunnen ook beter tegen de ophoping van ROS. Ook kunnen ze de schade door oxidatieve stress heel goed opruimen. Daardoor blijven ze veel langer leven. (Hun vaten slippen bijvoorbeeld niet dicht)

Veroudering begint als bij de conceptie, want dan is er al sprake van metabole processen.

Als je dieren bij de lactatiefase minder eiwit geeft, verlengt dit de levensduur. Als je ze minder eiwit geeft als ze nog in de buik van de moeder zitten, worden ze juist minder oud. Als je ze na de lactasefase een ongezonder dieet geeft, worden ze minder oud.

Op 20 jarige leeftijd heeft een man met obesitas een levensverwachting die 20 jaar korter is dan die van iemand zonder obesitas.Obesitas leidt ook tot een veel grotere kans op heel veel ziektes.Bij obesitas is meer oxidatieve stress. Dit is te verminderen door gewichtsverlies, calorie restrictie en training.

Programmed development:Het houdt in dat je geprogrammeerde processen zoals groei en ontwikkeling te lang doorgaan, waardoor ze juist schadelijk worden.mTOR is een enzym dat intracellulair gestimuleerd wordt door nutriënten (proteïnen). Stimulatie van mTOR leidt tot groei van weefsels, een remming van autofagie en de aanmaak van mitochondrien. Dit hoort bij de groei en ontwikkeling. Later in het leven kan dit systeem voor problemen met o.a. insuline en ROS zorgen. Het mTOR systeem kun je remmen met rapamycine, wat leidt tot een verlenging van de levensduur. Dit is omdat ze minder last hebben van de bijeffecten van groei en ontwikkeling.

Het is nog niet bekend of ROS of mTOR de oorzaak is van veroudering. Waarschijnlijk spelen beiden een rol.

Calorie restrictie:Calorie restrictie > lager metabolisme > langer leven. Dit is al aangetoond bij muizen die 60% calorie restrictie kregen en bij apen.

Bij lage ATP niveau’s in de cel gaan de AMP kinase niveaus omhoog. Dit leidt in de hersenen tot honger en dus tot voedselinname. De pancreas, lever, en adipose cellen worden geremd, AMPK zorgt dus voor een boost om energie vrij te maken.

AMP kinase remt mTOR ook direct, want je wil geen energie verspillen aan weefselopbouw als je honger hebt. Dus mTOR wordt door calorie restrictie via 2 mechanismen geremd. Er zijn minder nutrienten, dus er wordt minder mTOR aangemaakt. Ook is er hierdoor meer AMPK, waardoor mTOR geremd wordt.

FOXO wordt gestimuleerd bij calorie restrictie door AMPK. Het zet aan tot protein degradatie. Als er voldoende insuline en brandstof aanwezig is, wordt FOXO geremd. Als er niet voldoende insuline en brandstof aanwezig is, wordt FOXO juist aangezet. Je breekt daardoor je spieren af om brandstof te krijgen (atrofie of sacropenia genaamd) Ageing leidt ook tot afbraak van spieren. Daarom is het voor ouderen belangrijk om te blijven bewegen.

Hoe meer je SIRT-1 tot overexpressie brengt, hoe langer een worm leeft. Ook mensen hebben SIRT. Calorie restrictie leidt tot activatie van SIRT. SIRT activeert vervolgens PGC1-alfa, wat leidt tot mitrochondriele biogenese.

Bij een bepaald type muizen leidde SIRT1 overexpressie niet tot een verlengd leven, maar was er wel minder sprake van carciogenese.Bij SIRT6 overexpressie werden muizen wel ouder, omdat de brandstofhomeostase in het lichaam verbeterd was.

In rode wijn zit een stofje genaamd reservatrol dat SIRT activeert. Door dit stofje in een pilletje te stoppen, zou je het leven dus kunnen verlengen. Bij muizen bleek dat ze met een vet dieet en reservatrol net zo lang leefden als de controlegroep die normaal at. Dieren die op een slecht dieet zijn en reservatrol krijgen, kunnen hun energiebehoefte behalen met minder insuline dan de controle groep. Minder insuline = minder metabolisme en dus een langer leven.

Het is niet goed om alle vrij zuurstofradicalen uit je lichaam weg te vangen, want je moet een klein beetje schade aan het lichaam maken om je lichaam uiteindelijk beter te maken.

