Richtlijn Uveitis def-geautoriseerde versie - … · Zet uveitis screening in bij alle patiënten...

1RichtlijnUveitis–geautoriseerdeversie

5

RichtlijnUveitis1015202530INITIATIEFNederlandsOogheelkundigGezelschap35INSAMENWERKINGMETNederlandseInternistenVerenigingNederlandseVerenigingvoorKindergeneeskunde40METONDERSTEUNINGVANKennisinstituutvanMedischSpecialistenFINANCIERINGDe richtlijnontwikkeling werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch45Specialisten(SKMS).


ColofonRICHTLIJNUVEITIS©2015NederlandsOogheelkundigGezelschapPostbus15836501BNNIJMEGEN5024-3249044nog@oogheelkunde.orgwww.oogheelkunde.org10152025303540Allerechtenvoorbehouden.De tekst uit deze publicatie mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in eengeautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt in enige vorm of op enige45wijze,hetzijelektronisch,mechanischdoorfotokopieënofenigeanderemanier,echteruitsluitend na voorafgaande toestemming van de uitgever. Toestemming voor gebruikvan tekst(gedeelten) kunt u schriftelijk of per e-mail en uitsluitend bij de uitgeveraanvragen.Adresene-mailadres:zieboven.

50


InhoudsopgaveSamenstellingvandewerkgroepenklankbordgroep........................................................5Afkortingenlijst...................................................................................................................65Samenvatting.....................................................................................................................7Hoofdstuk1Algemeneinleiding......................................................................................16Hoofdstuk2Verantwoording...........................................................................................17Hoofdstuk3Diagnostiek..................................................................................................21

3.1 Bijwelkesymptomenenklachtenmoetgedachtwordenaanuveitis?............21103.2 Hoewordtuveitisgeclassificeerd?....................................................................243.3 Welke onderzoeken zijn in eerste instantie nodig om de oorzaak ofgeassocieerdeziektevasttestellen?...........................................................................263.4 Welke aanvullende (oogheelkundige) onderzoeken zijn nuttig bij hetvaststellenvandeernst,diagnoseenbehandelingvanuveitis?.................................29153.5 Bij welke uitkomsten is verwijzing nodig naar de derde lijn (oogarts in eenUMC)ofeenanderespecialist?...................................................................................32Addendumhoofdstuk3................................................................................................35

Tabel3.1 Mogelijkeoorzakenvanuveitis.............................................................35Tabel3.2 Anatomische classificatie van uveitis en frequent voorkomende20oorzakenofassociatiesinNederland.......................................................................36Tabel3.3 Uveitisscreening....................................................................................36Tabel3.4 Vragenlijstvoorpatiëntenmetuveitis..................................................37Bijlage3.1 Bouwstenenvoorverwijsbriefnaarderdelijn...................................39Bijlage3.2 Toelichtingfrequentverrichtediagnostischeonderzoeken..............4025Bijlage3.3 Behandelingvanmacula-oedeem(CME)...........................................43

Hoofdstuk4Topicalebehandeling...................................................................................45Addendumhoofdstuk4................................................................................................56

Bijlage4.1 Herpetischeuveitisanterior..............................................................56Bijlage4.2 Adviestopicalebehandelinguveitisanterior.....................................5830

Hoofdstuk5Corticosteroïdimplantaten..........................................................................59Hoofdstuk6Systemischebehandeling............................................................................67

6.1 Systemischebehandelingvaninfectieuzeuveitis.............................................676.1.1 Wat is de meest effectieve (medicamenteuze) behandeling vantoxoplasmosechorioretinitis?..................................................................................67356.1.2 Wat is de meest effectieve (medicamenteuze) behandeling van acuteretinalenecrose(ARN)?...........................................................................................73

6.2 Systemischebehandelingniet-infectieuzeuveitis............................................786.2.1 Watisdemeesteffectievecorticosteroïd-sparendebehandelingvanniet-infectieuzeuveitis?...................................................................................................78406.2.2 Wat is demeest effectieve (medicamenteuze) behandeling van scleritis? 86

Addendumhoofdstuk6................................................................................................91Bijlage6.1 TBCgerelateerdeuveitis....................................................................91Bijlage6.2 Luesgerelateerdeuveitis...................................................................9345Bijlage6.3 Behandeling met corticosteroïden en toelichting bij corticosteroïd-sparendemedicatie..................................................................................................94Bijlage6.4 Biologicals........................................................................................103

Hoofdstuk7Chirurgischeingrepen................................................................................104


Addendumhoofdstuk7..............................................................................................112Bijlage7.1Cataractchirurgie..................................................................................112Bijlage7.2Perioperatievezorgbijchirurgischeingrepenbijuveitis......................114Bijlage7.3 Lasertherapie...................................................................................115Bijlage7.4 Refractiechirurgie............................................................................1165

Hoofdstuk8Uveitisbijkinderen....................................................................................1178.1 Watisdeprocedurerondomscreeningenverwijzingbijkinderenmetjuvenieleidiopathischeartritis?.................................................................................................1178.2 Hoewordtuveitisbijkinderenbehandeld?....................................................120Addendumhoofdstuk8..............................................................................................12610

Bijlage1Belangenverklaringen......................................................................................128Bijlage2Kennislacunes..................................................................................................131Bijlage3Indicatoren.......................................................................................................132Bijlage4Implementatieplan..........................................................................................139Bijlage5Zoekverantwoording........................................................................................15215Bijlage6Evidence-tabellen............................................................................................164


SamenstellingvandewerkgroepenklankbordgroepWerkgroep- Dr.J.H.deBoer,oogarts,UniversitairMedischCentrumUtrecht(voorzitter)5- Drs.S.H.D.Blankenberg-Sprenkels,oogarts,Rijnstate- Dr.R.J.Erckens,oogarts,MaastrichtUMC- Dr.L.I.Los,oogarts,UniversitairMedischCentrumGroningen- Dr.C.Meenken,oogarts,VUMedischCentrum- Prof.dr.A.Rothova,oogarts,ErasmusMC10- Dr.M.E.J.vanVelthoven,oogarts,OogziekenhuisRotterdam- Prof.dr.P.M.vanHagen,internist-immunoloog,ErasmusMC- Drs.W.Armbrust,kinderarts,UniversitairMedischCentrumGroningen- Prof.dr. N.M. Wulffraat, kinderreumatoloog, Universitair Medisch Centrum

Utrecht15Klankbordgroep- Drs.N.tenDam-vanLoon,oogarts,UniversitairMedischCentrumUtrecht- Drs.R.D.E.Fritsch-Stork,reumatoloog,UniversitairMedischCentrumUtrecht20- Dr.J.D.F.deGroot-Mijnes,moleculairmicobioloog,UniversitairMedischCentrum

Utrecht- Dr.J.J.Oosterheert,internist-infectioloog,UniversitairMedischCentrumUtrecht25Metondersteuningvan:- N.F.Bullock,secretaresse,KennisinstituutvanMedischSpecialisten- S.K.Josso,secretaresse,KennisinstituutvanMedischSpecialisten- Dr.N.H.J.vanVeen,adviseur,KennisinstituutvanMedischSpecialisten- M.E. Wessels MSc, medisch informatiespecialist, Kennisinstituut van Medisch30

Specialisten


AfkortingenlijstACE AngiotensineConvertingEnzymeACPA Anti-cytoplasmatischeantistoffenANA AntinucleaireantistoffenANCA Anti-neutrofielecytoplasmatischeantistoffenAnti-CCP AntistoffentegencyclischegecitrullineerdepeptidenBSE BloedbezinkingCME Cystoidmacula-oedeemCMV CytomegalovirusCRP C-reactiefproteïneDMARD DiseaseModifyingAntiRheumaticDrugsFAG FluorescentieangiografieGWC Goldmann-WitmercoefficientHLA HumanLeukocyteAntigenHSV HerpessimplexvirusIBD IrritatedboweldiseaseICG IndocyaninegroenangiografieIGRA InterferonGammaReleaseAssay(TBtest)IL InterleukineJIA JuvenieleidiopathischeartritisLCI-richtlijn RichtlijnvandeLandelijkecoördinatieinfectieziektenbestrijdingMS MultipleScleroseOCT OpticalCoherenceTomographyPCR PolymeraseChainReactionPICO Patient-Intervention-Controlintervention-OutcomePPV ParsplanavitrectomieSUN StandardizationofUveitisNomenclatureTINU Tubulo-interstitiëlenephritismetuveitisTPHA/TPPA TreponemaPallidumHaemagglutinatietestVDRL VenerealDiseaseResearchLaboratoryVKH Vogt-Koyanagi-HaradaVOK VoorsteoogkamerVZV Varicellazostervirus

5


SamenvattingOnderstaande iseenoverzichtvandeuitgangsvragenenaanbevelingenperhoofdstukuitderichtlijn‘Uveitis’.Dezerichtlijnisbedoeldomdediagnostiekenbehandelingvan5patiënten met uveitis te optimaliseren. In deze samenvatting ontbreken hetwetenschappelijkbewijs endeoverwegingendie totdeaanbevelingengeleidhebben.Lezersvandeze samenvattingwordenvoordezecontext informatieverwezennaardevolledige richtlijn. Deze samenvatting van aanbevelingen staat niet op zichzelf. Bijmedischebesluitvormingdient rekening tewordengehoudenmetdeomstandigheden10en voorkeuren van de patiënt. Behandeling en procedures met betrekking tot deindividuele patiënt berusten op wederzijdse communicatie tussen de patiënt, arts enanderezorgverleners.Aanbevelingen15Hoofdstuk3DiagnostiekBijwelkesymptomenenklachtenmoetgedachtwordenaanuveitis?

Denkaanuveitisindedifferentiaaldiagnosebijpatiëntendiezichpresenterenmeteenpijnlijkroodoogen/ofklachtenvanfloatersen/ofvisusdaling.20Alsvanuveitissprakeis,onderzoekdanbeideogenvandepatiëntvolledig.Hoewordtuveitisgeclassificeerd?

ClassificeeruveitisnaarlokalisatieopbasisvandeSUN-classificatieenzomogelijknaaroorzaak.Indiendeclassificatienaaroorzaaknietmogelijkis,maakdaneendifferentiaaldiagnose.Welkeonderzoekenzijnineersteinstantienodigomdeoorzaakofdemetdeuveitis25geassocieerdeziektevasttestellen?

Neembijiederepatiëntmetuveitiseentractusanamneseaf.Hiervoorkaneenvragenlijstgebruiktworden(zievoorbeeldintabel3.4).Laatdevragenlijsteventueeldoordepatiëntzelfinvullen.Zetuveitisscreeninginbijallepatiëntenmetuveitisvanonbekendeoorsprong,metuitzonderingvanpatiëntenindeeersteepisodevanmildeuveitisanteriordiebinnenzeswekenreageertoplokaletherapie.Volgbijdescreeningdeanatomischeclassificatievanuveitis(SUN)enbreidde


screeningbijdeindividuelepatiëntuitopgeleidevanhetklinischbeeldendebevindingen(zietabel3.3).Welkeaanvullende(oogheelkundige)onderzoekenzijnnuttigbijhetvaststellenvandeernst,diagnoseenbehandelingvanuveitis?

Devolgendeaanvullendeonderzoekenzijngeïndiceerd:− verrichteenOCT-scanbijpatiëntenmetuveitismetverdenkingopmacula-

oedeem;− verrichteventueeleenFAGvoordiagnostiekenhetmonitorenvandetherapie

bijbetrokkenheidvanhetachterstesegment;− overweeghetverrichtenvaneenICGbijvermoedenvanchoroidale

betrokkenheid;− verrichteendiagnostischeVOK-punctiebijalleimmuungecompromitteerde

patiëntenmetuveitisdooronbekendoorzaak;− overweegeendiagnostischeVOK-punctiebijpatiëntenmetuveitisdieniet

reagerenopdestandaardtherapieofbijverdenkingopinfectieuzeuveitis;− verrichteendiagnostischevitrectomiebijpatiëntenmetuveitismetverdenking

vaneenmaskeradesyndroom.Dezepatiëntendienenbijvoorkeurnietmetsystemischecorticosteroïdenbehandeldwordententijdevanofkortvoorafgaandaandeoperatie.

Behandelinprincipemacula-oedeem(CME),ookbijpatiëntenmeteengoedevisus.5Indiendeadequatediagnostischeproceduresniet(tijdig)inheteigencentrumkunnenplaatsvinden,verwijspatiëntendanmetspoeddoornaareentertiaircentrumofnaareenspecialistbekendmetuveitisproblematiek.Vermeldbijdoorverwijzingaltijdhetklinischbeeldbijdeeersteepisodeendeuitslagenvanalleverrichtediagnostiek.Bijwelkeuitkomstenisverwijzingnodignaardederdelijn(oogartsineenUMC)ofeenanderespecialist?

Verwijspatiëntenmetzeerernstigeen/ofvisusbedreigendeuveitiszosnelmogelijk(bijvoorkeurdezelfdedagnog)doornaareentertiaircentrum.Verwijspatiëntendoornaareentertiaircentrumvoordiagnostiekindiendemogelijkhedentotadequatediagnostiekinheteigencentrumontbreken(metnamebijverdenkingvaninfectieuzeuveitisenbijverdenkingvaneenmaskeradesyndroom).10Verwijseenimmuungecompromitteerdepatiëntmetuveitisdoornaareentertiaircentrumvoordiagnostiekenbehandelingvanuveitis.Verwijspatiëntendoornaareenimmunoloog,internistofreumatoloogvoormedebehandelingindienlangdurigesystemischeimmunosuppressievetherapienodig


is.Verwijskinderenmetuveitismetonbekendeoorzaakdoornaareen(bijvoorkeurtertiaircentrummeteen)multidisciplinairteamvanoogarts,kinderartsen/ofimmunoloog,internistofreumatoloogmetexpertiseophetgebiedvanimmunologischeaandoeningenvoornadereanalysevansystemischeoorzakenen,indienrelevant,voormedebehandeling(zieverderhoofdstuk8:Uveitisbijkinderen).Vooralleverwijzingengeldt:vermelddedifferentiëlediagnosegebaseerdophetklinischbeeldenalleuitslagenvanhetscreeningonderzoek.Hoofdstuk4Topicalebehandeling5Hoekanuveitistopicaalwordenbehandeld?

Volghetgangbareenopbestpracticegebaseerdebeleidbijdebehandelingvanuveitisanterior(zieAddendumbijH4,bijlage4.2).Hoofdstuk5Corticosteroïdimplantaten10Watisdewaardevancorticosteroïdimplantatenindebehandelingvanniet-infectieuzeuveitis?

Maakeenafwegingtussenhetverwachtevoordeelendehogerisico’sopcataract,glaucoomenendophthalmitisindienhetplaatsenvaneencorticosteroïdimplantaatoverwogenwordt.Sluitinfectieuzeoorzakenvanuveitisuitvoordathetplaatsenvaneencorticosteroïdimplantaatoverwogenwordt.15Overweegeencorticosteroïdimplantaatalsersprakeisvan:− niet-infectieuzeuveitis;− intolerantievoorimmunosuppressiva;− unilateraleofasymmetrischeuveitis;− therapieresistenteuveitisen/ofCME;− onmogelijkheidtotbehandelenmetsubconjunctivalecorticosteroïdinjecties

(uitgebreideverklevingen);− hypotonie;− ofalsadjuvantbijimmunosuppressiva.Monitordepatiëntmeteencorticosteroïdimplantaatmetnameopglaucoomencataract.


Hoofdstuk6SystemischebehandelingHoekantoxoplasmosechorioretinitissystemischbehandeldworden?

Behandelactievetoxoplasmosechorioretinitisbijniet-zwangerepatienten,niet-immungecompromitteerdepatientenenpatientendienietsikkelcelpositiefzijn,indienersprakeisvan:− lesiesbinnenofopdevaatboog;− juxtapapillairelesies;

(visueelstorende)vitritis.

Houdbijbehandelingvanactievetoxoplasmosechorioretinitishetvolgende


doseringsadviesaan.Doseringsadviesantimicrobiëlecombinaties,vierwekentecontinueren:1. Pyrimethamineeerstedag100mg,dan50mg/dag(bijpatiëntenonder70kgkan

overwogenwordendedoseringtehalveren)Azithromycine250mg/dagFolinezuur15mg/dag(beschermingtegenleuko-enthrombocytopeniealsgevolgvanpyrimethamine)

2. Trimethoprim/Sulfamethoxazol800/160mg1ddAlsmonotherapieofincombinatiemetpyrimethamine/folinezuur(ziepunt1)

3. Clindamycine600mg3ddAlsmonotherapieofincombinatiemetpyrimethamine/folinezuur(ziepunt1)

4. Bijovergevoeligheidvoorazithromycine:Pyrimethamineeerstedag100mg,dan50mg/dagSulfadiazineeerste2dagen2g/dag,dan500mg/6ddof1g4ddFolinezuur15mg/dag

Start,bijmatigetoternstigevitritis,na48uurmetprednison40mg/dagenbouwditgeleidelijkafvanafdag10(liefstinvierwekentot0).

Overweegintravitrealebehandelingmetclindamycine(1,5mgin0,1ml)incombinatiemetdexamethason(400microgramin0,1ml)alsalternatiefwanneersystemischemedicatienietverdragenwordt.Overweegprofylactischebehandelingmetdecombinatietrimethoprim/sulfamethoxazol(800/160mgpertweedagen)indienerbinnenvijfjaar≥2recidievenoptredenofbijmonoculimetcentraletoxoplasmoselittekensinhetgoedeoog.Hoekanacuteretinalenecrosesystemischbehandeldworden?

Behandelacuteretinalenecroseinitieelmet:− bijvoorkeur:intraveneuzeaciclovir(10mg/kgiedere8uur)gedurendeminimaal

tiendagen.Afhankelijkvandeernstenklinischeresponskandezeperiodeverlengdworden;

− alsalternatief:oralevalaciclovir(3dd1000mg)voor14dagenofvalganciclovir(2dd900mg)voor21dagen;

− aanvullendeintravitrealetherapie:- ganciclovir(2tot4mg/0,1ml;bijARNinitieel2mg/ml,bijCMV4mg/ml);- of,foscarnet(2tot4mg/0,1ml);1ekeusbijverdenkingaciclovirresistentie;- injectieelkedrietotvierdagentotklinischeremissieisbereikt.

− aanvullendesteroïdbehandeling(zieAddendum,bijlage3);− bijocclusievevasculitis:overweeghettoevoegenvanascal(1dd80of100mg).5


Behandelacuteretinalenecroseoplangeretermijnmet:− onderhoudsbehandeling(terpreventievanaantastingvanhetcontralaterale

oog):- Valaciclovir(3dd500mg)ofvalganciclovir(2dd450mg,metnamebijCMV)ofaciclovir(5dd400mg)voortenminstedriemaanden.

Controleerbijaanvangvandeantiviralemedicatieentijdensgebruikdenierfunctie.Hoekanniet-infectieuzeuveitissystemischbehandeldworden?

Sluitvaakvoorkomendeinfectieuzeoorzakenzovolledigmogelijkuitalvorenssystemischebehandelingtestarten.Indiensystemischebehandelinggestartwordt,zijncorticosteroïdendeeerstekeuze.Indiendeontstekingsactiviteitnaafbouwenvandeprednisonindriemaandennaareendoseringminderofgelijkaan7,5mgperdag,onvoldoendeondercontroleisgebracht,wordtaanvullendecorticosteroïd-sparendetherapiegeadviseerd.5Alsdeinschattingisdatdeuveitislangdurigetherapiebehoeft,kanoverwogenwordendirecttestartenmetaanvullendecorticosteroïd-sparendemedicatie.Startcorticosteroïd-sparendetherapiebijvoorkeurmetMTXofMMF/Cellcept(opbasisvaneffectiviteitenbijwerkingen).Alsalternatiefkunnenciclosporineenazathioprinegegevenworden.Gebruikbijvoorkeurgeenchloorambucilofcyclofosfamidegeziendebijwerkingeneneenverhoogdrisicoopeventueleopportunistischeinfecties.Overweegdezetherapiealleenbijnon-respondersmeteenernstigevisusbedreigendeuveitis.Tijdenszwangerschap(swens)enlactatiekunnencorticosteroïdeninprincipegegevenworden,bijvoorkeurinzolaagmogelijkedosering.Indieneencorticosteroïd-sparendmiddelnoodzakelijkis,isazathioprineofciclosporineeenoptie.Deoverigemiddelenzijngecontra-indiceerd.Voorafgaandaandestartvansystemischemedicatieentijdensdebehandelingdienenopgezettetijdendeaangewezencontrolesplaatstevinden,innauwprotocollairoverlegmeteenimmunoloog,internist,longartsofreumatoloogmetexpertiseopditgebied.10Hoekanscleritissystemischbehandeldworden?

Deeerstekeuzevoorsystemischetherapieindebehandelingvanscleritisbestaatuit


NSAID’s(incombinatiemeteenmaagbeschermer).Doseringsadviezen:- Naproxen250tot500mg,2dd;- Ibuprofen300tot600mg,2tot3dd;- Indometacine25tot50mg,2tot3dd.Ditkan,aldanniet,gegevenwordenincombinatiemettopicaletherapiemetNSAID’sofcorticosteroïden,waarbijdekeuzeafhankelijkisvandeernstenlokalisatievandescleritis.Eventueelkanoverwogenwordentacrolimus-ofciclosporineoogzalfalsalternatiefteoverwegenvoortopicaletherapie.Overweeg,indienditonvoldoendeverbeteringgeeftbinnen6weken,overteschakelennaaroralecorticosteroïden(doseringalsbijalgemeenniet-infectieuzeuveitis,ziebijlage6.3).Deeerstekeuzevoorcorticosteroïd-sparendemedicatieismethotrexaat(dosering10tot25mg/weekoraalofsubcutaan,incombinatiemetfoliumzuur5mg).AlsalternatiefkunnenciclosporineofMMFgegevenworden.Overweegeensubconjunctivaleofsub-tenontriamcinolonacetonideinjectieteplaatsenbijpatiëntenmetniet-infectieuze,non-necrotiserende,anterieurescleritis,dienietreagerenopofintolerantzijnvoortopicaletherapiedanwelsystemischeNSAID’sendienietinaanmerkingkomenvoorsystemischesteroïdenofcorticosteroïd-sparendetherapie.Overweeg,insamenspraakmetinternist-immunoloogofreumatoloog,rituximabofmonoklonaleTNF-a-remmerstegevenbijpatiëntenmettherapieresistentescleritis(i.e.onvoldoendeverbeteringvanziekte-activiteitbijcombinatietherapievanoraleprednison>10mg/dagmettenminsteeencorticosteroïd-sparendmiddel)alsalternatiefvooralkylerendemiddelenalscyclofosfamideenchloorambucil.Hoofdstuk7Chirurgischeingrepen5Hoekanuveitischirurgischbehandeldworden?

Overweegparsplanavitrectomieindienersprakeisvantherapieresistenteglasvochttroebelingenofmacula-oedeem.Voorwaardehierbijisdatdeuveitisnietactiefis(datwilzeggenvoorsegmentactiviteitminderdaneenspoorcellenindevoorsteoogkamerengeenuitgebreideretinalevasculitis).Overweegparsplanavitrectomiemetsiliconenoliebijpatiëntenmetuveitisgeassocieerdeoculairehypotonieomhetoogtebehouden.


Profylactischevitrectomiebijpatiëntenmetzone3acuteretinanecrosewordtnietgeadviseerd.

Hoofdstuk8UveitisbijkinderenWatisdeprocedurerondomscreeningenverwijzingbijkinderenmetjuveniele5idiopathischeartritis?

− screenallekinderenmetjuvenieleidiopathischeartritis(JIA)volgensderichtlijnenvandeAmericanAcademyofPediatrics(zieAddendumbijH8,tabel8.1);

− intensiveerdescreeningnahetstoppenvansystemischeimmunosuppressiva,naarelkedriemaandengedurendeeenjaar;

− screenkinderenmetJIAtotdeleeftijdvanminimaal18jaarenbijeenlaatdebuutiniedergevaltotzevenjaarnahetontstaanvandeartritis;

− laatdeeerstescreeningdoordeoogartszosnelmogelijkplaatsvinden,maaruiterlijkbinnenvierwekennahetvaststellenvandeartritis;

− indienbijeenkinduveitiswordtvastgesteld,verrichtdaneenvolledigoogheelkundigonderzoekbestaandeuitvisus,oogdruk,spleetlamponderzoekenfundoscopie,inclusieforthoptischonderzoeken(auto)refractieincycloplegie.

Verwijskinderenmetuveitisdoornaareen(bijvoorkeurtertiaircentrummeteen)multidisciplinairteamvanoogarts,kinderarts/reumatoloogmetexpertiseophetgebiedvanimmunologischeaandoeningen.Hoewordtuveitisbijkinderenbehandeld?

Behandeluveitisbijkinderenmetjuvenieleidiopathischeartritis(JIA)ineersteinstantiemettopicalecorticosteroïdenenkortwerkendemydriatica(tropicamideenfenylefrine2,5%).Streefhierbijnaargeheleremissie(datwilzeggengeencelleninvoorsteoogkamer,echteropalescentie[Tyndall]magwel).Hiervoorismeestallangdurigeonderhoudsbehandelingnodig.

10Verwijskinderenmeternstigeuveitismetspoeddoornaarbijvoorkeureentertiaircentrummeteenmultidisciplinairteamvanoogartsmetkennisvanuveitisenkinderreumatoloog.Meternstigeuveitiswordtbedoeldalsersprakeisvanhypotonie,cystoïdmaculaoedeem,4+cellenofmeerindevoorsteoogkamer,papillitis,eventueelbijsynechieënposteriorencataractbijpresentatie.Indienersprakeisvanuveitis,geldendevolgendeadviezen:


− systemischeimmunosuppressivaisgeïndiceerdindienernadriemaanden:- sprakeisvanmeerdan1+cellenindevoorsteoogkamer;- meerdandriedruppelsprednisolon(10mg/mlperdag)nodigzijnvoorremissieof;

- eroogheelkundigecomplicatieszijnzoalsoogdrukverhoging.Hierbijismethotrexaat10-15mg/m2perweek(oraalofsubcutaan)heteerstemiddelvankeus.

− geadviseerdwordtomsystemischemedicatiepasaftebouwenoftestoppenalsdeuveitistweejaarinremissieis.

VoegeenTNF-α-remmertoe,indienmetsystemischeimmunosuppressivageenremissiewordtbereikt:− naviermaandenenbij3+cellenofmeerindevoorsteoogkamer;− nazesmaandenenbij2+ofmeercellenindevoorsteoogkamerof;− bijoogheelkundigecomplicaties.

Weesterughoudendmethetparabulbairtoedienenvanglucocorticoïd-injectiesvanwegehetverhoogderisicoopsecundaircataractenglaucoom;Verwijsnaareenspecialistischcentrumvooruveitisbijcataractenernstigeoncontroleerbarecomplicaties(zoalsverhoogdeoogdruk,hypotonieofcystoidmacula-oedeemdatnietverbetertdoortherapie).Controleerdeoogdrukendepapilzeerregelmatig.

5


Hoofdstuk1AlgemeneinleidingAanleidingvoorhetmakenvanderichtlijnIn2007werddemonodisciplinairerichtlijn“Uveitis”onderverantwoordelijkheidvanhet5Nederlands Oogheelkundig Gezelschap (NOG) gepubliceerd. Sinds die tijd is er zowelnationaalalsinternationaalveelonderzoeknaaruveitisverricht.Daaromwashetthansnoodzakelijkderichtlijnteactualiserenvolgensdelaatstewetenschappelijkeinzichten.10DefinitiesenbegrippenHieronder worden definities en begrippen, die veel gebruikt worden in de richtlijn,uitgelegd:Uveitis:ontstekingvandeuveaenaanliggendestructuren,waaronderderetina.Indien

nietsnelgenoegbehandeld,kanuveitisernstigegevolgenhebben,zoalsblijvend15visusverlies. Naar schatting wordt ongeveer 10 procent van alle blindheid enslechtziendheid veroorzaakt door uveitis. Uveitis kan veroorzaakt worden dooreen infectie of een symptoom zijn van een andere onderliggende aandoening.Voordebehandelingishetdaaromessentieeldateronderscheidgemaaktwordttussen infectieuze en niet-infectieuze uveitis. Niet-infectieuze uveitis wordt20behandeldmet immunomodulerendemedicatie. In geval van infectieuze uveitiskanbehandelingmetdezemedicatiedesastreuzegevolgenhebben.

Infectieuzeuveitis:ontstekingvandeuveaenaanliggendestructurenveroorzaaktdooreen infectie. Bij infectieuze ziekten is differentiaaldiagnostiek vereist,waarbij devolgende infecties centraal staan: toxoplasmose, acute retina necrose25(herpesvirussen),cytomegalovirusretinitis,ziektevanLyme,tuberculose,syfilis.

Niet-infectieuzeuveitis:ontstekingvandeuveaenaanliggendestructurenveroorzaaktdoor een auto-immuun of auto-inflammatoire aandoening. Bij niet-infectieuzeziekten is differentiaal-diagnostiek vereist, waarbij de volgende aandoeningencentraal staan: sarcoidose, HLA-B27 gerelateerde uveitis, Birdshot30chorioretinopathie, multiple sclerose (MS), Vogt-Koyanagi-Harada (VKH)syndroom, Behçet, sympathische oftalmie, tubulo-interstitiële nephritis metuveitis(TINU)syndroom,juvenieleidiopathischeartritis(JIA)bijkinderen.

DMARD’s:‘DiseaseModifyingAntiRheumaticDrugs’(geneesmiddelentegenreumadieziektebeloopbeïnvloeden)vormeneengroepgeneesmiddelendiedeactiviteitvan35auto-immuunziekten vermindert. De middelen worden gegeven bij auto-immuunziektenmethetdoelorgaanschadezoveelmogelijktevoorkomen.

Corticosteroïden: corticosteroïden of glucocorticoïden zijn een chemische variant vanhet lichaamseigen bijnierschorshormoon. Dezemedicatie onderdrukt de diverselichamelijke reacties bij ontstekingen en infecties. In de richtlijn wordt de term40corticosteroïdengebruikt.


Hoofdstuk2VerantwoordingAutorisatiedatumengeldigheidAutorisatiedatum:[nogintevullen]5HerzieningUiterlijk in2020bepaalthetbestuurvanhetNederlandsOogheelkundigGezelschapofdezerichtlijnnogactueelis.Zonodigwordteennieuwewerkgroepgeïnstalleerdomde10richtlijnteherzien.Degeldigheidvanderichtlijnkomteerdertevervallenindiennieuweontwikkelingenaanleidingzijneenherzieningstrajecttestarten.Het Nederlands Oogheelkundig Gezelschap is als houder van deze richtlijn deeerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze15richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijndelendeverantwoordelijkheideninformerendeeerstverantwoordelijkeoverrelevanteontwikkelingenbinnenhunvakgebied.20InitiatiefenautorisatieInitiatief:NederlandsOogheelkundigGezelschapGeautoriseerddoor:[nogintevullen]25DoelendoelgroepDoelHetdoelvandezerichtlijn is tekomentoteeneenduidigbeleidbinnenNederlandtenaanzienvandiagnostiekenbehandelingvanuveitis.30AfbakeningvanderichtlijnDerichtlijnbetreftzowelkinderenalsvolwassenenmetuveitis.BeoogdegebruikersvanderichtlijnDezerichtlijnisgeschrevenvooralleledenvandeberoepsgroependiebetrokkenzijnbij35dezorgvoorpatiëntenmetuveitis.SamenstellingwerkgroepVoor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2014 een werkgroep en klankbordgroep40ingesteld.Dewerkgroepledenenklankbordgroepledenzijndoorhunberoepsvereniginggemandateerdvoordeelname.De werkgroep bestond uit oogartsen, kinderartsen en een internist-immunoloog. Dewerkgroep werkte gedurende twee jaar aan de totstandkoming van de richtlijn. De45werkgroepisverantwoordelijkvoordeintegraletekstvandezerichtlijn.


In de klankbordgroep hadden een oogarts, reumatoloog, internist-infectioloog enviroloogzitting.Deklankbordgroepheeftaanhetbeginvanhettrajectmeegedachtoverknelpuntenenhebbendeconceptrichtlijnbecommentarieerd.5BelangenverklaringenDeledenvandewerkgroephebbenschriftelijkverklaardofzeindelaatstevijfjaareen(financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven,organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn.Tevens is navraag gedaan naar persoonlijke financiële belangen, belangen door10persoonlijke relaties, belangen door middel van reputatiemanagement, belangenvanwege extern gefinancierd onderzoek en belangen door kennisvalorisatie. EenoverzichtvindtuindebijlageBelangenverklaringen.15InbrengpatiëntenperspectiefAanhet begin vanhet traject is er eenbijeenkomst geweestmet vertegenwoordigersvandeOogverenigingomhetpatiëntenperspectiefinkaarttebrengenenknelpuntentehoren.DeconceptrichtlijnistevensvoorcommentaarvoorgelegdaandeOogvereniging.20ImplementatieIn de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met deimplementatievanderichtlijnendepraktischeuitvoerbaarheidvandeaanbevelingen.Daarbij isuitdrukkelijkgeletop factorendiede invoeringvanderichtlijn indepraktijk25kunnenbevorderenofbelemmeren.ZiehiervoordebijlageImplementatieplan.De richtlijn wordt digitaal verspreid onder alle relevante beroepsgroepen. Ook zal derichtlijn in te zien en te downloaden zijn in de Richtlijnendatabase(www.richtlijnendatabase.nl).30WerkwijzeAGREEDeze richtlijn is opgesteld aan de hand van het rapport Medisch Specialistische35Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit(www.kwaliteitskoepel.nl). Dit rapport ismede gebaseerd op het AGREE II instrument(Appraisal ofGuidelines forResearch&Evaluation II) (http://www.agreetrust.org), dateen internationaal breed geaccepteerd instrument is voor de beoordeling vanrichtlijnen.40KnelpunteninventarisatieTijdensdevoorbereidendefaseinventariseerdendevoorzittervandewerkgroependeadviseur de knelpunten. Tevens zijn er tijdens een invitational conference knelpuntenaangedragendoorvertegenwoordigersvanhetNederlandsOogheelkundigGezelschap,45de Nederlandse Internisten Vereniging, de Nederlandse Vereniging voor MedischeMicrobiologie, de Nederlandse Vereniging voor Reumatologie, ZorgverzekeraarsNederlandendeOogvereniging.


UitgangsvragenDevoorzitterendeadviseurhebbenconceptuitgangsvragenopgesteld,medeopbasisvan de uitkomsten vande knelpuntenanalyse.Deze zijnmet dewerkgroepbesprokenwaarnadewerkgroepdedefinitieveuitgangsvragenheeftvastgesteld.5ZoekenliteratuurErwerd eerst oriënterend gezocht naar bestaandebuitenlandse richtlijnen inMedline(OVID) en in de databases van Guidelines International Network, Trip en van hetNational Guideline Clearinghouse (USA) en naar systematische reviews via Medline(OVID).10Er isvooreenaantaluitgangsvrageneensystematischeliteratuursearchgedaanaandehand van een PICO en specifieke zoektermen. In eerste instantie werd gezocht naarstudies met de hoogstemate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via dezoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De15geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. Dezoekverantwoordingistevindenindebijlage.Nietalleuitgangsvragen leendenzichvooreenPICO-vraagstelling.Voordezevragen isgeen systematische literatuursearch gedaan, maar zijn wel relevante (expert opinion)publicatiesmeegenomenindeOverwegingen.20KwaliteitsbeoordelingindividuelestudiesIndividuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhandopgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekendestudieresultaten (bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de25evidence-tabellen(ziebijlage).SamenvattenvandeliteratuurDe relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen zijn overzichtelijkweergegeven in evidence-tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur zijn30beschrevenindesamenvattingvandeliteratuur.BeoordelenvandekrachtvanhetwetenschappelijkebewijsDekrachtvanhetwetenschappelijkebewijswerdbepaaldvolgensdeGRADE-methode.GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and35Evaluation’(ziehttp://www.gradeworkinggroup.org/handbook).FormulerenvandeconclusiesBijinterventievragenmaaktendewerkgroepledendebalansopvanelkeinterventie.Bijhet opmaken van de balans werden door de werkgroep de gunstige en ongunstige40effectenvoordepatiëntafgewogen.Wanneer er voor een uitgangsvraag geen systematisch literatuuronderzoek werdverricht,isdeliteratuurnietbeoordeeldopkwaliteitenisdekrachtvanhetbewijsnietbepaald.45OverwegingenVoor een aanbeveling zijn naast het wetenschappelijke bewijs ook andere aspectenbelangrijk, zoals de expertise van de werkgroepleden, patiëntenvoorkeuren, kosten,


beschikbaarheid van voorzieningen of organisatorische zaken. Deze aspectenworden,voorzovernietwetenschappelijkonderzocht,vermeldonderhetkopjeOverwegingen.FormulerenvanaanbevelingenDe aanbevelingen geven een antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het5wetenschappelijkbewijsendebelangrijksteoverwegingen.Randvoorwaarden(Organisatievanzorg)Bij deontwikkeling vande richtlijn is rekeninggehoudenmetdeorganisatie van zorg:alleaspectendierandvoorwaardelijkzijnvoorhetverlenenvanzorg(zoalscoördinatie,10communicatie, (financiële)middelen,menskrachten infrastructuur).Randvoorwaardendie relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag makenonderdeeluitvandeoverwegingenbijdebewusteuitgangsvraag.Indicatorontwikkeling15Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn werden er internekwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk tevolgenenteversterken.Ziebijlage‘Indicatoren’.Kennislacunes20Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend)wetenschappelijk onderzoek gewenst is. Een overzicht van aanbevelingen voornader/vervolgonderzoekstaatindebijlage‘Kennislacunes’.Commentaar-enautorisatiefase25De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen, deklankbordgroepledenendegenodigdenvoordeinvitationalconferencevoorgelegdvoorcommentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep.Naar aanleiding vande commentarenwerdde conceptrichtlijn aangepastendefinitiefvastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de betrokken30(wetenschappelijke)verenigingenvoorgelegdvoorautorisatie.JuridischebetekenisvanrichtlijnenRichtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften, maar bevatten zoveel mogelijk opevidence gebaseerde inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners moeten35voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Aangezien deze aanbevelingenhoofdzakelijkgebaseerdzijnopalgemeenbewijsvooroptimalezorgvoordegemiddeldepatiënt, kunnen zorgverleners op basis van hun professionele autonomie zo nodig inindividuele gevallen afwijken van de richtlijn. Afwijken van richtlijnen kan in bepaaldesituaties zelfsnoodzakelijk zijn, bijvoorbeeldwanneerandereaandoeningenof andere40medicatiemethethiervoorgesteldebeleidinterfereren.Wanneervandeaanbevelingenuitderichtlijnwordtafgeweken,dientdit–indienrelevant–inoverlegmetdepatiënttegebeurenenbeargumenteerdengedocumenteerdtewordeninhetpatiëntendossier.


Hoofdstuk3DiagnostiekUitgangsvraagHoekanuveitisvastgesteldworden?5Deelvragen3.1 Bijwelkesymptomenenklachtenmoetgedachtwordenaanuveitis?3.2 Hoewordtuveitisgeclassificeerd?3.3 Welkeonderzoekenzijnineersteinstantienodigomdeoorzaakofdemetde10

uveitisgeassocieerdeziektevasttestellen?3.4 Welkeaanvullende(oogheelkundige)onderzoekenzijnnuttigbijhetvaststellen

vandeernst,diagnoseenbehandelingvanuveitis?3.5 Bijwelkeuitkomstenisverwijzingnodignaardederdelijn(oogartsineenUMC)of

eenanderespecialist?153.1 Bijwelkesymptomenenklachtenmoetgedachtwordenaanuveitis?InleidingVanwegede,somsernstige,gevolgenvanuveitis isbelangrijkdatuveitisvroegtijdigen20adequaat gediagnosticeerdwordt, zodat direct een passende behandeling ingezet kanworden.Uveitiskentverschillendeverschijningsvormen.Welkeklachtenensymptomenoptredenissterkafhankelijkvanlocatievandeontstekingendeonderliggendeoorzaak(zie ook deelvraag 3.2). Daardoor is het niet altijd gemakkelijk de diagnose te stellen,vooralalsmenweinigpatiëntenmetuveitisziet.25ZoekenenselecterenVoor deze deelvraag is geen systematische literatuursearch verricht. Voor deoverwegingenisgebruikgemaaktvanrelevantepublicaties.30OverwegingenHet basiskenmerk van uveitis is de aanwezigheid van ontstekingscellen in het oog.Uveitiskanoptredeninalleonderdelenvandeuveavanhetoog.Ookontstekingenvan35de sclera (scleritis) en het oppervlakkige bindweefsel (episcleritis) worden door deoogartsbehandeld,alhorenzijformeelnietbijuveitis.Eenuveitisindeacutefasewordtmeestalgekenmerktdooreenpijnlijkroodoog,aldannietmet symptomenalseen irregulaireofnauwepupil en/of fotofobieenaldanniet40metvisusdaling.Welkesymptomenenklachtenvoorkomen,isafhankelijkvandeplaatsen de oorzaak van de ontsteking. De verschillende vormen van uveitis zijn ingedeeldvolgens de anatomische classificatie van Jabs (2005) en hebben ieder een eigenklachtenpatroonendifferentiaaldiagnose.45Bijeenuveitisanterior isdeprimaire locatiedevoorsteoogkamerenpresenteerteenpatiëntzichmeestalmeteenconjunctivaleroodheid,hetmeestintensronddelimbus.Erisdantevenssprakevaneendiepeoogpijnenfotofobie.Eenontstekingsreactieindevoorste oogkamer kan soms ook een visusvermindering geven. Een patiënt met een


intermediaire uveitis (een ontstekingsreactie die zich in de perifere retina en/of hetglasvocht bevindt) heeft als voornaamste klacht slechter zien gecombineerd metfloaters,waarbijhetoogblankis.Ontstekingsactiviteit in de retina, passend bij een uveitis posterior, geeft in het5algemeen weinig subjectieve klachten, tenzij de uveitis centraal in de achterpool(macula/papil) gelokaliseerd is. Dan staat vooral de visusdaling voorop. Daarnaastkunnenervitritisklachtenzijn(mouchesvolantes).Indien alle bovenstaande lokalisaties betrokken zijn bij het ontstekingsproces, is er10sprakevanpanuveitis.Bijkinderenkandepresentatieafwijken:vaakontbreektpijnalsalarmsymptoomenzaleenkind,afhankelijkvande leeftijd,ookeenvisusdalingnietgoedkunnenbenoemen.Eenkindmetoogklachtenvanwelkeaardook,dientbijtwijfeltewordendoorverwezen15naar een oogarts. Indien er bij een kind sprake is van een uveitis door onbekendeoorzaak, dan zal doorverwijzing naar (bij voorkeur) een tertiair centrum plaatsvinden(zieverderhoofdstuk8:Uveitisbijkinderen).Dooreenbeperktscalaaan–nietdifferentiërende-verschijningsvormenpastbijuveitis20eenbrededifferentiaaldiagnose.Daarbijkomtdatongeveer30procentvandegevallenvanuveitisgeassocieerdismeteensysteemziekteeninongeveer30procentdeoorzaakvandeuveitisvaninfectieuzeorigineis(vanLaar,2013)(zieooktabel3.1).Eensnelleenjuistediagnose isdusvangrootbelangvoorde therapie (ziedeelvraag3.3).Eenkorteanamnese kan snel richting geven aan de differentiaaldiagnose van een rood oog (zie25vragenlijsttabel3.3).Uveitis kan leiden tot blijvend visusverlies, veroorzaakt door de ontsteking zelf, doorcomplicaties van de ontsteking en door secundaire complicaties ten gevolge van detherapie.Deontstekingsreactiekanleidentotmaculaoedeemenlittekens inderetina30veroorzaken. Andere mogelijke complicaties zijn cataract en glaucoom. Daarnaastervaarteenaanzienlijkdeelvandepatiëntenmetuveitiseenverminderdekwaliteitvanlevententijdevandeontstekingsactiviteit,deelstengevolgevandebehandeling,deelsdoor de ontstekingsactiviteit zelf. Naar schatting is ongeveer 10% van alleblindheid/slechtziendtengevolgevancomplicatiesvanuveitis(indeWestersewereld).35Door tijdig de diagnose uveitis te stellen, kan snel gestart worden met adequatebehandelingenkanblijvendeschadeaanhetoogvoorkomendanwelbeperktworden.Ditwordtookdoorpatiëntenalszeerbelangrijkervaren.Goede informatievoorzieningen adequate begeleiding van patiënten zowel tijdens de diagnostische fase als de40behandelfaseisdaaromvanbelang.Patientenkunnentevensverwezenwordennaardepatientenverenigingennaardemogelijkheidvanrevalidatie.Aanbeveling45Denkaanuveitisindedifferentiaaldiagnosebijpatiëntendiezichpresenterenmeteenpijnlijkroodoogen/ofklachtenvanfloatersen/ofvisusdaling.Alsvanuveitissprakeis,onderzoekdanbeideogenvandepatiëntvolledig.


LiteratuurJabs,DA,NussenblattRB,RosenbaumJT,etal.Standardizationofuveitisnomenclatureforreportingclinicaldata.FirstInternationalWorkshop.Am.JOphthalmol2005;140:509-516.vanLaarJA,vanVelthovenME,MissottenT,KuijpersR,vanHagenPM,RothovaA.Diagnoseenbehandelingvanuveitis.NedTijdschrGeneeskd.2013;157(38):A5703.5


3.2 Hoewordtuveitisgeclassificeerd?InleidingUveitiskentverschillendeverschijningsvormenmetiedereeneigenklachtenpatroonendifferentiaaldiagnose.Hetclassificerenvanuveitisdraagtbijaaneenuniformeindeling,graderingenterminologie.5ZoekenenselecterenVoor deze deelvraag is geen systematische literatuursearch verricht. Voor deoverwegingenisgebruikgemaaktvanrelevantepublicaties.10OverwegingenUveitis wordt in het algemeen ingedeeld aan de hand van de anatomische lokalisatiezoals deze is opgesteld door de Standardization of Uveitis Nomenclature (SUN)15werkgroep(Jabs,2005)(zieookdeelvraag3.1).Erkanookonderscheidgemaaktwordenop basis van de oorzaak, bijvoorbeeld een bepaalde infectie of de associatiemet eensysteemziekte.Bijdeeerstepresentatievandepatiënt iseeneventueleoorzaaken/ofassociatienognietbekendenwordtdaaromdeanatomischeclassificatiegebruikt.Wijadviseren de SUN-classificatie te gebruiken, die uitgaat van de volgende anatomische20indeling:- uveitisanteriorwaarbijprimairdeirisen/ofhetcorpusciliarebetrokkenzijn;- intermediaireuveitiswaarbijvoornamelijkhetglasvochtendeperifereretina

betrokkenzijn;- uveitisposteriormetbetrokkenheidvanderetina(retinitis)en/ofdechoriodea25

(chorioditis),somszijnbeidestructurenaangedaan(chorioretinitis)en/ofN.opticus(papillitis);

- panuveitismetbetrokkenheidvanallegenoemdelokalisaties.Naast de lokalisatie en de eventuele oorzaak is het ook van belang te bedenken dat30beideogenbetrokkenkunnenzijnbijuveitis(uni/bilateraal).Eenuveitiskanzichacuutpresenteren.Ditkomtvooralvoorbijuveitisanterior.Bijeenacutepresentatie ishetoog rood,pijnlijken iser sprakevan fotofobieenvisusdaling.Uveitis kan zich echter ook geleidelijk aan ontwikkelen en dan zijn de klachten en de35symptomen bij presentatie geheel anders. Bij een subacute geleidelijk aan ontstanevisusdaling kan het oog ‘wit’ zijn, maar staan floaters en mouches meer op devoorgrond,meestalzonderdatersprake isvan lichtflitsen;ditbeeldpastmeerbijeenuveitis van het achterste segment. De visus kan ook verminderd zijn, meestal als devisueleasbetrokkenisinhetontstekingsproces.Alsdeuveitislangerdandriemaanden40duurt, is er sprake van chronische uveitis. Van recidiverende uveitis is sprake alsmeerderepisodesvanminderdandriemaandenafgewisseldwordenmetperiodesvanminimaaldriemaandenzondermedicatie.Hetoogheelkundigonderzoek(spleetlamponderzoekenfundoscopievanbeideogen)is45cruciaal in het bepalen van de anatomische lokalisatie en zal duidelijk maken of deuveitisuni-ofbilateraalis.


Om onderscheid te maken naar de oorzaak van de uveitis, speelt de anamnese eencentralerol.Aanvullendeonderzoeken(ziedeelvraag3.4)zullenafhankelijkvandeernstaldannietdirectverrichtworden.5AanbevelingClassificeeruveitisnaarlokalisatieopbasisvandeSUN-classificatieenzomogelijknaaroorzaak.Indiendeclassificatienaaroorzaaknietmogelijkis,maakdaneendifferentiaaldiagnose.Literatuur10Jabs,DA,NussenblattRB,RosenbaumJT,etal.Standardizationofuveitisnomenclatureforreportingclinicaldata.FirstInternationalWorkshop.Am.JOphthalmol2005;140:509-516.


3.3 Welke onderzoeken zijn in eerste instantie nodig om de oorzaak ofgeassocieerdeziektevasttestellen?

InleidingUveitis gaat in 40 tot 60 procent van de gevallen gepaard met een geassocieerdesystemischeaandoening,zowelvaninfectieuzealsniet-infectieuzeoorsprong(zietabel53.1)(Cimino,2010;Jakob,2009;Rothova,1996;Smit,1993;VanLaar,2013;Yang,2005).Voordebehandelingvanuveitisishetstellenvandejuistediagnosevancruciaalbelangvoordekeuzevandetherapie;vooraldesnelledifferentiatietussenhetinfectieuzeenniet-infectieuze proces is essentieel (Oahalou, 2014; Tabbara, 2000). Echter, ook naadequate screening kan lang niet altijd een specifieke oorzaak van de uveitis10aangewezen worden. Behandeling met immunosuppressiva kan bij een patiënt metinfectieuzeuveitisernstigeschadeveroorzaken,terwijldekeuzevande juistetherapiegericht tegen het infectieuze agens een patiënt met infectieuze uveitis geheel kangenezen.15ZoekenenselecterenVoor deze deelvraag is geen systematische literatuursearch verricht. Voor deoverwegingenisgebruikgemaaktvanrelevantepublicaties.20OverwegingenNaast een volledig oogheelkundig onderzoek en anamnese, dient bij patiënten metuveitis een screenend onderzoek verricht teworden indien de oorzaak van de uveitisen/of de mogelijke associatie met een systeemziekte onduidelijk of onbekend is.25Uitgebreide screening isnietnuttig:dediagnostiek kan zichhetbeste richtenopvaakvoorkomende aandoeningen en behandelbare ziektes (tabel 3.2) (Becker, 1999; DeSmet, 2011; Kijlstra, 1990; Lösch, 2006; Rosenbaum, 1990).Over het algemeenwordtaangeraden de screening te verrichten op basis van de anatomische classificatie (ziedeelvraag3.2en tabel3.3) (Jabs, 2005).Aanvullendeonderzoeken (tailoredapproach,30onderzoek op maat, zie addendum, bijlage 3.1) worden toegevoegd aan debasisscreening op geleide van anamnese en klinisch beeld (zie deelvraag 4)(Dernouchamps,1989;Whitcup,2004).Uveitisscreeningdientverrichttewordenbijallepatiënten met uveitis, behalve bij patiënten in de eerste episode van milde uveitisanteriordiebinnenzeswekengoedopbehandelingreageert(Talley,1992).Uitgebreide35en ongerichte screening is niet nuttig en duur gebleken (Becker, 1993; Kijlstra, 1993;Lösch,2006;Rosenbaum,1990).Voor het bepalen van de specifieke oorzaak van een infectieuze uveitis zijn alleenklinische bevindingen in het algemeen en aanvullende serologische bloedonderzoeken40niet altijd voldoende. De resultaten van de bloedonderzoeken geven niet altijdvoldoende weer wat zich binnen in de geïsoleerde omgeving van het oog afspeelt(Damms,1991;Papadia,2011;Rothova,1986;Salabert,1995).Bovendienwordthetoogmeestal pas laat in het infectieproces betrokken, zodat de typische serologischekenmerken kunnen ontbreken (Hettinga, 2015). De screening kan worden uitgebreid45met een voorsteoogkamerpunctie eneen glasvochtbiopsie (Oahalou, 2014).Vanwegebovenstaanderedenenkanhetvanbelangzijn,naasthetbloedhetintra-oculairevochtteonderzoekenmetbehulpvanPCRendelokaleproductievanantilichamentebepalen


(DeGroot-Mijnes, 2006) omde definitieve diagnose van infectieuze uveitis te kunnenstellen(DeGroot-Mijnes,2006;Errera,2011;Oahalou,2014;Westeneng,2007).AanbevelingenNeem bij iedere patiënt met uveitis een tractus anamnese af. Hiervoor kan eenvragenlijst gebruikt worden (zie voorbeeld in tabel 3.4). Laat de vragenlijst eventueeldoordepatiëntzelfinvullen.5Zet uveitis screening in bij alle patiënten met uveitis van onbekende oorsprong, metuitzonderingvanpatiëntenindeeersteepisodevanmildeuveitisanteriordiebinnenzeswekenreageertoplokaletherapie.Volgbijdescreeningdeanatomischeclassificatievanuveitis(SUN)enbreiddescreeningbij de individuele patiënt uit op geleide van het klinisch beeld en de bevindingen (zietabel3.3).LiteratuurBeckerMD,RosenbaumJT.Essentiallaboratorytestsinuveitis.DevOphthalmol1999;31:92-108.10CiminoL,AldigeriR,SalvaraniC,etal.ThecausesofuveitisinareferralcentreofNorthernItaly.IntOphthalmol

2010;30;521-9.DammsT,BöhnkeM,Behrend-BerdinB,etal.AntibodytitertoToxoplasmagondiiinuveitisoftoxoplasmosisand

otherorigin.FortschrOphthalmol1991;88:154-7.DeGroot-MijnesJD,RothovaA,VanLoonAM,etal.PolymerasechainreactionandGoldmann-Witmercoefficient15

analysisarecomplimentaryforthediagnosisofinfectiousuveitis.AmJOphthalmol2006;141:313-8.De SmetMD, Taylor SR, Bodaghi B, et al. Understanding uveitis: the impact of research on visual outcomes.

ProgRetinEyeRes2011;30:452-70.Dernouchamps JP. Etiological studies in cases of uveitis--the valueof diagnostic tests. Bull SocBelgeOphtalmol

1989;230:123-34.20Errera MH, Goldschmidt P, Batellier L, et al. Real-time polymerase chain reaction and intraocular antibody

productionforthediagnosisofviralversustoxoplasmicinfectiousposterioruveitis.GraefesArchClinExpOphthalmol2011;249:1837-46.

Hettinga YM,deGroot-Mijnes JD, RothovaA, et al. Infectious involvement in a tertiary centerpediatric uveitiscohort.BrJOphthalmol2015;99:103-7.25

JabsDA,NussenblattRB,RosenbaumJT,etal.Standardizationofuveitisnomenclatureforreportingclinicaldata.ResultsoftheFirstInternationalWorkshop.AmJOphthalmol2005;140:509-16.

JakobE,ReulandMS,MackensenF,etal.Uveitissubtypesinagermaninterdisciplinaryuveitiscenter-analysisof1916patients.JRheumatol2009;36:127-36.

KijlstraA.Thevalueoflaboratorytestinginuveitis.Eye(Lond)1990;4:732-6.30Lösch A, Flessa S, Fiehn C, et al. Diagnostic procedure for uveitis patients: reduction of costs by a targeted

assessmentoflaboratorytestsbasedonclinicalfindings.Ophthalmologe2006;103:512-6.OahalouA,SchellekensPA,deGroot-MijnesJD,etal.Diagnosticparsplanavitrectomyandaqueousanalyses in

patientswithuveitisofunknowncause.Retina2014;34:108-14.Papadia M, Aldigeri R, Herbort CP. The role of serology in active ocular toxoplasmosis. Int Ophthalmol35

2011;31:461-5.Rosenbaum JT, WernickR. The utility of routine screening of patients with uveitis for systemic lupus

erythematosusortuberculosis.ABayesiananalysis.ArchOphthalmol1990;108:1291-3.RothovaA,vanKnapenF,BaarsmaGS,etal.Serologyinoculartoxoplasmosis.BrJOphthalmol1986;70:615-22.RothovaA,Suttorp-vanSchultenMS,FritsTreffersW,etal.Causesandfrequencyofblindnessinpatientswith40

intraocularinflammatorydisease.BrJOphthalmol1996;80:332-6.SalabertD,RobinetA,ColinJ.ValueofserodiagnosisofLymediseaseintheevaluationofuveitis.JFrOphtalmol

1995;18:516-9.SmitRL,BaarsmaGS,deVriesJ.Classificationof750consecutiveuveitispatientsintheRotterdamEyeHospital.

IntOphthalmol1993;17:71-6.45TabbaraKF.Infectiousuveitis:areview.ArchSocEspOftalmol2000;75:215-59.Talley DK. Clinical laboratory testing for the diagnosis of systemic disease associated with anterior uveitis.

OptomClin1992;2:105-23.


Van Laar JA, van Velthoven ME, Missotten T, et al. Diagnosis and treatment of uveitis; notrestrictedto theophthalmologist.NedTijdschrGeneeskd2013;157.

Westeneng AC, Rothova A, de Boer JH, et al. Infectious uveitis in immunocompromised patients and thediagnosticvalueofpolymerasechainreactionandGoldmann-Witmercoefficientinaqueousanalysis.AmJOphthalmol2007;144:781-5.5

WhitcupSM.Diagnostictesting.In:Uveitis.FundamentalsandClinicalPractice.NussenblattRBandWhitcupSMeds.3rdedition2004,MosbyPhiladelphia;pp.76-87.

YangP, ZhangZ, ZhouH, et al.Clinical patternsand characteristicsofuveitis in a tertiary center foruveitis inChina.CurrEyeRes2005;30:943-8.

10


3.4 Welkeaanvullende(oogheelkundige)onderzoekenzijnnuttigbijhetvaststellenvandeernst,diagnoseenbehandelingvanuveitis?

InleidingAanvullend (beeldvormend) onderzoek kan waardevol zijn bij verslechtering ofonvoldoende verbetering van de uveitis ondanks de ingestelde therapie. Met dit5onderzoekkandeoorzaaken/ofernstvanuveitisnaderonderzochtworden.ZoekenenselecterenVoor deze deelvraag is geen systematische literatuursearch verricht. Voor de10overwegingenisgebruikgemaaktvanrelevantepublicaties.OverwegingenDeanamneseisvanbelangbijdedifferentiatieomdeoorzaakvandeuveitistebepalen.15Uveitiskandeeerstepresentatiezijnvaneengeassocieerdeaandoening,maarbijeenzorgvuldigeanamnese(zietabel3.4)kanalsnelblijkendatdepatiëntbekendismeteensysteemziekte. Leeftijd, geslacht, afkomst en familiegeschiedenis maken bepaaldediagnosesmeerofminderwaarschijnlijk.20Bijonduidelijkediagnoseofbijonvoldoendeverbeteringofzelfsverslechteringvanhetklinische beeld ondanks de ingestelde therapie is het aan te bevelen om aanvullendeonderzoeken te verrichten. Er zijn diverse beeldvormende onderzoeken mogelijk bijuveitis(Gupta,2008):Een Optical Coherence Tomography (OCT)-scan is een hulpmiddel dat veel informatie25geeft, niet belastend is voor de patiënt en in de regel ook door de perifere oogartsverrichtkanworden.EenOCT-scankansnelduidelijkmakenoferbijpresentatiesprakeisvancystoidmacula-oedeem(CME).CME is invrijwelallegevalleneen indicatievoorbehandeling (zie bijlage 3.3). Het differentieert echter niet bij het stellen van dediagnose(Ciardella,2004;Onal,2014).EenOCT-metingbijdestartvandebehandelingis30van belang om het effect van de therapie te monitoren, naast het visus- en hetspleetlamponderzoek.Bij diagnose van uveitis en tijdens de behandeling of follow-up van een posterieureuveitis of panuveitis kan een initiele of kunnen herhaalde fundusfoto´s een nuttig35instrumentzijnomdeuveitisgoedoptevolgen.Het verrichten van een Fluorescentie angiografie (FAG) geeft aanvullende informatieover de conditie van de papil, de retina, het retinale pigmentepitheel en dechoriocapillaris.FAGisgeïndiceerdwanneerhetvanbelangisomdematevanretinale40betrokkenheid vast te stellen en bij verdenking op vasculitis, papillitis, of bijonvoldoende visusverbetering volgend op de ingezette behandeling. Een FAG kanaangevenofersprakeisvanaanhoudendeziekte-activiteitenkandedoelmatigheidvande ingestelde therapie bepalen. Een Indocyanine groen (ICG) angiografie geeft meerduidelijkheid overmogelijk inflammatoire processen in dediepere lagen. ICG kanmet45name inzichtgeven indebetrokkenheidvanhet chorioidbij inflammatoireprocessen.IndiendeFAGen/ofICGangiografieopkortetermijnnoodzakelijkzijnendezemetingenin het eigen centrumniet uitgevoerd kunnenworden, danwordt een spoedverwijzingnaareenandercentrumaanbevolen(Ciardella,2004;Samy,2014;Kempen,2013).


Bijdoorverwijzingnaareentertiaircentrumdientaltijdhetoogheelkundigbeeldbijdeeerste presentatie beschreven te worden en dienen de uitslagen van alle verrichteonderzoekenenhetklinischebeloopmeegestuurd teworden (zieookbijlage3.1voorbouwstenenvooreenverwijsbriefnaardederdelijn).5Ook het afnemen van voorste oogkamer(VOK)-puncties en/of het uitvoeren van eendiagnostische vitrectomie evenals het verrichten van complete diagnostiek met hetverkregenmateriaalzijnineenperifeercentrumvaaknietofonvolledigmogelijk.Alsdeafnamewel in het perifeer centrum uitgevoerdwordt, kan vers afgenomenmateriaal10ingestuurd worden naar het UMCU (zie voor de procedure bijvoorbeeld:http://www.umcutrecht.nl/nl/Ziekenhuis/Professionals/Diagnostiek-aanvragen/Medische-Microbiologie/Uveitis).Indiendeafnameenhetonderzoekvanintraoculairevocht(VOKofglasvocht) ineigen15centrum niet mogelijk is, is doorverwijzing naar een tertiair centrum gewenst.OogheelkundigecriteriavoorhetafnemenvaneenVOK-punctieofglasvocht-bioptzijn:eensterkeverdenkingopeeninfectieuzeoorzaakvandeuveitis,verslechteringvanhetklinischebeeldondankstherapie,deverdenkingvaneenmaskeradesyndroomenuveitisdooronbekendeoorzaakbijeenimmuun-gecompromitteerdpatiënt.20AanbevelingDevolgendeaanvullendeonderzoekenzijngeïndiceerd:− verricht een OCT-scan bij patiënten met uveitis met verdenking op macula-

oedeem;− verrichteventueeleenFAGvoordiagnostiekenhetmonitorenvandetherapiebij

betrokkenheidvanhetachterstesegment;− overweeg het verrichten van een ICG bij vermoeden van choroidale

betrokkenheid;− verricht een diagnostische VOK-punctie bij alle immuungecompromitteerde

patiëntenmetuveitisdooronbekendoorzaak;− overweeg een diagnostische VOK-punctie bij patiënten met uveitis die niet

reagerenopdestandaardtherapieofbijverdenkingopinfectieuzeuveitis;− verricht een diagnostische vitrectomie bij patiëntenmet uveitismet verdenking

van een maskeradesyndroom. Deze patiënten dienen bij voorkeur niet metsystemischecorticosteroïdenbehandeldwordententijdevanofkortvoorafgaandaandeoperatie.

Behandelinprincipemacula-oedeem(CME),ookbijpatiëntenmeteengoedevisus.25Indiendeadequatediagnostischeproceduresniet (tijdig) inheteigencentrumkunnenplaatsvinden, verwijspatiëntendanmet spoeddoornaareen tertiair centrumofnaareen specialist bekend met uveitisproblematiek. Vermeld bij doorverwijzing altijd hetklinischbeeldbijdeeersteepisodeendeuitslagenvanalleverrichtediagnostiek.


LiteratuurCiardella AP, Prall FR, Borodoker N, et al. Imaging techniques for posterior uveitis. CurrOpinOphthalmol

2004;15:519-30.Gupta A, Gupta V, Herbort CP, et al. Uveitis Text and Imaging. New Delhi: JaypeeBrothersMedicalPublishers,

2008.5KempenJH,SugarEA,JaffeGJ,etal.Fluoresceinangiographyversusopticalcoherencetomographyfordiagnosis

ofuveiticmacularedema.Ophthalmology2013;120(9):1852-9.Onal S, Tugal-Tutkun I, Neri P, et al. Optical coherence tomography imaging in uveitis. IntOphthalmol

2014;34(2):401-35.SamyA,LightmanS,IsmetovaF,etal.Roleofautofluorescenceininflammatory/infectivediseasesoftheretina10

andchoroid.JOphthalmol2014:418193.


3.5 Bijwelkeuitkomstenisverwijzingnodignaardederdelijn(oogartsineenUMC)ofeenanderespecialist?

InleidingUveitis is een relatief zeldzame aandoening met een ruime reeks van oorzaken. Eenperifereoogartsheeftinderegelbeperktervaringmetdediagnostischemogelijkheden5om uveitis vast te stellen en met de diverse vormen van therapieën, waaronderbijvoorbeelddesystemischeimmunosuppressievetherapie.HetafnemenenanalyserenvanVOK-punctiesendiagnostischevitrectomiemonstersisineenperifeercentrumnietaltijd mogelijk. Als het al kan, is het vaak lastig om met dit materiaal een completediagnostiekteverrichten.10Een multidisciplinaire behandeling door ervaren experts is bij sommige vormen vanuveitis noodzakelijk (Barisani-Asenbauer, 2012; Van Laar, 2013). De behandeling vanimmuungecompromitteerde patiënten of kinderen met uveitis vereist eveneenssamenwerking van diverse specialisten, bij voorkeur gespecialiseerd in15uveitisproblematiek(Heiligenhaus,2012;Hettinga,2014;Maca,2013;Vitale,2013).ZoekenenselecterenEr is voor deze deelvraag geen systematische literatuuranalyse verricht. Voor de20overwegingenisgebruikgemaaktvanrelevantepublicaties.OverwegingenDe visusbedreigendeuveitis is eenontstekingsproceswaardoor dedelen vanhet oog,25die cruciaal zijn voor het zien, blijvend kunnen beschadigen. Onder ernstige en/ofvisusbedreigendeuveitisvallenonderanderepatiëntenmetmaculabedreigendeuveitisenfunctionelemonoculimetuveitisaanhetgoedeoog.Ditzijnredenenomdepatiëntzo snel mogelijk bij voorkeur dezelfde dag nog naar een tertiair centrum door teverwijzen.30Doorverwijzen isookgeïndiceerdbij verdenkingvaneen“maskerade” (eenmaligniteitdie zich als uveitis presenteert), een snel progressieve uveitis, uveitis die ondanksmedicatie verslechtert of onvoldoende verbetert en uveitis bij immuun-gecompromitteerdepatiënten.35Ineengespecialiseerdcentrumkansneldiagnostiekplaatsvinden,onderandereviaeenintra-oculaire vloeistoffenanalyse, en vanuit een multidisciplinaire aanpak (Oahalou,2014; Teoh, 2013). Een reden voor doorverwijzing naar een tertiair centrum kan ookliggenindeontoereikendediagnostischemogelijkhedeninheteigencentrum.Diagnose40vansommige infectiesenmaskeradesyndromenkanslechtsopbasisvanVOK-punctiesof glasvochtbioptengeschieden, eneengespecialiseerd centrumbiedtdaarbij voordepatiëntdemeestcompletediagnostiek.Uveitis bij een immuungecompromitteerde patiënt kan zich atypisch manifesteren.45Bovendien treden opportunistische of zeldzame infecties vaker op bijimmuungecompromitteerd patiënten, net als multipele infecties (Amaratunge, 2010;Babu, 2006; Butler, 2012; Fardeau, 2002; Hasselbach, 2008; Rose-Nussbaumer, 2014;Takakura,2014;Tucker,2011;Westeneng,2007).Bijdezepopulatiepatiëntenishetvan


belangomsneldeinfectieuzeoorzakennategaan,metonderanderebehulpvanintra-oculairevloeistofanalyse(Harper,2009;Rothova,2008;Westeneng,2009).Bijnormaleuitslagenvandeuveitisscreeningincombinatiemetdesymptomenvaneenernstigeofchronischeuveitiskandeoogartsdepatiëntdoorverwijzennaareenandere5specialist om verder te zoeken naar de onderliggende oorzaak; ditmoet gebeuren opgeleide van de anamnese, het klinisch beeld en de differentiële diagnose (Van Laar,2013). Bij abnormale uitslagen hoort doorverwijzing naar het betrokken specialismevooreennadereanalyseen,indiennodig,medebehandeling.10Systemische immunosuppressieve therapie is geïndiceerd bij patiënten met ernstigeniet-infectieuze uveitis. Gezien de snelle ontwikkeling in de immunosuppressievetherapieenintroductievanvelenieuwemiddelenheefteenperifeerwerkendeoogartsvaak onvoldoende kennis en ervaring omdezemiddelen toe te passen.Dat geldt ookvoormenigacademischoogarts.Debehandelingvaneenuveitispatiëntmetsystemische15immunotherapiehoortdaarombijeenexpert(immunoloog, internist,reumatoloog)opditgebied,ofinnauwprotocollairoverlegmeteenexpertplaatstevinden.Zorgvoorkinderenmetuveitisistijdrovendgezienhetfeitdatervolledigoogheelkundigonderzoek nodig is, waaronder een oogdrukmeting en fundoscopie. Geregeld blijkt20systemische therapienoodzakelijk.Alle kinderenmetuveitis horendaarom tewordendoorverwezennaareenkinderartsdiebekend ismetuveitisproblematiek voornadereanalyse. De zorg voor kinderen met ernstige of langdurige uveitis hoort altijd in(samenwerkingmet)eentertiaircentrum(zieverderhoofdstukUveitisbijkinderen).25AanbevelingVerwijspatiëntenmetzeerernstigeen/ofvisusbedreigendeuveitiszosnelmogelijk(bijvoorkeurdezelfdedagnog)doornaareentertiaircentrum.Verwijs patiënten door naar een tertiair centrum voor diagnostiek indien demogelijkhedentotadequatediagnostiekinheteigencentrumontbreken(metnamebijverdenkingvaninfectieuzeuveitisenbijverdenkingvaneenmaskeradesyndroom).Verwijs een immuungecompromitteerde patiënt met uveitis door naar een tertiaircentrumvoordiagnostiekenbehandelingvanuveitis.30Verwijs patiënten door naar een immunoloog, internist of reumatoloog voormedebehandelingindienlangdurigesystemischeimmunosuppressievetherapienodigis.Verwijskinderenmetuveitismetonbekendeoorzaakdoornaareen(bijvoorkeurtertiaircentrum met een) multidisciplinair team van oogarts, kinderarts en/of immunoloog,internist of reumatoloog met expertise op het gebied van immunologischeaandoeningenvoornadereanalysevansystemischeoorzakenen, indienrelevant,voormedebehandeling(zieverderhoofdstuk8:Uveitisbijkinderen).Vooralleverwijzingengeldt:vermelddedifferentiëlediagnosegebaseerdophetklinischbeeldenalleuitslagenvanhetscreeningonderzoek.


LiteratuurAbadS,SèveP,DhoteR,etal.Guidelines for themanagementofuveitis in internalmedicine.RevMed Interne

2009;30:492-500.Amaratunge BC, Camuglia JE, Hall AJ. Syphilitic uveitis: a review of clinical manifestations and treatment

outcomes of syphilitic uveitis in human immunodeficiency virus-positive and negative patients. Clin5ExperimentOphthalmol2010;38:68-74.

BabuRB,SudharshanS,KumarasamyN,etal.Oculartuberculosisinacquiredimmunodeficiencysyndrome.AmJOphthalmol2006;142:413-8.

Barisani-AsenbauerT,MacaSM,MejdoubiL,etal.Uveitis-ararediseaseoftenassociatedwithsystemicdiseasesandinfections-asystematicreviewof2619patients.OrphanetJRareDis2012;29:57.10

ButlerNJ,ThorneJE.CurrentstatusofHIVinfectionandoculardisease.CurrOpinOphthalmol2012;23:517-22.FardeauC,RomandS,RaoNA,etal.Diagnosisoftoxoplasmicretinochoroiditiswithatypicalclinicalfeatures.AmJ

Ophthalmol2002;134:196-203.HasselbachHC,FickenscherH,NölleB,etal.Atypicaloculartoxoplasmosiswithconcomitantocularreactivation

of varicella-zoster virus and cytomegalovirus in an immunocompromised host. KlinMonblAugenheilkd152008;225:236-9.

HarperTW,MillerD,SchiffmanJC,etal.Polymerasechainreactionanalysisofaqueousandvitreousspecimensinthediagnosisofposteriorsegmentinfectiousuveitis.AmJOphthalmol2009;147:140-147.

HeiligenhausA,FoeldvariI,EdelstenC,etal.Proposedoutcomemeasuresforprospectiveclinicaltrialsinjuvenileidiopathicarthritis-associateduveitis:aconsensuseffortfromthemultinationalinterdisciplinaryworking20groupforuveitisinchildhood.ArthritisCareRes(Hoboken)2012;64:1365-72.

