RENC IMMU IMMU

TRES

PRATIQUES

LOGIEON

NEN

& THERAPIE

8e édition

IMA

GE

FR

EE

PIK

Du 14 au 15 MARS 2019

UIC-P - Espaces Congrès - 16, rue Jean Rey - 75015 Paris

Sous l’égide de :

RÉSUMÉ DES PRÉSENTATIONS

COMITÉ SCIENTIFIQUEFRANCEHafid AIT-OUFELLA, Cardiologie, ParisZahir AMOURA, Médecine interne, ParisAlexandre BELOT, Pédiatrie, LyonOlivier BENVENISTE, Interniste, ParisOlivier BOYER, Immunologie, RouenJacques CADRANEL, Pneumologie, Paris Nadège CORDEL, Dermatologie et Immunologie clinique, GuadeloupeBruno FAUTREL, Rhumatologie, ParisÉric HACHULLA, Médecine interne, LilleMohamed HAMIDOU, Médecine interne, NantesOlivier HERMINE, Hématologie, ParisDenis JULLIEN, Dermatologie, LyonIsabelle KONE-PAUT, Pédiatrie, ParisXavier MARIETTE, Rhumatologie, Paris

RENC IMMU IMMU

TRES

PRATIQUES

LOGIEO

NNEN

& THERAPIE

8e édition

Philippe MARTEAU, Gastro-entérologie, ParisThierry MARTIN, Immunologie, StrasbourgMauricette MICHALLET, Hématologie, LyonThibault MOREAU, Neurologie, Dijon Jacques MOREL, Rhumatologie, MontpellierChristophe RICHEZ, Rhumatologie, BordeauxJérémie SELLAM, Rhumatologie, ParisJean SIBILIA, Rhumatologie, StrasbourgHans YSSEL, Immunologie, Paris

BELGIQUEÉlie COGAN, Médecine interne, BruxellesJean-Christophe GOFFARD, Interniste, BruxellesFlorence ROUFOSSE, Médecine interne, Bruxelles

PRÉAMBULECher tous, cher(e) ami(e) des RIIP,

Pour cette édition, notre équipe de jeunes « immunopathologistes » enthousiastes et motivés vous propose un « Digest » et des informations passionnantes dans de nombreux domaines innovants.

Ce résumé des RIIP que nous avons construit ensemble doit permettre pour les plus motivés de revoir ce qu’ils ont entendu et aussi pour ceux qui n’ont pas pu être présents de découvrir cette formidable actualité que nous préparons pour vous chaque année.Nous espérons que vous prendrez du plaisir.

Merci à notre comité scientifique : c’est un vrai bonheur de poursuivre l’aventure des RIIP ensemble ! Merci à nos jeunes immunopathologiques « journalistes » qui ont fait un travail remarquable et merci surtout à tous ceux qui viennent participer et faire vivre les RIIP chaque année…

Venez encore plus nombreux en 2020… pour de nouvelles aventures en immunopathologie.Nous vous attendons avec plaisir et enthousiasme.

Jean SibiliaPour le comité scientifique des RIIP

Ces rencontres sont parrainées par le Prix Nobel de Médecine 2011, Pr Jules Hoffmann

SOMMAIRE

Conférences inaugurales• La théorie de la discontinuité : à l’épreuve des maladies auto-immunes ...........................................................................4

Sexe et auto-immunité : pourquoi les femmes font-elles plus de maladies auto-immunes ? ...... 6

Comment contrôler les maladies auto-immunes ? En activant les lymphocytes T régulateurs par de l’interleukine-2 « faible dose » ? .........................................................................................8

Des CAR aux ARMORED CAR T cells : l’univers des CAR T cells en pleine expansion .............11

Les CAR-T cells dans le traitement de la leucémie aiguë myéloblastique : cibler les cellules souches leucémiques CD123+ chez la souris permet d’atteindre une rémission moléculaire ..14

Ateliers pratiques : Comment je diagnostique ? Comment je traite?• Anticorps monoclonaux anti-IL6R et maladie de Horton ....................................................................................17

Polyarthrite rhumatoïde et pneumopathie interstitielle : quoi de neuf ? ....................................... 21

Conduite à tenir en cas de grossesse chez les patientes avec un lupus ou un SAPL ................. 22

Comment utiliser la TEP-TDM dans l’artérite à cellules géantes (maladie de Horton) ? ............. 24

Les manifestations rhumatologiques des hémopathies lymphoïdes T ............................................... 25

Les effets indésirables cutanés des immunothérapies anti-cancéreuses ......................................... 27

Les complications pulmonaires des moduleurs de checkpoint ............................................................ 30

Actualités dans les maladies auto-inflammatoires• Quand la génétique revisite la clinique ...................................................................................................................................... 31

Comment éliminer les LB « bad boys » ? Une thérapie ciblée par les CAR-T cells semble prometteuse dans le lupus ................................................................................................................................. 36

Des facteurs prédicteurs de la fatigue sévère dans une cohorte de lupus systémique ................ 37 DÉBATS ET CONTROVERSE Autogreffe ou pas dans la sclérodermie systémique sévère ? .............................................................. 39

RENC IMMU IMMU

TRES

PRATIQUES

LOGIEO

NNEN

& THERAPIE

8e édition

RENC IMMU IMMU

TRES

PRATIQUES

LOGIEO

NNEN

& THERAPIE4

Conférences inauguralesLA THÉORIE DE LA DISCONTINUITÉ : À L’ÉPREUVE DES MALADIES AUTO-IMMUNESFrançois VERCRUYSSE D’après Thomas PRADEU (Bordeaux)• Première session du congrès, et quelle entrée en matière ! Thomas Pradeu ouvre le bal en nous exposant sa théorie de la discontinuité. D’entrée, il précise que le propos n’est pas de déterminer si cette dernière est vraie ou non, mais plutôt de revisiter notre vision de l’individu et du système immunitaire. Passionnant.La question de fond abordée est en fait d’abord celle de la définition de l’individu dans le monde du vivant, question explorée en philosophie depuis Aristote…On (re)découvre alors les liens étroits entre médecine et philosophie, et notamment à quel point cette dernière a influencé l’immunologie en particulier.• C’est Burnet (1899-1985) qui propose dans son œuvre « Self and not-self » une théorie « du soi et du non soi » statuant que toute entité qui provient du « soi » va être acceptée par le système immunitaire de l’organisme. A l’inverse, toute entité qui n’est pas issue du « soi » va être rejetée. Les bases de l’unité, de la cohésion et de la frontière d’un individu sont donc posées. Cette théorie apporte un début d’explication au pourquoi des réponses du système immunitaire aux agents infectieux et aux phénomènes de rejet de greffe. Cette théorie très ancrée dans l’inconscient collectif est une sorte de cadre théorique implicite dans la littérature. Cependant, elle se heurte à plusieurs critiques : elle explique mal les phénomènes d’auto-réactivité « normale » telle que la phagocytose des cellules mortes ou le rôle des lymphocytes T régulateurs et des auto-anticorps naturels. On commence à percevoir que voir le « soi » et répondre au « soi » serait donc normal. La théorie du « soi » et du « non soi » fait l’objet d’une remise en question majeure à l’époque de la découverte des interactions entre le système immunitaire et le microbiote, mettant le jour sur les phénomènes de tolérance immunitaire. Plusieurs théories concurrentes émergent alors, notamment la théorie du danger de Matzinger, et la théorie de la discontinuité de Pradeu. Alors, quelle est l’idée derrière cette théorie ?• La théorie de la discontinuité est fondée sur l’idée que le système immunitaire serait surtout sensible aux différences entre l’habituel et l’inhabituel et à la cinétique de ces changements potentiels. Ce qui serait important pour le système immunitaire ne serait pas de voir ce qui est « soi » ou « non soi », mais plutôt de voir ce qui change vite ou non. Emerge alors une notion « d’espace-temps immunologique » : le système immunitaire, compartimenté, serait sensible aux variations dans l’espace (migration de cellules immunitaires du poumon à l’intestin par exemple) et aux variations dans le temps (cinétique de variation). On comprendrait alors mieux les phénomènes de tolérance immunitaire. En conséquence, la notion d’individu et d’organisme est également revisitée ! Un organisme serait un individu-écosystème complexe fait de nombreux éléments appartenant à différentes espèces (virobiote, mycobiote, microbiote…), on pourrait parler de « méta-organisme ». Mais comment le système immunitaire fait-il pour interagir avec cet écosystème sans le perturber ? Ce que Thomas Pradeu suggère, c’est qu’il existerait une cohésion extrêmement forte du système immunitaire pour unifier cette pluralité. Il jouerait un rôle de surveillance de l’organisme pour en conserver la cohésion, redéfinissant en continu ce qui fait ou non la cohésion de l’écosystème.• Sur un plan pratique, comment repenser l’auto-immunité et les maladies auto-immunes ? Il semble exister un continuum entre auto-immunité et auto-réactivité. On fait tous des réponses auto-immunes mais elles sont régulées, contrôlées, donc la question ne serait pas : « pourquoi une réponse au soi est-elle apparue ? » mais plutôt « quel mécanisme régulateur est perturbé, non régulé ? ». Sur un plan thérapeutique, ne pourrait-on intervenir sur cet écosystème en manipulant le microbiote via des transplantations fécales ou en faisant des thérapies par les helminthes ? On pourrait imaginer, pour rejoindre la théorie hygiéniste de l’auto-immunité, que le manque d’exposition à certains organismes prédisposerait à certaines dysrégulations des réponses auto-immunes. Il existe probablement un dialogue entre allo-autoimmunité (réponse immune liée à la présence d’un corps étranger à l’organisme) et allo-autorégulation (réponse limitant ou régulant l’auto-immunité liée à la présence d’un corps étranger à l’organisme). L’auto-immunité résulterait donc d’une discontinuité secondaire à une forte variation antigénique locale, à une intermittence d’exposition au corps étranger, à une translocation antigénique (antigène toléré à un endroit de l’organisme mais non toléré ailleurs), à une translocation immunitaire (migration de cellules immunitaires), et/ou à des modifications immunitaires chez les effecteurs ou les régulateurs. Les enjeux thérapeutiques seraient donc de parvenir à trouver un moyen de prévenir la discontinuité ou de rétablir la continuité.

RENC IMMU IMMU

TRES

PRATIQUES

LOGIEO

NNEN

& THERAPIE5

• Ce couple continuité-discontinuité permet de rendre compte des réponses immunitaires effectrices et régulatrices et du rôle unificateur du système immunitaire. Il est crucial de promouvoir les collaborations entre l’immunologie et les sciences humaines et sociale. Après cet exposé, comment pourriez-vous encore douter que la médecine ait besoin de la philosophie et inversement ?

Points-clefs :• La théorie du soi et du non soi fait l’objet d’une remise en question majeure compte tenu de la découverte des

interactions entre le système immunitaire et le microbiote.• La théorie de la discontinuité est fondée sur l’idée que le système immunitaire serait surtout sensible aux

différences entre l’habituel et l’inhabituel et à la cinétique de ces changements potentiels suggérant une espace-temps immunologique.

• L’auto-immunité résulterait d’une discontinuité secondaire à une forte variation antigénique locale, à une intermittence d’exposition au corps étranger, à une translocation antigénique, à une translocation immunitaire, et/ou à des modifications immunitaires chez les effecteurs ou les régulateurs.

RÉFÉRENCES1. Pradeu T, Vivier E. The discontinuity theory of immunity. Science Immunology. 2016 Jun 23;1(1): aag0479-aag0479. 2. Pradeu T. Immunology and individuality. eLife. 2019 Apr 5;8.

RENC IMMU IMMU

TRES

PRATIQUES

LOGIEO

NNEN

& THERAPIE6

Sexe et auto-immunité : pourquoi les femmes font-elles plus de maladies auto-immunes ?

Renaud FELTEN D’après Jean-Charles GUÉRY (Toulouse)• Les femmes développent des réponses immunitaires généralement plus « intenses » que les hommes avec une plus grande susceptibilité aux maladies auto-immunes telles que le lupus érythémateux systémique (LES), mais pourquoi ?

➜ Le sex-ratio de 9 femmes pour 1 homme dans le lupus a très vite fait suspecter un rôle des hormones féminines dans la physiopathologie de la maladie. Plusieurs études ont établi un rôle des hormones œstrogéniques dans la régulation, des cellules immunitaires impliquées dans le LES, telles que les lymphocytes B, ou les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDCs), principales sources d’IFN de type I. Des souris castrées à qui l’on administre des œstrogènes ont une augmentation de leur production d’IFN de type I, en comparaison aux souris castrées contrôles. Cependant, chez les souris ne disposant pas de cellules hématopoïétiques (pDC KO conditionnel) cette augmentation de production d’IFN-I induite par les œstrogènes n’est pas observée.

➜ Un sex-ratio existe de façon moins marquée, dans les cohortes de lupus pédiatriques alors même que les hormones ne sont sécrétées qu’après la puberté. Les patients masculins, atteints de la maladie de Klinefelter (47,XXY) ont un risque accru de LES, comparable à celui des femmes (46, XX). Ceci suggère donc également un rôle particulier du chromosome X dans la physiopathologie du LES. Ce chromosome X porte en effet de nombreux gènes de l’immunité, notamment celui du Toll-like recepteur 7 (TLR7). TLR7 qui reconnaît l’ARN simple brin, joue un rôle clé dans la réponse B, la production d’autoanticorps anti-RNP, et surtout dans la production d’IFN-I par les pDCs. La surexpression de TLR7 suffit à induire un lupus spontané chez la souris et inversement, l’invalidation de TLR7 chez les souris lupiques empêche le développement de la maladie. Le seul modèle murin mâle de lupus (Yaa) est caractérisé par une duplication de TLR7.

• Plusieurs séries d’expérience permettent de mieux comprendre le rôle des œstrogènes et du chromosome X dans la physiopathologie du lupus.