Bij calorierestricie is meer activatie van ROS. Een klein beetje ROS schakelt genen aan die zorgen voor een langer leven, de zogenaamde longevity genes. Dit zijn stress genen die bij overactivatie tot een langer leven leiden.

Dus: te veel ROS is niet goed, maar te weinig ook niet!

In de loop van het leven neemt de concentratie groeihormonen af. Groeihormoon zet de lever aan tot afgifte van IGF1. Dit zorgt ervoor dat er oa. spieren

kraakbeen en botweefsel worden gemaakt. IGF1 inhibeert juist weer de afgifte van groeihormoon. Groeihormoon heeft het tegenovergestelde effect als insuline.Gedurende het leven nemen ook de testosteronspiegels af.Het inspuiten van groeihormoon en testosteron zou moeten helpen bij de opbouw van spieren.

Calorierestrictie leidt tot een verhoogde afgifte van groeihormoon en een verlaagde spiegel van IGF-1 en insulineTe veel calorieen leidt tot een daling in de afgifte van groeihormoon en een verhoogde spiegel van IGF-1 en insuline

mTOR in combinatie met groeihormoon leidt niet tot een verlenging van het leven, hoewel ze dat los van elkaar wel doen.

Als je GH juist volledig uitknockt, verleng je je levensverwachting. Dit is omdat minder GH de kans op kanker en andere leeftijds-gerelateerde ziekten vermindert.

Adiponectine maakt weefsels gevoeliger voor insuline, laat weefsels meer vetten verteren, werkt anti-inflamatoir, activeert mitrochondriele biogenese. En activeert AMPK activatie (!) Daling in adiponectine is meestal het begin van diabetes type 2 en andere vormen van metabool syndroom.

Een bepaald polymorfisme leidt ertoe dat je super lang blijft leven.

College 10 (van Dijk):

Leptie, dat wordt aangemaakt in de vetcellen, vermindert de voedselinname door POMC te activeren. Als je afvalt, dalen je leptinespiegels en wordt NP/AgRP geactiveerd, waardoor je juist gaat eten.

Er is crosstalk tussen de leptine receptoren en de insuline receptoren.Leptine is in de hersenen afhankelijk van de mTOR pathway (voor groei en ontwikkeling). Het stimuleert de aanmaak van mTOR en zorgt zo ook dat AMPK verlaagd wordt, zodat voedsleinname wordt verminderd. Er is weinig bekend over hoe dit systeem veroudert.

Jonge ratten zijn gevoeliger voor leptine. Dit lijkt raar, omdat ze veel moeten eten voor hun groei en ontwikkeling, maar:

- Leptine signaling is van belang voor de reproductie- Leptine is een rem om schadelijke bijeffecten te voorkomen.

Leptine verhoogt sexueel gedrag. Een gebrek eraan vermindert sexueel gedrag.Muizen die geen leptine kunnen maken, kunnen geen sperma maken.

Obesitas is heel schadelijk voor zowel de moeder als het kind wanneer een vrouw zwanger is.

BDNF (brain derived neurotrophic factor) neemt af naarmate je ouder wordt. Hierdoor wordt de hippocampus kleiner.BDNF is actief in de hippocampus, maar voornamelijk ook in de VMH.Food deprived ratten hebben in de VMH lagere BDNF mRNA spiegels dan controleratten.

BDNF knockouts worden zwaarder dan controle ratten. Als ratten een vet dieet krijgen, gaan ze er normaal minder van eten, waardoor ze hetzelfde totale aantal calorieen binnenkrijgen.. Deze ratten doen dat niet. BDNF onderdrukt dus de voedselinname bij een vet dieet.

Meer leptine leidt tot meer BDNF, leidt tot catabolisme. Minder leptine leidt tot minder BDNF, leidt tot anabolisme. Dit doet BDNF via mTOR en AMPK.

HED (vet dieet) leidt tot een verminderde prestatie bjij de spatial learning test.Ook leidt het tot minder spines in de hippocampus.

BDNF knock outs zijn slechter in de morris water maze en de object recognition test. BDNF activeert mTOR om geheugenvorming te reguleren.

Neuroinflammatie:Verzadigde vetzuren activeren astrocyten, waardoor ze cytokinen gaan produceren en er neuroinflammatie op zal treden. onverzadigde vetzuren maken dit weer ongedaan. Er is ook aangetoond dat hoe hoger het BMI is, hoe meer actieve astrocyten er zijn. Ook gaat de bloed-hersen barriere meer open staan bij een vet dieet.