Maca SM, Amirian A, Prause C, et al. Understanding the impact of uveitis on health-related quality of life inadolescents.ActaOphthalmol2013;91:219-24.

OahalouA,SchellekensPA,deGroot-MijnesJD,etal.Diagnosticparsplanavitrectomyandaqueousanalyses inpatientswithuveitisofunknowncause.Retina2014;34:108-14.25

Peretz A, Guillaume MP, Casper-Velu L. Uveitis management: a multidisciplinaryapproach to assess systemicinvolvementandsideeffectsoftreatments.ActaClinBelg2002;57:142-7.

Rose-Nussbaumer J,GoldsteinDA,Thorne JE,et al.Uveitis inhuman immunodeficiencyvirus-infectedpersonswithCD4+T-lymphocytecountover200cells/mL.ClinExperimentOphthalmol2014;42:118-25.

RothovaA,deBoerJH,TenDam-vanLoonNH,etal.Usefulnessofaqueoushumoranalysisforthediagnosisof30posterioruveitis.Ophthalmology2008;115:306-11.

TalabaniH,AsserafM,YeraH,etal.Contributionsofimmunoblotting,real-timePCR,andtheGoldmann-Witmercoefficienttodiagnosisofatypicaltoxoplasmicretinochoroiditis.JClinMicrobiol2009;47:2131-5.

Takakura A, Tessler HH, Goldstein DA, et al. Viral retinitis following intraocular or periocular corticosteroidadministration: a case series and comprehensive review of the literature. OculImmunolInflamm352014;22:175-82.

TeohSC,DickAD.Diagnostictechniquesforinflammatoryeyedisease:past,presentandfuture:areview.BMCOphthalmol2013;8;13:41.

Tucker JD, Li JZ, Robbins GK, et al. Ocular syphilis among HIV-infected patients: a systematic analysis of theliterature.SexTransmInfect2011;87:4-8.40

Van Laar JA, van Velthoven ME, Missotten T, et al. Diagnosis and treatment of uveitis; notrestrictedto theophthalmologist.NedTijdschrGeneeskd2013;157.

Vitale AT, Graham E, de Boer JH. Juvenile idiopathic arthritis-associated uveitis: clinical features andcomplications,riskfactorsforseverecourse,andvisualoutcome.OculImmunolInflamm2013;21:478-85.

Westeneng AC, Rothova A, de Boer JH, et al. Infectious uveitis in immunocompromised patients and the45diagnosticvalueofpolymerasechainreactionandGoldmann-Witmercoefficientinaqueousanalysis.AmJOphthalmol2007;144:781-5.


Addendumhoofdstuk3Tabel3.1MogelijkeoorzakenvanuveitisTabel3.2Anatomischeclassificatievanuveitisenfrequentvoorkomendeoorzaken5Tabel3.3UveitisscreeningTabel3.4VragenlijstvoorpatiëntenBijlage3.1BouwstenenvoorverwijsbriefnaarderdelijnBijlage3.2ToelichtingfrequentverrichtediagnostischeonderzoekenbijuveitisBijlage3.3Behandelingvanmacula-oedeem10Tabel3.1 Mogelijkeoorzakenvanuveitis(NB:dezelijstisnietuitputtend)Infectieus Bacteriën Mycobacteriumtuberculosis

TreponemapallidumBorreliaburgdorferiiLeptospiraBartonellahenselae

Virussen CytomegalovirusHerpessimplexvirusVaricellazostervirusRubellavirusWestNilevirusDenguevirus

Parasieten OnchocercavolvulusToxoplasmagondiiToxocaracanis

Schimmels HistoplasmacapsulatumCandidasppCryptococcusneoformansAspergillusspp

Nietinfectieus Associatiemeteensysteemziekte

SarcoidoseAnkyloserendespondylitisJuvenieleidiopathischearthritisM.CrohnM.BehcetMultiplesclerose

Oogheelkundigesyndromen BirdshotchorioretinopathieParsplanitis

Maskeradesyndromen Maligne:lymfoom,retinoblastoomBenigne: vaak cardiovasculaire oorzaken zoals oculaireischemie,tapetoretinaledegeneratie

Toxisch Nietorganisch:Bifosfonaten,rifabutin,vemurafenibOrganischmateriaal:Euphorbiaplantensap,rupsenhaar

15


Tabel3.2 AnatomischeclassificatievanuveitisenfrequentvoorkomendeoorzakenofassociatiesinNederland

Anatomischeclassificatie Nietinfectieuzeoorzaak InfectieuzeagensUveitisanterior

HLA-B27geassocieerdReactieveartritisZiektevanCrohnJIAZiektevanBehcetSarcoïdoseTINU

HSVenVZVRubellavirusCMVMycobacteriumtuberculosis

Uveitisposterior

BirdshotchorioretinopathieIBDZiektevanBehçetSarcoïdoseAutoimmuunvasculitis

ToxoplasmagondiiVZVenHSVTreponemapallidumMycobacteriumtuberculosisBorreliaburgdorferiBartonellahenselaeCMV

Intermediaireuveitis

MultipelescleroseSarcoïdoseTINU

Borreliaburgdorferi

Panuveitis

SarcoïdoseZiektevanBehçetVogt-Koyanagi-HaradaPsoriasis

ToxoplasmagondiiVZVenHSVTreponemapallidumMycobacteriumtuberculosis

NB:verschillendeziektebeeldenkunneninelkaaroverlopendeanatomischelokalisatiehebben5Tabel3.3 Uveitisscreening(toelichtingziehoofdstuk3) ANTERIOR INTERMEDIAIR POSTERIOR PANUVEITIS SCLERITIS KINDERENBSE,CRP,bloedbeeld,lever,nierfuncties

+ + + + + +

HLA-B27 + - - + + +HLA-A29 + ACE + + + + + -Treponemaserologie1

(TPHA/TPPA)+ + + + + -

QuantiFERONIGRA/Mantoux +2 + + + + +2

ANCA - - +2 - + -Reumafactor/anti-CCP - - - - + -ANA +2 - - - +2 +X-thorax + + + + + -1bijpositieveuitslagookhivtesten2opindicatie10Opindicatiescreenenop:borrelia,proteinurieenbeta2microglobulineinurine,ofHIV Screeningkanafhankelijkvandeindividuelesituatiewordenaangepast(ziebijlage3.1)


Tabel3.4 VragenlijstvoorpatiëntenmetuveitisNaam Beroep Voeltuzichgezond? Welkeziekteshebtudoorgemaakt? Bentuooitopgenomengeweest?Wanneerenomwelkereden?

Bentuooitgeopereerdgeweest?Zoja,weetunogwelkeoperatie/s?

Bentuonderspecialistischebehandeling?Zoja,welkspecialisme?Naamspecialistenziekenhuis:

Gebruiktugeneesmiddelen?Welkeenwaarvoor?

BentuvolgenshetRijksVaccinatieProgrammagevaccineerd?

Benturecentgevaccineerd? Gebruiktu:Alcohol?Drugs?Sigaretten?

Komenindefamilieoogziektesvoor?Zoja,welke?

Komenindefamiliealgemeneziektesvoor?Zoja,welke?

Bentuooitindetropengeweest?Zoja,hoelangenwaar?Bentudaarziekgeweest?

HartenvatenBentuooitbijeenhartspecialistgeweest? Hebtuooithogebloeddrukgehad? Hebtuooitietsaanhethartgehad? Hebtuooitlastvanhartkloppingengehad? Bentukortademigbijinspanning?Hebtudikkeenkels’savonds?

Kuntugoedplatliggen? 5LongenHebtuietsbijzondersmetdelongengehad? Hebtuooiteenfotovandelongenlatenmaken?Zoja,wanneer?Inwelkziekenhuis?

Bentuvaakverkouden? Moetuveelhoesten?Slijmopgegeven?Ooitbloederbijgehad?

Bentukortademig? Hebtucontactgehadmetiemanddietuberculoseheeft(gehad)?

MaagendarmenBentuongewildafgevallen? Hebtulastvanmaagklachten(zuurbranden)? Hebtuvaakdiarree? Hebtuooitzwarteontlastingofbloedbijdeontlastinggehad?


UrogenitaalHebtuooit Ietsaandenierengehad? Eengeslachtsziektegehad?

Zoja,welke?Hoewasubehandeld?

Vrouwen Normalemenstruatie? Zwangerschappen? Bentunuzwanger? BewegingsapparaatHebtuooitupijnlijkegewrichtengehad?Dikkeengezwollengewrichten?

Hebtugeregeldlastvanrugpijnofspierpijn? Huid5Hebtuooithuiduitslaggehad?Zoja,weetuwathetwas?

Hebtuooitpaarsebobbelsopdebenengehad? Hebtuooitgordelroosgehad? Hebtuooiteenkoortslipgehad? Hebtuooitpijnlijkezweertjesindemondgehad? Hebtuooitpijnlijkezweertjesopdegeslachtsdelengehad?

Hebtulastvanovermatigehaaruitval? Hebtulastvanwittevlekkenopdehuid,dienietmeekleurenindezon?

Bentuooitdooreenteekgebeten?Zoja,ontstondereenroodvlakterplaatse?

Hebturecentcontactgehadmetiemand(kind)diewaterpokkenofeenandereinfectieziektehad?

CentraalzenuwstelselHebtuvaakhoofdpijn? Hebtuooiteenperiodevantijdelijkkrachtsverliesdoorgemaakt?

Hebtuweleenshetgevoelalsofuopwattenloopt? Hebtulastvanoorsuizen? Kuntuuwevenwichtgoedbewaren? Kuntugoedhoren? Kuntuuwledematengoedbewegen?

10


Bijlage3.1 BouwstenenvoorverwijsbriefnaarderdelijnIndien een patiënt verwezenwordt naar een derdelijns ziekenhuis graag de volgendegegevensindeverwijsbriefvermelden/meesturen:5

• Anamneseenoogheelkundigonderzoekbijeersteconsult• Verloopvandeaandoening• Oogheelkundigonderzoekbijverwijzing• Medicatie• Laboratorium/virologische/VOK/radiologieuitslagen10• BeeldenvangemaakteFAG’s,GVO’senOCT’s

• Gegevens/uitslagen van verwijzingen naar andere specialisten in verbandmet deaandoening


Bijlage3.2 ToelichtingfrequentverrichtediagnostischeonderzoekenLaboratoriumonderzoekenRoutine bloedbepalingen van BSE (bloedbezinking), CRP (C-reactief proteïne),bloedbeeld, leverennierfunctie zullennietdirect leiden totde specifiekeoorzaakvan5ziekte, maar zijn wel zinvol om bij alle uveitis patiënten te verrichten. De uitslagenkunnendeaanwijzingengevenomtrentdesystemischeinflammatieactiviteitenbijdrageaan diagnose (zoals hoog BSE bij auto-immuun aandoeningen, bloedbeeld afwijkingenbij maligne maskerade syndromen of eosinofilie bij parasitaire infecties) en helpenoogartsmethetplannenvanverderediagnostiek.Tevenszijndezeuitslagenvanbelang10alsuitgangspuntvoordeeventueleimmunosuppressievetherapie.ZiektespecifiekebepalingenHLA-B27 geassocieerde uveitis is de meest frequente vorm van anterieure uveitis en15komt voor in associatiemet systeemziektes zoals ankyloserende spondylitis, reactieveartritis,artropathiebijpsoriasis,en inflammatoiredarmziektes.Hetverrichtenvaneenröntgenfotovanhetsacroiliacale(SI)gewrichttijdensdescreeningvooruveitisisminderzinvoldanhetbepalenvanHLA-B27.SlechtseengedeeltevanpatiëntenmetHLA-B27geassocieerde uveitis heeft een systeemziekte en de imaging kan beter door een20reumatoloogaangevraagdwordeninhetgevalvaninflammatoirerugklachten.Serum angiotensine-converting-enzyme (ACE) en serum lysozyme zijn stoffen, diegemaakt worden door de macrofagen in granulomen. Verhoogde serum ACE wordtgezienin50tot90%vanpatiëntenmetsarcoïdose,echterACEisvoordezeaandoening25niet specifiek. Verhoogde serum ACE waardes komen voor op kinderleeftijd zodat bijkinderendezebepalingminderzinvolis.Serumlysozymeiseveneensaspecifiekenkannut hebben bij patiënten die ACE-remmers gebruiken. Bij oogsarcoïdose, kan de ACEsecretie door granulomenminimaal zijn en hoeft niet het serumgehalte te verhogen,dusdenormaleACE-waardessluitendediagnosesarcoïdosenietuit.Eennieuweniet-30specifieke bepaling die mogelijk ziekteactiviteit reflecteert is de circulerendeinterleukine-2 receptor (soluble IL-2R), hiervan zijn echter nog geen gecontroleerdestudies.Syfilis serologie.Voorhet stellenvandediagnose syfilis zijnverschillendeserologische35testen beschikbaar. Als screening wordt meestal een combinatie van een niet-treponema en een specifieke treponema test gebruikt (zie LCI-richtlijn Syfillis, 2011).VDRL (Veneral Disease Research Laboratory) is een niet-treponema test die berust opeen reactie met cardiolipine en die een maat is voor de activiteit van de infectie.Treponema testen blijven na de infectie gedurende het hele leven positief, de niet-40treponematestennormaliseren.ANA (antinuclaire antistoffen). Zijn auto-antistoffen gericht tegen onderdelen van decelkernen. Bij patiënten met bepaalde auto-immuunziektes zijn deze vaak in eenverhoogdehoeveelheidaanwezig.LageANAtiterszijnaspecifiekenfrequentaanwezig45bij oudere personen. Nadat een positieve ANA is gevonden, zullen de specifiekeantinucleaireantistoffenbepaaldworden.Dezezijnmindervaakaanwezig.Eenbepaaldpatroon van deze antistoffen kan bijdragen aan de diagnose voor een bepaalde auto-immuunziektes (bijvoorbeeld systemische sclerose, syndroom van Sjögren). Op grond


vandezeautoantistoffenkangeendiagnosegesteldworden,dezedienendaaromalleenafgenomentewordeninhetkadervanhetklachtenpatroonvandepatiënt,dankunnenzeeenbijdragezijnvoorhetstellenvandediagnose.BijkinderenmetJIAiskenmerkenddatdereumaserologienegatiefisenANAvaakpositief.5Reuma serologie dient voor de diagnose reumatoïde artritis (RA). RA is de meestfrequente systeemziekte geassocieerd met scleritis. Positieve reumaserologie (IgM-reumafactorenanti-CCP(antistoffentegengecitrullineerdeeiwitten)wordengevondenbij70%tot80%vandeRApatiënten.10ANCA (anti-neutrofiele cytoplasmatische antistoffen) zijn antistoffen gericht tegenintracellulaire eiwitten van neutrofiele granulocyten. Er worden twee typen ANCAonderscheiden: c-ANCA: cytoplasmatisch (deze passen bij granulomatosis metpolyangiitis,oudebenamingm.Wegener)enp-ANCA:perinucleair(dezepastbijdiversevasculitiden, colitis ulcerosa en kan ook bij retinale vasculitis voorkomen). ANCA’s15wordenbijscleritisbepaaldinhetkadervandediagnoseANCA-geassocieerdevasculitis.RadiologieRöntgenfoto van de thorax wordt aangevraagd om de diagnose sarcoïdose of20tuberculose te onderzoeken. Vergrote hili (bilaterale hilaire lymfadenopathie) is demeest frequentebevinding (50-80%)bij systemischesarcoïdose.CT-scan is sensitiever,maargeeftmeerstraalbelastingen iskostbaarderdandeX-thorax.Devergelijkingvankosten-baten analyse betreffende X-thorax en CT voor de diagnose sarcoïdose oftuberculose bij uveitis patiënt is niet verricht. Sommige experts verrichten geen X-25thorax,maarvragenbijuveitisbeeldensuspectvoorsarcoïdosedirectCTaan.Mantouxtest(ooktuberculoseskintest,TST)iseenintradermaletestvoordediagnosevan(latente)TBinfectie.Dezetestheefteenlagespecificiteitensensitiviteit,detestkanpositief zijn na Bacillus-Calmette-Guerin (BCG) vaccinatie en bij infecties met andere30Mycobacteriënenkanbovendienpositiefwordenna frequentherhaaldeTST’s.Tevenskan TST vals negatief zijn bij immunosuppressie of (tijdelijk) bij ernstige actievetuberculose.TSTmaaktgeenverschiltussenactieveoflatenteTBinfectie.EennegatieveTSTtestbijeenpatiëntnaBCGvaccinatiekanwijzenopsarcoïdose.35InterferonGammaReleaseAssay(IGRA)testenzijnspecifiekerdanTST.IGRAtestenzijngebaseerd opmeting van de γ-interferonproductie van lymfocyten van de patiënt naincubatie met de tuberculose specifieke antigenen. IGRA geeft geen fout-positiefresultaatnaBCGvaccinatieenblijftpositiefbijdepatiëntenmetsarcoïdoseen(latente)TB.DemeestbekendeIGRAtestenzijndequantiferonenElispot-test.OokIGRAtesten40kunnennietdiscriminerentussenactieveen latenteTB infectie.ZieookdeLCI-richtlijnTuberculose(2014).Additionelediagnostischetesten:45De diagnostische waarde van een serologisch onderzoek naar diverse infectieuzeoorzakenvanuveitishangtafvanhetpercentagevandeseropositievebevindingenindepopulatie. Indien de prevalentie van positieve serologie bij de meerderheid van depopulatieaanwezigis(bijvoorbeeldherplexsimplexvirusofcytomegalovirus),danisde


diagnostische waarde van deze test voor de oorzaak van uveitis nihil. Een negatieveserologiekaneeninfectieweluitsluiten.Indiendepositievetestzeldenindepopulatievoorkomt(syfilis)danisdewaardenatuurlijkhoger.Depositieveserologischetestheefthogerediagnostischewaardebijdekinderenomdatdekansdatzepositiefzijnkleinerisdan in de volwassenen populatie. De serologie voor Toxoplasma, Toxocara, Borrelia,5Bartonella, Brucella, Leptospira, Coxiella, Coxsackie en andere microorganismen kanaangevraagd worden.Een negatieve Toxocara serologie sluit oculaire toxocariasis nietuit.Proteinurie(metnamebeta-2microglobulines),kanwijzenopgestoordenierfunctieen kan van belang zijn bij verdenking op TINU (tubulointerstitiele nefritis en uveitissyndroom) of andere nefropathie. De waarde van de screening op beta-210microglobulines bij kinderuveitis is nog onbekend. HLA bepalingen, zoals HLA-A29 ofHLA-B51kunnenbijverdenkingopbirdshotchorioretinopathieofziektevanBehçetdediagnoseondersteunenechterzijvormengeendiagnostischcriterium.AanvullendeimagingzoalsMRIhersenenkanplaatsvindeninindividuelegevallen.15Weefseldiagnostiek.Hetbevestigenvandediagnoseuveitisdoormiddelvanbiopsieiswaardevol,echterlastigteverkrijgen.Perioculaireweefselszoalsconjunctiva,traanklierenhuid,zijngeschiktvoorhetstellenvandediagnosesarcoïdose,waarbijeengerichteconjunctivabiopsievakerpositiefisdandeongerichte.Chorioretinaleofretinalebiopsie20is een moeilijke procedure met mogelijke complicaties en wordt slechts inuitzonderingssituatiesverricht.Diagnostischevoorsteoogkamerpunctie25Diagnostische voorste oogkamer (VOK) punctie is een snelle enmakkelijke procedure,die op de polikliniek verricht kan worden. Het volume van de verkregen vloeistof isbeperkt tot 100-200 microliter en de verdeling van het sample naar verschillendelaboratoria is lastig. Meestal worden PCR (polymerase chain reaction) en GWC(Goldman-Witmer coëfficient) verricht; soms cytologie of kweek. VOK punctie kan30positieveuitslag gevenookbij uveitis posterior. PCR is vooral vanwaardebij immuundeficiëntepatiëntenenbijherpesvirussen,GWCbijrubellavirusenToxoplasma.Omdatde meeste laboratoria slechts een PCR-analyse verrichten, is het zinvol om bij deverdenking op toxoplasma of rubellaviruse het materiaal (of de patiënt) op (door) testuren naar een uveitiscentrum waar ook GWC bepaald wordt. Bepaling van35interleukineszoalseenverhoogdeIL10/IL6ratiogevendiagnostischeaanwijzingenvoorintraoculair lymfoom, maar geen bevestiging van een diagnose. Voor cytologie bevatVOKsamplemeestaleentebeperktaantalcellen.Glasvochtbiopt40Diagnostisch glasvochtbiopt door middel van pars plana vitrectomie (PPV) biedt eenmogelijkheidomtot2mlonverdundglasvochtteverkrijgenvoordiagnostiek.Metdezegrotere volumes kunnenmeerdere onderzoeken uitgevoerdwordenmet inbegrip vancytologischediagnostiek,PCR,GWC,flowcytometrieenkweken.EendiagnostischePPVwordtinderegelverrichtbijernstigeuveitismetnegatievediagnostischeuitslagen(met45inbegrip van VOK punctie) of primair verricht bij zeer ernstige vitritis/retinitis ofverdenking op lymfoom. PPV kan het beste door ervaren vitreoretinaal chirurgplaatsvindeninhetcentrumwaardiagnostiekadequaatkanplaatsvinden.


Bijlage3.3 Behandelingvanmacula-oedeem(CME)Doelvandebehandelingvanhetmacula-oedeemisdatditverdwijnt,datwilzeggenooksubklinische vormenmet een nog normale visusworden vrijwel altijd behandeld . Dekansomvisusverbetering(ofvisusbehoud)tebereiken,isbeterbijeenniet-oedemateusmacula(Lardenoye,2006).Doelvandebehandelingisdusnietaltijdeenverbeteringvan5de visus, maar ook het behoud van een zo goed mogelijke visuele functie. Debehandelingenfollow-upvanmacula-oedeemgaatomdezeredenopgeleidevanOCTen zo nodig ook met behulp van fluorescentie-angiografie. Voor de behandeling vaninflammatoir macula-oedeem wordt een stapsgewijze benadering geadviseerd. Indienmogelijkmoetdeonderliggendeoorzaak(zoalsinfectieofsysteemziekte)vandeuveitis10eerstbehandeldwordenendeontsteking tot rustgebrachtworden (ziehoofdstukkenbehandeling).Hetstoppenvanrokenisgeïndiceerd(Lin,2010;Thorne,2008;VanKooij,2008).In figuur3.1wordteenbehandelalgoritmevoorgesteld (Ossewaarde-vanNorel, 2011).15Bij een mild macula-oedeem is een proefbehandeling met NSAID-druppels ofcorticosteroïd druppels een optie, maar meestal is het nodig om direct krachtiger tebehandelen.Bij een unilateraal macula-oedeem wordt als begintherapie peri-oculaire20corticosteroïdinjectiegeadviseerd.Bijeenbilateraalmacula-oedeemkaneenstootkuurprednison (zie bijlage 6.3 bij Hoofdstuk Systemische behandeling) worden overwogenom de kans van oogdrukverhoging en cataractvorming te verminderen. Tevens kanacetazolamidewordentoegevoegd indedoseringvan3dd125mggedurendeviertotzesweken.Hiernadienteenevaluatievanheteffectplaatstevinden:indiengeeneffect25is opgetreden, dient acetazolamide gestopt te worden. Bij een gunstig effect kan dedosis worden aangepast. Wanneer het macula-oedeem niet geheel verdwijnt ofrecidiveert,kaneenkuurmetsystemischecorticosteroïdenwordengegevenofdeperi-oculaire injectiewordenherhaald, indienergeensprakeisgeweestvancorticosteroïd-geïnduceerdeoogdrukverhoging.30Bijeenbilateraalbeeldwordteenkuurmet systemischecorticosteroïdenaangeraden.Indien een lange (meer dan drie maanden) behandeling verwacht wordt, wordt eencorticosteroïd-sparende immunosuppressievemedicatiegeadviseerd.Ditdient,ofdooreen oogartsmet ervaringmet dezemiddelen en/of in nauwe samenwerkingmet een35immunoloog, internist of reumatoloog met expertise op dit gebied te gebeuren inverband met de mogelijke bijwerkingen en de laboratoriumcontroles (zo nodigdoorverwijzing naar een gespecialiseerd uveitiscentrum). Het doel is om de uveitisgeheeltotrusttebrengenenmacula-oedeemtelatenverdwijnen.40Bijpersisterendmacula-oedeemenrustigeuveitis(geenactievetekenenvanontstekingbijoogheelkundigonderzoeken/ofophetFAG),kunnenintravitrealeanti-VEGFinjectiesgeprobeerd worden en indien effectief, via een treat-and-extend procedure wordenafgebouwd (Gulati, 2011).Ook intravitreale corticosteroïden,bij voorbeeld indevormvan een afbreekbare corticosteroïdimplantaat kunnen ingezet worden (zie ook45HoofdstukCorticosteroïdimplantaten).Weldientmenrekeninghoudenmeteentijdelijkeffectvandezepreparaten.Bijpersisterendmacula-oedeemenrustigeuveitiskaneenbehandeling met octreotide worden toegevoegd. Pars plana vitrectomie onderbeschermingvananti-inflammatoiremedicatie isookeenoptie.Heteffectopmacula-


oedeem wordt verklaard door verwijdering van ontstekingsmediatoren en eeneventuelevitreomaculairetractie(Becker,2005;Garweg,2007;Gutfleisch,2007;Schaal,2008;Tranos,2006).Eengunstigeffectvan interferonalpha isookbeschreven,echterdesystemischecomplicatieszijnfrequent(Deuter,2009).5Figuur3.1 Behandelalgoritme

LiteratuurBeckerM,DavisJ.Vitrectomyinthetreatmentofuveitis.AmJOphthalmol2005;140(6):1096-105.10Deuter CM, Kötter I, Günaydin I, et al. Efficacy and tolerability of interferon alpha treatment in patientswith

chroniccystoidmacularoedemaduetonon-infectiousuveitis.BrJOphthalmol2009;93(7):906-13.Fine HF, Baffi J, Reed GF, et al. Aqueous humor and plasma vascular endothelial growth factor in uveitis-

associatedcystoidmacularedema.AmJOphthalmol2001;132(5):794–6.GarwegJG,BeckerM,LommatzschA,etal.Updateonvitrectomyforpediatricuveitis.KlinMonblAugenheilkd15

2007;224(6):538-42.GulatiN,ForooghianF,LiebermanR,etalVascularendothelialgrowthfactor inhibition inuveitis:asystematic

review.BrJOphthalmol2011;95(2):162-5.GutfleischM,SpitalG,MingelsA,etal.Parsplanavitrectomywith intravitreal triamcinolone:effectonuveitic

cystoidmacularoedemaandtreatmentlimitations.BrJOphthalmol2007;91(3):345-8.20Lardenoye CW, van Kooij B, Rothova A. Impact of macular edema on visual acuity in uveitis. Ophthalmology

2006;113(6):1446-9.LinP,LohAR,MargolisTP,etal.Cigarettesmokingasariskfactorforuveitis.Ophthalmology2010;117(3):585-

90.Ossewaarde-vanNorelA,RothovaA.Clinicalreview:Updateontreatmentofinflammatorymacularedema.Ocul25

ImmunolInflamm2011;19(1):75-83.SchaalS,TezelTH,KaplanHJ.SurgicalInterventioninRefractoryCME—RoleofPosteriorHyaloidSeparationand

InternalLimitingMembranePeeling.OculImmunolInflamm2008;16(5):209-10.ThorneJE,DanielE,JabsDA,etal.Smokingasariskfactorforcystoidmacularedemacomplicatingintermediate

uveitis.AmJOphthalmol2008;145(5):841-6.30TranosP,ScottR,ZambarajkiH,etal.Theeffectofparsplanavitrectomyoncystoidmacularoedemaassociated

withchronicuveitis:arandomised,controlledpilotstudy.BrJOphthalmol2006;90(9):1107–10.Van Kooij B, Probst K, Fijnheer R, et al. Risk factors for cystoidmacular oedema in patientswith uveitis. Eye

2008;22(2):256-60.

35


Hoofdstuk4TopicalebehandelingUitgangsvraagHoekanuveitistopicaalwordenbehandeld?5Deelvragen4.1 Wat is de waarde van lokale druppeltherapie (steroïden, NSAID’s (non-steroidal

anti-inflammatorydrugs),mydriatica)bijeenpatiëntmetuveitis?4.2 Iserverschilineffectiviteittussendeverschillendedruppels(steroïdenonderling,10

NSAID’sonderlingofmydriaticaonderling)?4.3 Is er verschil in bijwerkingen tussen de verschillende druppels (steroïden

onderling,NSAID’sonderlingofmydriaticaonderling)?15InleidingVanafdejarenvijftigbestaatdestandaardtherapiebijuveitisanterioruittoedieningvantopicale (glucocorticoïd- en eventueel NSAID-)druppels en cycloplegie. Het is echteronduidelijk wat de effectiviteit van de verschillende oogdruppels is. In het algemeenstart men de behandeling met hoogfrequent gegeven, krachtig werkende20steroiddruppels(en/ofzalf).Daarbijgeldtdathoeheftigerdeontstekingsreactieis,hoeintensieverdelocalebehandelingmoetzijn.Daarnaastwordenmydriaticagegevenomreeds aanwezige synechiën te trachten op te heffen (kortdurend) en/of synechiaeposteriores te voorkómenen/ofpijn te reduceren (langere tijd).Deplaats vanNSAID-oogdruppelsindebehandelingvanuveitisanteriorisonduidelijk.25De locale therapiewordt afgebouwd op geleide van het klinisch beeld; het afbouwenwordt pas gestartwanneer de ontstekingsreactie (vrijwel) volledig tot rust lijkt te zijngekomen.Daarbijzijndebelangrijksteparametersvoordeheftigheidvandeontsteking:hetaantalontstekingscellenindevoorsteoogkamer,dematevanhetTyndall-effect,de30aanwezigheidvanfibrine,hypopyonensynechiaeposteriores.Dezeparameterswordenook gebruikt voor het monitoren van het effect van de therapie, behalve deTyndallreactie. Dit is geen goede parameter om het effect van de therapie mee temeten,omdatTyndallveelmoeilijker therapeutischtebeïnvloeden isen langdurigkanblijvenbestaannaeendoorgemaakteuveitisanterior.35In het geval van eenHerpes Simplex of Varicella zoster geassocieerde uveitis anteriorwordtgeadviseerdantiviraletherapietoetevoegen(ziebijlage4.1).40ZoekenenselecterenVoordezedeelvraagisspecifiekliteratuuronderzoekverricht. IndedatabasesMedline,Embase en Cochrane is vanaf 2006 met relevante zoektermen gezocht naar RCT’s,systematische reviews en zowel vergelijkend als niet-vergelijkend observationeelonderzoek (cohortstudies en case series) waarin de effectiviteit van druppeltherapie45voor uveitis wordt onderzocht. De zoekstrategie is weergegeven in de bijlage‘Zoekverantwoording'. De literatuurzoekactie leverde 537 treffers op. Studies dievoldeden aan de volgende selectiecriteria zijn opgenomen in de samenvatting van deliteratuur:


− origineel vergelijkend of niet-vergelijkend onderzoek naar topicale behandelingvanuveitis;

− interventie: druppeltherapie met steroïden, druppeltherapie met NSAID’s,druppeltherapiemetmydriatica;

− controle bij vergelijkend onderzoek: geen druppeltherapie, placebodruppels,5anderedruppeltherapie,druppelsonderlingvergelijken;

− studiebijpatiënten(geendierexperimenteelonderzoekofinvitrostudies);− rapportage van ten minste een van de volgende uitkomstmaten: inflammatie

(cellen, tyndall); cystoidmacula-oedeem; synechiae; cataract; intra-oculairedruk(IOP);10

− tenminstetienpatiëntengeïncludeerd.Opbasisvanbovengenoemdecriteriawerdenzevenartikelengeselecteerd.15SamenvattingliteratuurErwerdéénsystematischereviewvanzesRCT’senéénRCT,dienietindesystematischereview is opgenomen, gevondenmet betrekking tot de effectiviteit van oogdruppels.Omdat de systematische review de individuele RCT’s beperkt beschrijft, is ervoorgekozendezesRCT’sapart tebeschrijven.DezeRCT’szijnvóór2006gepubliceerd.De20systematische review waarin ze zijn opgenomen komt uit 2010. Er werd éénretrospectief onderzoek gevonden naar complicaties ten gevolge van het gebruik vantopicalesteroïden.De resultaten van de RCT’s konden niet gepoold worden wegens verschillende25vergelijkingen en/of verschillend gedefinieerde uitkomstmaten. Voor gedetailleerdeinformatie over de geselecteerde studies wordt verwezen naar de bijlage ‘Evidence-tabellen’.Deresultatenwordenhieronderpervergelijkingenperuitkomstmaatweergegeven.30Glucocorticoïdeoogdruppelsversusplacebooogdruppels1)Betamethasonvs.clobetasonvs.placebooogdruppelsDe RCT van Dunne (1979) includeerde 60 patiënten met acute unilaterale niet-granulomateuzeuveitis anterior en vergeleek twee lokaal toegepaste glucocorticoïden35(betamethason en clobetason oogdruppels) met placebo oogdruppels. Patiëntenwerdengeïnstrueerd tweedruppelselke tweeuur inhetontstokenoog tedruppelen.Naastdezeoogdruppelskregenallepatiëntentweemaaldaagsatropineoogdruppels.Nadriewekenbehandelingwerddeverandering inklinischeverschijnselen(onderandereoedeem, flare, cellen voorste oogkamer en glasvocht) en symptomen (onder andere40troebel zien, photophobie, pijn) klinisch beoordeeld en uitgedrukt in een score. Eenklinisch relevanteverandering in scorewerdniet gedefinieerd.Voordeanalysewarende resultaten van 48/60 (80%) patiënten beschikbaar (N=18 betamethason, N=16clobetason, N=14 placebo). Redenen voor uitval van patiënten waren: verslechtering(vierpatiëntendieplacebooogdruppels kregen), nietop komendagenvoor follow-up45(N=6),verkeerdemedicatie(N=1),bilateraleuveitis(N=1).


VerbeteringklinischeverschijnselenDe betamethason oogdruppels gaven een statistisch significante verbetering van deklinische verschijnselen ten opzichte van de placebo oogdruppels na 21 dagenbehandeling. Clobetason oogdruppels waren niet statistisch significant beter dan deplacebooogdruppels.5Na drie dagen behandeling gaven de glucocorticoïden een statistisch significanteverbeteringvandesymptomentenopzichtevandeplacebooogdruppels.Diteffectwasnietmeerstatistischsignificantna21dagenbehandeling.10OogdrukClobetason oogdruppels hadden minder effect op het stijgen van de oogdruk bijbekende ‘steroid high responders’ en mensen met oculaire hypertensie danbetamethason oogdruppels. Of dit verschil statistisch significant was, wordt nietvermeld.15Glucocorticoïdeoogdruppelsversusglucocorticoïdeoogdruppels1)OngeconserveerdemethylprednisolonsuccinaatversusgeconserveerdeprednisolonacetaatoogdruppelsDeRCTvanHedayatfar(2014)includeerde78patiënten(78ogen)metacuteunilaterale20niet- granulomateuze en niet-infectieuze uveitis anterior (mild tot matig ernstig,tenminste 2+ cellen, maar geen fibrine of hypopyon). De RCT vergeleek topicaleongeconserveerde methylprednisolon sodium succinaat 1% oogdruppels (N=40) metgeconserveerde prednisolon acetaatsuspensie 1% oogdruppels (N=38). Patiëntenwerdengeïnstrueerddezedruppels iederuur tegebruikengedurendedeeersteweek.25Na1weekwerdbeslotenaanvullendebehandelingtegeven(bijonvoldoendeklinischerespons:treatmentfailures),ofhetafbouwentestarten(bijvoldoenderespons).Naastdezeoogdruppelskregenallepatiëntenomdeachtuurhomatropineoogdruppels.Natwee weken behandeling werd de ontstekingsactiviteit en eventuele toxiciteitgeëvalueerd. Voor de analyse waren de resultaten van 38/40 (95%) patiënten die30methylprednisolon succinaat toegediend kregen en 34/38 (89%) patiënten dieprednisolon acetaat kregen, beschikbaar. Redenen voor uitval van patiënten waren:schendingvanhetstudieprotocol(N=4)ennietopkomendagenvoorfollow-up(N=2).Succesvanbehandeling35Succesvollebehandelingwasgedefinieerdals:ontstekingscellenindevoorsteoogkamer(VOKscore)≤1.Erbleekna14dagengeenstatistischsignificantverschil(p=0,582)tezijntussendeoogdruppelswatbetrefthetaantalsuccesvollebehandelingen:29/38(76,3%)vandeogen indeongeconserveerdemethylprednisolon succinaat groepversus24/34(70,6%)vandeogenindegeconserveerdeprednisolonacetaatgroep.Erwassprakevan40‘non-inferiority’tussendeoogdruppels.Inbeidegroepenwarenerevenveelpatiënten(18%)dienaéénweekbehandelinggeenklinischeverbeteringlietenzien(≥2puntendalinginVOKscore).Zijwerdenbeschouwdalsnietreagerendoptopicalebehandelingenkregenaanvullendeenregionalesteroïde45injectieoforaleprednisolon.


Bijwerkingen(irritatie)De patiënten die ongeconserveerdemethylprednisolon succinaat oogdruppels kregen,hadden statistisch significant minder last van irritatie door de oogdruppels dan depatiëntendiegeconserveerdeprednisolonacetaatoogdruppelskregen(p=0,01).5Er werd geen statistisch significant verschil gevonden in oogdruk tussen de groepengedurendedefollow-up.2)Loteprednol0,5%versusprednisolone1%De Loteprednol Etabonate US Uveitis Study Group (1999) voerde twee RCT’s uit. De10studies werden gefinancierd door farmaceutische bedrijven (Pharmos en Bausch &Lomb)endeauteurswarenwerkzaambijditbedrijf.DeeersteRCTwerduitgevoerdinzowelAmerika als Engeland. Echter, alleende data uit Amerika zijn gebruikt vanwegeverschillen in uveitiszorg in beide landen en omdat de tweede RCT alleen in Amerikawerduitgevoerd.15In de eerste RCT (N=70)werdenpatiënten geïncludeerdmet acute uveitis anterior eneen VOK-score ≥1,5 (11 tot 15 cellen per veld). Patiënten met hypopyon werdenuitgeslotenvandeelname.DeRCTvergeleekloteprednol0,5%oogdruppels(N=36)metprednisolon1%oogdruppels(N=34).Vandag0tot7werdgeadviseerdachtkeerdaags20tedruppelen,vandag8tot14zeskeerdaags,dag15tot21vierkeerdaagsendaarnawerd afgebouwd op geleide van het klinisch beeld. Naast deze oogdruppels kregenpatiënten cycloplegie en glaucoommedicatie, indien de behandelaar dit geïndiceerdvond. Na 35 dagen behandeling werd de tijd tot een VOK score van 0 en het aantalpatiëntenmeteenVOK-scorevan0geëvalueerd.Voordeanalysewarenderesultaten25van 34/36 (94%) patiënten in de loteprednolgroep en 32/34 (94%) patiënten in deprednisolongroep beschikbaar. Redenen voor uitval van patiënten waren: alleenbaselinescorebeschikbaar(N=2),andereoogreedsgeïncludeerd(N=2).Vanwege een te laag aantal deelnemers in de eerste studie werd een tweede RCT30opgezetwaarbij patiënten eenminimale VOK-score van 1,0 (6 tot 10 cellen per veld)moestenhebbenvoor inclusie. IndezeRCTwerddedosering(frequentie)tenopzichtevandeeersteRCTopgevoerd(dag0tot7, iederuurtot16keerperdag;dag8tot14,iederetweeuur,totachtkeerperdag;dag15tot21,vierkeerperdag,dag22tot25,twee keer per dag en dag 26 tot 28 één keer daags) en de duur van de behandeling35ingekort (van35naar28dagen), zodathetmeer in lijnwasmetdestandaardzorg.DeRCT includeerde 175 patiënten (N=84 loteprednol en N=91 prednisolon). Voor deanalysewarenderesultatenvan81/84(96%)patiëntenindeloteprednolgroepen89/91(98%) patiënten in de prednisolongroep beschikbaar. Reden voor uitval van patiëntenwas:nietkomenopdagenvoorfollow-up(N=5).40TijdtotVOKscore0RCT 1: de mediane tijd tot het bereiken van een VOK-score 0 was 11-17 dagen. Het

verschiltussendegroepenwasnietstatistischsignificant(p=0,290).RCT 2: de mediane tijd tot het bereiken van een VOK-score 0 was 6-10 dagen. Het45

verschiltussendegroepenwasnietstatistischsignificant(p=0,105).


PercentagepatiëntenmetVOKscore0RCT 1: 74% van de patiënten in de loteprednol groep versus 88% in de prednisolon

groep bereikte een VOK score van 0. Het verschil tussen de groepen was nietstatistischsignificant(p=0,194).

RCT 2: 72% van de patiënten in de loteprednol groep versus 87% in de prednisolon5groep bereikte een VOK score van 0. Het verschil tussen de groepen wasstatistischsignificant(p=0,015).

OogdrukEen oogdrukstijging van > 10 mmHg werd vaker gemeten bij patiënten (N=7) die10prednisolonkregendanbijpatiëntendieloteprednolkregen(N=1).NSAIDoogdruppelsversusplaceboofglucocorticoïdeoogdruppels1)Tolmetinvs.prednisolonvs.placebooogdruppelsDe RCT van Young (1982) includeerde 100 patiënten met unilaterale acute niet-15granulomateuze uveitis anterior en vergeleek ongeconserveerde tolmetin 5%oogdruppels (NSAID) versus prednisolon 0,5% oogdruppels versus geconserveerdesteriele 0,9% zoutoplossing oogdruppels. Patiënten werden geïnstrueerd overdag dedruppels elke twee uur te druppelen. Naast deze oogdruppels kregen alle patiënteneenmaaldaagsatropineoogdruppels.Tot21dagenbehandelingwerddeveranderingin20klinische verschijnselen (niet nader gedefinieerd) en symptomen (niet nadergedefinieerd)opverschillendetijdpuntenklinischbeoordeeldenuitgedruktineenscore.Een klinisch relevante verandering in score werd niet gedefinieerd. Voor de analysewaren de resultaten van 94/100 (94%) patienten beschikbaar (N=32 tolmetin, N=32prednisolon,N=30placebo).Redenenvooruitvalvanpatiëntenwaren:bilateraleuveitis25(N=1)ennietopkomendagenvoorfollow-up(N=5).VeranderinginklinischeverschijnselenDe prednisolongroep had een statistisch significante verbetering in klinischeverschijnselen(dag3,7,14en21).Detolmetingroeptoondealleenna14en21dagen30en de placebo groep alleen na 21 dagen een statistisch significante verbetering inklinischeverschijnselen.VeranderinginsymptomenAlledriedegroepentoondeneenstatistischsignificanteverbeteringinsymptomen(dag353,7,14en21).SuccesvanbehandelingNa15dagenbehandelingwarener8patiëntenindeprednisolongroep,10patiënteninde tolmetin groep en 12 patiënten in de placebo groep die niet reageerden op40behandelingenwaarbijdebehandelingwerdgewijzigd.Op basis van de overall klinische verschijnselen en symptomen scores werd klinischbeoordeeld (niet nader gedefinieerd) of een patiënt succesvol behandeldwas of niet.Hetpercentagepatiëntendatalsgenezenverklaardwerdna21dagen,was69% inde45prednisolongroep,47%indetolmetingroepen53%indeplacebogroep.Hetverschiltussendegroepenwasnietstatistischsignificant.


2)Tolmetinvs.prednisolonvs.betamethasonoogdruppelsDe RCT van Dunne (1985) includeerde 71 patiënten met acute unilaterale niet-granulomateuze uveitis anterior en vergeleek tolmetin sodium dihydraat 5%oogdruppels versus prednisolon disodium fosfaat 0,5% oogdruppels versusbetamethason disodium fosfaat 0,1% oogdruppels. De druppelsmoesten aanvankelijk5overdag elke twee uur gebruikt worden. Het afbouwen gebeurde op geleide van deklinischerespons.Naastdezeoogdruppelskregenallepatiënteninitieeleenmaaldaagsatropine oogdruppels. Na drie weken behandeling werd de verandering in klinischeverschijnselen (onderandereoedeem, flare, cellenvoorsteoogkamerenglasvocht)ensymptomen (onder andere troebel zien, photophobie, pijn) klinisch beoordeeld en10uitgedrukt in een score. Een klinisch relevante verandering in score werd nietgedefinieerd.Voor de analyse waren de resultaten van 60/71 (85%) patiënten beschikbaar (N=21tolmetin, N=19 prednisolon, N=20 betamethason). Redenen voor uitval van patiënten15waren:nietopkomendagenvoorfollow-up(N=8),bilateraleuveitis(N=2),verwisselingvangroep(N=1).VeranderinginklinischeverschijnselenEr werden op geen enkel meetmoment tijdens de follow-up van 21 dagen statistisch20significante verschillen gevonden in eindscores of verandering in scores tussen degroepen.Erwerdweleentendensgevondenvoordegrootsteensnelsteresponsindebetamethasongroep.Veranderinginsymptomen25Er werden op geen enkel meetmoment tijdens de follow-up van 21 dagen statistischsignificante verschillen gevonden in eindscores of verandering in scores tussen degroepen.Succesvanbehandeling30Opbasisvanklinischebeoordeling(nietnadergedefinieerd)werdeenpatiëntgenezenofnietgenezenverklaard.Hetpercentagepatiëntendatalsgenezenverklaardwerdna21 dagen,was 57% in de tolmetin groep, 68% in de prednisolon groep en 90% in debetamethasongroep.Ofhetverschiltussendegroepenstatistischsignificantwas,wordtnietvermeld.35IrritatieIndebetamethasongroepervoergeenvandepatiënten(0%)irritatietengevolgevandeoogdruppels, in de tolmetingroepwas dit percentage 30% en in de prednisolongroep16%.40OogdrukErwerd geen verschil in oogdruk tussende groepen gevonden.Bij 40 tot50%vandepatiënten (niet gedefinieerd in welke groepen) steeg de oogdruk licht tijdens debehandeling,maarbleefgelijkofdaaldeweeraanheteindevandestudie.453)Rimexolon1%vs.prednisolon1%Foster (1996) voerden twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde RCT’s uit. De RCT’shaddendezelfdeinclusiecriteria(patiëntenmetacuteuveitis,recidiverendeiridocyclitis


ofchronischeuveitiswaarbijtopicaleglucocorticoïdengeïndiceerdwaren)envergelekenbeide rimexolon 1% oogdruppels versus prednisolon 1% oogdruppels. Deoogdruppelfrequentie starttemet 1 tot 2 druppels per uur tijdens de eersteweek enwerdafgebouwdnaaréénkeerperdagtijdensdelaatstedriedagen.5DeeersteRCT includeerde181patiëntenendetweedeRCT includeerde92patiënten.Naastde toegewezenoogdruppelswarenmedicatiebedoeldvoorhet controlerenvandeoogdruken fotofobieenhet voorkomenvan synechiae vorming toegestaan.Na28dagenbehandelingwerddeveranderinginontsteking(uitgedruktineenVOKscore0tot5)endeoogdrukgeëvalueerd.Eenklinischrelevantverschilinscorewerdgedefinieerd10als een verschil vanmeer dan 20% op de schaal of een verschil van één punt op deschaal.Voorde analysewarende resultaten van160/181 (88%)patiëntenbeschikbaar (N=77rimexolon, N=83 prednisolon) in de eerste RCT en van 85/92 (92%) patiënten (N=4215rimexolon, N=43 prednisolon) in de tweede RCT. Redenen voor uitval van patiëntenwaren: gebruik van niet toegestane medicatie tijdens studie (N=8), schenden vandosering tijdens studie (N=8), gebruik van systemische glucocorticoïden voorafgaandaanstudie(N=11),lenstroebelingen(N=1).20VOKscoreIn beide RCT’swaren de twee soorten oogdruppels even effectief in het verminderenvanhetaantalcellen indevoorsteoogkamer (p>0,05)engaveneenklinischrelevanteverbetering(meerdanéénpuntverbeteringopschaalvan0tot5).25OogdrukIn beide RCT’s waren ermeer patiënten in de prednisolon groepmet een verhoogdeoogdruk (≥10 mmHg) (RCT 1: 6,8% rimexolon vs. 12% prednisolon; RCT 2: 2,2%rimexolon vs. 17% prednisolon). Of het verschil statistisch significant was, wordt nietvermeld.304)IndomethacinversusdexamethasonDeRCTvanSand(1991)includeerde49patiëntenmetmildetotmatigeunilateraleacuteuveitisanteriorenvergeleekindomethacin1%oogdruppelsversusdexamethason0,1%oogdruppels (initiële druppelfrequentie 6 dd). Naast deze oogdruppels kregen vrijwel35alle patiënten driemaal daags cycloplegie. Na 14 dagen behandeling werd deverandering inontstekingklinischbeoordeeldenuitgedrukt ineenscore (0 tot3).Eenklinisch relevante verandering in score werd niet gedefinieerd. Daarnaast werd hetpercentage genezen patiënten (cure rate), gedefinieerd als vrij van klinischeverschijnselenensymptomenvanontsteking,gerapporteerd.40Voor de analyse waren de resultaten van 45/49 (82%) patiënten beschikbaar (N=22indomethacin en N=23 dexamethason). Redenen voor uitval van patiënten waren:verergeringofgeenverbeteringopdag7.45OntstekingErwerdeen statistisch significant verschil gevonden tengunste vandexamethasonopdag7,maarditverschilwasnietmeerstatistischsignificantopdag14.


PercentagegenezenpatiëntenErwerdeen statistisch significant verschil gevonden tengunste vandexamethasonopdag7,maarditverschilwasnietmeerstatistischsignificantopdag14.OogdrukErwerdgeenstatistischsignificantverschilgevondeninoogdruktussendegroepen.5MydriaticaErwerdengeenRCT’sgevondendieverschillendemydriaticametelkaarvergelekenvooracuteuveitisanterior.10ComplicatiesErwerd één onderzoek gevondenwaarin de incidentie van subconjunctivale bloedingten gevolge van het gebruik van topicale steroïden bij volwassen patiënten werdbeschreven In de gevonden RCT’swerden oogdrukstijging en irritatie ten gevolge vanoogdruppelsbeschreven(zieteksthierboven).15SubconjunctivalebloedingHet retrospectieve onderzoek vanMercieca (2010) met 248 patiënten onderzocht deincidentie van subconjunctivale bloeding bij patiëntenmet chronische uveitis anteriordietenminstetweejaarcontinutopicalesteroïdenhaddengebruikt.Bij24/248(9,7%)20van de patiëntenwas één ofmeerdere subconjunctivale bloedingen opgetreden. Vandeze24gevallengebruiktener17(71%)prednisolonacetaat1%,4(17%)rimexolone1%en3(12%)dexamethasone0,1%.Bij een controlegroepvan113patiëntenmet chronischglaucoom (maargeenuveitis),25die tenminste 2 jaar prostaglandine, bètablokkers of beide gebruikten, kwamen geensubconjunctivalebloedingenvoor(incidentiewas0).Bewijskrachtvandeliteratuur30ErwerdenzevenRCT’senéénretrospectiefonderzoekgevonden.Debewijskrachtvandeze onderzoeken is laag tot zeer laag vanwege onduidelijkheid over randomisatie,blindering(metnameofdepersoondiedeuitkomstenbeoordeelde,geblindeerdwas),kleineaantallenpergroep(imprecisie),co-medicatie(cycloplegie)enhetnietdefiniërenvanhetklinischrelevantverschilvanuitkomstmaten(indirectheidvanheteffect).35Conclusies

Zeer laag(GRADE)

Betamethason oogdruppels lijken effectiever dan placebo oogdruppelswat betreft het verminderen van de (ontstekings)verschijnselen vanuveitis.Bronnen:(Dunne,1979)


Laag(GRADE)

Er lijkt geen verschil in effectiviteit te zijn tussen ongeconserveerdemethylprednisolonsuccinaatoogdruppelsengeconserveerdeprednisolonacetaat oogdruppels wat betreft het succesvol behandelen van deontsteking.Ongeconserveerde methylprednisolon succinaat oogdruppels lijkenminder irritatie te geven dan geconserveerde prednisolon acetaatoogdruppels.Bronnen:(Hedayatfar,2014)

Laag(GRADE)

Prednisolon oogdruppels lijken effectiever te zijn dan loteprednoloogdruppelswat betreft het verminderen van de ontsteking (VOK score0).Eenoogdrukstijging>10mmHg lijktvakervoor tekomenbijprednisolonoogdruppelsdanbijloteprednoloogdruppels.Bronnen:(LoteprednolStudyGroup,1999)

Zeer laag(GRADE)

Prednisolon oogdruppels lijken effectiever te zijn dan tolmetinoogdruppelsofplacebooogdruppelswatbetrefthetverminderenvande(ontstekings)verschijnselenvanuveitis.Bronnen:(Young,1982)

Laag(GRADE)

Betamethason oogdruppels lijken effectiever te zijn dan tolmetinoogdruppels of prednisolon oogdruppels wat betreft het percentagegenezenverklaardepatiënten.Betamethasonoogdruppels lijkenminder irritatie te gevendan tolmetinofprednisolonoogdruppels.Bronnen:(Dunne,1985)

5

Zeer laag(GRADE)

Erlijktgeenverschilineffectiviteittezijntussenrimexolonenprednisolonoogdruppels, indienhoogfrequentgegeven,watbetrefthetverminderenvan de ontsteking bij matig ernstige uveitis. Prednisolon oogdruppelslijkenvakereenverhoogdeoogdruk(≥10mmHg)tegevendanrimexolonoogdruppels.Bronnen:(Foster,1996)

Laag(GRADE)

Dexamethason oogdruppels lijken effectiever te zijn dan indomethacinoogdruppels wat betreft het verminderen van de ontsteking na zevendagen.Erlijktgeenverschilineffectopdeoogdruktussenbeidedruppelstezijn.


Bronnen:(Sand,1991)OverwegingenAlgemeenDe gevonden evidence is beperkt van omvang en van kwaliteit. Dit wordt met name5veroorzaakt door het feit dat het uit ethische overwegingen niet te verantwoorden iseen studie op te zetten waarbij aan een groep patiënten elke vorm van behandelingonthouden zou worden, zeker niet in het geval van een algemeen geaccepteerdebehandelingbijeenbepaaldziektebeeld (hier:behandelingmet lokalesteroïdenen/ofmydriatica bij uveitis anterior). Verder zijn de resultaten van de studies niet direct10vertaalbaar naar dedagelijksepraktijk vanwegede gehanteerde in- en exclusiecriteria(onderanderewasdeuveitis inalle studiesvanmatigernstigeaard).Nietalle studieshanterendezelfdecriteriavoorhetbeoordelenvanklinischeziekteactiviteit.Ditmaaktde studies lastig vergelijkbaar. Voor toekomstige studies wordt meer uniformiteitaanbevolen,bijvoorbeelddoorhethanterenvandeSUN-criteria.15De studies hebben met elkaar gemeen dat aanvankelijk wordt gekozen voor eenhoogfrequentebehandelingmetsteroïdenendathetafbouwenvandesteroïdeninhetalgemeen pas wordt gestart nadat een duidelijke vermindering van deontstekingsactiviteit is waargenomen. Mydriatica zijn in de meeste studies een20standaardonderdeelvandebehandeling.Ookinplacebo-gecontroleerdestudieswordenpatiëntenaltijdmetmydriaticabehandeld.Ditallesisconformdegangbarepraktijk.EffectiviteitvanoogdruppelsUitdegevonden literatuurblijkencorticosteroïdoogdruppelsdeontstekingsactiviteit in25de voorste oogkamer effectief te verminderen vergeleken met placebo- en NSAID-oogdruppels. Wel lijken corticosteroïdoogdruppels vaker een verhoogde oogdruk tegeven. In het algemeen lijkt te gelden dat hoe hoger het effect van decorticosteroïdoogdruppelsopdeontstekingis,hoegroterhetrisicoopbijwerkingenis,metnamedeverhoogdeintra-oculairedruk.Ditisookdeklinischeindrukvandeleden30vandewerkgroep.Deenigestudiedieditlijkttegentespreken,isdestudievanFoster(1996),waaringevondenwerddatergeenverschilineffectiviteitlijkttezijntussenhethoogfrequent druppelen van prednisolon- of rimexolondruppels bij milde tot matig-ernstige uveitis anterior, terwijl prednisolondruppels vaker een verhoging van deoogdruk lijken uit te lokken. Uit de gevonden literatuur werd niet duidelijk welke35oogdruppelshetmeesteffectiefzijnofwelkedruppelfrequentiehetmeesteffectief is.Erwarengeenstudiesdiedeeffectiviteitvanmydriaticaonderzochten. Ingeenvandestudies isgekekennaardekosteneffectiviteitvandediverseoogdruppels.Prednisolon-fosfaatminimszijnmindersterkdanprednisolonactetaatendexamethason.40PatiëntenvoorkeurenIn de RCT die geconserveerde prednisolon acetaat versus ongeconserveerdemethylprednisolon succinaat oogdruppels vergeleek, ervoeren patiënten dieongeconserveerde methylprednisolon succinaat oogdruppels kregen statistischsignificant minder irritatie van de oogdruppels dan de patiënten die geconserveerde45prednisolonacetaatoogdruppelskregen.IndeRCTdiebetamethason-versustolmetin-versus prednisolonoogdruppels vergeleek, leken betamethasonoogdruppels minderirritatietegevendantolmetin-ofprednisolonoogdruppels.


ProstaglandinesIn de Europese richtlijn Glaucoom (EGS, 2003) wordt vermeld dat medicatie uit deprostaglandinegroepuveitis anterioralsbijwerkingkangeven,evenals cystoidmacula-oedeem. Er worden echter geen adviezen gegeven wat betreft het gebruik van deze5medicijngroep in geval van reeds aanwezige uveitis noch wordt uveitis als contra-indicatie genoemd. Wellicht moet er enige terughoudendheid worden betracht tenaanzienvanhetgebruikvanprostaglandinesbijpatiëntenmetuveitisenzou ineersteinstantienaaralternatievengekekenmoetenworden.10AanbevelingVolghetgangbareenopbestpracticegebaseerdebeleidbijdebehandelingvanuveitisanterior(ziebijlage4.2).Literatuur15Controlled evaluation of loteprednol etabonate and prednisolone acetate in the treatment of acute anterior

uveitis.LoteprednolEtabonateUSUveitisStudyGroup.AmJOphthalmol1999;127(5):537-44.DunneJA,TraversJP.Topicalsteroidsinanterioruveitis.TransOphthalmolSocUK1979;99(4):481-4.DunneJA,JacobsN,MorrisonA,etal.Efficacyinanterioruveitisoftwoknownsteroidsandtopicaltolmetin.BrJ

Ophthalmol1985;69(2):120-5.20EGS.Terminologyandguidelinesforglaucoma.IIndEdition.EuropeanGlaucomaSociety.2003.Foster CS, Alter G, DeBarge LR, et al. Efficacy and safety of rimexolone 1% ophthalmic suspension vs 1%

prednisoloneacetateinthetreatmentofuveitis.AmJOphthalmol1996;122(2):171-82.Hedayatfar A, Hashemi H, Asgari S, et al. Comparison of efficacy and ocular surface toxicity of topical

preservative-free methylprednisolone and preserved prednisolone in the treatment of acute anterior25uveitis.Cornea2014;33(4):366-72.

MerciecaK,SanghviC,JonesNP.Spontaneoussub-conjunctivalhaemorrhageinpatientsusinglong-termtopicalcorticosteroids.Eye(Lond)2010;24(12):1770-1.

SandBB,KroghE.Topical indometacin,aprostaglandin inhibitor, inacuteanterioruveitis.Acontrolledclinicaltrial of non-steroid versus steroid anti-inflammatory treatment. Acta Ophthalmol (Copenh)301991;69(2):145-8.

Young BJ, CunninghamWF, Akingbehin T. Double-masked controlled clinical trial of 5% tolmetin versus 0.5%prednisolone versus 0.9% saline in acute endogenous nongranulomatous anterior uveitis. Br JOphthalmol1982;66(6):389-91.

35


Addendumhoofdstuk4Bijlage4.1 HerpetischeuveitisanteriorEenfrequentvoorkomendevormvanuveitisanteriorisdeherpes-geassocieerdeuveitis5anterior,welkeveelalunilateraalisenzichmeestalmanifesteertalseenuveitisanteriormet hoge intraoculaire druk bij aanvang van een uveitis episode (Van der Lelij, 2000;Cunningham, 2000). Veelal betreft het een herpes simplex virus (HSV), soms eenvaricella zoster virus (VZV) en in zeldzame gevallen een cytomegalovirus (CMV)-geassocieerde uveitis anterior. Behandeling hiervan vindt plaats in overleg met een10specialist op dit gebied (infectioloog of oogarts met deze expertise). Bij een aanvalwordenveelalweinigcellenindevoorsteoogkamerwaargenomenenbestaaterweinigroodheid. Wel worden er vaak middelgrote mutton-fat KP’s gezien. Na een aantalrecidievenontstaatsomseenscherpgemarkeerdesectoratrofievande irisenkaneenirregulaire, soms vergrote, pupil ontstaan (Van der Lelij, 2000; Baltatzis, 2003). In15ongeveerdehelftvandegevallenkomensynechiënvoor.Zeerwaarschijnlijkwordtdehogeoogdrukdooreentrabeculitisveroorzaakt.Dediagnose viraleuveitis anterior kanbehalvedoorde typische sectoratrofie vandeirisbevestigdwordendooreenvoorsteoogkamer(VOK)punctie.Hetligtvoordehand,20datwanneer de irisatrofie nog niet zichtbaar is, een dergelijke uveitis anterior in hetbeginstadium nogal eens als het syndroom van Posner-Schlossman gediagnosticeerdwordt(Yamamoto,1995).Echter,wanneertevenseenkeratitisbestaat, isdeprimairediagnose herpetische keratitis (met secundair uveitis) snel duidelijk (Cunningham,2000).25De behandeling van een herpes geassocieerde uveitis anterior kan enigszins afwijkenvandestandaardtherapiebijuveitisanterior.Naastdestandaardtherapiewordt-inhetgeval van een verhoogde oogdruk - ook anti-glaucoommedicatie gegeven. Indien dediagnoseviraleuveitisanteriorbevestigdis,kanwordenoverwogenantiviralemedicatie30in de vorm van Aciclovir of Valaciclovir tabletten te starten. Indicaties hiervoor zijnbijvoorbeeldhetoptredenvanmeerdantweerecidievenper jaar(HEDSG,1998)ofdeaanwezigheid van een verhoogde oogdruk die niet voldoende op anti-glaucoommedicatiereageert.Voorvoorbeelddoseringen,zietabel4.1.Therapeutischedoseringen van antiviralemedicatieworden gegevenbij een actieveuveitis. Indiende35uveitis inactief is geworden, kan doorgegaan worden met – over het algemeenlangdurige(≥3maandentot1jaar)-antiviraleonderhoudstherapie.Tabel4.1Voorbeelddoseringenanti-herpesmedicatie Aciclovir(Zovirax®) Famaciclovir(Famvir®) Valaciclovir(Zelitrex®)Dosis(mg/dag) Therapeutisch Onderhoud Therapeutisch Onderhoud Therapeutisch OnderhoudHerplex simplexvirus(HSV)

5x400 2x400 3x250 2x250 2x500-1000 1x500

Varicellazostervirus(VZV)

5x800 2x800 3x500 1x500 3x1000 1x1000

NB:dezetabelisalleenvantoepassingopimmuuncompetentepatiënten40LiteratuurBaltatzis S, Romero-Rangel T, FosterCS. Sectorial keratitis anduveitis: differential diagnosis.GraefesArchClin

ExpOphthalmol2003;241:2-7.45CunninghamETJr.Diagnosingandtreatingherpeticanterioruveitis.Ophthalmology2000;107:2129-30.


HerpeticEyeDiseaseStudyGroup.Acyclovir for thepreventionof recurrentherpesviruseyedisease.NEngl JMed1998;339:300-6.

VanderLelijA,OoijmanFM,KijlstraA,etal.Anterioruveitiswithsectorialirisatrophyintheabsenceofkeratitis.AdistinctclinicalentityamongHerpeticEyeDiseases.Ophthalmology2000;107:1164-70.

Yamamoto S, Pavan-Langston D, Tada R, et al. Possible role of herpes simplex virus in the origin of Posner-5Schlossmansyndrome.AmJOphthalmol1995;119:796-8.


Bijlage4.2 AdviestopicalebehandelinguveitisanteriorHetadviesisomtestartenmet:Steroïdoogdruppels− bijaanvangzosnelmogelijkbehandelenmetkrachtigeglucocorticoiddruppels*in

hoge frequentie (totmaximaal één keer per uur overdag, en corticosteroid zalf5voordenacht).Dekeuzevandesoortdruppelendefrequentiezalvoornamelijkbepaaldwordendoordeernstvandeontsteking,endeeventueleeerderereactieop therapie. De druppels afbouwen nadat een duidelijke vermindering van deontstekingsreactie is opgetreden (bij voorkeur wanneer de ontsteking (vrijwel)volledigisverdwenen);10

− bij recidiverende en chronische uveitis anterior, kan onderhouds (druppel)therapiegeïndiceerdzijn;

− bij onvoldoende effect van steroid druppeltherapie, kan aanvullend behandeldworden met subconjunctivale injecties met corticosteroïden (CelestoneChronodose (4 mg/ml per injectie) of triamcinolon (Kenacort tot 40 mg per15injectie)danwelmetprednisolonperos.

* ten aanzien van de werkzaamheid van steroid druppels wordt de aflopende volgorde geadviseerd:prednisolon 10 mg/ml, dexamethason, prednisolon zonder conserveringsmiddelen 5mg/ml, rimexolon,fluormetholon(volgensconsensuswerkgroep).

20Mydriatica− bijaanwezigheidvansynechiaeposterioreskanopdepolikliniekgetrachtworden

dezeopteheffendooreencombinatievanmydriatica,zoals:atropine0,5tot1%,cyclogyl 1%gtt, tropicamide0,5%gtt, fenylefrinegtt (2,5of 5%,eventueel 10%,cavecardialebelasting)enzonodigééntottweekeercocainegtt(5%)(waarbijde25cocaine gtt alleen op de polikliniek / in de kliniek dienen te worden gebruikt).Omdat cocaïnedruppels kunnen leiden tot irritatie van het oog, kan overwogenwordenomvóórhetdruppelenmetcocainegtteerstoxybuprocainetedruppelen.Bij risico op het ontstaan van nieuwe synechiae posteriores, wordt geadviseerdmydriaticatoetevoegenaandebehandelingmetsteroïden(frequentie1tot3dd30afhankelijkvanhetziektebeeld).

Controles− bijvervolgcontrolesdientdeoogdruktewordengemeten;− de controlefrequentie dient naar eigen beste inzicht te worden bepaald aan de35

handvandeernstvandeuveitis,deervaringvanuitdeziektegeschiedenis,risicoopcomplicatiesenco-morbiditeit.


Hoofdstuk5CorticosteroïdimplantatenUitgangsvraagWatisdewaardevancorticosteroïdimplantatenindebehandelingvanniet-infectieuze5uveitis?Deelvragen5.1 Is behandeling met intravitreale slow release implants met corticosteroïden

(ozurdex, retisert, iluvien) effectiever dan die met orale of regionale10corticosteroïdenindevormvantriamcinolonsubconjunctivaalofintravitreaalperinjectie?

5.2 Zijndeoculairebijwerkingen(zoalsglaucoom,cataract)vergelijkbaar?15InleidingNiet-infectieuzeuveitiswordtdoorgaansbehandeldmetcorticosteroïden(systemischofviainjecties(subconjunctivaalofintravitreaal)).Deeerstetweeoptieshebbenalsnadeeldatdewerkzamestofnietrechtstreeksinhet(achterste)oogsegmentkomt.Metbehulpvan intravitreale injecties kan het steroid wel direct in het achtersegment gebracht20worden, maar de werkzaamheid van op die manier toegediende corticosteroïden isbeperktvanduur(ongeveervierweken).Corticosteroïdimplantatenhebbenalsvoordeeldatdewerkzamestofdirectinhetachtersegmentterechtkomtendatdewerkzaamheidlanger is (vier maanden tot twee á drie jaar). De vraag is hoe effectief en veiligcorticosteroïdimplantatenzijntenopzichtevandestandaardbehandeling.25ZoekenenselecterenVoor deze deelvragen is een systematische literatuursearch verricht. In de databasesMedline, Embase en Cochrane is vanaf 2006met relevante zoektermen gezocht naar30RCT’s,systematischereviewsenzowelvergelijkendalsniet-vergelijkendobservationeelonderzoek (cohortstudies en case series) waarin de effectiviteit en veiligheid vancorticosteroïdimplantaten voor niet-infectieuze uveitis wordt onderzocht. Dezoekstrategieisweergegevenindebijlage‘Zoekverantwoording'.Deliteratuurzoekactieleverde 233 treffers op. Studies die voldeden aan de volgende selectiecriteria zijn35opgenomenindesamenvattingvandeliteratuur:− origineel vergelijkend of niet-vergelijkend onderzoek naar glucocorticoïde

implantatenvoorniet-infectieuzeuveitis;− interventie:corticosteroïdimplantaat(Ozurdex/Retisert/Iluvien);− controle bij vergelijkend onderzoek: corticosteroïden oraal of regionaal (via40

subconjunctivaleinjectieofintravitrealeinjectietoegediend);− humanestudies(geendierexperimenteelonderzoekofinvitrostudies);− rapportage van ten minste een van de volgende uitkomstmaten:

ontstekingsactiviteit van de uveitis,macula-oedeem, visus (best corrected visualacuity),glaucoom,cataract;45

− tenminstetienpatiëntengeïncludeerd.Opbasisvanbovengenoemdecriteriawerdenzesartikelengeselecteerd.


SamenvattingliteratuurErwerdenzesartikelen(intotaalvierRCT’s)gevondendiedeeffectiviteitenveiligheidvan corticosteroïdimplantaten bij niet-infectieuze uveitis onderzochten. De resultatenvan de RCT’s konden niet gepoold worden vanwege verschillende vergelijkingen ofverschillend gedefinieerde uitkomstmaten. Voor gedetailleerde informatie over de5geselecteerdeRCT’swordtverwezennaardebijlage ‘Evidence-tabellen’.De resultatenwordenhieronderpervergelijkingenperuitkomstmaatweergegeven.0,7mgdexamethasonimplantaatvs.0,35dexamethasonimplantaatvs.shamprocedureEén RCT vergeleek 0,7 mg dexamethason (ozurdex) implantaat versus 0,35 mg10dexamethason implantaat versuseen shamprocedure.DeRCTwerd in tweeartikelenbeschreven (Lightman, 2013; Lowder, 2011). De RCT includeerde 229 patiënten (n=770,7mgDEX,n=760,35mgDEX,n=76sham)metniet-infectieuzeintermediaireuveitisofuveitis posterior en een vitreale haze score ≥+1,5 en een BCVA (best corrected visualacuity)van10tot75letters.Eénoogperpatiëntwerdgeïncludeerd(bijbilateraleuveitis15hetrechteroog).Anderebehandelingoftherapievooruveitiswasniettoegestaan,tenzijdit nodig geacht werd (toename vitreale haze score). De sham procedure volgdehetzelfdeprotocolalsvoorhetimplantaatmaargebruikteeennaaldlozeapplicator.Destatistischeanalysewasopbasisvanintention-to-treat.20Na acht weken werd het percentage ogen met vitreale haze score 0 (=geenontstekingsactiviteit) geëvalueerd en na 26 weken werden de volgende uitkomstengeëvalueerd: visus, oogdruk, cataract, overige complicaties, aanvullende therapie,visueel functioneren (NEI VFQ-25 score). Lightman (2013) rapporteerde alleen de NEIVFQ-25score.25Percentageogenmetvitrealehazescore0Naachtwekenhadden47%(0,7mgDEX),36%(0,35mgDEX)en12%(controle)vandeogengeenontstekingsactiviteit (p<0,001).Bij26wekenwasditpercentagenogsteedsstatistischsignificanthogerindeDEXgroepenvergelekenmetdecontrolegroep.Erwas30geenstatistischsignificantverschiltussenbeideDEXgroepen.VisusHetpercentageogendattenminsteeenverbeteringvan15letterstenopzichtevandebaselinemeting had gedurende de follow-up, was twee tot zes keer hoger in de DEX35groependanindecontrolegroep(verschilstatistischsignificant).VisueelfunctionerenVisueel functioneren werd gemeten met behulp van de National Eye Institute VisualFunctionQuestionnaire-25(NEIVFQ-25score).Eentoenamevan≥5puntenwerdgezien40alseenklinischrelevantverschil.Na26wekenrapporteerdede0,7mgDEXgroepeengemiddelde toenamevan10,1puntenversus2,8punten inde controlegroep (verschilstatistisch significant). De 0,35mg DEX groep rapporteerde een gemiddelde toenamevan8,0puntenversus2,8puntenindecontrolegroep(verschilstatistischsignificant).