➜ Des souris humanisées peuvent produire des pDC humaines. Ces pDC ont été incubées avec du virus de la grippe (Influenzae) ce qui a conduit à la production d’IFN-I (cytokine anti-virale). Il a été noté que les souris femelles produisaient des pDC générant plus d’IFN que les souris mâles. De plus, les cellules souches hématopoïétiques humaines originaires de sang de cordon greffées aux souris, produisent plus d’IFN lorsqu’elles étaient issues de sang de cordon féminin plutôt que masculin. La meilleure réponse IFN était ainsi obtenue à partir des cellules issues de cordon féminin greffés à des souris de sexe féminin. Cette production d’IFN pouvait être réduite par l’administration d’anti- œstrogènes aux souris. Il semble donc exister un effet indépendant des œstrogènes et du chromosome X dans cette réponse IFN.

➜ Chez les mammifères femelles, l’un des deux chromosomes X subit une inactivation épigénétique aléatoire, sous la forme du fameux corpuscule de Barr. Afin de savoir si le gène codant pour TLR7 pouvait échapper à cette inactivation de l’X, c’est-à-dire s’exprimer en double exemplaire chez les femmes atteintes de lupus, une approche par RT-PCR sur cellule unique, a permis d’analyser l’expression mono- ou bi-allélique de TLR7 chez des femmes hétérozygotes pour des marqueurs SNP exoniques de TLR7. En plus des cellules avec une expression mono-allélique du gène de TLR7 porté par l’X d’origine paternel ou maternel, il a été détecté chez toutes les femmes lupiques, une proportion de cellules présentant une expression bi-allélique de TLR7 avec des fréquences allant de 7 % à 45 % en fonction des sujets. Ces résultats ont pu être confirmé par une approche RNA-FISH d’hybridation in-situ permettant de visualiser in situ l’expression bi-allélique des transcrits primaires de TLR7. Ainsi, l’expression bi-allélique de TLR7 a été démontré pour les lymphocytes B, les monocytes et les pDC, chez les femmes lupiques, mais également chez les sujets mâles atteints du syndrome de Klinefelter (47, XXY).

RENC IMMU IMMU

TRES

PRATIQUES

LOGIEO

NNEN

& THERAPIE7

➜ Afin d’étudier si cette expression bi-allélique conférait une différence fonctionnelle, des études de cytométrie en flux ont été réalisées. Ces expériences ont permis de montrer une différenciation accrue des lymphocytes B en plasmablastes via TLR7. La fréquence des plasmablastes étaient par contre similaires entre hommes et femmes après stimulation de TLR9. Ceci confirme donc que l’expression bi-allélique de TLR7 modifie le comportement des lymphocytes B.

CONCLUSION

Bien que les hormones sexuelles restent un acteur important de la susceptibilité au lupus, il a également été démontré que le chromosome X joue un rôle spécifique dans la physiopathologie du lupus. Le gène TLR7, localisé sur le bras court du chromosome X, échappe partiellement à l’inactivation du chromosome X, non seulement chez les femmes lupiques, mais également chez les hommes atteints du syndrome de Klinefelter. L’expression bi-allélique de TLR7 confère une hyperréactivité fonctionnelle des lymphocytes B.

Points-clefs :• Les œstrogènes ont un rôle particulier dans la production d’INF de type I par les pDCs. • Le chromosome X joue un rôle spécifique dans la physiopathologie du lupus.• Le gène TLR7, localisé sur le bras court du chromosome X, échappe partiellement à l’inactivation du chromosome

X dans le lupus.• L’expression bi-allélique du gène TLR7 confère une hyperréactivité fonctionnelle aux lymphocytes B.

RÉFÉRENCES1. Guéry J-Charles, Pourquoi le lupus est-il plus fréquent chez les femmes?, Revue du rhumatisme (2018), https://doi.org/10.1016/j.rhum.2018.10.001.2. Scofield RH, et al. Klinefelter’s syndrome (47,XXY) in male systemic lupus erythematosus patients: Support for the notion of a gene-dose effect from the X chromosome. Arthritis Rheum. 2008;58:2511–2517.3. Pisitkun P, et al. Autoreactive B cell responses to RNA-related antigens due to TLR7 gene duplication. Science. 2006;312:1669–1672.

RENC IMMU IMMU

TRES

PRATIQUES

LOGIEO

NNEN

& THERAPIE8

Comment contrôler les maladies auto-immunes ? En activant les lymphocytes T régulateurs par de l’interleukine-2 « faible dose » ?

Marc SCHERLINGER, Jean SIBILIA D’après David KLATZMANN (La Pitié-Salpêtrière)• Le système immunitaire est contrôlé par une balance combinant un compartiment pro-inflammatoire constitué par les lymphocytes effecteurs et un compartiment anti-inflammatoire constitué par les lymphocytes T régulateurs (LTregs). Chez l’homme, un déficit en LTreg secondaire à la mutation perte de fonction du gène de FoxP3 est responsable d’un phénotype de maladie auto-immune systémique sévère (Syndrome Immune dysregulation, polyendocrynopathy, enteropathy, X-linked syndrome ou IPEX). Les LTregs possèdent des caractéristiques spécifiques comme notamment l’expression d’un récepteur de haute affinité à l’interleukine 2 (IL2 Receptor alpha, CD25). ). La présence de ce récepteur de haute affinité à l’IL2 explique la sensibilité à l’IL-2 avec une double conséquence : un renforcement de leur fonctions immuno-régulatrices et un affaiblissement de la réponse des lymphocytes T effecteurs qui manquent d’IL-2 nécessaire à leurs fonctions pro-inflammatoires.• Les maladies auto-immune systémiques sont caractérisées par un déficit quantitatif (nombre de cellules circulantes) et/ou qualitatif (fonctions déficientes) en lymphocytes T régulateurs. Ce déficit participe à un déséquilibre de la balance pro/anti-inflammatoire avec une dérégulation de la réponse (auto-) immune [1] (figure 1). Rétablir le compartiment des T régulateur semble par conséquent une approche élégante pour restaurer la balance immunitaire sans induire d’immunosuppression majeure. Cette stratégie est née d’une observation menée dans des études cliniques dont la stratégie était de renforcer la réponse anti-tumorale (lymphocytes effecteurs) en utilisant diverses doses d’IL-2. Dans ces études, il a été démontré que de faibles doses d’IL-2 induisaient une majoration de la quantité de LTreg avec peu d’influence sur le compartiment effecteur (figure 1). • L’équipe de David Klatzmann a évalué l’intérêt de perfusion d’IL2 faible dose dans les vascularites cryoglobulinémiques liées au VHC. En effet, l’équipe avait déjà montré que ces patients présentaient des taux diminués de LTregs, notamment en période d’activité de la maladie [2]. Les résultats de cette première étude ont montré que les perfusions d’IL-2 à faible dose induisaient une ascension rapide du nombre de LTregs circulants associée à une amélioration des symptômes cliniques [3]. L’étude transcriptomique des leucocytes circulants a montré un profil anti-inflammatoire induit par l’IL-2 faible dose. En dehors de l’expansion du répertoire LTreg, des données in vitro suggèrent que l’IL-2 faible dose induit également un blocage des populations inflammatoire Th17 et T folliculaire helper, qui sont deux populations respectivement responsables de l’inflammation d’organe et de la production d’auto-anticorps.• La même équipe a poursuivi ses travaux dans une nouvelle étude incluant 132 malades atteints de onze pathologies auto-immune ou inflammatoires (eg, polyarthrite rhumatoïde, lupus systémique, rectocolite hémorragique, spondylarthrite ...) [4]. Les résultats montrent une induction robuste du compartiment de LTreg dans l’ensemble de pathologies étudiées (figure 2). Enfin, des analyses préliminaires suggèrent une amélioration clinique chez les patients traités. Le profil de tolérance a été rassurant, avec sept effets indésirables sévères considérés comme non liés au traitement par IL-2 faible dose, et des effets indésirables non graves tel que des réactions bénignes au site d’injection, sans infection sévère ou de cancer dans cette étude.• Le traitement par IL-2 faible dose semble être une stratégie intéressante dans les maladies auto-immunes systémiques. En effet, rétablir la balance anti-inflammatoire dans une pathologie auto-immune est une stratégie novatrice capable de réduire les effets indésirables infectieux souvent observés avec les immunosuppresseurs non spécifiques. Des études cliniques randomisées dans chaque pathologies pourront permettre de confirmer ces résultats préliminaires prometteurs. En effet, l’expansion périphérique de LTreg ne prédit pas leur fonction immunosuppressives ni leur capacité à migrer dans les lésions inflammatoire pour les contrôler. Par exemple, en condition très inflammatoires (synoviale de polyarthrite rhumatoïde), les LTregs peuvent être transdifférenciés en cellules inflammatoires Th17 et donc perdre leur rôle régulateur. Ainsi, des stratégies thérapeutiques combinant une action anti-inflammatoire (eg, anti-IL-6) et une action pro-LTreg (eg, IL-2 faible dose, ou agoniste TNF alpha-recepteur 2) pourraient être intéressantes [5].

RENC IMMU IMMU

TRES

PRATIQUES

LOGIEO

NNEN

& THERAPIE9

Points-clefs :• Les lymphocytes T régulateurs assurent l’homéostasie du système immunitaire en régulant la réponse pro-

inflammatoire.• Les maladies auto-immunes systémiques sont caractérisées par un déficit quantitatif et/ou fonctionnel en

Lymphocytes T régulateurs.• Une stratégie thérapeutique consistant en des perfusions d’interleukine-2 à faible dose permet une expansion

spécifique du compartiment des lymphocytes T régulateurs.

Figures :

Figure 1 : Concept de balance pro/anti inflammatoire et du traitement par IL-2 faible dose.

Dans les maladies auto-immunes, il existe un déficit en LTreg responsable d’une réponse inflammatoire dérégulée. La straté-gie de traitement par IL-2 faible dose permet de rétablir cet équilibre par une expansion du compartiment anti-inflammatoire (LTregs).

Figure adaptée de Dwivedi et al., Autoimmunity Reviews 2016.

Figure 2 : Évolution du taux de LTreg dans plusieurs pathologies auto-immunes après injection d’IL-2 faible dose.

Légende : AS, spondylarthrite ankylosante ; CD, maladie de Crohn ; SLE, lupus érythémateux systémique ; PSO, psoriasis ; RA, polyarthrite rhumatoïde ; UC, rectocolite hémorragique ; SC, cholangite sclérosante.

RENC IMMU IMMU

TRES

PRATIQUES

LOGIEO

NNEN

& THERAPIE10

RÉFÉRENCES1.Dominguez-Villar M, Hafler DA. Regulatory T cells in autoimmune disease. Nat Immunol 2018;19:665–73. doi:10.1038/s41590-018-0120-4.2. Boyer O, Saadoun D, Abriol J, et al. CD4+CD25+ regulatory T-cell deficiency in patients with hepatitis C-mixed cryoglobulinemia vasculitis. Blood 2004;103:3428–30. doi:10.1182/blood-2003-07-2598.3. Saadoun D, Rosenzwajg M, Joly F, et al. Regulatory T-Cell Responses to Low-Dose Interleukin-2 in HCV-Induced Vasculitis. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1105143. 2011. doi:10.1056/NEJMoa1105143.4. Rosenzwajg M, Lorenzon R, Cacoub P, et al. Immunological and clinical effects of low-dose interleukin-2 across 11 autoimmune diseases in a single, open clinical trial. Ann Rheum Dis 2019;78:209–17. doi:10.1136/annrheumdis-2018-214229.5. Williams RO, Tseng W-Y. Therapy: Arming the regulators - new strategies to treat autoimmunity. Nat Rev Rheumatol 2018;14:188–9. doi:10.1038/nrrheum.2018.50.

RENC IMMU IMMU

TRES

PRATIQUES

LOGIEO

NNEN

& THERAPIE11

Des CAR aux ARMORED CAR T cells : l’univers des CAR T cells en pleine expansion

Philippe MERTZD’après Renier BRENTJENS (New York)

Depuis l’explosion des CAR T cells dans l’arsenal thérapeutique des hémopathies, la prise en charge et le pronostic des leucémies aiguës lymphoblastiques ou des lymphomes malins non hodgkiniens considérés comme réfractaires ont été complétement métamorphosés.Cependant, se pose actuellement le problème de la persistance des CAR T cells dans l’organisme et de l’inefficacité des CAR T cells dans certains micro-environnements tumoraux.Pour pallier à ces problèmes, plusieurs nouveaux modèles de CAR T cells ont été construits, avec les Armored (« Armés ») CAR T cells ou CAR T cells de 4e génération dont il existe différentes « espèces » :

CAR T CELLS SÉCRÉTANT DE L’IL-18 (MIL-18 CAR T CELL)

Des travaux récents ce sont intéressés à l’utilisation de CAR T cell induisant la sécrétion d’IL-18 dans des modèles murins syngéniques d’hémopathies malignes. Les travaux de Mauro P. Avanzi (1) montrent une expansion et une persistance in vivo de ces mIL-18 CAR T cells qui allongent la survie à long terme de ces souris caractérisées par une tumeur hématologique bien constituée. De plus, ces CAR T cells possèdent la particularité de pouvoir modifier le micro-environnement tumoral ce qui stimule la réponse immunitaire endogène anti-tumorale de l’hôte (figure 1). Toutes ces propriétés font de ces armored T cells un outil de choix dans des modèles murins syngéniques d’hémopathie maligne (sans nécessité de pré-conditionnement), mais aussi dans des modèles de tumeur solide. Le point négatif de ce modèle est la dépendance aux récepteurs de l’IL-18, qui doivent être exprimés par les cellules anti-tumorales pour qu’elles soient actives.

CAR T CELLS EXPRIMANT DE FAÇON CONSTITUTIVE CD40L (M1928Z-CD40L CAR T CELL)

L’équipe de Nicholas F. Kuhn (2) a construit un modèle de CAR T cells de 4e génération exprimant de façon constitutive le CD40L, exploitant ainsi l’interaction CD40/ CD40L qui renforce la réponse anti-tumorale. Les particularités de cet outil reposent sur une cytototoxicité anti-tumorale directe liée à l’interaction activatrice CD40/ CD40L continue des cellules tumorales exprimant CD40, mais également indirecte par la stimulation d’une réponse immune spécifique par l’intermédiaire des cellules présentatrices de l’antigène exprimant aussi CD40 (figure 2).