Als GSK (glycogen sytnthase kinase) toeneemt door insuline resistentie, vindt er meer tau hyperfosforylatie plaats, wat leidt tot tangles. Ook zal er amyloid beta accumlatie plaatsvinden, omdat IDE (insulin degrading enzyme) zowel insulin als amyloid beta opruimt en er heel veel insulin is, waardoor er amper IDE over is voor amloid beta. Dus insulineresistentie verhoogt de kans op Alzheimer.Dus obesitas > diabetes type 2 > 2x grotere kans op Alzheimer.

Wat kun je hiertegen doen?- Calorierestrictie en exercise zorgen ervoor dat het aantal spines

toeneemt.- Een rijke omgeving leidt tot betere leerprestaties, minder depressie en

een slanker fenotype. Als je bij de muizen in een rijke omgeving BDNF overactiveert, wordt hun bruine vet actiever een gaan ze wit vet omzetten in bruin vet. Hierdoor vallen ze af. Dit lijkt ook voor mensen te gelden.

- Sporten zorgt voor afgifte van IRISIN, wat leidt tot browning van het witte vetweefsel

Exercizend leven zorgt voor meer BDNF en verhoogde cellular energy supply. Ook leidt het tot daling van ROS en is er daardoor minder eiwitschade. Bovendien zorgt het voor een verhoging van ChAT en dus ook voor toename van de ACh productie. Dit is gunstig bij het voorkomen van alzheimer, omdat cholinerge neuronen meestal als eerste uitvallen.

Dieren die vrije beschikking hebben over een loopwiel, zullen deze minder gebruiken als ze een high fat dieet volgen. Dieren op een laag vet dieet met loopwiel leven langer dan zonder. Bij high fat dieet ratten is er geen effect.

College 11 (Eisel):

De 4 kenmerken van ageing:1) Universality2) Intrisicality3) Progressiveness4) Deleteriousness

Calorische restrictie werkt de tegengestelde kant op bij een heleboel factoren die te maken hebben met veroudering. Dit vertraagt dus de veroudering.

Het immuunsysteem werkt in 2 golven. De eerste golf (aangeboren immunsysteem, werkt met complement, macrofagen, neutrofielen en NK cellen) wordt veroorzaakt door de eerste blootstelling aan het antigen. Als je er nog een keer aan blootgestelt wordt, ontstaat er weer een respons (adaptieve immuunsysteem, werkt met antilichamen, B-, en T-lympocyten), maar dit keer veel groter.

Bij ouderen is de immuunrespons van neutrofielen, monocyten, macrofagen, NK cellen en dendritische cellen allemaal verlaagd. De NK cellen nemen wel toe in aantal.

De vermindering in functie van het immuunsysteem heeft te maken met de functie van T cell responses.

- Geprimede T cellen (cellen die al eerder antilichamen tegengekomen zijn): concentratie gaat omhoog naarmate je ouder wordt.

- Naïve T cellen (cellen die nog nooit een antilichaam tegengekomen zijn): concentratie gaat omlaag naarmate je ouder wordt.

De T cellen kunnen weer veranderd worden in een naïve T cel door IL-12. Als er een permanente pro-inflammatoire omgeving is, kan dit niet.

Normaal gespoken moet ons immuunsysteem een normale verdeling hebben.Omdat we met pathogenen in aanraking komen, gaan we voor bepaalde specifieke antigenen meer antistoffen maken. Hierdoor verdwijnt de normale verdeling

Door onder andere stress en oxidatieve schade, slijten de telomeren van het DNA sneller. Hierdoor worden de cellen sneller oud en gaan er meer dood. Dit leidt ertoe dat het immuunsysteem ongecontroleerd gaat werken.

Autofagie kan kapotte organellen opruimen en zo de cellen vernieuwen.

De moleculaire basis van veroudering van het immuunsysteem:- veranderde transscriptiefactoren- oxidatieve stress, waardoor de telomeren slijten- Veranderde DNA repair

In het oude brein is meer microglia acivatie. Dit leidt tot een slechter geheugen en minder LTP.