45


AanvullendetherapieHet percentage ogen dat aanvullende therapie nodig had (in verband met toenamevitrealehazescoretussende3en8wekenofscore≥+1,5tussen8en26weken)was:38%(0,7mgDEX),25%(0,35mgDEX)en22%(controle)(p=0.030DEXvs.sham).5OogdrukHethoogstepercentageogenmeteenIOP≥25mmHggedurendedefollow-upwas7,1%(0,7mgDEX),8,7%(0,35mgDEX)en4,1%(controle)(verschilnietstatistischsignificant).Inde0.7mgDEXgroephad23%vandepatiëntenglaucoommedicatienodig.10CataractDeincidentievancataractinphakeogenwas15%(9/62)(0,7mgDEX),12%(6/51)(0,35mgDEX)en7%(4/55)(controle)(verschilnietstatistischsignificant).Overigecomplicaties15Veel voorkomende complicaties waren: conjunctivale bloeding, oculair discomfort,oogpijn en iridocyclitis. De verschillen tussen de groepen waren niet statistischsignificant.0,59-mgfluocinoloneacetonide(FA)implantaatvs.2,1-mgFAimplantaat20EénRCTvergeleek0,59mgFA (retisert) implantaat versus2,1mgFA.DeRCTwerd intwee artikelen beschreven (Callanan, 2008; Jaffe, 2006). De RCT includeerde 278patiënten (n=110 0,59mg FA en n=168 2,1mg FA)met recidiverendeniet-infectieuzeuveitisposteriormeteenduurvan≥1jaaren≥10VOKcellenperhigh-powerveldeneenvitrealehazescore≥+2eneenvisus≥+1.40 logMARinhetdeelnemendeoog.Eénoog25perpatiëntwerdgeïncludeerd(bijbilateraleuveitishetmeestaangedaneoog).Anderebehandelingof therapievooruveitiswasniet toegestaan, tenzijditnodiggeachtwerd(bijrecidief).HetartikelvanJaffe(2006)rapporteerdeuitkomstenna34wekenenhetartikel van Callanan ( 2008) na drie jaar. De volgende uitkomstmaten werdengeëvalueerd: percentage recidieven, visus, aanvullende therapie, oogdruk, cataract,30overigecomplicaties. Inde statistischeanalysewerdendegegevensmeegenomenvanallepatiëntendieeenimplantaatkregenenaantenminsteéénpostimplantaatfollow-uponderzoekdeelnamen.Percentagerecidieven35Het (cumulatieve) percentage recidieven één jaar voor en één, twee en drie jaar naimplantatie was: 62% vs. 4%, 10% en 20% (p<0,01) in de 0,59 mg FA-groep. Dezepercentages waren: 58% vs. 7%, 17% en 41% (p<0,01) in de 2,1 mg FA-groep. HetverschilnadriejaarwasstatistischsignificanttussendeFA-groepen.40Het(cumulatieve)percentagerecidievenéénjaarvoorbaselineenééntweeendriejaarnabaselinewas:30%vs.44%,52%en59%(p<0,01)inhetandereoogvande0,59mgFAgroep.Dezepercentageswaren:22%vs.47%,51%en55%(p<0,01) inhetandereoogvande2,1mgFA-groep.45VisusEen verbetering van > 3 lijnenwerd gevondenbij 23% van de ogen in de 0,59mg FAgroep(vs.6%inhetandereoog)enbij18%vandeogeninde2,1mgFAgroep(vs.4%inhetandereoog)(beideverschillenstatistischsignificant).

50


OogdrukHetpercentageogendatoogdrukverlagendeoogdruppelsnodighad,was78%indeFAgroepen(gecombineerd)en36%indeandereogen(p<0,01).Hetpercentageogendatchirurgiekreegwas40%(FAgroepen)vs.2%indeandereogen(p<0,01).5Cataract93%(132/142)vandephakeogenmetFA implantaatkregencataractextractievs.20%(37/186)ogenzonderimplantaat(p<0,01).Overigecomplicaties10Andere oogcomplicaties (zoals oogpijn, conjunctivale hyperemie, subconjunctivalebloeding,wazigzien,verminderdevisus)werdenin98%vandeogenmetimplantaaten86% van de ogen zonder implantaat gerapporteerd. Hypotonie (IOP <6mmHg) kwamstatistisch significant vaker voorbij de implantaat ogen (34%en46%)danbij deniet-implantaat ogen (15%) (p<0,01). Bij één oog met 0,59 mg FA implantaat kwam15endophthalmitisvoor(tengevolgevanincompletewondsluiting).0,59-mgfluocinoloneacetonide(FA)implantaatvs.systemischetherapieTwee RCT’s vergeleken 0,59 mg FA implantaat met systemische therapie. Vanwege20verschillen in inclusiecriteria en uitkomstmaten konden de resultaten niet gepooldworden.De RCT van Pavesio (2010) includeerde 146 patiënten (n=72 implantaat en n=74controle)metniet-infectieuzeuveitisposterioren≥1jaarrecidiverendenoog‘rustig’bij25implantatie en visus ≥1,4 logMAR en ≤10 VOK cellen per high power veld en vitrealehaze score≤+2 inhetdeelnemendeoog.Bij de implantaat groepwerdna implantatiesystemischetherapieafgebouwd.Anderebehandelingoftherapievooruveitiswasniettoegestaan. De controlegroep ontving de ‘standaard’ behandeling met systemischecorticosteroïden incombinatiemet immunosuppressivavoor tenminstezesmaanden.30Hierna werd indien mogelijk de dosering afgebouwd. Na 24 maanden werden devolgende uitkomstmaten geëvalueerd: tijd tot eerste recidief, percentage recidieven,visus, oogdruk, cataract, overige complicaties. In de statistische analyse werden degegevensmeegenomenvanallepatiëntendieaantenminsteéénfollow-uponderzoeknarandomisatiedeelnamen.35TijdtoteersterecidiefenpercentagerecidievenNa gemiddeld 6,4 (± 7,0)maandenwas het eerste recidief in de implantaat groep vs.gemiddeld 7,1 (± 7,2) maanden in de controlegroep. Het verschil in tijd tot eersterecidief was statistisch significant (p<0,01). Het percentage recidieven was 18% in de40implantaatgroepen64%indecontrolegroep(p<0,01).VisusErwasgeenstatistischsignificantverschil invisusverbeteringvan≥3 lijnen tussendeimplantaatgroep(17%)encontrolegroep(14%)(p=0,66).45


Oogdruk62% (implantaat) vs. 20% (controle) had oogdruk verlagendemedicatie nodig en 21%(implantaat)vs.3%(controle)hadoogdrukverlagendechirurgienodig.Beideverschillenwarenstatistischsignificant(p<0,01).5CataractIn de implantaat groep onderging 88% cataractextractie en in de controlegroep 19%(p<0,01).Overigeernstigecomplicaties10Hypotoniekwamin20%vandeimplantaatogenenin1,4%vandecontroleogenvoor(p=0,0003).Endophthalmitiskwambij3patiëntenmet implantaatvoor (versus0 indecontrolegroep)ennetvliesloslatingbij1patiëntindeimplantaatgroepen2patiëntenindecontrolegroep.15De RCT van de Multicenter Uveitis Steroid Treatment (MUST) groep (Kempen, 2011)includeerde255patiënten(479ogen)(n=245ogenimplantaatenn=234ogencontrole)met niet-infectieuze bilaterale intermediaire uveitis, uveitis posterior of panuveitis enactieveuveitiswaarvoorsystemischeglucocorticoïdengeïndiceerdzijnenBCVA≥hand20bewegingen in ten minste één oog en baseline IOP ≤24 mmHg. Patiënten in deimplantaat groep kregen in beide ogen een implantaat indien geïndiceerd (tijd tussenimplantaties maximaal 28 dagen). Anders werd het andere oog niet-systemischbehandeld. Bij de implantaatgroep werd na implantatie systemische therapieafgebouwd.Anderebehandelingoftherapievooruveitiswasniettoegestaan.25Decontrolegroepkreegsystemischetherapiemetprednison.Bijpatiëntenmetactieveontstekingwerddedosiseerstverhoogdenindiendeontstekingondercontrolewasofna vier weken afgebouwd. Bij patiënten bij wie de ontsteking al onder controle was,werdprednisondirectafgebouwd.Immunosuppressivawerdengegevenopindicatie.Na3024maandenwerdendevolgendeuitkomstmatengeëvalueerd:visus,percentageuveitisondercontrole,oogdruk,cataract,overigecomplicaties.Destatistischeanalysewasopbasisvanintention-to-treat.Visus35Er werd geen statistisch significant verschil in visus gevonden tussen de implantaatgroep(+6,0letters)endecontrolegroep(+3,2letters)(p=0,16).PercentageuveitisondercontroleIn 88%vandeogenmet implantaatwasdeuveitis onder controle versus71%vande40controleogen(p=0,001).VisusgerelateerdekwaliteitvanlevenKwaliteit van leven werd gemeten met de National Eye Institute Visual FunctionQuestionnaire, 36-Item Short Form en het EuroQol instrument. Beide groepen45rapporteerden een gemiddelde verbetering (11,44 punten implantaat groep vs. 6,80puntencontrolegroep),maarhetverschil(4,6punten)tussendegroepenwasmaarnetstatistischsignificant(p=0,043)enklinischrelevant(minimaleklinischrelevanteverschilviertotzespunten).

50


OogdrukOogdruk verlagende therapie of chirurgiewas nodig in 61% en 26% van de ogenmetimplantaatenin20%en3,7%vandecontroleogen(p<0,0001).Cataract5Cataractencataractextractiekwamenstatistischsignificantvakervoorindeimplantaatgroep(91%en80%)danindecontrolegroep(45%en31%)(p<0,0001).OverigecomplicatiesGlaucoomkwamstatistischsignificantvakervoorindeimplantaatgroep(17%)daninde10controlegroep (4,0%) evenals glasvocht bloeding (16% vs. 5%). Overige ernstigecomplicatieswaren:endophthalmitis(1,3%inimplantaatgroep),netvliesloslating(2,1%inimplantaatgroepen0,44%incontrolegroep).15BewijskrachtvandeliteratuurErwerdenvierRCT’sgevonden.Debewijskrachtvandezeonderzoekenismatigtotlaagvanwege beperkingen in studie-opzet (onvolledige blindering, geencontrole/placebogroep), niet generaliseerbare uitkomsten door strikte in- enexclusiecriteria en co-medicatie, en mogelijke belangenverstrengeling (alle studies20gesponsorddoorindustrie,uitgevoerddoorauteursmetbelangenverstrengeling).Conclusies

Matig(GRADE)

Dexamethasonimplantaat (0,7 mg of 0,35 mg) is effectiever dan eenshamprocedurewatbetrefthetverminderenvandeontsteking(vitreoushazescore0)enhetverbeterenvandevisus.Bronnen:(Lightman,2013;Lowder,2011)

25

Matig(GRADE)

Dexamethasonimplantaat (0,7mgof 0,35mg) leidt vakerdaneen shamprocedure tot hogere oogdruk, cataract en de noodzaak van eenaanvullendebehandeling.Bronnen:(Lightman,2013,Lowder,2011)

Matig(GRADE)

Fluocinolone-acetonide-implantaat (0,59 mg) is effectiever dansystemische therapie wat betreft de tijd tot eerste recidief en hetpercentagerecidieven.Bronnen:(Pavesio,2010)

Matig(GRADE)

Fluocinolone-acetonide-implantaat (0,59 mg) is effectiever dansystemische therapie wat betreft het percentage uveitis dat ondercontroleblijft.Bronnen:(Kempen,2011)


Matig(GRADE)

Fluocinolone-acetonide-implantaat (0,59 mg) is niet effectiever dansystemischetherapiewatbetrefthetverbeterenvandevisus.Referenties:Kempen2011,Pavesio2010

Matig(GRADE)

Fluocinolone-acetonide-implantaat(0,59mg)leidtvakerdansystemischetherapie tot oogdrukverlagende medicatie of chirurgie,cataract(extractie),glaucoom,hypotonieenglasvochtbloeding.Referenties:Kempen2011,Pavesio2010

Overwegingen5Hetideeomlokaaltekunnenbehandeleniszowelvanuitdepatiëntalsdebehandelaareenaantrekkelijkeoptie.Voordelenzijndatdesystemischebijwerkingengeringzijn,depatiënternietaanhoefttedenkenomzijnmedicatieintenemen,endemedicatiedichtbijhettebehandelenweefselgebrachtwordt.Erzijngeenstudiesdiedeverschillendevormenvanlokalebehandelingonderlinghebbenvergeleken.10Aan de andere kant heeft de behandeling met sustained-release implantatenverschillendenadelen.Hetimplantaatmoetingebrachtwordenmiddelseenoperatieofinjectie,erkunnenserieuzecomplicatiesvoorhetoogoptreden,zoalscataractenvooralglaucoom, en de implantaten hebben een beperkte levensduur. Naast een sterk15verhoogdrisicoopcataractenglaucoomisdeprevalentievanandererisicofactorenookrelatiefhoog (bijvoorbeeldendophthalmitis1%(Callanan,2008;Goldstein,2007; Jaffe,2006), ablatio retinae 2% (Adan, 2013; Callanan, 2008; Goldstein, 2007) en glasvochtbloeding16%(Burkholder,2013).VandeopditmomentbeschikbareimplantatenheeftOzurdexeenbeterveiligheidsprofieldanRetisert.20Devraagisdaaromvooralvoorwelkepatiënteenimplantaatgeschiktis.Iniedergevalmoetvan tevoreneen infectieuzeoorzaakvandeuveitis zogoedmogelijkuitgeslotenworden. Vooral wanneer systemische therapie gecontra-indiceerd is, kan eencorticosteroïdimplantaat een alternatief zijn. Hierbij valt met name te denken aan25unilaterale of asymmetrische uveitis of macula-oedeem (Adan, 2013) en aanuveitisbeeldendieslechtopsysteemtherapiereageren(Bajwa,2014).Alsindicatiesvoorhetverwijderenvanhet(niet-oplosbare)implantaatzijnbeschreven:oncontroleerbaarglaucoom(Goldstein,2007),endophthalmitisenimplantmigratie(Itty,302015;Tomkins,2014).Ookalshetimplantaatnietmeerwerkzaamis,kanditeenredenzijnhetteverwijderen(Hebson,2011).Er is nog onvoldoende bekend over de effectiviteit van nieuwere implantaten, zoalsfluocinolonacetonide 190mg implantaat (Iluvien®), en intraoculaire injecties met35methotrexaatenintraoculairsirolumus.Studieshiernaarlopennog.


AanbevelingMaak een afweging tussen het verwachte voordeel en de hoge risico’s op cataract,glaucoom en endophthalmitis indien het plaatsen van een corticosteroïd implantaatoverwogenwordt.Sluit infectieuze oorzaken van uveitis uit voordat het plaatsen van eencorticosteroïdimplantaatoverwogenwordt.Overweegeencorticosteroïdimplantaatalsersprakeisvan:− niet-infectieuzeuveitis;− intolerantievoorimmunosuppressiva;− unilateraleofasymmetrischeuveitis;− therapieresistenteuveitisen/ofCME;− onmogelijkheid tot behandelen met subconjunctivale corticosteroïdinjecties

(uitgebreideverklevingen);− hypotonie;− ofalsadjuvantbijimmunosuppressiva.Monitor de patiënt met een corticosteroïdimplantaat met name op glaucoom encataract.5LiteratuurAdanA,PelegrinL,ReyA,etal.Dexamethasone intravitreal implant fortreatmentofuveiticpersistentcystoid

macularedemainvitrectomizedpatients.Retina2013;33:1435-1440.BajwaA,AzizK,FosterCS.Safetyandefficacyoffluocinoloneacetonideintravitrealimplant(0,59mg)inbirdshot10

retinochoroidopathy.Retina2014;34:2259-2268.Burkholder B. Postoperative outcomes after fluocinolone acetonide implant surgery in patients with birdshot

chorioretinitisandothertypesofposteriorandpanuveitis.Retina2013;33:1684–1693.CallananDG, Jaffe GJ,Martin DF, et al. Treatment of posterior uveitiswith a fluocinolone acetonide implant:

three-yearclinicaltrialresults.ArchOphthalmol2008;126(9):1191-201.15Goldstein D, Godfrey D, Hall A, et al. Intraocular pressure in patients with uveitis treated with fluocinolone

acetonideimplants.ArchOphthalmol2007;125(11):1478-1485.Hebson C, Srivastava S. A functional, nonfunctioning Retisert implant. Ocul Immunol Inflamm2011;19(3):201-

211.Itty S,CallananD, JonesR, et al. Spontaneousdislocationof fluocinoloneacetonide implantpellets from their20

suturestruts.AmJOphthalmol2015;159(5):868-876.JaffeGJ,MartinD,CallananD,etal.Fluocinoloneacetonideimplant(Retisert)fornoninfectiousposterioruveitis:

thirty-four-weekresultsofamulticenterrandomizedclinicalstudy.Ophthalmology2006;113(6):1020-7.JaffeG.ReimplantationofaFluocinoloneAcetonideSustainedDrugDelivery Implant forChronicUveitis.Am J

Ophthalmol2008;145:667.25Kempen JH, AltaweelMM,Holbrook JT, et al. Randomized comparison of systemic anti-inflammatory therapy

versusfluocinoloneacetonideimplantforintermediate,posterior,andpanuveitis:themulticenteruveitissteroidtreatmenttrial.Ophthalmology2011;118(10):1916-26.

Lightman S, Belfort R Jr., Naik RK, et al. Vision-related functioning outcomes of dexamethasone intravitrealimplantinnoninfectiousintermediateorposterioruveitis.InvestOphthalmolVisSci2013;54(7):4864-70.30

LowderC,BelfortRJr.,LightmanS,etal.Dexamethasoneintravitrealimplantfornoninfectiousintermediateorposterioruveitis.ArchOphthalmol2011;129(5):545-53.

PavesioC,,ZierhutM,BairiK,etal.Evaluationofanintravitrealfluocinoloneacetonideimplantversusstandardsystemictherapyinnoninfectiousposterioruveitis.Ophthalmology2010;117(3):567-75,575.

Tomkins-NetzerO, Taylor S, BarA, et al. Treatmentwith repeatdexamethasone implants results in long term35diseasecontrolineyeswithnoninfectiousuveitis.Ophthalmology2014;121:1649-1654.


Hoofdstuk6SystemischebehandelingUitgangsvraagHoekanuveitissystemischbehandeldworden?5Deelvragen:6.1 Hoekaninfectieuzeuveitissystemischbehandeldworden?6.2 Hoekanniet-infectieuzeuveitissystemischbehandeldworden?10InleidingVoor de systemische behandeling van uveitis dient onderscheid gemaakt te wordentusseninfectieuzeenauto-inflammatoiredanwelauto-immuungerelateerdeuveitis.Debelangrijkste,meestvoorkomendeenmeestvisusbedreigendeinfectieuzeuveitidenzijn15toxoplasmosechorioretinitisenacuteretinalenecrose(ARN)meteenviraleetiologie.Inhet eerste deel van dit hoofdstuk zal in gegaan worden op de meest effectievebehandeling van deze twee infecties. In het addendum bij dit hoofdstuk wordt eenaantalopmerkingengemaaktmetbetrekking tot tuberculoseen lues.Behandelingvanimmuungecomprommitteerde patiënten vindt plaats in eenmultidisciplinair team van20specialistenmetexpertiseopditgebied.Niet-infectieuzeuveitisofscleritiskaneenonderdeelzijnvaneensysteemziekte,maarkan echter ook beperkt zijn tot het oog zoals bij ‘birdshot’-uveitis. De kern van debehandeling van niet-infectieuze uveitis is immuunsuppressie. Meestal worden25corticosteroïdenalseerste systemischemedicatiegegeven. Inhet tweededeel vandithoofdstuk wordt verder ingegaan op de vraag welke corticosteroïdsparendebehandeling het meest effectief is voor niet-infectieuze uveitis en scleritis. In hetaddendum bij dit hoofdstuk wordt een aantal opmerkingen met betrekking totbiologicals gemaakt. Voor meer informatie met betrekking tot biologicals wordt30verwezennaarhetAddendumTNF-alfaremmersbijderichtlijnuveitisuit2012.6.1 Systemischebehandelingvaninfectieuzeuveitis6.1.1 Wat is de meest effectieve (medicamenteuze) behandeling van toxoplasmose35

chorioretinitis?ZoekenenselecterenVoor deze deelvraag is een systematische literatuursearch verricht. In de databasesMedline, Embase en Cochrane ismet relevante zoektermen gezocht vanaf 2006 naarRCT’s en systematische reviews en zowel vergelijkend als niet-vergelijkend40observationeel onderzoek (cohortstudies en case series) waarin de effectiviteit vansystemische behandeling van toxoplasmose chorioretinitis wordt onderzocht. Dezoekstrategieisweergegevenindebijlage‘Zoekverantwoording'.Deliteratuurzoekactieleverde 341 treffers op. Studies die voldeden aan de volgende selectiecriteria zijnopgenomenindesamenvattingvandeliteratuur:45− origineel vergelijkend gecontroleerd onderzoek (RCT) naar systemische

behandelingvantoxoplasmosechorioretinitis;− interventie:lokaleofintravitrealeantibioticatherapie;− controle:placebo,geenbehandelingoforaleantibioticatherapie;


− rapportagevantenminsteeenvandevolgendeuitkomstmaten:1.visus;2.aantalrecidieven;3.bijwerkingen;

− studiebijpatiënten(geendierexperimenteelonderzoekofinvitrostudies);− tenminstetienpatiëntengeïncludeerd.5Erwerdenopbasisvanbovengenoemdecriteriazesartikelengeselecteerd.SamenvattingliteratuurOpbasis vande selectiecriteriawerdeneensystematische (Cochrane-)reviewmetdrie10RCT’s geselecteerd, en vijf RCT’s die niet in de review zijn opgenomen (totaal achtRCT’s). Omdat de Cochranereview de RCT’s alleen beschrijft (geen meta-analyse)worden ze hieronder apart beschreven. Er konden geen RCT’s gepoold worden doorverschilleninvergelijkingen,uitkomstmatenenfollow-up.15Voor meer gedetailleerde informatie over de geselecteerde studies wordt verwezennaarBijlage6.Deresultatenwordenhieronderpervergelijkingweergegeven.20TherapeutischeffectPyrimethamineversusplaceboErwerden tweeRCT’s gevonden. Perkins (1956) vergeleek pyrimethamine (25mg perdag) (N=17) versus placebo (N=12) gedurende vier weken bij patiënten met uveitisposterior en een positieve serologische toxoplasmose test. Na vier weken follow-up25werdbij88%vandepatiëntenindepyrimethaminegroepenbij50%vanpatiëntenindeplacebogroepeenverbeteringinintra-oculaireontstekinggevonden(RR=1,76;95%BI0,98-3,19).Acers(1964)vergeleekpyrimethamine(startendmet200mgenafgebouwdnaar25mgnatweeweken)(N=10)versusplacebo(N=10)gedurendeachtwekenbijpatiëntenmet30toxoplasmose chorioretinitis. Daarnaast kregen alle patiënten prednison. Gedurendetweejaarfollow-uphadinbeidegroepenéénpatiëntrecidiverendelesies.Pyrimethamine/azithromycineversuspyrimethamine/sulfadiazineEr werd één RCT gevonden. Bosch-Driessen (2002) vergeleek pyrimethamine in35combinatie met azithromycine (PA) (N=24) versus pyrimethamine in combinatie metsulfadiazine(PS)(N=22)gedurendetenminstevierwekenbijpatiëntenmeteenactievetoxoplasmose chorioretinale lesie. Daarnaast kregen alle patiënten folinezuur enprednison.Nadriemaandenfollow-upwasdevisusverbeterdbij5/24(21%)patiëntenin de PA groep versus 5/21 (24%)patiënten in de PS groep (p=0,81). Verbeteringwas40gedefinieerdalsvan≥0,5logMARstijgingt.o.v.baseline.Bij5/15(33%)patiëntenindePA groep en bij 7/12 (58%) patiënten in de PS groep kwamen er recidieven voor(p=0,10).Bijwerkingen(onderanderemalaise,thrombopenie)kwamenvakervoorindePS-groep(64%)danindePA-groep(33%)(p<0,04).45Trimethoprim/sulfamethoxazol(TS)versuspyrimethamine/sulfadiazine(PS)ErwerdéénRCTgevonden.Soheilian(2005)vergeleektrimethoprim(160mgomde12uur) in combinatie met sulfamethoxazol (400 mg om de 12 uur) (N=36) versuspyrimethamine(eerstetweedagen100mg,gevolgddoor25mgdagelijks)incombinatie


met sulfadiazine (eerste tweedagen2g, gevolgddoor500mgomde zesuur) (N=35)gedurendezeswekenbijpatiëntenmetactievetoxoplasmosechorioretinitis.Daarnaastkregenallepatiëntenprednison.Zeswekennabehandelingwerdinbeidegroepeneenverbetering in de visus gevonden, dit verschil was niet statistisch significant (p=0,75).Gedurende 24 maanden follow-up hadden 3/29 (10,3%) patiënten in de TS-groep en53/30 (10%)patiënten indePS-groeprecidieven. Inbeidegroepenhadéénpatiënt lastvanbijwerkingendoordemedicatie.Intravitrealeclindamycineversuspyrimethamine/sulfadiazineErwerden tweeRCT’s gevonden. Soheilian (2011) vergeleek intravitreaal clindamycine10met dexamethason (N=40) versus pyrimethamine / sulfadiazine in combinatie metfolinezuur enprednison (N=41) gedurende zeswekenbij patiëntenmet toxoplasmosechorioretinitis.Zeswekennabehandelingwerdinbeidegroepeneenverbeteringindevisusgevonden,ofditverschilstatistischsignificantwaswerdnietvermeld.Gedurende24 maanden follow-up hadden 2/34 (5,9%) patiënten in de interventiegroep en 2/3415(5,9%) patiënten in de controlegroep recidieven. In de interventiegroep hadden tweepatiëntenlastvanbijwerkingendoordemedicatieenindecontrolegroepvierpatiënten.Baharivand (2013) vergeleek intravitreaal clindamycine met dexamethason (N=32)versuspyrimethamine/sulfadiazine incombinatiemetfolinezuurenprednison(N=34)20gedurende zes weken bij patiëntenmet toxoplasmose chorioretinitis. De behandelingwas vrijwel hetzelfde als in de RCT van Soheilian (2011), behalve dat de dosering vansulfadiazine hoger was. Na zes maanden follow-up werd in beide groepen eenverbetering in de visus gevonden, dit verschil was niet statistisch significant (p=0,31).Gedurende 24 maanden follow-up hadden 4/32 (12,5%) patiënten in de25interventiegroepen5/34(14,7%)patiënten indecontrolegroeprecidieven(p=0,54). Indeinterventiegroephaddengeenpatiëntenlastvanbijwerkingendoordemedicatieenindecontrolegroepéénpatiënt.Profylactischeffect30Trimethoprim/sulfamethoxazolversusgeenbehandelingErwerdéénRCTgevonden.Silveira(2002)vergeleektrimethoprim(160mgomdedriedagen) in combinatiemet sulfamethoxazol (800mg om de drie dagen) (N=61) versusgeen behandeling (N=63) gedurende 20 maanden bij patiënten met inactievechorioretinale littekens en die de afgelopen vijf jaar ≥2 recidieven hadden gehad.35Gedurende de 20 maanden follow-up hadden 4/61 (6,6%) patiënten in deinterventiegroep een recidief versus 15/63 (23,8%) patiënten in de controlegroep(p=0,01). Vier patiënten (6,6%) in de interventiegroep hadden bijwerkingen door demedicatie.40Trimethoprim/sulfamethoxazolversusplaceboEr werd één RCT gevonden. Felix (2014) vergeleek trimethoprim in combinatie metsulfamethoxazol (TS) (N=47) versus placebo (N=48) bij patiënten met actieverecidiverende toxoplasmose chorioretinitis. Voor randomisatie werden alle patiëntenbehandeld met trimethoprim / sulfamethoxazol (800 mg / 160 mg) tweemaal daags45gedurende45dagenennadezebehandelingwarenallelesiesinactief.Hiernawerddeinterventiegroep doorbehandeld met trimetroprim / sulfamethoxazol (1x / 2 dagen)gedurendeéénjaar.Na12maandenfollow-upwerdinbeidegroepeneenverbeteringinde visus gevonden, dit verschilwas niet statistisch significant (p=0,90). Erwaren geen


recidievenindeinterventiegroep,indecontrolegroepwarenerbij6/47(13%)patiëntenrecidieven (p=0,03). Er werden geen bijwerkingen gemeld waarvoor patiënten debehandelingmoestenstaken.5BewijskrachtvandeliteratuurEr werden acht RCT’s gevonden. De bewijskracht van deze onderzoeken is over hetalgemeen laag omdat de onderzoeken beperkingen in de studie-opzet hadden(onduidelijkheid over blindering van de randomisatie, geen blindering van patiëntenen/of uitkomstbeoordelaars, onduidelijkheid over uitval en/of geen intention-to-treat10analyse),hetaantalgeïncludeerdepatiëntenkleinwas(imprecisie)endoorhetgebruikvan co-medicatie (indirectheid). Verder hadden demeeste onderzoeken geen klinischrelevant verschil van uitkomstmaten gedefinieerd. De studies zijn niet of moeilijk tevergelijken doordat ze verschillende interventies met elkaar vergelijken, verschillendeuitkomstmaten gebruiken of een verschillende follow-upduur hebben. Daarnaast15kwamentweevandeonderzoekenuitBraziliëendrievandeonderzoekenuitIran,watdevraagoproeptofdezepopulatiesvergelijkbaarzijnmetdeNederlandsepopulatie.Conclusies20

Laag(GRADE)

Er lijkt geen verschil in effectiviteit te zijn tussen pyrimethamine /azithromycine versus pyrimethamine / sulfadiazine wat betreft visus enaantalrecidievenbijpatiëntenmetactievetoxoplasmosechorioretinitis.Bijwerkingenlijkenvakervoortekomenbijgebruikvanpyrimethamine/sulfadiazinedanbijgebruikvanpyrimethamine/azithromycine.Bronnen:(Bosch-Driessen,2002)

Laag(GRADE)

Er lijkt geen verschil in effectiviteit te zijn tussen trimethoprim /sulfamethoxazol versus pyrimethamine / sulfadiazine wat betreft visus,aantalrecidievenenbijwerkingenbijpatiëntenmetactievetoxoplasmosechorioretinitis.Bronnen:(Soheilian,2005)

Laag(GRADE)

Intravitreale clindamycine in combinatie met dexamethason lijkt nieteffectiever dan pyrimethamine / sulfadiazine / prednisolon wat betreftvisus, aantal recidieven en bijwerkingen bij patiënten met actievetoxoplasmosechorioretinitis.Bronnen:(Baharavand,2013;Soheilian,2011)

Laag(GRADE)

Trimethoprim / sulfamethoxazol lijkt effectiever te zijn dan geenbehandelinginhetvoorkomenvanrecidievenbijpatiëntenmetinactievechorioretinale littekens die de afgelopen vijf jaar ≥2 recidieven haddengehad.Bronnen:(Silveira,2002)


Laag(GRADE)

Trimethoprim / sulfamethoxazol lijkt effectiever te zijn dan placebobehandeling wat betreft het voorkomen van recidieven als patiëntengedurendeeenjaarwordendoorbehandeldnaeenactievetoxoplasmosechorioretinitis.Bronnen:(Felix,2014)

OverwegingenErzijnverschillendeRCT’sgedaannaardeeffectiviteitvansystemischebehandelingvan5toxoplasmosechorioretinitis,maardekwaliteitvandestudiesisoverhetalgemeenlaag(zieSamenvattingliteratuur).Hetismoeilijkomgroteaantallenpatiëntenteincluderenomdattoxoplasmosechorioretinitisrelatiefweinigvoorkomt.Uit zowel de studie van Silviera (2002) als Felix (2014) blijkt dat profylaxe met10trimethoprim/sulfamethoxazol het risico op reactivatie van uveitis duidelijk verlaagt.OokeenrecentereviewvanDelaTorre(2011)laatziendaterweiniggoeduitgevoerdestudies zijn, ondanks het feit dat toxoplasmose chorioretinitis wereldwijd debelangrijkste infectieuze uveitis is. Er worden veel verschillende antibicoticaregimesgebruikt,zoalsookclindamycinemonotherapieofverschillendecombinatiesvanonder15anderespiromycine,minocyclineenclarithromycine.AanbevelingBehandel actieve toxoplasmose chorioretinitis bij niet-zwangere patienten, niet-immungecompromitteerdepatientenenpatientendienietsikkelcelpositiefzijn, indienersprakeisvan:− lesiesbinnenofopdevaatboog;− juxtapapillairelesies;

(visueelstorende)vitritis.20

Houd bij behandeling van actieve toxoplasmose chorioretinitis het volgendedoseringsadviesaan.Doseringsadviesantimicrobiëlecombinaties,vierwekentecontinueren:5. Pyrimethamineeerstedag100mg,dan50mg/dag(bijpatiëntenonder70kgkan

overwogenwordendedoseringtehalveren)Azithromycine250mg/dagFolinezuur15mg/dag(beschermingtegenleuko-enthrombocytopeniealsgevolgvanpyrimethamine)

6. Trimethoprim/Sulfamethoxazol800/160mg1ddAlsmonotherapieofincombinatiemetpyrimethamine/folinezuur(ziepunt1)

7. Clindamycine600mg3ddAlsmonotherapieofincombinatiemetpyrimethamine/folinezuur(ziepunt1)

8. Bijovergevoeligheidvoorazithromycine:Pyrimethamineeerstedag100mg,dan50mg/dagSulfadiazineeerste2dagen2g/dag,dan500mg/6ddof1g4ddFolinezuur15mg/dag


Start, bijmatige tot ernstige vitritis, na48uurmetprednison40mg/dagenbouwditgeleidelijkafvanafdag10(liefstinvierwekentot0).

Overweeg intravitrealebehandelingmetclindamycine(1,5mg in0,1ml) incombinatiemet dexamethason (400 microgram in 0,1 ml) als alternatief wanneer systemischemedicatienietverdragenwordt.Overweeg profylactische behandeling met de combinatie trimethoprim/sulfamethoxazol (800/160mgper tweedagen) indienerbinnenvijf jaar≥2 recidievenoptredenofbijmonoculimetcentraletoxoplasmoselittekensinhetgoedeoog.Literatuur5AcersTE.Toxoplasmicretinochoroiditis:Adoubleblindtherapeuticstudy.ArchOphthalmol1964;71:58-62.BaharivandN,MahdavifardA,FouladiRF.Intravitrealclindamycinplusdexamethasoneversusclassicoraltherapy

intoxoplasmicretinochoroiditis:aprospectiverandomizedclinicaltrial.IntOphthalmol2013;33(1):39-46.Bosch-DriessenLH,VerbraakFD,Suttorp-SchultenMS,etal.Aprospective, randomized trialofpyrimethamine

and azithromycin vs pyrimethamine and sulfadiazine for the treatment of ocular toxoplasmosis. Am J10Ophthalmol2002;134(1):34-40.

DeLaTorreA,StanfordM,CuriA,etal.TherapyforOcularToxoplasmosis.OculImmunnInflamm2011;19:314-20.

Felix JP, Lira RP, Zacchia RS, et al. Trimethoprim-sulfamethoxazole versus placebo to reduce the risk ofrecurrencesofToxoplasmagondiiretinochoroiditis:randomizedcontrolledclinicaltrial.AmJOphthalmol152014;157(4):762-6.

Perkins ES, Smith CH, Schofield PB. Treatment of uveitis with pyrimethamine (Daraprim). Br J Ophthalmol1956;40:577-86.

SilveiraC, Belfort R, Jr.,Muccioli C, et al. Theeffect of long-term intermittent trimethoprim/sulfamethoxazoletreatmentonrecurrencesoftoxoplasmicretinochoroiditis.AmJOphthalmol2002;134(1):41-6.20

SoheilianM,SadoughiMM,GhajarniaM,etal.Prospectiverandomizedtrialoftrimethoprim/sulfamethoxazoleversus pyrimethamine and sulfadiazine in the treatment of ocular toxoplasmosis. Ophthalmology2005;112(11):1876-82.

SoheilianM,RamezaniA,AzimzadehA,etal.Randomized trialof intravitreal clindamycinanddexamethasoneversus pyrimethamine, sulfadiazine, and prednisolone in treatment of ocular toxoplasmosis.25Ophthalmology2011;118(1):134-41.


6.1.2 Wat is de meest effectieve (medicamenteuze) behandeling van acute retinalenecrose(ARN)?

ZoekenenselecterenVoor deze deelvraag is een systematische literatuursearch verricht. In de databasesMedline, Embase en Cochrane ismet relevante zoektermen gezocht vanaf 2006 naar5RCT’s,systematischereviewsenzowelvergelijkendalsniet-vergelijkendobservationeelonderzoek (cohortstudies en case series) waarin de effectiviteit van systemischebehandeling van acute retinale necrose wordt onderzocht. De zoekstrategie isweergegeven in de bijlage ‘Zoekverantwoording'. De literatuurzoekactie leverde 83treffersop.Studiesdievoldedenaandevolgendeselectiecriteriazijnopgenomeninde10samenvattingvandeliteratuur:− origineel vergelijkend of niet-vergelijkend onderzoek naar systemische

behandelingvanacuteretinalenecrose(ARN);− interventie:oralee/ointravitrealeantiviraletherapie;− controle:intraveneuzeantiviraletherapie;15− rapportagevantenminsteéénvandevolgendeuitkomstmaten:1.visus;2.aantal

recidieven;3.bijwerkingen;− studiebijpatiënten(geendierexperimenteelonderzoekofinvitrostudies);− tenminstetienpatiëntengeïncludeerd.20Erwerdenopbasisvanbovengenoemdecriteriavijfartikelengeselecteerd.SamenvattingliteratuurEr werden geen RCT’s gevonden. Op basis van de selectiecriteria werden er vijf25observationelestudiesgeselecteerd.Voor meer gedetailleerde informatie over de geselecteerde studies wordt verwezennaardebijlage‘Evidence-tabel’.30Deresultatenwordenhieronderperstudieweergegeven.De retrospectieve studie van Tibbets (2010) vergeleek een groep patiënten metunilateraleARN(N=36)diebehandeldwarententijdedatalleenacicloviralsantiviraletherapie beschikbaarwas versus een groep patiëntenmet unilaterale ARN (N=22) die35behandeld waren ten tijde dat nieuwere antivirale therapieën (onder anderevalaciclovir, famciclovir) beschikbaar waren. Patiënten in de aciclovir groep kregenintraveneuze aciclovir gedurende zeven tot tien dagen, waarna in de helft van depatiënten dit gevolgd werd door orale aciclovir (gedurende minimaal zes weken).Patiëntenindeanderegroepkregenantiviraletherapie,uiteenlopendvanintraveneuze40aciclovir(n=17),intravitrealeinjecties(n=8),oraleantiviraletherapieofeencombinatiehiervan.Slechtsdriepatiëntenkregenoraleantiviralemonotherapie.Daarnaastkregenalle patiënten topicale steroïden en een groot deel ook systemische steroïden.Profylactischebehandelingtenaanzienvanhetandereoogvarieerdevanzeswekentot75,7maanden,mediaan9,6maanden.45Nazesmaandenfollow-upbleekinbeidegroependevisusstatistischsignificanttezijnverslechterd.Degemiddeldevisus(logMAR)wasstatistischsignificantbeterindegroepdie met nieuwere antivirale therapieën was behandeld (p=0,042). Het percentage


patiëntenmet netvliesloslatingwas 15%per persoonsjaar in de aciclovir groep versus23% indeanderegroep (p=0,22). Slechts tweevande58patiëntenontwikkeldeneenARNaanhetandereoog.De retrospectieve studie van Brydak-Godowska (2014) volgde tien patiënten met5zelflimiterende ARN die behandeld werden met orale aciclovir in combinatie metprednisolon. De follow-up varieerde van vijf maanden tot 11 jaar. Na zes maandenfollow-up hadden zes patiënten (60%) volledige remissie van de ontsteking. Aan heteinde van de follow-up was dit bij acht patiënten (80%) het geval. Twee patiëntenhaddenneurologischecomplicaties(encefalitisenmeningitis).10DeretrospectievestudievanAizman(2007)bestudeerdeachtpatiënten(tienogen)metARN die alleen behandeld waren met orale famciclovir (N=4) of valaciclovir (N=4).Daarnaastkondenpatiëntenprednisolonkrijgenindienersprakewasvanregressievannecrose.Verderkregenpatiëntenmetvoldoendehelderemediaprofylactischeperifere15panretinale laserbehandeling één tot drie weken na start van de orale antiviraletherapie. De gemiddelde follow-up was 36 weken (range: 7 tot 72 weken). Volledigeremissiewerdin10/10(100%)ogenbereikt.In6/10(60%)ogenwasdevisusverbeterdmet ≥2 Snellen lijnen. Geen van de patiënten met unilaterale oogziekte (N=6) hadaantastingvanhetcontralateraleoog.Driepatiëntenhaddennetvliesloslating.20DeretrospectievestudievanYeh(2014)vergeleekeengroeppatiëntenmetARN(N=12patiëntenmet15ogen)diebehandeldwarenmet systemische therapie (intraveneuzeaciclovir gevolgd door orale (val)aciclovir of prednison als monotherapie) versus eengroep patiënten met ARN (N=12 patiënten met 14 ogen) die behandeld waren met25systemische therapie (intravenauze aciclovir of orale valaciclovir) in combinatie metintravitreale foscarnet injecties. Na 24 maanden follow-up bleek dat patiënten in decombinatie groep statistisch significant vaker een verbetering van ≥2 lijnen in visushadden(incidentie:0,51perpatiëntjaar)danpatiëntendiealleensystemischetherapieontvingen(incidentie:0perpatiëntjaar)(p=0,004).Netvliesloslatingkwamvakervoorin30de groep patiënten die alleen systemische therapie ontvingen (0,74 events perpatiëntjaar)danindecombinatiegroep(0,29eventsperpatiëntjaar)(p=0,03).Phthisiskwam voor in 3/15 ogen (20%) in de groep patiënten die alleen systemische therapieontvingeneningeenenkeloog(0%)vandecombinatiegroep.Uitdestudiewordtnietduidelijkofdegroepenvergelijkbaarwarenwatbetrefternstenuitgebreidheidvande35necrose.De retrospectieve studie van Jeon (2012) vergeleek een groep patiënten met ARN(N=27) die orale aciclovir gedurende 14 weken of meer (tot 24 maanden) ontvingenversuseengroeppatiëntenmetARN(N=28)dieoraleaciclovirgedurendekorterdan1440wekenontvingen,naeeninitiëleinductiemetintraveneuzeaciclovir.Patiëntenwaarbijdevisusbleefdalenofmeteenafferentpupildefectkregenoralecorticosteroiden.Degemiddelde follow-upwas 60,2maanden voor de groepmet langere therapieduur en63,1maanden voor de groepmet kortere therapieduur. In de groep die aciclovir ≥14wekenkreegwas1/27(3,7%)vandecontralateraleogenaangetastversus6/28(21%)in45degroepdieaciclovir<14wekenkreeg(p=0,036). Intotaalkwambij49%vandeogennetvliesloslatingvoor(nietgespecificeerdnaargroep).


BewijskrachtvandeliteratuurEr werden vijf observationele onderzoeken gevonden. De bewijskracht van dezeonderzoeken is laag tot zeer laag, omdat de onderzoeken niet gecontroleerd waren(geenrandomisatie,geenblindering),enhetaantalgeïncludeerdepatiëntenkleinwas.Bij de vergelijkende onderzoeken was er binnen de groepen (grote) variatie in5behandeling.Verderhaddendemeesteonderzoekengeenklinischrelevantverschilvanuitkomstmaten gedefinieerd en was er geen statistische analyse gedaan om tecorrigerenvoormogelijkeconfounders.10Conclusies

Laag(GRADE)

Bij patiënten met acute retinale necrose lijkt systemische antiviraletherapie incombinatiemet intravitrealeantivirale injectieseffectievertezijndansystemischeantiviraletherapietenaanzienvanvisusverbeteringenverlagingvanhetrisicoopnetvliesloslating.Bronnen:(Yeh,2014)

Laag(GRADE)

Bij patiënten met acute retinale necrose lijkt een langereonderhoudsbehandelingmet aciclovir (≥ 14 weken) effectiever dan eenkortere onderhoudsbehandeling met aciclovir (< 14 weken) wat betrefthetvoorkomenvanaantastingvanhetcontralateraleoog.Bronnen:(Jeon,2012)

Laag(GRADE)

Bij patiënten met (zelf-limiterende) acute retinale necrose lijkt(mono)behandelingmetoralefamciclovirofvalaciclovireffectiefinhetinremissiekrijgenvandeontsteking.Bronnen:(Aizman,2007;Brydak-Grodowska,2014)

15OverwegingenAcuteretinalenecrose(ARN)wordtinhetmerendeelveroorzaaktdoorvaricellazoster,gevolgd door herpes simplex-1 in oudere patiënten en herpes simplex-2 in jongerepatiënten.Inpatiëntendieookeenmeningitisofencefalitishebben,wordtvakerherpessimplex-1 of -2 gevonden. Progressieve outerretinale necrose (PORN) wordt20voornamelijkdoorvaricellazosterveroorzaakt(Huynh,2008;Lycke,2003;Wong,2013).Er ontbrekengoede vergelijkende studies (RCT’s) naardeeffectiviteit van systemischebehandelingvanARN(zieSamenvattingliteratuur).OmdatARNweinigvoorkomt,ishetmoeilijkomvoldoendegroteaantallenpatiëntente includeren.Veelbehandeladviezen25zijndanookgebaseerdopcaseseriesenretrospectievedata.EenkleinecaseseriesvanAslanides(2002)toondealseenvandeeersteaandatalleenorale antivirale therapie (valaciclovir) in ARNde ontsteking voldoende in remissie konkrijgen.DitwordtondersteunddoorAizman(2007)enBrydak(2014),maardeaantallen30blijvenklein.


Wong (2013) geven verder een goede uiteenzetting over de therapeutischemogelijkheden, echter hoofdzakelijk gebaseerd op hetzelfdewetenschappelijke bewijsals hierboven gepresenteerd. Zij adviseren om bij verdenking van ARN te startenmetintraveneuze aciclovir, indien er twijfel bestaat over de compliance, systemischecomorbiditeit(meningitis,encefalitis)ofHIV-positiviteit.Anderskanergekozenworden5voororaleantivirale therapie, indevormvanvalaciclovirof valganciclovir.Voor lesiesdiedemaculaofoogzenuwbedreigen,adviserenzijom,naastsystemischebehandeling,intravitreaalgancicloviroffoscarnetbijtegeventotdeontstekingtotrust isgekomen.Ditalleseventueelincombinatiemetoraleprednisonomdeinflammatoirereactiesnelondercontroletekrijgen.10Hetgebruikvanaanvullendeintravitrealeganciclovir-offoscarnetinjectieslijktmogelijkeenmeerwaarde tehebben inbeterherstelofbehoudvanvisusen verlaging vanhetrisico op netvliesloslating. Maar afgezien van de relatief grote retrospectievevergelijkendeserievanYeh(2014)blijvendeargumentenvoordezebehandeloptieook15veelalgebaseerdopcasuïstiek.AanbevelingBehandelacuteretinalenecroseinitieelmet:− bijvoorkeur: intraveneuzeaciclovir (10mg/kg iedere8uur)gedurendeminimaal

tien dagen. Afhankelijk van de ernst en klinische respons kan deze periodeverlengdworden;

− alsalternatief:oralevalaciclovir(3dd1000mg)voor14dagenofvalganciclovir(2dd900mg)voor21dagen;

− aanvullendeintravitrealetherapie:- ganciclovir(2tot4mg/0,1ml;bijARNinitieel2mg/ml,bijCMV4mg/ml);- of,foscarnet(2tot4mg/0,1ml);1ekeusbijverdenkingaciclovirresistentie;- injectieelkedrietotvierdagentotklinischeremissieisbereikt.

− aanvullendesteroïdbehandeling(zieAddendum,bijlage3);− bijocclusievevasculitis:overweeghettoevoegenvanascal(1dd80of100mg).20Behandelacuteretinalenecroseoplangeretermijnmet:− onderhoudsbehandeling(terpreventievanaantastingvanhetcontralateraleoog):

- Valaciclovir(3dd500mg)ofvalganciclovir(2dd450mg,metnamebijCMV)ofaciclovir(5dd400mg)voortenminstedriemaanden.

Controleerbijaanvangvandeantiviralemedicatieentijdensgebruikdenierfunctie.LiteratuurAizmanA,JohnsonMW,ElnerSG.Treatmentofacuteretinalnecrosissyndromewithoralantiviralmedications.

Ophthalmology2007;114(2):307-12.25AslanidesIM,DeSouzaS,WongDTW,etal.Oralvalacyclovirinthetreatmentofacuteretinalnecrosissyndrome.

Retina2002;22:352–354.Brydak-GodowskaJ,BorkowskiP,SzczepanikS,etal.Clinicalmanifestationofself-limitingacuteretinalnecrosis.

MedSciMonit2014;20:2088-96.Huynh TH, Johnson MW, Comer GM, et al. Vitreous penetration of orally administered valacyclovir. Am J30

Ophthalmol2008;145:682-6.


JeonS,KakizakiH, LeeWK,etal. Effectofprolongedoralacyclovir treatment inacute retinalnecrosis.OcularImmunology&Inflammation2012Aug;20(4):288-92.

Lycke J,MalmestromC, Stahle L.Acyclovir levels in serumand cerebrospinal fluid after oral administrationofvalacyclovir.AntimicrobAgentsChemother2003;47:2438-41.

TibbettsMD,ShahCP,YoungLH,etal.Treatmentofacuteretinalnecrosis.Ophthalmology2010;117(4):818-24.5WongRW,JumperJM,McDonaldHR,etal.Emergingconceptsinthemanagementofacuteretinalnecrosis.BrJ

Ophthalmol2013;97(5):545-52.YehS,SuhlerEB,SmithJR,etal.Combinationsystemicandintravitrealantiviraltherapyinthemanagementof

acuteretinalnecrosissyndrome.OphthalmicSurgLasersImagingRetina2014;45(5):399-407.10


6.2 Systemischebehandelingniet-infectieuzeuveitis6.2.1 Wat is de meest effectieve corticosteroïd-sparende behandeling van niet-

infectieuzeuveitis?ZoekenenselecterenVoor deze deelvraag is een systematische literatuursearch verricht. In de databases5Medline, Embase en Cochrane ismet relevante zoektermen gezocht vanaf 2006 naarRCT’s en systematische reviews waarin de effectiviteit van niet-steroïde systemischebehandeling van niet-infectieuze uveitis wordt onderzocht. De zoekstrategie isweergegeven in de bijlage ‘Zoekverantwoording'. De literatuurzoekactie leverde 312treffersop.Studiesdievoldedenaandevolgendeselectiecriteriazijnopgenomeninde10samenvattingvandeliteratuur:− origineel gerandomiseerd vergelijkend onderzoek (RCT) naar systemische

behandelingvanniet-infectieuzeuveitis;− interventie: corticosteroïd-sparende immunosuppressieve therapie, te weten: a)

azathioprine, b) methotrexaat, c) mycofenylaten, d) ciclosporine, e)15hydroxychloroquine;

− controle:placeboof(orale)glucocorticoïden;− rapportagevantenminsteéénvandevolgendeuitkomstmaten:1.visus;2.aantal

recidieven;3.tijdtotrecidief;− studiebijpatiënten(geendierexperimenteelonderzoekofinvitrostudies);20− tenminstetienpatiëntengeïncludeerd.Erwerdenopbasisvanbovengenoemdecriteriadrieartikelengeselecteerd.25SamenvattingliteratuurDevolgendeartikelenwerdengeselecteerd:- één systematische review met betrekking tot de effectiviteit van verschillende

immunosuppressiva(Pato,2011);- éénsystematischereviewmetbetrekkingtotdeeffectiviteitvanbehandelingvan30

sarcoidose(Murray,2010);- éénsystematischereviewmetbetrekkingtotdeeffectiviteitvanbehandelingvan

deziektevanBehçet(Hatemi,2009);- één RCT die methotrexaat versus mycofenolaat mofetil vergeleek (Rathinam,

2014).35Desystematischereviewszijnalledriebeschrijvendenhebbengeenstatistische(meta-)analyses uitgevoerd. Daarom is gekeken naar welke RCT’s geïncludeerd werden enwelke aan de selectiecriteria voldeden. In totaal werden zes RCT’s geselecteerd.Vanwege de lagere bewijskracht worden niet-vergelijkende, niet-gerandomiseerde40studiesbeperktbeschreven.VoormeergedetailleerdeinformatieoverdegeselecteerdeRCT’swordtverwezennaarBijlage6.45Deresultatenwordenhieronderpertherapieweergegeven.


CiclosporineEr werden op basis van de reviews van Hatemi (2009) en Pato (2011) drie RCT’sgevondendieciclosporinevs.placeboofprednisolonvergeleken.De RCT van BenEzra (1988) vergeleek ciclosporineA (n=20) versus corticosteroïden of5chlorambucil (Leukeran) (n=20) bij patiënten met de ziekte van Behçet die actieveoculaireontstekingsreactieshadden.Uitdestudiebleekdatciclosporineeffectieverwasinhetverbeterenvandevisusdancorticosteroïdenofchlorambucil.Echter,huidlaesiesenartritischemanifestatieswarenmindergoedonder controlebij ciclosporinedanbijconventioneletherapie.Destudievoerdegeenstatistischeanalysesuit(resultatenenkel10beschrijvend).DeRCTvanNussenblatt(1991)vergeleekciclosporine(n=28)versusprednisolon(n=28)bijpatiëntenmetbilateraleniet-infectieuzeintermediaireuveitisofuveitisposterioreneenvisus≤20/40inbeideogen.Nadriemaandenfollow-upbleekdatdevisusofvitreale15haze in 13/28 (46%) patiënten verbeterde in beide groepen. In de ciclosporinegroepkwamenverhoogdeserumcreatinineconcentratiesenhypertensievakervoordanindeprednisolongroep.De RCT van de Vries (1990) vergeleek ciclosporine (n=14) versus placebo (n=13) bij20patiënten met ernstige chronische idiopathische uveitis (posterior, panuveitis ofintermediair)dieonvoldoende reageerdeop systemischecorticosteroïdeneneenbestgecorrigeerde visus (BCVA) ≤0,5 in het beste oog hadden (met uitzondering vanpatiënten met ziekte van Behçet of sympathische ophthalmie). Alle patiënten kregennaastciclosporineofplacebo,prednisolon(0,3mg/kg/dag)datwerdafgebouwdvolgens25protocol.Tevenswarendexamethason0,1%en/ofatropine1%oogdruppelstoegestaanals co-medicatie.Naéén jaar follow-upbleekdatde tijd tot recidiefvanuveitis langerwas in de ciclosporinegroep dan de placebogroep. Het verschil was echter nietstatistischsignificant(p=0,155)enverdweennadatdedosisciclosporineverlaagdwerd.Indeciclosporinegroepkwamenverhoogdeserumcreatinineconcentraties,proteïnurie30enverhoogdediastolischebloeddrukvakervoordanindeplacebogroep.Een niet-vergelijkende retrospectieve studie (Kacmaz, 2010; SITE Cohort Studie)onderzocht de effectiviteit van ciclosporine bij 373 patiënten met niet-infectieuzeoculaire ontsteking (20,1% uveitis anterior, 26,5% intermediaire uveitis, 45,8% uveitis35posterior of panuveitis, 4,0% scleritis, 1,6% mucomembraneus pemphigoid en 1,9%andere inflammatoire oogziekten). Ciclosporine werd als enige steroïd-sparendetherapie,naastprednison,gegeven.Naéén jaarhad36,1%vandepatiëntenvolledigecontrole van de ontsteking voor ten minste een periode van 28 dagen (waarbijprednison ≤10mg/dag was). Voor de afzonderlijke groepen was dit: 42,5% uveitis40anterior, 38,0% intermediaire uveitis, 32,3% uveitis posterior of panuveitis en 52,8%scleritis.Ciclosporinewerdbinneneenjaargestoptbijpatiëntenvanwegeineffectiviteit(6,7%) of bijwerkingen (onder andere hypertensie, niertoxiciteit) (13%). Er werdenminderbijwerkingengemeldbijdoseringentussen150en250mgperdaginvergelijkingmetmeerdan250mgperdag,met gelijkblijvendeeffectiviteit.Medicatiewerd vaker45gestaaktvanwegebijwerkingenbijpatiënten≥55 jaar inverbandmetpatiëntentussen18en39jaar.


MethotrexaatEr werden geen RCT’s gevonden die methotrexaat vergeleken met placebo ofglucocorticoïden.De RCT van Rathinam (2014) vergeleek methotrexaat (MTX) (n=40 ogen) versus5mycofenolaat mofetil (MMF) (n=38 ogen) bij patiënten met niet-infectieuze uveitis(intermediair, posterior of panuveitis) en actieve oculaire ontstekingsreactie enonvoldoende reagerend op prednisolon. Alle patiënten kregen naast MTX of MMF,prednisolon (15mg/dag) dat werd afgebouwd volgens protocol. Patiënten in deMTXgroep kregen aanvullend 1 mg foliumzuur per dag. Na zes maanden follow-up werd10gekeken naar het percentage patiënten dat succesvol behandeld was. Succesvollebehandelingwas gedefinieerd als: 1) ≤0,5+VOK, ≤0,5+ glasvocht cellen, ≤0,5+ vitrealehaze en geen actieve retinaleof choroidale lesies en2) ≤10mgoraleprednisolonperdagen≤2prednisoneacetate1%druppels(ofequivalent)perdagen3)geen‘treatmentfailure’wegensintolerantieofveiligheidsoverwegingen.Erwaren24/35(69%)patiënten15indeMTX-groepsuccesvolbehandelden15/32(47%)patiëntenindeMMF-groep.Hetverschilwasnietstatistischsignificant(p=0,09).Een niet-vergelijkende retrospectieve studie (Gangaputra, 2009; SITE Cohort Studie)onderzocht de effectiviteit van MTX bij 384 patiënten met niet-infectieuze oculaire20ontsteking(32,8%uveitisanterior,9,9%intermediaireuveitis,21,4%uveitisposteriorofpanuveitis, 14,6% scleritis, 15,1% mucomembraneus pemphigoid, 6,3% andereinflammatoire oogziekten). MTX werd als enige steroïd-sparende therapie, naastprednison,gegeven.Naéénjaarhad58,4%vandepatiëntenvolledigecontrolevandeontsteking voor tenminste een periode van 28 dagen (waarbij prednison ≤10mg/dag25was).Voordeafzonderlijkegroepenwasdit:62,6%uveitisanterior,68,8%intermediaireuveitis, 39,1%uveitis posterior of panuveitis en 58,3% scleritis.MTXwerdbinneneenjaar gestoptbij patiënten vanwege ineffectiviteit (13%)of bijwerkingen (onder anderemaagdarmklachten,beenmergsuppressie,verhoogdeleverenzymen)(16%).30MycofenolaatmofetilEr werden geen RCT’s gevonden die mycofenolaat mofetil (MMF) vergeleken metplaceboof glucocorticoïden. Erwas éénRCT dieMMF vergeleekmetMTX (Rathinam,2014,ziebovenbijMTX).35Een niet-vergelijkende retrospectieve studie (Daniel, 2010; SITE Cohort Studie)onderzocht de effectiviteit van MMF bij 236 patiënten met niet-infectieuze oculaireontsteking (20,3%uveitis anterior,11,9% intermediaireuveitis, 39,8%uveitisposteriorof panuveitis, 14% scleritis, 7,6% mucomembraneus pemphigoid, 6,4% andereinflammatoire oogziekten). MMF werd als enige steroïd-sparende therapie, naast40prednison, gegeven.Na één jaar had 55% van de patiënten volledige controle van deontsteking voor tenminste eenperiode van28dagen (waarbij prednison≤ 10mg/dagwas).Voordeafzonderlijkegroepenwasdit:53,1%uveitisanterior,49,2%intermediaireuveitis,60,3%uveitisposteriorofpanuveitisen49,4%scleritis.MMFwerdbinneneenjaargestoptbijpatiëntenvanwege ineffectiviteit (9,7%)ofbijwerkingen (onderandere45maagdarmklachten,beenmergsuppressie,verhoogdeleverenzymen)(12%).


AzathioprineEr werden op basis van de reviews van Pato (2011) en Hatemi (2009) twee RCT’sgevondendieazathioprinevs.placeboofprednisolonvergeleken.De RCT van Mathews (1969) vergeleek azathioprine (n=8) versus placebo (n=8) bij5patiëntenmet actieve iritis of iridocyclitis. Patiënten behielden of kregen aanvullend,naast azathioprine of placebo, systemische of lokale corticosteroïd behandeling enandere standaard behandeling voor uveitis, glaucoom of aanverwante systemischeaandoeningen. Na drie maanden follow-up werd gekeken naar verbetering van deuveitis. Er werden geen statistisch significante verschillen gevonden wat betreft10verbetering in visus, opvlamming en intra-oculaire oogdruk. Verbetering in VOK-activiteit kwam vaker voor in de azathioprine groep (41%) dan in de placebo groep(25%), maar dit verschil was niet statistisch significant. Eén patiënt die azathioprineontving,ontwikkeldeeenvoorbijgaandeneutropenie.15De RCT van Yazici (1990) vergeleek azathioprine (n=25) versus placebo (n=23) bijmannelijkepatiëntenmetuveitis tengevolgevande ziektevanBehçet.Corticosteroïdbehandelingbleefvoorallepatiëntenbeschikbaar.Na24maandenfollow-upbleekdat6/23 (26%) patiënten die placebo ontvingen uit de studie gehaald waren wegensernstigeuveitis. Indeplacebogroepontwikkelden5/7 (71%)patiëntenmetunilaterale20oogziekte aan het begin van de studie ook uveitis in het andere oog (versus 0/7patiëntenindeazathioprinegroep;p<0,001).Indeazathioprinegroephadden1/25(4%)patiënten episodes van hypopyon uveitis versus 7/23 (30%) patiënten in de placebogroep (p=0,018). Patiënten die placebo ontvingen hadden een kleine maar statistischsignificante achteruitgang in visus vergeleken met de baseline meting (p<0,025).25Maagdarmklachtenkwamenvakervoorindeazathioprinegroep.Een niet-vergelijkende retrospectieve studie (Pasadhika, 2010; SITE Cohort Studie)onderzocht de effectiviteit van azathioprine bij 145 patiënten met niet-infectieuzeoculaire ontsteking (14,5% uveitis anterior, 12,4% intermediaire uveitis, 35,9% uveitis30posterior of panuveitis, 11,0% scleritis, 22,8% mucomembraneus pemphigoid, 3,5%andere inflammatoire oogziekten). Azathioprine werd als enige steroïd-sparendetherapie, naast prednison, gegeven. Na één jaar had 47% van de patiënten volledigecontrole van de ontsteking voor ten minste een periode van 28 dagen (waarbijprednison ≤10mg/dag was). Voor de afzonderlijke groepen was dit: 24,9% uveitis35anterior, 68,2% intermediaire uveitis, 44,0% uveitis posterior of panuveitis en 35,2%scleritis.Azathioprinewerdbinneneenjaargestoptbijpatiëntenvanwegeineffectiviteit(15%) of bijwerkingen (onder andere maagdarmklachten, beenmergsuppressie,verhoogdeleverenzymen)(24%).40ChloorambucilencyclofosfamideErwerdengeenRCT’sgevondendiedeeffectiviteitvanchloorambucilofcyclofosfamideonderzochten.De reviewvanPato (2011)vonddrieniet-vergelijkendeprospectieve studiesennegen45niet-vergelijkende retrospectieve studies naar chloorambucil bij patiëntenmet uveitistengevolgevandeziektevanBehçet,sympatischeophthalmie,serpigineuzechoroiditisen andere (niet nader gespecificeerde) intra-oculaire inflammatoire oogziekten. De


doseringvarieerdevan0,1mg/kg/dagtot15mg/dag.Uitdestudiesleekchloorambucilbijdemeestepatiënteneenpositiefeffectopdevisustehebben.Er werd één vergelijkende ongecontroleerde studie (ciclosporine vs. intraveneuzecyclofosfamide) bij patiënten met uveitis ten gevolge van Behçet en twee niet-5vergelijkende retrospectieve studies naar cyclofosfamide (oraal of intraveneus) bijpatiëntenmet serpigineuze choroiditis enandere inflammatoireoogziektengevonden.Uitdevergelijkendestudiewerdnietduidelijkofcyclofosfamideeffectiefis.Erleekeenpositiefeffectopdevisustezijninhetgevalvanandereinflammatoireoogziekten.10Een niet-vergelijkende retrospectieve studie (Pujari, 2010; SITE Cohort Studie)onderzocht de effectiviteit van cyclofosfamide bij 215 patiënten met niet-infectieuzeoculaire ontsteking (20,4% uveitis, 22,3% scleritis, 45,6% mucomembraneuspemphigoid, 11,6% andere inflammatoire oogziekten). Cyclofosfamide werd als enigesteroïd-sparende therapie, naast prednison, gegeven. Na één jaar had 61,2% van de15patiënten volledige controle van de ontsteking voor ten minste een periode van 28dagen (waarbij prednison ≤10mg/dag was). Voor de afzonderlijke groepen was dit:64,8% uveitis en 60,5% scleritis. Cyclofosfamide werd binnen een jaar gestopt bijpatiënten vanwege ineffectiviteit (8,8%) of bijwerkingen (onder andere lageleukocytenwaarde,cystitis/bloedinurine,anemie)(35%).20SarcoïdoseDe review van Murray (2011) vond twee RCT’s over oculaire sarcoïdose. Eén RCTvergeleek prednisolon, oxyphenbutazon of placebo bij 84 patiënten met sarcoïdose(James,1967).Hiervanhaddener24oculairesarcoïdose.Erwordengeenresultatenvan25deze subgroep gegeven. De tweede RCT vergeleek etanercept versus placebo bij 18patiënten met oculaire sarcoïdose (Baughman, 2005). De studie concludeerde datetanerceptvoordemeestepatiëntennietleiddetoteensignificanteverbeteringvandeoculairesarcoïdose.30BewijskrachtvandeliteratuurErwerdenachtRCT’sgevonden.Debewijskrachtvandezeonderzoekenislaagtotzeerlaag vanwege onduidelijkheid over randomisatie, blindering (met nameof de persoondie de uitkomsten beoordeelde, geblindeerd was), kleine aantallen per groep35(imprecisie), co-medicatie en het niet definiëren van het klinisch relevant verschil vanuitkomstmaten(indirectheidvanheteffect).Conclusies40

Laag(GRADE)

Het is onduidelijk wat het effect van ciclosporine is ten opzichte vanprednisolonofplacebobijpatiëntenmetactieveuveitis tengevolgevande ziekte van Behçet, visusbedreigende niet-infectieuze intermediaireuveitisofuveitisposteriorofernstigechronischeidiopathischeuveitis.Ciclosporine heeft mogelijk een positief effect op remming van deontstekingactiviteit,devisusendetijdtotrecidief.Verhoogde serum-creatinineconcentraties en hypertensie lijken vaker


voortekomenbijgebruikvanciclosporineinvergelijkingmetplaceboofprednisolon.Bronnen:(BenEzra,1988;deVries,1990;Nussenblatt,1991)

Laag(GRADE)

Er lijkt geen verschil in effectiviteit te zijn tussen methotrexaat enmycofenolaatmofetilwatbetreftsuccesvolbehandelenvandeontstekingbij patiënten met een niet-infectieuze actieve uveitis die onvoldoendereageertopprednisolon.Bronnen:(Rathinam,2014)

Zeerlaag(GRADE)

Het is onduidelijk wat het effect van azathioprine is ten opzichte vanplacebowatbetreftvisus,opvlammingvandeontstekingenintra-oculaireoogdrukbijpatiëntenmetactieveiritisofiridocyclitis.Bronnen:(Mathews,1969)

Laag(GRADE)

Azathioprinelijkteffectieverdanplacebowatbetrefthetvoorkomenvanoogziekteinhetandereoog(bijunilateraleoogziekte)enhetvoorkomenvan episodes van hypopyon uveitis bijmannelijke patiëntenmet uveitistengevolgevandeziektevanBehçet.Bronnen:(Yazici,1990)

5OverwegingenGoed uitgevoerde RCT’s naar de effectiviteit van (corticosteroïd-sparende)immuunsuppressiva (in vergelijking met placebo's of corticosteroïden) ontbreken (zieSamenvatting literatuur). Het is moeilijk om grote aantallen patiënten te includerenomdatuveitisweinigvoorkomtendaarnaastvelevariantenkent.Daarnaastontbreekt10een “gouden standaard”; een standaardtherapie waar de effectiviteit van een nieuwmedicijnmeekanwordenvergeleken.Verdermaakthetwisselendenatuurlijkebeloopvanuveitishetmoeilijkomdeenestudietevergelijkenmetdeandere.Joshi et al. (2014) hebben gekeken naar het effect van het wisselen van15immuunsuppressieve therapieenhetgevenvancombinatietherapie.Het lijkteropdatdeontstekingbeterbeheerstkanwordendoorvan immunosuppressiva teveranderenof immunosuppressiva te combineren. De combinatie azathioprine met ciclosporineheeft succes bij 71 procent van de patiënten; ciclosporine met MMF bij 65 procent;ciclosporinemetMTXbij50procent(allenmetprednison<10mg).20Systemische immunosuppressieve therapie is geïndiceerd bij patiënten met ernstigeniet-infectieuze uveitis. Gezien de snelle ontwikkeling in de immunosuppressievetherapieenintroductievanvelenieuwemiddelenheefteenperifeerwerkendeoogartsvaak onvoldoende kennis en ervaring omdezemiddelen toe te passen.Dat geldt ook25voormenigacademischoogarts.Debehandelingvaneenuveitispatiëntmetsystemischeimmunotherapiehoortdaarombijeenexpert(immunoloog, internist,reumatoloog)opditgebied,ofinnauwprotocollairoverlegmeteenexpertplaatstevinden.


BehandelingtijdenszwangerschapenlactatieSystemische en lokale toepassing van corticosteroïden is toegestaan tijdenszwangerschap (Wakefield, 2012). De dosering wordt bij voorkeur in overleg met debegeleidendgynaecoloogvastgesteld.Vlakvoordepartuszaldedoseringwelverhoogdmoetenwordenomheteffectvanstress tijdensdepartus teondervangen.Daarnaast5moet men alert zijn op glucose-intolerantie, hypertensie en vertraagde foetale groei.Borstvoedingisveilig.Erisgeeneffectopdevruchtbaarheidvandeman.Corticosteroïd-sparende therapie, zoals MTX, MMF en alkylerende middelen(cyclofosfamide,chlorambucil),daarentegenkanvaninvloedzijnopspermatogeneseen10en. Bij zwangerschapswens zal vooraf de immunoloog, internist of reumatolooggeconsulteerd moeten worden over het tijdig aanpassen van de medicatie. MTX enMMFkomenookindemoedermelk.Azathioprine en ciclosporine lijken relatief veilig tijdens de zwangerschap en bij15borstvoeding.Erlijktgeeneffectopdevruchtbaarheidvandeman.Voor voorbeelddoseringsschema’s van systemischebehandelingwordt verwezennaarbijlage6.3bijdithoofdstuk.20AanbevelingSluit vaak voorkomende infectieuze oorzaken zo volledig mogelijk uit alvorenssystemischebehandelingtestarten.Indiensystemischebehandelinggestartwordt,zijncorticosteroïdendeeerstekeuze.Indiendeontstekingsactiviteitnaafbouwenvandeprednisonindriemaandennaareendoseringminderofgelijkaan7,5mgperdag,onvoldoendeondercontrole isgebracht,wordtaanvullendecorticosteroïd-sparendetherapiegeadviseerd.25Alsdeinschattingisdatdeuveitislangdurigetherapiebehoeft,kanoverwogenwordendirecttestartenmetaanvullendecorticosteroïd-sparendemedicatie.Startcorticosteroïd-sparendetherapiebijvoorkeurmetMTXofMMF/Cellcept(opbasisvan effectiviteit en bijwerkingen). Als alternatief kunnen ciclosporine en azathioprinegegevenworden.Gebruik bij voorkeur geen chloorambucil of cyclofosfamide gezien de bijwerkingen eneen verhoogd risico op eventuele opportunistische infecties. Overweeg deze therapiealleenbijnon-respondersmeteenernstigevisusbedreigendeuveitis.Tijdens zwangerschap(swens) en lactatie kunnen corticosteroïden in principe gegevenworden, bij voorkeur in zo laagmogelijke dosering. Indien een corticosteroïd-sparendmiddel noodzakelijk is, is azathioprine of ciclosporine een optie. De overigemiddelenzijngecontra-indiceerd.Voorafgaandaandestartvansystemischemedicatieentijdensdebehandelingdienenopgezettetijdendeaangewezencontrolesplaatstevinden,innauwprotocollairoverleg


meteenimmunoloog,internist,longartsofreumatoloogmetexpertiseopditgebied.LiteratuurBaughmanRP,LowerEE,BradleyDA,etal.Etanerceptforrefractoryocularsarcoidosis:resultsofadouble-blind

randomizedtrial.Chest2005;128(2):1062-47.5BenEzra D, Cohen E, Chajek T, et al. Evaluation of conventional therapy versus cyclosporine A in Behçet’s

syndrome.TransplantProc1988;20(3Suppl4):136-43.Daniel E, Thorne JE, Newcomb CW, et al. Mycophenolate mofetil for ocular inflammation. Am J Ophthalmol

2010;149(3):423-32.De Vries J, BaarsmaGS, ZaalMJ, et al. Cyclosporin in the treatment of severe chronic idiopathic uveitis. Br J10

Ophthalmol1990;74(6):344-9.GangaputraS,NewcombCW,LiesegangTL,etal.Methotrexateforocularinflammatorydiseases.Ophthalmology

2009;116(11):2188-98.HatemiG,SilmanA,BangD,BodaghiB,etal.ManagementofBehcetdisease:asystematicliteraturereviewfor

the European League Against Rheumatism evidence-based recommendations for the management of15Behcetdisease.[Review][94refs].AnnalsoftheRheumaticDiseases2009;68(10):1528-34.

JamesDG,CarstairsLS,TrowellJ,etal.Treatmentofsarcoidosis.Reportofacontrolledtherapeutictrial.Lancet1967;2(7515):526-8.