CAR T CELLS SÉCRÉTANT DU SCFV ANTI-PD1

L’équipe de Sarwish Rafiq (3) a construit des CAR T cells sécrétant des antagonistes de PD-1 sous forme de fragment variable simple chaine (single-chain variable fragments, scFv, correspondant à un domaine VH relié à un domaine VL par un peptide de liaison). Ces CAR T cells agissent de façon autocrine pour renforcer leur propre activité anti-tumorale et de façon paracrine en stimulant les cellules T spécifiques de la tumeur de l’hôte dans des modèles murins syngéniques et xénogéniques d’hémopathies malignes mais également de tumeurs solides. Les résultats de cette méthode semblent non inférieurs, voire supérieurs, à l’association de CAR T cells et d’un inhibiteur de checkpoint conventionnel, tout en permettant d’éviter les effets secondaires communément associés à ces derniers car la sécrétion de l’antagoniste de PD1 reste localisée dans le microenvironnement tumoral.Ainsi, nous sommes déjà loin des modèles de CAR T cells de 1re génération. L’univers de cette nouvelle thérapeutique ciblée ne cesse de se développer en utilisant des techniques de plus en plus ingénieuses pour obtenir une activité anti-tumorale de plus en plus efficace tout en favorisant une sécurité d’utilisation. Tous ces modèles d’armored CAR T cells restent encore expérimentaux, testés uniquement sur des modèles murins, mais des essais de phase I devraient bientôt débuter.

RENC IMMU IMMU

TRES

PRATIQUES

LOGIEO

NNEN

& THERAPIE12

Points-clefs :• Les mIL-18 CAR T cell induisent une sécrétion d’IL-18 agissant de façon autocrine pour augmenter l’efficacité des CAR-T cells, stimulant la réponse anti-tumorale des lymphocytes T endogènes. Cette technique implique une dépendance aux récepteurs de l’IL-18 qui doivent être exprimés par les cellules anti-tumorales.• L’expression constitutive de CD40L par les m1928z-CD40L CAR T cell induit une cytototoxicité anti-tumorale directe liée à l’interaction activatrice CD40/ CD40L, mais également indirecte par la stimulation d’une réponse immune spécifique par l’intermédiaire des cellules présentatrices de l’antigène.• Les CAR T cells qui sécrètent du scFv anti-PD1 permettent d’avoir un effet non inférieur (voire supérieur) à l’association d’un CAR T cells à un inhibiteur de checkpoint conventionnel en évitant les effets secondaires liés à ce dernier.

Figures :

Figure 1 : Propriétés des mIL-18 CAR T cells

Les mIL-18 CAR T cell induisent une sécrétion d’IL-18 qui agit de façon autocrine pour augmenter l’efficacité des CAR-T cells, et qui stimulent la réponse anti-tumorale des lymphocytes T endogènes. Cette technique implique une dépendance aux récep-teurs de l’IL-18 qui doivent être exprimés par les cellules anti-tumorales.

RENC IMMU IMMU

TRES

PRATIQUES

LOGIEO

NNEN

& THERAPIE13

Figure 2 : Mode d’action des CD40L+ CAR T cells

Les CAR-T cells exprimant CD40L exercent 2 types d’action : (1) elles détruisent par cytotoxicité les cellules tumorales ex-primant CD40 et (2) elles activent les cellules présentatrices de l’antigène (APC) exprimant CD40 qui renforcent la réponse cellulaire anti-tumorale.

RÉFÉRENCES1. Avanzi MP, Yeku O, Li X, Wijewarnasuriya DP, van Leeuwen DG, Cheung K, et al. Engineered Tumor-Targeted T Cells Mediate Enhanced Anti-Tumor Efficacy Both Directly and through Activation of the Endogenous Immune System. Cell Rep. 2018 May 15;23(7):2130–41. 2. Kuhn NF, Purdon TJ, van Leeuwen DG, Lopez AV, Curran KJ, Daniyan AF, et al. CD40 Ligand-Modified Chimeric Antigen Receptor T Cells Enhance Antitumor Function by Eliciting an Endogenous Antitumor Response. Cancer Cell. 2019 Mar 18;35(3):473-488.e6. 3. Rafiq S, Yeku OO, Jackson HJ, Purdon TJ, van Leeuwen DG, Drakes DJ, et al. Targeted delivery of a PD-1-blocking scFv by CAR-T cells enhances anti-tumor efficacy in vivo. Nat Biotechnol. 2018;36(9):847–56.

RENC IMMU IMMU

TRES

PRATIQUES

LOGIEO

NNEN

& THERAPIE14

Les CAR-T cells dans le traitement de la leucémie aiguë myéloblastique : cibler les cellules souches leucémiques CD123+ chez la souris permet d’atteindre une rémission moléculaire

Philippe MERTZ D’après Monica GUZMAN (New York)• Les protocoles de traitement de la leucémie aigüe myéloblastique (LAM) n’ont pas beaucoup évolué depuis une quarantaine d’années. La plupart des patients obtiennent une rémission complète après un 1er cycle de traitement, mais la plupart d’entre eux vont finir par rechuter et mourir de cette maladie.• Une grande partie de ces échecs de traitement semble liée au fait que les chimiothérapies actuelles n’éliminent pas complètement les cellules souches leucémiques (leukemia stem cell, LSC) de la moelle osseuse. La présence d’une grande quantité de LSC au diagnostic semble corrélée à un moins bon pronostic à long terme [1]. • L’équipe de Monica Guzman s’est intéressé au ciblage de ces LSC dans le but d’améliorer le pronostic des patients atteints de LAM tout en épargnent les cellules souches hématopoïétiques (hematopoïetic stem cells, HSC) saines pour éviter une myélotoxicité importante. Le marqueur CD123 s’est avéré intéressant, car il permet de cibler spécifiquement les LSC en épargnant les HSC [2].La particularité des travaux de Monica Guzman réside sur la construction d’un CAR T cell de 2e génération de type scFv ciblant spécifiquement le CD123. Les UCART123 sont des CAR T cells qui possèdent un TCRαβ invalidé pour rendre les cellules non allo-réactives et ainsi limiter le risque de réaction du greffon contre l’hôte (GvHD), fréquent dans les allogreffes. Ces CAR T cells possèdent un marqueur de sécurité RQR8+ les rendant sensibles au Rituximab, ce qui permet de les éliminer en cas d’effet indésirable grave (figure 1).Ces travaux ont montré l’efficacité des UCART123 in vitro contre des cellules leucémiques humaines (figure 2). Chez la souris mutante NPM1 (modèle de LAM), cette thérapeutique ciblée réduit de façon drastique la charge tumorale (tumor burden), ce qui modifie radicalement la survie globale (figure 3).Ce traitement permet d’obtenir chez la souris une majorité de rémission à J 221 du traitement, tout en exerçant un effet sélectif sur la LSC (figure 4).Ainsi, les UCART123 sont un nouvel outil thérapeutique issu de l’ingénierie des CAR T cells qui pourrait fondamentalement modifier la prise en charge et le pronostic des patients atteints de LAM. Les données présentées sont issues d’analyses in vitro ou de modèles murins, mais les UCART123 sont en cours d’essai de phase I chez des patients atteints de LAM.

Points-clefs :• Les UCART123 sont un nouvel outil thérapeutique ciblant spécifiquement les cellules souches leucémiques CD123+ en épargnant les cellules souches hématopoïétiques, tout en évitant les réactions de greffon contre l’hôte.• Elles sont sensibles au Rituximab, ce qui permet de les éliminer si c’est nécessaire. Leur utilisation pourrait fondamentalement modifier la prise en charge et le pronostic des patients atteints de LAM.

Figures :

Figure 1 : Construction de l’UCART123Les UCART123 sont des CAR T cell de 2e génération de type scFv ciblant spécifiquement le CD123, possédant un TCRαβ invali-dé rendant les cellules non allo-réactives. Elles possèdent un marqueur de sécurité RQR8+ les rendant sensibles au Rituximab en cas de besoin de les éliminer.

RENC IMMU IMMU

TRES

PRATIQUES

LOGIEO

NNEN

& THERAPIE15

Figure 2 : Activité cytotoxique in vitro des UCART123 contre les cellules de LAM dans un modèle murin (souris mutant NPM1).

Figure 3 : Les UCART123 diminuent significativement la charge tumorale et modifie significativement la survie globale chez la souris NPM1 comparé à l’aracytine (Ara-C) qui est un traitement de référence de la LAM.

RENC IMMU IMMU

TRES

PRATIQUES

LOGIEO

NNEN

& THERAPIE16

Figure 4 : Les UCART123 exercent chez la souris BM/ AML un effet déplétant sélectif des cellules LCS, tout en épargnant les cellules souches hématopoïétiques.

RÉFÉRENCES1. Eppert K, Takenaka K, Lechman ER, Waldron L, Nilsson B, van Galen P, et al. Stem cell gene expression programs influence clinical outcome in human leukemia. Nat Med. 2011 Aug 28;17(9):1086–93. 2. Cruz NM, Sugita M, Ewing-Crystal N, Lam L, Galetto R, Gouble A, et al. Selection and characterization of antibody clones are critical for accurate flow cytometry-based monitoring of CD123 in acute myeloid leukemia. Leuk Lymphoma. 2018;59(4):978–82.

RENC IMMU IMMU

TRES

PRATIQUES

LOGIEO

NNEN

& THERAPIE17

Ateliers pratiques : Comment je diagnostique ? Comment je traite ?ANTICORPS MONOCLONAUX ANTI-IL6R ET MALADIE DE HORTON

Renaud FELTEN D’après Maxime SAMSON (Dijon)• L’artérite à cellules géantes (ACG), anciennement dénommée maladie de Horton, est une vascularite granulomateuse des gros vaisseaux. C’est la vascularite la plus fréquente après 50 ans avec un pic d’incidence entre 70 et 80 ans. Il existe une petite prédominance féminine avec un sex-ratio de 2 pour 1. Son incidence en France est d’environ 10/ 100 000 habitants de plus de 50 ans.Dans l’ACG, on peut distinguer deux types de signes cliniques : ceux liés à l’inflammation corrélés à l’IL6 circulante : fatigue, amaigrissement, syndrome inflammatoire… et les signes ischémiques conséquences du remodelage artériel (amaurose, AVC, occlusion artérielle, …).• Même si de nombreux progrès ont été réalisés ces dernières, avec l’écho-doppler des artères temporales ou le PET-scanner, la biopsie d’artère temporale (BAT) reste toujours le gold standard diagnostique.

➜ Pour obtenir une « bonne » BAT, elle doit être réalisée par un opérateur entraîné, être de longueur suffisante (en raison du caractère segmentaire et focale de la vascularite) avec après fixation dans le formol une longueur d’au moins 0,5 cm (soit environ 2 cm à prélever pour le chirurgien). L’histologie révèle classiquement une panartérite, avec un infiltrat de cellules mononuclées sans nécrose fibrinoïde, une destruction de la limitante élastique interne et un épaississement intimal responsable de la sténose vasculaire.Les risques d’une BAT sont rares si elle est réalisée par un opérateur entraîné : hématome, problème de cicatrisation, moins de 3% de lésion définitive du nerf facial mais 16% d’atteinte transitoire de ce nerf (lié à l’injection de Xylocaïne notamment).

➜ Une des alternatives à la BAT est l’écho-doppler des artères temporales +/- axillaires réalisée par un opérateur entraîné muni d’un appareil adapté (sonde > 15 MHz). Cet examen manque de sensibilité et de spécificité avec un risque de faux négatifs et/ou de faux positifs liés à la présence d’athérome ou d’une autre vascularite (environ 20% des atteintes avec lésions histologiques à la BAT ne sont pas des ACG). Une méta-analyse récente identifie une sensibilité de 68% pour une spécificité de 81%.

➜ D’autres techniques d’explorations ont récemment été décrites mais ne sont pas disponibles en routine. Il s’agit notamment des IRM des artères temporales ou du TEP cervical.

• Dans un tiers des cas d’authentique ACG, la BAT est négative. Il peut alors s’agir d’un faux négatif de la BAT en raison du caractère segmentaire ou focal de l’ACG, ou bien d’une ACG à manifestation extra-céphalique. Dans ces cas, des examens sont nécessaire pour rechercher une aortite.

➜ Un Pet-scanner permet de comparer le métabolisme des vaisseaux par rapport à la fixation du foie. Les limites de cet examen sont essentiellement la glycémie qui doit impérativement être inférieur à 7mmol/l au moment de l’examen et le traitement par corticoïdes qui peut masquer l’hypermétabolisme. En effet, il a été démontré que la fixation du traceur diminuait dès 72h après le début de la corticothérapie.

➜ Un scanner TAP permet de visualiser un épaississement de l’aorte d’aspect circonférentiel, supérieur à 2 mm (versus l’athérome qui donne un épaississement circonférentiel festonné).

➜ Il n’y a pas de supériorité démontrée du PET par rapport au TAP alors que leur coût est sensiblement différent : 1200 euros pour le PET versus 100 à 150 euros pour le TAP.

• La physiopathologie de l’ACG est de mieux en mieux connue : ➜ Le déclenchement de la maladie semble être due à une susceptibilité génétique et à un (ou plusieurs)

agent causal pour l’instant non identifié.➜ L’inflammation systémique est liée à une sécrétion accrue d’IL-6 et d’IFN-gamma mais aussi à des

acteurs cellulaires comme les cellules dendritiques (DC), les lymphocytes Th1 et les Th 17. Les DC sont présentes naturellement dans la paroi vasculaire. Au cours de l’ACG, les DC s’activent et produisent des cytokines. Sans DC il n’y a pas de vascularite comme le suggère un modèle souris SCID avec des artères greffées traitées par anti-CD83.

RENC IMMU IMMU

TRES

PRATIQUES

LOGIEO

NNEN

& THERAPIE18

➜ L’hypothèse d’un agent causal infectieux est suggérée par l’observation d’une activation des DC par le LPS. Sans activation des DC, il n’y a pas de recrutement des LT dans la paroi artérielle. Les LT, une fois recrutés, vont se polariser en Th1 et Th17. Il y a en parallèle un défaut de tolérance par une altération des immuno-checkpoints avec un défaut d’expression de PDL1 par les DC de la paroi artérielle. La réponse T régulatrice est également altérée qualitativement et quantitativement sans Treg dans la paroi artérielle.

