Prädiktion der Operabilität und des Outcomes von Patienten ...

Universitätsklinikum Ulm

Aus der Klinik für Nuklearmedizin

Ärztlicher Direktor: Prof. Dr. med. Sven N. Reske

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Prädiktion der Operabilität und des Outcomes

von Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom

mittels der integrierten [18F] FDG-PET/CT

Dissertation zur Erlangung

des Doktorgrades der Medizin

der Medizinischen Fakultät

der Universität Ulm

Hasema Lesevic

geboren in Ravensburg

2008

Amtierender Dekan: Prof. Dr. med. Klaus-Michael Debatin

1. Berichterstatter: PD Dr. med. Andreas K. Buck

2. Berichterstatter: PD Dr. med. Gisela Bischoff

Tag der Promotion: 23.10.2009

Meinen Eltern in Liebe gewidmet

Inhaltsverzeichnis

I

Inhaltsverzeichnis Seite

Abkürzungsverzeichnis .................................................................................................. III

1. Einleitung ......................................................................................................... 1

1H1.1 Das Lungenkarzinom ............................................................................................. 1

2H1.2 Konventionelle diagnostische Vorgehensweise ..................................................... 2

3H1.3 Das Staging und Konsequenzen für die Therapie .................................................. 3

4H1.4 Der Einsatz der Positronen-Emissionstomographie zum Staging des NSCLCs .... 5

5H1.5 Die integrierte [18F] FDG-PET/CT, eine Fusion der morphologischen und

stoffwechselbasierten diagnostischen Bildgebung ....................................................... 7

6H1.6 Problemstellung...................................................................................................... 7

2. Material und Methoden ............................................................................................ 7H9

8H2.1 Studiendesign ......................................................................................................... 9

9H2.2 Patientenkollektiv ................................................................................................... 9

10H2.3 Aufbau und Funktion des PET/CT-Scanners ....................................................... 10

11H2.4 Positronen-Emissionstomographie ...................................................................... 10

12H2.5 Computertomographie ......................................................................................... 11

13H2.6 Untersuchungsablauf ............................................................................................ 11

14H2.7 Mögliche Nebenwirkungen und Risiken ............................................................. 12

15H2.8 Auswertung der Untersuchungsdaten .................................................................. 13

16H2.9 Auswertung der Überlebensdaten ........................................................................ 14

17H2.10 Statistische Auswertung ..................................................................................... 16

3. Ergebnisse ....................................................................................................... 18

19H3.1 Histologische Befunde ......................................................................................... 18

20H3.2 Differenzierung benigner und maligner Lungenrundherde ................................. 19

21H3.3 Stadieneinteilung des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms .............................. 20

22H3.3.1 Beurteilung des Primärtumors (T-Staging) ................................................... 21

23H3.3.2 Beurteilung des Lymphknotenstadiums (N-Staging) .................................... 22

24H3.3.3 Detektion von Fernmetastasen (M-Staging) ................................................. 23

25H3.4 Überlebenszeitanalyse .......................................................................................... 24

Inhaltsverzeichnis

II

26H3.5 Prädiktion des Überlebens durch die Einzelverfahren CT, PET und PET/CT .... 25

27H3.5.1 Darstellung der Überlebenskurven unterteilt nach UICC-Stadien ................ 25

28H3.5.2 Darstellung der Überlebenskurven mit Berücksichtigung der jeweiligen

individuellen Therapieintention (kurativ versus palliativ) ..................................... 29

29H3.6 Fallbeispiele ......................................................................................................... 37

30H3.6.1 Fallbeispiel: Benigne Läsion (Patient Nr. 85) ............................................... 37

31H3.6.2 Fallbeispiel: Beurteilung des Primärtumors (Patient Nr. 65) ........................ 38

32H3.6.3 Fallbeispiel: Beurteilung des TNM-Stadiums (Patient Nr. 227) .................. 39

33H3.6.4 Fallbeispiel: Beurteilung des TNM-Stadiums (Patient Nr. 252) .................. 41

4. Diskussion ....................................................................................................... 43

35H4.1 Dignitätsbeurteilung unklarer pulmonaler Raumforderungen ............................. 44

36H4.2 Die Stadieneinteilung des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms ........................ 47

37H4.2.1 Beurteilung des Primärtumors beim NSCLC (T-Staging) ............................ 47

38H4.2.2 Beurteilung des Lymphknotenbefalls beim NSCLC (N-Staging) ................ 49

39H4.2.3 Beurteilung von Fernmetastasen beim NSCLC (M-Staging) ....................... 53

40H4.3 Die Überlebenszeitanalyse ................................................................................... 54

5. Zusammenfassung .................................................................................................... 65

6. Literaturverzeichnis ................................................................................................. 67

7. Anhang ....................................................................................................... 83

8. Danksagung ....................................................................................................... 94

Abkürzungsverzeichnis

III


Abb. = Abbildungen

bzw. = beziehungsweise

BOOP = Bronchiolitis obliterans mit organisierender Pneumonie

ca. = circa

CCCU = Comprehensive Cancer Center Ulm, integratives Tumorzentrum des

Universitätsklinikum und der Medizinischen Fakultät

cm = Zentimeter

COPD = chronisch obstruktive Lungenerkankung (engl.: chronic obstructive

pulmonary disease)

CREDOS 2 = Cancer Retrieval Evaluation & Documentation System 2, ein

Programm zur Dokumentation für Tumorerkrankungen

CT = Computertomographie

cTNM = TNM-Klassifikation auf der Basis klinischer Befunderhebung

d = Tage

dl = Deziliter

d. h. = das heißt

€ = Euro

engl. = englisch

et al. = und andere (lat.: et alteri)

F = Fluor

FDG = 2´-[18F]-Fluor-2´-Desoxy-D-Glukose, ein mit einem radioaktivenTracer

markiertes Glukose-Analogon

ff = folgende

franz. = französisch

i. v. = intravenös

IS-H = „IS“ steht für SAP-Branchenlösung (engl.: Industry Solution) und „H“

für Healthcare (engl.: Gesundheitsvorsorge), es handelt sich um ein

Krankenhaus-Informationssystem, das u. a. Patientenmanagement und

Abrechnungen beinhaltet


IV

IS-H*MED = Programmmodul der Firmen GSD-Siemens und T-Systems, das im

Gesundheitssektor eingesetzt wird, in den Kliniken als spezialisierte

Abteilungsinformationssysteme; Einsatz u. a. in der medizinischen

Dokumentation

kg = Kilogramm

KI = Konfidenzintervall

KM = Kontrastmittel

kV = Kilovolt

lat. = lateinisch

Lk = Lymphknoten

mA = Milliampere

MBq = Megabecquerel

mg = Milligramm

Mio. = Millionen

ml = Milliliter

mm = Millimeter

MRT = Magnetresonanztomographie

mSv = Millisievert

n = Anzahl der betroffenen Patienten

npV = negativer Vorhersagewert

Nr. = Nummer

NSCLC = nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (engl.: non-small cell lung cancer)

o. g. = oben genannt

p = Signifikanzniveau

Pat. = Patienten

PET = Positronen-Emissions-Tomographie

PET/CT = Hardwarefusionierung der Positronenemissions- und

Computertomographie in einem Scanner

ppV = positiver Vorhersagewert

pTNM = TNM-Klasssifikation nach Befunderhebung durch den Pathologen

s = Sekunde

s. = siehe

SAP R/3 = Software-Unternehmens-Informationssystem

SCLC = kleinzelliges Lungenkarzinom (engl.: small cell lung cancer)


V

Sens. = Sensitivität

SHS = Siemens Health Service, Stuttgart

Spez. = Spezifität

SUV = engl.: standardized uptake value, ein semi-quantitativer Wert zur

Beurteilung der FDG-Aufnahme

Tab. = Tabelle

Tis = Tumor in situ

TNM = Tumor, Node, Metastasis; internationales Klassifizierungssystem

für maligne Tumore

Tc-99m = Technetium 99 m, ein metastabiles Isotop als Tracer eingesetzt

Treff. = Treffsicherheit

WHO = Weltgesundheitsorganisation (engl.: World Health Organization)

u. a. = unter anderem

UICC = internationale Union gegen Krebs (franz.: Union Internationale Contre

le Cancer)

usw. = und so weiter

v. a. = vor allem

vs. = versus

z. B. = zum Beispiel

ZIK = Zentrum für Information und Kommunikation, Ulm

z. T. = zum Teil

Einleitung

1

1. Einleitung

1.1 Das Lungenkarzinom

Das Lungenkarzinom zählt weltweit zu den häufigsten malignen Tumoren und ist die

häufigste Ursache an Krebs bedingten Todesfällen in der westlichen Welt, sowohl bei

Männern als auch bei Frauen [60]. Weltweit werden jährlich 1,3 Mio. Neuerkrankungen

verzeichnet, die Tendenz ist steigend [60]. Die Inzidenz beträgt etwa 40/100.000 pro Jahr.

Trotz weitreichender Bemühungen in der Weiterentwicklung von Diagnostik und

Therapieverfahren, stieg für Patienten mit Lungenkarzinom die 5-Jahres-Überlebensrate in

den letzten 25 Jahren nur um wenige Prozent und liegt derzeit bei ca. 13%.

Der Häufigkeitsgipfel des Erkrankungsalters liegt zwischen dem 55. und 60. Lebensjahr.

Das inhalative Rauchen ist hierbei mit 85% die Hauptursache des Lungenkarzinoms. Dabei

ist erwiesen, dass das Karzinomrisiko mit der Zahl der gerauchten Zigaretten positiv

korreliert. Im Jahr 2002 erklärte die Weltgesundheitsorganisation (engl.: World Health

Organization, WHO), dass zusätzlich auch das Passivrauchen karzinogen auf den

Menschen wirkt. Besorgnis erregend ist weiterhin die Tatsache, dass die Inzidenz des

Lungenkarzinoms bei Frauen in den letzten Jahren kontinuierlich steigt. Im Gegensatz

dazu ist diese Form der Neoplasie bei Männern in der letzten Dekade leicht gesunken [60].

Bei Männern macht das Lungenkarzinom 22% aller Karzinome aus, bei Frauen hat das

Lungenkarzinom mittlerweile das Mammakarzinom überholt und macht derzeit 25% der

gesamten Krebsmortalitäten bei Frauen aus. Neben dem Rauchen gelten als berufsbedingte

Kanzerogene - oder als weitere ursächliche Faktoren - natürlich vorkommendes Radon,

Asbeststaub, polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe, Arsen und Schwermetalle

wie z. B. Nickel und Chrom [73].