Joshi L, Talat L, Yaganti S, et al. Outcomes of changing immunosuppressive therapy after treatment failure inpatientswithnoninfectiousuveitis.Ophthalmology2014;121(5):1119-24.20

Kacmaz RO, Kempen JH, Newcomb C, et al. Cyclosporine for ocular inflammatory diseases. Ophthalmology2010;117(3):576-84.

MathewsJD,CrawfordBA,BignellJL,etal.Azathioprineinactivechroniciridocyclitis.Adouble-blindcontrolledtrial.BrJOphthalmol1969;53(5):327-30.

MurrayPI,BodaghiB,SharmaOP.Systemictreatmentofsarcoidosis.OculImmunolInflamm2011;19(2):145-50.25Nussenblatt RB, PalestineAG,ChanCC, et al. Randomized, double-masked studyof cyclosporine compared to

prednisoloneinthetreatmentofendogenousuveitis.AmJOphthalmol1991;112(2):138-46.PasadhikaS,KempenJH,NewcombCW,etal.Azathioprineforocular inflammatorydiseases.AmJOphthalmol

2009;148(4):500-509.e2.PatoE,Munoz-FernandezS,FranciscoF,etal.SystematicReviewontheEffectivenessof Immunosuppressants30

and Biological Therapies in the Treatment of Autoimmune Posterior Uveitis. Semin Arthritis Rheum2011;40(4):314-23.

PujariSS,KempenJH,NewcombCW,etal.Cyclophosphamideforocularinflammatorydiseases.Ophthalmology2010;117(2):356-65.

Rathinam SR, Babu M, Thundikandy R, et al. A randomized clinical trial comparing methotrexate and35mycophenolatemofetilfornoninfectiousuveitis.Ophthalmology2014;121(10):1863-70.

WakefieldD,El-AsrarAA,McCluskeyP.Treatmentofsevereinflammatoryeyediseaseinpatientsofreproductiveageandduringpregnancy.OculImmunolInflamm2012;20(4):277-87.

Yazici H, Pazarli H, Barnes CG, et al. A controlled trial of azathioprine in Behçet’s syndrome. N Engl J Med1990;322(5):281-5.40


6.2.2 Watisdemeesteffectieve(medicamenteuze)behandelingvanscleritis?ZoekenenselecterenVoor deze deelvraag is een systematische literatuursearch verricht. In de databasesMedline, Embase en Cochrane ismet relevante zoektermen gezocht vanaf 2006 naarRCT’s en systematische reviews en zowel vergelijkend als niet-vergelijkend5observationeel onderzoek (cohortstudies en case series) waarin de effectiviteit vansystemische behandeling van scleritis wordt onderzocht. De zoekstrategie isweergegeven in de bijlage ‘Zoekverantwoording'. De literatuurzoekactie leverde 206treffersop.Studiesdievoldedenaandevolgendeselectiecriteriazijnopgenomenindesamenvattingvandeliteratuur:10− origineel vergelijkend gecontroleerd onderzoek (RCT) naar systemische

behandelingvanscleritis;− interventie:1)prednison,2)niet-steroïdeimmunosuppressiva,3)rituximab;− controle:placebo,geenbehandelingofNSAID;− rapportage van ten minste één van de volgende uitkomstmaten: 1. pijn; 2.15

roodheid;3.aantalrecidieven;4.bijwerkingen;− studiebijpatiënten(geendierexperimenteelonderzoekofinvitrostudies);− tenminstetienpatiëntengeïncludeerd.Erwerdenopbasisvanbovengenoemdecriteriazevenartikelengeselecteerd.20SamenvattingliteratuurErwerdéénRCTenzesretrospectievecohortonderzoekengevonden.25Voor meer gedetailleerde informatie over de geselecteerde studies wordt verwezennaardebijlage‘Evidence-tabellen’.Deresultatenwordenhieronderpertherapieweergegeven.30Cyclo-oxygenaseinhibitorsEr werd één retrospectief cohortonderzoek gevonden. Kolomeyer (2012a) onderzochtdewerking van niet-selectieve (N=32) en selectieve (N=37) cyclo-oxygenase inhibitors(COXI’s) bij 69 patiënten met niet-infectieuze en non-necrotiserende scleritis enepiscleritis.Na initiëletherapiewasdeontstekingbij29(78%)patiëntendieselectieve35COXI’skregenondercontroleversus25(78%)patiëntendieniet-selectieveCOXIskregen(p=0,1).IndegroepmetselectieveCOXI’shad1/37(2,7%)patiëntenmaagdarmklachtenversus3/32(9,4%)patiëntenindeniet-selectieveCOXI’sgroep(p=0,33).Methotrexaat40Er werd één retrospectief cohortonderzoek gevonden. Jachens (2008) keken naar heteffect van methotrexaat (MTX; gemiddelde duur behandeling 19 maanden, meestgebruikelijkeonderhoudsdosering20mgperweek)bij18patiëntenmetscleritis.NaastMTX kregen alle patiëntendagelijks 1 of 2mg foliumzuur.Na gemiddeld 19maandenbehandelingwasdeontstekingbij11/18(61%)patiëntenondercontrole.In14/27ogen45(52%) verbeterde de visus. Bij 10/11 (91%) patiënten die steroïden gebruiktenwas ereen reductie in het gebruik hiervan. Bijwerkingen werden door 8/18 (44%) patiëntengerapporteerd(meestvoorkomendvermoeidheid).


Mycofenolaatmofetil(MMF)Erwerd één retrospectief cohortonderzoek gevonden. Kolomeyer (2012b) keken naarheteffectvanmycofenolaatmofetil(MMF;gemiddeldeduurbehandeling19maanden,gemiddelde dagelijkse onderhoudsdosering 2 g) bij 22 patiëntenmet niet-infectieuze,non-necrotiserendescleritis.NaastMMFkregenpatiëntenonderanderesteroïden(die5tijdensbehandelingwerdenafgebouwd).Nazesmaandenwasdeontstekingbij20/22(91%)patiëntenondercontrole. In24/32 (75%)ogenverbeterdevisusofbleefstabiel.Bij alle patiënten (n=17) die corticosteroïden gebruikten was er een reductie in hetgebruik hiervan. Bijwerkingen werden door 14/22 (%) patiënten gerapporteerd(waaronderleukopenie,maagdarmklachten,abnormalelever-ofnierfunctie).10TriamcinolonacetonideinjectieEr werden drie retrospectieve cohortonderzoeken gevonden. Sohn (2011) en Albini(2005)kekennaarheteffectvansubconjunctivaletriamcinolonacetonideinjecties(STI)bij respectievelijk53en35patiëntenmetniet-infectieuze,non-necrotiserendescleritis15anterior. Johnson (2010) keken naar het effect van sub-tenon triamcinolon acetonideinjecties bij 13 patiënten met non-necrotiserende scleritis. Voorafgaand aan debehandelingmetinjectieshaddenpatiëntentopicaleofsystemischebehandelinggehad.Recidief20Sohn(2011)vonddat24maandennadeeerste injectie22/68(32%)ogeneenrecidiefhadden en 34/68 (50%) ogen bij 48 maanden. De mediane tijd tot recidief was zesmaanden.Albini (2005)vonddatgedurendede follow-up (mediane follow-up29maanden)9/3825(24%)ogeneenrecidiefhadden.Demedianetijdtotrecidiefwas11maanden.Johnson(2010)vonddatgedurendedefollow-up(duuronbekend)8/11(73%)patiënteneenrecidiefhadden.Degemiddeldetijdtotrecidiefwas18weken.30VerbeteringsymptomenSohn(2011)vondbij61/68(90%)ogenvolledigeherstelvansymptomennaééninjectie.Albini (2005) vond bij 36/38 (94%) ogen volledige herstel van symptomen na ééninjectie.35Johnson(2010)vondbij10/11(90%)patiënteneenverbeteringindeontsteking.BijwerkingenSohn (2011) vonden bij 18/68 (26%) ogen verhoogde oogdruk, waarvan twee ogen40glaucoomhadden.Bij7/68(10%)ogenwasereensubconjunctivalebloeding.Albini(2005)vondenbij4/38(10,5%)ogenvoorbijgaandeverhoogdeoogdruk,bij2/38(5,3%)ogencataractenbij2/38(5,3%)ogenglaucoom.Bij5/38(13%)ogenwasereensubconjunctivalebloeding.45Johnson(2010)vondenbij2/11(18%)patiëntenverhoogdeoogdrukenbij1/11(9,1%)patiënteneensubconjunctivalebloeding.


RituximabErwerdéénRCTgevonden.Suhler(2014)vergeleekrituximab(500mginfuusopdag1en15)(N=6)versusrituximab(1000mginfuusopdag1en15)(N=6)bijpatiëntenmetniet-infectieuze scleritis waarbij therapie met prednison en één of meerdereimmunosuppressivafaalde.Elkinfuuswerdvoorafgegaandooreenprofylactischedosis5acetaminofen, diphenhydramine hydrochloride of een equivalent en intraveneuzemethylprednisolon.Na24wekenfollow-upwerdbij1/6 (17%)patiënten inde500mgrituximabgroepenbij 4/6 (67%)patiënten inde1000mg rituximabgroepeen≥50%reductieinsteroïdengebruikgezien.Inbeidegroepenwarener5/6(83%)patiëntenmeteenverminderdeontstekingsactviteit.Bij50%vandepatiënteninde500mggroepwas10er sprake van pijnreductie versus 67% van de patiënten in de 1000mg groep. Of deverschillenstatistischsignificantwaren,wordtnietvermeld.Erwarengeenbijwerkingendienoodzaaktentothetstakenvandestudie.15BewijskrachtvandeliteratuurEr werden één kleine RCT en zes retrospectieve cohortonderzoeken gevonden. Debewijskracht vandezeonderzoeken is over het algemeen laag tot zeer laagomdat deonderzoeken beperkingen in de studie-opzet hadden (geen of onduidelijkheid overrandomisatie en blindering) en het aantal geïncludeerde patiënten klein was20(imprecisie).Conclusies

Laag(GRADE)

Er lijkt geen verschil in effectiviteit te zijn tussen selectieve en niet-selectieve cyclo-oxygenase inhibitors (COXI’s) wat betreft het ondercontrolekrijgenvandeontstekingbijpatiëntenmetniet-infectieuzeennon-necrotiserendescleritisenepiscleritis.Bronnen:(Kolomeyer,2012a)

25

Laag(GRADE)

Methotrexaat en mycofenolaat mofetil lijken effectief wat betreft hetverminderen van steroïdengebruik en het onder controle krijgen vandeontstekingbijpatiëntenmetniet-infectieuzescleritis.Vermoeidheid, leukopenie, maagdarmklachten en abnormalelever/nierfunctiekomenvooralsbijwerking.Bronnen:(Jachens,2008;Kolomeyer,2012b)

Laag(GRADE)

Triamcinolon acetonide injecties lijken effectief te zijn wat betreft hetoplossen van symptomen bij patiënten met niet-infectieuze, non-necrotiserendescleritisanterior.Oculaire hypertensie en subconjunctivale bloeding komen voor alsbijwerking.Bronnen:(Albini,2005;Johnson,2010;Sohn,2011)


Zeerlaag(GRADE)

Rituximab lijkt effectief wat betreft het verminderen vansteroïdengebruikbijpatiëntenmetniet-infectieuzescleritis.Bronnen:(Suhler,2014)

OverwegingenErzijnvoornamelijkretrospectievecohortonderzoekengedaannaardeeffectiviteitvan5de systemische behandeling van scleritis. De kwaliteit van deze studies is over hetalgemeen laag tot zeer laag (zie Samenvatting literatuur). Het is moeilijk om groteaantallenpatiëntenteincluderenomdatscleritisweinigvoorkomt.Een Nederlandse retrospectief cohortonderzoek (Wieringa, 2013) met 104 patiënten10metscleritiskeeknaarremissiebijverschillendetherapieën.Remissiewasgedefinieerdals inactieve ziekte langer dan driemaanden bij gebruik vanminder dan 10mg oraleprednison(alleenof incombinatiemetsteroid-sparendemedicatie).Bijdeeenvoudigescleritiden werd gestart met NSAID’s alleen. Indien onvoldoende op NSAID’s werdgereageerd, werd overgegaan op andere therapieën. NSAID’s gaven het hoogste15percentageremissie(85,7%)ingemiddelddekortstetijd(48,8weken).Azathioprinegafhetlaagstepercentageremissie(7,7%)ingemiddelddelangstetijd(192,8weken).VoorMTX, TNF-α antagonisten,MMF en cyclofosfamide varieerde het percentage remissietussen 45,5% en 50%. Uit multivariate regressie analyse bleek bilaterale ziekte desterkstepredictorvaneenslechteprognosetezijn.20BinnendeverschillendecohortenuitdeSITEcohortstudie(zievoorreferentiesparagraaf6.2.1) werd remissie van actieve scleritis gezien na 12 maanden (met ≤10 mg /dagprednison, voor tenminste 28 dagen) in 58,3% van hetMTX-cohort, in 52,8% van hetciclosporinecohort, in 49,4% van het MMF-cohort en in 35,2% van het25azathioprinecohort.AanbevelingDe eerste keuze voor systemische therapie in de behandeling van scleritis bestaat uitNSAID’s(incombinatiemeteenmaagbeschermer).Doseringsadviezen:- Naproxen250tot500mg,2dd;- Ibuprofen300tot600mg,2tot3dd;- Indometacine25tot50mg,2tot3dd.Ditkan,aldanniet,gegevenwordenincombinatiemettopicaletherapiemetNSAID’sofcorticosteroïden, waarbij de keuze afhankelijk is van de ernst en lokalisatie van descleritis. Eventueel kan overwogen worden tacrolimus- of ciclosporine oogzalf alsalternatiefteoverwegenvoortopicaletherapie.Overweeg,indienditonvoldoendeverbeteringgeeftbinnen6weken,overteschakelennaaroralecorticosteroïden(doseringalsbijalgemeenniet-infectieuzeuveitis,ziebijlage6.3).

30


De eerste keuze voor corticosteroïd-sparendemedicatie ismethotrexaat (dosering 10tot25mg/weekoraalofsubcutaan,incombinatiemetfoliumzuur5mg).AlsalternatiefkunnenciclosporineofMMFgegevenworden.Overweegeensubconjunctivaleofsub-tenontriamcinolonacetonideinjectieteplaatsenbij patiënten met niet-infectieuze, non-necrotiserende, anterieure scleritis, die nietreagerenopofintolerantzijnvoortopicaletherapiedanwelsystemischeNSAID’sendieniet in aanmerking komen voor systemische steroïden of cortiocosteroïd-sparendetherapie.Overweeg, in samenspraak met internist-immunoloog of reumatoloog, rituximab ofmonoklonaleTNF-a-remmerstegevenbijpatiëntenmettherapieresistentescleritis(i.e.onvoldoende verbetering van ziekte-activiteit bij combinatietherapie van oraleprednison>10mg/dagmettenminsteeencorticosteroïd-sparendmiddel)alsalternatiefvooralkylerendemiddelenalscyclofosfamideenchloorambucil.5LiteratuurAlbini TA, Zamir E, Read RW, et al. Evaluation of subconjunctival triamcinolone for nonnecrotizing anterior

scleritis.Ophthalmology2005;112(10):1814-20.JachensAW,ChuDS.Retrospectivereviewofmethotrexatetherapyinthetreatmentofchronic,noninfectious,

nonnecrotizingscleritis.AmJOphthalmol2008;145(3):487-92.10JohnsonKS,ChuDS.Evaluationofsub-Tenontriamcinoloneacetonideinjectionsinthetreatmentofscleritis.Am

JOphthalmol2010;149(1):77-81.KolomeyerAM,RagamA, ShahK, et al.Cyclo-oxygenase inhibitors in the treatmentof chronicnon-infectious,

non-necrotizingscleritisandepiscleritis.OcularImmunology&Inflammation2012a;20(4):293-9.KolomeyerAM,RagamA,ShahK,etal.Mycophenolatemofetilinthetreatmentofchronicnon-infectious,non-15

necrotizingscleritis.OcularImmunology&Inflammation2012b;20(2):113-8.Sobrin L, Christen W, Foster CS. Mycophenolate Mofetil after Methotrexate Failure or Intolerance in the

TreatmentofScleritisandUveitis.Ophthalmology2008;115(8):1416-21.SohnEH,WangR,ReadR,etal.Long-term,multicenterevaluationofsubconjunctivalinjectionoftriamcinolone

fornon-necrotizing,noninfectiousanteriorscleritis.Ophthalmology2011;118(10):1932-7.20Suhler EB, Lim LL, Beardsley RM, et al. Rituximab therapy for refractory scleritis: results of a phase I/II dose-

ranging,randomized,clinicaltrial.Ophthalmology2014;121(10):1885-91.Wieringa WG, Wieringa JE, ten Dam-van Loon NH, et al. Visual outcome, treatment results, and prognostic

factorsinpatientswithscleritis.Ophthalmology2013;120(2):379-86.25


Addendumhoofdstuk6Bijlage6.1TBCBijlage6.2Lues5Bijlage 6.3 Toelichting behandeling met corticosteroïden en corticosteroïd-sparendemedicatieBijlage6.4Biologicals10Bijlage6.1 TBCgerelateerdeuveitisEr zijn aanwijzingen dat tuberculose niet alleen een directe maar ook een indirecteoorzaakvoor inflammatie inhetalgemeenenuveitis inhetbijzonderkanzijn(Llorenҫ,2014;Mack2009;Tufariello2003).HetbetrefthieruveitispatiëntenmeteenpositieveIGRA-testbijinitiëlescreening,dieverdergeenandereoorzakenvoorhunuveitisbeeld15hebben. De IGRA-test is beter in staat latente tuberculose op te sporen dan detuberculine-test(Ang,2012a).VooralsnogiseenVOK-punctienietzinvol,omdatergeenIGRAtestisvooroogvocht.In tegenstelling tot de klassieke tuberculose infectie, die zich kenmerkt door een20granulomateuzeontsteking,metinhetoogonderanderechoroidalegranulomen,toontde IGRA-positieveuveitis groepeen zeerbreed klinisch spectrum. Echter lijkt er vakerdangemiddeld sprake te zijn vaneenocclusieve retinale vasculitis of een serpiginosa-achtige chorioretinitis (Ang 2012b; Gupta, 2010; La Distia Nora, 2014). Meerdereretrospectieve onderzoeken laten zien dat in deze IGRA-positieve uveitis patiënten de25IGRA-uitslagsterkverhoogdis(metnameinvergelijkingmettitersbijactievepulmonaletuberculose) (Gineys, 2011; LaDistiaNora, 2014). Gineys (2011) stelt voor ompas bijeenIGRA-titerhogerdan2U/mlaaneentuberculose-geassocieerdeuveitistedenken.Hoewel er vooralsnog alleen laaggradig wetenschappelijk bewijs is, zijn er sterke30aanwijzingen uit retrospectieve cohort studies dat bij IGRA-positieve uveitis patiënteneen behandelingmet een volledige tuberculostatische behandeling (ATT) curatief kanzijn.IndestudievanLlorencetal.(2014),werden37patiëntenbehandeldmetATT,89%bereikteremissiezesmaandennaafrondingvanATT.Shangvi(2011)rapporteerdeeenremissievan67%naéénjaar,maardezepatiëntenwerdenalleenmetATTbehandeld,35zonder additionele immunosuppressieve behandeling. In ons eigen cohort (La DistiaNora, 2014) had 91% van de patiënten remissie bereikt één jaar na start van ATT, integenstellingtotslechts40%vandepatiëntendiealleenmetimmunosuppressivawarenbehandeld.40Bij ernstige visusbedreigendeuveitis zonderbekendeoorzaakmetpositieve IGRA, kanoverwogenworden,indienhetklinischbeeldhieraanwijzingentoegeeft,eenvolledigetuberculostatischebehandelingoptestartenaangevuldmethogedoseringsteroïden.InanderegevallenenbijpatiëntenmeteenbekendeoorzaakvoordeuveitisincombinatiemeteenpositieveIGRAtest,diemetimmunosuppressievetherapiebehandelddienente45worden, volstaat profylactisch behandeling met isoniazide, eventueel gecombineerdmetrifampicineofeencombinatievanisoniazideenrifampicineindevormvanrifinahen vitamine B6 20mg. Indien een lokale behandeling voldoende is hoeft in de eersteinstantiegeentuberculostaticavoorgeschreventeworden.


Bijstartvandebehandelingishetraadzaampatiëntfrequenttecontrolerenomdatindeeerstetweewekeneenadversereactiekanontstaan,eenzogehetenJarisch-Herxheimerrespons (Cheung, 2009). Tuberculostaticaworden in samenwerkingmet een internist,longartsof reumatoloogvoorgeschreven,echter ishetdebehandelendoogartsdiede5indicatie tot behandeling stelt. Voor de precieze combinatie en het behandelschemawordtverwezennaarderichtlijnMedicamenteuzebehandelingvantuberculose(NVALT,2005).10LiteratuurAlvarez GG, Roth VR, Hodge W. Ocular tuberculosis: diagnostic and treatment challenges. Int J Infect Dis

2009;13:432-5.AngM,HedayatfarA,ZhangR,etal.Clinicalsignsofuveitisassociatedwithlatenttuberculosis.ClinExperiment

Ophthalmol2012b;40:689-96.15AngM,HtoonHM,CheeSP.Diagnosisoftuberculousuveitis:clinicalapplicationofaninterferon-gammarelease

assay.Ophthalmol2009;116:1391-6.AngM,WongW,NganCC,etal.Interferon-gammareleaseassayasadiagnostictestfortuberculosis-associated

uveitis.Eye2012a;26:658-65.BansalR,GuptaA,GuptaV,etal.Roleofanti-tuberculartherapyinuveitiswithlatent/manifesttuberculosis.Am20

JOphthalmol2008;146:772-9.Cheung CMP, Chee SP. Jarisch–Herxheimer reaction: paradoxical worsening of tuberculosis chorioretinitis

followinginitiationofantituberculoustherapy.Eye2009;23:1472–1473.GineysR,BodaghiB,CarcelainG,etal.QuantiFERON-TBgoldcut-offvalue:implicationsforthemanagementof

tuberculosis-relatedocularinflammation.AmJOphthalmol2011;152:433-40e1.25GuptaA,BansalR,GuptaV,etal.Ocularsignspredictiveoftubercularuveitis.AmJOphthalmol2010;149:562-70.La Distia Nora R, van Velthoven MEJ, ten Dam-van Loon NH, et al. Clinical Manifestations of Patients with

IntraocularInflammationandPositiveQuantiFERON–TBGoldIn-TubeTestinaCountryNon-endemicforTuberculosis.AmJOphthalmol2014;157:754–761.

Llorenç V, González-Martin J, Keller J, et al. Indirect supportive evidence for diagnosis of tuberculosis-related30uveitis: from the tuberculin skin test to the new interferon gamma release assays. Acta Ophthalmol2013;91:e99-e107.

Mack U, Migliori GB, Sester M, et al. LTBI: latent tuberculosis infection or lasting immune responses to M.tuberculosis?ATBNETconsensusstatement.EurRespirJ2009;33:956-73.

ShangviC,BellC,WoodheadM,etal.Presumedtuberculousuveitis:diagnosis,management,andoutcome.Eye352011;25:475–480.

TufarielloJM,ChanJ,FlynnJL.Latenttuberculosis:mechanismsofhostandbacillusthatcontributetopersistentinfection.LancetInfectDis2003;3(9):578-90.

YehS,SenHN,ColyerM,etal.Updateonoculartuberculosis.CurrOpinOphthalmol2012;23:551-6.40


Bijlage6.2 LuesgerelateerdeuveitisIndien een positieve luesserologie gevonden wordt bij een uveitis patiënt tijdens deingezettescreening,datwilzeggenzowelVDRLalsTHPApositief,waarbijdeVDRLgeldtals maat voor actieve infectie, dan dient patiënt door verwezen te worden naardermatoloog, infectioloog of neuroloog voor verdere evaluatie (waaronder eventueel5lumbaalpunctie voor serologiebepaling). Een patient kan ook verwezen of behandeldwordenindieneruitsluitendeenpositieveTHPAgevondenwordteneronduidelijkheidbestaat over een adequate lues-behandeling in het verleden.Uveitis in het kader vaneen lues infectiemoetgezienwordenalseenneuroluesenookalszodanigbehandeldworden.Debehandelingvanneurolues ispenicillineG(zieverderdeLCI-richtlijn,201110endeEuropeanGuidelineontheManagementofSyphilis,2014).


Bijlage6.3 Behandelingmetcorticosteroïdenentoelichtingbijcorticosteroïd-sparendemedicatie

Studies met immuunsuppressiva in de behandeling van autoimmuun-oogziekten zijnschaars.Hetismoeilijkomgroteaantallenpatiëntenteincluderenomdatuveitisweinigvoorkomtenerisgeen“goudenstandaard”therapie,waareennieuwmedicijnmeekan5wordenvergeleken.Daarnaastmaakthetwisselendenatuurlijkebeloophetmoeilijkomdeenestudietevergelijkenmetdeandere.Centraalindebehandelingstaannogsteedsdecorticosteroïden.Hieronder worden frequent toegepaste systemische immuunsuppressiva voor de10behandelingvanautoimmuun-oogziektenbesprokenwaarbijdenadrukligtoptherapiemet corticosteroïden. De genoemde doserings- en controleschema’s zijn voorbeelden.Omdatdesystemischebehandelingmetimmunosuppressivaveelcomplicatiesopinterngebied kent,wordt er vanuit gegaan dat systemische behandeling toegepastwordt innauwesamenwerkingmeteenimmunoloog,internistofreumatoloogmetexpertiseop15ditgebied.6.3.1 CorticosteroïdenCorticosteroïden worden in farmacologische doses gegeven om patiënten metimmunologische afwijkingen van het oog te behandelen. Veel van de farmacologische20toepassingen zijn empirisch, het klinische effect noch het mechanisme zijn duidelijkbevestigd.Chronischetherapieheeftnogalwatbijwerkingen,ditvarieertvansuppressievan de hypothalamus-hypofyse-bijnier as en Cushing’s syndroom tot infecties enmentaleveranderingen.Factorendiezowelinvloedhebbenophettherapeutischeeffectalsopdebijwerkingenomvatten:25− defarmacologischehoeveelhedencorticosteroïd;− dedagelijksedoseringentijdstipvandemedicatieopdedag;− deindividueleverschillenincorticosteroïdmetabolisme;− deduurvandebehandeling.30Deaanpakvancorticosteroïdenonttrekkingombijnierinsufficiëntieenderecidiverendeactiviteitvandeonderliggendeziektetevoorkomen,wordtapartbesproken.6.3.1.1CriteriavoorbehandelingAcutenoodzaak:35

een hoge dosering corticosteroïden kan met weinig risico toegepast wordengedurendeeenpaardagenenkandaaromgebruiktwordeninurgentesituaties.

Chronischetherapie:

in minder urgente omstandigheden moeten voor- en nadelen van een40corticosteroïd voorzichtig worden gewogen. Het ziektebeeld moet nauwkeuriggevolgdtewordenomhettherapeutischeeffecttebeoordelen.Corticosteroïdenkunnen niet aan één stuk door worden gegeven zonder nadelige effecten (zietabel3.1voorhetbijwerkingenprofiel).Eenprednisondoseringvan5mg/dagkanbijvoorbeeldalleidentotbotverlies.45


Tabel6.3.1 Belangrijkstebijwerkingenvanglucocorticoïdengewichtstoenameinfecties:onderandereactivatielatenteTBCvertraagdewondgenezingonderdrukkingbijnierfunctiediabetesmellitusremmingvandegroeiosteoporoseaseptischebotnecrosemyopathiestriaecataractglaucoomhypertensieatherosclerosepsychoseslapeloosheidnervositeit6.3.1.2DoseringDosering en manier van toepassing zijn afhankelijk van de ernst van de ziekte.Corticosteroïdtherapiewordtgewoonlijktoegepastinsuprafysiologischedoseringen.5Parenteraletherapie:

parenterale toepassing met hoge doseringen wordt toegepast in noodgevallen,zoalsdreigendeblindheid. In eendergelijk geval kan1000mgmethylprednisolonintraveneustoegediendworden(in1uur,bijsnelleretoedieningzijnaritmieënen10infarctbeschreven).Bijhypokaliemiedienteersthetserumkaliumgecorrigeerdteworden.

Oraletherapie:

Orale toepassing wordt meestal gebruikt voor chronische therapie.15Corticosteroïden worden snel opgenomen en hebben een relatief korteplasmahalfwaardetijd (1,5 tot5uur),debiologischehalfwaardetijd isveel langeren is afhankelijk van het type corticosteroïd. In geval van ernstige ontstekingwaarbij bijvoorbeeld de macula of nervus opticus bedreigd wordt, zal gestartworden met een hoge dosering corticosteroïden dat wil zeggen 1 tot 2 mg20prednison per kg of equivalent hiervan.Milde immuunsuppressie wordt bereiktmet 0,5 mg/kg. De dosering wordt geleidelijk aan afgebouwd, de snelheid isafhankelijkvandeklinischerespons.Nadateenernstigeontsteking inremissie isgekomenkanindepraktijkgewoonlijkafgebouwdwordenmetstappenvan10mgperweektoteendagdoseringvan40mgperdagenvervolgensmetstappenvan525mgperweektot15mgenverdermetstappenvan2,5mgtot0(zietabel6.3.2).


Tabel6.3.2 VoorbeelddoseringsschemavoorgebruikvancorticosteroïdenParameter Advies AanvullendeopmerkingenMaximaleoraledoseringvolwassene

60tot80mg/dag

Onderhoudsdoseringvolwassene ≤10mg/dag Voorbeeldafbouwschema ≥40mg/dag:

40tot20mg/dag:20tot10mg/dag:≤10mg/dag:

Minderenmet10mg/dagelkeééntottweewekenMinderenmet5mg/dagelkeééntottweewekenMinderenmet2,5mg/dagelkeééntottweewekenMinderen met 1 tot 2,5 mg/dag elke één tot vierweken

Controle Zietabel6.3.5 Aanvullendebehandeling Calcium1000mgenvitamineD800IUdagelijks

Alendronaat70mgperweekofActonel35mgperweekZieookrichtlijnosteoporoseprofylaxe

Deeigencortisolproductie iscirca13tot20mgperdag,overeenkomendmet±4mgprednison.Ditbetekentdatbijafbouwenvanaf5mgprednisononderhoudstherapieperdagdeeigenbijnierweertotproductiemoetkomenvancortisolenerhypocorticisme-5klachten kunnen ontstaan. Klachten van corticosteroïd-onttrekking uiten zich meestalmet misselijkheid en braken eventueel gevolgd door hypotensie enelektrolytstoornissen.De om de andere dag dosering is bedacht in een poging om deze ongewenste10bijwerkingen en dagelijkse chronisch hoge doseringen van corticosteroïdtherapie tevoorkomen.Helaas isdeomdeanderedag therapiemindereffectiefbijpatiëntendieeenhogedoseringcorticosteroïdennodighebben.Hogedoseringoralecorticosteroïdenwordtnietlangerdanéénmaandgegeven.Alsde15ziektevandepatiëntverergert tijdenshogedoseringprednisonofalsergeenresponsoptreedt na twee tot vier weken, dan kan een ander immuunsuppressief middeloverwogenworden6.3.1.3Bijwerkingendoorchronischcorticosteroïdgebruik20Hetdoelvancorticosteroïdtherapieis,netzoalsmetalletherapieën,omhetmaximaleeffecttebehalenmeteenminimumaanbijwerkingen.Zowel endogene als exogene corticosteroïden hebben een negatieve weerslag dooronderdrukking van hypothalamic corticotropin-releasing hormoon (CRH) productie en25het hypofyse corticotropin (ACTH). Dit leidt tot bijnieratrofie en verlies van cortisolsecretie.Patiëntendieeendoseringcorticosteroïdhebbengekregengedurendeminderdantweewekenenpatiëntendiebehandeldzijnmet“omdeanderedag”corticosteroïdtherapie30zijnnietatriskvoorhypocorticisme.Zulkepatiëntenhoevennietgetesttewordenomhun bijnierfunctie te controleren. In geval van acute stress zoals een operatie onderalgeheleanesthesie,moet indien langerdan14dagen corticosteroïden toegepast zijn,eencorticosteroïden-stressschematoegepastwordeninoverlegmetdeanesthesist.35Verminderenvandecorticosteroïdbijwerkingen:Corticosteroïdgeïnduceerdeosteoporose:reedsbij5mgprednisonperdagbestaateentoegenomen fractuurrisico. Hogere doseringen corticosteroïd zullen tot sneller


botverlies leiden, zeker als ermeer risicofactorenvoorosteoporoseaanwezig zijn. Terpreventievancorticosteroïdgeïnduceerdeosteoporosewordtgeadviseerd:− bisfosfonaten;− calcium;− vitamineD;5− oefeningen:hierdoorkanhetrisicovanmyopathieenosteoporoseverminderen.6.3.1.4Contra-indicatiescorticosteroïden− overgevoeligheid voor prednison of voor een component van de oplossing of

tabletten;10− infecties,sepsis;− maligniteiten.6.3.1.5Patiënteducatie− waarschuwchirurgoftandartsvóóroperatieveingreep;15− waarschuwalstekenenvaninfectiezichvoordoen;− vermijdabruptestopzettingwanneermenlange-termijntherapiekrijgt;− stopofverminderhetmedicijnnietzondercontactoptenemenmetdearts;− draageenidentificatiekaartofarmbandbijUwaarinstaatdatUdezemedicijnen

gebruikt.206.3.1.6Adviesvoordepraktijk− pasdelaagstmogelijkchronischedoseringtoe;− bouwbijgebruikvanlangerdantweewekengeleidelijkaf,zieafbouwschema;− nalangduriggebruikeenglucocorticoïd-stressschemabijingrepen;25− combinatiemetNSAID’Sverhoogtdekansopmaagulcera;− denkaanosteoporosepreventie;− afbouwenvanprednisonisvrijwelaltijdmogelijk.


6.3.2 OverigeimmuunsuppressivaBijonvoldoendeeffectiviteitvancorticosteroïdenofbijprogressieveziekte,zalervoorgekozenwordencorticosteroïd-sparendetherapietestarten(ziefiguur6.1).Erkanookgekozen worden om direct met corticosteroïd-sparende therapie te starten, zondertussenkomst of gelijktijdige behandeling met corticosteroïden. De meest gebruikte5corticosteroïd-sparendemedicatiewordtkorttoegelicht.Figuur6.1Stroomschemabehandelingniet-infectieuzeuveitis

106.3.2.1AzathioprineAzathioprine (Imuran→) is een purineantagonist, behorend tot de groep vanantimetabolieten: stoffen die de aanmaakprocessen (metabolisme) van essentiëlebestanddelenvoordehandhavingendelingvandecelremmen.Hetiseenprodrugvan6-mercaptopurine (6-MP). Intracellulair leidt 6-MP tot cytotoxiciteit als gevolg van15inbouw in het DNA, remming van de purinebiosynthese en van deendonucleaserepareeractiviteitvanDNApolymerase.Het wordt hepatisch gemetaboliseerd via drie ‘competing pathways’(thiopurinemethyltransferase (TPMT), xanthineoxidase en hypoxanthine-20guaninefosforibosyl transferase). Twee procent wordt onveranderd renaaluitgescheiden.Hettherapeutischeffectkanpasna6-12wekenwordenbeoordeeld.Bijwerkingen- zeer vaak (>10%): dosisafhankelijke en meestal reversibele leukopenie en25

beenmergsuppressie;- infecties,bloedingen,blauweplekken;- acute beenmergdepressie bij 1:300 patiëntenmet genetisch bepaalde verlaagde

TPMT-activiteit;- gastro-intestinalestoornissen:misselijkheidendiarree;30- overgevoeligheidsreacties;huiduitslag;alopeciadiffusa;- leverfunctiestoornissen;pancreatitis.


Dosering- aanvangsdosis:1tot3mg/kglichaamsgewichtperdag;- afhankelijk van de klinische reactie (gastro-intestinale bijwerkingen en

overgevoeligheidsreacties)endehematologischetolerantiekandosisopgehoogdworden:5− na zes tot achtwekendosis verhogenmet0,5mg/kg lichaamsgewicht/dagpervierweken;

− maximaledosering:3mg/kglichaamsgewicht/dag;− stakenindiengeenklinischeffectna12tot16weken;afbouwennietzinvol.

10ControlesVoor aanvang, daarna wekelijks gedurende de eerste vier weken, vervolgenstweewekelijks en na tweemaandenbij stabiele dosering drie-maandelijks: bloedbeeld(inclusiefleukocytenmetdifferentiatie),amylase,lever-ennierfunctie.156.3.2.2CiclosporineCiclosporineA (CsA,Neoral→) is een immunosuppressivumdat specifieken reversibeldeproliferatievanT-lymfocytenremt.Gezienhetpotentielebijwerkingenpatroonwordtaangeraden therapie met ciclosporine in te stellen in samenwerking met een op dit20gebiedervareninternist.Het wordt gemetaboliseerd in de lever via cytochroom P450 3A4 iso-enzym eneliminatieverlooptviade feces.De resorptievertoontgrote inter-en intra-individuelevariatie (daarom kan eventueel een dalspiegel bepaald worden). Het therapeutisch25effectisnaééntottweewekenteverwachten.Bijwerkingen- zeervaak(>10%):nefrotoxiciteit(dosisafhankelijk,somsirreversibel),hypertensie,

tremor,hoofdpijn,hyperlipidemie;30- vaak (1 tot 10%): paresthesie, anorexia, maag-darmstoornissen (misselijkheid,

braken, buikpijn, diarree), tandvleeshyperplasie, gestoorde leverfunctie,hyperurikemie, hyperkaliemie, hypomagnesiëmie (vooral in de peri-transplantatieperiode),spierkrampen,spierpijn,botpijn,hypertrichose,moeheid.

35DoseringEeneffectievedosisis3tot5mg/kg/dag(maximaal<5mg/kg/dag).Controles- bij aanvang: controle van bloeddruk, bloedbeeld, glucose, leverbiochemie- en40

nierfunctie,urinezuur,magnesiumenlipiden;- eens per tweeweken gedurende de eerste driemaanden en daarna vervolgens

één keer per maand: controle van bloeddruk en nierfunctie, en op indicatie:bloedbeeld,glucose,leverbiochemieenurinezuur;

- na eerste zes weken en elke driemaanden na start: ook controle van gewicht,45bloedbeeld,glucose,leverbiochemie,lipidenenurinezuur;

- het meten van bloed- of plasmaspiegels is noodzakelijk, indien de patiënt eengeneesmiddel gebruikt dat de ciclosporine-spiegel kan verhogen of verlagen:ciclosporine-dalspiegelbepalen(vanafeerstecontrolebezoek).


6.3.2.3MethotrexaatMethotrexaat (MTX, Ledertrexaat→) is een foliumzuurantagonist, behorend tot degroep van antimetabolieten: stoffen die de aanmaakprocessen (metabolisme) vanessentiële bestanddelen voor de handhaving en deling van de cel remmen. MTX5blokkeert een essentiële stap bij de synthese van nucleinezuren en de celdeling. Hetheeft immunomodulerende eigenschappen en een antiproliferatief effect oplymfocyten. Een klein deel wordt hepatisch gemetaboliseerd en excretie vindtvoornamelijk renaalplaats.Het therapeutischeeffectwordtgewoonlijkbereiktbinnenzes weken, met een verbetering van de toestand van de patiënt na een volgende10periodevan12wekenofmeer.Bijwerkingen- gastro-intestinaal: verminderde eetlust, misselijkheid, braken, diarree,

slijmvliesschademond/maag-darmkanaal(tekenvantoxiciteit);15- moeheid,anorexie,koorts,kouderillingen,manifestwordenvanlatentediabetes

mellitus;- beenmergsuppressie:anemie/leukopenie/trombopenie;- foliumzuurdeficiëntie:MCV(indienMCV>100(fl)overlegmetinternist);- lever:acuteleveinsufficiëntie,fibrose/cirrosebijchronischgebruik;20- MTX-osteopathie(pijn,osteoporoseencompressiefractuur,meestaldistaletibia).- neurologisch: hoofdpijn, duizeligheid, sufheid, troebel zien, afasie, parese,

convulsies;- pulmonaal:interstitiëlepneumonitis(zeldzaam,acuut,reversibel,maarpotentieel

dodelijk),chronischeinterstitiëleobstructievelongziekte;25- urogenitaal:nefropathie,menstrueledisfunctie, libidoverlies, impotentie,defecte

spermatogenese,hematurie;- huid: exantheem/urticaria, fotosensibiliteit, TEN, pigmentverschuivingen,

alopecia,ecchymose,teleangiëctastieën,acne,furunculose;- radiotherapieinverledenkan‘radiationrecalldermatitis’geven;30- MTXgeeftmogelijkeenverhoogdrisicoop(huid)tumoren.Dosering- gebruikelijkedosisindeoogheelkunde:oraal5tot25mg/week;- startdoseringvan7,5tot10mgeenmaalperweekwordtgegevenalseenenkele35

dosis;- alsMTXgoedverdragenwordtenbloedonderzoekgeenafwijkingenlaatzien,kan

de dosering na vier weken opgehoogd worden tot 15 mg/week. Maximaledoseringniethogerdan20tot25mg;

- foliumzuursuppletie: 5mg foliumzuuropeenniet-MTX-dagperweek (voorkomt40mogelijk de toxische effecten). Bij doseringen boven 15 mg/week is het adviestweemaalperweek5mgtesuppleren.


Controles- anamnese:infecties,kansopzwangerschap,alcoholgebruik- vooraanvang,eventueelnaéénweeken in iedergevalnavierwekenalsookbij

verhogen van de dosering: iedere vier tot acht weken tot een stabiele dosis isbereikt,vervolgensminimaaleensper8tot12weken:5-bloedbeeld(inclusieftrombocyten,leukocytenmetdifferentiatie);-lever-ennierfunctie;-albumine;

Voor aanvang: X-thorax (max 2 jaar oud), Hb, Leuco’s, Trombo’s, creat, ALAT, Alb, opindicatieHIV,Hepc,B,(vooraanvangenomde3-4maandencontroleren,indeeerste310maandenmaandelijks).6.3.2.4Mycofenolaatmofetil,mycofelonzuurMycofenolaatmofetil(MMF,Cellcept→,Myfortic→) iseenprodrugvanmycofenolzuur,dit is een remmer van het enzym inosine-5’-monofosfaat dehydrogenase (IMPDH).15Hierdoor wordt de synthese van guanosidenucleotiden geremd. De enzymremming isreversibelenniet-competitief.HetgeefteencytostatischeffectopB-enT-lymfocytenwat vrij specifiek is omdat B- en T-lymfocyten afhankelijk zijn van dit enzym voor deDNA-synthese,terwijlanderecellenookeenzogenaamdesalvagepathwayhebbenvoordeDNAsynthese.20Mycofenolzuurwordt in de lever gemetaboliseerd tot inactievemetaboliet. Eliminatiegebeurtvoornamelijkviadenieren.Bijwerkingen25- gastro-intestinaal: (zeervaak)misselijkheid,braken,diarree,ontstekingen, (vaak)

bloedingen,ulcus;- hematologisch:(zeervaak) leukopenie,(vaak)trombocytopenie,anemie,(zelden)

ernstigebeenmergdepressie;- infecties: (zeer vaak) herpes, (vaak) hepatitis, (zelden) CMV, infectieuze30

endocarditis,tbc,luchtwegen;- neurologisch: (zelden) progressievemultifocale leukencephalopathie, convulsies,

depressies;- overig: lever- en nierfunctiestoornissen, hoofdpijn, malaise, carcinomen van de

huid,lymfomen.35Dosering- startdosering:

− Cellcept:2dd500mg,alsgoedverdragenverhogennaar2dd750mg.− Myfortic:2dd360mg,alsgoedverdragenverhogennaar2dd720mg.40

- gebruikelijke dosering voor Cellcept is 2 dd 1000 mg, kan tot 2 dd 1500 mgverhoogdworden.

Controles- vooraanvang:Quantiferon,hepatitisBenC,lever-ennierfunctie,bloedbeeld.45- na 1-4 weken halve dosering: controle bloedbeeld, lever- en nierfunctie. Als

medicatiegoedverdragenwordt,dankannaarvolledoseringgegaanwordenenna één maand en twee maanden het bloedonderzoek herhalen. Nadiendriemaandelijksecontrolesalsdewaardesgoedblijven.


- bij aanwijzingen voor infecties, onverwachte blauwe plekken of bloedingen,patiëntcontactmetbehandelaarlatenopnemen.

Literatuur5Aangepastuit:SystemischtherapieindeOogheelkunde,PrelumUitgevers,2013.


Bijlage6.4 BiologicalsVoor de chronische therapie en als steroïd-sparende therapie worden diverseimmuunsuppressiva gebruikt zoals azathioprine, ciclosporine, mycofenylaten enmethotrexaat. Door de biotechnologische ontwikkeling zijn biologicals, zoals de TNF-αremmers,eennieuwemogelijkheidvoordebehandelingvanpatiëntenmetuveϊtis(zie5AddendumTNF-alfa remmersbij richtlijnUveitis,2012).VanbiologicalszoalsdeTNF-αremmers verschenen na 2000 kleine studies voor refractaire uveϊtis. Vooral vaninfliximab en adalimumab is therapeutische effectiviteit aangetoond bij uveitis. Decirculerende anti-TNF receptor etanercept wordt meestal niet geadviseerd bij debehandelingvanuveitis,vooralomdatditmogelijkgepaardkanmetexacerbatievande10uveitis.VóórbehandelingmetdezemiddelenishetnoodzakelijkomTBCenviralehepatitisuitte sluiten. In het geval van een intermediaire uveitis dient ook multiple scleroseuitgesloten te worden omdat anti-TNF therapie een exacerbatie van MS kan15veroorzaken.Het ligt in het vooruitzicht dat door verdere biotechnologische ontwikkeling meereffectievetherapeutischemogelijkhedenzullenontstaan.

20


Hoofdstuk7ChirurgischeingrepenUitgangsvraagHoekanuveitischirurgischbehandeldworden?5Deelvragen7.1 Draagt een vitrectomie bij aan vermindering van inflammatie, vermindering van

cystoidmaculaoedeem,resolutievansereuzeablatioretinae,visusverbeteringofverminderingvanfloaters?10

7.2 Iseenvitrectomiemetinbrengenvansiliconenolieeffectiefindebehandelingvanchronischehypotoniebijuveitis?

7.3 Kan rhegmatogene ablatio retinae bij acute retina necrose voorkómen wordendoorpreventievevitrectomie?

7.4 Wat zijn de risico’s van chirurgisch ingrijpen en hoe verhouden die zich tot de15risico’svanvitrectomiebijogenzonderuveitis?

7.5 Zijndeaanbevelingengelijkvoorinfectieuzeenniet-infectieuzeuveitis?Inleiding20Voorafwegingenenadviezenomtrentperioperatievezorgmetbetrekkingtotpatiëntenmetuveitisbijwieeenelectieveintra-oculaireingreepwordtoverwogen,verwijzenwenaarhetaddendumbijdithoofdstuk.Hethoofdstukzelfbehandeltdevraaghoeuveitischirurgischbehandeldkanworden.Intermediaireuveitisenpanuveitiskunnengepaardgaan met uitgebreide vitritis en glasvochttroebelingen met visusvermindering of25persisterendcystoidmacula-oedeem(CME).Dezechronischevitritiskansomsresistentzijn voor behandelingen met corticosteroïden of systemische immunosuppressiva. Bijeen unilaterale vitritis kan daarom een lokale medicamenteuze en/of chirurgischebehandeling de voorkeur hebben boven het geven van systemische medicatie.Chronische uveitis kan tot hypotonie leiden door membraanvorming over het corpus30ciliare. Bij pars plana vitrectomie (PPV) wordt het corpus vitreum (en deontstekingscellenen-mediatorenuithetoog)verwijderd,wattotverminderingvandechronische ontstekingsactiviteit kan leiden. De vraag is wat de effectiviteit is van eenpars plana vitrectomie (PPV) bij chronische vitritis enof dezeoperatie tot verbeteringvan de prognose leidt. Erwordt hierbij onderscheid gemaakt tussen profylactische en35therapeutischevitrectomie.ZoekenenselecterenVoor de eerste drie deelvragen is een systematische literatuursearch verricht. In de40databasesMedline, Embase en Cochrane is met relevante zoektermen gezocht vanaf2006 naar RCT’s, systematische reviews en zowel vergelijkend als niet-vergelijkendobservationeel onderzoek (cohortstudies en case series) waarin de effectiviteit vanchirurgische behandeling van uveitis wordt onderzocht. De zoekstrategie isweergegeven in de bijlage ‘Zoekverantwoording'. De literatuurzoekactie leverde 26845treffersop.Studiesdievoldedenaandevolgendeselectiecriteriazijnopgenomenindesamenvattingvandeliteratuur:


− origineel vergelijkend of niet-vergelijkend onderzoek naar de effectiviteit vanchirurgischebehandelingvanuveitis;

− rapportage van tenminste één van de volgende uitkomstmaten: verandering invisus,ontstekingsactiviteit(vitritis),maculaoedeem,hypotonie;

− follow-upduurvantenminstezesmaanden;5− tenminstetienpatiëntengeïncludeerd.Erwerdenopbasisvanbovengenoemdecriteriaachtartikelengeselecteerd.Daarnaast isereenaanvullende searchgedaanvoordedeelvraagnaardeeffectiviteit10van vitrectomie ter voorkoming vanablatio retinaebij acute retinanecrose (ARN) (ziebijlage‘Zoekverantwoording’).De literatuurzoekactie leverde 132 treffers op. Studies die voldeden aan de volgendeselectiecriteriazijnopgenomenindesamenvattingvandeliteratuur:15− origineel vergelijkend of niet-vergelijkend onderzoek naar de effectiviteit van

chirurgischebehandelingvanuveitisterpreventievanablatioretinae;− follow-upduurvantenminstezesmaanden;− tenminstetienpatiëntengeïncludeerd.20Erwerdenopbasisvanbovengenoemdecriteriavierartikelengeselecteerd.SamenvattingliteratuurEr werden twee (pilot) RCT’s en tien retrospectieve niet-vergelijkende onderzoeken25gevonden. Twee van deze onderzoeken betroffen juveniele uveitis en vier keken naarprofylactischevitrectomiebijARN.De RCT van Quinones (2010) includeerde 16 patiënten (20 ogen) met hardnekkigeintermediaire uveitis geassocieerd met een visus daling tot 20/30 of lager ondanks30behandeling met glucocorticoïden of NSAID’s. De RCT vergeleek vitrectomie (N=9patiënten (11 ogen)) met medicamenteuze behandeling (N=7 patiënten (9 ogen)).Medicamenteuze behandeling startte initieel met methotrexaat eventueel aangevuldmetmycofenylaatmotefilofcyclosporine indiendeactieveontstekingbijdemaximaledosis methotrexaat aanhield. De resultaten werden bij een follow-up duur van 1835maandengerapporteerd.De RCT van Tranos (2006) includeerde 23 patiënten (23 ogen) met chronischeintermediaire uveitis of uveitis posterior en daaraan gerelateerd cystoid maculaoedeem,nietreagerendopmedicamenteuzebehandelingnadriemaanden,enwaarbij40de ontsteking onder controlewas. De RCT vergeleek vitrectomie (N=12 patiënten (12ogen))metmedicamenteuzebehandeling(N=11patiënten(11ogen)).Depatiëntendievitrectomieondergingen,kregenvoorafgaandaandevitrectomieendrietotzeswekenna de vitrectomie een kuur orale prednisolon. De patiënten in de medicamenteuzegroepwerden behandeldmet systemische glucocorticoïden en/of immunosuppressiva45(typemedicatie,duurendosisnietgerapporteerd).Deresultatenwerdenbijeenfollow-upduurvanzesmaandengerapporteerd.


De resultaten van de studies konden niet gepoold worden wegens verschillendgedefinieerdeuitkomstmatenen/ofontbrekendedata.VanwegedehogerebewijskrachtvanRCT’swordende resultatenvande retrospectieveniet-vergelijkendeonderzoekenbeperktbeschreven.5Voor meer gedetailleerde informatie over de geselecteerde studies wordt verwezennaardebijlage‘Evidence-tabellen’.De resultaten worden hieronder per uitkomstmaat weergegeven. De resultaten voorchirurgiemetachterlatenvansiliconenolie,chirurgiebijjuvenieleuveitisenpreventieve10vitrectomiewordenapartbeschreven.ParsplanavitrectomieVisusInbeideRCT’swerddevisusgemetenalsveranderinginSnellenvisus(lijnen).Quinones15(2010) liet een gemiddelde verbetering van0,92 lijn (95%BI: -0,94 tot 2,78) zien indechirurgische groep versus 0,56 lijn (95%BI: -0,48 tot 1,60) in de controlegroep. Deinvloedvancataractextractieheeftmogelijkdevisusuitkomstenpositiefbeïnvloed.In de RCT van Tranos (2006) verbeterde de visus met 0,45 in de chirurgische groep20versus0,03indecontrolegroep.Bij50%vandepatiëntendiePPVondergingentradereen verbetering van ≥2 Snellen lijnen op versus 18% van de patiënten in decontrolegroep.Hoewel inbeidestudiesdevisusmeerverbeterde indegroepdiePPVonderging,was25hetverschiltussenbeidegroepennietstatistischsignificant.Macula-oedeemBeideRCT’srapporteerdedeveranderinginmacula-oedeem(zichtbaargemaaktmiddelsfluorescentie angiografie – FAG of Optische Coherentie Tomografie – OCT). Quinones30(2010) rapporteerde resolutie van macula-oedeem bij 3/3 patiënten (100%) in dechirurgischegroepversuseenverbeteringbij2/3patiënten(66%)indecontrolegroep.Tranos(2006)rapporteerdeeenverbeteringin4/12ogen(33%)indechirurgischegroepversus1/7ogen(14%)indecontrolegroep.35De aantallen in de groepen waren te klein om een uitspraak te kunnen doen over(statistische)significantie.Vitritis40Beide RCT’s rapporteerden de ontstekingsactiviteit in het glasvocht. Quinones (2010)rapporteerdeopeenschaalvan1tot4eengemiddeldeafnamevan2,00(95%BI:1,28tot2,72)indechirurgischegroepversus1,17(95%BI:0,52tot1,82)indecontrolegroep.Hetverschiltussenbeidegroepenwasnietstatistischsignificant.45Tranos(2006)vondopeenschaalvan0tot4eenverbeteringvan1,45(SD:1,12)indechirurgischegroepversus0,27(SD:0,64)indecontrolegroep.Hetverschiltussenbeidegroepenwasstatistischsignificant(p=0,016).


HypotonieGeenvanbeideRCT’s rapporteerdenhypotonieals complicatie/bijwerking tengevolgevanchirurgie.Parsplanavitrectomiemetsiliconenolieinjectie5Erwarentweeretrospectieveniet-vergelijkendeonderzoekendieheteffectvanPPVincombinatiemetsiliconenolieinjectieonderzochtenbijuveitisgeassocieerdehypotonie.OogdrukDe studie vanDayani (2010) includeerde 11 patiënten (13 ogen)met chronische niet-10infectieuze uveitis en geassocieerde persisterende oculaire hypotonie. De studie keeknaarheteffectvanPPVmet flucinoloneacetonide implantaatensiliconenolie injectie.Uitkomstmaten waren verbetering van de visus (logMAR) en oogdruk (IOP). De visusverbeterdegemiddeldgenomenvan1,7(baseline)naar1,5(na12maandenfollow-up)(p=0,34).DebaselineIOPwas2,3mmHg,5,9mmHgna6maandenfollow-up(p=0,027)15en5,1mmHgna12maandenfollow-up(p=0,003).De studie van Kapur (2010) includeerde 10 patiënten (12 ogen) met uveitisgeassocieerde hypotonie en onderzocht het effect van PPV met intravitrealesiliconenolie injectie. Primaireuitkomstmaatwasde verbetering vandeoogdruk (IOP)20gedefinieerdalseenIOP≥5mmHg.DemedianepreoperatieveIOPwas2mmHg(range:0tot7mmHg).Nazesmaandenfollow-uphadden6/12ogen(50%)eenIOP≥5mmHgenna één jaar follow-uphadden3/9ogen (33%) een IOP≥5mmHg (data van9ogenbeschikbaar). De aantallen in de groepenwaren te klein om een uitspraak te kunnendoenover(statistische)significantie.25ParsplanavitrectomiebijjuvenieleuveitisTwee retrospectieve niet-vergelijkende onderzoeken includeerden kinderen enjongvolwassenen.30DestudievanGiuliarietal.(2010),20patiënten(28ogen)metgemiddeldeleeftijdvan11,2 jaar (range: 3 tot 16 jaar), onderzocht het effect van PPV op controle van deontsteking(celactiviteitvoorsteoogkameren/ofglasvochttroebeling,gedefinieerdals≤1+celvoorsteoogkameren/ofglasvochttroebeling).Degemiddeldefollow-upduurwas13,5maanden(range:6tot29maanden).Bijdelaatstefollow-upwaserin27/28ogen35(96%) controle van de ontsteking. Of dit verschil ten opzichte van de baselinemetingstatistischsignificantwas,wordtnietvermeld.De studie van Trittibach et al. (2006), 23 patiënten (29 ogen)met gemiddelde leeftijdvan14,5jaar(range:7,7tot19,9jaar),onderzochtheteffectvanPPVopvisus,macula40oedeemenontstekingsactiviteitinhetglasvocht.Degemiddeldefollow-upduurwas6,3jaar (range: 0,2 tot 17,8 jaar). De gemiddelde visus (logMAR) verbeterde statistischsignificant van 0,91 naar 0,33 (p <0,001)waarbij ermogelijk een positief effect is vanbijkomendecataractextractie.72%vandeogenhad>2Snellenlijnenverbeteringtijdensde follow-up periode. In 8/10 ogen (80%) met macula oedeem trad statistisch45significanteverbeteringop12maandenpostoperatief(p=0,021).Deontstekingsactiviteitinhetglasvochtnamafvan1,63naar0,11opeen0tot4schaalzeswekenpostoperatief(p <0,001). Uit multivariate regressie analyse bleek dat lage preoperatieve visus en


aanwezigheidvanmaculaoedeemstatistischsignificantevoorspellendefactorentezijnvoordeuiteindelijkepostoperatievevisus.ProfylactischeparsplanavitrectomiebijacuteretinalenecroseErwarenvierretrospectieveonderzoekendieheteffectvanvitrectomietervoorkoming5vanablatioretinaebijpatiëntenmetARNonderzochten.Inallevieronderzoekenwerdbekeken welke patiënten, naast medicamenteuze behandeling, profylactischevitrectomie hadden ondergaan en welke patiënten alleen medicamenteuze enlaserbehandeling hadden gekregen. De gemiddelde follow-up duur in de onderzoekenvarieerdetussende25en45maanden.10AblatioretinaeDestudievanHillenkampetal.(2009)met27patienten(30ogen)vondeenstatistischsignificante lagere incidentie van ablatio retinae in de groep die profylactischevitrectomieonderging(40%vs.90%,p=0,007).15De studie van Luo et al. (2012)met 30 patienten (37 ogen)maakte onderscheid naaranatomische locatievandenecrose(Holland’sclassificatie:zone1:gebiedbinnen1500μmvandeoptischezenuwofbinnen3000μmvanhetcentrumvandemacula,zone2:van zone 1 tot de vortex venen, zone 3: buitenste zone vanaf de vortex venen). De20studie vond eveneens een lagere incidentie van ablatio retinae in de groep dieprofylactische vitrectomie onderging (12,5% vs. 42,9%, onbekend of dit verschilstatistisch significant was). Echter, de necrose wasminder uitgebreid in de groep dieprofylactischevitrectomieonderging.25In de studie van Ishida et al. (2009) met 17 patienten (18 ogen) werd onderscheidgemaaktnaardelocatievandenecrose(Holland’sclassificatie).Driepatientenmetzone1necroseondergingenprofylactischevitrectomieenontwikkeldenablatioretinae.Bijdeacht patienten met zone 2 necrose die profylactische vitrectomie ondergingen,ontwikkelde geen van de patienten ablatio retinae. Bij de vier patienten met zone 230necrosedie geenprofylactische vitrectomieondergingen, ontwikkeldener drie ablatioretinae (75%).Drie patienten met zone 3 necrose die geen profylactische vitrectomieondergingen,ontwikkeldengeenvanallenablatioretinae.De studie van Iwahashi-Shima et al. (2012)met 104 patiënten (104 ogen)maakte ook35onderscheid naar anatomische locatie van de necrose (Holland’s classificatie), maarvondeenhogereincidentievanablatioretinaeindegroepdieprofylactischevitrectomieonderging (100% vs. 69,6%, onbekend of dit verschil statistisch significant was). Destudiebeschrijft eennadeligeffect vanprofylactischevitrectomie in zone3patiënten,hetisnietafteleidenwatheteffectinzone2patiëntenis.Aanheteindevandefollow-40up duur was de incidentie van ablatio retinae 41,7% in de vitrectomie groep versus25,0%indecontrolegroep.Destudiekeeknaarrisicofactorenvoorhetontstaanvaneenablatioenvondmetunivariate logistischeregressieeenverhoogdrisicobijmannen,n.opticus betrokkenheid en ernstige visusdaling bij presentatie, terwijlmet stapsgewijzemultivariate logistische regressie alleen n. opticus betrokkenheid een risicofactorwas.45Vitrectomiewasgeenrisicofactorofbeschermendefactorindezeanalyses.


BewijskrachtvandeliteratuurErwerdentweekleinepilotRCT’sgevondenenelfretrospectieve(dossier)onderzoekenzonder (voorafgematchte) controlegroepenmetveelal kleinepatiëntenaantallen.Debewijskracht van deze onderzoeken is laag (RCT’s: geen of beperkte blindering, kortefollow-up duur, onvoldoende power) tot zeer laag (retrospectieve niet-vergelijkende5onderzoeken).Conclusies

Laag(GRADE)

Bij patiënten met hardnekkige of chronische intermediaire uveitis ofuveitis posterior en geassocieerde visusdaling (20/30 of lager) en/ofcystoid macula-oedeem die niet reageert op medicamenteuzebehandeling, lijkt vitrectomie ten opzichte van medicamenteuzebehandelingeengunstigeffecttehebbenophetverbeterenvandevisus,macula-oedeemenvitritis.Bronnen:(Quinones,2010;Tranos,2006)

10

Zeerlaag(GRADE)

Het is onduidelijk of vitrectomie in combinatiemet siliconenolie-injectieeengunstigeffectheeftophetverbeterenvandeoogdrukbijpatiëntenmetuveitisgeassocieerdeoculairehypotonie.Bronnen:(Dayani,2010;Kapur,2010)

Zeerlaag(GRADE)

Profylactischevitrectomielijkteennadeligeffecttehebbenbijpatientenmetzone3acuteretinalenecrose.Het is onduidelijk of bij zone 2 acute retinale necrose profylactischevitrectomie een gunstig effect heeft op het voorkomen van ablatioretinae.Bronnen:(Hillenkamp,2009;Ishida,2009;Luo,2012)

OverwegingenEen pars plana vitrectomie bij uveitis kan in specifieke gevallen verbetering geven,15vooralbijpatiëntenbijwiesprakeisvanchronischevitritisenglasvochttroebelingenenwaarbij medicamenteuze behandeling niet of onvoldoende aanslaat. Bij unilateraleuveitis is menmisschien eerder geneigd tot vitrectomie om systemische behandelingmet immunosuppressiva eventueel te voorkomen. Hoewel de twee gevonden RCT’ssuggereren dat vitrectomie een gunstig effect heeft op de visus, is dit effectmogelijk20positiefbeïnvloeddoorcataractextractietijdensdefollow-up.Bijvoorkeurisergeenacuteofonbehandeldeactieveuveitistentijdevandeparsplanavitrectomie,aangeziendittoteenverergeringvandeontstekingkanleidenmeternstigecomplicaties. Een actieve uveitis kan gedefinieerd worden als: voorsegment activiteit25gedefinieerdalsmeerdaneenspoorcellenindevoorsteoogkamer,uitgebreideretinalevasculitis of toenemende vitritis. Tijdens het perioperatieve traject wordt aangeraden


patiëntensystemischecorticosteroïdenofperioculaireofintravitrealesteroïde-injectiestegeventervoorkomingvanhetopvlammenvanuveitis.Hoeweldetoegevoegdewaardevansiliconenolieophetverbeterenvandeoogdruknietduidelijk wordt uit de gevonden studies, wordt het toevoegen van siliconenolie bij5hypotoneogenwelgeadviseerdomdatditbijdraagtaaneenbeterbehoudvanhetoog.Heteffectvanprofylactischevitrectomieisonduidelijkennietconsistenttussenstudies.Hetlijktzelfseennadeligeffecttehebbenbijpatiëntenmetzone3ARN.Heteffectbijpatiëntenmetzone2ARNwerdnietduidelijkuitdestudies.10Erisgeenliteratuurbeschikbaaromdeelvraag4en5tebeantwoorden.Vitrectomie kan ook diagnostisch ingezet worden. Dit komt in het hoofdstuk 3Diagnostiekaanbod.15AanbevelingOverweeg pars plana vitrectomie indien er sprake is van therapieresistenteglasvochttroebelingenofmacula-oedeem.Voorwaardehierbijisdatdeuveitisnietactiefis (dat wil zeggen voorsegment activiteit minder dan een spoor cellen in de voorsteoogkamerengeenuitgebreideretinalevasculitis).Overweeg pars plana vitrectomie met siliconenolie bij patiënten met uveitisgeassocieerdeoculairehypotonieomhetoogtebehouden.20Profylactische vitrectomie bij patiënten met zone 3 acute retina necrose wordt nietgeadviseerd.LiteratuurDayaniPN,ChowJ,StinnettSS,etal.Parsplanavitrectomy,fluocinoloneacetonideimplantation,andsiliconeoil

infusionforthetreatmentofchronic,refractoryuveitichypotony.AmJOphthalmol2011;152(5):849-56.25Giuliari GP, Chang PY, Thakuria P, et al. Pars plana vitrectomy in the management of paediatric uveitis: the

MassachusettsEyeResearchandSurgeryInstitutionexperience.Eye(Lond)2010;24(1):7-13.GutfleischM,SpitalG,MingelsA,etal.Parsplanavitrectomywith intravitreal triamcinolone:effectonuveitic

cystoidmacularoedemaandtreatmentlimitations.BrJOphthalmol2007;91(3):345-8.Hillenkamp J,Nolle B, Bruns C, et al. Acute retinal necrosis: clinical features, early vitrectomy, and outcomes.30

Ophthalmology2009;116(10):1971-5.Ishida T, Sugamoto Y, Sugita S, et al. Prophylactic vitrectomy for acute retinal necrosis. Jpn J Ophthalmol

2009;53(5):486-9.Iwahashi-ShimaC,AzumiA,OhguroN,etal.Acuteretinalnecrosis:factorsassociatedwithanatomicandvisual

outcomes.JpnJOphthalmol2013;57(1):98-103.35KapurR,BirnbaumAD,GoldsteinDA,etal.Treatinguveitis-associatedhypotonywithparsplanavitrectomyand

siliconeoilinjection.Retina2010;30(1):140-5.Luo YH, Duan XC, Chen BH, et al. Efficacy and necessity of prophylactic vitrectomy for acute retinal necrosis

syndrome.IntJOphthalmol2012;5(4):482-7.QuinonesK,ChoiJY,YilmazT,etal.Parsplanavitrectomyversus immunomodulatorytherapyfor intermediate40

uveitis:aprospective,randomizedpilotstudy.OculImmunolInflamm2010;18(5):411-7.SvozilkovaP,HeissigerovaJ,BrichovaM,etal.Theroleofparsplanavitrectomyinthediagnosisandtreatmentof

uveitis.EurJOphthalmol2011;21(1):89-97.TranosP,ScottR,ZambarakjiH,etal.Theeffectofparsplanavitrectomyoncystoidmacularoedemaassociated

withchronicuveitis:arandomised,controlledpilotstudy.BrJOphthalmol2006;90(9):1107-10.45


Trittibach P, Koerner F, Sarra GM, et al. Vitrectomy for juvenile uveitis: prognostic factors for the long-termfunctionaloutcome.Eye(Lond)2006;20(2):184-90.


Addendumhoofdstuk7Bijlage7.1CataractchirurgieBijlage7.2Perioperatievezorg5Bijlage7.3LaserchirurgieBijlage7.4RefractiechirurgieBijlage7.1Cataractchirurgie10InleidingEenoperatiebijeenuveitispatiëntbrengtgrotererisico’smetzichmeedaneenoperatiebijeenniet-uveitispatiënt.Vanwegedezegrotererisico’sdienteenafwegingtewordengemaakttussendevoor-ennadelenvaneenoperatie.Eenteconservatievehoudingkanook nadelig voor de patiënt zijn.Wanneer het niet goedmogelijk is om de fundus te15beoordelen vanwege cataract of troebelingen van het CV kan de visus onder anderedoorpersisterendCMEverlorengaan.Voorditonderwerp isgebruikgemaaktvaneensystematischereviewenmeta-analysevan89artikelenovercataractchirurgiebijuveitis(Mehta,2014).20CataractchirurgiebijuveitisHetpercentagepatiëntenmeteenvisusvanmeerdan20/40nacataractoperatieisbijuveitis70%terwijlditbijleeftijdsgebondencataract96%is(Kempen,2014;Powe,1994).De visus verbetering na staaroperatie is bij uveitis is lager dan bij patiënten zonder25uveitis. Visus beperkende afwijkingen door uveitis zijn waarschijnlijk een belangrijkeoorzaakvoorverminderdevisuspostoperatiefmaarookopvlammingvanuveitisspeelteen belangrijke rol. Patiënten met actieve uveitis ten tijde van operatie hebben eenslechtere visus postoperatief vergeleken met patiënten bij wie de uveitis ten minstetweemaandennietactiefis.Dezebevindinglaatziendathetbelangrijkisdatdeuveitis30bij voorkeur tenminste tweemaanden in remissiemoet zijnmetof zondermedicatievoordat tot cataract chirurgie wordt overgegaan. Verschillende studies laten zien datuveitis ogen een verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van postoperatievecomplicaties zoals nastaar (gerapporteerd tot 62%), CME, vorming van epiretinalemembranen,netvliesloslatingenenhypotonie.35Phaco-emulisificatie en extracapsulaire cataract extractie hebben de beste resultatenvoor wat betreft de visus. Het percentage van visus meer dan 20/40 bij pars planalensectomy was twee keer zo laag, maar mogelijk speelt achtersegment pathologiehierbij ook een rol. Ogen waarbij een IOL werd geïmplanteerd hadden in 70%40visusverbeteringtenopzichtevan43%zonderIOLimplantatie.AcrylaatIOL’senheparin-surface-modified polymethylmethacrylate hadden betere resultaten voor visuspostoperatief vergeleken met non–heparin-surface-modified polymethylmethacrylateensiliconeIOL’s.45Overdeveiligheidvanhet implanterenvanmultifocaleentorische IOL’sbijuveitiszijnonvoldoendegegevensbekend.


Dewerkgroepadviseert:- intraoculaire ingrepen (m.u.v. cataractoperaties) bij uveitis patiënten uit te laten

voerenineengespecialiseerdcentrum;- eencataractoperatiebijeenuveitispatiëntbij voorkeuruit tevoerenalsdeuveitis

tenminste2maandeninremissieis,aldannietmetmedicatie.5Metbetrekkingtotdeprocedurewordtgeadviseerd:- bij iederepatiënteenindividueleafwegingtemakenoverdetevolgentechnieken

perioperatievezorg;- inhetalgemeenhebbendevolgendeproceduresdebestevisueleresultaten:10

• phaco-emulsificatieverdientdevoorkeurbovenparsplanalensectomie;• hetimplanterenvaneenIOLverdientvoorkeurbovengeenIOLimplantatie;• acrylaatIOL’senheparine-surface-modifiedpolymethylmethacrylatehebben

betere resultaten dan non–heparine-surface-modifiedpolymethylmethacrylateensiliconeIOLs.15

- patiënten met uveitis te beschermen tegen postoperatieve opvlamming van deontsteking door ze te behandelen volgens de instructies in bijlage 7.2Perioperatievezorgbijchirurgischeingrepenbijuveitis.

20LiteratuurMehtaS,LintonMM,KempenJH.Outcomesofcataractsurgeryinpatientswithuveitis:asystematicreviewand

meta-analysis.AmJOphthalmol2014;158(4):676-692.e7.PoweNR, ScheinOD,Gieser SC, et al. Synthesis of the literature on visual acuity and complications following

cata-ractextractionwith intraocular lens implantation.CataractPatientOutcomeResearchTeam.Arch25Ophthalmol1994;112(2):239–252.


Bijlage7.2PerioperatievezorgbijchirurgischeingrepenbijuveitisVoor dit onderdeel is geen systematische literatuur search gedaan maar wordt demening van de werkgroep weergegeven. Vanwege het risico op opvlammen van deontsteking door de chirurgische ingreep verdient het aanbeveling om in deperioperatieveperiodedepatiëntprofylactischtebehandelenbestaandeuitintensieve5topicaledruppeltherapieensystemischeofperi-oculaireofintra-oculairetherapie.Hierbijwordtonderscheidgemaakttussenniet-infectieuzeeninfectieuzeuveitisNiet-infectieuzeuveitis10De operatie vindt plaats onder additionele systemische en/of perioculaire ofintravitrealecorticosteroïden.- systemisch:Prednison0,5tot1mg/kg/dag,startenéénweektotééndagvoorde

ingreepenafbouwenafhankelijkvandeernstvandepostoperatieveinflammatie;- peri-oculairecorticosteroidentoedieningéénweekvooroperatieofperoperatief:15

- Celestonechronodose:werkingsduurviertotzesweken;- Kenacort:werkingsduur:drietotviermaanden.