➜���L’IFN-gamma agit sur la cellule musculaire lisse qui va produire d’autres chémokines qui vont recruter des monocytes. Il y aura alors formation d’un granulome de la paroi artérielle à l’origine de la production d’endothéline qui aggrave la vasoconstriction.

➜ Le remodelage vasculaire semble être la conséquence de la migration des cellules musculaires lisses et des cellules géantes libérant d’autres cytokines pro-inflammatoires.

• En 2019, le traitement de l’ACG repose, en l’absence de complications ischémiques, sur une corticothérapie par voie orale à la dose de 0,7 mg/kg/j. En cas d’atteinte ischémique, on augmentera cette posologie à 1 mg/kg/j par voie orale. Il n’y a pas de supériorité démontrée des bolus de corticoïdes.

➜ L’objectif de corticothérapie est de passer à 15mg/j à 3 mois, 10mg/j à 6 mois, 5mg/j à 12 mois avec un sevrage complet à 18 mois.L’épargne cortisonique est très importante en raison des complications importantes de la corticothérapie chez les sujets âgés. On estime à plus de 80% la proportion de patients atteints d’ACG qui auront au cours de leur suivi un effet indésirable imputable à la corticothérapie.

➜ En raison d’un sur-risque vasculaire dans l’ACG (comme dans d’autres vascularites systémiques) surtout le 1er mois (risque CV x4.92), il est recommandé d’anti-agréger (par aspirine) tous les patients, au minimum le premier mois ou jusqu’à normalisation du syndrome inflammatoire (fibrinogène). Il n’y a pas de bénéfice démontré d’une anticoagulation précoce ou prolongée. Aucune étude n’a démontré d’intérêt des statines (3 études cas-témoins négatives).

➜ Le traitement corticoïdes de première ligne va s’avérer efficace dans la plupart des cas mais la moitié des patients vont rechuter généralement entre 10 et 5 mg/j.

➜ En cas de rechute il est recommandé de reprendre la corticothérapie en proposant un traitement d’épargne cortisonique éventuellement par méthotrexate même si ce traitement n’a pas démontré d’efficacité spécifique dans l’ACG. Selon le PNDS, l’épargne cortisonique doit être envisagée chez patients cortico-dépendant > 7,5 mg/j ou avec des complications de la corticothérapie, ce qui justifie depuis peu de discuter d’un anti-IL6R.o Le méthotrexate (MTX), a été évalué dans deux essais contrôlés avec des résultats contradictoires

[Jover JA et al. Ann Intern Med. 2001 & Hoffman GS et al. Arthritis Rheum. 2002]. Une méta-analyse de ces deux essais a permis de démontrer une diminution du risque de première et seconde rechute pour des posologies entre 7,5 et 15 mg/semaine).

o L’IL-6 est fortement corrélée à l’activité de la maladie ce qui justifie l’utilisation d’un inhibiteur de l’IL6. Cette cytokine joue un rôle sur le recrutement lymphocytaire et la polarisation Trég-TH17, ainsi que sur le remodelage vasculaire. Le blocage de l’IL6 va permettre une restauration de la balance avec une baisse des Th17 et une augmentation des LTreg. Tout cela a justifié de tester le tocilizumab (TCZ) (anti-IL6R) dans l’ACG dans une première étude de phase II contrôlée randomisée, ayant inclus 20 patients. [Villiger PM et al. Lancet 2016]. Le TCZ a été testé dans une étude de phase III (étude GIACTA) [Stones JH et al. NEJM 2017]. Cette étude a évalué 4 bras de traitement : - Corticoïdes (CTC) + placebo avec un sevrage complet à la semaine 52, - CTC+ placebo avec un sevrage complet à la semaine 26, - CTC + TCZ sous-cutané 162 mg toutes les semaines avec un sevrage complet en CTC à la

semaine 26, - CTC + TCZ sous-cutané 162 mg toutes les 2 semaines avec un sevrage complet en CTC à la semaine 26.

Le critère de jugement principal était la rémission comprenant une rémission clinique et l’absence de syndrome inflammatoire (CRP<10 mg/l) associée à une décroissance des CTC réalisée telle que prévue dans le protocole.

RENC IMMU IMMU

TRES

PRATIQUES

LOGIEO

NNEN

& THERAPIE19

Les résultats doivent être analysés après exclusion de la CRP dans le critère de rémission car le TCZ exerce une inhibition spécifique de ce marqueur. Ainsi, la différence entre TCZ vs placebo est moindre mais persiste tout de même. Cet essai a donc montré une bonne efficacité du TCZ avec un effet d’épargne cortisonique intéressant (- 2 grammes en une année) avec une bonne tolérance (absence de perforation digestive ou de décès). Ces données d’efficacité du TCZ dans l’ACG ont conduit différents pays et notamment la France a accordé une AMM dans cette indication. Plusieurs questions restent toutefois en suspend à l’heure actuelle ?

o Qui traiter par TCZ ? Les recommandations du PNDS précisent : « en association à une corticothérapie dégressive, chez les patients nécessitant une épargne cortisonique dans les situations suivantes :■ En cas de cortico-dépendance à une dose ≥ 7,5 mg/jour de prednisone avec un risque de

rechutes itératives ;■ Chez les patients chez lequels une décroissance rapide et précoce de la corticothérapie est

rendue nécessaire par une intolérance aux corticoïdes ou des comorbidités sévères (diabète compliqué déséquilibré́, troubles thymiques et psychotiques sévères, ostéoporose fracturaire sévère, hypertension artérielle sévère non contrôlée...) ».

o Quand arrêter le TCZ ? D’autres essais ont montré que l’arrêt du TCZ expose à un risque de rechute précoce. Ceci est compréhensible car le traitement par anti-IL6R induit une augmentation compensatrice du récepteur de l’IL6 soluble, ce qui peut être un élément d’activation de la voie de l’IL6. Ainsi à l’arrêt du traitement, l’augmentation de l’IL6 stimule la signalisation via son récepteur soluble ce qui participe à la rechute. En pratique, les experts conseillent de garder le TCZ pendant 6 mois à l’issue du sevrage complet en corticoïdes afin de réduire le risque de rechute.

o Comment monitorer les patients atteints d’ACG traités par TCZ ? La rechute clinique peut être observée même sous TCZ. Il n’en est par contre pas de même pour les rechutes biologiques car le TCZ empêche la réascension du syndrome inflammatoire biologique. Actuellement, aucun biomarqueur fiable n’a pu être mis en évidence pour suivre le syndrome inflammatoire sous anti-IL6R. Il faut donc être particulièrement attentif à l’augmentation même minime de la CRP qui peut ainsi refléter une complication infectieuse.

EN CONCLUSION

Le tocilizumab est efficace dans l’induction et le maintien de la rémission d’une ACG. Il a obtenu une AMM dans l’ACG (TCZ SC 162 mg/sem) mais :

➜ Il existe un risque rechutes à l’arrêt du TCZ➜ Son efficacité n’a pas été comparée à d’autres traitements d’épargne en corticoïdes (comme le

méthotrexate).➜�On ne sait pas quel est le rapport coût/efficacité du TCZ par rapport à d’autres traitements d’épargne➜ Le suivi des patients traités par TCZ est complexe➜� Prochainement, l’étude METOGIA (essai thérapeutique réalisé dans le cadre d’un PHRC national)

comparera le pourcentage de patients vivants sans rechute ni déviation du protocole de décroissance des corticoïdes entre 2 bras de traitement : Corticoïdes + TCZ versus Corticoïdes + Méthotrexate.

RENC IMMU IMMU

TRES

PRATIQUES

LOGIEO

NNEN

& THERAPIE20

Points-clefs :• Le traitement de l’ACG repose, en l’absence de complications ischémiques, sur une corticothérapie par voie orale à la dose de 0,7 mg/kg/j. En cas d’atteinte ischémique, on augmentera cette posologie à 1 mg/kg/j par voie orale associée à une antiaggrégation plaquettaire.• La moitié des patients vont rechuter, généralement entre 10 et 5 mg/j.• L’épargne cortisonique doit être envisagée chez patients cortico-dépendant > 7,5 mg/j et/ou avec des complications de la corticothérapie, ce qui justifie de discuter d’un anti-IL6R selon son AMM dans l’ACG.• Les modalités d’arrêt du traitement par anti-IL6R ne sont pas formellement établies. En pratique, les experts conseillent de garder le TCZ pendant 6 mois à l’issue du sevrage complet en corticoïdes afin de réduire le risque de rechute.

RÉFÉRENCES 1. Rinagel M, Chatelus E, Jousse-Joulin S, Sibilia J, Gottenberg J-E, Chasset F, et al. Diagnostic performance of temporal artery ultrasound for the diagnosis of giant cell arteritis: a systematic review and meta-analysis of the literature. Autoimmun Rev. 2019 Jan;18(1):56–61.2. Jover JA, Hernández-García C, Morado IC, Vargas E, Bañares A, Fernández-Gutiérrez B. Combined treatment of giant-cell arteritis with methotrexate and prednisone. a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med. 2001 Jan 16;134(2):106-14.3. Hoffman GS, Cid MC, Hellmann DB, Guillevin L, Stone JH, et al. A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of adjuvant methotrexate treatment for giant cell arteritis. Arthritis Rheum. 2002 May;46(5):1309-18.4. Villiger PM, Adler S, Kuchen S, Wermelinger F, Dan D, Fiege V, et al. Tocilizumab for induction and maintenance of remission in giant cell arteritis: a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2016 May 7;387(10031):1921–7.5. Stone JH, Tuckwell K, Dimonaco S, Klearman M, Aringer M, Blockmans D, et al. Trial of Tocilizumab in Giant-Cell Arteritis. N Engl J Med. 2017 Jul 26;377(4):317–28.

RENC IMMU IMMU

TRES

PRATIQUES

LOGIEO

NNEN

& THERAPIE21

Polyarthrite rhumatoïde et pneumopathie interstitielle : quoi de neuf ?

Flora SAGEZ D’après Philippe DIEUDE (Paris)• L’atteinte pulmonaire dans la polyarthrite rhumatoïde ne doit pas être négligée car elle est (reste) très fréquente !La fréquence de l’atteinte pulmonaire associée à la polyarthrite rhumatoïde (PR) est sous-estimée car elle reste longtemps asymptomatique. La prévalence est inférieure à 10% si le diagnostic est fait par les radiographies standards mais elle augmente de 25 à 60% lors d’une détection systématique par TDM. L’atteinte est polymorphe mais il s’agit le plus souvent d’une pneumopathie interstitielle commune (PIC) ou d’une pneumopathie interstitielle non spécifique (PINS). La bonne corrélation entre l’aspect à l’imagerie scannographique et à l’analyse histologique permet le plus souvent de se passer des biopsies.C’est une comorbidité sévère puisqu’elle explique près de 13% de l’excès de surmortalité de la PR. La médiane de survie en cas de PIC symptomatique et de 3,2 ans.L’atteinte peut être évolutive même chez les patients asymptomatiques pouvant conduire à la transplantation pulmonaire. Il est donc justifié de réaliser un suivi par EFR tous les 6 mois. • Quel est le profil type du patient à risque de développer une atteinte pulmonaire ?Quatre facteurs de risques se détachent :

- L’âge- Le sexe masculin- La positivité et/ou les taux d’ACPA- Le tabac

Ces facteurs de risques sont identiques à ceux de la fibrose pulmonaire idiopathique comme le suggèrent des données récentes qui sont en faveur de voies physiopathogéniques communes notamment génétiques. • Quel traitement proposer aux patients atteints de PR avec une PID ? Il n’existe à ce jour aucune recommandation et aucune étude randomisée de la prise en charge des patients souffrant de pneumopathie interstitielle rhumatoïde.

➜�Dans la PINS, l’infiltrat inflammatoire semble justifier un traitement immunosuppresseur. ➜��Dans la PIC, le processus fibrotique est au premier plan avec une relation inversement proportionnelle

entre l’intensité de la fibrose et la sensibilité aux corticoïdes ou aux immunosuppresseurs. Chez ces patients les traitements anti-fibrosants utilisés dans la fibrose pulmonaire idiopathique (pirfenidone ou nintedanib) pourraient être intéressants.

➜��L’arrêt du Méthotrexate ne doit pas être systématique. Cependant en cas d’atteinte sévère des EFR (CVF < 50% et/ou DLCO < 30%) il est préférable de ne pas l’introduire en raison du risque sévère en cas de pneumopathie d’hypersensibilité ou de surinfection.

➜��Il n’y a pas de recommandations d’utilisation des biomédicaments en cas d’atteinte pulmonaire rhumatoïde. Jusqu’à maintenant le Rituximab était privilégié pour cibler le tissu lymphoïde broncho-pulmonaire (BALT) mais sans preuves d’une efficacité clinique démontrée. Quelques études rétrospectives et prospectives monocentriques suggèrent l’intérêt de l’Abatacept qui n’entraînent pas d’aggravation, alors qu’il y aurait des exacerbations de PINS sous anti TNF alpha toutefois sans preuve formelle de leur imputabilité.

➜�Dans tous les cas, le traitement doit être discuté en concertation avec le pneumologue. Points-clefs :• La pneumopathie interstitielle rhumatoïde est longtemps asymptomatique, nécessitant du fait de son pronostic sévère, une recherche par une TDM haute résolution en procubitus.• Il existe des voies physiopathologiques communes entre la fibrose pulmonaire interstitielle et la pneumopathie interstitielle rhumatoïde.• A ce jour aucune recommandation en termes de traitement existe mais il n’y pas de raison de contre-indiquer le méthotrexate sauf en cas de retentissement sévère aux EFR.

RÉFÉRENCES1. Pierre-Antoine Juge, M.D., Joyce S. Lee, M.D., Esther Ebstein, M.D., et al. N. Engl J. Med 2018; 379:2209-2219.