Histologisch handelt es sich beim Lungenkarzinom in den meisten Fällen um einen

malignen epithelialen Tumor, der sich aus pluripotenten Vorläuferzellen entwickelt und im

Allgemeinen vom Bronchialsystem ausgeht. Das Lungenkarzinom präsentiert sich dabei

klinisch, morphologisch und molekulargenetisch als eine heterogene Tumorgruppe. Die

Einteilung der WHO umfasst hierbei das Plattenepithelkarzinom, das Adenokarzinom, das

großzellige und das kleinzellige Karzinom, das Karzinoid sowie das

Bronchialdrüsenkarzinom. Die wichtigste histopathologische Klassifikation für die tägliche

klinische Arbeit ist die Unterscheidung (auf lichtmikroskopischen Kriterien basierend)

zwischen nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (engl.: non-small cell lung cancer, NSCLC;

Einleitung

2

bei fast 80% aller Patienten und 18% aller Karzinomen) und dem kleinzelligen

Lungenkarzinom (engl.: small cell lung cancer, SCLC; verantwortlich für etwa 20% der

Fälle). Unter nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen (NSCLC) werden alle

Lungenkarzinome zusammengefasst, die keine kleinzelligen Anteile enthalten und nicht

typischen Karzinoiden entsprechen [12]. Diese zwei Kategorien der malignen epithelialen

Tumoren repräsentieren demnach die meisten Patienten, wohingegen benigne, andere

epitheliale oder nicht-epitheliale Tumoren wesentlich seltener sind. Des Weitern besteht

zwischen den histologisch definierten Tumortypen sowie dem Tumorstadium und der

Prognose eine enge Korrelation: Das NSCLC proliferiert langsamer und metastasiert später

als andere Lungentumore [14, 38].

Die sozialmedizinischen Gesamtkosten, die jährlich durch Lungenkrebs entstehen, werden

mit steigender Tendenz auf ca. 2,3 Milliarden € geschätzt. Bei der Behandlung des

NSCLCs bietet allein die kurative Resektion potentielle Heilungschancen, allerdings nur

bei ca. 15% - 30 % der Erkrankten (je nach Patientenauswahl und Stadium der

Erkrankung) [11]. Bei ca. 70 % der Patienten mit NSCLC besteht schon zum Zeitpunkt der

Diagnosestellung ein fortgeschrittenes Tumorstadium mit lokaler Inoperabilität, eine

fortgeschrittene Lymphknoten- (N3-Situation) oder hämatogene Fernmetastasierung [11]

oder eine Operation ist aus allgemeinmedizinischen Gründen nicht mehr zumutbar. Trotz

der Fortschritte in der Therapie, vor allem durch die multimodalen Therapieformen, bleibt

die Todesrate hoch. Dieser Umstand ist besonders darauf zurückzuführen, dass die

Diagnosestellung erst in fortgeschrittenen Stadien erfolgt; die frühzeitige Diagnose ist

somit mehr als wünschenswert [45, 118]. Für die Wahl eines kurativen oder palliativen

Therapiekonzeptes kommt somit dem präoperativen Staging eine entscheidende Bedeutung

zu [117].

1.2 Konventionelle diagnostische Vorgehensweise

Für gewöhnlich beinhaltet der diagnostische Algorithmus die Anamnese, die klinische

Untersuchung und die Laboruntersuchung. Daneben werden auch bildgebende Verfahren

durchgeführt, wie eine Röntgenaufnahme der Lunge in zwei Ebenen und eventuell eine

Computertomographie des Thorax, sowie eine Sputumzytologie und Bronchoskopie mit

morphologischer Diagnosesicherung. Im Einzelfall kommt es gegebenenfalls zu einer

Durchleuchtung und Tomographie sowie zu einer transthorakalen Punktion. Des Weiteren

sollte eine diagnostische Thorakoskopie angewandt werden, wenn die Tumordiagnose

Einleitung

3

durch weniger invasive Verfahren nicht zu stellen ist. Diese Maßnahmen dienen lediglich

der Tumordiagnose. Für zusätzliche Informationen zum Tumorstadium und zur

funktionellen Kapazität des Patienten werden weitere diagnostische Maßnahmen

durchgeführt.

Das Vorhandensein von Fernmetastasen wird routinegemäß durch eine CT des Abdomens

oder durch eine Ultraschalluntersuchung, durch eine Skelettszinitgraphie, eine

Magnetresonanztomographie und in Einzelfällen durch eine Schädel-CT erbracht.

1.3 Das Staging und Konsequenzen für die Therapie

Die akkurate Stadieneinteilung ist unabdingbar, um eine Prognoseerwartung zu erstellen

[14, 90, 139] und um die bestmögliche kombinierte Therapiestrategie (Chirurgie,

Strahlentherapie und/oder Chemotherapie) festzulegen, um so das Überleben zu verbessern

[96].

Die aktuellste Revision des Tumor-Node-Metastasis- (TNM) Systems für das

Lungenkarzinom ist in Tab. 1 in gekürzter Form dargestellt [38, 111, 152]. Der T-Faktor

beschreibt den Primärtumor, der von T1 (kleiner als 3 cm und vollkommen von

Lungenparenchym umgeben) bis T4 (Invasion von Organen, wie z.B. Mediastinum, Aorta,

usw.) variiert. Der N-Faktor beschreibt den Befall der lokoregionalen Lymphknoten

folgender Maßen: entweder kein Befall (N0), nur ein intrapulmonaler oder hilärer

Lymphknoten befallen (N1), ipsilaterale mediastinale Lymphknoten befallen (N2), oder

kontralateraler mediastinaler oder supraklavikulärer Befall (N3). Der M-Faktor steht für

das Fehlen (M0) oder das Vorhandensein (M1) von Metastasen.

Die Patienten werden im Anschluss in Gruppen eingeteilt, mit mehr oder weniger

homogener Prognose [UICC, Tab. 2; 38, 111, 152]. Für die praktische klinische

Betrachtung werden Patienten mit dem Stadium I und II häufig als „Frühstadien“

betrachtet, bei denen die Standardtherapie für gewöhnlich vorzugsweise eine Resektion

oder radikale Strahlentherapie im Fall einer unzureichenden kardiopulmonalen Funktion

beinhaltet. Patienten im Stadium III haben eine „lokal fortgeschrittene Erkrankung“,

entweder IIIA (N2: nur Befall der ipsilateralen mediastinalen Lk) oder IIIB (N3: Befall der

kontralateralen oder supraklavikulären Lk). Die beste Aussicht auf Remission oder

manchmal auch Heilung, kann man erreichen, in dem man eine kombinierte lokale und

systhemische Therapie anwendet. In Nordamerika ist das in den meisten Fällen eine

simultane Chemotherapie [63], während in Europa den Patienten zunächst eine

Einleitung

4

Chemotherapie mit nachfolgendem Versuch einer kompletten Resektion angeboten wird

[103, 135]. Patienten im Stadium IV haben eine „fortgeschrittene oder metastasierte

Erkrankung“ und werden nicht mehr als heilbar betrachtet, sondern lediglich palliativ

therapiert. Dabei kann die Chemotherapie zu einer signifikanten Verbesserung des

Überlebens [55, 100, 104, 112], dem subjektivem Empfinden [138] oder einer

Verbesserung der Lebensqualität führen [2, 93, 100].

Tabelle 1: Stadieneinteilung des NSCLC anhand des TNM-Systems [111] (NSCLC = nicht-

kleinzelliges Lungenkarzinom; TNM = Tumor, Node, Metastasis, internationales Klassifizierungssystem für maligne

Tumore)

T Primärtumor T1 maximaler Durchmesser ≤ 30 mm T2 maximaler Durchmesser > 30 mm T3 Infiltration von Brustwand, Zwerchfell, Perikard, mediastinale

Pleura oder Hauptbronchus (< 20 mm entfernt von der Karina) T4 Infiltration von Mediastinum, Herz, große Gefäße, Karina,

Trachea, Ösophagus, maligner Pleuraerguß, distante Tumorabsiedlung im selben Lungenlappen

N Lymphknotenmetastasen N1 Ipsilaterale/peribronchiale bzw. hiläre Lymphknoten N2 Ipsilaterale mediastinale und subkarinale Lymphknoten N3 Kontralaterale mediastinale oder hiläre Lymphknoten, Skalenus-

oder supraklavikuläre Lymphknoten (ipsi- oder kontralateral) M Fernmetastasen M0 nicht vorhanden M1 Fernmetastasen (ossär, zerebral, hepatisch, Nebenniere, usw.),

einschließlich pulmonale Metastasen (Tumorabsiedlungen in einem anderen Lungenlappen)

Einleitung

5

Tabelle 2: Stadieneinteilung des NSCLC nach UICC 2002 [111] (NSCLC = nicht-kleinzelliges

Lungenkarzinom; UICC = klinische Stadieneinteilung gemäß der internationalen Union gegen Krebs, franz.: Union

Internatioale Contre le Cancer; Tis = Tumor in situ)

okkultes Karzinom Tx N0 M0 Stadium 0 Tis N0 M0 Stadium IA T1 N0 M0 Stadium IB T2 N0 M0 Stadium IIA T1 N1 M0 Stadium IIB T2

T3 N1 N0

M0 M0

Stadium IIIA T1 T2 T3

N2 N2 N1 oder N2

M0 M0 M0

Stadium IIIB jedes T T4

N3 jedes N

M0 M0

Stadium IV jedes T jedes N M1

1.4 Der Einsatz der Positronen-Emissionstomographie im Staging des NSCLCs

Mit der Computertomographie steht eine in vielen Studien bisher gut untersuchte nicht-

invasive Untersuchungsmethode zur Verfügung, sowohl für die Primärdiagnostik als auch

für die Therapieverlaufskontrolle. Sowohl die Tumorausdehnung als auch die Infiltration

von benachbarten Strukturen durch das Tumorgewebe kann mittels der CT genau

angegeben werden [10]. Die Sensitivität und die Spezifität der Computertomographie zum

Staging mediastinaler Lymphknoten sind jedoch eingeschränkt, da es sich hierbei lediglich

um ein rein bildgebendes Verfahren handelt und somit nur eine Lymphknotenvergrößerung

als Malignitätskriterium herangezogen werden kann [18, 28]. Des Weiteren haben

Untersuchungen gezeigt, dass tumorverdächtige vergrößerte Lymphknoten auch

entzündlicher Genese sein können oder andererseits kleine Lymphknoten durchaus

Tumorzellen beinhalten können [121]. Somit sollte zur Beurteilung der Resektabilität des

Primärtumors und des mediastinalen Lymphknotenbefalls aufgrund der reduzierten

Sensitivität und Spezifität der CT in Bezug auf das nodale Staging, eine diagnostische

Mediastinoskopie mit einer Biopsie mediastinaler Lymphknoten erfolgen. Bei der

Mediastinoskopie handelt es sich jedoch um ein invasives Verfahren, das unter

Vollnarkose durchgeführt wird, und somit gewisse Risiken birgt.