Astrocyten vormen samen met de bloedvaten de bloed-hersen barriere. Er is veelzijdige interactie tussen het immuunsysteem, het bloed, astrocyten en neuronen.

Neurodegeneratieve ziektes zijn gelinkt aan veroudering.

Jonge en oude apen zijn blootgesteld aan amyloid Beta. Jonge dieren krijgen minder amyloid Beta lesies, minder tau fosforylatie en minder microglia activatie dan oude dieren.Je zou dit andersom verwachten, omdat jonge dieren een betere immuunrespons hebben dan oude dieren.

Met de leeftijd neemt de immuunrespons toe. Er is onder andere meer TNFalfa.Opgeloste TNFalfa heeft de voorkeur om aan de TNFR1 receptor te binden, maar hij kan ook met de TNFR2 receptor binden. Membraangebonden TNFalfa bindt aan beide typen even veel.

De expressie van de TNFR1 receptor is verhoogd rond de amyloid plaques.De expressie van de TNFR2 receptor is ergens ander verhoogd (?)

TNF receptor 1 is pro-apopotisch en pro-inflammatoir. TNF receptor 2 is anti-apoptotisch en anti-inflammatoir.Normaal gesproken is er een balans tussen TNFR1 en TNFR2. Hierdoor weegt de apoptose op tegen de remming op apoptose.

Hoe ouder je bent, hoe hoger je levels van Lcn2. Lcn2 wordt geactiveerd door TNFR1 en het remt TNFR2. Ook maakt het de cellen gevoeliger voor amyloid beta. Meer Lcn2 betekent dus meer celdood.

MCI is een cognitieve ziekte die gekoppeld is aan een verhoogde immuunrespons.

Alzheimer is gekoppeld aan depressie. Bij depressie is er meer inflammatie.

Katabolisme van tryptophan door IDO zorgt ervoor dat er te weinig tryptophan over is om serotonine van te maken, wat je gelukkig maakt.Bepaalde pro-inflammatoire cytokinen stimuleren de aanmaak van IDO. Bij Alzheimer is IDO verhoogd in de hersenen (vooral in de microglia). Hier lijkt de link tussen inflammatie en depressie bij Alzheimer te liggen.

LPS veroorzaakt inflammatie in de hersenen. Muizen die LPS ingespoten kregen, vertoonden depressief gedrag. LPS lijkt dus ook een schakel te zijn in de link tussen neuroinflammatie en depressie.

College 12 (van der Zee):

Naarmate je ouder wordt neemt het cognieve reserve af. Dit kan heel veel zijn, maar het kan ook zijn dat de afname minimaal is. Ongezond leven zorgt voor meer achteruitgang van het cognitieve reserve. Gezond leven zorgt juist voor minder achteruitgang.

Jonge muizen gebruiken een loopwiel meer dan oude muizen en ze gaan hem ook steeds meer gebruiken als ze hem een langere tijd hebben.

Power plates zorgen voor spiercontractie en meer bloedvoorziening in de organen. Maar wat doet het met je hersenen? Hiervoor wordt het WBS schaalmodel gebruikt.

Aberdeen protocol: muizen krijgen 5 weken vibratie en dan worden er testjes mee gedaan. De controle ratten blijven gewoon in hun kooitjes en worden daarna ook getest. Bij het harem protocol worden de controleratten wel op de trilplaat gezet, maar gaat hij niet aan.

Aberdeen: De motorperformance is het best wanneer getrild is bij 30 Hertz.- WBS ratten kunnen langer hun evenwicht houden dan de controleratten.

Dit effect blijft zowel bij jong als bij oud lang aanhouden tot na de WBS.- Zowel oude als jonge WBS ratten kunnen sneller een spatial learning test

leren. Als ze vervolgens bij de Y maze het tegenovergestelde geleerd wordt, heeft WBS bij jonge ratten geen invloed op hoe snel ze zich aanpassen, maar bij ouderen gaat het sneller bij de WBS ratten. (Dit effect is alleen nog niet significant)

- Bij WBS ratten is in de CA1 regio van de hippocampus meer activatie van het vroege gen c-fos C-fos is ook in andere hersengebieden actiever, maar niet overal even veel. In het dorsale striatum is het effect het sterkst. Men denkt dat het vroege gen c-fos latere genen activeert die voor eiwitaanmaak zorgen. De purkinjecellen in het cerebellum gaan ook meer c-fos maken. De mate van activatie is:Sensory cortex > Hippocampus (CA3 > CA1 > DG) > PFC > cerebellum > striatum. Hierbij zijn vooral PFC, CA3 en Par1 heel actief in het maken van c-fos. Ook het gebied waar de snorharen op projecteren maakt heel veel c-fos. De SNC vertoont helemaal geen activatie.