- intravitreaal:Triamcinolon3,7mg/0,1ml.Infectieuzeuveitis20- Profylactischtebehandelenmetantivirale,danwelanti-parasitairemedicatie(zie

tabel7.1)Tabel7.1Praktischehandleiding(gebaseerdopmeningwerkgroep)

Dosis+frequentieWijzevantoediening Starttherapie Opmerking

valaciclovir 500mg2ddI p.o.

minimaaléénweekpreoperatieftottweewekenpostoperatief bijHSV-uveitis

1000mg2ddII idem idem bijVZV-uveitis

Pyrimethamine 25mg–50mg1ddI p.o.éénweekpreoperatieftottweewekenpostoperatief

bijToxoplasma-chorioretinitis

(1edag2ddII) +folinezuur 15mg1ddI p.o. idem

25Postoperatievetopicaletherapiebijinfectieuzeenniet-infectieuzeuveitis:- krachtigecorticosteroiddruppelsprednisolonacetaat10mg/mlofdexamethason,- antibioticadruppels(bijvoorbeeldtobramycine)

- kortwerkendemydriatica(alstropicamide0,5%en/offenylefrine2,5%).- NSAIDS(topicaal)30Depost-operatievecontrolesMethetbeleidzoalshiervermelddientmenzichterealiseren,datmetnamedeeerstedagennadeoperatiehetooginhetalgemeenrustigzalblijven.Deontstekingkanjuistnaeenaantaldagenopvlammen.Daaromwordtaanbevolendezepatiëntenvakerdan35gewoonlijktecontroleren.Eenvoorbeeldvooreenschemais:naééndag,naéénweekennavierweken.


Bijlage7.3 LasertherapiePatiënten met chronische uveitis kunnen na een Nd:YAG-laser posterieurecapsulotomieofperifereiridectomieeenopvlammingvandeontstekingkrijgen,diegepaardkangaanmeteenvisusdaling.Aanbevolenwordtdezepatiënteneveneenskortdurend te behandelen met krachtige corticosteroid oogdruppels (prednisolon5acetaat 10mg/ml of dexamethason) eventueel gecombineerdmet bijvoorbeeld ofprednison0,5mg/kg/daggedurendeéénweekofperiocularecorticosteroidinjecties.Inprincipeiseenlasertrabeculoplastiek(LTP)gecontraïndiceerdbijuveitispatiënten.

10


Bijlage7.4 RefractiechirurgieZiehiervoordeConsensusRefractiechirurgie2013vanhetNederlandsGezelschapvoorrefractiechirurgie(zie:http://www.ooglaseradvies.org/).


Hoofdstuk8UveitisbijkinderenUitgangsvraagHoewordtuveitisbijkinderenvastgesteldenbehandeld?5Deelvragen8.1 Wat is de procedure rondom screening en verwijzing bij kinderenmet juveniele

idiopathischeartritis?8.2 Hoewordtuveitisbijkinderenbehandeld?108.1 Watisdeprocedurerondomscreeningenverwijzingbijkinderenmetjuveniele

idiopathischeartritis?Inleiding15Allekinderenmet juveniele idiopathischeartritis (JIA)dienenoogheelkundiggescreendte worden op uveitis, aangezien deze asymptomatisch verloopt. De vraag is hoe deprocedurerondomdescreeningeruitzoumoetenzienenwanneerverwijzingnaareenkinderreumatolooggewenstis.20ZoekenenselecterenVoor deze deelvraag is geen systematische literatuursearch verricht. Voor debeantwoordingvandevraagisgebruikgemaaktvanrelevantepublicaties.25OverwegingenScreeningOngeveer20procentvandekinderenmet JIAontwikkeltopgegevenmomentuveitis,maar de kans die een individuele patiënt op uveitis heeft, hangt sterk af van het JIA30subtype(Heiligenhaus,2007).DeJIAsubtypesantinucleaireantistoffen(ANA)positieveoligoartritis,reumafactornegatievepolyartritisenpsoriatischeartritiswordenhetmeestgeassocieerdmet het ontstaan van uveitis (respectievelijk 13 tot 45%, 10% en 10 tot20%). Uit onderzoek is gebleken dat de prognose voor de visus slechter is als bij heteerstebezoekaandeoogartsalcomplicatiesaanwezigzijn indevormvansynechieën35posteriores of cataract (Edelsten, 2002). Daarom is vroegtijdige opsporing enbehandelingvanuveitisbijJIAbelangrijk.DefrequentievanscreeningisonderandereafhankelijkvanhetJIAsubtype,deleeftijdwaarop JIA begint, de duur van JIA en het al of niet aanwezig zijn van antinucleaire40antistoffen. Bij een verhoogde bezinking (boven 32mm) op hetmoment van aanvangvanJIAisereenverhoogdrisicoophetontwikkelenvanuveitis,metnameinheteerstejaarnahetbeginvandeartritis(Haasnoot,2015).DescreeningdoordeoogartsgebeurtvolgensderichtlijnenvandeAmericanAcademy45ofPediatrics(Cassidy,2006)(ziebijlage,tabel8.1).Heteerstescreeningsonderzoekvooruveitismoet binnen vier weken na het eerste bezoek aan de kinderarts/reumatoloogplaatsvinden.BijeenverhoogdeBSEinheteerstejaarnahetbeginvandeartritis(>32mm)wordtgeadviseerdomfrequentertescreenen.Wijadviserenompatiëntentotde


leeftijdvan18jaartescreenenenminimaaltotzevenjaarnahetbeginvandeartritis,volgensbijlage (tabel8.1).Geadviseerdwordtomdepatiënt te instruerendatereen,weliswaarzeerkleine,kansisdaterooknazijn18delevensjaaruveitisoptreedt.Nahetstoppenvansystemischeimmunosuppressiva,metnamemethotrexaat(MTX),is5er kans dat uveitis alsnog debuteert, daar die eerder onderdrukt werd door demedicatie. Daarom wordt geadviseerd na het staken van dergelijke medicatie descreeningtijdelijkteintensiverennaarelkedriemaandengedurendeeenjaar.Indien bij een kind uveitis wordt vastgesteld, valt het kind niet meer in het10screeningsprotocol,maarwordt er eenbehandelingstraject gestart.De frequentie vanoogheelkundigonderzoekisdanafhankelijkvanhetklinischbeloopvandeuveitisendebijkomendecomplicaties.Oogheelkundigonderzoekbijkinderenmetuveitis15Bij een kind met uveitis wordt geadviseerd een volledig oogheelkundig onderzoek teverrichten, bestaande uit visus, oogdruk, spleetlamponderzoek en fundoscopie, eninclusief refractie incycloplegie (bij voorkeurbijheteersteoogheelkundigconsult).Bijoogheelkundigecontrolewordtdeoogdrukgemeten.Deoogdrukkannamelijkextreemoplopenwanneerdeuveitisinremissiekomt.20Men moet ook bedacht zijn op amblyopie, veroorzaakt door de uveitis of therapie-gerelateerd. Dit kan ontstaan door slechte visus ten gevolge van mediatroebelingen,maarookdoor langduriggebruikvanmydriatica (atropine).Daarommoetbij kinderenbij voorkeur kortwerkende mydriatica worden voorgeschreven (tropicamide 0,5% en25fenylefrine2,5%)voordenacht.Alternatievenzijncyclogylenatropine0,5of1%.Indienertocheenindicatieisvoorlangdurigatropinegebruik,danmoeteenbrilmetvolledigerefractiemetleesadditiewordenvoorgeschrevenomamblyopietevoorkomen.Verwijzingnaarkinderarts/multidisciplinairteam30Uveitis op kinderleeftijd kan deel uitmaken van een systeemziekte, waarvan JIA demeestvoorkomendeis.Doorverwijzingnaareenkinderartsmetexpertiseophetgebiedvanimmunologischeaandoeningeniszowelvanbelangvoordediagnostiekalsvoordemonitoring van bijwerkingen van de behandeling. Dit geldt voor alle kinderen metuveitis van onbekende oorzaak. Het voorschrijven van systemische medicatie bij35kinderenmetuveitismoetdooreenmultidisciplinairteambestaandeuiteenoogartsenkinderartsen/ofreumatoloogmetexpertiseophetgebiedvankinderuveitisgebeuren,bij voorkeur in een tertiair centrum. De reden hiervoor is dat in een tertiair centrummeer kennis aanwezig is over de behandeling van mogelijke bijwerkingen en degevolgenvoordegroeiendeontwikkelingvanhetkind,endatdedoseringinrelatietot40delengteenhetgewichtvanhetkindbeterbepaaldkanworden.


Aanbeveling− screenallekinderenmetjuvenieleidiopathischeartritis(JIA)volgensderichtlijnen

vandeAmericanAcademyofPediatrics(zietabel8.1inaddendum);− intensiveer de screening na het stoppen van systemische immunosuppressiva,

naarelkedriemaandengedurendeeenjaar;− screenkinderenmetJIAtotdeleeftijdvanminimaal18jaarenbijeenlaatdebuut

iniedergevaltotzevenjaarnahetontstaanvandeartritis;− laat de eerste screening door de oogarts zo snel mogelijk plaatsvinden, maar

uiterlijkbinnenvierwekennahetvaststellenvandeartritis;− indien bij een kind uveitis wordt vastgesteld, verricht dan een volledig

oogheelkundigonderzoekbestaandeuitvisus,oogdruk, spleetlamponderzoekenfundoscopie,inclusieforthoptischonderzoeken(auto)refractieincycloplegie.

Verwijs kinderen met uveitis door naar een (bij voorkeur tertiair centrum met een)multidisciplinair team van oogarts, kinderarts / reumatoloog met expertise op hetgebiedvanimmunologischeaandoeningen.Literatuur5CassidyJ,KivlinJ,LindsleyC,etal.Ophthalmologicexaminations inchildrenwith juvenilerheumatoidarthritis.

Pediatrics2006;117(5):1843-5.EdelstenC,LeeV,BentleyCR,etal.Anevaluationofbaselineriskfactorspredictingseverityinjuvenileidiopathic

arthritis associated uveitis and other chronic anterior uveitis in early childhood. Br J Ophthalmol2002;86(1):51-56.10

HaasnootAJW,vanTent-HoeveM,WulffraatNM,etal.Erythrocytesedimentationrateasbaselinepredictorforthedevelopmentofuveitisinchildrenwithjuvenileidiopathicarthritis.AmJOphthalmol2015(inpress).

Heiligenhaus A, Niewerth M, Ganser G, et al. Prevalence and complications of uveitis in juvenile idiopathicarthritis in a population-based nation-wide study in Germany: suggested modification of the currentscreeningguidelines.Rheumatology(Oxford)2007;46(6):1015-9.15


8.2 Hoewordtuveitisbijkinderenbehandeld?InleidingDebehandelingvanuveitisbijkinderenmetjuvenieleidiopathischeartritis(JIA)bestaatdoorgaans uit topicale corticosteroïden in combinatie met kortwerkende mydriatica.Daarnaastkunnen,indiendebehandelingonvoldoendeaanslaatofinernstigegevallen,5methotrexaat of andere disease modifying anti-rheumatic drugs (DMARD’s), TNF-α-remmers en systemische corticosteroïden ingezet worden. De vraag is wat de bestebehandelstrategieisvooruveitisbijkinderen.10ZoekenenselecterenVoor deze deelvraag is een systematische literatuursearch verricht. In de databasesMedline, Embase en Cochrane ismet relevante zoektermen gezocht vanaf 2006 naarRCT’s,systematischereviewsenzowelvergelijkendalsniet-vergelijkendobservationeelonderzoek (cohortstudies en case series) waarin de effectiviteit van systemische of15topicalebehandelingvanuveitisbijkinderenwordtvergelekenofonderzocht.Erisnietgezochtnaarbiologicals.Dit isonderwerpvan“AddendumTNF-α remmersbehorendebij de richtlijn uveitis” (2012). De zoekstrategie is weergegeven in de bijlage‘Zoekverantwoording'. De literatuurzoekactie leverde 301 artikelen op. Studies dievoldeden aan de volgende selectiecriteria zijn opgenomen in de samenvatting van de20literatuur:− origineel vergelijkend of niet-vergelijkend onderzoek naar de effectiviteit van

systemischeoftopicalebehandelingvanuveitisbijkinderen;− rapportage van tenminste één van de volgende uitkomstmaten: verandering in

visus, verandering in ontstekingsactiviteit (celactiviteit voorste oogkamer),25aanwezigheidmaculaoedeem;

− tenminstetienpatientengeïncludeerd;− follow-upduurvantenminstezesmaanden.Erwerdenopbasisvanbovengenoemdecriteriazesartikelengeselecteerd.30SamenvattingliteratuurSystemischeversustopicalebehandelingErzijngeenonderzoeken (RCT’s,vergelijkendobservationeelonderzoek)gevondendie35systemischeversustopicalebehandelingvanuveitisbijkinderenvergeleken.TopicalebehandelingIneenretrospectiefniet-vergelijkendonderzoek(Slabaugh,2012)met14patiëntenmetniet-infectieuze uveitis werd het effect van topicale difluprednaat (als aanvulling op40systemische immunomodulaire behandeling) op ontstekingsactiviteit onderzocht. Eensignificante vermindering was gedefinieerd als een reductie van ≥2 niveaus of eenreductienaar0cellenindevoorsteoogkamer,volgensdeSUNWorkingGroupcriteria.In 22/25ogen (88%)werdna zesmaanden follow-upeen significante vermindering inontstekingsactiviteitwaargenomen.45


SystemischebehandelingMethotrexaatEen meta-analyse (Simonini, 2013) van negen niet-vergelijkende retrospectieveonderzoeken met 135 patiënten met chronische uveitis, waarvan 121 met juvenieleidiopathischeartritis (JIA),onderzochthetpercentagepatiëntendatgunstig reageerde5op methotrexaat behandeling (start dosering 8 tot 12 mg/m2/week oraal ofsubcutaan)(monotherapie). Een gunstig effect was gedefinieerd als een verminderingvan de ontstekingsactiviteit met twee niveaus of als de activiteit naar niveau 0gereduceerd was (volgens de SUN criteria). De mediane follow-up duur was 2,5maanden(range:1-96maanden).Hetgepooldeeffectwas0,73(95%BI:0,67-0,81),dat10wil zeggen dat over het geheel genomen 73% van de patiënten gunstig reageerde opmethotrexaatbehandeling.Erwerdgeenstatistischeheterogeniteitgevondentussendestudies.Azathioprine15Ineen retrospectiefniet-vergelijkendonderzoek (Goebel, 2010)met41patiëntenmetJIA geassocieerde chronische uveitis anterior werd het effect van azathioprine opinactiviteit van uveitis onderzocht. Inactiviteit was gedefinieerd als <1+ cellen in devoorsteoogkamer (volgensdeSUNcriteria).Vandepatiëntendieazathioprine initieelalsmonotherapieontvingen(N=26),wasdeuveitis inactiefbij16patiënten(61,5%)na20een gemiddelde follow-up duur van 26maanden (range: 3 tot 107maanden). Van depatiënten die azathioprine in combinatie met een ander immunosuppressivumontvingen(N=15),wasdeuveitis inactiefbij tienpatiënten(66,7%)naeengemiddeldefollow-upduurvan26maanden.25CyclosporineIn een retrospectief niet-vergelijkend onderzoek (Tappeiner, 2009) met 82 patiëntenmetJIAengeassocieerdechronischeuveitisanteriorwerdheteffectvancyclosporineopinactiviteitvanuveitisonderzocht.Inactiviteitwasgedefinieerdalszeerweinigtotgeencellen in de voorste oogkamer. Van de patiënten die cyclosporine initieel als30monotherapieontvingen(N=25),wasdeuveitisinactiefbijzespatiënten(24,0%)naeengemiddeldefollow-upduurvan2jaar.Vandepatiëntendiecyclosporineincombinatiemet een ander immunosuppressivum ontvingen (N=72), was de uveitis inactief bij 35patiënten(48,6%)naeengemiddeldefollow-upduurvan3,3jaar.35MycofenolaatmofetilTwee retrospectieve niet-vergelijkende onderzoeken bestudeerden het effect vanmycofenolaat mofetil (MMF) op ontstekingsactiviteit en visus bij kinderen metchronischeuveitis.40DestudievanChang(2011)(N=52patiënten)vondbij38patiënten(73,1%)‘controlevanintra-oculaire ontsteking’, gedefinieerd als ≤0,5+ cellen in de voorste oogkamer (SUNcriteria). Bij 49 patiënten (94,2%) bleef de visus stabiel of verbeterde. De medianefollow-upduurwas33maanden(range6tot53maanden).45IndestudievanDoycheva(2007)(N=17patiënten)werderbij16patiënten(94,1%)eendalinginhetaantalrecidieven(relapserate)gevonden.Bij11patiënten(64,7%)wasersprakevaneeneffectievedalinginaantalrecidieven(datwilzeggengeenrecidiefof≥2


recidievenminderdanvoorMMFbehandeling).Bij13patiënten(76,5%)bleefdevisusstabielofverbeterde.Degemiddeldefollow-upduurwasdriejaar(range2tot5jaar).Bewijskrachtvandeliteratuur5Erwerdenzesretrospectieve(dossier)onderzoekenzondercontrolegroepenmetveelalkleine patiënten aantallen gevonden. De bewijskracht van deze onderzoeken is laag(methotrexaat) tot zeer laag (azathioprine, cyclosporine, difluprednaat, mycofenolaatmofetil).10Conclusies

Laag(GRADE)

Methotrexaat lijkteengunstigeffect tehebbenophetverminderenvandeontstekingsactiviteitbijkinderenmetjuvenieleidiopathischeartritisengeassocieerdeuveitis.Bronnen:(Simonini,2013)

Zeerlaag(GRADE)

Azathioprine, cyclosporine, mycofenolaat mofetil en topicaaldifluprednaat (corticosteroïd)hebbenmogelijkeengunstigeffectophetverminderen van de ontstekingsactiviteit en de visus bij kinderen metchronischeuveitis.Bronnen: (Chang, 2011; Doycheva, 2007; Goebel, 2010; Slabaugh, 2012;Tappeiner,2009)

15OverwegingenBehandelstrategieUitdeonderzoeksliteratuurblijktnietwatdebesteofmeesteffectievebehandeling isbij kinderen met uveitis (zie samenvatting literatuur). Behandeling van uveitis bijkinderenmetjuvenieleidiopathischeartritis(JIA)bestaatineersteinstantieuittopicale20corticosteroïden in combinatie met kortwerkende mydriatica. Indien de uveitisonvoldoende in remissie is na drie maanden (meer dan 1+ cellen in de voorsteoogkamer), wordt methotrexaat toegevoegd, gevolgd door TNF-α-remmers, zoalsadalimumabof infliximab (Zierhut, 2013). In ernstige gevallen vanuveitiswordtdirectgestart met systemische corticosteroïden, oraal of intraveneus, in combinatie met25methotrexaat.TopicalebehandelingTopicalecorticosteroïdenwordengegeven incombinatiemetkortwerkendemydriatica(tropicamide en fenylefrine 2,5%) om synechieën posteriores te voorkomen. Indien30meer dan drie druppels topicale corticosteroïden per dag nodig zijn voor een langereperiode,isereenverhoogdekansopcataractontwikkeling(Thorne,2010).Tevensdientmen terughoudend te zijn met het parabulbair toedienen van glucocorticoïd-injectiesvanwegehetverhoogderisicoopsecundaircataractenglaucoom.Dit iseenredenombehandelingmetsystemischeimmunosuppressivateoverwegen.35


SystemischebehandelingDebehandelingmet systemische immunosuppressiva bij uveitis bij JIA is geassocieerdmet minder risico op visusverlies dan bij uitsluitend topicale behandeling metcorticosteroïden (Gregory,2013). Geadviseerd wordt systemische behandeling tenminstetecontinuerentotdeuveitistweejaarinremissieis,ditomdekansoprecidief5uveitis na het stoppen van de systemische medicatie te verkleinen (Kalinina Ayuso,2011).Behandeling met systemische corticosteroïden is effectief om snel controle van deinflammatie te krijgen in ernstige gevallen of in de perioperatieve periode. Gezien de10bijwerkingen moet langdurig gebruik van systemische corticosteroïden gemedenworden. Dit is reden om behandeling met disease modifying anti-reumatic drugs(DMARD’s)teoverwegen.Bij methotrexaat bestaat de kans op non-compliance vanwege maag-darmklachten15(intolerantie). Bij het staken van methotrexaat is het aanbevolen na zes weken eencontroledoordeoogartstelatenplaatsvindenommogelijkeuveitisopvlammingentijdigteonderkennen.Overcyclosporinedientopgemerkttewordendatditmiddelvanwegebijwerkingen(vb.20hogebloeddruk,renalefunctiestoornissenensecundairetumoren)bijlangduriggebruikweinigmeerwordtvoorgeschrevenvoordezeindicatie.Vanwege het mogelijk gunstige effect van mycofenolaat mofetil op deontstekingsactiviteit en de visus kan dit middel overwogen worden in gevallen van25methotrexaat-intolerantieof-toxiciteit.CyclofosfamideenchloorambucilEr zijn enkele casussen beschrevenwaarbij verbetering van de uveitiswerd gezien nabehandeling met cyclofosfamide en chloorambucil. Gezien de ernstige bijwerkingen30(beenmergdepressie, steriliteit en maligniteiten) van deze medicatie is sterketerughoudendheidgebodenvoordetoepassingbijkinderen.TNF-α-remmersDemonoclonaleantilichamentegenTNF-α(adalimumabeninfliximab)zijnzeereffectief35bij de behandeling van uveitis geassocieerdmet JIA. Verschillende studies beschrijvenpositieve resultaten vanbehandelingmet tocilizumab voor uveitis bij JIA (Adan, 2014;Tappeiner,2012;Tsang,2014).VoorhetgebruikvanTNF-α-remmersverwijzenwenaarhet“AddendumTNF-αremmersbehorendebijderichtlijnuveitis”(2012).40OrganisatievanzorgDebehandelingvankinderenmetuveitismoetdooreenmultidisciplinairteamgebeurenmet expertise op het gebied van kinderuveitis. Hetmultidisciplinaire teambestaat uiteenoogartsmetexpertiseophetgebiedvanuveitisbijkinderen,eenkinderartsenofreumatoloog. De behandeling vindt bij voorkeur in een tertiair centrum plaats, ook45vanwegedehierbovenbeschrevenoogheelkundigeensystemischebijwerkingen.


OogdrukGlaucoom is de meest voorkomende oorzaak van blindheid door uveitis bij JIA.Glaucoom kan ontstaan door steroïde respons bij behandeling met topicale, peri-oculaireofsystemischecorticosteroïden.BijJIA-geassocieerdeuveitisinremissiekandeoogdrukextreemoplopenentijdensperiodesvanactiviteitkanerhypotonie(of“goede5oogdruk”) ontstaan ten gevolge van cyclitis. Het accepteren van chronischeuveitisactiviteit (en hierdoor veroorzaakte lage oogdrukken) leidt op lange termijn tothypotonie.Daaromdientdeoogdrukooktewordengemetennadatdeuveitisrustigisgeworden. Het wordt aangeraden zeer regelmatig de oogdruk en de papil tecontroleren.10AanbevelingBehandeluveitisbijkinderenmetjuvenieleidiopathischeartritis(JIA)ineersteinstantiemet topicale corticosteroïden en kortwerkendemydriatica (tropicamide en fenylefrine2,5%).Streef hierbij naar gehele remissie (dat wil zeggen geen cellen in voorste oogkamer,echteropalescentie[Tyndall]magwel).Hiervoorismeestallangdurigeonderhoudsbehandelingnodig.

Verwijs kinderen met ernstige uveitis met spoed door naar bij voorkeur een tertiaircentrum met een multidisciplinair team van oogarts met kennis van uveitis enkinderreumatoloog.Meternstigeuveitiswordtbedoeldalsersprake isvanhypotonie,cystoïdmaculaoedeem,4+cellenofmeerindevoorsteoogkamer,papillitis,eventueelbijsynechieënposteriorencataractbijpresentatie.Indienersprakeisvanuveitis,geldendevolgendeadviezen:− systemischeimmunosuppressivaisgeïndiceerdindienernadriemaanden:

- sprakeisvanmeerdan1+cellenindevoorsteoogkamer;- meerdandriedruppelsprednisolon(10mg/mlperdag)nodigzijnvoorremissieof;

- er oogheelkundige complicaties zijn zoals oogdrukverhoging. Hierbij ismethotrexaat10-15mg/m2perweek(oraalofsubcutaan)heteerstemiddelvankeus.

− geadviseerdwordtomsystemischemedicatiepasaftebouwenoftestoppenalsdeuveitistweejaarinremissieis.

15VoegeenTNF-α-remmertoe,indienmetsystemischeimmunosuppressivageenremissiewordtbereikt:− naviermaandenenbij3+cellenofmeerindevoorsteoogkamer;− nazesmaandenenbij2+ofmeercellenindevoorsteoogkamerof;− bijoogheelkundigecomplicaties.Wees terughoudend met het parabulbair toedienen van glucocorticoïd-injectiesvanwegehetverhoogderisicoopsecundaircataractenglaucoom;Verwijs naar een specialistisch centrum voor uveitis bij cataract en ernstige


oncontroleerbarecomplicaties(zoalsverhoogdeoogdruk,hypotonieofcystoidmacula-oedeemdatnietverbetertdoortherapie).ControleerdeoogdrukendepapilzeerregelmatigLiteratuurAdan A, Mesquida M, Llorenc V, et al. Tocilizumab for retinal vasoproliferative tumor secondary to juvenile

idiopathicarthritis-associateduveitis:acasereport.GraefesArchClinExpOphthalmol2014;252(1):163-4.5ChangPY,GiuliariGP, ShaikhM, et al.Mycophenolatemofetilmonotherapy in themanagementof paediatric

uveitis.Eye(Lond)2011;25(4):427-35.DoychevaD, Deuter C, StuebigerN, et al.Mycophenolatemofetil in the treatment of uveitis in children. Br J

Ophthalmol2007;91(2):180-4.Goebel JC, Roesel M, Heinz C, et al. Azathioprine as a treatment option for uveitis in patients with juvenile10

idiopathicarthritis.BrJOphthalmol2011;95(2):209-13.Gregory AC, Kempen JH, Daniel E, et al. Risk factors for loss of visual acuity among patients with uveitis

associatedwith juvenile idiopathicarthritis: theSystemic ImmunosuppressiveTherapy forEyeDiseasesStudy.Ophthalmology2013;120(1):186-92.

KalininaAV,vandeWinkelEL,RothovaA,etalRelapserateofuveitispost-methotrexatetreatmentin juvenile15idiopathicarthritis.AmJOphthalmol2011;151(2):217-22.

SimoniniG,PaudyalP,JonesGT,etal.Currentevidenceofmethotrexateefficacyinchildhoodchronicuveitis:asystematicreviewandmeta-analysisapproach.Rheumatology(Oxford)2013;52(5):825-31.

SlabaughMA,HerlihyE,OngchinS,etal.Efficacyandpotentialcomplicationsofdifluprednateuseforpediatricuveitis.AmJOphthalmol2012;153(5):932-8.20

Tappeiner C, Heinz C, Ganser G, et al. Is tocilizumab an effective option for treatment of refractory uveitisassociatedwithjuvenileidiopathicarthritis?JRheumatol2012;39(6):1294-5.

TappeinerC,RoeselM,HeinzC,etal.LimitedvalueofcyclosporineAforthetreatmentofpatientswithuveitisassociatedwithjuvenileidiopathicarthritis.Eye(Lond)2009;23(5):1192-8.

Thorne JE, Woreta FA, Dunn JP, et al. Risk of cataract development among children with juvenile idiopathic25arthritis-relateduveitistreatedwithtopicalcorticosteroids.Ophthalmology2010;117(7):1436-41.

TsangAC,Roth J,GottliebC.Tocilizumab forseverechronicanterioruveitisassociatedwith juvenile idiopathicarthritisinapediatricpatient.OculImmunolInflamm2014;22(2):155-7.

ZierhutM,HeiligenhausA,deBoer J,etal.Controversies in juvenile idiopathicarthritis-associateduveitis.OculImmunolInflamm2013;21(3):167-79.30


Addendumhoofdstuk8Tabel8.1Richtlijnvoor frequentievanoogheelkundigescreeningbijkinderenmet JIA (modificatievantabelvanAmericanAcademyofPediatrics,2006)5TypeJIA LeeftijdwaaropdeJIAisontstaan: <7jaar ≥7jaarOligo-enpolyarticulaireaJIA ANA+ <4jrbestaand elke3-4mnd elke6mnd

4-7jrbestaand elke6mnd jaarlijks >7jrbestaand jaarlijks jaarlijks ANA- <4jrbestaand elke6mnd elke6mnd 4-7jrbestaand elke6mnd jaarlijks >7jrbestaand jaarlijks jaarlijksSystemisch jaarlijks jaarlijks

aOligoarticulair≤4gewrichtenaangedaanbijdiagnose,polyarticulair≥5gewrichten.

OogheelkundigeoperatiesbijkinderenmetuveitisCataract-englaucoomchirurgiebijkinderenmetuveitisdienenplaatstevindenineenin10eentertiaircentrummetervaringopditgebiedvanwegedeextrazorgdiedezeingreepbehoeft.Differentiaaldiagnosenaarinleiding15Demeestvoorkomendegeassocieerdeziektenbijuveitisopkinderleeftijdzijn:9tot13:− juvenieleidiopatischeartritis(JIA)(ookzonderartritis);− sarcoïdose;− tubulo-interstitiëlenephritisenuveitis(TINU)syndroom;− herpesvirus(kerato-)uveitis;20− idiopathisch.Mogelijkecomplicatiesbijkinderenmetuveitisanterior− cataract;25− glaucoom;− bandkeratopathie;− cystoidmacula-oedeem(CME);− hypotoniebijlangdurigechronischeontsteking.30BehandeladviesvoorkinderenmetuveitisénJIABehandel kinderen met uveitis en juveniele idiopathische artritis op stapsgewijzemanier:Stap 1: behandeling met topicale corticosteroiden (prednisolon 10 mg/ml) en35

(kortwerkende) mydriatica. In ernstige gevallen van uveitis wordt direct gestartmet systemische corticosteroïden, oraal of intraveneus, in combinatie metmethotrexaat;

Stap 2: toevoegen van systemische immunosuppressiva, waarbij methotrexaat (oraal,begindosering10-15mg/m2/week)heteerstemiddelvankeusis;40

Stap 3: indien geen remissie bereikt wordt, een TNF-α remmer toevoegen (zieAddendumBiologicals,2012);


Stap 4: indien geen remissie bereikt wordt, de TNF-α remmer vervangen door aanandereTNF-αremmer(zieAddendumBiologicals,2012).

N.B.:Bij kinderen met uveitis maar zonder JIA kan na stap 2 als tussenstap een andere5DMARDoverwogenworden.WeesterughoudendmetTNF-αremmersbijkinderenmetintermediaireuveitis,vanwegedeassociatiemetMS.

128

RichtlijnUveitis–geautoriseerdeversie

Bijlage1Belangenverklaringen

Werkgroeplid Functie Nevenfuncties Persoonlijkefinanciëlebelangen

Persoonlijkerelaties

Reputatie-management

Externgefinancierdonderzoek

Kennis-valorisatie

Overigebelangen

W.Armbrust kinderarts-

kinderreumatoloog,

UMCG

vicevoorzitterNederlandse

Vereniging

Kinderreumatologie;

onbetaald

geen geen geen geen geen geen

S.H.D.Blankenberg-Sprenkels

oogarts,Rijnstate

ziekenhuis

geen geen liduveitis

werkgroep

geen geen geen

J.H.deBoer oogarts,UMC

Utrecht

geen Lidvanadvisoryboard

(Abbvie),echter

behandelingmetTNF-

αremmersisinhet

addendumvande

richtlijnuveitis

behandeldenzalniet

wordenmeegenomen

indeupdatevande

richtlijnuveitis.

Geenaandelenof

opties

geen Medischadviseur

patiëntenvereniging

uveitis

Begeleideronderzoek

gefinancierddoor

Fischerstichtingenstichting

ODAS

geen geen

R.J.Erckens oogarts,MUMC geen geen geen geen geen geen

P.M.vanHagen

internist-

immunoloog,

ErasmusMC

geen geen geen CORR,UITZICHTABBVIE

(pending)

geen Lectureop

eilanddagen

uveitis

Schiermonnikoog

2014(sponsor

Abbvie)

nascholingover

autoinflammatie

versus

autoimmuniteit

aandemedische

afdelingvan

129






Kennis-valorisatie

OverigebelangenAbbVie(2014)

consultant

Baxter

International

L.I.Los oogarts/UHD,

UMCG;0,8fte

geen geen geen geen geen geen geen

C.Meenken oogartsVumc0,6

fte

oogartsOMC

Zaandam0,2fte

geen geen geen geen geen geen geen

A.Rothova oogarts,Erasmus

MC,6/10

aanstelling

geen adviesorganisatie

symposium

Schiermonnikoog

"Eilanddagen

oogheelkunde"deze

symposiumwordt

doorAbbvie

georganiseerd.Wsl

toelage.

geen Medischadviseur

patiëntenvereniging

uveitis

geen geen geen

M.E.J.vanVelthoven

oogarts,

Oogziekenhuis

Rotterdam

HoofdredacteurE-wise

Oogheelkunde

(Farmacotherapie-Online):

Eenmaalper1-1,5jaar

redactievergadering,indien

nodigreview

werkzaamhedenvan

ingediendestukken.Betaald.

SprekeroverOptical

CoherenceTomography(op

aanvraagvoorNovartis,

Bausch&Lomb)interactieve

presentatiemetalsdoende

interpretatievanOCT

beeldenteverbeterenbij

perifereoogartstenen

geen geen Lidvan2eEuropean

RetinaPanel,

gesponsorddoor

AllerganEuropeb.v.

Driejarig

programmamet

interactief

congresbezoeken

cursussen,

begeleidingdoor

internationale

mentoren.

Vergoedingreis-en

verblijfskosten.

PrincipalinvestigatorHumira-

RCT('s)doorAbbVie

International.

Nietvantoepassingop

onderwerprichtlijn:Mede

aanvragervoorZonMWTop-

subsidieoverphase-resolved

OCT(hoofdaanvragerProf.J.

deBoer).Mede-aanvrager

DiabetischMaculaOedeem

RCtrial

(Oogziekenhuis/ErasmusMC),

gefinancierddoorCORR

geen voorzover

bekend,nvt

130






Kennis-valorisatie

Overigebelangen

ondersteunend

oogheelkundigpersoneel.

Sprekersvergoeding.

N.M.Wulffraat

kinderarts,UMC

Utrecht

BestuurslidPediatric

RheumatologyEuropean

Society(onbetaald)

BestuurslidPediatric

RheumatologyInternational

trialsorganisation

(onbetaald)

Adhocconsultancyfeesof

speakerfees(vergoeding

voorvoordracht

internationaalcongres)

geen geen geen Wetenschappelijkeprojecten

gehonoreerddoorZonMW.

Diversegrantsfarmaceutische

industrie(Roche,Abbvie)voor

zorgverbeteringstrajecten

UMCU(contractengetekend

doorfinancielemanager

UMCU)

FP7projectpharmachild,

farmacovigilantiebiologicals

gebruiktbijJIA

geen geen


Bijlage2KennislacunesDiagnostiek− Het is onvoldoende onderzocht wat de toegevoegdewaarde per screeningstest is5

(kostenvs.baten).Topicalebehandeling− Erzijngeenstudiesmetbetrekkingtotbehandelingvoorernstigeuveitisanterior;10− erzijngeenstudiesgevondennaardeeffectiviteitvanNSAID’svergelekenmet

placeboofonderlingvergeleken;− erzijngeenstudiesgevondennaardeeffectiviteitvanmydriaticavergelekenmet

placeboofonderlingvergeleken;− indestudiesisgekekennaaruveitisanteriorzonderverderespecificatie.Erzijn15

geenstudiesgevondendieheteffectvancorticosteroïddruppelsineenspecifiekeuveitisentiteitonderzoeken;

− erisslechtsbeperkteevidencemetbetrekkingtotdebijwerkingenvandeverschillendesoortentherapieën.

20Corticosteroïdimplantaten− Erzijngeenstudiesgevondendiedeeffectenenbijwerkingenvanintravitreale

corticosteroïdimplantatenvergelijkenmethettoedienenvancorticosteroïdsuspensiesintravitreaalofsubconjunctivaal;25

− hetisnietbekendwatheteffectvanimplantatenopcystoidmacula-oedeem(CME)is.

Systemischebehandeling30− Erzijngeenstudiesoverhetgebruikvan topicalemedicatie indebehandelingvan

scleritis.Ditbetreftzowelcorticosteroïdenalsniet-corticosteroïden,zoalstacrolimusoogzalfenciclosporineoogzalfofdruppels.

35Chirurgischeingrepen− Hetisnietonderzochtwatderisico’szijnenhoedezezichverhoudentotderisico’s

vanvitrectomiebijniet-uveitisogen;− hetisnietonderzochtoferverschillenzijninuitkomsteninvitrectomievoor

infectieuzeenniet-infectieuzeuveitis;40− hetisnietduidelijkwatheteffectvanprofylactischevitrectomieisbijpatiëntenmet

acuteretinalenecrose(ARN).Uveitisbijkinderen− Hetisnietduidelijkwatdebestescreeningsstrategieisbijjuvenieleidiopathische45

artritis(JIA);− erzijngeenRCT’soverdeeffectiviteitvandiversesystemischebehandelingvoor

JIA.


Bijlage3Indicatoren1.UveitisscreeningOperationalisatie Percentage patiënten met uveitis bij wie screening is ingezet

(metuitzonderingvanpatiëntenindeeersteepisodevanmildeuveitis anterior die binnen zes weken reageert op lokaletherapie).

Teller AantalpatiëntenbijwiescreeningvolgensderichtlijnisingezetNoemer AantalnieuwepatiëntenmetuveitisTypeindicatoren ProcesIn-enexclusiecriteria Exclusie:

Patiënten in de eerste episode vanmilde uveitis anterior diebinnenzeswekenreageertoplokaletherapie

Kwaliteitsdomein Doelmatigheid,patiëntgerichtheidMeetfrequentie EénkeerperverslagjaarVerslagjaar LaatstevolledigekalenderjaarRapportagefrequentie EénkeerperverslagjaarToelichting5AchtergrondenvariatieinzorgVoordebehandelingvanuveitisishetstellenvandejuistediagnosevancruciaalbelangvoordekeuzevandetherapie;vooraldesnelledifferentiatietussenhetinfectieuzeenniet-infectieuze proces is essentieel. Naast een volledig oogheelkundig onderzoek enanamnese,dientbijpatiëntenmetuveitiseenscreenendonderzoekverrichtteworden10omdeoorzaakvandeuveitisen/ofdemogelijkeassociatiemeteensysteemziekteoptesporen.Uveitisscreeningdientverrichttewordenbijallepatiëntenmetuveitis,behalvebijpatiëntenindeeersteepisodevanmildeuveitisanteriordiebinnenzeswekengoedopbehandelingreageert.15DefinitiesGeenRegistreerbaarheidDewerkgroepachthetwaarschijnlijkdatdebetrouwbaarheidvandeze indicatorhoog20is. Bij herhalen van het meten van deze indicator worden geen verschillen verwachtwanneerdeconditiesgelijkblijven.De werkgroep verwacht geen problemen ten aanzien van de registreerbaarheid ofhaalbaarheid van deze indicator. Voor deze indicator zal in de patiëntendossiers25nagezochtmoetenwordenof er uveitis screening volgens de richtlijn ingezet is.Dit ismogelijkarbeidsintensief.MogelijkeverstorendefactorenDewerkgroepachtbiasofcasemixnietvantoepassingbijdezeindicator.30MogelijkeongewensteeffectenDewerkgroepverwachtgeenongewensteeffectendoorhetgebruikvandezeindicator.


ReferentiesRichtlijnUveitis.NederlandsOogheelkundigGezelschap.2.JIAscreeningOperationalisatie Percentage naar de oogarts verwezen kinderenmet juveniele

idiopathischeartritis(JIA)bijwiescreeningisingezetTeller Aantal naar de oogarts verwezen kinderen met JIA bij wie

screeningisingezetbinnen4wekenNoemer AantalnieuwenaardeoogartsverwezenpatiëntenmetJIATypeindicatoren ProcesIn-enexclusiecriteria NietvantoepassingKwaliteitsdomein Doelmatigheid,patiëntgerichtheidMeetfrequentie EénkeerperverslagjaarVerslagjaar LaatstevolledigekalenderjaarRapportagefrequentie Eénkeerperverslagjaar5ToelichtingAchtergrondenvariatieinzorgOngeveer20procentvandekinderenmet JIAontwikkeltopgegevenmomentuveitis,maar de kans die een individuele patiënt op uveitis heeft, hangt sterk af van het JIAsubtype. Vroegtijdige opsporing van uveitis bij JIA is belangrijk, omdat het, als het10ongemerktaanwezigisenonbehandeldblijft,kanleidentotcomplicaties.Defrequentievan screening is onder andere afhankelijk van het JIA subtype, de leeftijdwaarop JIAbegint,deduurvanJIAenhetalofnietaanwezigzijnvanantinucleaireantistoffen.DescreeningdoordeoogartsgebeurtvolgensderichtlijnenvandeAmericanAcademyofPediatrics. Het eerste screeningsonderzoek voor uveitis moet binnen vier weken na15verwijzingdoordekinderarts/reumatoloogplaatsvinden.Wijadviserenompatiëntentotdeleeftijdvan18jaartescreenenenminimaaltot7jaarnahetbeginvandeartritis.DefinitiesJIA:juvenieleidiopathischeartritis20RegistreerbaarheidDewerkgroepachthetwaarschijnlijkdatdebetrouwbaarheidvandeze indicatorhoogis. Bij herhalen van het meten van deze indicator worden geen verschillen verwachtwanneerdeconditiesgelijkblijven.25De werkgroep verwacht geen problemen ten aanzien van de registreerbaarheid ofhaalbaarheid van deze indicator. Voor deze indicator zal in de patiëntendossiersnagezocht moeten worden of er JIA screening volgens de richtlijn ingezet is. Dit ismogelijkarbeidsintensief.30MogelijkeverstorendefactorenDewerkgroepachtbiasofcasemixnietvantoepassingbijdezeindicator.Mogelijkeongewensteeffecten35Dewerkgroepverwachtgeenongewensteeffectendoorhetgebruikvandezeindicator.


ReferentiesRichtlijnUveitis.NederlandsOogheelkundigGezelschap.3.BehandelingCMEOperationalisatie Percentageogenmetcystoidmaculaoedeem(CME)bijuveitis

patiëntendathiervoorbehandeldisTeller Aantal ogen met CME bij uveitis patiënten dat hiervoor

behandeldisNoemer AantalogenmetCMEbijuveitispatiëntenTypeindicatoren ProcesIn-enexclusiecriteria NietvantoepassingKwaliteitsdomein Effectiviteit,patiëntgerichtheidMeetfrequentie EénkeerperverslagjaarVerslagjaar LaatstevolledigekalenderjaarRapportagefrequentie Eénkeerperverslagjaar5ToelichtingAchtergrondenvariatieinzorgDoelvandebehandelingvanhetmacula-oedeemisdatditverdwijnt,datwilzeggenooksubklinische vormen met een nog normale visus dienen vrijwel altijd behandeld teworden.Dekansomvisusverbetering(ofvisusbehoud)tebereiken, is immersbeterbij10eenniet-oedemateusmacula.Doelvandebehandelingisdusnietaltijdeenverbeteringvandevisus,maarookhetbehoudvanzogoedmogelijkevisuelefunctie.DefinitiesCME:cystoidmacula-oedeem15RegistreerbaarheidDewerkgroepachthetwaarschijnlijkdatdebetrouwbaarheidvandeze indicatorhoogis. Bij herhalen van het meten van deze indicator worden geen verschillen verwachtwanneerdeconditiesgelijkblijven.20De werkgroep verwacht geen problemen ten aanzien van de registreerbaarheid ofhaalbaarheid van deze indicator. Voor deze indicator zal in de patiëntendossiersnagezocht moeten worden of CME volgens de richtlijn behandeld is. Dit is mogelijkarbeidsintensief.25MogelijkeverstorendefactorenDewerkgroepachtbiasofcasemixnietvantoepassingbijdezeindicator.Mogelijkeongewensteeffecten30Dewerkgroepverwachtgeenongewensteeffectendoorhetgebruikvandezeindicator.ReferentiesRichtlijnUveitis.NederlandsOogheelkundigGezelschap.35


4.MedebehandelingOperationalisatie Percentage uveitis patiënten dat is doorverwezen voor

medebehandelingdoorofinnauwprotocollairoverlegmeteenexpert (immunoloog, internist, reumatoloog) indiensystemischeimmunosuppressievetherapienodigis.

Teller Aantal uveitis patiënten dat is doorverwezen voormedebehandelingdoorofinnauwprotocollairoverlegmeteenexpert(immunoloog, internist,reumatoloog)indienlangdurigesystemischeimmunosuppressievetherapienodigis

Noemer Aantal uveitis patiënten bij wie langdurige systemischeimmunosuppressievetherapienodigis

Typeindicatoren ProcesIn-enexclusiecriteria NietvantoepassingKwaliteitsdomein Veiligheid,patiëntgerichtheidMeetfrequentie EénkeerperverslagjaarVerslagjaar LaatstevolledigekalenderjaarRapportagefrequentie EénkeerperverslagjaarToelichtingAchtergrondenvariatieinzorgSystemische immunosuppressieve therapie is geïndiceerd bij patiënten met ernstige5niet-infectieuze uveitis. Gezien de snelle ontwikkeling in de immunosuppressievetherapieenintroductievanvelenieuwemiddelenheefteenperifeerwerkendeoogartsvaak onvoldoende kennis en ervaring omdezemiddelen toe te passen.Dat geldt ookvoormenigacademischoogarts.Debehandelingvaneenuveitispatiëntmetsystemischeimmunotherapiehoortdaarombijeenexpert(immunoloog, internist,reumatoloog)op10ditgebied,ofinnauwprotocollairoverlegmeteenexpertplaatstevinden.DefinitiesGeen15RegistreerbaarheidDewerkgroepachthetwaarschijnlijkdatdebetrouwbaarheidvandeze indicatorhoogis. Bij herhalen van het meten van deze indicator worden geen verschillen verwachtwanneerdeconditiesgelijkblijven.20De werkgroep verwacht geen problemen ten aanzien van de registreerbaarheid ofhaalbaarheid van deze indicator. Voor deze indicator zal in de patiëntendossiersnagezocht moeten worden of patiënten doorverwezen zijn. Dit is mogelijkarbeidsintensief.25MogelijkeverstorendefactorenDewerkgroepachtbiasofcasemixnietvantoepassingbijdezeindicator.MogelijkeongewensteeffectenDewerkgroepverwachtgeenongewensteeffectendoorhetgebruikvandezeindicator.30Referenties


RichtlijnUveitis.NederlandsOogheelkundigGezelschap.


IndicatorenmetgraderingBinnen het Nederlands Oogheelkundig Gezelschap (NOG) worden bij de richtlijnenindicatoren opgesteldwaarmee de implementatie van de verschillende richtlijnen kanworden gemonitord. De diverse werkgroepen die de richtlijnen en indicatorenontwikkelen adviseren over de norm of bandbreedtewaarbinnen de uitkomst van de5indicatormoet vallen.DeBBCendevisitatiecommissie gevenaanhoedebetreffendeindicatormeetbaargemaaktwordt.Eisdaarbijisdatderegistratielasttoteenminimumwordt beperkt. Dit kan door zoveel mogelijk gebruik te maken van bestaande DBC-registratiecodes.10De waarderingssystematiek is overeenkomstig met de terminologie in de‘waarderingssystematiek voor de kwaliteitsvisitatie, een leidraad voorwetenschappelijke verenigingen’ (Adviescommissie kwaliteitsvisitatie van de RaadKwaliteit,24mei2012).15Wanneer bij een kwaliteitsvisitatiewordt vastgesteld dat niet of niet volledig aan eennormwordtvoldaan,komtereenvervolgactievandecommissie.Voordematewaarinvan de norm wordt afgeweken is een omschrijving gemaakt (aanbeveling (A),zwaarwegendadvies (ZA)ofvoorwaarden (V)).Daarnaast iseenomschrijvinggemaaktvandebasisnorm.Hetresultaatiseenwaarderingssystematiekvolgensonderstaande420puntschaal.Basisnorm(B)Goed,denorm.25Aanbevelingen(A)Indien de praktijkvoering op één of meer onderdelen kan worden verbeterd.Aanbevelingendieneninprincipebinnenmaximaalvijfjaartezijnuitgevoerd.30Zwaarwegendadviezen(ZA)Indientenaanzienvanéénofmeeronderdelentekortkomingenzijngeconstateerddieweliswaar voor hetmoment acceptabel zijn, maar die in de naaste toekomst zouden35moetenwordenverbeterd.Zwaarwegendeadviezendienenbinnenmaximaaltweejaartezijnuitgevoerd.Voorwaarden(V)40Indien ten aanzien van essentiële onderdelen bepaalde ernstige tekortkomingen zijngeconstateerd.Voorwaardendienenbinnendetijddiedevisitatiecommissieaangeefttezijnuitgevoerd,maarmaximaalbinnenzesmaanden.


Indicatorenuveitis Uitkomstmaat Basisnorm(B) Hoetemeten Maatregel

Percentagepatiëntenmetuveitisbijwiescreeningis ingezet (met uitzondering van patiënten in deeerste episode van milde uveitis anterior diebinnenzeswekenreageertoplokaletherapie)

Percentage0-100% >97% Teller: Aantal patiënten bij wie screening volgens derichtlijnisingezetNoemer:Aantalnieuwepatiëntenmetuveitis

A:91-97%ZA:75-90%V:<75%

Percentage naar oogarts verwezen kinderen metjuveniele idiopathische artritis (JIA) bij wiescreeningisingezet

Percentage0-100% >97% Teller:AantalnaaroogartsverwezenkinderenmetJIAbijwiescreeningisingezetbinnenvierwekenNoemer:AantalnieuwepatiëntenmetJIA

A:ZA:V:≤97%

Percentage ogen met cystoid macula oedeem(CME)bijuveitispatiëntendathiervoorbehandeldis

Percentage0-100% >97% Teller:AantalogenmetCMEbijuveitispatiëntendathiervoorbehandeldisNoemer:AantalogenmetCMEbijuveitispatiënten

A:ZA:V:≤97%

Percentageuveitispatiëntendatdoorof innauwprotocollairoverlegmeteenexpert(immunoloog,internist, reumatoloog) is behandeld indiensystemische immunosuppressieve therapie nodigis

Percentage0-100% >97% Teller: Aantal uveitis patiënten dat door of in nauwprotocollair overleg met een expert (immunoloog,internist, reumatoloog) is behandeld indiensystemischeimmunosuppressievetherapienodigisNoemer: Aantal uveitis patiënten bij wie langdurigesystemischeimmunosuppressievetherapienodigis

A:91-97%ZA:75-90%V:<75%

139


Bijlage4Implementatieplan

InleidingDit implementatieplan is opgesteld ter bevordering van de implementatie van de5

richtlijn uveitis. Voor het opstellen van dit plan is een inventarisatie gedaan van de

mogelijk bevorderende en belemmerende factoren voor het naleven van de

aanbevelingen. Daarbij heeft de richtlijncommissie een advies uitgebracht over het

tijdspadvoorimplementatie,dedaarvoorbenodigderandvoorwaardenendeactiesdie

doorverschillendepartijenondernomendienenteworden.10

WerkwijzeDewerkgroepheeftperaanbevelinggeïnventariseerd:

- perwanneerdeaanbevelingoveralgeïmplementeerdmoetkunnenzijn;15

- deverwachteimpactvanimplementatievandeaanbevelingopdezorgkosten;

- randvoorwaardenomdeaanbevelingtekunnenimplementeren;

- mogelijkebarrièresomdeaanbevelingtekunnenimplementeren;

- mogelijkeactiesomdeimplementatievandeaanbevelingtebevorderen;

- verantwoordelijkepartij(en)voordeteondernemenacties.20

Vooriedereaanbevelingisnagedachtoverdehierbovengenoemdepunten.Echterniet

voor iedere aanbeveling kon elk punt worden beantwoord. Er kan een onderscheid

wordengemaakttussen“sterkgeformuleerdeaanbevelingen”en“zwakgeformuleerde

aanbevelingen”. Inheteerstegevaldoetderichtlijncommissieeenduidelijkeuitspraak25

overietsdatzekerwelofzekernietgedaanmoetworden.Inhettweedegevalwordtde

aanbevelingminderzekergesteld(bijvoorbeeld“Overweegom…”)enwordtdusmeer

ruimtegelatenvooralternatieveopties.Voor“sterkgeformuleerdeaanbevelingen”zijn

bovengenoemdepunteninprincipemeeruitgewerktdanvoorde“zwakgeformuleerde

aanbevelingen”.30

ImplementatietermijnenDirectintevoerenaanbevelingenVoor “sterk geformuleerde aanbevelingen” geldt dat zij zo spoedig mogelijk35

geïmplementeerd dienen te worden. Voor de meeste “sterk geformuleerde

aanbevelingen” betekent dat dat zij komend jaar direct geïmplementeerd moeten

wordenendatperjanuari2016iedereenaandezeaanbevelingendienttevoldoen.

Aanbevelingenintevoerenbinnendriejaar40

Voordevolgendeaanbevelingendientechtereenlangerimplementatietermijnvandrie

jaaraangehoudenteworden,watdusbetekentdatperjanuari2018iedereenaandeze

aanbevelingendienttevoldoen:

Bovenstaandeaanbevelingenkunnennietdirectwordeningevoerdvanwegeeengebrek45

aanmiddelen,expertiseen/ofjuisteorganisatie.Bijderesultatenvandezehandelingen

kansprakezijnvaneenleercurve.Daarnaastisaanwezigheidvanenafstemmingtussen

professionalsenfaciliteitennodigomdehandelingenopbetrouwbarewijzetekunnen

140


uitvoeren.De implementatie van bovenstaande aanbeveling kent daaromeen langere

implementatietermijn.ZietabelB4.1voormeerinformatie.

Impactopzorgkosten5

Veel aanbevelingen brengen geen of nauwelijks gevolgen met zich mee voor de

zorgkosten.Zietabel1voormeerinformatie.

Teondernemenactiesperpartij10

Hieronder wordt per partij toegelicht welke acties zij kunnen ondernemen om de

implementatievanderichtlijntebevorderen.

Alle direct betrokken wetenschappelijk verenigingen/beroepsorganisaties (NOG, NIV,NVK)15

- bekendmakenvanderichtlijnonderdeleden;

- publiciteit voor de richtlijn maken door over de richtlijn te publiceren in

tijdschriftenentevertellenopcongressen;

- ontwikkelenvangerichtebijscholing/trainingen;

- ontwikkelenvanpatiënteninformatie/keuzehulpen;20

- controleren van de toepassing van de aanbevelingen middels audits en de

kwaliteitsvisitatie;

- gezamenlijkafsprakenmakenoverenopstartenvancontinumodulaironderhoud

vanderichtlijn.

25

Delokalevakgroepen/individuelemedischprofessionals- het bespreken van de aanbevelingen in de vakgroepsvergadering en lokale

werkgroepen;

- hetvolgenvanbijscholingdiebijdezerichtlijnontwikkeldgaatworden;

- aanpassen lokale patiënteninformatie op grond van de materialen die door de30

verenigingenbeschikbaargesteldzullenworden;

- afstemmen en afspraken maken met andere betrokken disciplines om de

toepassingvandeaanbevelingenindepraktijkteborgen.

De systeemstakeholders (onder andere zorgverzekeraars, (koepelorganisaties van)35

ziekenhuisbestuurders,IGZ)Erwordengeengroteproblemenverwacht tenaanzienvande financieringvanuveitis

zorg. Op dit punt is er geen directe actie van de zorgverzekeraars vereist. De

zorgverzekeraars zouden de richtlijn wel moeten gebruiken voor de inkoop van zorg,

waarbij rekening gehouden moet worden met de invoeringstermijn van de40

aanbevelingen. Voor de Inspectie (IGZ) is het van belang dat zij kennis neemt van de

aanbevelingenenbijbehorendeinvoeringstermijn.

HetKennisinstituutvanMedischSpecialistenToevoegen van de richtlijn aan de richtlijnendatabase. Daarbij opnemen: dit45

implementatieplan,indicatoren,kennislacunes.


IndicatorenVoordezerichtlijnzijnindicatorenontwikkeld.ZiebijlageIndicatoren.TabelImplementatieplanperaanbeveling5Aanbeveling Tijdspadvoor

implementatie:<1jaar,1-3jaarof>3jaar

Verwachteffectopkosten

Randvoorwaardenvoorimplementatie(binnenaangegeventijdspad)

Mogelijkebarrièresvoorimplementatie1

Teondernemenactiesvoorimplementatie2

Verantwoordelijkenvooracties3

DIAGNOSTIEK Denkaanuveitisindedifferentiaaldiagnosebijpatiëntendiezichpresenterenmeteenpijnlijkroodoogen/ofklachtenvanfloatersen/ofvisusdaling.Alsvanuveitissprakeis,onderzoekdanbeideogenvandepatiëntvolledig.

<1jaar geen Tijdigeenadequateherkenningsymptomeneninzettendiagnostiek,metnameinperiferie

geen Aanbevelingonderaandachtbrengen,metnameinperiferie

Professionals/wv

ClassificeeruveitisnaarlokalisatieopbasisvandeSUN-classificatieenzomogelijknaaroorzaak.Indiendeclassificatienaaroorzaaknietmogelijkis,maakdaneendifferentiaaldiagnose.



Professionals/wv

Neembijiederepatiëntmetuveitiseentractusanamneseaf.Hiervoorkaneenvragenlijstgebruiktworden(zievoorbeeldinAddendumbijDiagnostiek,tabel3.4).Laatdevragenlijsteventueeldoordepatiëntzelfinvullen.



Professionals/wv

Zetuveitisscreeninginbijallepatiëntenmetuveitis,metuitzonderingvanpatiëntenindeeersteepisodevanmildeuveitisanteriordiebinnenzeswekenreageertoplokaletherapie.



Professionals/wv

Volgbijdescreeningdeanatomischeclassificatievanuveitis(SUN)enbreiddescreeningbijdeindividuelepatiëntuitopgeleidevanhetklinischbeeldendebevindingen(zieAddendumbijdiagnostiek,tabel3).

<1jaar geen Tijdigeenadequateherkenningsymptomeneninzettendiagnostiek,

geen Aanbevelingonderaandachtbrengen,metnamein

Professionals/wv


metnameinperiferie periferieDevolgendeaanvullendeonderzoekenzijngeïndiceerd:

• verrichteenOCT-scanbijpatiëntenmetuveitismet

verdenkingopmacula-oedeem;

• verrichteventueeleenFAGvoordiagnostiekenhet

monitorenvandetherapiebijbetrokkenheidvanhet

achterstesegment;

• overweeghetverrichtenvaneenICGbijvermoedenvan

choroidalebetrokkenheid;

• verrichteendiagnostischeVOK-punctiebijalle

immuungecompromitteerdepatiëntenmetuveitisdoor

onbekendoorzaak;

• overweegeendiagnostischeVOK-punctiebijpatiënten

metuveitisdienietreagerenopdestandaardtherapieof

bijverdenkingopinfectieuzeuveitis;

• verrichteendiagnostischevitrectomiebijpatiëntenmetuveitismetverdenkingvaneenmaskeradesyndroom.Dezepatiëntendienenbijvoorkeurnietmetsystemischecorticosteroïdenbehandeldwordententijdevanofkortvoorafgaandaandeoperatie.

<1jaar geen Tijdigeenadequateherkenningsymptomeneninzettendiagnostiek,tijdigdoorverwijzenvooraanvullendediagnostiek

geen Aanbevelingonderaandachtbrengeninperiferieentertiaircentrum

Professionals/wv

Behandelinprincipemacula-oedeem(CME),ookbijpatiënten

meteengoedevisus.

Indiendeadequatediagnostischeproceduresniet(tijdig)inheteigencentrumkunnenplaatsvinden,verwijspatiëntendanmetspoeddoornaareentertiaircentrumofnaareenspecialistbekendmetuveitisproblematiek.Vermeldbijdoorverwijzingaltijdhetklinischbeeldbijdeeersteepisodeendeuitslagenvandeverrichtediagnostiek.

<1jaar Geen Tijdigeenadequateherkenningsymptomeneninzettendiagnostiek,tijdigdoorverwijzenvooraanvullendediagnostiek

Geen Aanbevelingonderaandachtbrengeninperiferieentertiaircentrum

Professionals/wv

Verwijspatiëntenmetzeerernstigeen/ofvisusbedreigendeuveitiszosnelmogelijk(bijvoorkeurdezelfdedagnog)doornaareentertiaircentrum.Verwijspatiëntendoornaareentertiaircentrumvoor

<1jaar geen Tijdigeenadequateherkenningsymptomeneninzettendiagnostiek,tijdigdoorverwijzen


Professionals/wv


diagnostiekindiendemogelijkhedentotadequatediagnostiekinheteigencentrumontbreken(metnamebijverdenkingvaninfectieuzeuveitisenbijverdenkingvaneenmaskeradesyndroom).Verwijseenimmuungecompromitteerdepatiëntmetuveitisdoornaareenexpertindediagnostiekenbehandelingvanuveitis.Verwijspatiëntendoornaareenanderespecialistvoormedebehandelingindienlangdurigesystemischeimmunosuppressievetherapienodigis.Verwijskinderenmetuveitismetonbekendeoorzaakdoornaareen(bijvoorkeurtertiaircentrummeteen)multidisciplinairteamvanoogarts,kinderartsen/ofimmunoloog,internistofreumatoloogmetexpertiseophetgebiedvanimmunologischeaandoeningenvoornadereanalysevansystemischeoorzakenen,indienrelevant,voormedebehandeling(zieverderhoofdstuk8:Uveitisbijkinderen).Vooralleverwijzingengeldt:vermelddedifferentiëlediagnosegebaseerdophetklinischbeeldendeuitslagenvanhetscreeningonderzoek.

vooraanvullendediagnostiek

TOPICALEBEHANDELING Volghetgangbareenopbestpracticegebaseerdebeleidbijdebehandelingvanuveitisanterior(zieAddendumbijtopicalebehandeling,bijlage2).

<1jaar geen Tijdigenadequatebehandeling


Professionals/wv

CORTICOSTEROIDIMPLANTATEN Maakeenafwegingtussenhetverwachtevoordeelendehogerisico’sopcataract,glaucoomenendophthalmitisindienhetplaatsenvaneencorticosteroïdimplantaatoverwogenwordt.

<1jaar Toenamekosten.Implantatenworden

Tijdigenadequatebehandeling

kosten Aanbevelingonderaandachtbrengeninperiferieentertiair

Professionals/wv


Sluitinfectieuzeoorzakenvanuveitisuitvoordathetplaatsenvaneencorticosteroïdimplantaatoverwogenwordt.Overweegeencorticosteroïdimplantaatalsersprakeisvan:• niet-infectieuzeuveitis• intolerantievoorimmunosuppressiva• unilateraleofasymmetrischeuveitis• therapieresistenteuveitisen/ofCME• onmogelijkheidtotbehandelenmetsubconjunctivale

corticosteroïdinjecties(uitgebreideverklevingen)• hypotonie• ofalsadjuvantbijimmunosuppressivaMonitordepatiëntmeteencorticosteroïdimplantaatopglaucoomencataract.

vooralsnognietvergoed.

centrum.Registratievancorticosteroidimplantatenvooruveitis.

SYSTEMISCHEBEHANDELING Infectieuzeuveitis Behandelactievetoxoplasmosechorioretinitisbijniet-

zwangerepatienten,niet-immungecompromitteerde

patientenenpatientendienietsikkelcelpositiefzijn,indiener

sprakeisvan:

− lesiesbinnenofopdevaatboog;

− juxtapapillairelesies;

(visueelstorende)vitritis.


Geen Aanbevelingonderaandachtbrengeninperiferieentertiaircentrum.

Professionals/wv

Houdbijbehandelingvanactievetoxoplasmosechorioretinitis

hetvolgendedoseringsadviesaan.

Doseringsadviesantimicrobiëlecombinaties,vierwekente

continueren:

9. Pyrimethamineeerstedag100mg,dan50mg/dag(bij

patiëntenonder70kgkanoverwogenwordende

doseringtehalveren)

Azithromycine250mg/dag

Folinezuur15mg/dag(beschermingtegenleuko-en

<1jaar Geen Tijdigeenadequateherkenningsymptomeneninzettendiagnostiek,tijdigdoorverwijzenvooraanvullendediagnostiek.


Professionals/wv


thrombocytopeniealsgevolgvanpyrimethamine)

10. Trimethoprim/Sulfamethoxazol800/160mg1dd

Alsmonotherapieofincombinatiemet

pyrimethamine/folinezuur(ziepunt1)

11. Clindamycine600mg3dd

Alsmonotherapieofincombinatiemet

pyrimethamine/folinezuur(ziepunt1)

12. Bijovergevoeligheidvoorazithromycine:

Pyrimethamineeerstedag100mg,dan50mg/dag

Sulfadiazineeerste2dagen2g/dag,dan500mg/6ddof

1g4dd

Folinezuur15mg/dag

Start,bijmatigetoternstigevitritis,na48uurmetprednison40mg/dagenbouwditgeleidelijkafvanafdag10(liefstinvierwekentot0).Overweegintravitrealebehandelingmetclindamycine(1,5mgin0,1ml)incombinatiemetdexamethason(400microgramin0,1ml)alsalternatiefwanneersystemischemedicatienietverdragenwordt.

<1jaar geen Profylactischebehandeling


Professionals/wv

Overweegprofylactischebehandelingmetdecombinatietrimethoprim/sulfamethoxazol(800/160mgpertweedagen)indienerbinnenvijfjaar≥2recidievenoptredenofbijmonoculimetcentraletoxoplasmoselittekensinhetgoedeoog.

<1jaar Geen Tijdigenadequatebehandeling


Professionals/wv

Behandelacuteretinalenecroseinitieelmet:

− bijvoorkeur:intraveneuzeaciclovir(10mg/kgiedere8

uur)gedurendeminimaaltiendagen.Afhankelijkvan

deernstenklinischeresponskandezeperiode

verlengdworden;

− alsalternatief:oralevalaciclovir(3dd1000mg)voor

14dagenofvalganciclovir(2dd900mg)voor21

dagen;

<1jaar Geen Tijdigenadequatebehandeling.


Professionals/wv


− aanvullendeintravitrealetherapie:

- ganciclovir(2tot4mg/0,1ml;bijARNinitieel

2mg/ml,bijCMV4mg/ml);

- of,foscarnet(2tot4mg/0,1ml);1ekeusbij

verdenkingaciclovirresistentie;

- injectieelkedrietotvierdagentotklinischeremissie

isbereikt.

− aanvullendesteroïdbehandeling(zieAddendumbij

Systemischebehandeling,bijlage3);

bijocclusievevasculitis:overweeghettoevoegenvanascal(1dd80of100mg).Behandelacuteretinalenecroseoplangeretermijnmet:

− onderhoudsbehandeling(terpreventievanaantasting

vanhetcontralateraleoog):

- Valaciclovir(3dd500mg)ofvalganciclovir(2dd450

mg,metnamebijCMV)ofaciclovir(5dd400mg)

voortenminstedriemaanden.

Controleerbijaanvangvandeantiviralemedicatieentijdensgebruikdenierfunctie.

<1jaar geen Tijdigenadequatebehandeling.


Professionals/wv

Niet-infectieuzeuveitis Sluitvaakvoorkomendeinfectieuzeoorzakenzovolledigmogelijkuitalvorenssystemischebehandelingtestarten.Indiensystemischebehandelinggestartwordt,zijncorticosteroïdendeeerstekeuze.Indiendeontstekingsactiviteitnaafbouwenvandeprednisonindriemaandennaareendoseringminderofgelijkaan7,5mgperdag,onvoldoendeondercontroleisgebracht,wordtaanvullendecorticosteroïd-sparendetherapiegeadviseerd.Alsdeinschattingisdatdeuveitislangdurigetherapie

<1jaar geen Tijdigenadequatediagnostiekomjuistebehandelingtestarten.


Professionals/wv


behoeft,kanoverwogenwordendirecttestartenmetaanvullendecorticosteroïd-sparendemedicatie.Startcorticosteroïd-sparendetherapiebijvoorkeurmetMTXofMMF/Cellcept(opbasisvaneffectiviteitenbijwerkingen).Alsalternatiefkunnenciclosporineenazathioprinegegevenworden.Gebruikbijvoorkeurgeenchloorambucilofcyclofosfamidegeziendebijwerkingeneneenverhoogdrisicoopeventueleopportunistischeinfecties.Overweegdezetherapiealleenbijnon-respondersmeteenernstigevisusbedreigendeuveitis.Tijdenszwangerschap(swens)enlactatiekunnencorticosteroïdeninprincipegegevenworden,bijvoorkeurinzolaagmogelijkedosering.Indieneencorticosteroïd-sparendmiddelnoodzakelijkis,isazathioprineofciclosporineeenoptie.Deoverigemiddelenzijngecontra-indiceerd.Voorafgaandaandestartvansystemischemedicatieen

tijdensdebehandelingdienenopgezettetijdende

aangewezencontrolesplaatstevinden,innauwprotocollair

overlegmeteenimmunoloog,internist,longartsof

reumatoloogmetexpertiseopditgebied.

Deeerstekeuzevoorsystemischetherapieindebehandeling

vanscleritisbestaatuitNSAID’s(incombinatiemeteen

maagbeschermer).

Doseringsadviezen:

- Naproxen250tot500mg,2dd;

- Ibuprofen300tot600mg,2tot3dd;

- Indometacine25tot50mg,2tot3dd.

Ditkan,aldanniet,gegevenwordenincombinatiemet

topicaletherapiemetNSAID’sofcorticosteroïden,waarbijde



Professionals/wv


keuzeafhankelijkisvandeernstenlokalisatievandescleritis.

Eventueelkanoverwogenwordentacrolimus-ofciclosporine

oogzalfalsalternatiefteoverwegenvoortopicaletherapie.

Overweeg,indienditonvoldoendeverbeteringgeeftbinnen6weken,overteschakelennaaroralecorticosteroïden.Deeerstekeuzevoorcorticosteroïd-sparendemedicatieismethotrexaat(dosering10tot25mg/weekoraalofsubcutaan,incombinatiemetfoliumzuur5mg).AlsalternatiefkunnenciclosporineofMMFgegevenworden.



Professionals/wv

Overweegeensubconjunctivaleofsub-tenontriamcinolonacetonideinjectieteplaatsenbijpatiëntenmetniet-infectieuze,non-necrotiserende,anterieurescleritis,dienietreagerenopofintolerantzijnvoortopicaletherapiedanwelsystemischeNSAID’sendienietinaanmerkingkomenvoorsystemischesteroïdenofsteroïdsparendetherapie.



Professionals/wv

Overweeg,insamenspraakmetinternist-immunoloogofreumatoloog,rituximabofmonoklonaleTNF-a-remmerstegevenbijpatiëntenmettherapieresistentescleritis(i.e.onvoldoendeverbeteringvanziekte-activiteitbijcombinatietherapievanoraleprednison>10mg/dagmettenminsteeencorticosteroïd-sparendmiddel)alsalternatiefvooralkylerendemiddelenalscyclofosfamideenchloorambucil.

<1jaar Toenamekosten.Rituximabwordtnietvergoed.

Tijdigenadequatebehandeling

Kosten Aanbevelingonderaandachtbrengeninperiferieentertiaircentrum.AddonvergoedingRituximabregelen.

Professionals/wv

CHIRURGISCHEINGREPEN Overweegparsplanavitrectomieindienersprakeisvantherapieresistenteglasvochttroebelingenofmacula-oedeem.Voorwaardehierbijisdatdeuveitisnietactiefis(datwilzeggenvoorsegmentactiviteitminderdaneenspoorcellenindevoorsteoogkamerengeenuitgebreideretinalevasculitis).



Professionals/wv

Overweegparsplanavitrectomiemetsiliconenoliebijpatiëntenmetuveitisgeassocieerdeoculairehypotonieom


geen Aanbevelingonderaandacht

Professionals/wv


hetoogtebehouden. brengeninperiferieentertiaircentrum

Profylactischevitrectomiebijpatiëntenmetzone3acuteretinanecrosewordtnietgeadviseerd.



Professionals/wv

UVEITISBIJKINDEREN − screenallekinderenmetjuvenieleidiopathische

artritis(JIA)volgensderichtlijnenvandeAmerican

AcademyofPediatrics(zietabel8.1inaddendum);

− intensiveerdescreeningnahetstoppenvan

systemischeimmunosuppressiva,naarelkedrie

maandengedurendeeenjaar;

− screenkinderenmetJIAtotdeleeftijdvanminimaal

18jaarenbijeenlaatdebuutiniedergevaltotzeven

jaarnahetontstaanvandeartritis;

− laatdeeerstescreeningdoordeoogartszosnel

mogelijkplaatsvinden,maaruiterlijkbinnenvier

wekennahetvaststellenvandeartritis;

indienbijeenkinduveitiswordtvastgesteld,verrichtdaneenvolledigoogheelkundigonderzoekbestaandeuitvisus,oogdruk,spleetlamponderzoekenfundoscopie,inclusieforthoptischonderzoeken(auto)refractieincycloplegie.

<1jaar geen Adequatescreeningbijrisicoopernstigeoogaandoening


Professionals/wv

Verwijskinderenmetuveitisdoornaareen(bijvoorkeurtertiaircentrummeteen)multidisciplinairteamvanoogarts,kinderarts/reumatoloogmetexpertiseophetgebiedvanimmunologischeaandoeningen.