RENC IMMU IMMU

TRES

PRATIQUES

LOGIEO

NNEN

& THERAPIE22

Conduite à tenir en cas de grossesse chez les patientes avec un lupus ou un SAPL

Flora SAGEZ D’après Nathalie COSTEDOAT (Paris)• Avant la conception, une contraception efficace et sans dangerPour éviter tout risque, la grossesse doit être envisagée après un contrôle optimal et prolongé de la maladie inflammatoire et en l’absence de médicaments tératogènes (MTX, MMF). Selon les recommandations, les méthodes de contraception à privilégier sont les contraceptions mécaniques notamment les dispositifs intra-utérins avant ou sans hormones (MIRENA®) et les progestatifs (SC, per os, microdosés, pilule du lendemain…). En présence d’anti-phospholipides (APL) l’utilisation d’oestro-progestatifs doit être discuté en raison du risque thrombo-embolique.• Des données rassurantes concernant le devenir de la maladie et de la grossesse en cas de lupus stable ou peu actif

➜��Le risque de complications obstétricales des patientes lupiques a considérablement diminué ces dernières années, estimé actuellement à 19% (lupus sévères exclus). Les facteurs prédictifs de complications sont la présence d’un anticoagulant circulant lupique (ACC), la prise d’un traitement antihypertenseur, l’origine hispanique ou non caucasienne.

➜��Le nombre de poussées sévères de la maladie semble également faible (2,5% au 2e trimestre et 3% au 3e trimestre). Cependant chez les patientes avec un antécédent d’atteinte rénale le taux de récidive est de 7,9% en cas de rémission complète et atteint 20% si la rémission n’est que partielle.

➜��Ainsi, en cas de lupus peu actif ou stable le risque de poussées et de complications obstétricales est faible mais dans les formes sévères il est préférable d’attendre la rémission d’au moins 6 mois avant d’envisager une grossesse.

• Des risques majeurs et une surveillance rapprochée en cas d’APL ou de SAPL !Une attention particulière concerne les patientes porteuses d’APL ou avec un SAPL avéré, qui sont à haut risque de complications materno-fœtales.

➜��Chez la mère, il s’agit de pathologies vasculaires placentaires (pré-éclampsie, HELPP syndrome, …) et de thromboses. Il est important de rappeler que chez ces patientes les HELLP syndrome peuvent survenir plus précocement que dans les autres étiologies. Il faut donc prévenir les patientes pour qu’elles soient attentives à tous symptômes (barre épigastrique) menant à consulter en urgence ! Les accidents thrombotiques et notamment le syndrome catastrophique des anti-phospholipides peut compliquer la période du post partum ce qui justifie de prolonger la vigilance.

➜��Chez le fœtus, le risque principal est la mort fœtale in utero dès 10 SA avec un terme médian de 24SA mais également de fausse-couche spontanée ou de prématurité.Ces accidents obstétricaux sont majorés en cas d’antécédents thrombotiques (52% vs 13% p < 0,001) ou de lupus associé (23% vs 17%).

• Quelle prise en charge en cas d’anticorps anti-SSA ?La présence d’anticorps (Ac) anti-SSA (Ro) chez la mère entraine un risque de lupus néonatal chez l’enfant dans 1 à 3% des cas. Le lupus néonatal peut être responsable de BAV congénital (BAVc) définitif justifiant la mise en place d’un pacemaker.Il est recommandé de dépister le BAVc par des échocardiographies répétées tous les 15 jours à partir de la 16e SA puis tous les mois à partir de la 28e SA chez les mères porteuses d’Ac anti-SSA. Le risque de BAVc est faible (1% des mères avec anti-SSA) mais les traitements préventifs n’ont pas encore fait leur preuve. Les corticoïdes fluorés n’ont pas démontré d’efficacité sur le BAV ni sur la survie et ne protège pas des complications tardives. L’EULAR en 2017 recommandent la réalisation d’une échocardiographie fœtale uniquement en cas de suspicion de dysrythmie ou de myocardite.

RENC IMMU IMMU

TRES

PRATIQUES

LOGIEO

NNEN

& THERAPIE23

• Quelle prise en charge médicamenteuse en pratique en cas de grossesse chez une patiente lupique ?

- Hydroxychloroquine à maintenir systématiquement avec potentiellement un effet préventif du lupus néonatal chez les mères anti-SSA

- Corticoïdes en cas de lupus actif mais de manière non systématique, sans dépasser 5mg/j (risques : diabète gestationnel, infection, prématurité…)

- Aspirine de manière SYSTEMATIQUE en présence d’APL et en cas d’antécédents de néphropathie. Le traitement devra être arrêté À 35 SA.

- HBPM à doses efficaces en cas d’antécédents de thromboses ou à doses préventives en cas d’antécédents de complications obstétricales, à arrêter avant l’accouchement et puis à reprendre dans les suites pour 6 semaines au moins selon l’indication qui dépendra du type de SAPL.

Points-clefs :• Chez nos patients lupiques enceinte, il est recommandé d’évaluer l’activité de la maladie incluant la fonction rénale

et les marqueurs biologiques pour prévenir les complications obstétricales et les risques de poussées de la maladie. • L’Hydoxychloroquine est indiqué tout le long de la grossesse. Les patientes à risque de pré-éclampsie doivent

recevoir un traitement antiagrégant plaquettaire et en association à une HPBM pour celles avec un SAPL.

RÉFÉRENCES1. J.P. Buyon, M.Y. Kim, M.M. Guerra et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2017 Jun 7 ;12(6) :940-946.2. J.P. Buyon, M.Y. Kim, M.M. Guerra, et al. Ann Intern Med. 2015 ;163 :153-163.3. K. Levesque K, N. Morel, A. Maltret, et al. Autoimmun Rev. 2015, 14 :1154-60.4. Andreoli L, Bertsias GK, Agmon-Levin N, et al. Ann Rheum Dis. 2016 ;0 :1-10.

RENC IMMU IMMU

TRES

PRATIQUES

LOGIEO

NNEN

& THERAPIE24

Comment utiliser la TEP-TDM dans l’artérite à cellules géantes (maladie de Horton) ?

François VERCRUYSSE D’après Élie COGAN (Bruxelles)Cet atelier extrêmement interactif a suscité beaucoup de questions. Plusieurs messages clés sont à retenir.1. Il faut garder en mémoire que la réalisation d’un TEP et son interprétation restent opérateur dépendant.2. Si vous réalisez un TEP après 3 jours de corticothérapie dans une GCA, la captation du FDG sera atténuée

mais sans altérer le pouvoir diagnostic d’une GCA de l’examen.3. Si vous réalisez un TEP après 10 jours de corticothérapie dans une GCA, elle sera négative chez 50% des

patients ayant vraiment une GCA (a fortiori si la CRP est déjà négativée).Une étude explorant la réalisation d’un TEP dans la GCA en moyenne 11 jours après l’initiation d’une corticothérapie (1mg/kg) a montré une sensibilité de 71% et une spécificité de 64%.

4. Attention à la spécificité limitée d’un TEP des artères fémorales car l’athérosclérose peut être hypermétabolique.5. L’utilité du TEP dans le suivi d’une GCA n’est pas prouvée. La cinétique de régression de l’hypermétabolisme

vasculaire (artère par artère) est toujours mal connue. Une étude a montré qu’une captation au TEP persistait chez 80% des patients après plusieurs mois de traitement alors que les patients étaient en rémission clinique ou biologique (ce résultat est contradictoire avec les 50% d’extinction précoce à J10 sous corticoïdes). Ainsi, la persistance d’une fixation au TEP en fin de traitement (si maladie en rémission clinique et biologique) ne doit pas retarder l’arrêt du traitement ni motiver de poursuivre le traitement.

6. Le TEP peut être utile pour prédire le développement d’un anévrysme aortique dans la GCA. Une étude a montré que plus la fixation aortique est intense plus le risque d’anévrysme est élevé.

RÉFÉRENCES 1. Nguyen, AD, Crowhurst, T, Lester, S, Dobson, R, Bartholomeusz, D, Hill, C. The utility of fluorine18fluorodeoxyglucose positron emission tomography in the diagnosis and monitoring of large vessel vasculitis: A South Australian retrospective audit. Int J Rheum Dis. 2019; 00: 15. 2. Pelletier-Galarneau and Ruddy, “PET/CT for Diagnosis and Management of Large-Vessel Vasculitis.”3. Hay et al., “Diagnostic Performance of 18F-FDG PET-CT for Large Vessel Involvement Assessment in Patients with Suspected Giant Cell Arteritis and Negative Temporal Artery Biopsy.”

RENC IMMU IMMU

TRES

PRATIQUES

LOGIEO

NNEN

& THERAPIE25

Les manifestations rhumatologiques des hémopathies lymphoïdes T

Philippe MERTZ D’après Arsène MEKINIAN (Paris)• Les hémopathies sont responsables de différents symptômes et manifestations, pouvant être liés à différents éléments de ces affections :

- Le syndrome tumoral- Les cytokines pro-inflammatoires- L’Ig monoclonale- Les dysrégulations de la réponse immunitaire

Ainsi, ces manifestations sont différentes d’un syndrome paranéoplasique car elles peuvent évoluer pour leur propre compte.• Parmi les manifestations cytokiniques, les plus fréquentes sont la fièvre spécifique et les signes B (sueurs nocturnes, amaigrissement, fièvre vespérale) mais il faut également savoir évoquer le diagnostic d’hémopathie en cas de syndrome d’activation macrophagique d’étiologie indéterminée ou devant une hyperéosinophilie persistante qui fait évoquer une lymphoprolifération T.• Les manifestations inflammatoires les plus fréquentes sont les vascularites. La fréquence de néoplasie en cas de diagnostic de vascularite est estimée à 3 – 8%. Des atteintes rhumatismales inflammatoires type RS3PE, rhumatisme indifférencié et pseudo-polyarthrite rhizomélique sont également décrites. La présence de ces manifestations inflammatoires semble corrélée à un moins bon pronostic.Parmi les hémopathies T pouvant être associées à des manifestations rhumatologiques, deux d’entre elles sont à connaître et à évoquer dans des contextes particuliers :• Le Lymphome T angio-immunoblastique (LAI T), qui est de diagnostic souvent difficile :- Le LAI T représente 18% des LMNH T (1,2% des LMNH tous types)- Il s’agit d’une prolifération de lymphocytes T follicular helper (LTFH) de phénotype CD3+ CD4+ CD10+

CXCL13+, jouant un rôle majeur dans l’induction de lymphocytes B autoréactifs- Il est responsable de tableaux cliniques bruyants avec signes généraux marqués, syndrome tumoral et

manifestations dysimmunitaires sévères (cytopénies, hypergammaglobulinémie polyclonale, cryoglobulinémie de type 2…)

- Il a été décrit des tableaux de type lupus-like, polyarthrite rhumatoïde, maladie de Still, vascularites (surtout leucocytoclasiques)

• La Leucémie à lymphocytes T granuleux (LGL) :- Cette LGL est définie par une population circulante persistante de lymphocytes T de type LGL > 0,5 G/L (phénotype CD3+ CD8+ CD45RA+ CD57+ CD62-)

- Il en existe 2 types : LGL T >>> LGL NK- Classiquement cette LGL est décrite comme associé à la polyarthrite rhumatoïde, mais également au syndrome de Gougerot-Sjögren

- Cette LGL peut aussi être associée à des cytopénies auto-immunes, des vascularites, et d’autres rhumatismes indifférenciés, RS3PE…

RENC IMMU IMMU

TRES

PRATIQUES

LOGIEO

NNEN

& THERAPIE26

Table 1. Principales atteintes inflammatoires et leurs caractéristiques au cours des hémopathies

Vascularites associées aux hémopathies Atteintes rhumatologiques associées aux hémopathies

• Hémopathies myéloïdes > lymphoïdes (LMNH > MH)

• Le plus souvent cutanées (vascularite leucocytoclasique), parfois systémiques

RS3PE • Précède le diagnostic de lymphome avec une association LMNH B ou T dans 10-20%

• Très corticosensible, mais souvent corticodépendant

Rhumatisme indifférencié • Précède souvent le diagnostic de lymphome

• Polyarthrite immunonégative non érosive

• Evolution articulaire favorable sous corticothérapie

PPR • Association fortuite ?

Abréviations : LMNH : Lymphome malin non Hodgkinien ; MH : Maladie de Hodgkin ; PPR : Pseudo-polyarthrite rhizomélique ; RS3PE : Remitting seronegative symetrical synovitis with pitting edema.

Points-clefs :• Les hémopathies peuvent être responsables de manifestations rhumatologiques de type RS3PE mais aussi de véritables tableaux de vascularite systémique• Ces tableaux rhumatologiques peuvent précéder de plusieurs années la survenue de l’hémopathie. Certaines manifestations rhumatologiques atypiques avec une évolution atypique (p.ex. pseudo-polyarthrite rhizomélique, rhumatisme indifférencié, polyarthrite séronégative) doivent faire recherche une hémopathie.• Parmi les hémopathies lymphoïdes T, il est important d’évoquer un lymphome angio-immunoblastique (LAI T) en cas de tableau inflammatoire bruyant avec des signes généraux marqués, ou une leucémie à lymphocytes granuleux (LGL) compliquant un rhumatisme inflammatoire.

RÉFÉRENCES1. Yachoui R, Farooq N, Amos JV, Shaw GR. Angioimmunoblastic T-Cell Lymphoma with Polyarthritis Resembling Rheumatoid Arthritis. Clin Med Res. 2016 Dec;14(3–4):159–62. 2. Grignano E, Mekinian A, Braun T, Liozon E, Hamidou M, Decaux O, et al. Autoimmune and inflammatory diseases associated with chronic myelomonocytic leukemia: A series of 26 cases and literature review. Leuk Res. 2016;47:136–41. 3. Bornstein G, Furie N, Perel N, Ben-Zvi I, Grossman C. Hematological malignancies mimicking rheumatic syndromes: case series and review of the literature. Rheumatol Int. 2018 Sep;38(9):1743–9. 4. Bockorny B, Dasanu CA. Autoimmune manifestations in large granular lymphocyte leukemia. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2012 Dec;12(6):400–5.