Mit der Positronen-Emissionstomographie (PET) und dem Glukose-Analogon 2`-[18F]-

Fluor-2`-Desoxy-D-Glukose (FDG) steht für die Diagnostik des Lungenkarzinoms ein

nicht-invasives nuklearmedizinisches Verfahren zur Verfügung. Es unterscheidet sich

Einleitung

6

durch die stoffwechselbasierte Bildgebung von den anderen diagnostischen Verfahren

[121] und es beeinflusst das Management von Patienten mit Lungenkarzinom

entscheidend.

Die Grundlage für die PET mit dem Radiotracer FDG ist die deutlich gesteigerte

Glykolyserate von Tumorzellen im Vergleich zu normalen Zellen. Dabei kann die

Stoffwechselrate quantitativ erfasst und bildlich dargestellt werden. Da der

Glukosemetabolismus mit einer gesteigerten Glukoseaufnahme jedoch kein spezifisches

Malignitätskriterium ist, sondern auch bei entzündlichen Prozessen wie Pneumonie,

Abszessen, Aspergillose, Sarkoidose, Tuberkulose, Histoplasmose oder Wegenersche

Granulomatose auftreten kann, zeigt die PET in diesen Bereichen Schwächen [9, 114].

Jedoch hat sich die PET als wesentlich sensitiver und spezifischer in der Erkennung und

Charakterisierung von Metastasen und mediastinalen Lymphknoten erwiesen [18, 28, 40,

41, 85, 97]. Bei bis zu 15% aller Patienten mit primär operablem Lungenkarzinom

identifizierte PET zuvor unbekannte Fernmetastasen [6, 16, 97, 132, 134, 136, 142, 155].

Diese lassen sich etwa in cervikalen Lymphknoten, in parenchymatösen Organen (z. B.:

Leber, Nebennieren) und im Skelettsystem nachweisen. Die Fernmetastasen wären mit

konventionellen Verfahren übersehen worden oder sie befanden sich in klinisch schwer

zugänglichen Bereichen.

Dadurch zeigt sich, dass die PET als vervollständigendes Mittel zur CT in der NSCLC-

Diagnostik und dem NSCLC-Staging nützlich ist. Sie wird nun auch vermehrt für diese

Indikationen in vielen westlichen Ländern eingesetzt [94].

Deshalb hat der Gemeinsame Bundesausschuss auf seiner Sitzung vom 20.12.2005 den

Nutzen der FDG-PET für das Management des Lungenkarzinoms bewertet und als

Leistung der gesetzlichen Krankenversicherung im Rahmen eines stationären Aufenthaltes

in Deutschland anerkannt [34]. Als zweckmäßig und wirtschaftlich erachtet wurde hierbei

insbesondere der Einsatz der FDG-PET zur Bestimmung des initialen Tumorstadiums beim

nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (Staging), zum Nachweis von Rezidiven und zur

Charakterisierung von Lungenrundherden.

Einleitung

7

1.5 Die integrierte [18F] FDG-PET/CT, eine Fusion der morphologischen und

stoffwechselbasierten diagnostischen Bildgebung

Bereits in zahlreichen Studien wurde eine weitere Verbesserung der präoperativen

Diagnostik des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms durch eine Koregistrierung von

kontrastmittelverstärkter Spiral-CT und FDG-PET nachgewiesen [3, 17, 24, 36, 42, 66, 76,

97, 113]. Einerseits weil die präzise anatomische Bildgebung durch die

kontrastmittelverstärkte Spiral-CT pathologische Strukturen mit hoher Genauigkeit

darstellt und somit die reduzierte Ortsauflösung der FDG-PET ausgleicht. Andererseits

erlaubt die molekulare Bildgebung durch FDG-PET eine im Vergleich zur konventionellen

Diagnostik deutlich verbesserte Gewebedifferenzierung mit Darstellung tumorbefallener

Gewebe durch gesteigerte Stoffwechselaktivität. Zusätzlich können, neben der

intrinsischen Bildfusion, der in einer kombinierten PET/CT-Untersuchung

aufgenommenen CT- und PET-Datensätze, die CT-Transmissionsbilder auch zur

Schwächungs- und Streukorrektur der Emissionsdaten verwendet werden [70].

Durch die Hybrid-PET/CT Scanner-Messung wird die anatomische Zuordnung

stoffwechselaktiver Strukturen eindeutig möglich, die Bildqualität durch verbesserte

Absorptionskorrektur der PET-Bilder erheblich verbessert und die Untersuchungszeit der

PET halbiert. Des Weiteren ist die Untersuchung aller relevanten Organe innerhalb von 30

Minuten in einem Untersuchungsgang mittels integrierter PET/CT möglich.

Die simultane Anfertigung von Fusions-Bildern der PET/CT-Untersuchung verkürzt die

Untersuchungszeit, erspart dem Patienten den Zeitaufwand eines zweimaligen

Arztbesuches und liefert Nuklearmedizinern und Radiologen sowohl ein anatomisch-

morphologisches als auch stoffwechselbasiertes Bild und erweitert somit den

diagnostischen Rahmen.

1.6 Problemstellung

Die fusionierte PET/CT soll neben der diagnostischen Aussagekraft auch die

Stratifizierung in kurative und palliative Therapiekonzepte bei Patienten mit nicht-

kleinzelligem Lungenkarzinom präzisieren. Außerdem können durch dieses neue

Untersuchungsverfahren wichtige gesundheitsökonomische Ziele erreicht werden, vor

allem durch die Straffung und Verkürzung der präoperativen Diagnostik.

In zahlreichen Studien ist bereits auf die Vorteile der integrierten [18F] FDG-PET/CT-

Bildgebung eingegangen worden, insbesondere in der Diagnostik des NSCLCs.

Einleitung

8

Im Rahmen dieser Studie wird evaluiert, welchen diagnostischen Zugewinn die fusionierte

FDG-PET/CT-Bildgebung zur Dignitätsbeurteilung unklarer pulmonaler Raumforderungen

liefert. Dies wird in Vergleich zu den bereits etablierten Einzelverfahren der

Computertomographie und der Positronen-Emissionstomographie gesetzt. Außerdem soll

die diagnostische Aussagekraft der fusionierten PET/CT im Vergleich zur CT alleine und

PET alleine bei dem präoperativen Staging von erstmalig an NSCLC erkrankten Patienten

evaluiert werden.

Insbesondere ist das Ziel dieser Studie die verbesserte Risikostratifizierung mittels der

integrierten PET/CT bei Patienten mit Erstdiagnose eines nicht-kleinzelligen

Lungenkarzinoms zu untersuchen. Dabei soll das Outcome beim Primärstaging von

NSCLC-Patienten durch die PET/CT, und damit auch die Prädiktion der Operabilität,

vergleichend zu den bisher in der Klinik verwendeten und etablierten Einzelverfahren CT

und PET evaluiert werden.

Material und Methoden

9

2. Material und Methoden

2.1 Studiendesign

Bei dieser Arbeit handelt es sich um eine offene prospektive, nicht-randomisierte

Interventionsstudie. An der Studie haben insgesamt 267 Patienten teilgenommen, bei

denen unklare Lungenrundherde diagnostiziert wurden oder ein klinisch begründeter

Verdacht auf ein Lungenkarzinom bestand. Alle 267 Patienten durchliefen die

konventionelle Diagnostik in dem Zeitraum vom Februar 2002 bis Ende Dezember 2004.

Nachdem diese ihre schriftliche Einwilligungserklärung abgeben hatten, wurde bei diesen

267 Patienten zusätzlich im Rahmen des Primärstagings eine Untersuchung mit dem FDG-

PET/CT Hybrid-Scanner durchgeführt. Diese Untersuchungen fanden im Rahmen der

klinischen Routinediagnostik in der nuklearmedizinischen Klinik des

Universitätsklinikums Ulm statt.

Als Goldstandard für die Diagnose eines Lungenkarzinoms gilt der histologische bzw.

immunhistochemische Nachweis von Tumorgewebe. Bei allen 267 Patienten wurde eine

bioptische Probe entnommen und von der Abteilung Pathologie der Universität Ulm

untersucht und histologisch klassifiziert.

Im Anschluss erfolgte ein Vergleich der erhobenen Befunde durch die einzelnen

diagnostischen Verfahren (CT allein, PET allein und integrierte PET/CT) mit den

histologisch gewonnenen Daten im Hinblick auf einen diagnostischen Zugewinn.

Die Aufklärung des Patienten erfolgte anhand eines ausführlichen ärztlichen

Aufklärungsgespräches mit ausreichendem zeitlichen Abstand zur geplanten

Untersuchung, dabei wurden auch eine ausführliche Patienteninformation (s. Anhang Nr.

2) ausgehändigt. Eine schriftliche Einwilligungserklärung war Voraussetzung für die

Aufnahme des Patienten in die Studie (s. Anhang Nr. 3).

2.2 Patientenkollektiv

Die Patientenselektion und -rekrutierung erfolgte durch die Ärzte der Abteilung Innere

Medizin II und Chirurgie II des Universitätsklinikums Ulm. Die Untersuchungen fanden

sowohl ambulant als auch stationär statt.


10

Als Einschlusskriterien galten ein bioptisch gesichertes Lungenkarzinom oder zumindest

der dringende klinische Verdacht, sowie die schriftliche Einverständniserklärung des

Patienten.

Ausschlusskriterien für diese Studie waren: Schwangerschaft, Geschäftsunfähigkeit,

Drogen- und Alkoholabhängigkeit, Alter < 18 Jahre, Patienten in therapeutischer

Behandlung oder Vortherapie (Chemotherapie, Radiotherapie) innerhalb der letzten 6

Monaten, anderweitige extrapulmonale maligne Erkrankung, bekannte

Organmetastasierung, Kontrastmittelallergie, Gewicht ≥ 160 kg und schließlich

Blutzucker-Werte > 160 mg/dl.

267 Patienten erfüllten die oben genannten Einschlusskriterien. Bei 211 Patienten (79%)

wurde der Verdacht auf Malignität bestätigt, wohingegen bei 56 Patienten (21%) lediglich

benigne Gewebeveränderungen nachgewiesen wurden. 110 Patienten des Gesamtkollektivs

wurden operiert. 157 erhielten eine auf sie individuell abgestimmte konservative Therapie

(Chemo- und/oder Strahlentherapie).

Bei insgesamt 185 Patienten konnte die Diagnose NSCLC bioptisch gesichert werden.

2.3 Aufbau und Funktion des PET/CT-Scanners

Alle Untersuchungen dieser Studie wurden mit dem PET/CT-Hybrid Scanner „General

Electric Discovery LS“ der Firma General Electric Healthcare, USA durchgeführt. Hierbei

handelt es sich um ein diagnostisches Kombinationsgerät für die funktionale PET-

Bildgebung und die anatomische CT-Bildgebung. Die PET- und die CT-Komponente sind

in einem Stativ mit einer universellen Untersuchungsliege zusammengefasst. Beide

Untersuchungsarten werden von einer einzigen integrierten Arbeitsstation aus gesteuert

und verarbeitet. Auf den Monitor erscheinen somit die CT-Schnittbilder, die PET-

Schnittbilder sowie eine Überlagerung der beiden.