- WBS ratten hebben na een poosje meer expressie van het Ach syntheserende enzym cholineacetyltransferase. In het begin is er een dipje vergeleken de controleratten.

Harem: - 10 minuten WBV is het beste voor stimulatie van de motorfuncties. 5 en

20 minuten hebben ook nog een postief effect.

- 5 minuten WBV is het beste voor simulatie van de cognitieve funtie. 10 minuten is minder effectief en 20 minuten heeft geen effect.

- 30 minuten heeft zowel voor motor als cognitive functies geen effect.

Welke WBS stimulus is belangrijk voor het verbeteren van de cognitie?1) betere bloedflow2) Meer neurotrofins (BDNF door de neuronen zelf, IGF1 door de spieren)3) Meer basale neuronenactiviteit (c-fos)4) Lagere drempel voor het induceren van hersenactiviteit5) Meer neurotransmitterafgifte (ACh, dopamine)6) Meer neurogenese in de hippocampus.

Het brein van mensen die niet kunnen sporten kan misschien gezond gehouden worden door die mensen 10 minuten per dag op een power plate te zetten. De zenuwen in de huid zijn ook het meest gevoelig voor 30 Herz.Er is al aantetoont dat ouderen 14% beter presteren op een stroop test als ze elke dag 10 minuten op 30 Herz getrild worden.

College 13 (van der Zee):

H2S, hydrogen sulfide, word gemaakt door CBS in de hersenenen en neuronen, door CSE in hart en bloedvaten en door CAT/3-MST in bloedvaten. Het wordt gemaakt van cysteine. H2S is een signaalmolecuul dat leidt tot activatie van anti-apoptotische signaal pathways en het activeert anti-oxidanten. Te veel H2S is heel gevaarlijk.

Bij veroudering hoort een hogere bloeddruk, meer oxidatieve schade, meer inflammatie (meer NO synthase, meer NFkappaB activatie, minder heme oxygenase 1) en meer apoptose. H2S maakt al deze effecten ongedaan. Heme oxygenase wordt zelfs verhoogd.

Anti-verouderings pathways van H2S:- Remming van ROS- Activatie van de ageing remmer SOD/GSH- Activatie van SIRT1, die anti apoptose eiwitten activeert en FOXO

activeert- Misschien activatie van het klotho gen, dat langlevensheid aciveert via

FOXO en direct via zichzelf.

CBS, wat nodig is voor de aanmaak van H2S, komt in hoge mate voor in de retrospleniale cortex (RSC), een onderdeel van de cingulate cortex, betrokken bij episodisch geheugen, spatial navigation en fantasie. Het zorgt voor scene translation, het herkennen van een ruimte als je hem vanuit een andere hoek ziet. De retrospleniale cortex is betrokken bij Alzheimer. Hij heeft veel connecties, met o.a. hippocampus, thalamus, occipital cortex en de dorsolaterale PFC.

Dieren hebben een verhoogde H2S productie als ze hun winterslaap gaan houden. Het werkt dan neuroprotectief.

H2S zorgt ook voor een verbetering van ruimtelijk leren (hippocampus) bij Alzheimer muizen.

Super oude dieren (oldest old, bij mensen vanaf 85 jaar) bleken meer CBS en H2S te hebben dan jonge muizen en vooral meer dan redelijk oude muizen.

Oldest old:- robuuste homeostase van het brein immuunsysteem- Bescherming tegen AD pathologie (NFT) in CA1, EC en NBM- Bescherming tegen verlies synapsen, misschien via H2S.

Pattern separation: het proces in de dentate gyrus (DG) van de hippocampus.Bij veroudering neemt dit af. is er meer input nodig voor dezelfde cognitieve performance. 2 dingen die heel erg op elkaar lijken, kunnen hierdoor bijvoorbeeld minder goed uit elkaar gehouden worden.

H2S kan er ook voor zorgen dat er sterkere netwerken en meer synapsen zijn, waardoor het brain reserve groter is. Dit is ook gunstig bij veroudering.