RENC IMMU IMMU

TRES

PRATIQUES

LOGIEO

NNEN

& THERAPIE27

Les effets indésirables cutanés des immunothérapies anti-cancéreuses

Marc SCHERLINGER d’après Caroline ROBERT (Institut Gustave Roussy)• Le mélanome métastatique était un cancer avec un pronostic catastrophique malgré les chimiothérapies classiques (<20% de survie à 24 mois). Il y a une dizaine d’année, la découverte de mutations de la voie de signalisation BRAF (présente chez 10-30% des patients) a permis une amélioration de la survie grâce à des inhibiteurs spécifiques de cette voie (eg, vemurafenib) ... mais avec des rechutes fréquentes.• L’arrivée des immunothérapies anti-cancéreuses a révolutionné le pronostic du mélanome métastatique (et d’autres tumeurs). La stratégie consiste à bloquer les voies de signalisation (checkpoints) responsables de l’inhibition de la réponse anti-tumorale par les cellules cancéreuses qui agissent par d’innombrables actions sur le système immunitaire pour le rendre inefficace. En exprimant des molécules tels que le CTLA4 ou le PD-L1, les cellules tumorales induisent l’anergie des cellules immunitaires infiltrant la tumeur. Le blocage de ces molécules par des anticorps monoclonaux anti-CTLA4 ou anti-PD1/PD-L1 permet de rétablir la réponse anti-tumorale. Ces inhibiteurs de « checkpoints » ont permis une amélioration significative de la survie du mélanome métastatique, avec parfois une survie prolongée (figure 1). L’association de deux inhibiteurs de checkpoint permet d’améliorer le taux de réponse, mais au prix d’une franche augmentation des effets indésirables immunologiques (immune-related Adverse Events, irAEs). Ces irAEs sont un motif de consultation de plus en plus fréquent. En 2019, il appartient à tout cliniciens de savoir les reconnaitre et aux spécialistes de savoir les prendre en charge. • Les irAEs cutanés sont fréquents, polymorphes et peuvent survenir très tôt (dès la 1re à 2e semaines) après l’introduction de l’immunothérapie. Du prurit (parfois extrêmement sévère), des rashs maculopapuleux, voire des DRESS sont décrits. Plus rarement, des granulomes annulaires, des lupus cutanés, des sarcoïdoses, des pemphigoïdes bulleuses voire des vascularites cutanées ont été rapportés. Parmi les irAEs cutanés les plus décrit, le vitiligo est probablement le plus connu. En effet, le vitiligo correspond à une dépigmentation cutanée secondaire à une destruction auto-immune des mélanocytes, ce qui est une réaction immunologique « souhaitée » en cas de mélanome métastatique traité par modulateurs des checkpoints. Ainsi, des réactions vitilligoïdes sont observées dans environ 25% des mélanomes métastatiques traités. Elles se caractérisent par des phénomènes de Sutton (figure 2), des dépigmentations capillaires/pilleuses et des vitilligo classiques. Il a été démontré que les patients développant ces réactions vitilligoïdes sont également ceux qui ont la meilleure réponse anti-tumorale, car cette auto-immunité anti-mélanocytaire est témoin de l’activation du système immunitaire [2].• L’apparition d’irAEs musculosqueletiques a aussi été associé à une meilleure réponse anti-tumorale, suggérant qu’une activation de la réponse immune était témoin d’une réponse anti-tumorale efficace [3].Comment prendre en charge un irAEs cutané ?

1. Évaluer la gravité :- Recherche des signes de DRESS (éosinophilie, cytolyse hépatique, insuffisance rénale ...).- Recherche des signes de gravité cutané (atteinte bulleuse diffuse (Lyell), atteinte muqueuse oculaire...).- Gradation de l’irAEs : grade 1 (bénin) à 5 (décès). 2. Évaluer l’imputabilité de la drogue :- Imputabilité intrinsèque : type de réaction (critère sémiologique), délai de survenu après l’introduction

du traitement (critère chronologique).- Imputabilité extrinsèque : effet déjà rapporté dans la littérature.3. Prise en charge thérapeutique :- Nécessite une collaboration étroite entre le spécialiste prenant en charge l’irAEs et l’oncologue. - L’inhibiteur de checkpoint doit être poursuivi s’il s’agit d’un irAEs mineur compte-tenu de la gravité de

la maladie sous-jacente. - La place des immunosuppresseurs (corticoïdes, methotrexate/azathioprine) est débattue en cas d’irAEs

car ils pourraient diminuer l’efficacité de la réponse anti-tumorale.

RENC IMMU IMMU

TRES

PRATIQUES

LOGIEO

NNEN

& THERAPIE28

Les indications des inhibiteurs de checkpoint sont en pleine expansion avec de nouvelles indications en traitement adjuvant en cas de mélanome à risque de métastase [4], ou dans de nombreux autres cancers. Les irAEs vont être de plus en plus fréquents. Il appartient aux spécialistes de l’immunité de savoir les reconnaitre et de discuter leur prise en charge avec les oncologues.

Points-clefs :• Les effets indésirables immunologiques (irAEs) cutanés sont fréquents en cas de traitement par inhibiteur de

checkpoint des cancers (mélanome et autres).• Ces irAEs cutanés peuvent entrainer une mortalité (DRESS sévère, Lyell...) ou une morbidité importante (atteinte

oculaire, prurit...).• Les irAEs sont en général témoins d’une meilleure réponse anti-tumorale et donc d’une amélioration du pronostic.• La prise en charge des irAEs doit reposer sur une collaboration étroite entre patient, spécialiste en immunologie

(dermatologue, rhumatologue ...) et l’oncologue. • L’inhibiteur de checkpoint doit être poursuivi en cas d’irAEs bénin ou facilement traitable compte-tenu du pronostic

de la maladie sous-jacente.

Figures :

Figure 1 : Courbes de survie des patients traités en première ligne d’un mélanomes métastatique. Les nouvelles thérapies, au premier rang desquelles l’immunothérapie ont transformé le pronostic des mélanome métastatique.Reproduit de Ugurel et al., Eur. Journ. Cancer. 2016 [1].

RENC IMMU IMMU

TRES

PRATIQUES

LOGIEO

NNEN

& THERAPIE29

Figure 2 : (collection personnelle MS Phénomène de Sutton). Macule dépigmentée entourant un naevus en cours de disparition. Ce phénomène est observé sans signification pathologique chez les sujets jeunes mais également chez certains patients traités par inhibiteurs de checkpoint pour un mélanome métastatique.

RÉFÉRENCES1. Ugurel S, Röhmel J, Ascierto PA, et al. Survival of patients with advanced metastatic melanoma: the impact of novel therapies–update 2017. Eur J Cancer 2017;83:247–57. doi:10.1016/j.ejca.2017.06.0282. Hua C, Boussemart L, Mateus C, et al. Association of Vitiligo With Tumor Response in Patients With Metastatic Melanoma Treated With Pembrolizumab. JAMA Dermatol 2016;152:45–51. doi:10.1001/jamadermatol.2015.27073. Kostine M, Rouxel L, Barnetche T, et al. Rheumatic disorders associated with immune checkpoint inhibitors in patients with cancer-clinical aspects and relationship with tumour response: a single-centre prospective cohort study. Ann Rheum Dis 2018;77:393–8. doi:10.1136/annrheumdis-2017-2122574. Eggermont AMM, Blank CU, Mandala M, et al. Adjuvant Pembrolizumab versus Placebo in Resected Stage III Melanoma. N Engl J Med 2018;378:1789–801. doi:10.1056/NEJMoa1802357

RENC IMMU IMMU

TRES

PRATIQUES

LOGIEO

NNEN

& THERAPIE30

Les complications pulmonaires des moduleurs de checkpoint

François VERCRUYSSE D’après Jacques CADRANEL (Paris)

Cette communication particulièrement intéressante a permis de formaliser quelques points-clefs.1. Les immunothérapies (inhibiteurs de checkpoint) ont probablement plutôt leur place en néo-adjuvant et non en adjuvant dans certains cancers pulmonaires.2. Comme tous les patients ne répondent pas aux immunothérapies, la difficulté est d’arriver à sélectionner les malades susceptibles d’être répondeurs (expression de PD-L1, TMB), ou à défaut de faire des combithérapies mais qui sont source d’une toxicité importante.3. L’extension des indications des moduleurs de checkpoint étend le spectre des Immune-Related Adverse Events (IRAEs) qui peuvent en particulier toucher le poumon, ces complications sont moins connues que celles qui touchent la peau, le système endocrinien ou les éléments musculo-squelettiques mais elles commencent à être mieux décelées.4. Les effets indésirables pulmonaires des immunothérapies concernent essentiellement le parenchyme pulmonaire.• Les mélanomes font plus de vitiligo et de complications dermatologiques induites par les immunothérapies, et les cancers pulmonaires font plus de complications pulmonaires (d’autant plus qu’ils ont beaucoup de métastases pulmonaires).• Le risque relatif d’effet indésirable pulmonaires sous immunothérapie par rapport à une chimiothérapie classique est d’environ de x2 à x5.• Il existe des case-reports d’atteinte pulmonaire « sarcoidose-like » et de réactivation tuberculeuse.• Il n’y a probablement pas d’augmentation du risque infectieux pulmonaire imputable à l’immunothérapie.• La pneumopathie est la première cause de décès par complication des inhibiteurs de checkpoint. • Les anti-PDL1 (durvalumab) induisent moins de toxicité que les anti-PD1 (nivolumab, pembrolizumab).5. Les facteurs de risque des effets indésirables pulmonaires sous inhibiteur de checkpoint ont été identifiés : ethnie asiatique, maladie pulmonaire pré-existante, cancer épidermoïde, âge > 70 ans.6. En cas de cancer pulmonaire au cours d’une PR, il existe un sur-risque d’aggravation d’atteinte pulmonaire si et seulement si l’atteinte pulmonaire rhumatoïde est pré-existante à l’immunothérapie. Les PR sans atteinte pulmonaire ne développent pas d’atteinte pulmonaire spécifique sous inhibiteur de checkpoint.7. Les manifestations cliniques des atteintes pulmonaires induites par l’immunothérapie sont aspécifiques.L’aspect typique en TDM est l’existence de lésions en verre dépoli et de condensation, souvent multilobaire.Le LBA retrouve beaucoup de lymphocytes, notamment de LT CD8.8. Il est recommandé de suspendre l’immunothérapie et d’introduire une corticothérapie en cas d’atteinte pulmonaire sous modulateur de checkpoint. A noter que la reprise du traitement après régression se passe bien dans environ 2/3 des cas.

RÉFÉRENCES1. Larsen BT, Chae JM, Dixit AS, Hartman TE, Peikert T, Roden AC. Clinical and Histopathologic Features of Immune Checkpoint Inhibitor-related Pneumonitis. The American Journal of Surgical Pathology. 2019 May;1. 2. Huang Y, Fan H, Li N, Du J. Risk of immune‐related pneumonitis for PD 1/ PDL1 inhibitors: Systematic review and network meta‐analysis. Cancer Medicine. 2019 Apr 5;8(5):2664–74. 3. Dávila-Dupont D, Motola-Kuba D, Dorantes-Heredia R, González-Alonso BK, Alcántara-Velarde T, García-Santisteban R, et al. Risk of Pneumonitis with the Use of Different Immune Checkpoint Inhibitors in a Mexican Population. Oncology. 2019;96(5):268–72. 4. Ma K, Lu Y, Jiang S, Tang J, Li X, Zhang Y. The Relative Risk and Incidence of Immune Checkpoint Inhibitors Related Pneumonitis in Patients With Advanced Cancer: A Meta-Analysis. Frontiers in Pharmacology. 2018 Dec 11;9. 5. Rodriguez EF, Lipson E, Suresh K, Capelli L, Monaco SE, Maleki Z. Immune checkpoint blocker-related sarcoid-like granulomatous inflammation: a rare adverse event detected in lymph node aspiration cytology of patients treated for advanced malignant melanoma. Human Pathology. 2019 Jul.

RENC IMMU IMMU

TRES

PRATIQUES

LOGIEO

NNEN

& THERAPIE31

Actualités dans les maladies auto-inflammatoires QUAND LA GÉNÉTIQUE REVISITE LA CLINIQUE

Philippe MERTZ D’après Isabelle KONÉ-PAUT (Paris)• Le gène MEFV dans tous ses états

➜��Le gène MEFV est associé à la fièvre méditerranéenne familiale (FMF), dont la description princeps est celle d’une maladie autosomique récessive touchant principalement les populations du pourtour du bassin méditerranéen, caractérisée par des accès inflammatoires périodiques d’une durée d’environ 48H, associés à des arthralgies inflammatoires et à des sérites.

➜��Ce gène MEFV identifié en 1997 code pour une protéine pyrine, dont la fonction est d’identifier des pathogènes pour déclencher une réponse immunitaire innée appropriée.

➜��Physiologiquement, les sérine-thréonine kinases PKN1 et PKN2, qui sont activées par des Rho-GTPases, lient et phosphorylent la pyrine. La pyrine phosphorylée se lie alors aux protéines régulatrices 14-3-3 qui vont bloquer l’inflammasome pyrine empêchant alors une réponse inflammatoire prolongée non contrôlée (figure 1).Dans la FMF, la liaison de la pyrine mutée (principalement sur l’exon 10) aux protéines 14-3-3 et PKN est très diminuée.

➜� La colchicine est le traitement de référence de 1re intention de la FMF. Cette molécule permet de lutter contre cette anomalie de l’homéostasie de la voie de la pyrine en jouant un rôle d’activateur des Rho-GTPases, permettant alors de restaurer une activité PKN1 et PKN2 suffisante pour inhiber l’activation de l’inflammasome pyrine. Elle inhibe la libération d’IL-1 par les globules blancs des patients malades.

➜��Pendant longtemps on s’est interrogé sur la sélection d’une mutation si délétère au sein des populations méditerranéennes. Des études récentes semblent montrer que les mutations fondatrices (M694V – M694I – V726A – M680I) confèrent un avantage en cas d’infection par Yersinia pestis, dont les toxines YopT et Ope inactivent l’inflammasome pour se protéger de la réaction anti-infectieuse de l’hôte. Ainsi, les individus porteurs d’une mutation de la pyrine possèdent un gain inflammatoire leur conférant un avantage en cas d’infection par Y. pestis.