2.4 Positronen-Emissionstomographie

Die PET-Komponente ist ein Advance NXI fullring PET-Scanner. Der in dieser Studie

eingesetzte Positronenstrahler ist 18F. Diesem Positronenstrahler kommt in der

onkologischen Anwendung eine besondere Bedeutung zu, da nämlich 18F-markierte

Substanzen relativ langlebig sind (Halbwertszeit von knapp 2 Stunden). Die Synthese von

[18F] FDG erfolgte nach Standardverfahren im Zyklotron der Sektion Radiochemie des


11

Universitätsklinikums Ulm. Für die Rekonstruktion der Schnittbilder wurde der iterative

Algorithmus nach Schmidlin verwendet, da sie eine im Vergleich zur gefilterten

Rückprojektion deutlich höhere Auflösung besitzt und Rekonstruktionsartefakte

beträchtlich reduziert [108].

2.5 Computertomographie

Die CT-Komponente ist ein Performix TM ADV mit einem Lightspeed Plus Detektor.

Dabei handelt es sich um eine vier Zeilen-Spiral-CT zu 4 x 2,5 mm bei einer

Scangeschwindigkeit von 0,5 s/Umdrehung und einem Tischvorschub von 15 mm/s.

Alle Untersuchungen wurden bei einer Leistung der Röntgenröhre von 140 kV bei

konstantem Röhrenstrom von 160 mA durchgeführt.

Es wurden bei den Untersuchungen identische Schnittebenen wie bei der PET angefertigt.

2.6 Untersuchungsablauf

Da Glukose und FDG um dieselben Zellmembranrezeptoren konkurrieren und erhöhte

Glukosekonzentrationen die zelluläre FDG-Aufnahme vermindern, galt als

Untersuchungsvoraussetzung eine mindestens 8-stündige Nahrungskarenz. Regelmäßig

wurden die Serumglukosespiegel vor Injektion der FDG bestimmt.

Der Untersuchungsablauf begann nach dem Legen eines peripher-venösen Zugangs und für

den Patienten bequemer Positionierung auf der Gantry (Patiententisch) mit der CT-

Untersuchung 60 Minuten post i. v. injectionem des Radiopharmakons (370 - 550 MBq

[18F] FDG). Nach Festlegung des zu scannenden Untersuchungsbereiches (Schädelbasis –

Leiste) erfolgte die Gabe des nicht-ionischen Kontrastmittels (Ultravist300®, Firma

Schering) 60 Sekunden bevor der Scanvorgang begann maschinell in Bolus-Technick

(Envision CT Injektionssysteme, Firma Medrad). Der zweizeitige Bolus erfolgte zunächst

durch kontinuierliche KM-Gabe von 80 ml bei einer Durchflussgeschwindigkeit von 3

ml/s. Nach einem 60-sekündigem Intervall (Pause) wurde die zweite venöse KM-Gabe (40

ml) bei einer Durchflussgeschwindigkeit von 2,5 ml/s dem Patienten verabreicht. Der

gesamte CT-Scanvorgang dauerte etwa 30 Sekunden. Die Aufnahme wurde von kranial

nach kaudal in 5 mm dicken axialen Schnitten bis zum proximalen Drittel des Femur

angefertigt. (Schichtdicke 4 x 2,5 mm, Tischvorschub 15 mm, pitch 1,5). Um eine sichere

i. v. Applikation zu gewährleisten, wurde die endgültige maschinelle KM-Gabe erst nach


12

Identifikation des ersten KM-Anflutens im Aortenbogen freigegeben (smart-prep-

Technik). Um Atmungsartefakte und Koregistrierungsfehler zu vermeiden, wurde die

Untersuchung in „shallow breathing“, also in flacher Atmung unter Vermeidung tiefer

Inspiration und Exspiration durchgeführt.

Sofort nach Durchführung des Spiral-CT Scans erfolgte die PET-Aufnahme in nahezu

identischen Schnittebenen, mit vergleichbaren Schichtdicken. Der PET-Scan erfolgte in 5 -

8 Bettpositionen bei einer jeweiligen Aquisitionszeit von 4,5 Minuten/Bettposition. Der

komplette PET-Scan dauerte etwa 30 Minuten. Die Untersuchung erfolgte auch unter

flacher Atmung.

Die CT- und PET-Bilder wurden aneinander angeglichen und in transaxiale Bilder mit

einer Schichtdicke von 4,25 mm fusioniert.

2.7 Mögliche Nebenwirkungen und Risiken

Allergische Reaktionen oder pharmakologische Wirkungen waren von dem Radiotracer

FDG nicht zu erwarten, da von dem radioaktiven Stoff nur Spurenmengen (im Bereich

von Picogramm) appliziert wurden. Die effektive Äquivalenzdosis bei Applikation von

370 MBq ergibt sich gemäß Valentin 1998 zu 7,15 mSv [13, 131; siehe Tab. 7 im Anhang

Nr. 1]. Dieser Wert liegt im Bereich einer normalen szintigraphischen Untersuchung (z. B.

Skelettszinitgraphie oder Myokardperfusionsszinitgraphie).

Die CT-Untersuchung ging mit einer Strahlenexposition von ca. 14 mSv einher. Dieser

Wert ermittelt sich aus der ansonsten in der Routine-Diagnostik durchgeführten CT-

Ganzkörper Untersuchung, wobei sich der Untersuchungsabschnitt hier von der

Schädelbasis bis zum mittleren Femurdrittel/Leiste erstreckte.

Die effektive Äquivalenzdosis der Kombinationsuntersuchung PET/CT betrug somit ca. 21

mSv.

Die technischen Untersuchungsparameter (140 kV, 160 mA, 4-Zeilen-Spiral-CT)

entsprachen der medizinischen Standarduntersuchung, in der auch routinemäßig die Gabe

eines nicht-ionischen Kontrastmittels im Rahmen der CT-Untersuchung mittels

computergesteuerter, adaptierter Bolustechnik vorgesehen war.


13

2.8 Auswertung der Untersuchungsdaten

Die Auswertung der Daten erfolgte in Anlehnung, mit geringfügigen Modifikationen, an

die von Lardinois et al. bereits publizierte Vorgehensweise [76].

Die Beurteilung der PET-, CT- sowie PET/CT-Bilder erfolgte jeweils verblindet und

visuell-qualitativ durch zwei erfahrene Nuklearmediziner sowie zwei erfahrene

Radiologen. Die PET/CT-Bilder wurden im Konsensus zwischen einem in der PET/CT-

Diagnostik erfahrenen Nuklearmediziner und einem Radiologen beurteilt.

Die Auswertung der Befunde erfolgte mit Hilfe von transversal, sagittal oder coronar

rekonstruierten Schnittbildern im Lungenfenster (1500/500), Knochenfenster (2000/350)

sowie Weichteilfenster (300/40), wobei die jeweiligen Untersucher bei der Beurteilung

keinerlei Kenntnis des klinischen Bildes noch des histologischen Befundes hatten. Nach

der Befundung der CT-Bilder wurden die PET-Bilder beurteilt. Somit wurden die PET-

Bilder unter der Kenntnis der CT-Daten interpretiert. In einer weiteren, darauf folgenden

Sitzung wurden die Bilder der PET/CT evaluiert.

Für jeden einzelnen Beurteilungsschritt waren entsprechende Auswertebogen (s. Anhang

Nr. 4) mit abschließender Zuordnung eines TNM-Stadiums (nach UICC 2002) auszufüllen

[152]. Hierbei war vorgesehen, dass falls eine klare Unterscheidung zwischen

verschiedenen Tumorstadien (z. B. T2 oder T3) nicht möglich wäre, beide Stadien

anzugeben waren. (Diskrepante Befunde wurden durch eine Konsensusentscheidung

klassifiziert.)

Die Befundung der CT-Bilder erfolgte nach den in der Literatur beschriebenen

Malignitätskriterien [154]. Bei solitären pulmonalen Rundherden sprachen dabei folgende

Kriterien eher für eine benigne Läsion: Größe < 10 mm; rundlich, gelappte Form; glatte,

scharfe Konturen; granulierte, popkornartige Kalkeinlagerungen (v. a. bei Hamartomen),

geschichtete/zentrale Kalkeinlagerungen (v. a. bei Granulomen); sowie innen glattwandige

Hohlraumbildung (v. a. bei Abszessen/Zysten). Dagegen sprachen bei einem peripheren

pulmonalen Rundherd folgende Kriterien eher für ein Malignom: Größe > 3 cm; irreguläre,

sternförmige Form (Rigler-Nabel, Pleurafinger, Corona radiata); unscharfe Konturen oder

Spiculae; exzentrische und irreguläre Kalkeinlagerungen; Hohlraumbildung, oft

exzentrisch liegend, innen eine rauhe unregelmäßige Wandung aufweisend;

Tumorinvasion in Gefäße, benachbartes Gewebe oder in Bronchien; sowie inhomogene

Kontrastmittelanreicherung der Läsion.


14

Bei der Beurteilung des Lymphknotenbefalls war lediglich die Größe in der CT

wegweisend für einen Malignomverdacht. Ein Lymphknoten wurde als tumorös befallen

erachtet, wenn er eine maximalle transversale Ausdehnung von > 1 cm aufwies [153].

Die Beurteilung der Dignität bei den PET-Bildern erfolgte anhand jeglicher fokaler

Mehranreicherung an FDG in Projektion auf die Lunge, welche deutlich erhöht war im

Vergleich zur normalen Anreicherung im Mediastinum. Der standardized uptake value

(SUV, ein semi-quantitativer Wert zur Beurteilung der FDG-Aufnahme) wurde in dieser

Studie nicht gemessen oder berechnet.

Bei der Beurteilung der PET/CT-Bilder hielt man sich an die bereits beschriebenen

Beurteilungskriterien für die CT und PET. Da die FDG-PET falsch positive Befunde bei

entzündlichen Läsionen aufweist [149], wurden Läsionen, die in der CT die typische

Morphologie einer entzündlichen Läsion aufwiesen, als benigne bewertet, trotz erhöhter

FDG-Aufnahme. Andererseits wurden auch FDG-negative Läsionen als maligne erachtet,

wenn die Läsionen sich in der CT als hochverdächtig erwiesen und sie die typischen

morphologischen Malignitätskriterien erfüllten. Zeigte die Läsion in der CT jedoch keine

typischen Malignitätskriterien bei gleichzeitiger erhöhter FDG-Anreicherung in der PET,

wurde die Läsion dagegen als maligne erachtet.

2.9 Auswertung der Überlebensdaten

Unabhängig von den Ergebnissen der jeweiligen bildgebenden Verfahren sowie der

Histologie und der Therapie wurde das Outcome erhoben.