<1jaar Geen Tijdigenadequatediagnostiekomjuistebehandelingtestarten


Professionals/wv

Behandeluveitisbijkinderenmetjuvenieleidiopathische

artritis(JIA)ineersteinstantiemettopicalecorticosteroïden

enkortwerkendemydriatica(tropicamideenfenylefrine

<1jaar geen Tijdigenadequatediagnostiekomjuistebehandelingtestarten

geen Aanbevelingonderaandachtbrengeninperiferieen

Professionals/wv


2,5%).

Streefhierbijnaargeheleremissie(datwilzeggengeencellen

invoorsteoogkamer,echteropalescentie[Tyndall]magwel).

Hiervoorismeestallangdurigeonderhoudsbehandelingnodig.

tertiaircentrum

Verwijskinderenmeternstigeuveitismetspoeddoornaarbij

voorkeureentertiaircentrummeteenmultidisciplinairteam

vanoogartsmetkennisvanuveitisenkinderreumatoloog.

Meternstigeuveitiswordtbedoeldalsersprakeisvan

hypotonie,cystoïdmaculaoedeem,4+cellenofmeerinde

voorsteoogkamer,papillitis,eventueelbijsynechieën

posteriorencataractbijpresentatie.

Indienersprakeisvanuveitis,geldendevolgendeadviezen:

− systemischeimmunosuppressivaisgeïndiceerdindien

ernadriemaanden:- sprakeisvanmeerdan1+cellenindevoorsteoogkamer;

- meerdandriedruppelsprednisolon(10mg/mlper

dag)nodigzijnvoorremissieof;

- eroogheelkundigecomplicatieszijnzoals

oogdrukverhoging.Hierbijismethotrexaat10-15

mg/m2perweek(oraalofsubcutaan)heteerste

middelvankeus.

geadviseerdwordtomsystemischemedicatiepasaftebouwenoftestoppenalsdeuveitistweejaarinremissieis.

<1jaar geen Tijdigenadequatediagnostiekomjuistebehandelingtestarten


Professionals/wv

VoegeenTNF-α-remmertoe,indienmetsystemische

immunosuppressivageenremissiewordtbereikt:

− naviermaandenenbij3+cellenofmeerindevoorste

oogkamer;

− nazesmaandenenbij2+ofmeercellenindevoorste

<1jaar kosten Tijdigenadequatebehandeling


Professionals/wv


oogkamerof;

− bijoogheelkundigecomplicaties.

Weesterughoudendmethetparabulbairtoedienenvan

glucocorticoïd-injectiesvanwegehetverhoogderisicoop

secundaircataractenglaucoom;

Verwijsnaareenspecialistischcentrumvooruveitisbijcataractenernstigeoncontroleerbarecomplicaties(zoalsverhoogdeoogdruk,hypotonieofcystoidmacula-oedeemdatnietverbetertdoortherapie).Controleerdeoogdrukendepapilzeerregelmatig.

<1jaar geen Tijdigenadequatebehandeling/Monitoringopcomplicaties


Professionals/wv

1 Barrières kunnen zich bevinden op het niveau van de professional, op het niveau van de organisatie (het ziekenhuis) of op het niveau van het systeem (buiten het ziekenhuis). Denkbijvoorbeeldaanonenigheidinhetlandmetbetrekkingtotdeaanbeveling,onvoldoendemotivatieofkennisbijdespecialist,onvoldoendefaciliteitenofpersoneel,nodigeconcentratievanzorg,kosten,slechtesamenwerkingtussendisciplines,nodigetaakherschikking,etc.2Denkaanactiesdienoodzakelijkzijnvoor implementatie,maarookactiesdiemogelijkzijnomde implementatietebevorderen.Denkbijvoorbeeldaancontrolerenaanbevelingtijdenskwaliteitsvisitatie,publicatievanderichtlijn,ontwikkelenvanimplementatietools,informerenvanziekenhuisbestuurders,regelenvangoedevergoedingvooreenbepaaldtypebehandeling,5makenvansamenwerkingsafspraken.3Wiedeverantwoordelijkhedendraagtvoorimplementatievandeaanbevelingen,zaltevensafhankelijkzijnvanhetniveauwaaropzichbarrièresbevinden.Barrièresophetniveauvandeprofessional zullen vaak opgelost moeten worden door de beroepsvereniging. Barrières op het niveau van de organisatie zullen vaak onder verantwoordelijkheid van deziekenhuisbestuurdersvallen.Bijhetoplossenvanbarrièresophetniveauvanhetsysteemzijnookanderepartijen,zoalsdeNZAenzorgverzekeraars,vanbelang.

10


Bijlage5ZoekverantwoordingTopicalebehandelingDatabase Zoektermen TotaalMedline(OVID)2006-juli2014Engels

1 exp Uveitis/ [hieronder vallen ook de MESH-termen: uveitis/ or panuveitis/ orophthalmia, sympathetic/ or uveitis, anterior/ or behcet syndrome/ or iridocyclitis/ oriritis/oruveitis,posterior/orchoroiditis/orchorioretinitis/orparsplanitis/oruveitis,intermediate/oruveitis,suppurative/orpanophthalmitis/oruveomeningoencephaliticsyndrome/](25007)2(uveitisorpanuveitisoriridocyclitisoriritisorretinitisorchorioiditisorchorioretinitisorscleritisorvitritis).ti,ab.(25647)3"parsplanitis".ti,ab.(243)41or2or3(39547)12 "Administration, Topical"/ or topical*.ti,ab. or (local* adj5 therap*).ti,ab. or(eyedrop*or"eyedrop*").ti,ab.(108436)13 exp Steroids/ or exp Adrenal Cortex Hormones/ or (steroid* or cortico* orglucocortico*).ti,ab.(930930)14expMydriatics/orMydriatic*.ti,ab.(96695)15expPrednisolone/(44477)16expDexamethasone/(44270)17Fluorometholone/(251)18expPregnadienes/(142000)19 ("pred forte" or prednisolon* or dexamethason* or fluorometholon* or vexol orrimexolon*).ti,ab.(64215)20expAtropine/(24993)21Tropicamide/(473)22Cyclopentolate/(375)23expTropanes/(60210)24(atropine*ortropicamide*orcyclogyl*orhomatropine*).ti,ab.(27039)2513or14or15or16or17or18or19or20or21or22or23or24(1070701)264and12and25(1173)27limit26to(englishlanguageandyr="2006-Current")(422)32(meta-analysis/ormeta-analysisastopic/or(metaadjanaly$).tw.or((systematic*orliterature) adj2 review$1).tw. or (systematic adj overview$1).tw. or exp "ReviewLiterature as Topic"/ or cochrane.ab. or cochrane.jw. or embase.ab. ormedline.ab. or(psychlitorpsyclit).ab.or (cinahlor cinhal).ab.or cancerlit.ab.or ((selectioncriteriaordataextraction).ab.and"review"/))not(Comment/orEditorial/orLetter/or(animals/nothumans/))(214954)3327and32(14)34 exp clinical trial/ or randomized controlled trial/ or exp clinical trials as topic/ orrandomizedcontrolled trialsas topic/orRandomAllocation/orDouble-BlindMethod/orSingle-BlindMethod/or(clinicaltrial,phaseiorclinicaltrial,phaseiiorclinicaltrial,phaseiiiorclinicaltrial,phaseivorcontrolledclinicaltrialorrandomizedcontrolledtrialor multicenter study or clinical trial).pt. or random*.ti,ab. or (clinic* adj trial*).tw. or((singl* or doubl* or treb* or tripl*) adj (blind$3 or mask$3)).tw. or Placebos/ orplacebo*.tw.(1513061)3527and34(51)36 Epidemiologic studies/ or case control studies/ or exp cohort studies/ or Casecontrol.tw.or (cohortadj (studyorstudies)).tw.orCohortanaly$.tw.or (Followupadj(studyorstudies)).tw.or(observationaladj(studyorstudies)).tw.orLongitudinal.tw.orRetrospective.tw. or prospective.tw. or Cross sectional.tw. or Cross-sectional studies/[Onder exp cohort studies vallen ook longitudinale, prospectieve en retrospectievestudies](2023034)3727and36(132)3837not(33or35)(101)–Observationeel:100uniek4133or35or37(163)4227not41(259)–divers:255uniek4333or35(62)

537


Embase(Elsevier)

'uveitis'/exp/mjORuveitis:ab,tiORpanuveitis:ab,tiORiridocyclitis:ab,tiORiritis:ab,tiORretinitis:ab,tiORchorioiditis:ab,tiORchorioretinitis:ab,tiORscleritis:ab,tiORvitritis:ab,tiOR'parsplanitis':ab,tiAND ('steroid'/exp/mj OR steroid*:ab,ti OR cortico*:ab,ti OR glucocortico*:ab,ti OR'mydriatic agent'/exp/mj OR mydriatic*:ab,ti OR 'prednisolone'/exp/mj OR'dexamethasone'/exp/mjOR'fluorometholone'/exp/mjOR'pregnanederivative'/exp/mjOR 'atropine'/exp/mj OR 'tropicamide'/exp/mj OR 'tropane derivative'/exp/mj OR'cyclopentolate'/exp/mj OR 'pred forte':ab,ti OR prednisolon*:ab,ti ORdexamethason*:ab,ti OR fluorometholon*:ab,ti OR vexol:ab,ti OR rimexolon*:ab,ti ORatropine*:ab,tiORtropicamide*:ab,tiORcyclogyl*:ab,tiORhomatropine*:ab,ti)AND('topicaldrugadministration'/exp/mjOR'eyedrops'/exp/mjOReyedrop*:ab,tiOR'eye drops':ab,ti OR topical:ab,ti) AND [english]/lim AND [embase]/lim AND [2006-2014]/pymeta analysis'/de OR cochrane:ab OR embase:ab OR psychlit:ab OR cinahl:ab ORmedline:ab OR (systematic NEAR/1 (review OR overview)):ab,ti OR (meta NEAR/1analy*):ab,tiORmetaanalys*:ab,tiOR'dataextraction':abORcochrane:jtOR'systematicreview'/de(6)('clinical trial'/exp OR 'randomization'/exp OR 'single blind procedure'/exp OR 'doubleblind procedure'/exp OR 'crossover procedure'/exp OR 'placebo'/exp OR 'prospectivestudy'/exp OR rct:ab,ti OR random*:ab,ti OR 'single blind':ab,ti OR 'randomisedcontrolledtrial':ab,tiOR'randomizedcontrolledtrial'/expORplacebo*:ab,ti(48)SRorRCT(51)–11uniek'clinicalstudy'/exp(256)–66uniekdivers(79)–43uniek


CorticosteroïdimplantatenDatabase Zoektermen TotaalMedline(OVID)1946-oktober2014Engels,Nederlands,Frans,Duits

1 exp Uveitis/ [hieronder vallen ook de MESH-termen: uveitis/ or panuveitis/ orophthalmia, sympathetic/oruveitis,anterior/orbehcet syndrome/or iridocyclitis/oriritis/oruveitis,posterior/orchoroiditis/orchorioretinitis/orparsplanitis/oruveitis,intermediate/oruveitis,suppurative/orpanophthalmitis/oruveomeningoencephaliticsyndrome/](25596)2(uveitisorpanuveitisoriridocyclitisoriritisorretinitisorchorioiditisorchorioretinitisorscleritisorvitritis).ti,ab.(26488)3"parsplanitis".ti,ab.(245)41or2or3(40667)11expDexamethasone/(45260)12ozurdex.ti,ab.(117)13expFluocinoloneAcetonide/(1355)14Retisert.ti,ab.(43)15iluvien.ti,ab.(11)1611or12or13or14or15(46595)174and16(423)18implant*.ti,ab.(285753)19Delayed-ActionPreparations/(28632)20drugimplants.rn.(7622)21 (("controlled release" or "delayed-action" or depot or prolonged-action or timed-release or sustained-release or slow-release or "slow-release") adj3 (preparation* orinjection*ordepos*)).ti,ab.(3101)2218or19or20or21(316493)2317and22(137)2417not23(286)2512or14or15(153)2623or25(228)27(meta-analysis/ormeta-analysisastopic/or(metaadjanaly$).tw.or((systematic*or literature) adj2 review$1).tw. or (systematic adj overview$1).tw. or exp "ReviewLiteratureasTopic"/or cochrane.ab.or cochrane.jw.orembase.ab.ormedline.ab.or(psychlitorpsyclit).ab.or(cinahlorcinhal).ab.orcancerlit.ab.or((selectioncriteriaordataextraction).ab.and"review"/))not(Comment/orEditorial/orLetter/or(animals/nothumans/))(228146)2826and27(5)29 exp clinical trial/ or randomized controlled trial/ or exp clinical trials as topic/ orrandomizedcontrolledtrialsastopic/orRandomAllocation/orDouble-BlindMethod/orSingle-BlindMethod/or(clinicaltrial,phaseiorclinicaltrial,phaseiiorclinicaltrial,phaseiiiorclinicaltrial,phaseivorcontrolledclinicaltrialorrandomizedcontrolledtrialormulticenter study or clinical trial).pt. or random*.ti,ab. or (clinic* adj trial*).tw. or((singl* or doubl* or treb* or tripl*) adj (blind$3 or mask$3)).tw. or Placebos/ orplacebo*.tw.(1581760)3026and29(62)3128or30(66)–60uniek3226not31(162)–142uniek

233

Embase(Elsevier)

'uveitis'/exp/mj OR uveitis:ab,ti OR panuveitis:ab,ti OR iridocyclitis:ab,ti OR iritis:ab,tiOR retinitis:ab,ti OR chorioiditis:ab,ti OR chorioretinitis:ab,ti OR scleritis:ab,ti ORvitritis:ab,ti OR 'pars planitis':ab,ti AND ('dexamethasone'/exp/mj OR 'fluocinoloneacetonide'/exp/mjORozurdex:ab,tiOR retisert:ab,tiOR iluvien:ab,ti)AND ('controlledrelease formulation'/exp OR (('controlled release' OR 'delayed-action' OR depot OR'prolongedaction'OR'timedrelease'OR'sustainedrelease'OR'slowrelease'OR'slow-release')NEAR/3(preparation*ORinjection*ORdepos*)):ab,tiORimplant*:ab,ti)OR (ozurdex:ab,ti OR retisert:ab,ti OR iluvien:ab,ti)) AND [embase]/lim AND[english]/limAND ('meta analysis'/exp OR 'meta analysis' OR cochrane:ab OR embase:ab ORpsychlit:ab OR cinahl:ab OR medline:ab OR (systematic NEAR/1 (review ORoverview)):ab,ti OR (meta NEAR/1 analy*):ab,ti OR metaanalys*:ab,ti OR 'dataextraction':ab OR cochrane:jt OR 'systematic review'/exp OR 'systematic review' OR('clinical trial'/expOR 'randomization'/expOR 'single blindprocedure'/expOR 'doubleblind procedure'/exp OR 'crossover procedure'/exp OR 'placebo'/exp OR 'prospective


study'/exp OR rct:ab,ti OR random*:ab,ti OR 'single blind':ab,ti OR 'randomisedcontrolled trial':ab,ti OR 'randomized controlled trial'/exp OR placebo*:ab,ti NOT'conferenceabstract':it))),31SRenRCT–6uniek77overig–24uniek

Cochrane(Wiley)

Controlesearch1ref.(Protocol)


SystemischebehandelingBehandelingvantoxoplasmosechorioretinitisDatabase Zoektermen TotaalMedline(Ovid)1946-jan.2015Engels,Nederlands,Frans,Duits

1 ((exp Chorioretinitis/ or (chorioretin* or retinochor*).ab,ti.) and (expToxoplasmosis/ or toxoplasm*.ti,ab.)) or ((ocular or eyeor retin*or chorioretin*orretinochor*) adj3 toxoplasm*).ab,ti. (1618)2 exp Anti-Bacterial Agents/ or exp Anti-Infective Agents/ or (((antibiotic* or 'antibacterial' or antibacterial or bacteriocidal or antimycobacterial) adj2 (therap* oragent*)) or antibiotic* or bacteriocide*).ab,ti. (1374646)3 1 and 2 (390)4 limit 3 to (dutch or english or french or german) (345)5(meta-analysis/ormeta-analysisastopic/or(metaadjanaly$).tw.or((systematic*or literature) adj2 review$1).tw. or (systematic adj overview$1).tw. or exp "ReviewLiteratureasTopic"/orcochrane.ab.orcochrane.jw.orembase.ab.ormedline.ab.or(psychlitorpsyclit).ab.or(cinahlorcinhal).ab.orcancerlit.ab.or((selectioncriteriaordata extraction).ab. and "review"/)) not (Comment/ or Editorial/ or Letter/ or(animals/ not humans/)) (222479)6 4 and 5 (8 SR) uniek7 (exp clinical trial/ or randomized controlled trial/ or exp clinical trials as topic/ orrandomizedcontrolledtrialsastopic/orRandomAllocation/orDouble-BlindMethod/orSingle-BlindMethod/or(clinicaltrial,phaseiorclinicaltrial,phaseiiorclinicaltrial,phase iiiorclinical trial,phase ivorcontrolledclinical trialorrandomizedcontrolledtrialormulticenterstudyorclinicaltrial).pt.orrandom*.ti,ab.or(clinic*adjtrial*).tw.or ((singl*ordoubl*or treb*or tripl*)adj (blind$3ormask$3)).tw.orPlacebos/orplacebo*.tw.) not (animals/ not humans/) (1403427)8 4 and 7 (40 RCT ) 33 uniek9 Epidemiologic studies/ or case control studies/ or exp cohort studies/ or Casecontrol.tw.or(cohortadj(studyorstudies)).tw.orCohortanaly$.tw.or(Followupadj(studyorstudies)).tw.or(observationaladj(studyorstudies)).tw.orLongitudinal.tw.or Retrospective.tw. or prospective.tw. or Cross sectional.tw. or Cross-sectionalstudies/ [Onder exp cohort studies vallen ook longitudinale, prospectieve enretrospectieve studies] (2053610)104and9(96OBS)68uniek

341

Embase(Elsevier)

'chorioretinitis'/exp/mj OR chorioretin*:ab,ti OR retinochoroiditis:ab,ti AND('toxoplasmosis'/exp/mjORtoxoplasm*:ab,ti)OR((ocularOReyeORchorioretin*ORretinochor*)NEAR/3toxoplasm*):ab,tiAND'antibiotic therapy'/exp OR 'antibiotic agent'/exp OR 'antiinfective agent'/exp OR((antibiotic* OR 'anti bacterial' OR antibacterial OR bacteriocidal ORantimycobacterial) NEAR/2 (therap* OR agent*)):ab,ti OR antibiotic*:ab,ti ORbacteriocide*:ab,ti(2367613)AND ([dutch]/lim OR [english]/lim OR [french]/lim OR [german]/lim) AND[embase]/lim'meta analysis'/de OR cochrane:ab OR embase:ab OR psychlit:ab OR cinahl:ab ORmedline:ab OR (systematic NEAR/1 (review OR overview)):ab,ti OR (meta NEAR/1analy*):ab,ti OR metaanalys*:ab,ti OR 'data extraction':ab OR cochrane:jt OR'systematic review'/de (6) 2 uniek'clinicaltrial'/expOR'randomization'/expOR'singleblindprocedure'/expOR'doubleblindprocedure'/expOR'crossoverprocedure'/expOR'placebo'/expOR'prospectivestudy'/exp OR rct:ab,ti OR random*:ab,ti OR 'single blind':ab,ti OR 'randomisedcontrolled trial':ab,ti OR 'randomized controlled trial'/exp OR placebo*:ab,ti NOT'conference abstract':it (52) 33 uniek'clinical study'/exp OR 'cohort analysis'/exp OR 'follow up'/exp OR cohort:ab,tiNOT'conferenceabstract':it(255)210uniek

Cochrane(Wiley)

1 chorioretin* or retinochoroiditis:ti,ab,kw (3)2 toxoplasm*: ti,ab,kw ( 5)3 1 AND 2 (1)4 ((ocular or eye or chorioretin* or retinochor*) near/3 toxoplasm*):ti,ab.kw (2)53OR4(2)1uniek


Behandelingvanacuteretinalenecrose(ARN)Database Zoektermen TotaalMedline(OVID)2006-dec.2014Engels,Nederlands,Duits,Frans

1(expRetinalNecrosisSyndrome,Acute/or('acuteretinanecrosissyndrome'or'acuteretinal necrosis syndrome' or kirisawa or 'acute retinal necrosis' or 'acute retinanecroses syndrome' or 'retinal necroses syndrome' or 'acute retinal necroses' or'necrotizing vaso occlusive retinitis' or 'retinal detachment').ab,ti.) and (exp AntiviralAgents/ or (((antivir* or 'anti viral' or virucid* or virostatic or virus) adj2 (agent* ordrug*orsubstance*or repressor*or therap*ormedication*))or (antiviral*or (viraladj2inhibitor*)orvirucid*orvirustatic*)).ab,ti.)(451)2limit1to(yr="2006-2015"and(dutchorenglishorfrenchorgerman))(152)3 (meta-analysis/ormeta-analysisas topic/or (metaadjanaly$).tw.or ((systematic*or literature) adj2 review$1).tw. or (systematic adj overview$1).tw. or exp "ReviewLiteratureasTopic"/orcochrane.ab.orcochrane.jw.orembase.ab.ormedline.ab.or(psychlitorpsyclit).ab.or(cinahlorcinhal).ab.orcancerlit.ab.or((selectioncriteriaordataextraction).ab.and"review"/))not(Comment/orEditorial/orLetter/or(animals/nothumans/))(235659)42and3(5)5 (exp clinical trial/ or randomized controlled trial/ or exp clinical trials as topic/ orrandomizedcontrolledtrialsastopic/orRandomAllocation/orDouble-BlindMethod/orSingle-BlindMethod/or(clinicaltrial,phaseiorclinicaltrial,phaseiiorclinicaltrial,phase iii or clinical trial, phase ivor controlled clinical trial or randomized controlledtrialormulticenterstudyorclinicaltrial).pt.orrandom*.ti,ab.or(clinic*adjtrial*).tw.or ((singl* or doubl* or treb* or tripl*) adj (blind$3 ormask$3)).tw. or Placebos/ orplacebo*.tw.)not(animals/nothumans/)(1479917)62and5(4)7 Epidemiologic studies/ or case control studies/ or exp cohort studies/ or Casecontrol.tw.or(cohortadj(studyorstudies)).tw.orCohortanaly$.tw.or(Followupadj(studyorstudies)).tw.or (observationaladj (studyorstudies)).tw.orLongitudinal.tw.or Retrospective.tw. or prospective.tw. or Cross sectional.tw. or Cross-sectionalstudies/ [Onder exp cohort studies vallen ook longitudinale, prospectieve enretrospectievestudies](2163431)82and7(47)94or6(8)108not9(43)

83

Embase(Elsevier)

'kirisawa uveitis'/exp/mj OR 'acute retina necrosis syndrome':ab,ti OR 'acute retinalnecrosis syndrome':ab,ti OR kirisawa:ab,ti OR 'acute retinal necrosis':ab,ti OR 'acuteretinanecrosessyndrome':ab,tiOR'retinalnecrosessyndrome':ab,tiOR'acuteretinalnecroses':ab,ti OR 'necrotizing vaso occlusive retinitis':ab,ti OR 'retinaldetachment':ab,tiAND('antivirusagent'/exp/mjOR((antivir*OR'antiviral'ORvirucid*ORvirostaticORvirus) NEAR/2 (agent* OR drug* OR substance* OR repressor* OR therap* ORmedication*)):ab,ti OR antiviral*:ab,ti OR (viral NEAR/2 inhibitor*):ab,ti ORvirucid*:ab,tiORvirustatic*:ab,ti)AND([dutch]/limOR[english]/limOR[german]/lim)AND[embase]/limAND[2006-2015]/pyAND('metaanalysis'/deORcochrane:abORembase:abORpsychlit:abORcinahl:abORmedline:abORsystematicNEAR/1 (reviewORoverview)ORmetaNEAR/1analy*ORmetaanalys* OR 'data extraction':ab OR cochrane:jt OR 'systematic review'/de) OR'clinical trial'/expOR 'randomization'/expOR 'singleblindprocedure'/expOR 'doubleblindprocedure'/expOR 'crossoverprocedure'/expOR 'placebo'/expOR 'prospectivestudy'/exp OR rct:ab,ti OR random*:ab,ti OR 'single blind':ab,ti OR 'randomisedcontrolled trial':ab,ti OR 'randomized controlled trial'/exp OR placebo*:ab,ti NOT'conferenceabstract':it))(11)4uniekAND ('clinical study'/expOR 'cohortanalysis'/expOR 'followup'/expORcohort:ab,ti)NOT'conferenceabstract':it(49)–32uniek


Corticosteroïd-sparendebehandelingvanniet-infectieuzeuveitisDatabase Zoektermen TotaalMedline(OVID)2006-dec,2014Engels,Nederlands,Frans,Duits

1(expUveitis/or(uveitidesoruveitisor'retinalvasculitis'orchorioretinitisorretinitisorchoroiditisorpanuveitis).ab,ti.)and(expAzathioprine/orexpMethotrexate/orexpCyclosporine/orexpMycophenolicAcid/orexpHydroxychloroquine/or(azathioprineor methotrexate or 'cyclosporin a' or 'mycophenolic acid' orhydroxychloroquine).ab,ti.)(1205)2limit1to(yr="2006-2015"and(dutchorenglishorgerman))(462)3 (meta-analysis/ormeta-analysisas topic/or (metaadjanaly$).tw.or ((systematic*or literature) adj2 review$1).tw. or (systematic adj overview$1).tw. or exp "ReviewLiteratureasTopic"/orcochrane.ab.orcochrane.jw.orembase.ab.ormedline.ab.or(psychlitorpsyclit).ab.or(cinahlorcinhal).ab.orcancerlit.ab.or((selectioncriteriaordataextraction).ab.and"review"/))not(Comment/orEditorial/orLetter/or(animals/nothumans/))(235360)42and3(13)5 (exp clinical trial/ or randomized controlled trial/ or exp clinical trials as topic/ orrandomizedcontrolledtrialsastopic/orRandomAllocation/orDouble-BlindMethod/orSingle-BlindMethod/or(clinicaltrial,phaseiorclinicaltrial,phaseiiorclinicaltrial,phase iii or clinical trial, phase ivor controlled clinical trial or randomized controlledtrialormulticenterstudyorclinicaltrial).pt.orrandom*.ti,ab.or(clinic*adjtrial*).tw.or ((singl* or doubl* or treb* or tripl*) adj (blind$3 ormask$3)).tw. or Placebos/ orplacebo*.tw.)not(animals/nothumans/)(1479598)62and5(75)72and3(13)86not7(69)–63uniek

312

Embase(Elsevier)

'uveitis'/exp/mj OR uveitides:ab,ti OR uveitis:ab,ti OR 'retinal vasculitis':ab,ti ORchorioretinitis:ab,tiORretinitis:ab,tiORchoroiditis:ab,tiORpanuveitis:ab,tiAND ('azathioprine'/exp OR 'methotrexate'/exp OR 'cyclosporin a'/exp OR'mycophenolic acid'/exp OR 'hydroxychloroquine'/exp OR azathioprine:ab,ti ORmethotrexate:ab,ti OR 'cyclosporin a':ab,ti OR 'mycophenolic acid':ab,ti ORhydroxychloroquine:ab,ti)AND [embase]/lim AND [2006-2015]/py AND ([dutch]/lim OR [english]/lim OR[german]/lim)('meta analysis'/de OR cochrane:ab OR embase:ab OR psychlit:ab OR cinahl:ab ORmedline:ab OR (systematic NEAR/1 (review OR overview)):ab,ti OR (meta NEAR/1analy*):ab,ti OR metaanalys*:ab,ti OR 'data extraction':ab OR cochrane:jt OR'systematicreview'/de))-46SR–38uniekAND ('clinical trial'/exp OR 'randomization'/exp OR 'single blind procedure'/exp OR'double blind procedure'/exp OR 'crossover procedure'/exp OR 'placebo'/exp OR'prospective study'/exp OR rct:ab,ti OR random*:ab,ti OR 'single blind':ab,ti OR'randomised controlled trial':ab,ti OR 'randomized controlled trial'/exp ORplacebo*:ab,ti)NOT'conferenceabstract':it230filterRCT,198uniek


BehandelingvanscleritisDatabase Zoektermen TotaalMEDLINE(OVID)2006-jan.2015Engels,Nederlands,Frans,Duits

1 (exp Iridocyclitis/ or exp Scleritis/ or (scleritis or scleritides or episcleriti*).ab,ti.)and (expMethotrexate/orexpPrednisone/orexp ImmunosuppressiveAgents/or("nonsteroidantiinflammatoryagent*"or"nonsteroidanti-inflammatoryagent*"or"non-steroid anti-inflammatory agent*" or NSAID* or 'rituximab' or'cyclophosphamid*'or'methotrexate*'orMTXor(immunosuppressiveadj2(agent*or drug* or medication* or predniso*))).ab,ti.) (418)2 limit 1 to (yr="2006 - 2015" and (dutch or english or french or german)) (189)3(meta-analysis/ormeta-analysisastopic/or(metaadjanaly$).tw.or((systematic*or literature)adj2 review$1).tw.or (systematicadjoverview$1).tw.orexp"ReviewLiteratureasTopic"/orcochrane.ab.or cochrane.jw.orembase.ab.ormedline.ab.or (psychlit or psyclit).ab. or (cinahl or cinhal).ab. or cancerlit.ab. or ((selectioncriteriaordataextraction).ab.and"review"/))not(Comment/orEditorial/orLetter/or (animals/ not humans/)) (236132)4 (expclinical trial/orrandomizedcontrolledtrial/orexpclinical trialsastopic/orrandomized controlled trials as topic/ or Random Allocation/ or Double-BlindMethod/orSingle-BlindMethod/or(clinicaltrial,phaseiorclinicaltrial,phaseiiorclinical trial, phase iii or clinical trial, phase iv or controlled clinical trial orrandomizedcontrolledtrialormulticenterstudyorclinicaltrial).pt.orrandom*.ti,ab.or (clinic* adj trial*).tw. or ((singl* or doubl* or treb* or tripl*) adj (blind$3 ormask$3)).tw. or Placebos/ or placebo*.tw.) not (animals/ not humans/) (1481658)5 Epidemiologic studies/ or case control studies/ or exp cohort studies/ or Casecontrol.tw.or (cohortadj (studyorstudies)).tw.orCohortanaly$.tw.or (Followupadj (study or studies)).tw. or (observational adj (study or studies)).tw. orLongitudinal.tw. or Retrospective.tw. or prospective.tw. or Cross sectional.tw. orCross-sectional studies/ [Onder exp cohort studies vallen ook longitudinale,prospectieve en retrospectieve studies] (2166898)6 2 and 3 (9) – 7 uniek7 2 and 4 (25)8 2 and 5 (67)9 7 not 6 (18) – 16 uniek108not(6or7)(55)–53uniek

206

Embase(Elsevier)

'iridocyclitis'/exp/mj OR 'scleritis'/exp/mj OR scleritis:ab,ti OR scleritides:ab,ti ORepiscleriti*:ab,tiAND ('prednisone'/exp/mj OR 'nonsteroid antiinflammatory agent'/exp/mj OR'rituximab'/exp/mj OR 'cyclophosphamide'/exp/mj OR 'methotrexate'/exp/mj OR'prednisone':ab,ti OR 'immunosuppressive agent'/exp/mj OR 'nonsteroidantiinflammatory agent':ab,ti OR 'nonsteroid antiinflammatory agents' OR'nonsteroidanti-inflammatoryagents'OR'non-steroidanti-inflammatoryagents'ORnsaid*ORrituximab*:ab,tiORcyclophosphamide*:ab,tiORmethotrexate*:ab,tiORmtx:ab,tiOR(immunosuppressiveNEAR/2(agent*ORdrug*ORmedication*)):ab,ti)AND ([dutch]/lim OR [english]/lim OR [french]/lim OR [german]/lim) AND[embase]/limAND[2006-2015]/py('meta analysis'/deOR cochrane:abOR embase:abOR psychlit:abOR cinahl:abORmedline:abORsystematicNEAR/1(reviewORoverview)ORmetaNEAR/1analy*ORmetaanalys*OR'dataextraction':abORcochrane:jtOR'systematicreview'/de))–5SR–4uniekAND 'clinical trial'/exp OR 'randomization'/exp OR 'single blind procedure'/exp OR'double blind procedure'/exp OR 'crossover procedure'/exp OR 'placebo'/exp OR'prospective study'/exp OR rct:ab,ti OR random*:ab,ti OR 'single blind':ab,ti OR'randomised controlled trial':ab,ti OR 'randomized controlled trial'/exp ORplacebo*:ab,tiNOT'conferenceabstract':it)),23filterRCT,15uniekAND('clinicalstudy'/expOR'cohortanalysis'/expOR'followup'/expORcohort:ab,ti)–143–101uniek


ChirurgischeingrepenVitrectomieDatabase Zoektermen TotaalMedline(OVID)2006-mei2014Engels

1 exp Uveitis/ [hieronder vallen ook de MESH-termen: uveitis/ or panuveitis/ orophthalmia, sympathetic/ or uveitis, anterior/ or behcet syndrome/ or iridocyclitis/ oriritis/oruveitis,posterior/orchoroiditis/orchorioretinitis/orparsplanitis/oruveitis,intermediate/oruveitis,suppurative/orpanophthalmitis/oruveomeningoencephaliticsyndrome/](24742)2(uveitisorpanuveitisoriridocyclitisoriritisorretinitisorchorioiditisorchorioretinitisorscleritisorvitritis).ti,ab.(25224)3"parsplanitis".ti,ab.(240)41or2or3(38964)84and7(2)9"Uveitis"/su[Surgery](249)10"Vitrectomy"/(9918)11((ocularoruveitis)adj3surgery).ti,ab.(1507)12vitrectom*.ti,ab.(10500)139or10or11or12(15076)144and13(1416)15limit14to(englishlanguageandyr="2006-Current")(404)16(meta-analysis/ormeta-analysisastopic/or(metaadjanaly$).tw.or((systematic*orliterature) adj2 review$1).tw. or (systematic adj overview$1).tw. or exp "ReviewLiterature as Topic"/ or cochrane.ab. or cochrane.jw. or embase.ab. ormedline.ab. or(psychlitorpsyclit).ab.or (cinahlor cinhal).ab.or cancerlit.ab.or ((selectioncriteriaordataextraction).ab.and"review"/))not(Comment/orEditorial/orLetter/or(animals/nothumans/))(208224)1715and16(12)18 (exp clinical trial/ or randomized controlled trial/ or exp clinical trials as topic/ orrandomizedcontrolled trialsas topic/orRandomAllocation/orDouble-BlindMethod/orSingle-BlindMethod/or(clinicaltrial,phaseiorclinicaltrial,phaseiiorclinicaltrial,phaseiiiorclinicaltrial,phaseivorcontrolledclinicaltrialorrandomizedcontrolledtrialor multicenter study or clinical trial).pt. or random*.ti,ab. or (clinic* adj trial*).tw. or((singl* or doubl* or treb* or tripl*) adj (blind$3 or mask$3)).tw. or Placebos/ orplacebo*.tw.)not(animals/nothumans/)(1362980)1915and18(31)–28uniek20 Epidemiologic studies/ or case control studies/ or exp cohort studies/ or Casecontrol.tw,kw. or (cohort adj (study or studies)).tw,kw. or Cohort analy$.tw,kw. or(Followupadj(studyorstudies)).tw,kw.or(observationaladj(studyorstudies)).tw,kw.or Longitudinal.tw,kw. or Retrospective.tw,kw. or Prospective.tw,kw. or Crosssectional.tw,kw. or Cross-sectional studies/ [Onder exp cohort studies vallen ooklongitudinale,prospectieveenretrospectievestudies](1984676)2115and20(173)2319not17(28)2421not(17or19)(147)–114uniek

268

Embase(Elsevier)

'uveitis'/exp/mjOR 'uveitis'ORuveitis:ab,tiORpanuveitis:ab,tiOR iridocyclitis:ab,tiORiritis:ab,tiOR retinitis:ab,tiOR chorioiditis:ab,tiOR chorioretinitis:ab,tiOR scleritis:ab,tiORvitritis:ab,tiOR'parsplanitis':ab,tiAND ('uveitis'/exp/mj/dm_su OR 'vitrectomy'/exp/mj OR ((ocular OR uveitis) NEAR/3surgery):ab,tiORvitrectom*:ab,ti)AND[english]/limAND[embase]/limAND'majorclinicalstudy'AND[2006-2014]/pyAND('metaanalysis'/deORcochrane:abORembase:abORpsychlit:abORcinahl:abORmedline:ab OR (systematic NEAR/1 (review OR overview)):ab,ti OR (meta NEAR/1analy*):ab,tiORmetaanalys*:ab,tiOR'dataextraction':abORcochrane:jtOR'systematicreview'/de(9)–3uniekAND('clinical trial'/expOR 'clinical trial'OR 'randomization'/expOR 'randomization'OR'singleblindprocedure'/expOR'singleblindprocedure'OR'doubleblindprocedure'/exp


OR'doubleblindprocedure'OR'crossoverprocedure'/expOR'crossoverprocedure'OR'placebo'/expOR'placebo'OR'prospectivestudy'/expOR'prospectivestudy'ORrct:ab,tiOR random*:ab,ti OR 'single blind':ab,ti OR 'randomised controlled trial':ab,ti OR'randomizedcontrolledtrial'/expOR'randomizedcontrolledtrial'ORplacebo*:ab,tiNOT'conferenceabstract':it(71)–48uniekAND'majorclinicalstudy'/exp(70)–33uniek

VitrectomietervoorkomingvanablatioretinaebijacuteretinanecroseDatabase Zoektermen TotaalMedline(OVID)Engels

1"Uveitis"/su[Surgery](255)2"Vitrectomy"/(10162)3OphthalmologicSurgicalProcedures/(8525)4((ocularoruveitis)adj3surgery).ti,ab.(1567)5vitrectom*.ti,ab.(10809)61or2or4or5(15534)7RetinalNecrosisSyndrome,Acute/(486)8"acuteretinalnecrosis".ti,ab.(547)97or8(695)106and9(115)11limit10toenglish(92)

Embase(Elsevier)

uveitis'/exp/mj/dm_su OR 'vitrectomy'/exp/mj OR ((ocular OR uveitis) NEAR/3surgery):ab,ti OR vitrectom*:ab,ti AND ('kirisawa uveitis'/exp OR 'acute retinalnecrosis':ab,tiOR(kirisawaNEAR/3uveitis):ab,ti)AND[english]/limAND[embase]/lim,95referenties,


UveitisbijkinderenDatabase Zoektermen TotaalMedline(OVID)2006-mei2014Engels

1 exp Uveitis/ [hieronder vallen ook de MESH-termen: uveitis/ or panuveitis/ orophthalmia, sympathetic/ or uveitis, anterior/ or behcet syndrome/ or iridocyclitis/ oriritis/oruveitis,posterior/orchoroiditis/orchorioretinitis/orparsplanitis/oruveitis,intermediate/oruveitis,suppurative/orpanophthalmitis/oruveomeningoencephaliticsyndrome/](24702)2(uveitisorpanuveitisoriridocyclitisoriritisorretinitisorchorioiditisorchorioretinitisorscleritisorvitritis).ti,ab.(25191)3"parsplanitis".ti,ab.(240)41or2or3(38914)6(child*orschoolchild*orinfan*oradolescen*orpediatri*orpaediatr*orneonat*orboyorboysorboyhoodorgirlorgirlsorgirlhoodoryouthoryouthsorbabyorbabiesortoddler* or childhood or teen or teens or teenager* or newborn* or postneonat* orpostnat* or puberty or preschool* or suckling* or picu or nicu or juvenile?).tw.(1792537)74and6(3636)8limit7to(englishlanguageandyr="2006-Current")(1143)9immunosuppressiveagents/ormethotrexate/(104406)10mycofenolatemofetil.mp.(37)11azathioprine/orcyclosporine/orcyclosporins/(45924)12("immunosuppressiveagent*"ormethotrexate*orazathioprine*orcyclosporine*orcyclosporin*).ti,ab.(84477)13(DMARD*or"diseasemodifyinganti-reumaticdrug*").ti,ab.(2443)14 "Risk factors for loss of visual acuity among patients with uveitis associated withjuvenile idiopathicarthritis: theSystemic ImmunosuppressiveTherapy forEyeDiseasesStudy.".m_titl.(2)15((systemicadj5(therapyortreatment))ortopical).ti,ab.(96422)16expAdrenalCortexHormones/(334362)17corticosteroid*.ti,ab.(75809)189or10or11or12or13or15or16or17(572583)198and18(313)20(meta-analysis/ormeta-analysisastopic/or(metaadjanaly$).tw.or((systematic*orliterature) adj2 review$1).tw. or (systematic adj overview$1).tw. or exp "ReviewLiterature as Topic"/ or cochrane.ab. or cochrane.jw. or embase.ab. ormedline.ab. or(psychlitorpsyclit).ab.or (cinahlor cinhal).ab.or cancerlit.ab.or ((selectioncriteriaordataextraction).ab.and"review"/))not(Comment/orEditorial/orLetter/or(animals/nothumans/))(207625)2119and20(10)–10uniek22 (exp clinical trial/ or randomized controlled trial/ or exp clinical trials as topic/ orrandomizedcontrolled trialsas topic/orRandomAllocation/orDouble-BlindMethod/orSingle-BlindMethod/or(clinicaltrial,phaseiorclinicaltrial,phaseiiorclinicaltrial,phaseiiiorclinicaltrial,phaseivorcontrolledclinicaltrialorrandomizedcontrolledtrialor multicenter study or clinical trial).pt. or random*.ti,ab. or (clinic* adj trial*).tw. or((singl* or doubl* or treb* or tripl*) adj (blind$3 or mask$3)).tw. or Placebos/ orplacebo*.tw.)not(animals/nothumans/)(1360133)2319and22(47)2423not21(44)–42uniek25 Epidemiologic studies/ or case control studies/ or exp cohort studies/ or Casecontrol.tw.or (cohortadj (studyorstudies)).tw.orCohortanaly$.tw.or (Followupadj(studyorstudies)).tw.or(observationaladj(studyorstudies)).tw.orLongitudinal.tw.orRetrospective.tw. or prospective.tw. or Cross sectional.tw. or Cross-sectional studies/[Onder exp cohort studies vallen ook longitudinale, prospectieve en retrospectievestudies](1979596)2619and25(135)2726not(21or24)(101)–100uniek

301


Embase(Elsevier)

('uveitis'/exp/mj OR uveitis:ab,ti OR panuveitis:ab,ti OR iridocyclitis:ab,ti OR iritis:ab,tiOR retinitis:ab,ti OR chorioiditis:ab,ti OR chorioretinitis:ab,ti OR scleritis:ab,ti ORvitritis:ab,ti)AND(infan*ORnewborn*ORnewANDborn*ORperinat*ORneonat*OR 'baby'/expORbaby*ORbabiesORtoddler*OR'minors'/expORminors*OR'boy'/expORboysORboyfriendORboyhoodORgirl*ORkidORkidsOR'child'/expORchild*ORchildren*ORschoolchild*OR 'schoolchild'/expOR 'school'/expAND child:ab,tiOR 'school'/expANDchild*:ab,ti OR adolescen* OR juvenil* OR youth* OR teen* OR 'under age' ORpubescen*ORpediatric*ORpaediatric*ORpeadiatric*ORschool:ab,tiORschool*:ab,tiORprematur*ORpreterm*ORsuckling*OR'pediatrics'/exp)AND('immunosuppressiveagent'/mjOR'methotrexate'/exp/mjOR'mycophenolicacid2morpholinoethyl ester'/exp/mj OR 'azathioprine'/exp OR 'cyclosporin'/exp OR'cyclosporin derivative'/exp/mj OR (immunosuppress* NEAR/2 agent):ab,ti ORmethotrexate*:ab,tiORazathioprine*:ab,tiORcyclosporine*:ab,tiORcyclosporin*:ab,tiORdmard*:ab,tiOR 'diseasemodifyinganti-reumaticdrug':ab,tiOR 'diseasemodifyinganti-reumatic drugs':ab,ti OR (systemic NEAR/5 (therapy OR treatment)):ab,ti ORtopical:ab,tiORcorticosteroid*:ab,tiOR 'corticosteroid'/exp/mj)AND[english]/limAND[embase]/limAND[2006-2014]/py('metaanalysis'/expOR'metaanalysis'ORcochrane:abORembase:abORpsychlit:abORcinahl:abORmedline:abOR (systematicNEAR/1 (reviewORoverview)):ab,tiOR (metaNEAR/1 analy*):ab,ti OR metaanalys*:ab,ti OR 'data extraction':ab OR cochrane:jt OR'systematicreview'/expOR'systematicreview'14referenties(SR),8uniek('clinicaltrial'/expOR'clinicaltrial'OR'randomization'/expOR'randomization'OR'singleblind procedure'/exp OR 'single blind procedure' OR 'double blind procedure'/exp OR'double blind procedure' OR 'crossover procedure'/exp OR 'crossover procedure' OR'placebo'/expOR'placebo'OR'prospectivestudy'/expOR'prospectivestudy'ORrct:ab,tiOR random*:ab,ti OR 'single blind':ab,ti OR 'randomised controlled trial':ab,ti OR'randomizedcontrolledtrial'/expOR'randomizedcontrolledtrial'ORplacebo*:ab,tiNOT'conferenceabstract':it86referenties,63uniekmajorclinicalstudy'/exp104referenties-79uniek


Bijlage6Evidence-tabellenEvidencetableTopicalebehandelinguveitisResearchquestion:Whatistheeffectofeyedropsinthemanagementofuveitis?5Studyreference

Studycharacteristics

Patientcharacteristics Intervention(I)

Control(C) Follow-up Outcomemeasuresandeffectsize Comments

Hedayatfar,2014

Type of study:RCTCountry:IranCompetinginterests:nonedeclared

Inclusioncriteria:unilateral acute anterioruveitis (AAU),at least2+anterior chamber cellsbased on theStandardization ofUveitis Nomenclature(SUN) Working GroupClassification, age 16years or older, attackduration less than a 1-week period, intraocularpressure (IOP) ≤ 21 mmHg at presentation, andnegative evidence forinfectious (eg, cornealscars, iris atrophy) orgranulomatous (eg,granulomatous keraticprecipitateor iris nodule)inflammationExclusioncriteria:eyes with hypopyon orfloridfibrinformation,previous unsuccessfultopical treatment,known cases of Behçet

GroupA:N=40eyesMethylprednisolone group.Nonpreservedmethylprednisolonesodiumsuccinate1%.GroupB:N=38eyesPrednisolone group. Preservedprednisolone acetate suspension1%(PredForte1%,Allergan,Inc),containing chloride (BAC)0.004%.Treatmentregimen:Patients were dispensed bottlescontaining 10 mL of the steroidsolu-tion and were asked to keeptheserefrigeratedandtodiscardthese after 4 weeks. Patientswereinstructedtoinstil1dropofstudy medications hourly in theaffected eyes for the first 72hoursandthenevery2hoursforthe rest of the week. Duringsleep time,betamethasone0.1%topicalointmentwasappliedinsteadofeyedrops.Homatropine2%eyedropswere

Length of follow-up:2weeksafterstarttreatmentLosttofollow-up:Intervention:2/40=5%eyes(dueto protocolviolation)Control: 4/38=11%eyes (n=2 due toprocotol violation,n=2 lost to follow-up)

Outcomemeasures:Inflammation measured as anteriorchambercellsandgradedaccording toSUN working group classification.Successful treatment defined asanteriorchambercellgrade≤1.Results:AnteriorchambercellsGroup A: 29/38 eyes (76.3%)successfullytreatedatday14Group B: 24/34 eyes (70.6%)successfullytreatedatday14Difference between groups notstatistically significant (p=0.582) (non-inferiority)OculardiscomfortAt the second-week follow-up visit,preservative-free methylprednisolone-treatedpatients reported a significantly lowersubjective discomfort compared withthatofgroupB.(0.55vs.1.43,P=0.01).IOP:ThedifferenceintheIOPwasnotsignificant between groups A and B at

Randomisation by usingbalanced blockedrandomizationmethod.Investigatorswereblindedtoallocation.Participantswerenotblindedto allocation because ofethical and feasibilityconstraints.Data of patients lost tofollow-upwere not analysed(no intention to treatanalysis)Restrictedinclusion/exclusion criteria:study only included patientswith pure anterior uveitis(idiopathic and HLA B 27related).Patientswithsevereinflammation (includingpatients with hypopyon orfibrin formation) and thosewho did not respond totopicaltreatmentinpreviousepisodeswereexcluded.


Studyreference




disease, cases withevidence for othercauses of their uveitis(eg, positive skintuberculin test), any slit-lamp evidence ofsignificant blepharitis ormeibomian glanddysfunction,concomitant topical eyedrops for chronic eyedisease (eg, glaucomamedication, artificialtears), and the recentuseofcontactlenses

prescribed for all the patientsevery8hours.At the first-week follow-up visit,thepatientswhodidnotimproveclinically were given anadditional regional steroidinjectionororalprednisolone.Patientswithagoodresponse inthefirstweekoftreatmentwereencouraged to continue the eyedrops in a tapering regimenaccordingtoclinicalresponse.

thefollow-upvisits Small sample size(imprecision)Co-medication(homatropine) (indirectnessofeffect)GRADE: low quality ofevidence due to lack ofblinding of patients (notpossible), no intention totreat analysis, imprecision,andindirectness.

Dunne,1979

Type of study:RCTCountry:UKCompetinginterests: notreported

Inclusioncriteria:casesofacuteunilateralnongranulomatousanterior uveitispresenting to theCasualty Department ofSt. Paul's Eye Hospital,Liverpool.Exclusioncriteria:notreported

Intervention/control:Clobetasone butyrate (N=16) vs.betamethasone phosphate:(N=18)vs.placebo(N=14)Treatmentregimen:Patientswere asked to instil thedropsdaily into the relevanteyeusing 2 drops 2-hourly each dayfor a period of 3 weeks. Inaddition,atropine1%dropswereinstilled twice daily and, whennecessary, acetazolamide forsecondaryglaucoma.

Length of follow-up:21daysLosttofollow-up:12/60=20%Fourpatientswerewithdrawnbecause ofworseningofthe condition andthey were laterfoundtohavebeen on placeboeye drops. Onepatientwasgivenanothermedicationinerrorafter starting the

Outcomemeasures:Changeinsignsandsymptomsscore.Signs: ciliary injection,oedema,keraticprecipitate, flare, cells in aqueous andin vitreous, exudate, posteriorsynechiae,ptosis,hypopyon.Symptoms:blurring,redness,watering,photophobia,pain.Clinically relevant difference in scorenotdefined.Results:Signs:Betamethasone better than placebo,statistically significant after 21 daystreatment.Clobetasone butyrate was notsignificantlybetterthanplacebo.Symptoms:

Randomisation method: notreported.Blinding of participants,personnel, outcomeassessors:notreportedData of patients lost tofollow-upwere not analysed(no intention to treatanalysis)Small sample size pertreatment group(imprecision)Co-medication (atropine)(indirectnessofeffect)GRADE: very low quality of


Studyreference




trial,1patientwaswithdrawn after 7days due todevelopment ofbilateral anterioruveitis, and 6patientsdefaultedIntention to treatanalysis:No

Betamethasone phosphate andclobetasone butyrate drops weresignificantlybetterthanplaceboafter3days' treatment. There was adifference at 7 days, though this justfailedtoreachastatisticalsignificance,probablyowingtothesmallnumbers of the placebo group. Thedifference between steroid andplacebo groups did not reach astatistical difference after 14 days and21days.IOP:clobetasonebutyratehadsignificantlyless effect on raising intraocularpressure in known steroid respondersand ocular hypertensives than diddexamethasone

evidence due to notreporting of randomisationand blinding method, nointention to treat analysis,imprecision, andindirectness.

Dunne,1985

Type of study:RCTCountry:UKCompetinginterests:Smith andNephew Ltdprovidedtolmetineyedrops

Inclusioncriteria:consecutivepatients presenting attheCasualtyDepartmentofthe Manchester RoyalEye Hospital with acuteendogenous non-granulomatous anterioruveitis.Exclusioncriteria:Patients on topical orsystemicsteroids for otherconditions and pregnant

Intervention/control:Tolmetin sodium dihydrate 5%solution(N=21)vs.prednisolonedisodium phosphate 0.5%(Predsol) (N=19) vs.betamethasonedisodium phosphate 0.1%(Betnesol)(N=20).Treatmentregimen:Patientswereaskedto instilonedrop into theaffectedeyeeverytwo hours during the wakingperiod of each day, and thistreatment regimen wassubsequently reduced by the

Length of follow-up:21daysLosttofollow-up:11/71=15%Four of theexcluded patientsdidnot return to theclinic for follow-upvisitsatanearlystage in the trial.Another four didnotreattendatall.One patient in the

Outcomemeasures:Changeinsignsandsymptomsscore.Signs: ciliary injection,oedema,keraticprecipitate, flare, cells in aqueous andin vitreous, exudate, posteriorsynechiae, ptosis, hypopyon, mobilityofaqueouscells.Symptoms: blurring, watering,photophobia,pain.Clinically relevant difference in scorenotdefined.ResultsSymptomscores.Between-groupcomparisonsshowed no statistically significant

Randomisation method:randomisedtreatmentcode.Blinding of participants,personnel: yes, Neitherpatientnor ophthalmologist wasadvisedofthenatureofthetreatment.Blinding of outcomeassessors:notreportedData of 11 patients lost tofollow-upwerenotanalysed,butdataofpatientsremoved


Studyreference




women examiningophthalmologistasrequired.Initiallyallpatientsalsoreceived atropine 1.0% oncedaily.

Predsol group wasinadvertentlychanged totreatment withBetnesol, andtheseresults wereexcluded. Twopatients in theBetnesolgroup developedbilateral uveitisandwereremovedfromthestudy.Intention to treatanalysis:During the courseof the trial anumberofpatientswere removedfrom the studybecause of lack ofresponse totreatment. Wherethis occurred thelast available signsand symptomsscoreshave been carriedover into missingassessmentperiods until theendofthetrial(21days).

difference in either total symptomscores at 1, 3, 7, 14, and 21 days orchangeintotalsymptomscoresatdays3,7,14,and21.Signscores:Comparisons between treatmentgroups for either total sign scores atdays1,3,7,14,and21orchangefrombaseline total sign scores at days 3, 7,14, and 21 showed no statisticallysignificant differences between thethreegroups.Neverthelessthetrendshowsthatthegreatestandmostrapidresponse was seen in the Betnesoltreated group. Predsol and tolmetingavesimilarresults.%treatmentsuccess(clinicallyjudged):Tolmetin:57%Predsol:68%Betnesol:90%Side effects (complaints of stinging orirritation):Tolmetin:30%Predsol:16%Betnesol:0%IOP:IOPwasoftenlowerintheaffectedeyeattheinitialvisit.In17%ofpatientspressures were the same and in 25%higher than in the non-inflamed eye.Thedistributionwassimilarinallthree

from trial due to lack ofresponse to treatment wereincluded (last availablescores)Small sample size pertreatment group(imprecision)Co-medication (atropine)(indirectnessofeffect)GRADE: low quality ofevidence due to notreporting of blinding ofoutcome assessor,imprecision, andindirectness.


Studyreference




groups. In 40-50% of the patients thepressure rose slightly during the trialandremainedthe same or decreased in theremainder.

Foster,1996

Type of study:RCT (twomulticenterstudies)Country:USACompetinginterests:individualinterests notstated.Investigationwas supportedby a grantfrom AlconLaboratories.

Inclusioncriteria:participation by malesandnonpregnant ornonlactating femaleswithanoculardiagnosis of uveitis(acute uveitis, recurrentiridocyclitis, or chronicuveitis) for whom atopical corticosteroidwasindicated.Exclusioncriteria:pregnancy, lactation, orthe use of inadequatebirth control methods;patients for whom atopicalcorticosteroid wascontraindicated; contactlens wear during thecourse of the study;uveitis secondary to alocal or systemicinfectious disease;concomitantmedications that couldinterfere withtherapeutic

Intervention/control:rimexolone 1% ophthalmicsuspension (Vexol 1%,Alcon) vs.1% prednisolone acetate (PredForteAllergan)study1(N=181):rimexolone (N=86) vs.prednisolone(N=95)study2(N=92):rimexolone (N=46) vs.prednisolone(N=46)Treatmentregimen:All patients were instructed toinstill their assigned studymedicationintheaffectedeyeoreyesasfollows:one to two drops every hourwhile awake during the firstweek, every two hours whileawakeduringthesecond week, four times a dayduringthethirdweek,twotimesa day for four days, and once adayforthelastthreedays.Concomitanttherapiespermittedduringthestudyweretheuseof

Length of follow-up:28daysLosttofollow-up:study1:21/181=12%useofprohibitedconcomitantmedications (N=6),dosing violations(overdose) (N=4),systemiccorticosteroid useprior to study(N=11).study2:7/92=7.6%useofprohibitedconcomitantmedications (N=2),dosing violations(N=4), lens opacity(N=1).Intention to treatanalysis:No

Outcomemeasures:Change in anterior chamber cell andflare.Clinically significant difference in cellscore (0-5) was a difference betweentreatments ofmore than 20% of scalerange,oronescoreunit.Intraocular pressure (IOP). Clinicallysignificantincreasewasdefinedas≥10mmHgraise.ResultsAnteriorchambercellscore:Rimexoloneandprednisolonereducedcells in the anterior chamber equallyeffectively in each study (P > 0.05) .Both treatments reduced the numberof cells in the anterior chamber bymore than one score unit frombaseline.Flarescore:InStudy1,rimexolonewasaseffectiveas prednisolone in decreasing flare atallvisitsexceptDay28,whentherewasa statistically, but not clinically,significant difference favouringprednisolone(P=0.04)·No statistically or clinically significantdifferences were noted between

Randomisation method: notreportedBlinding of participants andpersonnel: yes. The studymedicationsweresuppliedinidentical 5-ml maskedcontainers labeled with thepatient's identificationnumber.Blinding of outcomeassessors:notreported.Nointentiontotreatanalysisconcomitant therapiespermitted (imprecision ofeffect)GRADE: low quality ofevidence due to notreporting of randomisationmethod and blinding ofoutcome assessor, nointention to treat analysis,andindirectnessofeffect


Studyreference




response; corticosteroduse (topical or systemic)within 24 hours beforestudy entry; partial ortotal cataract interferingwith the fundusexamination;hypersensitivity to anycomponent of the studymedications; knownalcoholordrugabuse;oruseofanyinvestigationaldrug within 30 daysbeforereceiptofthestudymedication.

topical ocular medicationrequiredtocontrolanincreaseinIOP or photophobia during thestudy. The prescription ofcyclopentolate hydrochloride topreventsynechiaeformationwasalsopermitted.

treatmentsinStudyTwo.IOP:study1:6/88 (6.8%) rimexolone patients vs.11/93(12%)prednisolonepatientshad≥10mmHgincreasestudy2:1/46 (2.2%) rimexolone patients vs.8/46(17%)prednisolonepatientshad≥10mmHgincrease

LoteprednolEtabonate USUveitisStudyGroup,1999

Type of study:RCT(2parallel,randomized,double-masked,active-controlledcomparisonsconducted atac-ademic orprivatepractice clinicsandconductedinsequence)Country:USACompetinginterests:

Inclusioncriteria:Patients aged 18 to 75years with a clinicaldiagnosis of acuteanterior uveitis. A keyrequirement for studyentrywas a cell scoreofgreater than 1.5.Hypopyon was notallowedatentry.Also required for entrywasocularpain(≥1onascale of 0 to 3), anteriorchamber flare (≥ 1 on ascale of 0 to 4),photophobia (≥ 1 on ascale of 0 to 3), andpresence of ciliary flush.If the patient hadprevious episodes of

Intervention/control:Study1:loteprednol etabonateophthalmic suspension 0.5%(N=36) vs. prednisolone acetateophthalmic suspension 1.0%(N=34)Treatmentregimen:days0to7,8timesperday;days8to14,6timesperday;days15to21,4timesperday;afterday21therate of dosing was tapereddependingontheseverityoftheuveitis.Iftheanterior chamber cell ratingwas0, treatment was to beconcludedbytaperingthedosingregimenfrom4timesperdayto

Length of follow-up:Study1:Upto35daysStudy2:Upto28daysLosttofollow-up:Study1:4/70=6%2 patients, one ineach group, wereobserved only atbaseline. 2patients, one ineach group, hadalready enrolledfor their felloweye.

Outcomemeasures:- Distribution of time for anteriorchambercellcounttoreturntoaratingof0.-Primaryefficacy:achievementof0cellscorebyday35(study1)orbyday28(study2).-Secondaryefficacy:0flarescorebyday35orday28aswellasresolutionofpainandphotophobia.ResultsMediantimetoscore0:Study 1: days 11-17 for both groups(p=0.290)Study 2: days 6-10 for both groups(p=0.105)%patientsachieving0score:Study 1: 74% loteprednol vs. 88%

Randomisation method:computer generatedrandomisation. Medicationswere supplied in opaqueplasticcontainerswith opaque dropper tips,andtheiridentitywasnotdisclosed.Blinding of participants,personnel: likely, double-maskedBlinding of outcomeassessors:notreportedPublication bias: Study 1consisted of two almostidentical protocols, onecarried out in the United


Studyreference




Supported byPharmosCorporationand Bauschand LombPharma-ceuticals,Inc.At the timethat this studywasconducted, DrHowesandMsCoultas wereemployees ofPharmosCorporation,thedevelopersofloteprednoletabonate. DrStrahlman isan employeeof Bausch andLombPharma-ceuticals, theUnited Statesdistributor ofloteprednoletabonate.Allthree havehad stockrelationshipswithinthepastthree years.Drs Crockettand Novack

acute anterior uveitis,the most recent attackwastohavebeenmore than 6 weeksbeforeenrollment.Exclusioncriteria:Patients with knownsensitivity to the studymedications,uncontrolled glaucomaor ocular hypertension(intraocular pressure ≥25 mm Hg), hyphema,patients inwhomuveitiswas clearly secondary tosystemic infectious orinflamma-tory disease, posterioruveitis, pars planitis,choroiditis, significantmacular edema, orhistoryofsevere / serious ocularpathology or othermedical condition thatcould result in thepatient’s ability tocomplete the studysafely. If a patient wasusing a prescriptionmedication before studyentry,thedosingwasnottohavechanged within the

none over a 14-day period. Theon-treatment phase was frombaseline through the visit atwhich the cell rating reached 0,or week 7 occurred, or thepatientdiscontinued the treatmentprematurely. Although patientswith bilateral disease wereallowed entry and bilateraltreatment was employed, onlyoneeyequalifiedforallstudypatients.Except for the assigned maskedtest medications, cycloplegicagents to control posteriorsynechiae, and ocularhypertensives, no otherconcomitant ocular therapy wastobeusedduringthestudy.Concomitant systemicmedications used occasionally(such as over-the-counter painrelievers) were allowed at thediscretionoftheinvestigator.Intervention/controlStudy2:loteprednol etabonateophthalmic suspension 0.5%(N=84) vs. prednisolone acetateophthalmic suspension 1.0%(N=91)

Study2:5/175=3%Failedtoreturnforany on-treatmentobservations (3 inintervention and 2incontrolgroup)Intention to treatanalysis:modified intent-to-treat populationthat included onlypatients with atleast one on-treatmentevaluation.Study1:N=66Study2:N=170

prednisolone(p=0.194)Study 2: 72% loteprednol vs. 87%prednisolone(p=0.015)%patientsachieving0flare:Study 1: 71% loteprednol vs. 81%prednisolone(p=0.330)Study 2: 66% loteprednol vs. 82%prednisolone(p=0.017)Painorphotophobia:No statistically significant differencesbetween treatment groups in pain ofphotophobiainbothstudies.Adverseevents:In study 2, two patients in theloteprednol group (cystoid macularedema, decreased visual acuity andvarious ocular symptoms, and twopatients in the prednisolone group(interstitial keratitis and increase inage-relatedmaculardegeneration).Intraocularpressure:An increase in IOP of > 10mmHgwasobserved more frequently in patientsreceiving prednisolone acetate (N=7)than those receiving loteprednoletabonate(N=1).

States and the other in theUnited Kingdom. Because ofdifferencesinthestandardofuveitiscarebetweenthetwocountriesandbecausethesecond trial was laterconducted at US sites only,thedataof the UK sites in the firsttrialhavebeenomittedfromthisarticle.StudyandauthorssupportedbyPharmos.Co-medication (cycloplegics)(indirectnessofeffect)GRADE: low quality ofevidence due to notreporting outcome assessorblinding,possiblepublicationbias,andindirectness.


Studyreference




serve asconsultants toPharmosCorporation.

previousmonthandwasto remain stablethroughout the study.Pregnant or lactatingwomen were excludedfrom the study, andwomenofchildbearingpotential were requiredto be using adequatebirth control and testnegative to a blood orurinepregnancytest.

Becausethereducedsamplesizeconsidered in study 1 was lessthan that typically required foradequate power to detectmeaningfuldifferences,asecondlargerstudywasconducted. It was similar indesign to study 1, with theaddition of an enhanced dosingregimen more aligned withstandard clinical practice and ashorter treatment duration (28days). The minimum anteriorchamber cell score required forentrywas1.0.Treatmentregimen:days0to7,everyhour,upto16times per day; days 8 to 14,every2hours,up to8 timesperday;days15to21,4timesperday;days22to25, twice daily; and days 26 to28,oncedaily(morning).

Sand,1991

Type of study:RCTCountry:DenmarkCompetinginterests:DumexCopenhagensupplied test

Inclusioncriteria:age 18-80, mild tomoderate acute anterioruveitis (AAU), no attackofAAU3months beforeinclusion,noothereyedisease,nosevere systemic disease,no other anti-inflammatorytreatment

Intervention/control:1% indometacin in ricinus oil(N=25) vs. 0.1% dexametason inwater with addition ofhydrocypropylmelthylcelluloseand benzalkonium chloride(N=24)Treatmentregimen:Thedropswereadministered sixtimes daily. Treatment was in

Length of follow-up:14daysLosttofollow-up:3/25=12% inindometacin and1/24=4.2% indexametasongroup.Patients were

Outcomemeasures:Inflammation: scoring ciliary injection,aqueous flare and iris hyperemia eachona0-3scale.Symptoms: patients were asked forsubjectivesymptoms(graded0-3)Cure rate: defined as no clinical signsnorsymptomsofinflammation)IOPResults

Randomisation method: notreported.Blinding of participants,personnel:notreported.Blinding of outcomeassessors:YesNo intention to treatanalysis.


Studyreference




solution Exclusioncriteria:concurrent intraocularaffection apart fromincipient cataract andsenile maculadegeneration

most cases (18/24 indomethacinand 17/24 dexametason)supportedbyadministrationofacycloplegicthreetimesaday.Patients were withdrawn fromstudy in case of aggravation orlackofimprovementatday7.

withdrawn fromstudy due toaggravationor lackof improvement atday7.Intention to treatanalysis:No

Inflammation:No statistically significant difference ininflammatoryscoreatday14betweenthegroups.Symptoms:No statistically significant difference insymptomscoreatday14betweenthegroups.Curerate:Statistically significanthigher cure rateindexametasongroupatday7,butthisdifference was not statisticallysignificantatday14.IOP:No statistically significant difference inIOP between groups. IOP ranged from9-22mmHg.

Small sample size pertreatment group(imprecision)GRADE: low quality ofevidence due to notreporting of randomisationmethod, blinding ofparticipants and personnel,andimprecision.

Young,1982

Type of study:RCTCountry:UKCompetinginterests:Smith andNephew Ltdprovidedtolmetin(McNeilPharmaceuticals), D. Gilbert,and K. M.

Inclusioncriteria:patients who presentedconsecutively in theCasualty Department ofSt Paul's Eye Hospital,Liverpool,during the periodSeptember 1980 toFebruary1981with unilateral acuteendogenous non-granulomatous anterioruveitisExclusioncriteria:

Intervention/control:Unpreservedtolmetin5%(N=32)vs. prednisolone (Predsol) 0.5%(N=32) vs. preserved sterilesaline0.9%(N=30)Treatmentregimen:Patientswere instructed to instilthe trial drops every 2 hoursduringthe waking period and alsoatropine1%dropsonceaday.

Length of follow-up:21daysLosttofollow-up:6/100=6%Six patients wereexcluded fromanalysis,5failedtoreattend, and onedevelopedbilateraldisease. Notreported to whichtreatment groupsthese 6 were

Outcomemeasures:Symptoms and signs on a 0-3 severityscale. Symptoms and signs and scalenot defined/reported. Clinicallyrelevantimprovementnotdefined.ResultsTreatmentaltered:8 prednisolone, 10 tolmetin, and 12saline patients were judged to havefailed to respond within a 15-dayperiodandhadtheirtreatmentaltered.%treatmentfailures:

Randomisation method: notreported.Blinding of participants,personnel: likely, double-maskedBlinding of outcomeassessors:notreportedData of patients lost tofollow-upwere not analysed(no intention to treatanalysis)


Studyreference




Shawley, bothofSmithand NephewResearch Ltd,providedpersonalassistance.

Pregnant women,patientsundertheageof16,patients with one eye,andthoseonsystemicortopicalsteroids.

allocated.Intention to treatanalysis:No

Tolmetin:53%Prednisolone:31%Saline:47%%curerate:Tolmetin:47%Prednisolone:69%Saline:53%Thedifferencebetweenthegroupswasnotstatisticallysignificant.Improvement in symptoms and signsscores:All the treatment groups showedstatistically significant improvement intotal symptom scores at 3, 7, 14, and21days.The prednisolone group showedstatisticallysignificantimprovementintotalclinicalsignscores at 3, 7, 14, and 21 days, whilethe tolmetin group did not show asignificantreductionintotalsignscoresuntilthe14thday,andthesalinegroupshowed a significant reduction only at21days.

Small sample size pertreatment group(imprecision)Co-medication (atropine)(indirectnessofeffect)GRADE: very low quality ofevidence due to notreporting of randomisationand blinding of outcomeassessor, no intention totreat analysis, imprecision,andindirectness.

Mercieca,2010

Type of study:Cross-sectionalsurvey(retrospectivestudy)Country:UK

Inclusioncriteria:patientswithchronicuveitis affecting theanterior segment, whohadusedtopicalsteroidscontinuously for 2 yearsormore

Intervention:N=248Useoflong-termtopicalsteroidsComparison:A comparison group of 113patients with chronic glaucoma(but not uveitis) using long-term(more than 2 years)

Length of follow-up:not reported(morethan2yearsontreatment)

Primaryoutcomemeasures:Incidence of sub-conjunctivalhaemorrhage(SCH)Results:SCH:24/248 (9.7%) experienced single orrecurrentSCH.Ofthese,17(71%)used

No statistical analysis toadjust for potentialconfounders (e.g.comedication, duration anddose of steroids, differencesin duration and type ofuveitis)


Studyreference




Competinginterests:nonedeclared

Exclusioncriteria:notstated

prostaglandin analogue (72),beta-blocker (19) or both (22)wasalsoanalysedprospectively.

prednisoloneacetate1%,4(17%)usedrimexolone 1%, and 3 (12%) useddexamethasone0.1%.None of comparison group reportedSCHovertheprevious2years

SCH occurs more frequentlyin patients with long-termtopical steroid use than inpatients using long-termtopical antiglaucomamedication. The mostcommonlyassociatedsteroid(71%)isprednisoloneacetate1%, but this eye drop wasalsomore frequentlyused inthe study population, so theresult does not imply, thatthis steroid in particular ismorelikelytoleadtoSCH.

EvidencetableCorticosteroidimplantatenuveitisResearchquestion:Whatistheeffectofcorticosteroidimplantsinthemanagementofuveitis?Studyreference




0.7mgdexamethasoneimplantvs0.35dexamethasoneimplantvsshamprocedureLowder,2011

Type of study:multicentreRCTCountry: 18countriesCompetinginterests: Thisstudy wassponsored byAllergan,Inc,which

Inclusioncriteria:Patientswithadiagnosisof non-infectiousintermediate orposterior uveitis wereenrolled in this study ifthey were at least 18years of age, had avitreoushazescoreofatleast+1.5(ona scale of 0-4), and abest-corrected visualacuity(BCVA)of10to75

GroupA:N=770.7mgDEXimplantGroupB:N=760.35mgDEXimplantGroupC:N=76shamprocedureStudytreatment:Prior to each treatment, thestudyeyewasanesthetizedwithtopical and subconjunctival

Length of follow-up:26weeksLosttofollow-up:GroupA:4/77=5.2%GroupB:3/76=3.9%GroupC:5/76=6.6%

Primaryoutcomemeasure:Proportionofeyeswithavitreoushazescoreof0 (=no inflammation) atweek8.Secondaryoutcomemeasures:- Proportion of eyes with a vitreoushazescoreof0atweek26-Visualacuity-IOP-AdverseeventsResults

Randomization wasperformedcentrally(usinganinteractivevoice/web response system)bythe study sponsor and wasstratifiedbybaselinevitreoushaze (scoresof+1.5or+2 inonestratumandscoresof+3or+4in the other) by usingbalanced blockedrandomizationmethod.