➜��Une autre avancée importante concerne la description de variants phénotypiques auto-inflammatoires atypiques, avec notamment des individus hétérozygotes symptomatiques voire des formes dominantes impliquant le gène MEFV.Une nouvelle maladie auto-inflammatoire de transmission autosomique dominante appelée syndrome PAAND (Pyrin associated auto-inflammatory syndrome with neutrophilic dermatosis) a été récemment décrite et est liée à une mutation de l’exon 2 (p.S242R) du gène MEFV. Cette affection associe un tableau de fièvre prolongée (plusieurs semaines) à des manifestations dermatologiques neutrophiliques (acné conglobata, abcès cutanés aseptiques, pyoderma gangrenosum) mais aussi un purpura vasculaire et des arthro-myalgies (figure 2).Ainsi est en train d’émerger actuellement le spectre des PAAD (Pyrin-associated auto-inflammatory diseases), spectre de maladies différentes liées au gène MEFV d’expression phénotypique et de transmission génétique différentes.

• Maladies auto-inflammatoires à l’heure du NGS : comment évaluer la pathogénicité des variants de séquence ?➜��Actuellement, la classification la plus utilisée pour estimer la pathogénicité des variants est une analyse en

5 grades, allant de 1 (clairement bénin) à 5 (clairement pathogène).

RENC IMMU IMMU

TRES

PRATIQUES

LOGIEO

NNEN

& THERAPIE32

En utilisant cette classification, l’on observe des variants grade 5 (pathogène) et 4 (probablement pathogène) dans :

- 60% des recherches de mutations de MVK- 41% des recherches de mutations de NLRP3- 56% des recherches de mutations de TNFRSF1A- 9% des recherches de mutations de MEFV

➜��Le grade 3 (variant de signification clinique inconnue ou VUS pour variant of unknown significance) est à ce jour celui qui pose le plus de problèmes diagnostiques. Il s’agit de variants fréquents dans la population mais pas forcément bénins, qui sont également trop rares pour être clairement classés.

• À la découverte d’une nouvelle inflammasomopathie liée à des mutations du gène de NLRP1➜��Récemment, une mutation gain de fonction dominante du récepteur de l’inflammasome NLRP1 (surtout

exprimé dans la peau) a été décrite. Cette mutation est associée à une fièvre récurrente (3 à 4 jours), à des arthrites et à une hyperplasie cornéenne avec une dyskératose congénitale. A noter une probable susceptibilité aux cancers cutanés liée à une augmentation de l’inflammation cutanée.

• Croisière sur la voie NFKB : des mutations responsables de phénotypes cliniques très différentsLes pathologies liées à des mutations de la voie NFKB illustrent parfaitement les liens étroits qui existent entre auto-inflammation, auto-immunité, déficit immunitaire et cancérogenèse (figure 3).

Principales caractéristiques de quelques pathologies associées à une dysrégulation de la voie NFKB

Haploinsuffisance en A20(HA20)

Anomalies du complexe LUBAC

A20 dé-ubiquitinylase : régulateur négatif de la voie NFKB

Complexe LUBAC : HOIL-1/ HOIP/ SHARPINubiquinylation de NEMO

• Tableau auto-inflammatoire Behçet-like de début pédiatrique, avec atteintes digestives importantes et une lymphoprolifération

• Association inconstante à un déficit immunitaire de type DICV

HOIL-1 HOIP

• Fièvre récurrente, lymphoprolifération

• Amylopectinose cardiaque• Déficit immunitaire B sévère

• Fièvre récurrente, arthralgies, splénomégalie

• Amylopectinose infraclinique• Déficit immunitaire B modéré

Points-clefs :• La connaissance des mécanismes d’homéostasie de l’inflammasome pyrine ont permis la compréhension du mécanisme d’action de la colchicine en tant qu’inhibiteur de la sécrétion d’IL-1 par les leucocytes dans la FMF.• Des nouvelles mutations autosomiques dominantes au sein du gène MEFV ont donné naissance à un nouveau spectre de maladies FMF-like appelées Pyrin-associated auto-inflammatory disorders (PAAD)• La pathogénicité des variants de séquence est classée en 5 grades, avec un grade 3 correspondant à des variants fréquents dans la population générale pouvant être pathogènes, mais restant trop rares pour être correctement classés.• Le spectre des inflammasomopathies continue de s’étendre avec une nouvelle mutation gain de fonction de NLRP1, responsable de tableaux auto-inflammatoires avec une probable susceptibilité aux cancers cutanés.• La dysrégulation de la voie NFKB est responsable de pathologies variées alliant auto-inflammation, déficit immunitaire primitif et oncogenèse.

RENC IMMU IMMU

TRES

PRATIQUES

LOGIEO

NNEN

& THERAPIE33

Figures :

Figure 1 : Rôle des RhoA-GTPases dans la signalisation de l’inflammasome pyrine dans la FMF et le syndrome hyper-IgDLes sérine-thréonine kinases PKN1 et PKN2 sont activées par des Rho-GTPases et se lient et phosphorylent la pyrine, qui se lie alors aux protéines régulatrices 14-3-3 qui vont bloquer l’inflammasome pyrine empêchant alors une réponse inflammatoire prolongée non contrôlée : cette liaison pyrine mutée et protéine 14-3-3 est très diminuée dans la FMF. La colchicine permet de lutter contre cette anomalie de l’homéostasie de la voie de la pyrine en jouant un rôle d’activateur des Rho-GTPases, inhibant in fine la libération d’IL-1 par les leucocytes.

RENC IMMU IMMU

TRES

PRATIQUES

LOGIEO

NNEN

& THERAPIE34

Figure 2 : La mutation p.S242R de l’exon 2 du gène MFEV est responsable du syndrome PAAND (Pyrin associated auto-in-flammatory syndrome with neutrophilic dermatosis).

La mutation p.S242R de l’exon 2 du gène MFEV entraîne une activation constitutionnelle de la pyrine, res-ponsable d’un phénotype clinique associant une dermatose neutrophilique à un purpura vasculaire et des arthro-myalgies.

Figure 3 : Régulation de la voie NFKB par les protéines A20 et le complexe LUBAC.

La dysrégulation de la voie NFKB entraine des pathologies de spectre différent, associant autoinflammation, déficit immunitaire primitif et cancérogénèse.

RENC IMMU IMMU

TRES

PRATIQUES

LOGIEO

NNEN

& THERAPIE35

RÉFÉRENCES1. Park YH, Wood G, Kastner DL, Chae JJ. Pyrin inflammasome activation and RhoA signaling in the autoinflammatory diseases FMF and HIDS. Nat Immunol. 2016;17(8):914–21. 2. Moghaddas F, Llamas R, De Nardo D, Martinez-Banaclocha H, Martinez-Garcia JJ, Mesa-Del-Castillo P, et al. A novel Pyrin-Associated Autoinflammation with Neutrophilic Dermatosis mutation further defines 14-3-3 binding of pyrin and distinction to Familial Mediterranean Fever. Ann Rheum Dis. 2017 Dec;76(12):2085–94. 3. Zhou Q, Wang H, Schwartz DM, Stoffels M, Park YH, Zhang Y, et al. Loss-of-function mutations in TNFAIP3 leading to A20 haploinsufficiency cause an early-onset autoinflammatory disease. Nat Genet. 2016 Jan;48(1):67–73. 4. Tsuchida N, Kirino Y, Soejima Y, Onodera M, Arai K, Tamura E, et al. Haploinsufficiency of A20 caused by a novel nonsense variant or entire deletion of TNFAIP3 is clinically distinct from Behçet’s disease. Arthritis Res Ther. 2019 Jun 4;21(1):137. 5. Boisson B, Laplantine E, Prando C, Giliani S, Israelsson E, Xu Z, et al. Immunodeficiency, autoinflammation and amylopectinosis in humans with inherited HOIL-1 and LUBAC deficiency. Nat Immunol. 2012 Dec;13(12):1178–86. 6. Boisson B, Laplantine E, Dobbs K, Cobat A, Tarantino N, Hazen M, et al. Human HOIP and LUBAC deficiency underlies autoinflammation, immunodeficiency, amylopectinosis, and lymphangiectasia. J Exp Med. 2015 Jun 1;212(6):939–51.

RENC IMMU IMMU

TRES

PRATIQUES

LOGIEO

NNEN

& THERAPIE36

Comment éliminer les LB « bad boys » ? Une thérapie ciblée par les CAR-T cells semble prometteuse dans le lupus

Flora SAGEZ D’après Jean SIBILIA (Strasbourg)• Les maladies auto-immunes notamment via la production d’auto-anticorps sont dites B médiées, ce qui à mener à réfléchir à l’éradication des lymphocytes B (LB) auto-réactifs. L’immunosuppression par Cyclophosphamide, par biothérapie anti LB (anti CD20 : Rituximab ; anti BAFF : Belimumab) a une certaine efficacité anti-LB mais insuffisante. Il semble même exister un effet paradoxal avec le Rituximab qui pourrait faciliter la formation de plasmocytes « longue vie » splénique. Ces plasmocytes pourraient migrer et survivre de façon indépendante de l’antigène dans des niches osseuses pour pérenniser la maladie. • Les CAR (Chimeric Antigen Receptor) T cells sont des LT construits pour exprimer à leur surface un récepteur chimérique reconnaissant un antigène tumoral spécifique via une structure anticorps couplée à des molécules inductrices de signaux de co-stimulation. Des stratégies de ce type destinée à détruire les LB/plasmocytes sont en train de se développer dans le traitement de certaines maladies auto-immunes sévères. • Cette stratégie a été récemment exploré dans 2 modèles murins de lupus : les souris NZB/W et les souris MRL-lpr. Des CAR-T cells anti-LB auto-réactifs sont produits pour cibler le CD19 exprimé par les LB, les plasmablastes et les plasmocytes précoces (figure 1).Les résultats mettent en évidence une réponse biologique, immunologique et clinique dans les 2 modèles avec :

- une diminution de la production d’IgM et d’IgG totales - une diminution du taux d’anticorps anti-DNA natif- une réduction des lésions tissulaires (rein et peau)- une amélioration de la survie.

Cette population de CAR-T cells persiste de façon prolongée avec une déplétion des LB CD19 objectivée jusqu’à 1 an après l’injection.• Ces données expérimentales sont prometteuses mais il n’existe à ce jour que peu de données humaines sauf dans le pemphigus. Le risque, notamment infectieux, de cette déplétion B profonde et persistante est à évaluer même s’il semble qu’il persiste une réponse vaccinale comme cela a été démontré pour l’utilisation des CAR-T cells dans les leucémies lymphoblastiques B humaines.

TCR Auto-AcCD19TCD8

LB

CART cell anti CD-19

Figure 1 : Schéma de CAR-T cell anti LB auto-réactifs

Points clés : • Les maladies auto-immunes sont dites B médiées justifiant des traitant éradiquant les LB et les plasmocytes «mémoires» longue vie, producteurs d’auto-Ac.• Les CAR T cell anti-LB autoréactifs est un concept prometteur avec une réponse biologique, immunologique et clinique démontrée dans 2 modèles murins.

RÉFÉRENCES1. Kansal et al. Sci Transl Med. 2019;11(482) pii: eaav1648. 2. Ellebrecht et al. Science. 2016 ; 353(6295:179-184

RENC IMMU IMMU

TRES

PRATIQUES

LOGIEO

NNEN

& THERAPIE37

Des facteurs prédicteurs de la fatigue sévère dans une cohorte de lupus systémique

Marc SCHERLINGERD’après Thierry MARTIN (Strasbourg)• La fatigue est un symptôme observé chez 67 à 90% des patients atteints de lupus érythémateux systémique (LES) [1]. Ce symptôme, souvent considéré comme bénin par le médecin est néanmoins responsable d’une altération considérable de la qualité de vie du patient, ainsi que de coûts majeurs pour la société (dû à l’absentéisme professionnel). En cas d’activité clinico-biologique faible ou inexistante de la maladie mais d’une présence d’une fatigue sévère, il peut exister une discordance entre l’impression de contrôle du LES selon le point de vue du patient et du médecin. La fatigue est un symptôme dont l’évaluation est difficile en pratique clinique quotidienne et dont la prise en charge est délicate et mal codifiée.• Pour étudier les caractéristiques des patients atteints de LES souffrant d’une fatigue, l’équipe Strasbourgeoise a étudié une cohorte internationale franco-germanique de 570 patients [2]. L’évaluation de la fatigue a été menée avec un score auto-administré utilisé dans la SEP : FSMC (Fatigue Scale in Motor and Cognitive functions) ainsi que le score HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale) pour rechercher une anxiété ou une dépression associées.• Dans cette étude, la prévalence de la fatigue était de 67,7% et celle de la fatigue sévère de 36.7%. En étude multivariée, les caractéristiques liées à la fatigue étaient la dépression (Odds Ratio (OR) 4,72 (1,39-15,05), p = 0,01), l’anxiété (OR 4,49 (2,60-7,77), p < 0,001), l’activité de la maladie selon le SELENA-SLEDAI (OR 1,05 (1,00-1,12) par point de SLEDAI, p < 0.05) et l’utilisation de glucocorticoïdes quel que soit la dose (OR 1,59 (1,05-2,41), p < 0,05). En analyse univariée il a été observé une association négative entre la réalisation d’une activité physique (> 3 heures hebdomadaire) et la fatigue. Cette association perdait sa significativité en analyse multivariée, mais l’intérêt de l’activité physique aérobie (adaptée au patient) dans la prise en charge de la fatigue est conseil hygiéno-diététique simple et utile pour les patients [3].Tableau 1 : Facteurs associés à la fatigue en analyse multivariée

Les auteurs ont aussi détecté des arguments en faveur d’une composante culturelle à la fatigue, la prévalence de celle-ci étant significativement plus élevée en France qu’en Allemagne.

RENC IMMU IMMU

TRES

PRATIQUES

LOGIEO

NNEN

& THERAPIE38

Points clés :• La fatigue et la fatigue sévère sont observés chez respectivement 70% et 40% des patients avec un lupus érythémateux systémique.• Il existe une association significative avec l’activité de la maladie, la prise de glucocorticoïdes ainsi que la dépression et l’anxiété.• La prise en charge de la fatigue doit être globale et pluridisciplinaire en traitant une éventuelle anxiété/dépression associée, en limitant les glucocorticoïdes (si possible) et en proposant une activité physique aérobie adaptée.