Informationen über den Vitalstatus (lebend/verstorben) der Patienten wurden mit Hilfe des

Comprehensive Cancer Center Ulm (CCCU - integratives Tumorzentrum des

Universitätsklinikum und der Medizinischen Fakultät) ermittelt. Die Auswertung erfolgte

gemeinsam mit Diplom Ingenieur W. Voigt, dem Leiter des klinischen Krebsregisters. Der

Vitalstatus wurde durch den Abgleich der CREDOS 2 Daten mit den

Einwohnermeldeamtszentralen in Baden-Württemberg und Bayern ermittelt. Dies wird

turnusmäßig jährlich durchgeführt und geschieht in zwei Schritten:


15

- i.) automatisch: Die CREDOS 2 Daten werden über Datenträger an die

Einwohnermeldeämter übermittelt und mit den Einwohnermeldedaten abgeglichen.

Als Ergebnis erhält man das Sterbedatum, wenn der Patient verstorben ist oder eine

Bestätigung, ob der Patient gefunden wurde (Vitalstatus lebend).

- ii.) manuell: Die Patienten, die in dem Abgleich nicht gefunden werden, werden

über einen Brief an das zugehörige Einwohnermeldeamt abgefragt.

Das CREDOS 2 (Cancer Retrieval Evaluation & Documentation System 2) ist ein

Programm zur interdisziplinären und in IS-H integrierten Basisdokumentation für

Tumorerkrankungen und wurde vom Tumorzentrum Ulm in Zusammenarbeit mit SHS

(Siemens Health Service, Stuttgart) und ZIK (Zentrum für Information und

Kommunikation, Ulm) entwickelt. Die Ulmer Tumordokumentation basiert seit dem

01.07.2000 auf dem Dokumentationssystem CREDOS 2, welches in IS-H*MED unter

SAP R/3 eingebunden ist und sowohl Daten zu soliden Tumoren als auch zu

Systemerkrankungen erfassen kann. Es werden dabei allgemeine Angaben (Informationen

zum Patienten), Angaben zur Diagnose (Ersterhebung), sowie zum Verlauf und zur

Therapie gemacht. Für die Codierungen bei der Dateneingabe stehen Richtlinien bereit.

Im Jahr 2006 betrug die Anzahl an Patienten 12.418, deren Vitalstatus mittels CREDOS 2

zu ermitteln waren. Davon wurden in Baden-Württemberg 8025 Patienten (64,6%) und in

Bayern 4158 Patienten (33,5%) gefunden. Bei 235 Patienten (1,9%) konnte mittels

CREDOS 2 keinerlei Aussage über den Vitalstatus erhoben werden.

Tabelle 3: Ergebnisse des Abgleichs 2006 mit den Daten der Einwohnermeldeämter in

Baden-Württemberg und Bayern mittles CREDOS 2 im IS-H [148] (CREDOS 2 = Cancer Retrieval

Evaluation & Documentation System 2, ein Programm zur Dokumentation für Tumorerkrankungen; IS-H = „IS“ steht für

SAP-Branchenlösung (engl.: Industry Solution) und „H“ für Gesundheitsvorsorge (engl.: Healthcare), es handelt sich um

ein Krankenhaus-Informationssystem, das u. a. Patientenmanagement und Abrechnung beinhaltet; automatischer

Abgleich = automatische Übermittlung der Daten der entsprechenden Einwohnermeldeämter über den Vitalstatus

(lebend/verstorben) der jeweiligen Patienten; manueller Abgleich = bei Patienten, die mittels automatischen Abgleich

nicht gefunden werden, wird per Brief an das zugehörige Einwohnermeldeamt der jeweilige Vitalstatus abgefragt; gesamt

= insgesamt ermittelte Angaben über den Vitalstatus mittels CREDOS 2)

Patienten gefunden in Baden-Württemberg Bayern

Automatischer Abgleich 90,7% 70%

Manueller Abgleich 8,5% 27,8%

Gesamt 99,2% 97,8%

Wie in der Tab. 3 ersichtlich können nicht alle Patienten erfasst werden.


16

Falls Informationen über den Vitalstatus mittels CREDOS 2 nicht erhältlich waren, wurden

im Rahmen dieser Studie zusätzlich die Hausärzte, die Patienten oder ihre

Familienangehörigen telefonisch um weitere Informationen über das Befinden des

jeweiligen Patienten befragt.

Als Überleben wurde der Zeitraum von dem Untersuchungsdatum bis zum Ableben oder

bis zu dem Zeitpunkt des zuletzt stattgefundenen Kontaktes definiert.

2.10 Statistische Auswertung

Die Auswertung erfolgte anhand eines standardisierten Auswertprotokolls (s. Anhang Nr.

4). Die elektronische Dateneingabe erfolgte mit dem Microsoft Programm Excel. Dabei

wurde die Dateneingabe von einer zweiten Person auf ihre Richtigkeit überprüft. Alle

erhobenen Daten wurden deskriptiv-statistisch ausgewertet. Die Sensitivität, die Spezifität,

der positive (ppV) und negative Vorhersagewert (npV), sowie die diagnostische

Treffsicherheit wurden für die jeweiligen bildgebenden Verfahren separat berechnet (PET

allein, CT allein, integrierte PET/CT). In Bezug auf die mögliche zweite Diagnose

(Doppelbefunde/unsichere Diagnose) wurde sowohl der höhere als auch der niedrigere

Wert evaluiert. Der Schwerpunkt in dieser Arbeit wurde dabei auf die strenge Auswertung

gelegt (d. h. trat bei einem Patienten ein Doppelbefund auf, wurde dieser automatisch als

falsch erachtet, selbst wenn eine der Befunde die richtige Diagnose enthielt). Schließlich

wurde der McNemar-Test angewandt, um die Übereinstimmung der einzelnen Methoden

zu vergleichen.

Zur Überlebenszeitanalyse wurden Kaplan-Meier-Kurven mit dem Programm

GraphPadPrism 5 berechnet und graphisch dargestellt. Die Erhebung des stetigen

Merkmals (Überlebenszeit) erfolgte mittels univariater Datenbeschreibung. Neben der

Schätzung der Überlebenswahrscheinlichkeit, war auch eine Schätzung von

Lageparametern der Verteilung der Überlebenszeiten (stetiges Merkmal) von Interesse. In

diesem Zusammenhang war eine Schätzung der Quantile sinnvoll. Um z. B. den Median zu

schätzen, benötigte man nur einen Beobachtungszeitraum, innerhalb dessen mindestens die

Hälfte der Population verstarb. Von einer Verlängerung dieses Zeitraums blieb die

Medianschätzung unberührt. Dagegen wären für die Berechnung des Mittelwertes alle

Beobachtungen erforderlich gewesen (es wäre sogar falsch, ihn nach der Hälfte zu

berechnen). Dies ist v. a. von Bedeutung, wenn die mediane Überlebenszeit einer Gruppe


17

von Patienten bestimmt werden soll. Somit konnte die Überlebenszeit mit dem Median

bereits angegeben werden, nachdem die Hälfte der Patienten verstorben war (d. h., alle

anderen Patienten also eine längere Überlebenszeit hatten). Für die Berechnung der

mittleren Überlebenszeit hätte man dagegen abwarten müssen, bis alle Patienten dieser

Gruppe verstorben wären. Ausgehend hiervon wurde für die jeweiligen diagnostischen

Einzelverfahren die mediane Überlebenszeit berechnet.

Neben der Schätzung von Überlebenszeiten für die einzelnen Grundgesamtheiten ist

gerade in klinischen Studien häufig der Vergleich mehrerer Grundgesamtheiten von

Interesse [127]. Solche Grundgesamtheiten können z. B. aus Patienten bestehen, die sich

durch die angewandte Therapie oder, wie es in dieser Studie der Fall war, das Stadium

ihrer Erkrankung unterscheiden. Da Überlebenszeiten im Allgemeinen nicht normal

verteilt sind, verwendet man für den Vergleich der Überlebenskurven in ihrem ganzen

Verlauf nicht-parametrische Ansätze. Das klassische Verfahren ist hierfür der Logrank-

Test, das nach folgendem Muster abläuft: Es werden sämtliche Zeitpunkte, zu denen in

einer der zu vergleichenden Gruppen ein Zielereignis eingetreten ist, der Größe nach

angeordnet und daraufhin werden für jede der Gruppen, die zum jeweiligen Zeitpunkt

unter Risiko stehenden Probanden und die Zahl der eingetretenen Ereignisse aufgeführt.

Die ursprüngliche Form des Logrank-Test ist für den Vergleich zweier Gruppen formuliert,

jedoch lässt er sich auch für den Vergleich mehrerer Gruppen verallgemeinern [39].

Demnach wurde der Logrank-Test in dieser Studie zum Vergleich der Kaplan-Meier-

Kurven sowohl für mehrere Gruppen als auch für lediglich zwei zu vergleichende Gruppen

angewandt. Bei dem Vergleich zweier Gruppen wurde eine Gruppe als Referenzgruppe

herangezogen, zu deren Überlebenskurve man die andere Überlebenskurve in Relation

setzte. Des Weiteren wurde zusätzlich die Hazard-Rate (momentane Sterberate) mit 95%-

Konfidenzintervall (KI) berechnet.

Ergebnisse

18

3. Ergebnisse

3.1 Histologische Befunde

In dieser prospektiven Studie wurden insgesamt 267 Patienten mit der Verdachtsdiagnose

Lungenkarzinom in der Klinik für Nuklearmedizin der Universität Ulm mit Hilfe des FDG-

PET/CT Hybrid-Scanners untersucht. Das mediane Alter des Gesamtkollektivs lag bei 65,9

Jahren (33,8 Jahren – 82,2 Jahren). Unter den 267 Patienten befanden sich insgesamt 70

Frauen (26,2%) und 197 Männer (73,8%). Das Verhältnis von Männern zu Frauen lag

somit bei 2,8:1.

Die Stadieneinteilung durch die Abteilung Pathologie der Universität Ulm erfolgte anhand

der revidierten Fassung des TNM-Systems für das NSCLC [111, 152]. Die Histopathologie

diente hierbei als Referenzmethode bei allen 267 Patienten.

Bei 185 der 267 Patienten (69,3%) wurde histologisch ein NSCLC nachgewiesen, davon

zeigten 77 Patienten (41,6%) ein Adenokarzinom, 83 Patienten (44,9%) ein

Plattenepithelkarzinom, 3 Patienten (1,6%) ein großzelliges Karzinom auf und 22 Patienten

(11,9%) waren nicht näher histologisch klassifiziert. 80 von diesen 185 an NSCLC

erkrankten Patienten (43,2%) unterzogen sich einer chirurgischen Resektion in kurativer

Intention, gemäß den Richtlinien der „American Thoracic Society“ [88]. Bei 43,2% der

Patienten mit NSCLC wurde somit eine definitive chirurgische (pathologische)

Stadieneinteilung gewährleistet. Dagegen wiesen 15 Patienten der 267 Patienten (5,6%) ein

SCLC auf und bei 11 Patienten (4,1%) wurde ein Karzinoid diagnostiziert.