Studyreference




participated inthe design ofthestudy,data analysis,andinterpretationandsupervised theprepa-ration of themanuscriptand approvedthe finalversion.Drs Robinson,Schiffman, Li,Cui, andWhitcup areem-ployees ofAllergan,Inc.

letters (20/630 to20/32). Only 1 eye wasdesignated as the studyeye. If both eyes wereeligibleforthestudy,therighteyewasdesignatedas the study eye.Patientswereallowedtouse the followingmedications underspecified conditions: (1)topical corticosteroidsandnonsteroidalanti-inflammatory agents ifdoseswere stable for atleast 2 weeks prior toscreening and remainedstable through thetreatment day on day 0,(2) systemiccorticosteroids if doseswere 20mg/d or less fororal prednisone (orequivalent for othercorticosteroids), werestable for at least 1month prior toscreening, remainedstable through thetreatment day on day 0,and were expected toremain stable throughweek8,and(3)systemicimmunosuppressors(eg,cyclosporine and

anesthetics and preparedaccording to standard clinicalpractice for eyes undergoingintravitreal injection. The DEXimplant was inserted into thevitreouscavity through the pars planausing a customized, single-use,22-gauge applicator. The shamprocedure followed the sameprotocol but used a needlelessapplicator.All patients were treated with atopical ophthalmic antibiotic 4times daily starting 3 days priorto the day of their studyprocedure(day0)andcontinuing for 3 days after theprocedure.Nonstudytreatments:Nonstudy treatments considerednecessaryforthebestcareofthepatientcouldbegivenatthediscretion of the investigator.Unless required forpatient care,the use of systemicimmunosuppressive therapy orcorticosteroids (systemic,periocular, intravitreal, ortopical) was prohibited. Thecriteria for the use of anti-inflammatory agents were anincrease from baseline in

Reasons for lost tofollow-up:N=2 adverseevents in group A,N=1lackofefficacyin group B, otherreasons (notstated):N=9Intention to treatanalysis:yes

%withvitreoushazescoreof0atweek8At baseline, the mean vitreous hazescore was approximately 2 in alltreatmentgroups(p=0.427).0.7mgDEX:36/77=47%0.35mgDEX:27/76=36%shamprocedure:9/76=12%Statistically significant differencebetween the DEX groups and sham(p<0.001).%withvitreoushazescoreof0atweek26Thepercentageofeyeswithavitreoushaze score of 0 was also significantlygreater in the 0.7-mg DEX implantgroupthantheshamgroupatweeks6through 26 (P≤0.014) and in the 0.35-mg DEX implant group at weeks 6through 12 and weeks 20 and 26(P≤0.030).There was no statistically significantdifference between the 0.7-mg and0.35-mgDEXimplantgroups.VisualacuityThe proportion of eyes achieving atleast a 15-letter improvement frombaseline BCVA was 2- to 6-fold(statistically significant) greater in theDEX implant groups than the sham

The treatment investigatorperformed the implantplacement and othertreatment procedures andwas responsible for theoverall safety of studyparticipants but kept allstudy medicationinformation confidential anddid not collect efficacyinformation.Patients were masked withregard to study treatment,andthekeyefficacyvariableswerecollectedandevaluatedby follow-up investigatorswho were also masked withregardtostudytreatment.Theprimary efficacy analysiswas performed using allpatientswho were randomized totreatment (intention-to-treatanalysis).Nonstudy treatmentsconsiderednecessary for thebestcareofthepatientcouldbe given at the discretion ofthe investigator (indirectnessofeffect)


Studyreference




methotrexate)ifdoseswerestableforatleast3months prior toscreening, remainedstable through thetreatment day on day 0,and were expected toremain stable throughweek8.Exclusioncriteria:anyactiveoculardiseaseorinfection; uveitisunresponsive to priorcorticosteroidtreatment;the use of IOP-loweringmedications within thelastmonthandahistoryof glaucoma, ocularhypertension, orclinicallysignificant IOP elevationin response tocorticosteroidtreatment;IOPmorethan21mmHgat baseline; BCVA lessthan 34 letters in thenonstudy eye; or anyuncontrolledsystemicdisease. Patientparticipatedinapreviousclinical trial of the DEXimplant,hadusedtheFAimplantinthestudyeye,

vitreoushazescoreof1ormoreunitsfromweek3tojustpriortoweek8andavitreoushazescoreof+1.5ormorefromweek8toweek26.Theuseofeitherofthesetherapieswasrecordedasa rescue treatment. Otherprohibited treatments includednonstudy procedures or surgeryon the studyeye and theuseofanticoagulant agents within 2weeks of receiving studytreatment.

groupthroughoutthestudyperiod.Themean improvement from baselineBCVA was also significantly greater intheDEXimplantgroupsthantheshamgroupthroughoutthestudyperiod.IOPThepercentageofeyeswithintraocularpressure of 25mmHg or more peakedat 7.1% for the 0.7-mg DEX implant,8.7%forthe0.35-mgDEXimplant,and4.2%forthesham(P>0.05atanyvisit).AdverseeventsTheincidenceofcataractreportedin the phakic eyes was 9 of 62 (15%)with the 0.7-mg DEX implant, 6 of 51(12%) with the 0.35-mg DEX implant,and 4 of 55 (7%) with the sham(P>0.05).Other common ocular adverse eventsincludedconjunctivalhemorrhage(0.7-mgDEX implant group:23of76, 30%;0.35-mg DEX implant group: 12 of 74,16%; sham group: 16 of 75, 21%),oculardiscomfort (0.7-mgDEX implantgroup: 10 of 76, 13%; 0.35-mg DEXimplant group: 3 of 74, 4%; shamgroup: 6 of 75, 8%), eye pain (0.7-mgDEXimplantgroup:9of76,12%;0.35-mgDEXimplantgroup:8of74,11%;sham

Giventheinclusionandexclusion criteria for thisclinical study, the vision-relatedfunction results may not begeneralizable to all patientswithnoninfectious intermediateandposterioruveitis.Patients were treated withonlyasingleDEXimplantandfollowed up for only a 6-month period, which limitstheability to assess the risk ofcataract.Study was sponsored byAllergan who alsoparticipated in the design ofthe study, data analysis, andinterpretation andsupervised the preparationof the manuscript andapprovedthefinalversion.GRADE: moderate quality ofevidence due to possibleindirectness (strict in- andexclusion criteria) andpossiblecompetinginterests.


Studyreference




had periocularcorticosteroid injectionsinthestudyeye8weeksor less prior to thetreatmentvisit on day 0, hadhistoryofanyintravitrealdrug injection to thestudy eye 26 weeks orless prior to thetreatment visit unless itwas triamcinoloneacetonideat thedoseof4mgorlessinjected 26 weeks ormore prior to thetreatmentvisitonday0,or there was ananticipationtoinitiateorchangecurrentdosesof systemiccorticosteroids orsystemicimmunosuppressorsduring the first 8 weeksofthestudy.

group:10of75,13%),and iridocyclitis(0.7-mg DEX implant group: 7 of 76,9%; 0.35-mg DEX implant group: 1 of74,1%;shamgroup: 4 of 75, 5%). The between-groupdifferenceswerenotstatisticallysignificant for any of these adverseevents.NeedforrescuemedicationAt the first study visit (week 3), thepercentage of eyes requiring rescuemedication in the sham and 0.35-mgand0.7-mg DEX implant groups was 15%,3%, and 1% (P=.002 vs sham),respectively. At week 26, thecorresponding percentages were 38%,25%, and 22% (P=.030 vs sham).Throughout the study, the percentageof eyes requiring rescue medicationwasgreater inthe0.7-mgDEX implantgroupcomparedwiththe0.35-mgDEXimplantgroup,except forweeks3and26.This between-group difference,however, was not statisticallysignificant.

Lightman,2013same RCTasLowder,2011; for

Type of study:multicentreRCTCountry:Competing

Inclusioncriteria:Exclusioncriteria:

GroupA:N=770.7mgDEXimplantGroupB:N=760.35mgDEXimplantGroupC:N=76

Length of follow-up:26weeksLosttofollow-up:GroupA:4/77=5.2%

Primaryoutcomemeasure:National Eye Institute Visual FunctionQuestionnaire-25 (NEI VFQ-25) score.Clinicalsignificance was predefined as a 5- to10-point increase in the NEI VFQ-25subscaleandoverallcompositescores.

Because the NEI VFQ-25responses are based onvisioninboth eyes, results are highlyinfluenced by vision in thebetter-seeing eye. Resultspresented here are for all


Studyreference




detailsstudy: seeLowder2011

interests: shamprocedure

GroupB:3/76=3.9%GroupC:2/76=2.6%Intention to treatanalysis:Yes, but the NEIVFQ-25 analyseswere performedusing all patientswho wererandomized totreatment andwhohadat leastabaseline and onefollow-upassessment.Analytical sampleforNEIVFQ-25was220/229=96%.

ResultsBaselinescoresAt baseline, significant differenceswere foundbetweenDEX implant0.70mgandsham groups for overall compositescore,colourvision,dependency,socialfunctioning, and mental health andbetweenDEXimplant 0.35mg and sham groups foroverall composite score , near vision,distance vision, role difficulties, anddependency(datanotshown).Foreachsubscalewith significant differences inmean baseline NEI VFQ-25 scoresbetween the three treatment groups,theshamgroupreportedbettervision-relatedfunctioningscores.MeanchangeanalysesAfter 26 weeks, statistically significantchanges from baseline were observedbetweentheDEXimplant0.70mgandsham groups on NEI VFQ-25 overallcomposite, distance vision, vision-specific role difficulties, vision-specificdependency, vision-specific socialfunctioning, and vision-specific mentalhealthscores.Theimprovementsintheoverall composite scores weremaintainedat26weeksintheDEX implant 0.70 mg group, withpatientsreportingimprovementof10.1

patients,regardless of whether theirstudyeyewasthebetter-orworse-seeingeye.Study patients were treatedin only one eye. BCVA andvision-related functioningoutcomes may vary whenboth eyes are treated as isthecaseinclinicalpractice.GRADE: moderate quality ofevidencedue to indirectness(outcome influenced byvision in the better-seeingeye, strict in- and exclusioncriteria) and possiblecompetinginterests.


Studyreference




pointscomparedwith2.8pointsintheshamgroup.After 26 weeks, statistically significantchanges from baseline were observedbetweentheDEXimplant0.35mgandsham groups on NEI VFQ-25 overallcomposite score, near vision, anddistance vision. The improvements inthe DEX implant 0.35 mg group weremaintained at 26weeks,with patientsreporting changes in the overallcomposite scores of 8.0 pointscomparedwith 2.8 points in the shamgroup.ResponderanalysisBy 8 weeks, there were significantlymore ≥ 5-point responders for theoverallcom-posite score in the DEX implant 0.70mg (54.8%; P < 0.001) and 0.35 mg(60.3%; P < 0.001) groups comparedwith the sham group (27.0%). Thesedifferencesweremaintainedat16and26 weeks, favouring the DEX implanttreatmentgroups.After8weeks, therewere significantlymore ≥ 10-point responders for theoverall composite score in the DEXimplant0.70mg(45.2%;P<0.001)and0.35 mg (39.7%; P < 0.001) groupscompared with the sham group


Studyreference




(14.9%).0.59-mFAimplantvs.2.1-mgFAimplantJaffe,2006

Typeofstudy:multicentreRCT(26 centers inthe U.S. and 1inSingapore)Country:USA andSingaporeCompetinginterests:DrPearsonhasa financialinterest inControlDeliverySystems,hasreceivedconsultingfeesfromBausch&Lomb, and islisted onpatentsconcerningthistechnology.DrsMartinandCallanan havereceivedcon-sulting feesfromBausch&

Inclusioncriteria:males and nonpregnantfemales at least 6 yearsold,withatleastoneeyewithahistory of recurrentnoninfectious uveitisaffecting the posteriorsegment for at least 1year and were treatedwith at least one of thefollowing: (1) systemiccorticosteroid or otherequivalent systemictherapy for at least 3months beforeenrollment,(2)atleast2sub–Tenon’s capsulecorticosteroid injectionsfor the management ofuveitis during the 6months beforeenrollment,or(3)eithersystemic corticosteroidor sub–Tenon’s capsulecorticosteroid injectiontherapy, required by atleast 2 separaterecurrenceswithin6 months beforeenrolment. Additionally,patients had ≤ 10anterior chamber (AC)

GroupA:N=1100.59-mg fluocinolone acetonide(FA)implantGroupB:N=1682.1-mg fluocinolone acetonide(FA)implantStudytreatment:For patients with bilateraldisease, the eye more severelyaffectedreceivedtheimplant.After implantation, uveitismedications were tapered.Systemiccorticosteroid doses weredecreased by 30% per week to2.5 mg/day for 1 week, thendiscontinued. Corticosteroiddaily drop frequency wasdecreased by 1 drop at weeklyintervals, then discontinued.Immunosuppressive agentswerediscontinuedortaperedwithina6-week period at theinvestigator’sdiscretion.Perioperative, the followingmedication was given:cyclopentolate hydrochloride 1%and phenylephrine 2.5% fordilation,balancedsaltirrigating solution used for

Length of follow-up:34weeksLosttofollow-up:No(notreported)Intention to treatanalysis:NA

Primaryefficacyoutcomemeasure:comparison of the recurrence rate inthe implanted eye from the 34-weekperiod before implantation to the 34-weekperiodafterimplantation.Recurrencedefinedas:(1)increaseinthenumberofcellsintheACperhigh-powerfieldof≥2stepscomparedwithbaseline, (2) increase in vitreous hazeof ≥ 2 steps compared with baseline,(3)deteriorationinVAofatleast+0.30logMAR from screening/baseline (all 3criteria could not be attributable toconditions other than noninfectiousposterior segment uveitis), or (4)failure to be observed for clinicalexamination beyond the 24-week visit(to be conservative, these patientswere deemed to have had arecurrence,because they couldnotbeevaluated).Secondaryoutcomes:thecomparisonoftherecurrenceratesbetweenthe2doselevels(0.59mgand2.1mg),within-patientrecurrencerate(implant vs. fellow eye), need foradjunctivetherapy (preimplantation vs.postimplantation as well as within-patient),within-patientcomparisonsofVA,andCMEmeasurements.

Noplacebo/controlgroupforcomparison.Randomisationmethod:computer-generatedrandomization code.Treatment groupassignmentwas stratified based oninvestigativesiteandmethodof uveitis management(systemic therapy or localinjection before enrollment).Randomizationof studydrugwas in the ratio of 2:3 (0.59mgto2.1mg).Blinding:Theinvestigator,patient,andallpersonnel involved inthemonitoringorconductofthe study were masked tothestudydrugcodesandwillremain masked until afterthe study is completed andthedatabaseisfinalized.No (reported) lost to follow-up.Authors attribute stabilizedVAobservedinthisstudytoexcellent control ofintraocular inflammation,


Studyreference




Lomb, and DrJaffe hasreceivedresearchsupport fromControlDeliverySystems andBausch &Lomb. DrsLevyandComstock areemployees ofBausch &Lomb.

cellsperhigh-powerfieldandvitreoushaze≤grade 2 at the time ofimplantation. A VA of ≥+1.40 logMAR (20/500)in the study eye wasrequired; however, fortheSingaporesiteonly,patientshadtohavehadaVA≥+1.00logMAR (20/200) in thenonstudy eye due toinstitutional reviewboard requirements. Forpatients with bilateraldisease, only patients inwhom the investigatorfelt that it would bepossibletocontrolthefellow-eye ocularinflammation with localtherapy (topicalmedication or periocularinjection) were eligibleforenrollment.Exclusioncriteria:known allergy to FA orany component of thedelivery system, historyofposterioruveitis not accompaniedby vitritis or macularedema, or history ofiridocyclitis only with no

injection through the pars planato restore IOP at the end ofsurgery, if necessary, anantibioticinjectedsubcon-junctivally at theendof surgery,and a postoperative regimenconsisting of 1 drop ofprednisolone acetate (orequivalent)atleast4timesdaily,and1dropofabroad-spectrumantibiotic4timesdaily(excludingcorticosteroid combinations),and 1 drop of homatropine 5%(or equivalent) twice daily for 1weekaftersurgery.If therewasaclinical recurrencein either eye, patients weretreated first with periocularcorticosteroid injection and, ifnecessary, systemiccorticosteroids. Once therecurrence was under control,therapywastaperedasindicatedabove.Oral,systemic,andtopicalcorticosteroids andimmunosuppressiveagentsotherthan those specified in theprotocol were not permittedduring the studyunless requiredtotreatuveitisrecurrences

Results:Recurrence rate pre- vs. post-implantationimplanteye:0.59-mgFA:54.6%vs.6.4%(p<0.0001)2.1-mgFA:49.4%vs.6.0%(p<0.0001)bothdoses:51.4%vs.6.1%*(p<0.0001)* 6 of 17 (6.1%) recurrences due tofailure to be observed for clinicalobservation beyond week 24 (actualuveitic inflammationwasnotobservedclinically).felloweye:0.59-mg FA: 23.9% vs. 41.3%(p=0.0009)2.1-mgFA:18.0%vs.42.5%(p<0.0001)bothdoses:20.3%vs.42.0%(p<0.0001)Visualacuity(VA)Visual acuity stabilized or improved,defined as a < 1-line loss, in 87% ofeyes after implantation. Althoughsignificantly more implanted eyes(21%)hada≥3-lineimprovementinVAcompared with fellow eyes (6.0%;P<0.0001),thepercentageof eyes that lost ≥3 lines of vision didnot differ between the implanted andfelloweyes.Need for adjunctive therapy 34weeksafterimplantationimplanteyes:77% decline in need for systemic

therebypre-venting secondary retinalcomplications such asmacularedema. Data indicate thatreductionsintheareaofmacularhyperfluorescence,asurrogate for macularedema,can largely account for eyeswithimprovedVA.Although the study entrycriteria stated that all felloweyes had to be stable andcontrolled (as defined in theprotocol) by local therapy,thisdeterminationwasmadeby individual investigators ateach study site and, thus,wassubject to variability.Because all patients weretapered off of systemiccorticosteroid andimmunosuppressanttherapy,thismayhave resulted in anincreased number ofrecurrences in the felloweyes.Unclear how manyrecurrences were due tofailure to be observed forclinical observation beyond


Studyreference




vitreous cells or vitreoushaze.Addition-ally, patients wereexcluded if they hadvitreous hemorrhage, atoxoplasmosisscarinthestudy eye, peripheral RDin the planned area ofimplantation, mediaopacity precludingevaluationoftheretina and vitreous, orocular surgery on thestudy eye within 3months beforeenrollment.Patientswithahistoryorpresenceofuncontrolled IOP whileoncorticosteroidtherapyresulting in lossofvisionor IOP > 25 mmHgrequiring≥ 2 types of ocularantihypertensivemedication to lower IOPto < 25 mmHg wereexcluded. Patientstreated with chronicsystemic corticosteroidtherapy (> 15 mg ofprednisone daily) orsystemicimmunosuppressivetherapy to managenonocular disease or

medication, 97% decline in need forperiocular injections, 54% decline inneedfortopicalcorticosteroids.felloweyes:40% increase in need for periocularinjectionsand58%increaseinneedfortopicalcorticosteroids.IOPDuring the 34-week postoperativeperiod, increases of ≥ 10 mmHg wereobserved in 59% of implanted eyes(163/278),compared with 11% of fellow eyes(30/276)(P<0.0001).The proportion of eyes that requiredocular antihypertensive agentsincreased from 13.6% at baseline to49.1%atweek34forthe0.59-mggroup,and from14.2%to52.4% for the 2.1-mg group. implantgroup. By comparison, 9.2% of felloweyes at baseline and 15.2% of felloweyes at week 34 required ocularantihypertensivemedications.Oftheimplantedeyes,18(6.5%)requiredsurgicalinterventiontomanage elevated IOP before the 34-weekvisit.CataractsCataracts were reported as a seriousadverse event in 13.3% of implantedeyes, and 9.9% required cataract

week 24 (actual uveiticinflammation was notobservedclinically).Authors had competinginterests.GRADE: low quality ofevidence due to studylimitations (noplacebo/control group forcomparison, number ofrecurrencesdue to failure tobe observed for clinicalobservationbeyondweek24unknown, possibleconfounding) and possiblecompetinginterests.


Studyreference




thosewithHIVwerealsoexcluded.

surgery (10.9% in the 0.59-mg groupand 9.2% in the 2.1-mg group). Incontrast, 2.7% of fellow eyesunderwent cataract surgeryduring thesamefollow-upperiod.Otheradverseeventsprocedural complications (26%), eyepain (27%), and hypotony (IOP < 6mmHg)(9.4%)ofimplantedeyes.Five eyes required explantation: 2implants were removed foruncontrollable elevated IOP, 1 as aresult of endophthalmitis, 1 due to anunrelatedintraocularlymphoma,and1after severe late postoperativehypotony.NB: There were no statisticallysignificant differences in any of theparameters studied for the 0.59-mgimplant, compared with the 2.1-mgimplant.

Callanan,2008same RCTas Jaffe2006; fordetailsstudy: seeJaffe2006

Typeofstudy:Country:Competinginterests:

Inclusioncriteria:Exclusioncriteria:

GroupA:N=1100.59-mgFAimplantGroupB:N=1682.1-mg FA implant. 70 subjectsreceived the original 2.1-mgimplant and 98 received theredesigned2.1-mgimplantStudytreatment:Approximately 9 months aftercommencementofthisstudy,

Length of follow-up:3yearsLosttofollow-up:Group A:12/110=10.9%Group B:25/168=14.9%Reasons:adverse events (7

PrimaryefficacyoutcomemeasureDifference in uveitis recurrence ratebefore and after implantation in theimplanted eye. Recurrences weredefinedas:(1)anincreaseof2ormoresteps in the number of anteriorchambercellscomparedwithbaseline;(2) an increase of 2 or more steps invitreoushaze comparedwithbaseline;or (3) a deterioration of at least 0.30log-MAR in VA from screening orbaseline without an obvious alternate

The protocol-requiredwithdrawal of systemicmedications followingimplantation may havecontributed in part to thedifference in uveitisrecurrence rates betweenimplanted eyes andnonimplanted fellow eyes(ie,by contributing to anincrease in uveitisrecurrences in the fellow


Studyreference




a release rate higher than theupper limit specified for the2.1-mgimplant was reported to thestudy sponsor by themanufacturer of the clinical trialmaterials. Study enrollment wasthen suspended and the 2.1-mgimplant was redesigned,following which enrollment intothe study resumed. Theredesigned 2.1-mg implant issimilar in structure to the 0.59-mg implant, which wasunchanged throughout thestudy.

ineachgroup),lost(3ingroupAand7in group B), other(2 in group A and11ingroupB).Intention to treatanalysis:yes,includedall of the enrolledsubjects whoreceived animplant andattendedatleast1postimplantationexamination.

cause.Secondaryoutcomes:VA,needforadjunctivetreatment,IOP,adverseeventsResults:(cumulative) Recurrence rate 1 yearbefore implantation and 1,2,3 yearsafterimplantationimplantedeyes:0.59-mg: 62% vs. 4%, 10%, 20%(p<0.01)2.1-mg:58%vs.7%,17%,41%(p<0.01)felloweyes:0.59-mg: 30% vs. 44%, 52%, 59%(p<0.01)2.1-mg: 22% vs. 47%, 51%, 55%(p<0.01)No statistically significant differencesbetween the 0.59-mg and 2.1-mg(original and redesigned combined)dose groups over the 1-and 2-yearpostimplantationperiods.Buta significant difference between dosegroups over the 3-yearpostimplantation period with a higherrecurrencerateinthe2.1-mggroup(P<0.01).VisualacuityImprovement>3linesat3years:23%(22of94)of0.59-mgimplantsand

nonimplanted eyes ofsubjects with bilateraluveitis).GRADE: low quality ofevidence due to studylimitations (noplacebo/control group forcomparison, possibleconfounding) and possiblecompetinginterests.


Studyreference




18%(26of141)of2.1-mgimplantsvs.6% (5 of 90) and 4% (6 of 137) ofnonimplanted fellow eyes (P<0.01 forboth).Deterioration>3linesat3years:13%(12of94)of0.59-mgimplantsand21%(29of141)of2.1-mgimplantsvs.19%(17of90)and18%(25of137)ofnonimplantedfelloweyes(P>0.05).IOPduring3-yearfollow-up78% of implanted eyes (both dosegroups combined) required IOP-loweringeyedropscomparedwith36%offelloweyes(P<0.01), and 40% of implanted eyes(bothdosegroups combined) requiredIOP-loweringsurgerycomparedwith2%offelloweyes(P<0.01).SiximplantswereremovedduringthecourseofthestudyduetoelevatedIOPCataractsduring3-yearfollow-up93% (132 of 142) of phakic implantedeyes underwent cataract surgerycomparedwithonly20%(37of186)ofphakic non-implanted fellow eyes(P<0.01).OtherocularadverseeventsOcular adverse events (e.g. eye pain,conjunctival hyperemia, conjunctivalhemorrhage, blurred vision, reducedVA)werereportedin98%(273of278)


Studyreference




of implanted studyeyesand86% (239of278)offellownonimplantedeyes.The incidence of hypotony (IOP < 6mmHg)wassignificantlyhigher ineyesinthe0.59-mggroup(34%[37of110])and 2.1-mg group (46% [78 of 168])compared with fellow nonimplantedeyes (15% [41 of 275]; both dosegroups combined) at any time duringthe3-yearfollow-up(P<0.01forboth).1 case of endophthalmitis due toincom-pletewoundclosurefollowing0.59-mgimplantation.ExplantsOverall, a total of 22 subjects had theFAimplantsurgicallyremovedoverthecourse of the 3-year postimplantationfollow-up period (8 subjects in the0.59-mgFAimplantgroupand14inthe2.1-mgFAimplantgroup).Reasons:6 for uncontrolled elevated IOP, 6 forsus-pected depletion of study medication(5 of these subjects were reimplantedwith new Fai mplants), 3 forspontaneous dissociation of theimplant fromitsanchoringstrut (theseimplants were produced prior to theadoption of an improved adhesiveprocess), 1 each for: spontaneousexpulsion of the implant (this subject


Studyreference




was reimplanted with a new FAimplant), inadvertent lysis of theanchoring suture, endophthalmitis,necrotizing scleritis (in the area of theimplant in a subject with sarcoidosis),unassociated intraocular lymphoma,cytomegalovirus infection, andhypotony.

0.59-mgFAimplantvs.standardofcaretherapyPavesio,2010

Typeofstudy:multicentreRCT (37centers in 10countries)Country:France,Germany,Israel, Italy,Portugal,SaudiArabia, Spain,Switzerland,Turkey,UKCompetinginterests:Sponsored byBausch &Lomb, Inc.,Rochester,New York.Four authorsconsultant oremployee ofBausch &

Inclusioncriteria:Noninfectious posterioruveitis;quieteyesat thetime of treatment (onlyeye randomized toimplant had to be quietat the time of surgery);male or nonpregnantfemaleaged≥6years;≥1-year history ofrecurrent orrecrudescent unilateralor asymmetric NIPU notassociated withsignificant systemicactivityofanyunderlyingdisease; more severelyaffected eyes with ≥ 2separate recurrences ofNIPU and the lastepisode occurring within8 months of enrolment;more severely affectedeyes were treated withsystemic therapy (andimmunosuppressive

Intervention:N=720.59-mgFAimplantSubjects in the implant groupreceived the implant in only 1eye (most severey affected incaseofbilateraluveitis),followedby tapering of the steroids orotheragentsControl:N=74Standardofcare(SOC)therapyForpatientstreatedwithsteroidsalone at inclusion, the level ofsteroids was consideredunsatisfactory so animmunosuppressive agent wasadded to lower the level ofsteroiddoses (4–6 weeks later to aminimum dose of 0.1 mg/kgdaily).Ifan immunosuppressive agentwas not recommended, the SOCpatients were managed bymaintainingthelevelofsystemicsteroidsatahigherlevelof>0.2

Length of follow-up:24monthsLosttofollow-up:15/146=10.3%n=6 (implantgroup)discontinuedbefore treatmentandwereexcludedfromtheintent-to-treatpopulation.Discontinuationbefore 2-yearfollow-up: AE (n=4in implant group),withdrawal ofconsent (n=1 inSOC group), andloss to follow-up(n=1 for implantgroup,n=2forSOCgroup).Intention to treat

Primaryefficacyoutcomemeasure:Timetofirstrecurrenceofuveitisinthestudy eye occurring in the 24 monthsafterrandomisationfortheSOCgroupandinthe 24months after theweek 12 visitfortheimplantgroup.Uveitis recurrencewas defined as a 2-stepincrease or more in the number ofanterior chamber cells from baselineper high-powered field (1.6X using 1-mmbeam),anincreaseinthevitreoushazeof2stepsor more from baseline (graded withreference photographs provided toeach study center), or deterioration inVA of 0.3 ormore logMAR units fromthebestimprovedVAsince screening without alternatecauses.Secondaryoutcomesrecurrence rate (≥ 1 recurrence in 2-year treatment period), visual acuity

Randomisationmethod:randomizationcodewithtreatment randomizationnumbers assigned by acentrally administeredrandomization procedure.They were stratified bytreatmentsiteandaccordingto the type of treatmentbeing used at study entry:monotherapy (corticosteroidonly), bitherapy(corticosteroid and 1immunosuppressant), ortritherapy(corticosteroidand2 immunosuppressants). Aweighting factor was used,basedonthenumber of subjectspreviously assigned to eachtreatment group for each ofthestrata.Blinding:It was not possible to maskstudy treatments. Treatment


Studyreference




Lomb agents) for ≥ 1 month;less severely affectedeyes with: VA of ≥ 0.7logMAR (6/30) anduveitis requiring onlyperiocular injections ornotherapy;studyeyesattime of enrollment: VAof ≥ 1.4 logMAR (6/150)and ≤ 10 anteriorchamber cells/ high-power field and avitreoushazegrade≤2Exclusioncriteria:History of retinaldetachment,retinoschisis in the areaof implantation; mediaopacity precludingevaluation of the retinaand vitreous; presenceor history ofuncontrolled IOP whilereceivingsteroid therapyresultinginlossofvision;IOP>25mmHgrequiringatleast2antiglaucomamedications to bereduced to < 25 mmHg;known allergy orcontraindication tofluocinolone acetonide,systemic corticosteroids,or immunosuppressive

mg/kg daily of prednisoloneequivalent or by increasingsteroids in case of activity. Thiswould then be followed by aslow taper to aminimal dose of0.2mg/kgdaily or 10 mg/day for patientswhoseweightwasmorethan50kgThis standardized therapy wasmaintainedforatleast6months.For the SOC patients alreadytreated with steroids plusimmunosuppressive agents,steroids were maintained at aminimumdoseof0.1mg/kgdailyfor at least 6 months, and thenthe treatment doses weretapered.ConcomitantmedicationsMedications allowed before,during, and immediately afterthesurgeryincludedanesthetics,cyclopentolate hydrochloric acid1% and phenylephrine 2.5% fordilation (administered 2 to 4timesbeginning30minutes to2hours before surgery), balancedsalt irrigating solution injectedduring surgery and to restoreintraocular pressure (IOP) aftersurgery, and an antibiotic and asteroid to be injectedsubconjunctivally at the end of

analysis:All randomizedsubjects whounderwentat least1 assessment afterrandomizationwere included inthe intent-to-treatpopulation, and allefficacy and safetysummaries werebased on theintent-to-treatpopulation.

(>15 letters on ETDS charts frombaseline),CME,adverseeventsResults:Timetofirstrecurrenceimplant group: mean of 6.4 ± 7.0monthsSOCgroup:meanof7.1±7.2monthsThe survival distribution wassignificantlybetterwithimplantedeyesthanwithSOCeyes(P<0.01).Recurrencerateimplantgroup:18.2%SOCgroup:63.5%p<0.01Visualacuity(≥3linesimprovement)implantgroup:17.2%SOCgroup:14.3%p=0.66CME (> 1 mm2 reduction in area byfluoresceinangiography)implantgroup:86.5%SOCgroup:74.4%p=0.003Ocularadverseevents(implantvs.SOCgroup)Ocular adverse events related totreatment95.5%vs.39.2%

allocation was masked toboththeinvestigatorandthesubjectthroughtheuseofaninteractive voice responsesystem that informed theinvestigatorofthetreatmentgrouponlyafterconfirmationofinclusionofthesubject.Inaddition, some assessments,including fluoresceinangiography, fundusphotogra-phy, and laboratoryparameters,weremasked.Studypowercriterianotmet(Asamplesizeof75subjectsper treatment wasdeterminedtohave 85%power to detect adifference with respect totheprimaryendpointina2-tailedtest(α=0.05).StudysponsoredbyBausch&Lomb, Inc., Rochester. Fourauthors with competinginterests.GRADE: moderate quality ofevidence due to lack ofblinding, possibleindirectness (strict in- andexclusion criteria) andpossiblecompetinginterests.


Studyreference




agents; history of NIPUonlyoriritisonlywithnovitreitis,macular edema,vitreouscells,orvitreoushaze; infectious cause;vitreous hemorrhage ora toxoplasma scar in thestudy eye; ocularsurgery,traumaaffectingthe study eye, or bothwithin 3 months beforeenrollment, ortrabeculoplasty oryttrium–aluminum–garnet laser within 1month of enrolment;monocularityforreasonsother than uveitis;positive HIV test results,pregnancy or lactation;potential fornoncompliance, orparticipation in otherclinical studies within 1monthofenrolment.

surgery. Medications prohibitedduring the study included oral,systemic,andocularsteroids and immunosuppressiveagents other than the studyagents

Cataractextraction43/49 (87.8%) vs. 11/57 (19.3%);p<0.01IOPloweringmedication41/66 (62.1%) vs. 15/74 (20.3%);p<0.01IOPloweringsurgery14/66(21.2%)vs.2/74(2.7%);p<0.01Hypotony13/66 (19.7%) vs. 1/74 (1.4%);p=0.0003OtherseriousAEendophthalmitis:n=3vs.n=0retinaldetachment:n=1vs.n=2

0.59-mgFAimplantvs.systemictherapyMUST,2011

Typeofstudy:multicentreRCT(23centres)Country:USA, Australia,UK

Inclusioncriteria:age 13 years or older;diagnosis of non-infectious intermediateuveitis, posterior uveitis,orpanuveitisbyaMUST-certifiedophthalmologist; activeuveitis of a degree for

Intervention:N=129(245eyes)0.59-mgFAimplantImplant therapy began by usingtopical,periocular,orsystemiccorticosteroids to suppress anyanterior chamber inflammation.Implantationfollowedinthefirsteye within 28 days of

Length of follow-up:24monthsLosttofollow-up:implant group:11/129=8.5%systemicgroup:

Primaryoutcomemeasure:ChangeinBCVAfrombaselineto24monthsOtheroutcomemeasuresuveitis activity/control, complications,patient-reported vision- and generalhealth-relatedqualityoflife

Randomisationmethod:Randomization (1:1 ratio)was by variable length,permuted blocks within 2strata (clinical center,intermediate vs posterior orpanuveitis), withassignments produced byStata11.0


Studyreference




Competinginterests:Authors areconsultant forseveralpharmaceutical companies(e.g. Alcon,Allergan,Sanofi, GSK,GenenTech,Medtronic,Roche)

which systemiccorticosteroid therapy isindicated or such uveitisactivewithinthelast60days; uveitis with orwithout an associatedsystemic disease isacceptable if notinterfering with therapy;BCVAofhandmotionsorbetterinatleastoneeyewith uveitis; baselineintraocular pressure 24mmHgorlessinalleyeswithuveitis;collectionofrequired baseline datawithin 10 days prior torandomizationExclusioncriteria:Use of a fluocinoloneacetonide implantwithinthe last 3 years; DMinadequately controlled;known allergy to studymedication;uncontrolledglaucoma; advancedglaucomatous opticnerve injury; history ofscleritis; presence of anocular toxoplasmosisscar; pregnancy orcurrent breastfeeding;known HIV or otherimmunodeficiency

randomizationandinthesecondeye(ifindicated)within 28 additional days. Theprotocol dictated tapering anddiscontinuation of any systemiccorticosteroids andimmunosuppressive drugsinitially in use after implantplacement. Second eyes forwhich implantation was notindicated could be managedusingnonsystemictreatments.Control:N=126(234eyes)SystemictherapyPatients with activeinflammation at baselinereceived1mg/kg/dayupto60mg/dayofprednisoneuntileithertheuveitiswascontrolledor 4 weeks had elapsed. Aftercontrolwasachieved,prednisonewas tapered per studyguidelines.Casesalreadysuppressedatbaseline beganby tapering fromtheirinitialprednisonedose.Immunosuppression indicatedfor 1) failure to initially controlinflammation usingcorticosteroids; (2)corticosteroid-sparing in casesconsistently reactivating beforereachingaprednisonedoseof10

12/126=9.5%Intention to treatanalysis:yes

Results:ChangeinBCVAimplantgroup:+6.0letterssystemicgroup:+3.2lettersp=0.16Uveitiscontrolrateimplantgroup:88%systemicgroup:71%p=0.001CMEimplantgroup:22%systemicgroup:30%p=0.071IOPloweringtherapy/surgeryimplantgroup:61.1%/26.2%systemicgroup:20.1%/3.7%p<0.0001Cataract/cataractsurgeryimplantgroup:90.7%/80.4%systemicgroup:44.9%/31.3%p<0.0001Other serious adverse events (implantvssystemic)Glaucoma17%vs4.0%vitreoushaemorrhage16%vs5%hypotony

Blinding:Patients, clinicians, andcoordinators were notmasked. Visual acuityexaminers were masked,except for the 1- and 3-month visits, whenpostoperativesigns were expected to bevisible.ReadingCenterimageevaluations for ocularsequelaeofuveitisandoftherapy,andglaucoma assessments allweremasked.The protocol was modifiedduring early enrolment,broadening eligibility toimprove recruitment andmake results moregeneralizable.GRADE: moderate quality ofevidence due to lack ofblinding, possibleindirectness (modified in-and exclusion criteria) andpossiblecompetinginterests.


Studyreference




disease for whichcorticosteroid therapywould becontraindicated; patientsfor whom participationin the trial wouldconstitute a riskexceeding the potentialbenefits of studyparticipation; medicalproblems or drug oralcohol dependenceproblems sufficient toprevent adherence totreatment and studyprocedures

mg/day;and(3)specifichigh-riskuveitissyndrome.

8.4vs6.1%endophthalmitis1.3%vs0%retinaldetachment2.1%vs0.44%VisionrelatedQoL(meanchange)implantgroup:11.44systemicgroup:6.80p=0.043By 24 months both groups hadimproved, leaving a modest 4.6-unitadvantage for the implant group(P=0.04),ontheorderofthereported minimally importantdifference(4–6units).

EvidencetableSystemischebehandelingtoxoplasmoseResearchquestion:Whatistheeffectofantibiotictherapyinthemanagementoftoxoplasmosis?Studyreference




PYRIMETHAMINEVERSUSPLACEBOAcers,1964

Typeofstudy:RCTCountry:USACompetinginterests:Not reported,butdrugsusedin study were

InclusioncriteriaPatients withtoxoplasmicretinochoroiditis withfollowing criteria: (1) anactive retinitis, usuallywith overlying posteriorvitreous opacities, (2) apositive intradermaltoxoplasminskintest,(3)a positive Sabin

Intervention(N=10)PyrimethamineTreatmentregimen:Pyrimethamine: 200mg the firstday, 100mg the second day, 50mgondays3through15,and25mg from 16 through 56. Alsotrisulfapyrimidines(Neotrizine),2gm daily throughout the course,and prednisone (Deltasone), 40

Length of follow-up2yearsLosttofollow-upCompletenessoffollowupunclear.

Outcomemeasures• RecurrenceoflesionsResultsRecurrenceoflesions:In both groups 1 patient had recurrentlesions(RR=1.00;95%CI0.07-13.87).

Randomisation by usingrandom list. Concealmentof allocation unclear/notdescribed.Patients were blinded(identical capsules),blinding of outcomeassessorsnotreported.Completeness of follow-up


Studyreference




supplied bypharmaceuticalcompanies

méthylènebluedyetest,and(4)lackofsignificantclinical or laboratoryevidence for any otheretiology for thegranulomatous focaltypeofretinochoroiditis.Exclusioncriteriaone-eyedpersonswithalesion in the posteriorsegment whichendangered the maculararea.Alsoexcludedwerethosepatientswho livedoutside of the Baltimorearea and could not befollowed at regularintervals.

mgdailyforsevendaysandthen20mg a day for the next sevenweeks.Control(N=10)Lactose capsules andprednisoloneTreatmentregimen:Placebo lactose capsules andprednisone in the same dose asaboveregimen.

unclear.Small sample size(imprecision)Co-medication(indirectnessofeffect).GRADE:very lowqualityofevidence

Perkins,1956

Typeofstudy:RCTCountry:UKCompetinginterests:Not reported,butdrugsusedin study weresupplied bypharmaceuticalcompanies

Inclusioncriteriacases with positivetoxoplasmaantibodydyetestandposterioruveitis(subgroup)ExclusioncriteriaNotreported

Intervention(N=17)Pyrimethamine(Daraprim)Treatmentregimen:1tablet(25mg)dailyfor4weeksControl(N=12)PlacebotabletTreatmentregimen:1tabletdailyfor4weeks

Length of follow-up4weeksLosttofollow-upunclear, somecases have had tobe excludedbecause ofdifficulty in follow-up or interruptionof treatment byintercurrentillness

Outcomemeasures• Improvementinintraocular

inflammationResultsImprovementinintraocularinflammation15/17 (88%) versus 6/12 (50%) hadimprovement (RR=1.76; 95% CI 0.98-3.19)

Randomisation by usingrandom list. Concealmentof allocation unclear/notdescribed.Patients and outcomeassessorswereblinded.Completeness of follow-upunclear.Small sample size(subgroup)(imprecision).Only four weeks follow-up(indirectness).


Studyreference




GRADE:very lowqualityofevidence

PYRIMETHAMINE/AZITHROMYCINVERSUSPYRIMETHAMINE/SULFADIAZINEBosch-Driessen,2002

Typeofstudy:RCTCountry:NetherlandsCompetinginterests:Notstated

Inclusioncriteria:Active toxoplasmicretinochoroidal lesionlocated centrally withinthemajortemporal vasculararcades or ajuxtapapillary lesion(within a distance of 1disk diameter) in eithereye. The inclusioncriteriacovered theagesbetween 16 and 80years.Exclusioncriteria:Patients onimmunosuppressivemedications, wereknown to have AIDS,wereknown to have otherocular diseases, if theyhadusedantiparasitic drugs in aperiod3monthspriortothe study, or anycombination of thesefactors.

Group1(N=24):PyrimethamineandazithromycinTreatmentregimen:Pyrimethamine:100mgonday1,followedby50mg/dayAzithromycin:250mg/day,N=7,or500mgeveryotherday,n=17)Group2(N=22):PyrimethamineandsulfadiazineTreatmentregimen:Pyrimethamine: 100 mg on day1,followedby50mg/daySulfadiazine:4000mg/dayBoth groups received additionalmedication with folinic acid (15mg/day) and prednisone (40mgfromday3today10,followedbyagradualtaperingoff).Treatmentwasgiven forat least4 weeks. Continuation oftreatment was required in 10patients who still had densevitreous floaters, active retinalinflammation, or both despitethe4-weektreatment.

Length of follow-up:3 months afterstarttreatmentLosttofollow-up:3/22=14% fromgroup 2 had todiscontinuetreatment becauseofsideeffects

Outcomemeasures:• Visualacuity(improvement≥0.5

logMARunitsat3months• Recurrencesduringfirstyearafter

treatmentofpatientswith≥1yearfollow-up

• AdverseeffectsResults:VisualacuityGroup1:5/24=21%Group2:5/21=24%P=0.81Recurrences:Group1:5/15=33%Group2:7/12=58%P=0.10AdverseeffectsAdverse effects were more frequent inthe sulfadiazine group (8/24=33% in theazithromycin group, 14/22=64% in thesulfadiazine group P<0.04). Threepatientsofthesulfadiazinegrouphadtodiscontinue treatment, one patientwithknowncardiovasculardiseasebecauseofprogressive complaints of stenocardia,one patient because of severegastrointestinal and emotional distress,and another patient because of a skin

Randomisationmethod/concealment ofallocationnotdescribed.No blinding of patients.Only fundus photographsof the retinochoroidallesions and the optic diskwere evaluated by twoindependentophthalmologists in amaskedway.For outcomes visual acuityand disappearance ofinflammatory cells, datacould not be determinedforallpatients.Small sample size(imprecision)Co-medication(indirectnessofeffect).GRADE: low quality ofevidence


Studyreference




rashduetoallergytosulfadiazine.TRIMETHOPRIM/SULFAMETHOXAZOLEVERSUSNOTREATMENTSilveira,2002

Typeofstudy:RCTCountry:BrazilCompetinginterests:Nonedeclared

InclusioncriteriaPatients with history ofoculartoxoplasmosisandwith inactiveretinochoroidal scarsthat were consistentwith past episodes ofocular toxoplasmicretinochoroiditis and iftheyhadahistoryoftwoor more recurrentepisodes of activedisease during the prior5-yearperiod.Exclusioncriteriaactive intraocularinflammation, werepregnant, had HIVinfection,wereusingany systemicmedications, hadcataractorothermediaopacity that preventedvisualization of thefundus, had otherdiseases(suchassyphilisand tuberculosis) thatcould result in retinal orchoroidal inflammatorydisease, or had knownallergies to studymedications.

Intervention(N=61)Trimethoprim /sulfamethoxazole 800 mg, bothorallyevery3daysfor20monthsTreatmentregimen:Trimethoprim 160 mg andsulfamethoxazole 800 mg, bothorally every 3 days for up to 20months(theplanneddurationofthestudy)Control(N=63)Notreatment

Length of follow-up20monthsLosttofollow-upIntervention:6/61=9.8%Four developedmild allergicreactions,2 lost tofollow-upControl:4/63=6.3%Losttofollow-up

Outcomemeasures• Recurrenceoftoxoplasmic

retinochoroiditis,definedclinicallyasanewfocusofretinalinflammationeitheradjacenttoorremotefrompreexistingretinochoroidalscars.

• AdversedrugreactionResultsRecurrencerateIntervention:4/61=6.6%Control:15/63=23.8%P=0.01AdversedrugreactionIntervention:4/61=6.6%

Randomisation by usingcomputer-generatedrandom list. Concealmentof allocation unclear/notdescribed.Patients and outcomeassessorsnotblinded.Study fromSouthernBrazilwhere oculartoxoplasmosisiscommonlyseen and disease tends tobe severe, with frequentrecurrences (indirectness)(comparable to Dutchpopulation?)GRADE: low quality ofevidence


Studyreference




TRIMETHOPRIM/SULFAMETHOXAZOLEVERSUSPYRIMETHAMINE/SULFADIAZINESoheilian,2005

Typeofstudy:RCTCountry:IranCompetinginterests:Nonedeclared

Inclusioncriteria:Patients with oculartoxoplasmosisand:1) Location of lesionwithin zone 1 of theretina(regionextending3000µmfromthefovealcenter)7oralesion>2discdiametersin size with 3 to 4+vitreousinflammation withinzones 2 or 3. (Zone 2 isdefined as the regionextending anteriorlyfrom the border of zone1 to the equator, andzone 3 is defined as theregion from the borderof zone 2 to the oraserrata)2) Presence of retinallesion at least 500 µmoutsidethecenterofthemacula.3) Lack of history ofallergic reaction to thedrugsusedinthisstudy.4) Lack of any otheroculardisease.Exclusioncriteria:1)Visualacuity (VA)of<

Intervention(N=36):Trimethoprim /sulfamethoxazoleTreatmentregimen:2 tablets of trimethoprim (80mg)/ sulfamethoxazole (400mg)every12hoursfor6weeks.Oralprednisolone was administeredat1mg/kgdailystartingfromthethird day of therapy, and thedosewastaperedover2weeks.Control(N=35):Pyrimethamine/sulfadiazineTreatmentregimen:initial dose of 100 mg ofprimethamine daily for 2 days,followedbya25-mgdosedaily,2gofsulfadiazinedailyfor2daysfollowedby500-mg dosing every 6 hours, and 5mg of folinic acid daily for 6weeks. Oral prednisolone wasadministered at 1 mg/kg dailystarting from the third day oftherapy, and the dose wastaperedover2weeks.

Length of follow-up:At least24monthsaftercompletionoftreatmentLosttofollow-up:Intervention:6/36=17% (1 dueto development ofdrug allergy and 5due to incompletefollow-up)Control:5/35=14% (1 dueto development ofallergic reaction tosulfadiazineand4due to incompletefollow-up)

Outcomemeasures(secondary):• Visualacuity:meanchangeinVA

after6weekstreatment• Recurrencerate:recurrenceduring

24mosaftertreatment• Adverseeffects:adversedrug

reactionResults:VisualacuityIntervention:0.56 logMAR (from0.68 to0.12)Control:0.52logMAR(from0.57to0.09)P=0.75RecurrencerateIntervention:3/29=10.3%Control:3/30=10%P=0.64AdversedrugreactionIntervention:1/29=2.9%Control:1/30=2.8%P=0.98

Block randomisation usingrandomization tablets.Concealment of allocationunclear/notdescribed.Patients blinded, onlyfundus photographsevaluatedby 2 independent maskedobservers, otherassessmentsunmasked.No intention to treatanalysis (loss to FU 17%and14%).Small sample size andstudy not powered forsecondary outcomes (onlyfor reduction in size oflesion)(imprecision)Co-medication(prednisolone)(indirectnessofeffect).Subjects received lowermedication doses than arecommonly used in clinicalpractice?Study from Iran(comparable to Dutchsituation/population?)


Studyreference




20/200inthefelloweye,2) location of the lesionwithin the center (500µm) of the macula, 3)developmentofallergic reaction to themedication, 4)leukopenia (white bloodcell count < 5000) orplatelet count < 120000/ml,and5)lesionssmaller than 2 discdiametersinzones2and3.

GRADE: low quality ofevidence

TRIMETHOPRIM/SULFAMETHOXAZOLEVERSUSPLACEBOFelix,2014

Typeofstudy:RCTCountry:BrazilCompetinginterests:Nonedeclared

Inclusioncriteria:Active recurrentToxoplasma gondiiretinochoroiditis (a newfocus of necrotizingretinochoroiditis withactive inflammationeither adjacent to orremote from preexistingretinochoroidalscars, with positive IgGfortoxoplasmosis)Exclusioncriteria:under 18 years of age,immunocompromised(eg, acquiredimmunodeficiencysyndrome), orundergoing

Intervention(N=47):Trimethoprim /sulfamethoxazoleTreatmentregimen:1 tablet of trimethoprimsulfamethoxazole (800 mg/160mg)every2days.Control(N=48):Placebo tablet identical tointerventiontabletTreatmentregimen:1 identical placebo tabletcontaining starch without anyactiveingredientsevery2days.Before the randomisation, all

Length of follow-up:12monthsLosttofollow-up:Intervention:1/47=2.1%Control:1/48=2.1%Reasons notreported

Outcomemeasures:• Recurrencerate:within12months

(primaryoutcomemeasure)• Visualacuity:meanchangeinlettersResults:VisualacuityIntervention: 21 letters (from 58 to 79letters)Control:22letters(from52to74letters)P=0.90RecurrencerateIntervention:0/46=0%Control:6/47=13%P=0.03AdverseeffectsNo treatment-limiting toxicity wasobserved.

Block randomisation wasused. Concealment ofallocation unclear/notdescribed.Patients and outcomeassessorswereblinded.Study not powered forsecondary outcomes (onlyfor recurrence rate)(imprecision)No intention to treatanalysis.All patients were treatedwith trimethoprimsulfamethoxazole beforerandomisation.


Studyreference




immunosuppressivetreatments, or who hadconcomitantretinochoroiditis fromother causes (eg,tuberculosis).

patients were treated for activetoxoplasmic retinochoroiditiswith 1 tablet of trimethoprimsulfamethoxazole (800 mg/160mg)2timesdailyfor45days,andall lesionswerehealedafter thistreatment.

Duration of treatment(intervention and control)notreported.Study from Brazil(comparable to Dutchspopulation?)GRADE: moderate qualityofevidence

INTRAVITREALCLINDAMYCINVERSUSPYRIMETHAMINE/SULFADIAZINESoheilian,2011


Inclusioncriteria:Diagnosis of oculartoxoplasmosis and atleast 1 of followingcriteria: (1) optic nerveor macular involvementorthreatthereofbyan adjacent lesion, (2) alesion adjacent to largeretinal vessels, and (3)severe vitreousinflammation(>2+).Exclusioncriteria:(1) visual acuity (VA) ofworsethan20/200inthefelloweye,(2)locationofthe lesion within thecenter(500 µm) of themacula,(3)VAbetterthan20/30in the involved eye, (4)peripheral lesions

Intervention(N=40):intravitreal clindamycin plusdexamethasone(IVCD)Treatmentregimen:1-3intravitrealinjectionsof1mgclindamycin plus 400 µgdexamethasoneControl(N=41):ClassictherapyTreatmentregimen:pyrimethamine 25 mg daily(initial doseof 75mgdaily for 2days), sulfadiazine 500mgevery6 hours (initial dose of 4 g dailyfor2days),and5mgfolinicaciddaily for6weeks,aswellasoralprednisolone1mg/kgdaily for3weeksstartingfromthethirddayoftherapy

Length of follow-up:2yearsLosttofollow-up:Intervention:6/40=15%NospecificreasonsmentionedControl:7/41=17%5 no specificreason, 2 due tosevere skin rash, 1due tothrombocytopenia


after6weekstreatment• Recurrencerate:recurrenceduring

24monthsaftertreatment• Adverseeffects:adversedrug

reactionResults:VisualacuityIntervention:0.44 logMAR (from0.59 to0.17)Control:0.29logMAR(from0.50to0.21)P=notreportedRecurrencerateIntervention:2/34=5.9%Control:2/34=5.9%P=n.s.AdversedrugreactionIntervention: 2/36=5.6% (skin rash andthrombocytopenia)

Block randomisation usingcomputer-generatedrandomized list.Concealment of allocationunclear.Study investigators wereblinded and assessment ofVA and fundusphotographs (patients andother outcomeassessments were notblinded).Small sample size andstudy not powered forsecondary outcomes (onlyfor reduction in size oflesion)(imprecision)No intention to treatanalysis (loss to FU 15%and17%ingroups).


Studyreference




causing ≤ 2+ vitreousinflammation,and(5)severe media opacityprecluding clearphotography

Control: 4/34=11.8% (3 subconjunctivalhemorrhage,1raisedIOP)

Short follow-up for visualacuity and vitreousinflammation outcomes (6weeks and 12 weeks afterstart).Study from Iran(comparable to Dutchsituation/population?)GRADE: low quality ofevidence

Baharivand,2013


Inclusioncriteria:Patients with activeToxoplasmicretinochoroiditis(TRC)Exclusioncriteria:Patients with previoustherapiesforTRC,historyofallergicreactiontothedrugs used in this study,or presence of otheroculardiseases

Intervention(N=32):intravitreal clindamycin plusdexamethasone(IVCD)Treatmentregimen:1-2intravitrealinjectionsof1mgclindamycin plus 400 µgdexamethasoneControl(N=34):ClassictherapyTreatmentregimen:pyrimethamine 25 mg daily(initial doseof 75mgdaily for 2days), sulfadiazine 1 g every 6hours(initialdoseof2gdailyfor2 days), and 5 mg folinic aciddaily for6weeks,aswellasoralprednisolone 50 mg daily for 3weeksstartingfromthethirddayoftherapy.

Length of follow-up:6 months aftertreatmentLosttofollow-up:4 were lost tofollow-up (notreported to whichgroup they wereallocated)


after6months• Recurrencerate:recurrenceduring

24monthsaftertreatment• Adverseeffects:adversedrug

reactionResults:VisualacuityIntervention:0.38 logMAR (from0.62 to0.19)Control:0.35logMAR(from0.54to0.17)P=0.31RecurrencerateIntervention:4/32=12.5%Control:5/34=14.7%P=0.54AdversedrugreactionIntervention:0

Randomisation bycomputer random numbergeneration. Concealmentof allocation unclear/notdescribedThe outcome variableswere evaluated by amasked skilled retinaspecialistatbaselineandatfollow-ups (patients notblinded).Small sample size andstudy not powered forsecondary outcomes (onlyfor reduction in size oflesion)(imprecision)No intention to treatanalysis and groups andreasons for loss to FU notreported.


Studyreference




Control:1/34=2.9%(hepatotoxicity) High dose of sulfadiazineused in this studycompared to Soheilian2011.Study from Iran(comparable to Dutchsituation/population?)GRADE: low quality ofevidence

EvidencetableSystemischebehandelingacuteretinalenecrose(ARN)Researchquestion:WhatistheeffectofantiviraltherapyinthemanagementofARN?Studyreference




Tibbetts,2010

Typeofstudy:RetrospectivecohortstudyCountry:USACompetinginterests:Jay S. Duker,MD,Consultant:Alcon,Genentech,Ophthotech;Research

Inclusioncriteria:Unilateral ARN withminimum follow-up timeof 6 months. Thediagnosis of ARN wasestablishedusing criteriaestablished by theAmericanUveitisSociety.Beforethepublicationofthe American UveitisSociety guidelines in1994, inclusion criteriaconsisted of clinicalcriteria, including arapidly progressivenecrotizing retinitis, and

Group1:acyclovironlyeraN=36 patients treated during atimewhenacyclovirwastheonlyavailable antiviral treatment(1981to1997).Treatmentregimen:Patientsweretreatedinitiallywith intravenous acyclovir (500mg/m23timesperday)foraperiodof7to10days.Halfofthepatients(18/36)werefurthertreated with oral acyclovir 800mg5timesperdayforatleast6weeks, whereas the other halfwere not treated with oral

Length of follow-up:6 months afterstarttreatmentLosttofollow-up:Notreported

Outcomemeasures:-Visualacuity-RetinaldetachmentResults:Visualacuity:MeanlogMARat6months:Group1:1.74Group2:1.24Mean logMAR significantly better ingroup2(p=0.042)ChangeinlogMARat6months:Group 1: from 1.24 to 1.74 (p=0.0015;n=25)Group 2: from 0.946 to 1.24 (p=0.10;

Observational study (startswith low quality ofevidence)Different treatmentregimens and co-medicationinbothgroups.Clinically relevantdifference in outcomemeasuresnotdefined.No analysis to adjust forpotentialconfounders.GRADE:very lowqualityof


Studyreference




Support:TopconMedicalSystems, CarlZeissPharmaceuticals, Optivue;ScientificAdvisoryBoard: PalomaPharmaceuticals

prominent intraocularinflammation, includingvitritisandvasculitis.Exclusioncriteria:follow-up less than 6monthsandbilateralARN before initiation oftreatment.

acyclovir. The decision ofwhetherornottotreatwithoralacyclovir was dependent on theparticularpracticepatternofthetreating physician and was notinfluencedby theseverityof thedisease.Group2:newerantiviraleraN=22patientstreatedduringtheera of new antivirals such asvalacyclovir and famciclovir(1998to2008).Treatmentregimen:Patients were all treated withsystemic antiviral agents,including intravenous acyclovir,intravitrealantiviral injections, oral antiviraltherapy,orsomecombinationthereof. Systemic corticosteroids(initial dose of 30–80 mg daily)were initiated in77%ofpatients(17/22) and typically taperedover 2 to 6 weeks. All eyesreceivedtopicalsteroids (prednisolone acetate1% every 1–6 hours) during theinitial treatment period. Fifty-nine percent of patients (12/22)in the newer antiviral groupunderwentparsplanavitrectomyfor diagnostic sampling, vitreoushemorrhage, or retinal

n=22)Both groups had worsening in VA at 6monthsRetinaldetachmentThe rate for thenewerantiviral erawas23% per person-year, compared with15%perperson-yearintheacyclovir-onlyera(p=0.22).

evidence


Studyreference




detachment.Brydak-Godowska,2014

Typeofstudy:RetrospectivestudyCountry:PolandCompetinginterests:Notstated

Inclusioncriteria:Patients who were diag-nosed with self-limitingARNbasedontheclinicalpresentation,afterexclu-sion of other potentialcausesofchorioretinitis.Exclusioncriteria:Notstated

Intervention:Acyclovir and prednisolon (N=10patients)Treatmentregimen:Peripheral,mildretinitiswasdiagnosedinalleyesatbaseline.Initially,allpatientsweretreatedwithsystemicacyclovir(800mg,5timesaday),prednisone(typically40–60mg/day),andaspirininanoutpatientsetting.In6patients,treatmentwasdis-continuedat6monthsduetocompleteresolutionofinflam-matoryprocess.Treatment with valacyclovir andprednisone was continued in 2patients due to the incompletehealingofinflammatorylesions.

Length of follow-up:Variable(5monthsto11years)Losttofollow-up:None

Outcomemeasures:-ControlofinflammationResults:ControlofinflammationComplete resolution of inflammatorylesionswasobservedin8patients(80%).In 6 patients (60%), treatment wasdiscontinued at 6 months due tocompleteresolutionofthe inflammatoryprocess.Four patients (40%) with immunedeficiency showed signs and symptomsof chronic inflammation. Two patientsdid not respond to acyclovir (2 non-responders); however, those patientswere successfully treated with valacy-clovir. In 2 patients, the disease pro-gresseddespitetreatment.ComplicationsNeurological complications (encephalitisand meningitis) were observed in 2patients.

Observational study (startswith low quality ofevidence)Variablefollow-upVery small sample size(N=10)No analysis to adjust forpotentialconfounders.GRADE:very lowqualityofevidence

Aizman,2007

Typeofstudy:RetrospectivestudyCountry:USACompetinginterests:Nonedeclared

Inclusioncriteria:Patients withsymptomatic ARNsyndrome treated solelywith oral antiviralmedications (oralvalacyclovir orfamciclovir) at auniversity hospitalvitreoretinalservice.

Intervention:oral valacyclovir (N=4) orfamciclovir (N=4) (total N=8patientswith10eyes)Treatmentregimen:Patientsweretreatedwitheitheroralvalacyclovir1g3timesdailyor oral famciclovir 500 mg 3times daily until complete

Length of follow-up:Mean follow-up of36 weeks (range,7–72weeks)Losttofollow-up:None

Outcomemeasures:Primaryoutcomes:-Resolutionofactiveretinitisasdetermined by clinical ophthalmoscopicexaminationsandgradingofserialwide-anglephotographswherepossible.- Best-corrected visual acuity on finalfollow-up.Secondaryoutcomes:-Timetocompleteresolutionwas

Observational study (startswith low quality ofevidence)Variablefollow-upVery small sample size(N=8)No analysis to adjust for


Studyreference




Exclusioncriteria:Useofother systemicorintraocular antiherpeticmedication as part ofinitialtherapy.

resolution of retinitis wasobserved. The dose was thenslowly tapered over 2 to 6months. Chronic maintenancetherapy with oral acyclovir 400mgtwicedailywasemployedin4patientswithpresumedimpairedimmunity. All patients werestarted on oral prednisonetherapy when unequivocalregression of areas of retinalnecrosis was observed.Prophylacticlaserretinopexywasapplied immediatelyposterior tothe necrotic retina in eyes withsufficientlyclearmedia, generally 1 to 3 weeksafter the initiation of oralantiviraltherapy. No patient receivedaspirinunlessitwaspartoftheirtherapeutic regimen prior toonsetofARN.

defined as total disappearance of whitepatches of retinitis, with evidence ofretinal and retinal pigment epithelialatrophy.Results:ResolutionofactiveretinitisComplete resolution of retinitis wasobservedin10/10(100%)eyes.Mediantimetocompleteresolutionwas14days(average,17.0days)VisualacuityAtthelastexamination,thevisualacuitywas improved (≥ 2 Snellen lines) in 6(60%) eyes, stable in 2 (20%) eyes, andworsein2(20%)eyes.InvolvementcontralateraleyeNo patient with initially unilateralinvolvement (N=6) developed disease inthecontralateraleye.Complications3 patients developed rhegmatogenousretinaldetachmentthatwassuccessfullyrepaired with 1 vitrectomy. No patientdevelopedclinicalor laboratorysystemicadverse effects associated withtreatment.

potentialconfounders.GRADE:very lowqualityofevidence

Yeh,2014 Typeofstudy:Retrospectivestudy

Inclusioncriteria:Patients diagnosed withARN based on based oncharacteristic clinical

Group1:systemic antiviral alone (N=12patientswith15eyes)Acyclovir/valacyclovir/prednison

Length of follow-up:24months

Outcomemeasures:- Visual acuity. A two-line or greater VAimprovementwasconsideredasuccess.-Retinaldetachment.

Observational study (startswith low quality ofevidence)


Studyreference




Country:USACompetinginterests:The authorshave nofinancial orproprietaryinterest in thematerialspresentedherein

features defined byAmerican Uveitis Societycriteria, response toantiviralther-apy,andPCRdiagnosticsExclusioncriteria:ARN diagnosis wasinconclusive or if fewerthan6monthsoffollow-updatawereavailable

Treatmentregimen:Patients received 1) intravenousacyclovir 10 mg/kg/dose threetimesdailyfor2weeks,followedby acyclovir 800 mg five timesdaily or valacyclovir 1,000 mgthree times daily, or 2) oralantiviral monotherapy(prednisone).Group2:combination systemic andintravitreal (N=12 patients with14eyes)(Val)acyclovir plus foscarnetinjectionsTreatmentregimen:Patients received eitherintravenous acyclovir 10mg/kg/dose three times daily ororal (PO) valacyclovir 1,000 mgthree timesdaily in combinationwith serial foscarnet injections(2.4mg/0.1mL)every3to4daysuntil disease quiescence wasachieved(medianof3injections,rang: 1-7). Famciclovir 500 mgthree times daily was analternativeifacyclovirwascontraindicated due to renaldysfunction.

The final endpointforallanalyseswassetat24months,because the meanfollow-up of thecombinationtherapy group (26months) mostcloselyapproximated 24months.Losttofollow-up:None

ResultsVisualacuityPatientstreatedwithcombinationan-tiviraltherapyweremore likelytoattaintwo lines or more of VA improvementcompared to patients treated withsystemic antiviral drugs alone(p=0.0056).The incidence rate of a two-line orgreaterVAgainwas0.51perpatient-year(PY)inthe combination therapy groupcompared to 0/PY in the group treatedwithsystemicantiviralalone(p=0.0004).RetinaldetachmentFour eyes (29%) detached in thecombinationgroup,andnineeyes (60%)detached in the systemic therapy group(HR=0.44;95%CI0.12–1.43;p=0.16).The incidence of RD was significantlylower in the combination antiviraltherapygroupat0.29 events/PY when compared to 0.74events/PYinthesystemicantiviralgroup(p=0.03).Of the 13 eyeswith RDs, 12 underwentsurgicalrepair.Alleyeswereattachedatfinalfollow-up.PhthisisPhthisiswasobservedin3/15eyes(20%)from the systemic therapy groupand0/14 eyes (0%) treated with combination

Variable follow-up,differences in systemictreatment,limitednumbers of patients inbothgroups.No analysis to adjust forpotentialconfounders.GRADE: low quality ofevidence


Studyreference




therapy.Jeon,2012

Typeofstudy:RetrospectivestudyCountry:KoreaCompetinginterests:Nonedeclared

Inclusioncriteria:Patients with diagnosisARNExclusioncriteria:HIVpositive

Group1(N=27):prolonged oral acyclovir (>14weeks)Group2(N=28):shorterdurationoforalacyclovir(<14weeks)Treatmentregimen:All patientswere treatedwith ivacyclovir (500 mg/m2 x 3 timesdaily) for 7-13 days, followed byoral acyclovir therapy (800mg x5 times daily) for the next 1-24months. Oral corticosteroidswereintroducedwhentherewaseither an increase ininflammation or optic nerveinvolvement, such that visioncontinued to fall or an afferentpupillary defect. The dosage oforal corticosteroid was 1mg/kg/daywithgradual taperingby10mgevery5days.

Length of follow-up:Group 1: mean60.2monthsGroup 2: mean63.1monthsLosttofollow-up:Notreported

Outcomemeasures:-Involvementofthecontralateraleye-Visualacuity-RetinaldetachmentResultsInvolvementofthecontralateraleyeGroup1:1/27=3.7%Group2:6/28=21%P=0.036VisualacuityScoreof6/60orworse in28/55 (50.9%)patients(notspecifiedbygroup).Durationofacyclovirwasnotassociatedwith visual outcome. Multivariateanalysis failed to find any significantprognosticfactors.Retinaldetachment27/55=49%eyes(notspecifiedbygroup)

Observational study (startswith low quality ofevidence)Wide range of duration oftherapy(1-24months).GRADE: low quality ofevidence

EvidencetableUveitisSystemischebehandelingniet-infectieuzeuveitisResearchquestion:Whatistheeffectofnonsteroidsystemictherapyinthemanagementofuveitis?Studyreference




METHOTREXATEVSMYCOFPHENOLATEMOTEFILRathinam,2014

Type of study:RCT

Inclusioncriteria:16yearsorolder,

GroupA:N=40eyesoralmethotrexate(MTX)

Length of follow-up:

Outcomemeasures:

Randomisation by usingcomputer-generated


Studyreference




Country:SouthIndiaCompetinginterests:Funding forthis trial wasprovided byThatManMaySeeFoundationatUniversity ofCalifornia, SanFrancisco(UCSF), andTheSouthAsiaResearchFund

noninfectiousintermediate, posteriororpanuveitis,in past 60 days prior toenrolment, presence ofanyofthefollowing,acc.to SUN criteria, in atleast1eye:≥1+anteriorchamber cells, ≥ 1+anterior vitreous cells, ≥1+ vitreous haze, activeretinal or choroidallesions,≥ 15 mg oralprednisolone dose atenrolment,history of corticosteroidtaperfailure(i.e.inabilityto taper to prednisolone10 mg or less) or anobvious chronic diseasenecessitatingcorticosteroid sparingimmunosuppressivetreatment (i.e. Behcetdisease, multifocalchoroiditis andpanuveitis, serpiginouschoroidopathy orbirdshotretinochoroidopathy) asper standardization ofSUN working groupguidelines.

GroupB:N=38eyesoral mycophenolate mofetil(MMF)Treatmentregimen:Patients received antimetabolitetherapyatareduceddoseforthefirst 2 weeks to ensuretolerability (15 mg a week oralmethotrexateand 500 mg twice daily oralmycophenolatemofetil).After 2 weeks, the dose wasincreasedtoamaintenancelevelfortheremainderofthetrial:25mgaweekoralmethotrexateor1 g twice daily oralmycophenolate mofetil.Additionally, all patients takingmethotrexateweregiven1mgoffolicaciddaily.Theprotocolprovidedguidelinesregarding the administration ofsystemic and topicalcorticosteroids. Patients wereplacedonaminimumof15mgoforal prednisone a day atenrollment and taperedaccordingtoSUNguidelines.If patients experiencedintolerable symptoms or anonserious adverse event, theywere allowed to reduce theirstudy dose by 1 or 2 levels; the

6 months afterstarttreatmentLosttofollow-up:MTX: 6/41=14.6%patients (did notreceiveintervention, lostto follow-up, ordropout)MMF: 7/39=17.9%patients (did notreceiveintervention, lostto follow-up, ordropout)The primaryoutcome wasanalyzed with acomplete caseanalysis using aFisher exact test,excluding patientswho dropped outor were lost tofollow-up. Anadditional intent-to-treat analysiswas conductedusingregression-based multipleimputatio

Primaryoutcome:Treatmentsuccess(i.e.achievingcorticosteroid-sparing control ofinflammationinbotheyesatthe5-and6-monthvisit)definedas:1) ≤0.5+ anterior chamber cells, ≤0.5+vitreouscells,≤0.5+vitreoushaze,andnoactiveretinal/choroidallesions;2)≤10mgoforalprednisonedailyand≤2dropsofprednisoneacetate1% (orequivalent)aday;and;3) no declaration of treatment failurebecause of intolerability or safetyconcerns.Results:Treatmentsuccess:MTX:24/35=69%patientsMMF:15/32=47%patientsp=0.09 (no difference between thegroups)Adverseevents(≥1nonseriousAE):MTX:33/41=80%patientsMMF:32/39=82%patientsThere were no differences by arm inthenumber of nonserious adverse events(p=0.38)or in thenumberofpatientswho experienced ≥ 1 adverse event(p=0.99)

permuted blocks of size 4and6.All personnel responsible foroutcomemeasurements(i.e.,ophthalmologists, visualacuityexaminers,andopticalcoherence tomographyoperators)weremasked.Patients and studycoordinators wereunmasked.The primary outcome wasanalyzed with a completecase analysis, excludingpatientswhodroppedoutorwere lost to follow-up. Anadditional intent-to-treatanalysiswasconductedusingregression-based multipleimputation (results notreported).Unclear how many eyes ofeachpatientwereincluded.Small sample size(underpowered to detectstatistically significantdifference).Co-medication (1mg of folicacid daily toMTX group and


Studyreference




Exclusioncriteria:any infectious cause ofuveitis,chronichypotony(IOP < 5mmHg for > 90days), prior use of anyimmunosuppressivedrugfor the treatment ofuveitis (other than CS),periocular orintravitreale CS injectionin past 90 days,fluocinolone acetonideimplant surgery ineithereye in past 3 years,intraocular surgery inpast30days,VAofhandmotions or worse inbetter eye, pregnant orcurrently breastfeeding,evidence of active TB,syphilisorhepatitis

physician remainedmasked. Thefirstdosereductionwasto20mgformethotrexate or 1 g in themorning and 500 mg in theevening for mycophenolatemofetil. Treatment could befurther reduced to 15 mg formethotrexate or 500 mg twicedailyformycophenolatemofetil.

prednisolone) (indirectnessofeffect)GRADE: low quality ofevidence due to lack ofblinding of patients andinvestigators, imprecisionandindirectness.Even though bothmedicationsaregeneric,a4-week supply ofmaintenancedose methotrexate (25mg/wk) costs $169,whereasan equivalent supply ofmycophenolate mofetil (2g/d)costs$887.