RÉFÉRENCES1. Cleanthous S, Tyagi M, Isenberg DA, et al. What do we know about self-reported fatigue in systemic lupus erythematosus? Lupus 2012;21:465–76. doi:10.1177/09612033124368632. Arnaud L, Gavand PE, Voll R, et al. Predictors of fatigue and severe fatigue in a large international cohort of patients with systemic lupus erythematosus and a systematic review of the literature. Rheumatology Published Online First: 27 December 2018. doi:10.1093/rheumatology/key3983. Tench CM, McCarthy J, McCurdie I, et al. Fatigue in systemic lupus erythematosus: a randomized controlled trial of exercise. Rheumatol Oxf Engl 2003;42:1050–4. doi:10.1093/rheumatology/keg289

RENC IMMU IMMU

TRES

PRATIQUES

LOGIEO

NNEN

& THERAPIE39

DÉBATS ET CONTROVERSE

Autogreffe ou pas dans la sclérodermie systémique sévère ?

Renaud FELTEN D’après Dominique FARGE et Luc MOUTHON (Paris)• Les arguments pour l’autogreffe (Pr FARGE) :• Après 25 ans d’inefficacité des traitements dans la sclérodermie systémiques (SSc), l’utilisation de la greffe de cellules souches hématopoïétiques autologues a permis de changer l’espérance de vie des patients avec une forme sévère (1, 2 à 3 atteintes viscérales en plus de la peau). La mortalité dans la SSc est d’environ 3,5 fois celle de la population générale. Cette sur-mortalité est essentiellement due à l’atteinte cardiaque. Cette atteinte est souvent infra-clinique mais en cas de symptômes il est souvent trop tard pour intervenir. L’IRM cardiaque permet de dépister les atteintes myocardiques, notamment du cœur droit. On sait qu’il ne faut pas greffer nos patients quand il y a une atteinte cardiaque évolutive, raison pour laquelle il faut réfléchir à une stratégie incluant la recherche précoce et systématique de l’atteinte myocardique.• La mortalité dans la SSc a été évaluée dans une cohorte prospective de près de 4000 patients. Elle révèle 13% de mortalité à 3 ans surtout dans les formes diffuses, en cas d’HTAP. La cohorte ESOS regroupant 326 patients issus de 50 centres européens, a comparé la mortalité de patients atteints de SSc avec atteintes sévères selon le traitement, laissé au choix du médecin. Cette étude n’a pas permis de mettre en évidence de différence de survie à 2 ans en fonction du traitement immunossupresseurs (Cyclophosphamide, Mycophénolate Mofétil ou Méthotrexate) ou de l’absence de traitement mais ce n’est pas une étude randomisée.• L’autogreffe de cellules souches hématopoïétiques a été utilisée dans la sclérodermie à la fin des années 1990. Par la suite, trois essais contrôlés randomisés (ASSIST, ASTIS et SCOT) ont démontré une efficacité de l’autogreffe sur la survie.

RENC IMMU IMMU

TRES

PRATIQUES

LOGIEO

NNEN

& THERAPIE40

Tableau récapitulatif des essais contrôlés randomisés de l’auto-greffe dans la sclérodermie sys-témique.

RENC IMMU IMMU

TRES

PRATIQUES

LOGIEO

NNEN

& THERAPIE41

Comparaisons des critères de jugement utilisés dans les essais ASSIST, ASTIS et SCOT.

• Ces essais positifs justifient de greffer certaines sclérodermies. Il existe un certain nombre de contre-indication à l’autogreffe. Chaque dossier porté par un centre expert est discuté en réunion de concertation pluridisciplinaire MATHEC pour approbation.

• Les contre-indications aux autogreffes de CSH dans les maladies auto-immunes sont :■�âge > 65 ans ;■ tabagisme actif ou sevré depuis moins de 3 mois ;■��grossesse ou absence de contraception adaptée pendant toute la procédure et au moins trois ans

après la greffe ;■�affection(s) concomitante(s) sévère(s) :➜��atteinte respiratoire :

- insuffisance respiratoire définie par une pression artérielle en oxygène au repos (PaO2) < 8 kPa (< 60 mmHg) et/ou une pression artérielle en dioxyde de carbone au repos (PaCO2) > 6,7 kPa (> 50 mmHg) sans oxygénothérapie,

- HTAP confirmée par le cathétérisme droit avec PAPs > 40 mmHg ou PAPm > 25 mmHg à l’état basal, - HTAP après épreuve de remplissage au cathétérisme droit (1 litre de sérum salé isotonique en 10 minutes)

avec PAPm > 30 mmHg or PAPs > 45 mmHg, DLCO < 30 % de la théorique,➜��atteinte cardiaque :

- signe clinique d’insuffisance cardiaque congestive réfractaire, - fraction d’éjection ventriculaire gauche < 45 %,- coronaropathie sévère non revascularisée, - résistance artérielle pulmonaire > 3 unités Wood, - arythmie ventriculaire non contrôlée, épanchement péricardique avec retentissement hémodynamique

sévère évalué par l’échocardiographie,

RENC IMMU IMMU

TRES

PRATIQUES

LOGIEO

NNEN

& THERAPIE42

- « D sign » témoin du mouvement paradoxal du septum inter-ventriculaire à l’IRM myocardique, - En cas d’anomalie à l’échographie cardiaque transthoracique et/ou à l’IRM myocardique avec un

cathétérisme cardiaque droit avec un test au remplissage pathologique après 10 cc/kg de sérum salé réchauffé et perfusé sur une période de 10 minutes défini par : (1) une augmentation de la PAPm > 35 mmHg et augmentation des résistances artérielles pulmonaires > 3 unités Wood (2) une augmentation de la PAPm > 25 mmHg (3) un débit cardiaque inchangé ou diminué (4) un aspect en dip-plateau,

➜��atteinte hépatique persistante ou évolutive définie comme une augmentation persistante du taux des transaminases ou de la bilirubine à 2 fois la normale,

➜�dénutrition significative : indice de masse corporelle (IMC) ≤ 18, albuminémie ≤ 20 mg/L,➜��néoplasie active ou myélodysplasie concomitante. En cas de néoplasie en rémission complète depuis

moins de 5 ans : l’autogreffe peut se discuter au cas par cas, en fonction du cancer (type, localisation, extension) et de ses traitements (chimiothérapie utilisée, radiothérapie, hormonothérapie…) toujours en concertation avec l’oncologue référent du patient, les hématologues et le spécialiste de la MAI au cours de la RCP mensuelle MATHEC,

➜��insuffisance médullaire persistante définie par : une neutropénie < 0,5·109/L, et/ou une thrombopénie < 50·109/L, et/ou une lymphopénie CD4 < 200/mm3,

➜��infection aiguë ou chronique non contrôlée, séropositivité VIH 1, 2 ou HTLV1, 2 ; hépatite chronique B ou C active,

➜��pathologie psychiatrique active ne permettant pas une compliance adaptée du patient au projet thérapeutique,

➜�risque de mauvaise compliance du patient.Ces recommandations de bonnes pratiques sont à diffuser. Ainsi chez les patients atteins de SSc, candidats à une autogreffe, il est par exemple rappelé de faire réaliser une IRM cardiaque ainsi qu’un cathétérisme cardiaque droit avec charge en sel pour demasquer une éventuelle HTAP.

• La greffe de moelle a changé le paradigme stratégique dans cette affection sévère car une autogreffe permet une éradication quasi-complète des LT et des LB auto-réactifs. Néanmoins, après la greffe, progressivement des cellules naïves émergent à nouveau depuis la moelle pour entrer dans un réapprentissage qui mène à des cellules mémoires. Cette reconstitution immunitaire prend environ 2 ans. Deux tiers à 80% des patients répondent à l’autogreffe mais la question qui se pose à 2-3 ans, est celle d’un traitement d’entretien. Plus rapide est la reconstitution T, moins bonne sera la réponse et plus grande est la diversité T après reconstitution, meilleure est la réponse.Les cellules plasmablastes étant mal déplétées, d’autres approches devront cibler ces cellules pour améliorer encore les résultats de cette procédure.• Contre l’autogreffe (Pr MOUTHON) :• Le premier argument pour ne pas recourir d’emblée à l’autogreffe est l’efficacité relative des traitements et notamment des immunosuppresseurs.Dans la forme diffuse, les atteintes viscérales vont apparaître précocément. Aucun traitement de fond n’a actuellement fait la preuve de son efficacité pour augmenter la survie dans la SSc mais les immunosuppresseurs sont recommandés dans des indications précises.

- Le méthotexate a justifié deux essais positifs démontrant un effet bénéfique dans les formes diffuses avant 3 ans d’évolution sur le score cutané. Il s’agit du traitement de référence en l’absence d’atteinte viscérale et surtout dans forme cutané, articulaire et musculaire.

- Le cyclophosphamide a été évalué dans 3 essais randomisés qui démontrent une efficacité modeste mais significative sur la capacité vitale forcée CVF (delta de 2,53%) à un an, mais sans différence significative à 2 ans.

- L’essai Scleroderma Lung study II qui a comparé le Mycophénolate Mofétil au Cyclophosphamide, a pu établir que ces deux strétagies thérapeutiques permettent une stabilité voire une amélioration de l’atteinte pulmonaire mais aucune étude n’a comparé le MMF à un placebo.

RENC IMMU IMMU

TRES

PRATIQUES

LOGIEO

NNEN

& THERAPIE43

- Aucun biomédicament n’a fait la preuve de son efficacité. Le Tocilizumab a récemment été évalué dans un essai de phase III qui a été négatif. Néanmoins, une sous-analyse d’un critère d’évaluation pulmonaire s’avère intéressante : à suivre ! Pour le Rituximab, on ne dispose pas d’essai contrôlé randomisé mais quelques arguments indirect qui suggèrent une possible efficacité qui reste à démontrer.

- Un essai évaluant le Riociguat, un stimulateur de la guanylate cyclase soluble, est également négatif mais il faut des données complémentaires.

• Les traitements recommandés d’après le PNDS de 2017 en fonction des atteintes viscérales sont précis :

RENC IMMU IMMU

TRES

PRATIQUES

LOGIEO

NNEN

& THERAPIE44

RENC IMMU IMMU

TRES

PRATIQUES

LOGIEO

NNEN

& THERAPIE45

Tableau : Recommandations d’usage des traitements en fonction de l’atteinte d’organe dans la sclérodermie systémique selon le MNDS.• Le deuxième argument pour ne pas greffer un patient sclérodermique est que les atteintes viscérales ne sont pas toutes améliorées par la greffe (atteinte digestive, cardiaque, HTAP…). De plus, la survie s’est améliorée dans les 15-20 dernières années indépendamment du développement de l’autogreffe qui reste une procédure réservée à des situations particulières. D’une manière générale, dans la SSc on estime à environ 80% la survie à 10 ans désormais contre 50% il y a une vingtaine d’années. Les causes de décès ont changé. Par exemple, auparavant les patients présentant une crise rénale sclérodermiques décédait dans la plupart des cas. Actuellement le risque de mortalité de 36% à 1 an grâce aux IEC.• Troisièmement, la greffe a été évaluée par la mortalité qui était le critère de jugement principal mais pas sur l’amélioration de l’atteinte interstitielle pulmonaire par exemple. Il y a donc une nécessité de faire d’autres études afin de pouvoir statuer sur l’effet de la greffe sur les différentes atteintes viscérales. Actuellement, on ne sait pas qui doit bénéficier d’une greffe : les formes diffuses évoluant depuis moins de 3 ans ? Moins de 5 ans ? Seulement les formes évolutives mais qu’est-ce qu’une forme évolutive ? Il n’y a pas de consensus défini sur ces questions. Dans l’état, il faudrait probablement réserver la greffe aux échecs d’une première ligne d’immunosuppresseurs. • Enfin, même si la greffe permet d’améliorer la survie globale dans les études, cette procédure s’associe à une sur-mortalité initiale due à la procédure dans l’essai ASTIS ce qui pourrait être dû à une myélo-ablation différentes dans ces essais. Dans l’essai SCOT, une irradiation corps entier est associée à une dose de Cyclophophamide plus faible que dans l’essai ASTIS, qui évalue de fortes dose de cyclophosphamide sans irradiation corps entier.Il existe donc une nécessité de diminuer la mortalité liée à la procédure. Actuellement, dans le cadre de la RCP MATHEC, deux types de conditionnement peuvent être discutés : Cyclophosphamide 200 mg/kg (comme dans ASTIS) ou bien une dose réduite de Cyclophosphamide à 60 mg/kg associée à de la fludarabine. Récemment, dans l’étude européenne NISCC1 de 80 patients inclus en 2 ans la mortalité liée à la procédure reste élevée, aux alentours 6% (données non publiées).• Au total, l’autogreffe de cellules souches hématopoïétiques fait partie de l’arsenal thérapeutique dans la SSc sévère. Ses indications restent limitées et doivent être validées en RCP nationale. De nouveaux essais thérapeutiques avec de nouvelles procédures de myélo-ablation devraient permettre de préciser l’intérêt de la greffe pour les atteintes viscérales avec l’objectif aussi de réduire la mortalité liée à la procédure.

Points clefs : • L’autogreffe de cellules souches hématopoïétiques fait partie de l’arsenal thérapeutique dans la SSc sévère.• Une atteinte cardiaque évolutive contre-indique l’autogreffe et est à rechercher de façon systématique.• L’autogreffe permet d’améliorer la survie des SSc sévères mais son bénéfice sur les atteintes d’organes n’est pas établi.• Les immunosuppresseurs n’ont pas démontré de bénéfice sur la survie dans la SSc mais sont recommandés dans des indications précises, résumées dans le PNDS.

RÉFÉRENCES1. Del Papa N, Pignataro F, Zaccara E, Maglione W, Minniti A. Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Treatment of Systemic Sclerosis. Front Immunol [Internet]. 2018 Oct 162. Pugnet G, Castilla-Llorente C, Puyade M, Terriou L, Badoglio M, Deligny C, et al. Indications et suivi des autogreffes de cellules souches hématopoïétiques dans les maladies auto-immunes et auto-inflammatoires : recommandations de la Société francophone de greffe de moelle et de thérapie cellulaire (SFGM-TC). Bulletin du Cancer. 2017 Dec 1;104(12, Supplement):S169–80.

3. https://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2008-11/pnds__sclerodermie_web.pdf