Bei 56 Patienten (21%) wurde der Verdacht auf ein Lungenkarzinom nicht bestätigt. Hier

wurden lediglich benigne Gewebeveränderungen festgestellt. Zu diesen benignen

Veränderungen zählten: Chondrohamarthome (n = 3), Hamarthom (n = 1), Schwannom (n

= 1), Glomustumor (n = 1), Lipom (n = 1), solitär fibröser Tumor (n = 1), Teratom (n = 1),

bronchiale Zyste (n = 1), inflammatorische Läsionen {Bronchitis (n = 4); BOOP (n = 2);

chronische Pneumonie (n = 3), chronisch karnifizierende Pneumonie (n = 1), Asbestose (n

= 1), Silikose mit Schwiele (n = 1); sowie Tuberkulose (n = 2); insgesamt n = 14}. Die

restlichen benignen Gewebeveränderungen wurden nicht näher histologisch klassifiziert (n

= 32).

110 von den insgesamt 267 Patienten (41,2%) wurden in der Gefäß- und Thorax-Chirurgie

des Universitätsklinikum Ulm operiert (Kollektiv K1). Die restlichen 157 Patienten

Ergebnisse

19

(58,8%) erhielten eine andere Therapie (z.B. Chemo- und/oder Strahlentherapie), da aus

individuellen Gründen keine operativen Maßnahmen indiziert waren (Kollektiv K2).

80

20 9 1

105

36

2 14

0

50

100

150

200

250

NSCLC Benigne Karzinoid SCLC Histologische Befunde

Anz

ahl

de

r P

atie

nte

n (a

bso

lute

Za

hlen

)

K1K2

Abb. 1: Darstellung des gesamten Patientenkollektives (insgesamt 267 Patienten) nach

histologischen Befunden (K1 = Patient wurde im Rahmen der Therapie operiert; K2 = Patient wurde im Rahmen

der Therapie nicht operativ behandelt; NSCLC = nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom; SCLC = kleinzelliges

Lungenkarzinom)

3.2 Differenzierung benigner und maligner Lungenrundherde

Für die Dignitätsbeurteilung und deren statistischen Auswertung wurde das

Gesamtkollektiv von 267 Patienten betrachtet.

Histologisch wiesen insgesamt 79% (211/267 Pat.) eine maligne Erkrankung auf

(zusammengesetzt aus NSCLC, SCLC und Karzinoid), während 21% (56/267 Pat.) als

benigne eingestuft wurden.

Mit der CT wurden 82,0% der Patienten richtig beurteilt (219/267 Pat.). Bei 32 Patienten

(12%) war die Diagnose unsicher (Doppelbefunde als maligne/benigne). Wurden diese

Doppelbefunde als falsch erachtet, wurden eine Sensitivität von 94,8% und eine Spezifität

von 33,9%, ein positiver Vorhersagewert von 84,4%, sowie ein negativer Vorhersagewert

von 63,3% errechnet.

Bei der FDG-PET Untersuchung von solitären pulmonalen Rundherden traten bei

insgesamt 7 Patienten (2,6%) Doppelbefunde (maligne/benigne) auf. Erfolgte die

statistische Auswertung streng, ergab sich eine Sensitivität von 98,1%, eine Spezifität von

76,8%, ein positiver Vorhersagewert von 94,1% und ein negativer Vorhersagewert von

91,5%. Dabei wurden 93,6% der Patienten richtig beurteilt (250/267 Pat.).

Mittels PET/CT-Untersuchung konnte bei 14 Patienten (5,2%) die Dignität nicht genau

zugeordnet werden (Doppelbefunde/unsichere Befunde). Bei der strengen Auswertung zur

Ergebnisse

20

Differenzierung zwischen benignen und malignen Lungenrundherden erreichte die

fusionierte PET/CT eine Sensitivität von 97,6%, eine Spezifität von 66,1% und einen

positiven Vorhersagewert von 91,6% sowie einen negativen Vorhersagewert von 88,1%.

Insgesamt wurden 91,0% der Patienten richtig befundet (243/267 Pat.).

Die Beurteilung, ob sich die einzelnen Methoden in ihren Abweichungen voneinander

statistisch signifikant unterschieden, ergab im McNemar-Test eine statistisch signifikante

Differenz für die PET/CT im Vergleich zur CT (p < 0,05). Wurde die PET mit der PET/CT

verglichen, ergab sich dagegen kein statistisch signifikanter Unterschied (p > 0,05).

82,0

94.8

33.9

84.4

63.3

93.6

98.1

76.8

94.1

91.5

91,0

97.6

66.1

91.6

88.1

0

20

40

60

80

100

Treff. Sens. Spez. ppV npV

Tre

ff./S

ens

./Sep

z./p

pV/n

pV in

%(in

sges

am

t 26

7 P

atie

nten

)

CT

PET

PET/CT

Abb. 2: Differenzierung benigner von malignen pulmonalen Rundherden mittels den

jeweiligen Einzelverfahren in direktem Vergleich bei insgesamt 267 Patienten (Treff. =

Treffsicherheit; Sens. = Sensitivität; Spez. = Spezifität; ppV = positiver prädiktiver Wert; npV = negativer prädiktiver

Wert; CT = Computertomographie; PET = Positronen-Emissionstomographie; PET/CT = Fusion von

Positronenemissions- und Computertomographie)

3.3 Stadieneinteilung des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms

Insgesamt 80 Patienten mit einem diagnostisch gesicherten nicht-kleinzelligen

Lungenkarzinom wurden in kurativer Intention operiert (Kollektiv K1 NSCLC). Somit

konnte für dieses Kollektiv das TNM-Staging mittels histologischen Goldstandard durch

die Abteilung Pathologie der Universität Ulm gesichert werden (als pT und pN für das

pathologisch verifzierte Stadium mit der jeweils entsprechenden Nummer gekennzeichnet).

Es ist zu betonen, dass ausschließlich diese 80 Patienten in diese Auswertung eingingen,

von denen: 31,3% (25/80 Pat.) ein pT1-Stadium, 47,5% (38/80 Pat.) ein pT2-Stadium,

13,8% (11/80 Pat.) ein pT3-Stadium und 7,5% (6/80 Pat.) ein pT4-Stadium aufwiesen.

Ergebnisse

21

Einen negativer Nodalstatus (pN0) wurde bei 43 Patienten von den insgesamt 80 operierten

Patienten gefunden (53,8%). Einen pN1-Lymphknotenbefall zeigten 25,0% der Patienten

(20/80 Pat.) und ein pN2-Befall trat bei 16 Patienten auf (20,0%). 1 Patient wies dagegen

ein pN3-Stadium auf und wäre somit eigentlich nicht mehr operabel gewesen (1,2%).

25

38

11 6

43

20 16

10

20

40

60

80

pT1 pT2 pT3 pT4 pN0 pN1 pN2 pN3

Anz

ahl d

er P

atie

nten

(a

bsol

ute

Zah

len)

Histologische Einteilung

pT1

pT2

pT3

pT4

pN0

pN1

pN2

pN3

Abb. 3: Stadieneinteilung des Primärtumors (pT1 - pT4) sowie des Lymphknotenbefalls (pN0

- pN3) durch die Abteilung Pathologie der Universität Ulm bei insgesamt 80 Patienten (pT =

pathologisches T-Stadium, gemäß Tumor, Node, Metastasis, T steht für Primärtumor; pN = pathologisches N-Stadium,

gemäß Tumor, Node, Metastais, N steht für Nodalstatus)

3.3.1 Beurteilung des Primärtumors (T-Staging)

Mit der CT wurde das T-Stadium bei 48,8% der Patienten richtig beurteilt (39/80 Pat.).

Wurden zusätzlich noch die Stadien T1 und T2 zusammengefasst, erhielt man eine

Sensitivität von 66,3% (53/80 Pat.). Bei insgesamt 15 Patienten (18,8%) konnte das

Stadium des Primärtumors nicht eindeutig diagnostiziert werden, da diese als

Doppelbefunde zu werten waren.

Die PET wies eine Sensitivität von 50,0% (40/80 Pat.) für die einzelnen Stadien des

Primärtumors auf. Wurden zusätzlich die Stadien T1 und T2 zusammengefasst, stieg die

Sensitivität auf 70,0% (56/80 Pat.). Insgesamt traten 12 Doppelbefunde (15%) bei der

separaten Beurteilung der PET auf.

Mittels PET/CT wurden bei insgesamt 50 von 80 Patienten (62,5%) die richtigen T-Stadien

diagnostiziert. Für die Differenzierung T1/T2 gegenüber T3 und T4-Tumoren ergab sich

für die PET/CT eine Sensitivität von 80% (69/80 Pat.). Die Anzahl an unsicheren

Befunden (Doppelbefunde) beim T-Staging sank auf 5% (4/80 Pat.).

Die morphologische Beurteilung des Primärtumors zeigte im Rahmen dieser Studie, dass

sowohl die PET/CT versus CT als auch die PET/CT versus PET statistisch signifikant

voneinander abwichen (p < 0,05).

Ergebnisse

22

72

,0

39

,5

18

,2

66

,7

48

,8

66

,3

74

,6

84

,0

50

,0

50

,0

70

,0

0,042

,1

84

,1

80

,0

80

,0

52

,6

85

,7 45

,5

83

,5

62

,5

0

20

40

60

80

100

pT1

pT2

pT1=

pT2

pT3

pT4

T gesa

mt

T gesa

mt*

Se

nsiti

vitä

t in

%(in

sge

sam

t 80

Pa

tient

en)

CT

PET

PET/CT

Abb. 4: Sensitivität der einzelnen diagnostischen Methoden zur Bestimmung des

Primärtumors in direktem Vergleich bei insgesamt 80 Patienten mit histologischem

Goldstandard (pT) (pT = pathologisches T-Stadium, gemäß Tumor, Node, Metastatis, T steht für Primärtumor;

pT1=pT2 = diese beiden Tumorstadien wurden als äquivalent beurteilt, da sich die Therapie in diesen Tumorstadien nicht

maßgeblich unterscheidet; T gesamt* = berechnete Gesamtsensitivität mit histologischem pT1 und pT2 als äquivalentes

Tumorstadium; CT = Computertomographie; PET = Positronen-Emissionstomographie; PET/CT = Fusion von

Positronenemissions- und Computertomographie)

3.3.2 Beurteilung des Lymphknotenstadiums (N-Staging)

Ein negativer Nodalstatus (N0) bzw. ein Lymphknotenbefall hilär (N1) oder paratracheal

(N2) wurde mit der CT bei 36,3% richtig diagnostiziert (29/80 Pat.), mit PET bei 60%

(48/80 Pat.) und mit PET/CT bei 66,3% (53/80 Pat.). Für die Differenzierung kurativ

operabler Patienten (N0, N1-2) und inoperabler Patienten (N3) betrug die Treffsicherheit

der CT 45% (36/80 Pat.), der PET 67,5% (54/80 Pat.) und die der PET/CT 73,8% (59/80

Pat.). Der pN3-Lymphknotenbefall wurde durch keines der bildgebenden Verfahren richtig

diagnostiziert.