CYCLOSPORINVS.PLACEBOORSTEROIDSBenEzra,1988

Type of study:RCTCountry:IsraelCompetinginterests:Notstated

Inclusioncriteria:Diagnosis of ocularBehcet's syndrome wassolelybasedon the findings ofinvolvementofthetriad:eyes,oralmucousmembranes,andgenitalia.Exclusioncriteria:abnormalities of kidneyorliverfunctionsorgross

Intervention:N=20patientsCyclosporinTreatmentregimenTreatment started with a singledaily dose of 10mg/kg/d,whichwasslowlytaperedto5mg/kg/das soon as a control of theintraocular inflammation wasobserved or a serum creatininelevel higher than 150% ofbaseline was recorded. Theinternistwas responsible for the

Length of follow-up:6 months afterstarttreatmentLosttofollow-up:Intervention:4/10=40%N=2lostforfollow-up, N=1 GIdiscomfort, N=1unreliablepatient

Outcomemeasures:VisualacuityExtraocularmanifestationsofBehcetResults:Visualacuity:Most eyes of patients receiving CsAdemonstrateabettervisualacuityaftertreatment than when entering thestudy,whereasmanypatientsreceivingconventional therapyhavea similarorworsevision.After 2 years of receiving CsA most

Randomisation by usingsealedenvelopes.Noreportofblinding.Small sample size, lost tofollow up rate high (40% inboth groups) and 4 patients(40%) in control groupswitched to cyclosporine infirstsixmonths(imprecision).No statistical analysis


Studyreference




hematologic orimmunologicimpairment

modulation of the drug regimenaccording to systemic clinicalmanifestations, side effects, andlaboratorydata.Control:N=20patientsConventional therapy(corticosteroids, N=17orchlorambucil,N=3)Treatmentregimen:startedonaregimenof1.0to1.5mg prednisolone/kg/d orchlorambucil(Leukeran), 0.1 to 0.2 mg/kg/d,and the dosage was loweredaccording to clinical response.The internistwasresponsible forthe modulation of the drugregimen according to systemicclinical manifestations, sideeffects,andlaboratorydata.

Control:4/10=40%N=3lostforfollow-up (steroids), N=1refused to takeassignedtreatment(leukeran)Four patients incontrol groupswitched tocyclosporine infirst six monthsbecauseofmarked worseningof their ocularcondition

patients continue to show stable orbetter visual acuity than baseline, andonly in twopatientswasunmaskingofthe treatment necessary because ofworseningoftheintraocularinflammatoryprocessesand/or visual acuity. When receivingconventional therapy, most patientshadto be unmasked because of markedworsening,andonlyonepatient isstillunder control after a follow-up of 2years.Extraocularmanifestations:Conventional therapy appears morebeneficial than CsA. Aphthousstomatitisisslightlybetter controlled with conventionaltherapy,whereasgenitalulcerstendtorecur less with CsA therapy. Skinlesionsandarthriticmanifestationsaredefinitely less problematic, withconventionaltherapythanwithCsA.

performed.GRADE: very low quality ofevidence due to lack ofblinding and very seriousimprecision.

De Vries,1990

Type of study:RCTCountry:NetherlandsCompetinginterests:Unclear.Sandozsupplied

Inclusioncriteria:active idiopathicposterior uveitis,panuveitis orintermediate uveitis, aninsufficient response tosystemic corticosteroids,and a best correctedvisualacuityof05orlessintheirbesteye.Thislastcriterion did not apply

Intervention:N=14patientscyclosporin plus low doseprednisoneControl:N=13patientsPlacebo plus low doseprednisoneTreatmentregimen:At entry into the study allpatients received a low dose of

Length of follow-up:One year afterstarttreatmentLosttofollow-up:Intervention:3/14=21%Onepatientmovedabroad and waslost for follow-up,

Outcomemeasures:Treatment success (i.e. number ofmonths of successful therapy beforethe uveitis relapsed defined asdecrease in visual acuity of ≥ 2 ranknumberscomparedwith the best visual acuity*, due touveitis, or (b) an unchanged visualacuity incombinationwithan increasein inflammatory activity score of ≥4points).

Randomisation by using arandomisation list (how itwasgeneratednotreported).One masked investigator,with no information abouttheassigned treatment,evaluated the efficacyparametersand decided about possible


Studyreference




cyclosporinand placebobut nomention offurtherrole

for patients withBehcet's disease orsympathetic ophthalmia,since they can be wellseparatedfromtheotheruveitis cases and sincetheir poor prognosisunder current therapy iswelldocumented.Exclusioncriteria:age under 18, presumedinfectious uveitis,endstagedisease with irreversibleretinal damage, cornealor lens opacitiespreventing theevaluationoftheefficacyparameters,anticipatedintraocular surgeryduring the study,contraindicationsto immunosuppression(that is, uncontrollableinfections, malignancy,orahistory of malignancy),contraindicationstooralcorticosteroid therapy,concomitanttherapywith cytostatic agentsornephrotoxicmedicines,impaired kidney or liverfunction,hypertension,

prednisone (0 3 mg/kg/day to amaximumof 20mg/day). In onegroup this was combined withcyclosporininasingledoseof10mg/kg/day, while the secondgroup received a placeboinstead. After two weeks oftherapy and depending on theclinical response (seebelow) thecorticosteroid dosage wasreducedby2.5mgper fortnight and eventuallystopped. After oralcorticosteroidshadbeentaperedofftozero,cyclosporin (or placebo) wasreduced by 1ml (= 100mg) permonth.Thedosageswere taperedoff inaccordance with protocol inorder to compare the twotreatment groupswith regard tothe number of months ofsuccessful therapy before theuveitisrelapsed.The dosage of corticosteroids orcyclosporin(orplacebo)couldbekept constant only in case of adecrease in visual acuity of 1ranknumber,comparedwiththebest visual acuity, owing touveitis, or in case of anunchanged visual acuity incombinationwithanincrease in inflammatory activity

onedidnotcomplywith the protocol,andonedevelopedcataract.Control:3/13=23%Onepatienthadtoundergo glaucomasurgery, onedevelopedcataract,andone hadunexplainedpositivecyclosporin bloodlevels, probablyowing to anaccidental changeinassignedmedication.The findings fromall the patientswho entered thestudy wereanalysed. Toaccountforthosepatients whodropped outduring the studytheefficacy resultswere expressed inKaplan-Meier

* in order to make comparisonsbetween the two measurement scalesthevisualacuityofeacheyewasgivena rank number. For example, visualacuitiesofhandmovementsinoneeyeand20/80 in theotherweregiven theranknumbers2and8respectively.Safety parameters: creatinineconcentrations, diastolic bloodpressureResults:Treatmentsuccess:Thecyclospringroup faredbetter thantheplacebogroupinnumberofmonthsofsuccessful therapy. However, thepositiveeffectof cyclosporinewasnotlasting after dose reduction, and thedifference between the two 'survival'curves did not reach statisticalsignificance(p=0155,logranktest).SafetyUnder treatment three patients of thecyclosporingrouphadanincreaseinserum creatinine concentrationexceeding 50% of the baseline value;one patient for three consecutivemonths and the others for only onemonth.Interestinglyalsoonepatientoftheplacebogrouphadsuchanincreasefor one month. This patient wasdiagnosed as having an intermediate

changesintherapyaccordingto the protocol. A secondinvestigator who knew theassigned treatment checkedthe safety parameters andrecordedthesubjectivesideeffects.Patients were likely to beblinded to allocation (notexplicitlymentioned).Small sample size(imprecision).Co-medication (prednisoneand dexamethasone 0.1%and/or atropine 1% eyedrops)(indirectnessofeffect)GRADE: low quality ofevidence due to lack ofblinding of all investigators,imprecisionandindirectness.


Studyreference




pregnancy,malabsorptionsyndrome,drugoralcohol abuse, and non-cooperation.

scoreofmorethan4points.Inordertosafeguardthedouble-maskeddesignofthestudydosereductionswerealsomadeintheplacebogroup.Thedosageofcorticosteroidsorcyclosporin(orplacebo)couldnotbeincreased.Theonlyconcomitantmedicationfor uveitis allowed wasdexamethasone 0.1% and/oratropine 1% eye drops.Subconjunctivalor parabulbar injections ofcorticosteroidswerenotallowed.Acombinationtherapywasgivenbecauseadouble-masked comparison ofcyclosporin versus prednisonewas not possible owing to thedifferent administration formsand the outward side effects ofcorticosteroids.

estimates of the'survival'curvesforthe two treatmentgroups

uveitis.Nopatientreceivedotherdrugsknowntobenephrotoxic.Onlyonepatientof theplacebogrouphadareductionincreatinineclearanceexceeding25%ofthebaselinevalueforonemonth, while four patients in thecyclosporin group had such areduction.Atraceofproteinuriawasoccasionallyfound in threepatients of theplacebogroup and four patients of thecyclosporingroup.In four cyclosporin patients thediastolicbloodpressureincreased15-20mmHg.

Nussenblatt,1991

Type of study:RCTCountry:USACompetinginterests:Notstated

Inclusioncriteria:Patients withintermediate orposterior noninfectiousuveitis, 10 years of ageor older, capable ofunderstanding the goalsoftheproject;hadactivebilateral disease with avisual acuity of 20/40 orworse in both eyesbecause of intraocularinflammation (active

Intervention:N=28patientsCyclosporinTreatmentregimen:10mg/kgofbodyweight/dayasa startingdosage.Thedosageofcyclosporine could be as high as15 mg/kg of body weight/day,but only for a short interval.Dosagedependedon the clinicalstatusofthepatientTopicalmedicationcouldbeusedanytimeduringthestudy.

Length of follow-up:Three monthsafter starttreatmentLosttofollow-up:6/56=11%Not reported fromwhich groups theywere.

Outcomemeasures:TreatmentsuccessDefined as: improvement in visualacuity of 15 letters (three lines) ormore in at least one eye, or animprovement of at least twoincrements on the vitreal haze scoringscheme. Additionally, patients takingprednisolone could takenomore than20 mg/day at the three-monthevaluation.Sideeffects

Randomisation method notdescribed.Patients and outcomeassessorsblinded.Small sample size(imprecision).Co-medication (topicalmedication) (indirectness ofeffect)


Studyreference




inflammation wasdefined as a recent[within four months]decreaseoftwoormore lines of visualacuity or active retinallesions or vitreal haze);and had no underlyingchronic infectiousdisorder,majororgandysfunction,orhistoryofneoplasia.Exclusioncriteria:Patientswhoanticipatedocularsurgerywithinthefirst six months of thestudy;whohadbeentreated for oculardisease with systemiccorticosteroids orcytotoxic agents for atleast one month beforeentering the study; whohad insulin-dependentdiabetesoruncontrolledsystemic hypertensionwith a diastolic pressuregreater than 90 mm Hgon two occasions; or afemale patient waspregnant (females ofchildbearing age wererequired to use anaccepted method of

Control:N=28patientsPrednisoloneTreatmentregimen:Patients were given a dose ofprednisolone (64 mg) that waspharmacologicallyequivalentto 80 mg of prednisone if theyweighed 70 kg or more, or theequivalent of 60 mg ofprednisone (42 mg ofprednisolone) if they weighedless than 70 kg. The maximaldose of prednisolone was theprednisoneequivalentof80mg/day for all patients. Dosagedepended on the clinical statusofthepatient.Topicalmedicationcouldbeusedanytimeduringthestudy.

Results:Treatmentsuccess:Cyclosporine:13/28=46%Prednisolone:13/28=46%Differencen.s.17patientsreceivingprednisolonetherapy as their initial course oftherapy were crossed over tocyclosporine therapy, whereas 13 ofthe cyclosporine patients crossed overto the prednisolone regimen. In bothgroups 2 patients had ≥ 15 lettersimprovementinVA.SideeffectsHypertension, alterations in the serumcreatinine concentration and highermean systolic and diastolic bloodpressuresweremoreoftenobservedincyclosporinegroup.

GRADE: low quality ofevidence due to unclearrandomisation method,imprecisionandindirectness.


Studyreference




contraception).AZATHIOPRINEVS.PLACEBOMathews,1969

Type of study:RCTCountry:AustraliaCompetinginterests:The work wassupportedbyagrantfromthe NationalHealth andMedicalResearchCouncil ofAustralia.

Inclusioncriteria:Adult patients withdiagnoses of active iritisoriridocyclitisExclusioncriteria:Notstated

Intervention:N=8patientsazathioprineControl:N=8patientsPlaceboTreatmentregimen:Patientsintheinterventiongroup were given 100 mgazathioprine twice daily for 3months and patients in thecontrol group received identicalinert tablets. Systemic or localcorticosteroid preparations andother standard treatments weremaintained (or added) asnecessary for uveitis, or forcomplicating systemic diseaseorglaucoma.

Length of follow-up:3 months afterstarttreatmentLosttofollow-up:None

Outcomemeasures:Improvement in symptoms (visualacuity,flares,intraocularpressure,cellsinanteriorchamber)Results:ImprovementinsymptomsPatient-reported: 1/8 (12.5%) controlpatients and 5/11 (45%) interventionpatients reported improvement(p=n.s.)Improvementinvisualacuity,flare,IOPnot statistically significant morefrequentininterventiongroup.Reduction in VOK more frequently inazathioprine group (41%) vs. placebogroup (25%), but difference was notstatisticallysignificant.AdverseeffectsOne patient developed a transientneutropenia while receivingazathioprine.

Randomisation method notstated.The patient, theophthalmologists, and thesupervising physician wereunawareofwhichpreparationwassupplied.Very small sample size(imprecision).Three patients whocompleted a course ofplacebo, received later acourse of azathioprine, theresults of which wereincludedintheanalysis;thusthe nineteen completedcourses includedelevenwithazathioprine and eight withplacebo (possibleconfounding)Co-medication (systemic orlocal corticosteroidpreparations and otherstandard treatments)(indirectnessofeffect)GRADE: very low quality ofevidence due to unknownrandomisation method,


Studyreference




imprecisionandindirectness.Yazici,1990

Type of study:RCTCountry:TurkeyCompetinginterests:The work wasfinanciallysupported byWellcomeFoundation

Inclusioncriteria:Group1:Male patients withBehçet‘ssyndrome,<40years, duration ofdisease ≤ 24months, nohistory or evidence ofuveitisGroup2:Male patients withBehçet ‘s syndrome ofany age or duration ofdisease, andophthalmologic evidenceofuveitisExclusioncriteria:Irreversible bilateral eyedisease, fundi notassessable, lived morethan a day’s journeyfrom the trial center,receivingimmunosuppressiveagents, levamisole, orpenicillamine inprevious3 months or systemiccorticosteroids inpreviousmonth

Intervention:azathioprineGroup1:N=12patientsgroup2:N=25patientsControl:placeboGroup1:N=13patientsGroup2:N=23patientsTreatmentregimen:Patients received eitherazathioprine (2.5 mg/kg/day ,roundedtothenearest25mg)ormatching placebo tablets.Patients left trial after severedrug reactions or onophthalmologicadviceincasesofsevere eye disease; treatmentwith an alternativeimmunosuppressive agent wasstartedwithoutbreakingthetrialcode. Patients with less severeexacerbations of eye diseaseremained in the study andweregiven additionalmethylprednisolone (usually1000 mg intravenously on threealternate days) or oralcorticosteroids.

Length of follow-up:24 months afterstarttreatmentLosttofollow-up:Intervention:3/37=8.1%Two for militaryservice,oneduetoconcern aboutpossibleazoospermia.Control:7/36=19%Two for militaryservice, three forunknown reasons,one death due topulmonaryvascular diseasedue to Behçet ‘ssyndrome,onedueto seekingmedicalcareelsewhere.

Outcomemeasures:Effects on eye disease (indolentanterior and posterior uveitis andretinitisthatcanleadtoblindness)Results:WithdrawalGroup2:6/23=26% patients on placebo werewithdrawnduetosevereeyedisease.DevelopmentofneweyediseaseGroup 1: 8/13 (62%) patients onplacebo and 1/12 (8.3%) patients onazathioprine developed eye disease(p<0.001).Group2:5/7(71%)patientsonplaceboand 0/7 patients on azathioprine withuniocular eye disease at startdeveloped eye disease in unaffectedeye(p<0.001).HypopyonuveitisGroup 1: no episodes of hypopyonuveitisGroup 2: 1/25 (4%) patients onazathioprine and 7/23 (30%) patientson placebo had episodes of hypopyonuveitis(p=0.018).VisualacuityThere was a small but significantdeterioration in visual acuity in the

Randomisation method notstated.Unclearwhowereblindedtoallocation (article onlymentions that trial wasdouble-blind)Small sample sizes(imprecision).Co-medication(corticosteroid treatmentremained available to allpatients) (indirectness ofeffect)GRADE: low quality ofevidence due to unknownrandomisation method,unclear blinding, imprecisionandindirectness.


Studyreference




placebogroup (deltavisualacuity3.06± 2.40; p<0.025) (change frombaseline).AdverseeffectsPatients taking azathioprine had lessfrequent oral ulcers, genital ulcers,arthritis. Gastrointestinal side effectswere more frequent in azathioprinethan placebo groups (23% vs. 18%;p<0.05). No serious side effectsrequiringwithdrawalwereattributabletoazathioprine.

EvidencetableSystemischebehandelingscleritisResearchquestion:Whatistheeffectofsystemictherapyinthemanagementofscleritis?Studyreference




RITUXIMABSuhler,2014

Typeofstudy:RCTCountry:USACompetinginterests:Three authorsare paidconsultantsfordiversepharmaceutical companies.

InclusioncriteriaPatients withnoninfectious scleritiswho had failed therapywith prednisone and ≥1other systemicimmunosuppressivedrugor were intolerant tosuch therapy; ≥18 yearsof age; on stable dosageof prednisone and atleast 1 steroid sparingagent 30 days prior toenrollment; active

Group1(N=6)500mg infusionsof rituximabatdays1and15Treatmentregimen:SeebelowGroup2(N=6)1000mginfusionsofrituximabatdays1and15Treatmentregimen:Each infusionwasprecededbya

Length of follow-up24weeksLosttofollow-upGroup 1: 1/6=17%duetosevereflareGroup 2: 1/6=17%due toexacerbationsAnother patientwas taken fromstudy due to

Outcomemeasures• reductioninthedoseofsystemic

corticosteroidorimmunosuppressivetherapyby≥50%by24weeks

• reductioninscleralinflammationascertainedbyimprovementinscleritisgradingscalediseaseactivityscoreof≥2and/oranoverallscoreof≤4asmeasuredbythepreviouslydescribedmodified25-pointMcCluskey/Wakefieldgradingsystemat24weeks.

• Paindecrease

Randomisation methodand concealment ofallocationnotdescribed.Study was double-blind,but does not report whowereblindedandhow.Very small sample size(imprecision)Co-medication(indirectnessofeffect).


Studyreference




Study was inpartsupportedby Genentech,but it had norole in designor conduct oftheresearch

disease; selectedpatients on biologicalsacceptable; concomitantautoimmune diseasessufficiently stable; noevidence of malignancy,infection or fibrosis;adequate renal function;men and women ofreproductive potentialmust agree to useacceptable method ofbirthcontrolExclusioncriteriaUntreated thyroiddisease; organthreatening disease,respiratory failure,seizures or psychosis,progressive neuropathy;positivehepatitis Bor C;history of positive HIV;previous treatment withrituximab; known activeinfection;historyofdrug,alcohol abuse;pregnancy; concomitantor previousmalignancies; significantcardiac or pulmonarydisease; any otherdiseaseorconditionthatcontraindicates use ofinvestigationaldrug,may

prophylactic dose of oralacetaminophen (1g), oraldiphenhydramine hydrochloride(HCl) (50mg)orequivalentdoseof a similar agent, andintravenous methylprednisolone(100 mg). Patients returned tothe clinic every 4 weeks formeasurement of safety andefficacy endpoints. Patients whodemonstrated an initial positiveclinical response to rituximab,butrelapsedat≥24weeks,wereeligible for retreatment with 2infusions of 1000 mg rituximabseparatedby2weeks.

exacerbations butunclear to whichgroupallocated.

Results≥50%steroiddecreaseGroup1:1/6=17%Group2:4/6=67%P=notreportedImprovementinscleritisgradeGroup1:5/6=83%Group2:5/6=83%P=notreportedPaindecreaseGroup1:3/6=50%Group2:4/6=67%P=notreportedAdverseeventsTherewerenosignificantadverseeventsthatrequiredstudydiscontinuation.



Studyreference




affect interpretation ofresults or render patientat high risk ofcomplications

METHOTREXATEJachens,2008

Typeofstudy:RetrospectivechartreviewCountry:USACompetinginterests:Nonedeclared

InclusioncriteriaPatients with diagnosisofscleritisExclusioncriteriaNotreported

Intervention (N=18patientswith27affectedeyes)methotrexateTreatmentregimen:Themost common starting doseof methotrexate was 10 mgweekly, with a range of 7.5 to12.5 mg, estimated by thepatient’s weight following the0.15 mg/kg weekly dosingschedule. The most commonmaintenancedosewas20mgweekly,witharangeof10to30mg weekly. The maximum dosedelivered was 35 mg. Folic acidsupplements were given to allpatients,withavaryingdoseof1to2mgdaily.

Length of follow-upThemeandurationof methotrexatetherapy was 19months (SD, 11monthsLosttofollow-upNone

Outcomemeasures• Inflammationcontrol,definedas

resolutionofinflammationintheaffectedeyesforthreemonthsorlonger

• Corticosteroid-sparingsuccess,definedaseitheranydecreaseindose,afinaldosageof10mgorless,orthelackofcorticosteroiduseduringmethotrexatetreatmentandinflammationcontrol

• Visualacuity(improvementnotdefined)

• AdverseeffectsResultsInflammationcontrol11/18(61%)patientsCorticosteroid-sparingsuccess10/11(91%)patientsVisualacuity14/27(52%)eyesimprovedAdverseeffects8/18(44%)patientsreportedAE.Most common: fatigue: 6 patients (onepatient discontinued treatment due tounbearablefatigue).

Observational study (startswith low quality ofevidence)Selection bias may beconsidered because ourpracticeisa tertiary referral centerand the patients includedinthestudy already werediagnosed,workedup,andtreatedbyother ophthalmologists byconventionalmeans.GRADE: low quality ofevidence


Studyreference




Other adverse effects included muscleaches and weakness, nausea, alopecia,andepi-staxis

MYCOFENOLAATMOFETILKolomeyer,2012


InclusioncriteriaPatients with non-infectious, non-necrotizing scleritis whowere treated with MMF≥ 6 months. All patientshad active, recurrentscleritis at initiation ofMMF therapy, and allothermedication,exceptfor tapering CS,remained stable duringcourseoftreatment.ExclusioncriteriaMean time spanbetweenappointments>3months

Intervention (N=22patientswith32affectedeyes)Mycophenolatemofetil(MMF)Treatmentregimen:Mean duration of MMF therapywas 19.1 months (range 6-54months). Mean ± SD startingdose of MMF was 1.25±0.5 g,while mean maintenance dosewas 2.0±0.75 g. maximum dosedeliveredwas2gtwicedaily.

Length of follow-up24monthsLosttofollow-upNotdescribed

Outcomemeasures• Inflammationcontrol,definedas

totalresolutionofbothsignsandsymptomsofscleralinflammationintheaffectedeye(s)for≥2months

• Corticosteroid-sparingsuccess• Visualacuity.Improvementnot

defined.• SideeffectsResultsInflammationcontrol20/22=91% patients had inflammationcontrol at 6 months. Mean time tocontrol was 2.8 months (range 2-8months).Corticosteroid-sparingsuccessCS sparing was achieved in 100% ofpatients at all follow-up time points(17/17 (100%)patients at 6months and4/4(100%)patientsat24months).MeanstartingCSdoseof30.8mgwasreducedby 91% to amean final dose of 5.8mg(p<0.05).VisualacuityVisonimprovedorremainedthesamein24/32(75%)eyes.

Observational study (startswith low quality ofevidence)GRADE: low quality ofevidence


Studyreference




Sideeffects14/22 (64%) patients reported sideeffects including leucopenia (n=7),gastrointestinal upset (n=4), abnormalliver function tests (n=3) and abnormalrenalfunctiontests(n=2).

NSAID’SKolomeyer,2012

RetrospectivestudyCountry:USACompetinginterests:Nonedeclared

InclusioncriteriaPatients with non-infectious, non-necrotizing scleritis andepiscleritis who weretreatedwith selective ornon-selective COXI ≥ 2months. All patients hadactive, recurrent scleritisat initiation of MMFtherapy, and all othermedication, except fortapering CS, remainedstable during course oftreatment.ExclusioncriteriaNotstated

Intervention(N=69)SelectiveCOXI:N=37Non-selectiveCOXI:N=32Treatmentregimen:SelectiveCOXI:Mean ± SD duration was 12.1 ±12.3months.Mean starting dose andmaintenance dose: 400 mg/dayand 373.2 mg/day (celecoxib,n=28)16patientsonCSconcurrently.Non-selectiveCOXI:Mean ± SD duration was 9.0±13.4months.Mean starting dose andmaintenancedose:148.1mg/dayand150mg/day(voltaren,n=27)10patientsonCSconcurrently.

Length of follow-upSelective: 31.1 ±31.4monthsNon-selective:16±15.4monthsLosttofollow-up

Outcomemeasures• Controlofinflammation.Definedas

resolutionofsignsandsymptomsofscleralinflammationintheaffectedeye(s)for≥2months

• GastrointestinalsideeffectsResultsControlofinflammationOverall, 29 (78%) patients on selectiveCOXIs and 25 (78%) patients on non-selective COXIs achieved inflammationcontrol after initial therapy regimen(p=1.0).GIsideeffectsThe overall rate of GI side effects was1/37(2.7%)forselectiveCOXIsand3/32(9.4%) for non-selective COXIs (p=0.33)(onediscontinuedmedication).

Observational study (startswith low quality ofevidence)GRADE: low quality ofevidence

TRIAMCINOLONEACETONIDEINJECTIONSohn,2011

Typeofstudy:RetrospectivestudyCountry:USA, Australia,

InclusioncriteriaAll patients who weretreated withsubconjunctivaltriamcinolone acetonideinjection (STI) for non-

Intervention (N=81patientswith69eyes)subconjunctival triamcinoloneacetonideinjection(STI).Treatmentregimen:

Length of follow-upMedian follow-upwas 28 months(range, 6-100months)

Outcomemeasures• Recurrence• Resolutionofsignsandsymptoms

(notdefined)• Adverseeffects

Observational study (startswith low quality ofevidence)Patient selection waslimited to those with non-


Studyreference




SingaporeCompetinginterests:Three authorsare consultantfor diversepharmaceuticalcompanies

necrotizing,noninfectious anteriorscleritis (diffuse ornodular) at 1 of theparticipating hospitals;had diffuse or nodularanterior scleritis whowerealreadyreceivingtopical drops(prednisolone, NSAID’s)for scleritis or systemicmedication for scleritisandassociatedsys-temiccondition.ExclusioncriteriaPatientswhohadfollow-upoflessthan6monthsafter STI, ocularhypertension (definedasIOP>21mmHg),historyof glaucoma or steroidresponse, necrotizingfeatures(de-fined as scleral thinningor destruction of thesclera, evidence ofvascular closure on red-free examination, oruveal show), andassociatedinfections.

Eyes were anesthetized withtopical 0.5% proparacaine dropsandcotton-tipped applicators soaked withproparacaine. For nodularscleritis,0.05 to 0.1 ml of triamcinoloneacetonide(Kenalog40mg/ml;Bristol-Myers Squibb Co., NewYork,NY)wasinjectedwitha25-or 27-gauge needle under theconjunctiva immediatelyadjacent to the nodule. Thosewith diffuse scleritis received upto0.2mlperinflamedquadrant.Median 1 injection per eye;average1.6injectionspereye.

Losttofollow-up24 eyes in 24patients wereexcluded becausefollow-up was lessthan 6 months, 2eyes wereexcluded for pre-existingnecrotizingdisease,and2eyeswere excluded forinfectiouscause.Thus,68eyesof53patients wereenrolled in thestudy.

ResultsRecurrence24 months after one injection, 22/68(32%)ofeyeshadrecurrence,whereasat48 months, 34/68 (50%) of eyes hadrecurrence. Median time to recurrencewas6months.Resolutionofsymptoms61/68 (90%) of eyes had completeresolution of signs and symptoms afteroneinjectionAdverseeffects7/68 eyes (10.3%) had subconjunctivalhemorrhage that resolvedspontaneously. 14/68 eyes (20.6%) hadocular hypertension not requiringintraocular pressure lowering therapy.Two eyes (2.9%) were treated withtopical IOP-loweringagentsalone,and2eyesrequired surgical intervention forglaucoma. None developed scleralnecrosisormelt.

necrotizing, noninfectiousscleritis with no history ofsteroid response, ocularhypertension,orglaucoma.GRADE: low quality ofevidence

Albini,2005

Typeofstudy:Retrospectivestudy

InclusioncriteriaPatientswithactivenon-necrotizing,noninfectious anterior

Intervention (N=35patientswith38eyes)subconjunctival triamcinoloneacetonideinjection(STI).

Length of follow-upMedian follow-upwas 29 months

Outcomemeasures• Recurrence• Resolutionofsymptoms(definedas

lackofanypain,episcleralinjection,

Observational study (startswith low quality ofevidence)


Studyreference




Country:USA,IsraelCompetinginterests:Nonedeclared

scleritis despite systemicor local anti-inflammatorytherapyExclusioncriteriaPatients with ocularhypertension (definedasIOP>22mmHg),historyof glaucoma or steroidresponse, withnecrotizing scleritis ornecrotizingkeratitis

Treatmentregimen:The affected eyes wereanesthetized with topical 0.5%proparicaine. A 25-gauge needlewasused to inject triamcinoloneacetonide. In eyes with nodularscleritis,0.05to0.1mlwas injected immediatelyadjacent to the nodule; areas ofdiffuse scleritis received 0.2 mlperinflamedquadrant

(range, 1-48months)Losttofollow-upNone

orscleraledema)• AdverseeffectsResultsRecurrence9/38(23.7%)eyeshadrecurrenceduringfollow-up. Median time to recurrencewas11months.Resolutionofsymptoms36/38 (94%) eyes had completeresolution of symptoms after a singletreatmentbythe6-weekfollow-upAdverseeffectsAdverseeventsincludedsubconjunctivalhemorrhages (5 eyes); transient ocularhypertension without evidence ofglaucoma(4eyes);cataract(2eyes);andglaucoma(2eyes) requiring medical management inonecaseandsurgicalmanagementintheother.

GRADE: low quality ofevidence

Johnson,2010


InclusioncriteriaPatients withnonnecrotizing scleritiswho underwent sub-Tenon corticosteroidinjections and initialfollow-up data within 5weeksafterinjectionExclusioncriteria

Intervention(N=13)sub-Tenon triamcinoloneacetonide(TA)injectionsTreatmentregimen:All patients were receivingsystemicmedications before thetimeofinjection. Five patients werereceiving NSAID’s, one of whomwas concurrently being treated

Length of follow-upUnclearLosttofollow-up2/13=15% (lost toFU)

Outcomemeasures• Recurrence• Improvementininflammation(not

defined)• AdverseeffectsResultsRecurrences8/11 (73%) had recurrences. The meantimetorecurrencewas18weeks(range,

Observational study (startswith low quality ofevidence)Very small sample size(N=11)(imprecision)GRADE:very lowqualityofevidence


Studyreference




with methotrexate. Six patientswere being treated withprednisone.Ofthese,onewas concomitantly receivingmethotrexate and anothersimultaneously was takingmycophenolatemofetil.

4 to 21 weeks); median time was 16weeks. The rate of recurrence was 3.3casesperperson-year.Improvementininflammation10/11(90%)patientshadimprovementAdverseeffects3/11 (27%) patients had adverse effects(2 with ocular hypertension, 1 withsubconjunctivalhaemorrhage)

DIVERSWieringa,2013

Typeofstudy:RetrospectivestudyCountry:NetherlandsCompetinginterests:Nonedeclared

InclusioncriteriaPatients diagnosed withscleritis and follow-up >3monthsExclusioncriteriaNotdescribed

Intervention(N=104)NSAID’s:N=42(N=33alsotreatedwithtopicalsteroids)Oral corticosteroids: N=64(usuallyin combination with localsteroids and sometimes withNSAID’s).On average, patients usedmorethan 7.5 mg daily oralcorticosteroids for a mean ± SDof 65 ± 72.4 weeks (median, 42weeks).Methotrexate:N=36The mean dose of MTX was 19mg weekly (median, 20 mg;range,10–30mg), with 1 patientusing 30mgweekly. All patientsreceived folic acidsupplementation 24 to 48 hoursaftertheirweeklydoseofMTX.

Length of follow-upMean follow-upwas 38.2 months(range, 3–154months).Losttofollow-upNone

OutcomemeasuresRemission. Defined as a subjective andanobservableinactivediseaseforlongerthan 3 months using less than 10 mgdaily oral prednisone alone or incombination with corticosteroid sparingdrugs.ResultsRemission (mean time to remission inweeks)NSAID’s:36/42=85.7%(48.8)Oralcorticosteroids:19/64=29.7%(83.9)Methotrexate:17/36=47.2%(103.7)Azathioprine:1/13=7.7%(192.8)TNF-αantagonist:5/11=45.5%(32.6)Mycophenolatemofetil:5/10=50%(65.3)Cyclophosphamide:4/8=50%(68)By multivariate regression analysis,bilateral disease was the strongestpredictorofworseprognosis.

Observational study (startswith low quality ofevidence)The results of the currentstudy are limited by thefact that the study wasretrospective, thenumbersof patients were small insomesubgroups,therewasalargevariabilityinfollow-up,andthe inclusion period wasrelativelylong.GRADE: low quality ofevidence


Studyreference




Azathioprine:N=13In addition toimmunosuppressiveregimen.TNF-αantagonist:N=11Mostpatientswere treatedwith1or2otherimmunosuppressivesin addition to a TNF- αantagonist.Mycophenolatemofetil:N=10Used as steroidsparingimmunosuppressivetreatment.Cyclophosphamide:N=8Often in combinationwith otherimmunosuppressives.Treatmentregimen:At presentation, 31 patientsweretreated with combinations ofdifferent drugs. In 23 patients,NSAID’s were combined withtopical steroids, and MTX wascombined with NSAID’s atpresentation in 6 patients.Mycophenolate mofetil wascombinedwithMTXin1patient,andanotherpatient was treated with topicalsteroids,topicalNSAID’s,andantibiotic eyedrops atpresentation. None of thepatients was taking oral


Studyreference




corticosteroids at presentation,and49patientswerenottreatedatpresentation.

Typeofstudy:Country:Competinginterests:

InclusioncriteriaExclusioncriteria

Intervention(N=)Treatmentregimen:

Length of follow-upLosttofollow-up

Outcomemeasures• Results


EvidencetableVitrectomieuveitisResearchquestion:Whatistheeffectofvitrectomyforuveitis?Studyreference




Quinones,2010

Type of study:RCT (pilotstudy)Country:USACompetinginterests:nonedeclared

Inclusioncriteria:Diagnosed withrecalcitrant intermediateuveitis associated withdecrease in vision to20/30 or worse despitetreatment withcorticosteroids and/orNSAID’s.Exclusioncriteria:Decreaseinvisionduetocataract, patients whoreceived peripheralretinal cryo or lasertreatment

N=9(11eyes)Surgicalgrouppars planavitrectomy(PPV)

N=7(9eyes)MedicalgroupImmunomodulary therapy(IMT).Inititated withmethotrexate(MTX) (startwith weeklydoseof 10mg,up to max of50mg / week).If patientcontinued tohave activeinflammation

Length of follow-up:18monthsLosttofollow-up:Surgery: 2/9=22%patientsMedical: 1/7=14%patients

Outcomemeasures:Best-corrected Snellen visual acuity,vitreous cell decreas, cystoid macularedema (CME), changes monitored byfluorescein angiography and/or OCT.(Clinicallysignificant) improvementnotdefined.Results:Visualacuity:Surgery:VA improved with mean 0.92 lines(95%CI-0.94to2.78)Medical:VAimprovedwithmean0.56lines(95%CI-0.48to1.60)Difference between groups not

RandomisationbyusingExcelRAND mathematicalfunction.Unclear whether examinerswere unaware of allocationofrandomisation.Blinding of participants, careproviders and outcomeassessorsnotpossibleduetoinvasiveprocedure.Unclear whether data ofpatients lost to follow-upwere analysed (intention totreat)


Studyreference




Other:Corticosteroids wereadministered topically,periocularly by injection,and/ororally.The prerandomizationtreatment protocolvaried, since manypatientswere treatedbyreferringphysicians.As long as a form ofcorticosteroid therapywas used and IUcontinued to be activethepatientwas includedinthestudy.

while takingmax. doseMTX, eithermycophenylatemofetil (MMT)or cyclosporinewasadded.

statisticallysignificant(p=0.77)Vitreouscelldecrease(1-4scaleacc.toHarperetal.2001):Surgery:Mean decrease 2.00 (95%CI 1.28 to2.72)Medical:Mean decrease 1.17 (95%CI 0.52 to1.82)Difference between groups notsignificant(p=0.11)Cystoidmacularedema:Surgery:3 patients presented with CME whichresolvedpostoperativelyinall3casesMedical:CMEimprovedin2/3patientsCataractFour patients in each group hadcataractprogression.

Clinically significantimprovementofvisualacuityand vitreous cell decreasenotdefined.6/9 eyes treated with IMTeventuallyrequiredPPV.The study was clearlyunderpowered, designedonlyasapilottrial.Threechildrenwereincluded(2 in PPV group, 1 in IMTgroup).Various treatment regimensinbothgroups.Effect of cataract /performed cataractextraction during follow-upunclear.

Tranos,2006

Type of study:RCT (pilotstudy)Country:UKCompetinginterests:nonedeclared

Inclusioncriteria:Uveitic cystoid macularInclusioncriteria:oedema (CMO)unresponsive to medicaltreatment (systemicsteroidsand/or other immuno-suppressiveagents)after3 months, uveitiscontrolledmedicallywith

N= 12 (12eyes)Surgicalgroupstandard 3-port parsplanavitrectomy(PPV)Allsurgical

N=11(11eyes)Medicalgroupsystemiccorticosteroidand/orimmunosup-pressivetreatment.At

Length of follow-up:6months

Primaryoutcomemeasures:- Change in (best corrected Snellen)visual acuity. Significant improvementwas defined as ≥ two Snellen lines ofchangeinVAfrombaseline.- Angiographic (FFA) appearance ofCMO. Improvement was defined as achange in grade (acc. to Yanuzzi et al.1984)frombaselineonmaskedreadingofFFA.

Randomisation by blockrandomisation.Allocation of randomisationprovidedbystudystatisticianand examiners wereunawareofit.Blinding of participants andcare providers not possibleduetoinvasiveprocedure.


Studyreference




respecttoinflammatoryactivity.Exclusioncriteria:otherco-existingmacularpathology, previousvitreoretinalsurgeryOther:All patients had beentreated with differingcourses of anti-inflammatory agentsbeforetherecruitment.

patients had ashort courseof oralprednisolonebeforevitrectomy,which wasweaned off topreoperativelevels 3–6weeks aftersurgery.Atrandomisationfive patientswerereceivingsystemicmedicaltreatment. Sixmonths aftervitrectomy thesystemicmedicationswere reducedin 2 patients,whereas in 3patients thesystemic anti-inflammatoryand/orimmunosuppressiveregimendidnotalter.

randomisationfive patientswerereceivingsystemicmedicaltreatment.Systemicsteroids werereduced inthree eyes,remainedunchanged intwoeyes,whileone eyerequired theintroduction ofsystemicantiviraltreatment.

Results:Visualacuity:Surgery:6/12 (50%) patients had significantimprovement(≥2Snellenlines).meanVAimprovedfrom1.0(SD:0.62)to0.55(SD:0.29)(p=0.011).Medical:2/13 (18%) patients had significantimprovement(≥2Snellenlines).mean VA improved from 0.95 (SD:0.65)to0.92(SD:0.27)(p=0.785).Difference between groups regardingimprovement ≥ 2 lines not statisticallysignificant(p=0.131)AngiographicimprovementofCMO:Surgery:4/12(33%)improvementMedical:1/7 (14%) improvement (in 7/11 casesgoodqualityFFAobtained)Vitritis(0-4scale):Surgery:vitreous activity improved by 1.45 (SD1.12)Medical:vitreous activity improved by 0.27 (SD0.64)Difference in vitritis between groupssignificant(p=0.016)

FFA was evaluated by amaskedreader.No loss to follow-upreported.Shortfollow-upduration.The study was clearlyunderpowered, designedonlyasapilottrial.Thesmallsamplesizedid not allow the results toreachstatisticalsignificance.Only about half of thepatients in each group werereceiving systemic medicaltreatment at the time ofrandomisation.


Studyreference




Gutfleisch,2007

Type of study:retrospectivestudyCountry:GermanyCompetinginterests:nonedeclared

Inclusioncriteria:Consecutive patientsbetween 2002 and 2003with cystoid macularoedema (CME) resultingin visual deteriorationand not improving withoral corticosteroidscombined with oralacetazolamide.Other:All the patients hadcombined treatmentwithcorticosteroids(initially1mg/kg daily) andacetazolamide (initially500mgdaily)inthepast.Systemicimmunosuppression wascontinuedas required tomaintain uveitisremission.SurgerywasperformedifCME had not improvedafter this treatment. Noinflammation wasobserved at the time ofsurgery in all thepatients.

N=19pars planavitrectomy(PPV) incombinationwith intra-operativeintravitrealinjection of 4mg triamcino-loneacetonide.PPV wasperformed inthe eye withthemoreadvancedCME.In patientswith unilateralCME, trans-septaltriamcinoloneacetonideinjectionsweregiven.

NA Length of follow-up:Mean follow-upwas14months(SD4.6)

Primaryoutcomemeasure:Notreported/definedResults:CME(angiographicimprovement):7/16(44%)patientshadimprovedCMEat12monthsfollow-up.Visualacuity:5/18 (28%) patients had significantimprovement (≥2Snellen lines)at12monthsfollow-up.Cataract:In 11/13 (85%) phakic eyes formationorprogressionofcataract.Ocularhypertension:9/19 (47%) patients had ocularhypertension,definedasanIOPof>22mmHg,duringthefollow-up.11% of the patients showed apersisting increase of IOP until 12monthsfollow-up.

Nocontrolgroup.Variablefollow-uptimeEffectofPPValonenotclearfromstudy.Effectseemstransient(meanVApeakedat3monthswith42% of the patientsimproved).The high rate of cataractformation in our studycaused the poor outcome at12 months in many of thepatients.

PPVwithsiliconeoilinjectionDayani,2011

Type of study:retrospectivestudy (chart

Inclusioncriteria:patients with persistentocular hypotony ( ≥

N=11(13eyes)3-ports 20-

NA Length of follow-up:median follow-up

Outcomemeasure:Visual acuity (logMAR). Improvementnotdefined.

Nocontrolgroup.Variablefollow-uptime


Studyreference




review)Country:USACompetinginterests: oneauthor hasbeen onadvisoryboardfor Allergan.Oneauthorhas receivedconsultingfeesfrom PharmaConsultingSolutions andthe AmericanAcademy ofOtolaryngology One authorhas been aconsultant forNeurotechandSurModics.

11months, mean 42months))associatedwithchronic, noninfectiousuveitis that underwentcomplete pars planavitrectomy,placementofa fluocinolone acetonideimplant, and infusion ofsilicone oil from January2006 through January2009andminimumFUof6monthsExclusioncriteria:Patients with activeanterior segmentInflammation,inadequate follow-up orincomplete chartrecords, Reversiblecauses of hypotony suchascyclodialysiscleft,retinaldetachment,or overfiltering bleb,eyes with hypotonywithout associatedsecondarycomplications

gauge parsplanavitrectomyPPV) followedbyimplantationof a 2.1-mgfluocinoloneacetonideimplant. Afluid–airexchange thenwasperformedand the airwas replacedwith 1000centistokesiliconeoil.After surgery,prednisoloneacetate 1%andscopolamine0.25% weregiven at afrequencydependent onthe degree ofpostoperativeinflammation

time was 22months (range: 9-46)

Intraocular pressure (IOP).ImprovementnotdefinedResults:Visualacuity:Baseline(n=13):mean:1.7(range:1-3)12months(n=11):mean:1.5(range:1-3)P=0.34IOP:Baseline(n=13):mean:2.3(range:0-6)6months (n=12):mean: 5.9 (range: 0-21)p=0.02712months(n=11):mean:5.1(range:0-12)p=0.003

No statistical analysis toadjust for potentialconfounders or to exploreassociationbetweenIOPandvisualacuity.Clinically significantimprovement in outcomemeasuresnotdefined.Althoughlikelya reflection of referral bias,mostofthestudyeyeshadlongstanding disease withmultipleocularcomorbiditiesthat may have limitedtherapeuticresponse.The goal of surgery was tosalvageeyesfromcontinued deterioration and,ultimately,topreventphthisis.

Kapur,2010

Type of study:retrospectivestudy (chart

Inclusioncriteria:patients who had adiagnosis of uveitis or

N=10(12eyes)20-gauge pars

NA Length of follow-up:median follow-up

Primaryoutcomemeasure:Improvement in intraocular pressure(IOP),definedas≥5mmHg.

Nocontrolgroup.Variablefollow-uptime


Studyreference




review)Country:USACompetinginterests:nonedeclared

hypotonyandundergonea vitrectomy presentingat the University ofIllinois from November1997toNovember2007.Exclusioncriteria:patients who hadinsufficient follow-uptime defined as 2monthsorless.Other:Preoperatively, 100% ofeyes were on oralsteroidsatsomepointoftheir treatment, butduration is unknownbecause these patientswere referred to ourcenter after chronictreatment.

planavitrectomy(PPV) andintravitrealsilicone oilinjections.Short-termpostoperativeoral steroidswereadministeredin 58.3% ofeyes based oninflammatoryresponse and1eye receivedintravitrealtriamcinoloneacetate at thetime of thesurgery.Fiveeyeswerestarted onhigh doses oforalsteroidstapered off by1 month, and2 were on alowdose for3months.

timewas 29 months(range:6–170)Incompleteoutcomedata:3/12(25%)eyesnodata available at 1yearfollow-up

Secondaryoutcomemeasure:Improvement in visual acuity (VA),definedasan increaseof twoormoreSnellenlinesofvision.Results:ImprovementinIOP:Medianpreoperative IOPwas2mmHg(range:0-7mmHg).6monthFU:6/12(50%)eyeshadIOP≥5mmHg.1yearFU:3/9 (33%)eyeshad IOP≥5mmHg(datafor9eyesavailable).ImprovementinVA:Median presenting Snellen VA wascountingfingers(range:20/125tolightperception).1/9(11%)eyeshad2-lineimprovementand 7/9 (78%) eyes maintained visionat1yearFU.

No statistical analysis toadjust for potentialconfounders or to exploreassociationbetweenIOPandvisualacuity.Results more related tosilicone oil injections thanPPV.Differences in co-medication/ treatment regimen (e.g.,vitreous and/or anteriorchamber fill, repeatinjections, postoperativeadditional injections,steroids) which makes itdifficulttointerpretresults.Durationof hypotonybeforesurgery unclear (mediandocu-mented duration ofhypotonybeforesurgerywas12.7months, but 80% of theseeyes were hypotonus at thetime of their first clinicalexamination by the uveitisservice).Theaimoftreatmentwastostabilize and preserve theeyes, with perhaps some


Studyreference




improvementinIOPandVA.PPVforjuvenileuveitisGiuliari,2010

Type of study:retrospectivestudy (chartreview)Country:USACompetinginterests:nonedeclared

Inclusioncriteria:Patients 16 years of ageor younger whounderwent PPV in thesetting of persistentuveitis with or withoutmedical therapy fromJuly 2005 to January2008 at MassachusettsEye Research andSurgeryInstitution.Exclusioncriteria:Patients with post-operative follow-upshorterthan6months.Other:BeforePPV,eighteyesoffive patients were ontopical corticosteroids,four eyes had transeptaltriamcinolone,nineeyeswere on systemiccorticosteroids and 10eyeswereonIMT.

N=20(28eyes)20- or 25-gauge parsplanavitrectomy(PPV) andintravitrealsilicone oilinjections.At the time ofPPV, all 28eyes hadactive uveitiswithorwithoutmedicaltherapy.

NA Length of follow-up:mean follow-uptimewas 13.5 months(range:6–29)

Primaryoutcomemeasure:Control of inflammation. Defined bytheSUNWorkingGroupcriteriaas≤1+ofanteriorchambercell/flareand/orvitrealhaze.Results:Controlofinflammation:27/28 (96%) eyes had control ofinflammationatlastFU.Complications:Twoeyesthathad20-GPPVdevelopedintra-operative retinal tears. Four eyeswith pre-operative clear lensesdeveloped cataract within the first 6monthsafterPPV.

Nocontrolgroup.Variablefollow-uptimeNo statistical analysis toadjust for potentialconfounders.Referral bias in this studybecausethepracticeisatertiary uveitis referralcentre.Selectionbias,asmostofthepatientsinthisstudywhohad undergone PPV wereones whose inflammationwaspoorly controlled onmedications.

Trittibach,2006

Type of study:retrospectivestudy (chartreview)Country:Switzerland

Inclusioncriteria:consecutive paediatricand juvenile patientswith chronic uveitiswhounderwent PPV forsignificant visualdisturbances at the

N=23(29eyes)standard 3-port parsplanavitrectomy(PPV)

NA Length of follow-up:mean follow-uptimewas 6.3 years(range: 0.2-17.8years)

Outcomemeasure:-Visualacuity.Significantimprovementwas defined as change > 2 decimalvisualacuity(DVA)steps.- Cystoid macular oedema (CME).Clinically significant improvement notdefined.

Nocontrolgroup.Variablefollow-uptimeVariable follow-up time andreporting of outcomes(timing of outcomeassessmentvaries).


Studyreference




Competinginterests: notstated

Vitreoretinal Division,Dept of Ophthalmology,University Bern betweenMarch 1984 and June2002Exclusioncriteria:notstated.

Preoperatively:all patientshad receivedcorticosteroidand/orimmunosuppressive therapybeforePPVfor≥3monthsPostoperatively: all patientsreceived acombinedtopicalcorticosteroid/ antibioticpreparationduringthefirst4 weeks afterPPV.

- Vitreous inflammation, graded onscale from 0 to 4 + according toInternational Uveitis Study Group(IUSG) classification. Clinicallysignificantimprovementnotdefined.Results:Visualacuity(VA):21/29 (72%) eyes had > 2 DVA linesimprovement during the follow-upperiod.Mean logMAR VA improvedsignificantly from 0.91 to 0.33 (p <0.001).Cystoidmacularoedema(CME):In 8/10 (80%) eyes with clinicallysignificant CME, CME was significantlyreduced 12 months postoperatively(p=0.021).Vitreousinflammation:Meangrade reduced significantly from1.63 (SD: 0.78) to 0.11 6 weeks afterPPV(p<0.001).Multipleregressionanalysis:Low preoperative logMAR VA andpresence of CME were significantlyrelated to final postoperative logMARVA. Low preoperative VA negativelyinfluenced by vitreous opacities andcataract.

Vitreous inflammationmeasured6weeksafterPPV(shortFU).In most cases lack ofdocumented evidence ofCME regression byangiography (solely clinicalevaluation).In total, 11 eyes received acataractextraction.

PPVforpreventingretinaldetachmentIwashashi Type of study: Inclusioncriteria: N=48(48eyes) N=56(56eyes) Length of follow- Outcomemeasure: Variablefollow-uptime


Studyreference




-Shima,2013

retrospectivestudyCountry:JapanCompetinginterests:unclear, notreported

104 consecutivepatientswho were negative forthe humanimmunodeficiency virusand who had beendiagnosedashavingARNatninereferralcentersinJapanbetween2002and2008withaminimalfollow-uptimeof1year.In cases of bilateralinvolvement, only thefirst involved eye wasincluded.Exclusioncriteria:notstatedOther:Antiviral treatment(acyclovirorvalacyclovir)was administered in allcases.A corticosteroid wasprescribedfor95eyes.Holland’s classification:zone1:n=22zone2:n=54zone3:n=25unknown:n=3

(interventiongroup)Prophylacticvitrectomybeforethedevelopmentof a retinaldetachment(0–186 days(median, 11days)after theinitialvisit)

(observationgroup)Noprophylacticvitrectomy.

up:median follow-uptime was 45months (46.4 ±23.1; range12-106months)

Retinaldetachment(RD)duringfollow-upRetinalattachmentatendoffollow-upVisualacuity(BCVA)ExtentofretinalnecrosisResults:Retinaldetachmentintervention group: 48/48 (100%)eyesdeveloped retinal detachment duringFUobservationgroup:39/56 (69.6%)eyesdeveloped retinal detachment duringFU.Risk of RD related to: male sex andsevere visual loss at the initialpresentation(simplelogisticregressionanalyses),andopticnerveinvolvement(simple and stepwise multivariatelogisticregressionanalyses).RetinalattachmentatendofFUinterventiongroup:20/48(41.7%)eyesdid not achieve retinal attachment atendofFUobservationgroup:14/56 (25.0%)eyesdid not achieve retinal attachment atendofFUStepwise multivariate logisticregressionanalyses identified severe visual loss(visual acuity of 20/200 or worse) atpresentation as the sole predictor offinal RD (P = 0.004; OR, 3.507; CI:

The starting dose of steroidtreatment, history of laserphotocoagulation,timingofthe prophylactic vitrectomy,and surgical proceduresdifferedamongthereferralcenters.No ‘true’control group (e.g.matching)Diagnosis of ARN based onclinical picture, nointraocularfluidanalysis.In particular, the anatomicsuccessrateofzone3eyeswas better withoutprophylactic vitrectomy thanwithpro-phylactic vitrectomy. Allthreeeyes with zone 3 diseasereceived only antiviralmedicaltherapy and did not developarhegmatogenousretinaldetachment. In eyes withzone 3 disease, the area ofretinalnecrosis was small, andintravenous antiviraltreatmentseemed sufficient to control


Studyreference




1.486–8.491).VisualacuityNo statistically significant difference inmean baseline score (p=0.172) andscore after 1 year follow-up (p=0.129)betweenthegroups.Stepwise multivariate logisticregression analyses identified twobaseline factors: zone 1 disease (P =0.010; OR, 4.983; CI 1.440–23.35) andopticnerveinvolvement(P=0.005;OR,5.084; CI 1.589–19.93) as related toseverevisuallossat1year.ExtentofretinalnecrosisOverall, 3 of 7 eyes (42.9 %) in thevitrectomy group and 17 of 18 eyes(94.4 %) in the observation groupachieved retinal attachment (P =0.012). Zone 3 eyes had betteranatomic outcomes withoutprophylactic vitrectomy. The anatomicand visual outcomes of zones 1 and 2eyes did not differ significantlybetween the vitrectomy andobservationgroups.

theinfection.

Luo,2012 Type of study:retrospectivestudyCountry:ChinaCompetinginterests:

Inclusioncriteria:37 patients who hadreceived treatment forARN at the SecondXiangya Hospital ofCentral South Universitybetween February 2006andApril2011.

N=16eyes(interventiongroup)Prophylacticvitrectomy,

N=21eyes(observationgroup)Routinetreatment,whichconsisted of

Length of follow-up:mean follow-uptime was 25months (range 8-57months)

Outcomemeasure:Retinaldetachment(RD)Visualacuity(BCVA)Results:Retinaldetachmentintervention group: 2/16 (12.5%) eyesdevelopedretinaldetachment

Variablefollow-uptimeNo statistical analysis toadjust for potentialconfoundersSmallsamplesize


Studyreference




unclear, notreported

Exclusioncriteria:incompletedataOther:All patients receivedantiviral treatmentimmediately after theclinicaldiagnosisofARN.The antiviral regimeconsisted of intravenousacyclovir (15mg/kg, 3times daily) for 10 daysfollowed by oralacyclovir(200mg,5timesper day) for over 6weeks, even aftersurgery. Systemicdexamethasone, oralaspirin (100mg daily),and topical cycloplegicwerealsoadministered.Holland’sclassification:notreported

whichconsisted ofantiviralmedicationandvitrectomy forthepreventionof RDperformedduring theactiveinflammatoryphase

antiviralmedicationandvitrectomyafterRD

observation group: 9/21 (42.9%) eyesdevelopedretinaldetachmentVisualacuityThe prophylactic vitrectomy groupachieved better vision trends than theroutine treatment group (p < 0.05).However,necrosiswaslessextensiveinthe intervention group, which may besufficient explanation for thisdifference.

No ‘true’control group (e.g.matching)Diagnosis of ARN based onclinical picture and serologyonly, intraocular fluid wasnottested.

Ishida,2009

Type of study:retrospectivestudyCountry:JapanCompetinginterests:unclear, notreported

Inclusioncriteria:17 patients with ARN atTokyo Medical andDental UniversityHospital betweenJanuary 1998 andSeptember2006Exclusioncriteria:Eyes with RRD due to

N=11eyesProphylacticvitrectomyduring theactiveinflammatoryphase.Holland’s

N=7eyesNoprophylacticvitrectomyHolland’sclassification forcytomegalovirusretinopathy:

Length of follow-up:mean follow-uptime was 30months (range 3-80months)

Outcomemeasure:Retinaldetachment(RD)Results:intervention:zone1:3/3(100%)eyesdevelopedRDzone2:0/8(0%)eyesdevelopedRDcontrol:zone2:3/4(75%)eyesdevelopedRD

Variablefollow-uptimeNo statistical analysis toadjust for potentialconfoundersSmallsamplesizeNo ‘true’control group (e.g.matching)


Studyreference




ARN at the initialpresentation.Other:Standard antiviralmedical treatment, thatis, intravenous acyclovir(15 mg/kg, three timesdaily), oral prednisolone(40mgdaily), and oral aspirin(100 mg daily), wasadministered to allpatients. Medicaltreatment continued forat least 2 months.Betamethasone sodiumphosphate, levofloxacin,tropicamide,and atropine sulfatewere also appliedtopicallytotheaffectedeyes.

classification forcytomegalovirusretinopathy:zone 1(posteriorpole; n=3),zone 2(midperiphery;n=8)

zone 2(midperiphery;n=4 (includes2patients whorefusedsurgery), andzone 3(periphery;n=3)

zone3:0/3(0%)eyesdevelopedRDtimetoRDdevelopment:prophylacticVxgroup:1-2monthscontrolgroup:1-4months

NovisualoutcomesDiagnosis of ARN confirmedby anterior chamber fluidanalysisIndication for vitrectomy:progression of necrosisdespite systemic antiviraltherapy

Hillenkamp,2009

Type of study:retrospectivestudyCountry:GermanyCompetinginterests: oneauthoradvisoryboardViramed

Inclusioncriteria:30 humanimmunodeficiency virus–negative patients withthe diagnosis of ARNwho were seen at theDepartment ofOphthalmology of theUniversity MedicalCenter Schleswig-Holstein in Kiel between1987and2008.

N=10eyesGroupB:From 2002, allpatients weretreated withintravenousacyclovirandsystemiccorticosteroidsas describedfor group A,

N=20eyesGroupA:From 1987until 2002, allpatients weretreated withintravenousacyclovir (10mg/kg thricedaily)andoralprednisolone

Length of follow-up:Mean follow-upwas47 ± 62 months(groupA)and19±17 months (groupB)

Outcomemeasure:Retinaldetachment(RD)Visualacuity(BCVA)Results:Retinaldetachmentintervention: 4/10 (40%) eyesdevelopedRDcontrol: 18/20 (90%) eyes developedRDp=0.007

Diagnosis of ARN confirmedby vitreous fluid analysis (alleyes underwent diagnosticvitreousbiopsy)Variablefollow-uptimeNo statistical analysis toadjust for potentialconfoundersSmallsamplesize


Studyreference




BiotechAG Exclusioncriteria:notstated

combinedwithearly 3-portPPV (within 1-7 days afterpresentation),,induction of aposteriorvitreousdetachment ifnot alreadypresent,intravitrealacyclovir lavage,laserdemarcationof necroticretinal areaswhenfeasible——with orwithoutscleralbuckling,andsiliconeoilor gastamponade.In all patientsbetween 1987and 2008,vitrectomywasperformed incases of laterrhegmatogenousRD.

(1mg/kg daily)for 7 to 10days, followedbyoralantiviraltherapy(valacyclovir,1000mg thricedaily; oracyclovir, 800mg 5 timesdaily) for afurther 8 to 12weeks,whereas oralprednisolonewastaperedby10 mg every 5days.

Mean time to RD development totalgroup:32±22days (SD),witha rangeof6to84days.GroupA:mean31±22days.GroupB:mean32±28days.VisualacuityThere was no statistically significantdifferencebetweengroupAandgroupBatfirstvisit(P=0.79)oratthelastvisit(P=0.86).

‘Historical’ cohorts (patientsin each group had sametreatmentregimen)


EvidencetableUveitisinchildrenResearchquestion:Whatistheeffectofimmunosuppressivetreatmentforuveitisinchildren?Studyreference


Patientcharacteristics Intervention(I) Control(C)

Follow-up Outcomemeasuresandeffectsize Comments

Simonini,2013

Typeofstudy:systematicreview andmeta-analysisCompetinginterests: oneof authors hasreceivedgrants/researchsupport fromPfizerInc.

Inclusioncriteria:(i) patients had vision-threatening non-infectious autoimmuneuveitis; (ii) autoimmuneuveitis was refractory totherapy with topicaland/or systemictreatment, thus showinga chronic disease coursewith regard to steroidtherapyaccording to theSUN criteria definition,thatispersistentuveitis characterized byrelapse within 3 monthsafter discontinuation oftherapy;(iii)patientshaddisease onset at orbefore 16 years of age;(iv) patients receivedMTX as singleimmunosuppressantmedication for thetreatment of uveitis; (v)outcome measures toassess the effectivenessof MTX were collectedaccording to the SUNcriteria.Exclusioncriteria:the concomitant use of

N=135patientsreceivedMTXassingleimmunosuppressantmedication for thetreatmentofuveitis.Four studies reported aMTX dose between 7.5and30mg/m2,weekly,with 15mg/m2 the mostcommonly used dose.Four studies did notreportthedoseperm2ofbody surface and theMTXdosevariedfrom7.5to40mg/week(mediandose/week 12.5mg); inone study MTX wasadministeredatadoseof0.5-1mg/kg,weekly.

NA

Lengthoffollow-up:median follow-uptimeof22.5months(range1-96)

Primaryoutcomemeasure:Improvement of intraocularinflammation as Tyndall (anteriorchamber cells), according to thedefinition of improvement of theSUN working group criteria. Uveitiswasdefinedasimproved,andMTX as successful,when its activitydecreasedbytwosteps in the level of inflammation(anterior chamber cells and/orvitreoushaze)ordecreasedtograde0Nine articles (N=135 children, 121withJIA)wereincludedinthereviewandmeta-analysis.Results:95/135(70%)childrenrespondedtoMTX (= improvement of intraocularinflammation)Pooledanalysis:Proportion of responding subjectswas 0.73 (95%CI 0.66, 0.81). Therewas no evidence of heterogeneityacrossstudies(P=0.5)

The majority of eligiblestudies only includedpatientswith JIA, alongwithotherdiseases.Due to small numbers,resultscouldnotbeanalysedseparately according to theunderlyingdisease.The different steroid use, assystemic administrationrather than eye drop,significantly changed overthe considered time period,might be an additionalpotentialcaveat.All the current evidence isfrom retrospective chartreviews.Visualacuitynotmeasured.Macular oedema notreported.


Studyreference




otherimmunosuppressantagents in addition toMTX; (ii) starting timeofMTXadmin-istrationafter16yearsofage; and (iii) lack ofapplicability/adherence to the SUNworking group criteriadefinition ofimprovement in uveitisactivity

Goebel,2010

Type of study:retrospectivemulticentrestudy (chartreview)Country:GermanyCompetinginterests:nonedeclared

Inclusion criteria:consecutive patientswith JIA who werestarted on azathioprinetreatment for severechronic anterior uveitisbetween1995and2007Exclusioncriteria:Patients with otheruveitisentities,suchasintermediate, Fuchsheterochromic cyclitisandinfectious uveitissyndromes

N=41Azathioprinemonotherapy wasinstitutedinpatientswithactive uveitis, if theywere being treated withtopical (≥3 drops/day)and possibly alsosystemic corticosteroids(≥10mg, or ≥0.15mg/kgbodyweight),or inorderto spare systemiccorticosteroids.Moreover, azathioprinewas considered as anadditionalimmunosuppressive ifuveitis remained activeduring treatment withany otherimmunosuppressivedrug.

NA Lengthoffollow-up:Themean follow-upafter institutingazathioprinewas26months ( range 3-107)

Primaryoutcomemeasure:Inactivityofanterioruveitis.Definedas<1+cells intheanteriorchamber(SUNcriteria)Results:Effect of azathioprine monotherapyoninactivityofuveitis(N=26):16/26=61.5%patientsEffectofazathioprineincombinationwith other disease-modifyingantirheumatic drugs on inactivity ofuveitis(N=15):10/15=66.7%patientsPotentialconfounders:Uveitis activity, duration of uveitisandcomplicationratesdidnotdifferbetween the monotherapy andcombinationgroup.The azathioprine dosages did not

Visualacuitynotmeasured.Macular oedema notreported.


Studyreference




All of the patients hadpreviously receivedtopical corticosteroids,and 29.3% had receivedimmunosuppressivedrugs.

differ significantly between theresponders and the non-responders(monotherapy p=0.3 and combinedtherapyp=1.0).

Tappeiner,2009


Inclusioncriteria:children with confirmedJIA and associatedchronic anterior uveitis(CAU)

N=82treatment with CsA(Immunosporine®,Sandimmune®,orNeoral®)The initial CsA dosagewas 3.0mg/kg (range:2.0–5.0 mg/kg), and themean dosage at the endof treatment or the endof the follow-up, if CsAwas continued, was2.8mg/kg/day(range:1.5–5.0)

NA Lengthoffollow-up:The mean follow-up/treatment timeafterstartingcyclosporinetherapy was 3.9years (range: 1.0–12.0)

Primaryoutcomemeasure:Inactivityoractivityofuveitisduringthe entire treatment period wasanalysed. Inactive anterior uveitiswas defined as rare cells or less intheanteriorchamber.Results:CsA as systemic immunosuppressivemonotherapy(N=25):6/25=24%patients (atmean follow-upof2.0years)*.*Gender, age at the onset ofarthritis or uveitis, JIA subgroup,ANA positivity, bilateral uveitis, andpresence of complications at initialpresentation had no significantinfluence on the response totreatment.CsA in systemic combinedimmunosuppressive therapy*(N=72):35/72=48.6 % patients (at meanfollow-upof3.3years)*Otherimmunosuppressives:(MTXn=18,AZTn=11,othersn=6)

Visualacuitynotmeasured.Macular oedema notreported.

Chang,2011

Type of study:retrospective

Inclusioncriteria:allthepatientswith

N=52mycophenolate mofetil

NA Lengthoffollow-up:median follow-up

Primaryoutcomemeasure:Controlofinflammation.Definedas

Variablefollow-uptime


Studyreference




multicentrestudy (chartreview)Country:USACompetinginterests:nonedeclared

autoimmuneuveitiswhostarted MMF therapy atorbefore the age of 18years and who wereexamined at theMassachusetts EyeResearch and SurgeryInstitution, a tertiaryuveitis referral centre,betweenJuly2005andMarch2009.Exclusioncriteria:patients who hadinsufficient follow-uptime after MMF therapywas initiated, defined as6monthsorless.

(MMF)monotherapy.The median duration oftheMMFtherapywas27months(range:0.5–50).The median maximaldosageofMMFwas2000mg daily (range: 600–3000).

timeaftertherapy initiationwas 33 months(range:6–53)

≤ 0.5+ anterior chamber cell/flareand vitreal haze in accordancewiththe SUN nomenclature and thestudybyNussenblattetal(1985).Secondaryoutcomemeasure:Visual acuity. A change of ≥ 2 lineson the Snellen visual acuity chartwasconsideredclinicallysignificant.Results:Controlofinflammation:38/52=73.1%patientsVisualacuity:49/52=94.2% patients stable orimproved. Three patients hadsignificantvisionlossduetocataract(n=1)ormacularoedema(n=2)

No statistical analysis toadjust for potentialconfounders

Doycheva,2007


Inclusioncriteria:all the children withchronic non-infectiousuveitiswhoweretreatedwith MMF and followedup at the University EyeHospital Tuebingen,Tuebingen, Germany,between2000and2005.

N=17mycophenolate mofetil(MMF)monotherapy.All patients were treatedwith steroids or otherimmunosuppressiveagents before initiatingtreatmentwithMMF.The dose of MMF givenwas that recommendedin paediatric renaltransplant recipients—600 mg/m 2 twice daily.Theaveragemaintenance

NA Lengthoffollow-up:The averageduration of follow-upafterinitiationofMMFwas3years(range2–5)

Primaryoutcomemeasures:Reduction in relapse rate —thenumber of relapses in 1 year.Effectivedefinedas:norelapseoratleast two relapses less than beforeMMFtreatment.Improvement in visual acuity.Change in visual acuity is given aschange of lines in Snellen chart.Improvementnotdefined.Results:Reductioninrelapserate:11/17=64.7% patients effectivereduction.

SmallsamplesizeReduction in intraocularinflammation (defined ascellsinanteriorchamber)notmeasured.Macular oedema notreported.No statistical analysis toadjust for potentialconfounders.


Studyreference




dosewas1gdaily(range750mgto2gdaily). During the firstweek of treatment, thechildrenreceivedhalfthedose, which wassubsequently increasedto the desirablemaintenance dose, givenintwodivideddoses.

16/17=94.1% patients hadreduction.Visualacuity:13/17=76.5% patients stable orimproved.Threepatientshadvisionlossduetoepiretinalmembrane (n=1),cataract(n=1) or progression of theglaucomatous optic disc damage(n=2)

Slabaugh,2012

Type of study:retrospectivestudy (chartreview)Country:USACompetinginterests: oneauthorreceivedresearchfunding fromAlconResearchLaboratories

Inclusioncriteria:allpatientsyoungerthan18 years treated withdifluprednate at areferral uveitis clinic anda referral pediatricophthalmology clinicfrom January 1, 2009,throughJanuary1,2010.Exclusioncriteria:patientswith fewer than6monthsoffollow-upDiagnosis:Idiopathic chronicanterior andintermediateuveitis29%(4/14)Tubulointerstitialnephritis with uveitis21%(3/14)Juvenile idiopathicarthritis14%(2/14)

N=14(26eyes)topical difluprednate0.05% adjuvant tosystemicimmunomodulatorytherapy.The median duration oftherapy with topicaldifluprednate was 27weeks (range, 4 to 63weeks).Theinitialdosageregimen ranged fromevery 2 hours to 4 timesdaily, depending ondisease activity. Changesindosing frequencyweremadeaccordingtoclinicalresponse.

NA Lengthoffollow-up:6months

Outcomemeasures:Reduction in anterior segmentinflammation. Significant reductiondefined as: ≥ 2-grade decrease ordecrease to 0 in anterior segmentcell,SUNWorkingGroupcriteria.Visual acuity: significantimprovementnotdefined.Cystoid macular oedema (CME):significant improvement notdefined.Results:Anteriorsegmentinflammation:22/25 (88%) eyes had significantreduction.Visualacuity:mean visual acuity improved by -0.08 logarithm of the minimumangle of resolution units (95% CI -0.17to0.02)CME:7/9(78%)eyesimproved.

SmallsamplesizeShortfollow-upsignificant(clinicallyrelevant)improvement invisualacuityandCMEnotdefined.No statistical analysis toadjust for potentialconfounders.


Studyreference




Vogt-Koyanagi-Haradasyndrome14%(2/14)Parsplanitis7%(1/14)Multifocal choroiditiswith panuveitis 7%(1/14)Acute zonal occult outerretinopathy7%(1/14)

Thorne,2010

Type of study:RetrospectivestudyCountry:USACompetinginterests: oneauthorconsultant forData andSafetyMonitoringCommittee ofpharmaceuticalcompanies

Inclusioncriteria:patients with JIA-associated uveitis whowereseenattheDivisionofOcular ImmunologyattheWilmer Eye Instituteat The Johns HopkinsSchool of Medicinebetween July 1984 andAugust2005Exclusioncriteria:notstated

Intervention:N=7540 patients (60 eyes)receivedtopicalsteroids

NA Lengthoffollow-up:median follow-upperiod 4 years(mean, 4.6; range,0.5–15)

Primaryoutcomemeasures:Incidence of cataract development.Cataract was defined as thepresence of 1+ nuclear sclerosis or1+corticalchangeortraceposteriorsubcapsularchangesResults:CataractIncidence of cataractwas 0.01/eye-year (EY) for eyes treated with ≤ 3drops daily and 0.16/EY for eyestreatedwith>3dropsdaily.Amongeyes receiving ≤ 2 drops daily, theincidenceofcataractwas0/EY.Using longitudinal data analysis andcontrolling for duration of uveitis,presence and degree of activeuveitis, and concomitant use ofother forms of corticosteroids in atime-updated fashion, treatmentwith≤ 3 drops daily of topicalcorticosteroid was associated withan 87% lower risk of cataractformation compared with eyes

A referral bias may existbecause our institution is atertiary care medical center,anditislikelythatmoreseverecasesofJIA-associateduveitiswerereferred to our center assuggested by highfrequenciesofocular complications andpoorvisualacuity,andbythelongduration of uveitis beforepresentationtoourclinic.


Studyreference




treatedwith>3dropsdaily(relativerisk, 0.13; 95% CI, 0.02–0.69;P=0.02).

Richtlijn Uveitis def-geautoriseerde versie - … · Zet uveitis screening in bij alle patiënten...

Documents

Transcript of Richtlijn Uveitis def-geautoriseerde versie - … · Zet uveitis screening in bij alle patiënten...