Bei der separaten CT-Diagnostik traten 10 unsichere Befunde (Doppelbefunde) in Bezug

auf das N-Stadium auf (12,5%). Die PET wies eine Unsicherheit bei 3,8% (3/80 Pat.) auf.

Im PET/CT war der Lymphknotenbefall lediglich noch bei einem Patienten nicht eindeutig

feststellbar (1,3%).

Bei dem Vergleich von der PET/CT mit der CT ergab sich ein statistisch signifikanter

Unterschied (p < 0,05). Die Gegenüberstellung von der PET und der PET/CT wies jedoch

keine signifikante Differenz auf (p > 0,05).

Ergebnisse

23

44

,2

10

,0

50

,0

47

,2

36

,3

45

,0

0,0

60

,0

88

,4 25

,0

31

,3

44

,2

67

,5

25

,0

97

,7

37

,5 47

,2

66

,3

73

,8

0

20

40

60

80

100

pN0

pN1pN

2

pN1=pN

2pN3

N gesa

mt

N ges

amt*

Se

ns./S

pez.

/Tre

ff. in

%(in

sge

sam

t 80

Pa

tient

en)

CT

PET

PET/CTc

Abb. 5: Spezifität, Sensitivität und Treffsicherheit der einzelnen diagnostischen Methoden

zur Bestimmung des Nodalstatus in direktem Vergleich bei insgesamt 80 Patienten mit

histologischem Goldstandard (pN) (Sens. = Sensitivität; Spez. = Spezifität; Treff. = Treffsicherheit; pN =

patholoisches N-Stadium, gemäß Tumor, Node, Metastais, N steht für Nodalstatus; pN1=pN2 = diese beiden

Lymphknotenstadien wurden als äquivalent beurteilt, da sich die Therapie bei diesen Nodalstadien nicht maßgeblich

unterscheidet; N gesamt* = Gesamtsensitivität mit pN1 und pN2 als äquivalente Lymphknotenstadien; CT =

Computertomographie; PET = Positronen-Emissionstomographie; PET/CT = Fusion von Positronenemissions- und

Computertomographie)

3.3.3 Detektion von Fernmetastasen (M-Staging)

Alle 185 NSCLC-Patienten wurden im Rahmen des Stagings auch auf Fernmetastasierung

untersucht. Dabei wurde jedoch bei keinem der suspekten Raumforderungen eine Biopsie

entnommen, so dass hierfür lediglich die bildgebenden Verfahren ohne Referenzmethode

Anwendung fanden.

Mit allen drei bildgebenden Methoden wurden bei 48 von den insgesamt 185 NSCLC-

Patienten (25,9%) Fernmetastasen diagnostiziert. Die integrierte PET/CT diagnostizierte

bei 65 der 185 NSCLC-Patienten (35,1%) eine Fernmetastasierung. Bei insgesamt 13 der

185 Patienten (7%) erkannte die integrierte PET/CT-Bildgebung eine Metastasierung trotz

negativem CT-Befund. Des Weiteren bestätigte sich der computertomographische

Verdacht auf Metastasierung bei 5,9% der NSCLC-Patienten (11/185 Pat.) nicht. Bei

insgesamt 16,7% der metastasierten Patienten (8/48 Pat.) wurde mit der CT die Anzahl der

Metastasen im Vergleich zur PET bzw. integrierter PET/CT unterschätzt, dagegen wurde

mittels CT die Metastasenanzahl bei 5 der 48 Patienten (10,4%) überschätzt. Bei weiteren

5 der 48 metastasierten Patienten (10,4%) änderte sich die anatomische Lokalisation durch

die fusionierte PET/CT im Vergleich zur PET bzw. zur CT.

Ergebnisse

24

3.4 Überlebenszeitanalyse

Bei dem Patientenkollektiv, das in die Überlebenszeitanalyse eingegangen ist, handelt es

sich um insgesamt 185 Patienten. Bei diesen Patienten wurde histologisch ein NSCLC

diagnostiziert. Unter diesen 185 Patienten befanden sich insgesamt 41 Frauen und 144

Männern (Verhältnis von männlich zu weiblich von 3,5:1). Das Alter in diesem Kollektiv

lag zwischen 33,8 Jahren und 82,2 Jahren mit einem Median von 66,6 Jahren.

Für die nachfolgenden Auswertungen wurden sowohl die operierten als auch konservativ

therapierten Patienten mit der gesicherten Diagnose eines NSCLC miteinbezogen

(insgesamt 185 Patienten).

Die Überlebenszeiten wurden von dem Datum der Diagnosestellung bis zum Erreichen des

kritischen Endereignisses - Versterben des jeweiligen Patienten durch jegliche

Todesursache - gemessen. Diese Daten wurden mit dem Stichtag für den 27. bzw. 28.

Januar 2007 analysiert. Bei den insgesamt 185 an NSCLC erkrankten Patienten lag die

Überlebenszeit vom Untersuchungsdatum bis zum Stichtag zwischen 6 und 1710 Tagen,

mit einem Median von 453 Tagen (1,2 Jahre). Lediglich bei 2 von 185 Patienten (1,1%)

konnten keine genaueren Daten eruiert werden, so dass diese zu Studienabbrechern

(DropOut) zu rechnen sind. 55 der 185 Patienten (29,7%) lebten noch zum Zeitpunkt des

Stichtages (links zensierte Daten). Bei 25 Patienten mit der gesicherten Diagnose eines

NSCLC (13,5%) konnte zum Stichtag keine definitive Aussage über das Befinden des

Patienten gewährleistet werden. Für diese 25 Patienten nahm man das Datum des zuletzt

stattgefundenen Kontaktes als Stichtag (rechts zensierte Daten). Insgesamt waren 103

Todesfälle (55,7%) zum festgelegten Stichtag bekannt.

10355

25 2

verstorben

lebend

rechts zensierte Daten

keine Auskunft

Abb. 6: Verteilung der insgesamt 185 an NSCLC erkrankten Patienten unabhängig von der

Therapiestrategie in der Überlebenszeitanalyse (Angaben in absoluten Zahlen) (NSCLC = nicht-

kleinzelliges Lungenkarzinom)

Wie bereits in Kapitel 3.2 erwähnt, wies 21% des Gesamtkollektives (56/267 Pat.) eine

benigne Gewebeveränderung auf. Das mediane Alter in diesem Kollektiv betrug 66,3 Jahre

(mit einer Varianz von 40,1 Jahren – 81,7 Jahren). Dabei lag das Geschlechterverhältnis

von männlich zu weiblich bei 1,9:1 (37 Männer und 19 Frauen).

Ergebnisse

25

Bei diesen 56 Patienten mit benigner Histologie variierte das Verlaufskontroll-Intervall

zwischen 18 bis 1747 Tage. Die mediane Verlaufskontrollzeit betrug demnach 1014 Tage

(2,8 Jahre). Das mediane Überleben konnte für dieses Kollektiv nicht berechnet werden, da

lediglich 2 dieser 56 Patienten (3,6%) verstarben. Somit zeigte das Gesamtüberleben in

diesem Kollektiv keinen signifikanten Unterschied zur normalen gesunden Bevölkerung.

3.5 Prädiktion des Überlebens durch die Einzelverfahren CT, PET und PET/CT

Am Stichtag war bekannt, dass 103 der 185 Patienten bereits vor dem Erreichen des

Stichtages verstorben waren. Für das gesamte Patientenkollektiv, bei dem ein NSCLC

diagnostiziert worden war, ergaben sich ohne Berücksichtigung der jeweilig

durchgeführten Therapie und des Stadiums folgende Überlebensraten: eine 1-Jahres-

Überlebensrate von 64,9% und eine 2-Jahres-Überlebensrate von 52,4%.

3.5.1 Darstellung der Überlebenskurven unterteilt nach UICC-Stadien

Die Überlebenszeiten, die anhand der Stadieneinteilung der entsprechenden bildgebenden

Verfahren erhoben wurden, wurden graphisch als Kaplan-Meier-Kurven in der Abb. 7 für

die CT, in Abb. 8 für die PET und in Abb. 9 für die PET/CT dargestellt.

Um die Darstellung der Daten übersichtlicher zu veranschaulichen, wurden lediglich die

UICC-Stadien I bis IV graphisch dargestellt. Auf eine zusätzliche Untergliederung in die

Untergruppen A und B wurde aufgrund der graphischen Übersichtlichkeit verzichtet.

Jedoch wurde die Untergliederung in die UICC-Untergruppen A und B für jeden einzelnen

Patienten durchgeführt.

Patienten, die den UICC-Stadien I und II zugeteilt werden, werden bei der praktischen

klinischen Betrachtung als „Frühstadien“ bezeichnet. In diesem Stadium unterscheidet sich

die Standardtherapie kaum, für gewöhnlich vorzugsweise eine Resektion [110, 119] oder

im Falle unzureichender kardiopulmonaler Funktion des zu therapierenden Patienten eine

radikale Strahlentherapie [62]. Deshalb wurden die UICC-Stadien I und II in den

nachfolgenden Kaplan-Meier-Kurven graphisch in einer Kurve dargestellt.

Bei den Kaplan-Meier-Kurven handelte es sich jeweils um empirische Überlebenskurven,

bei denen die zensierten Daten durch einen Punkt dargestellt wurden.

Ergebnisse

26

3.5.1.1 Empirisch erhobene UICC-Überlebenskurven für die CT

0 500 1000 1500 20000

20

40

60

80

100CT-I-IICT-IIICT-IV

Überlebenszeit / d

Übe

rleb

en in

%

Abb. 7: Verteilung der Überlebenszeiten nach Kaplan-Meier von insgesamt 185 NSCLC-

Patienten (darunter 2 Studienabbrecher). Die Einteilung der klinischen Stadien nach UICC

erfolgte mittels CT ohne Differenzierung nach Alter, Geschlecht und Therapieform. (CT =

Computertomographie; d = Tage; NSCLC = nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom; UICC = klinische Stadieneinteilung

gemäß der internationalen Union gegen Krebs, franz.: Union Internatioale Contre le Cancer)

Klinisches UICC-Stadium I (n = 35 Patienten )

Klinisches UICC-Stadium II (n = 6 Patienten)

Klinisches UICC-Stadium III (n = 83 Patienten)

Klinisches UICC-Stadium IV (n = 59 Patienten)

Das mediane Überleben der CT-I+II-Kurve wurde für die einzelnen Kurven separat

betrachtet: Die mediane Überlebenszeit für die CT-I-Kurve konnte jedoch nicht erhoben

werden, da zum Stichtag weniger als die Hälfte der Patienten in diesem Subkollektiv (13

Todesfälle (37,1%) und 22 lebende Patienten (62,9%) der insgesamt 35 Patienten dieses

Subkollektives) verstorben waren. Für die CT-II-Kurve ergab sich dagegen ein medianes

Überleben von 530 Tage. Das mediane Überleben für die CT-III-Kurve betrug 793 Tage

und das der CT-IV-Kurve betrug 318 Tage.

Mit dem Logrank-Test erwiesen sich die Überlebenskurven für die Grundgesamtheit als

statistisch signifikant unterschiedlich (p = 0,0001).

Verglich man nun separat die CT-I+II-Kurve mit der CT-III-Kurve, ergab sich kein

signifikanter Unterschied der Überlebenskurven. Die Hazard-Rate lag bei 0,71 [95%-KI:

0,41 – 1,22]. Beim Vergleich der CT-I+II-Kurve mit der CT-IV-Kurve ergab sich dagegen

ein statistisch signifikanter Unterschied (p = 0,0001). Die Hazard-Rate betrug hier 0,38

[95%-KI: 0,23 – 0,62]. Wenn die CT-III-Kurve mit der CT-IV-Kurve verglichen wurde,

Ergebnisse

27

lag ebenfalls ein signifikanter Unterschied (p = 0,0012) mit einer Hazard-Rate von 0,49

[95%-KI: 0,31 - 0,75] vor.

3.5.1.2 Empirisch erhobene UICC-Überlebenskurven für die PET

0 500 1000 1500 20000

20

40

60

80

100PET-I-IIPET-IIIPET-IV

Überlebenszeit / d

Übe

rleb

en in

%



erfolgte mittels PET ohne Differenzierung nach Alter, Geschlecht und Therapieform. (PET =

Positronen-Emissionstomographie; d = Tage; NSCLC = nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom; UICC = klinische

Stadieneinteilung gemäß der internationalen Union gegen Krebs, franz.: Union Internatioale Contre le Cancer)





Das mediane Überleben für die PET-I-Kurve konnte nicht erhoben werden, da insgesamt

33 Patienten am Stichtag als lebend eingestuft wurden und lediglich 20 verstorbene

Patienten zum Zeitpunkt des Stichtages erfasst wurden. Somit lebten am Stichtag 62,3%

(33/53 Pat.) dieses Subkollektives, wohingegen 37,3% (20/53 Pat.) bereits tot waren. Die

separate Betrachtung der PET-II-Kurve wies dagegen ein medianes Überleben von 1036

Tagen auf. Das mediane Überleben für die PET-III-Kurve lag hier bei 957 Tagen und für

die PET-IV-Kurve noch bei 275 Tagen.


statistisch signifikant unterschiedlich (p < 0,0001).

Wurde nun die PET-I+II-Kurve mit der PET-III-Kurve verglichen, war kein signifikanter

Unterschied der Überlebenskurven eruierbar. Die Hazard-Rate lag bei 0,79 [95%-KI: 0,44

– 1,40]. Beim Vergleich der PET-I+II-Kurve mit der PET-IV-Kurve ergab sich jedoch ein

Ergebnisse

28

statistisch signifikanter Unterschied (p < 0,0001). Die Hazard-Rate betrug bei diesen

Kurven 0,27 [95%-KI: 0,17 – 0,43]. Des Weiteren wies der Vergleich von der PET-III-

Kurve mit der PET-IV-Kurve einen signifikanten Unterschied (p < 0,0001) mit einer

Hazard-Rate von 0,39 [95%-KI: 0,24 – 0,62] auf.

3.5.1.3 Empirisch erhobene UICC-Überlebenskurven für die integrierte PET/CT

0 500 1000 1500 20000

20

40

60

80

100PET/CT-I-IIPET/CT-IIIPET/CT-IV

Überlebenszeit / d

Übe

rleb

en in

%



erfolgte mittels integrierter PET/CT ohne Differenzierung nach Alter, Geschlecht und

Therapieform. (PET/CT = Fusion von Positronenemissions- und Computertomographie; d = Tage; NSCLC = nicht-

kleinzelliges Lungenkarzinom; UICC = klinische Stadieneinteilung gemäß der internationalen Union gegen Krebs, franz.:

Union Internatioale Contre le Cancer)





Auch bei der PET/CT-Methode wurden die einzelnen UICC-Kurven jeweils separat

betrachtet, um die mediane Überlebenszeit zu erheben. Jedoch war dies weder bei der

PET/CT-I-Kurve noch bei der PET/CT-II-Kurve möglich. Bei der PET/CT-I-Kurve waren

35 von den insgesamt 50 Patienten (70%) zum Zeitpunkt des Stichtages noch am Leben,

wohingegen 30% (15/50 Pat.) bereits verstorben waren. Die separate Betrachtung der

PET/CT-II-Kurve ergab dagegen 6 Todesfälle (40%) und 9 lebende Patienten (60%) von

den insgesamt 15 Patienten, die in dieses Subkollektiv Eingang gefunden hatten. Das

mediane Überleben für die PET/CT-III-Kurve betrug dagegen hier 741 Tage. Für die

PET/CT-IV-Kurve lag die mediane Überlebenszeit 301 Tagen.

Ergebnisse

29

Auch bei diesem diagnostischen Verfahren erwiesen sich die Überlebenskurven der

Grundgesamtheit mit dem Logrank-Test als statistisch signifikant verschieden (p <

0,0001).

Verglichen mit der separaten PET/CT-I+II-Kurve lag bei der PET/CT-III-Kurve ein

statistisch signifikanter Unterschied (p = 0,0105) mit der Hazard-Rate von 0,47 [95%-KI:

0,26 – 0,84] vor. Wurde die PET/CT-I+II-Kurve mit der PET/CT-IV-Kurve verglichen,

wichen diese Kurven statistisch signifikant voneinander ab (p < 0,0001). Die Hazard-Rate

betrug hier 0,24 [95%-KI: 0,15 – 0,38]. Auch bei den PET/CT-III- und PET/CT-IV-

Kurven ergab der Vergleich einen signifikanten Unterschied (p = 0,0011) und eine Hazard-

Rate von 0,48 [95%-KI: 0,31 – 0,75].

Tabelle 4: Übersichtstabelle zur Hazard-Rate der diagnostischen Einzelmethoden in Bezug

auf den Vergleich der jeweiligen Überlebenskurven UICC I – IV (UICC = klinische Stadieneinteilung

gemäß der internationalen Union gegen Krebs, franz.: Union Internatioale Contre le Cancer; CT =


Computertomographie; vs. = versus; KI = Konfidenzintervall; ns = statistisch nicht signifikant (p > 0,05); * = statistisch

signifikant (p = 0,01 – 0,05); ** = statistisch signifikant (p = 0,001 – 0,01); *** = statistisch signifikant (p < 0,001))

UICC-Kurven Hazard-Rate KI für 95% I+II vs. III ns 0,71 0,41 – 1,22 CT I+II vs. IV *** 0,38 0,23 – 0,62 III vs. IV ** 0,49 0,31 – 0,75 I+II vs. III ns 0,79 0,44 – 1,40 PET I+II vs. IV *** 0,27 0,17 – 1,43 III vs. IV *** 0,39 0,24 – 0,62 I+II vs. III * 0,47 0,26 – 0,84 PET/CT I+II vs. IV *** 0,24 0,15 – 0,38 III vs. IV ** 0,48 0,31 – 0,75 3.5.2 Darstellung der Überlebenskurven mit Berücksichtigung der jeweiligen

individuellen Therapieintention (kurativ versus palliativ )

Wie bereits in Kapitel 1.1 erwähnt, ist die Stadieneinteilung entscheidend, um den

Patienten die individuell abgestimmte Therapie zukommen zu lassen. Dabei kommt dem

UICC-Stadium IIIA eine Schlüsselrolle zu [102]. Bei der praktischen klinischen

Betrachtung kann prinzipiell jedes kleinere bis einschließlich dem UICC-Stadium IIIA

operativ, und somit mit kurativer Intention, therapiert werden [133]. Die Stadien IIIB und

IV dagegen werden für gewöhnlich als nicht mehr operabel erachtet und lediglich palliativ

(Strahlen- und/oder Chemotherapie) therapiert [63, 89, 102].

Ergebnisse

30

Im Rahmen dieser Studie wurden die klinischen UICC-Stadien für jedes einzelne

bildgebende Verfahren erhoben. In diesem Abschnitt wurde zusätzlich ein besonderes

Augenmerk auf die UICC-Stadieneinteilung ≤ IIIA sowie > IIIA gelegt. Mit den jeweiligen

diagnostischen Einzelverfahren wurden die insgesamt 185 Patienten mit der Intention

betrachtet, ob sie aufgrund ihrer erhobenen klinischen Stadieneinteilung einer operativen

Therapie zugeführt werden sollten oder lediglich noch palliativ therapiert werden sollten.

Von den 185 Patienten mit einem NSCLC wurden tatsächlich 80 Patienten (43,2%) mit

kurativer Intention operiert, 105 Patienten (56,8%) erhielten dagegen eine andere

Therapieform (wobei hierunter 2 Patienten fielen, die als Studienabbrecher zu werten

waren). Die genauere Unterscheidung, welche palliative Therapieform bei diesen 105

Patienten angewandt wurde, wurde jedoch nicht näher berücksichtigt.

Mittels den jeweiligen diagnostischen Einzelverfahren wurde bei diesen 185 Patienten eine

Stadieneinteilung vorgenommen und in 2 Kollektive unterteilt (UICC-Stadien ≤ IIIA und

UICC-Stadien > IIIA). Bei dieser Einteilung wurden Patienten, die laut dem

entsprechenden bildgebenden Verfahren ein UICC-Stadium ≤ IIIA hatten als operabel

eingestuft, wohingegen Patienten mit einem UICC-Stadium > IIIA als nicht mehr operabel

eingestuft wurden. Bei Doppelbefunden (maligne/benigne) wurde zusätzlich die Histologie

berücksichtigt. Insbesondere da die bioptische/histologische Probengewinnung aus der

Läsion als unabdingbar vor jeglichen therapeutischen Eingriffen gesehen wird. Die

Berücksichtigung der Histologie erfolgte bei der Beurteilung der Bilder durch die CT bei 8

Patienten mit Doppelbefunde (4,3%), mittels der PET und der PET/CT bei jeweils 4

Patienten mit Doppelbefunde (2,2%).

Die klinische Stadieneinteilung anhand der Computertomographie hätte 70 Patienten

(37,8%) eine Operation als Therapieform zukommen lassen und 113 Patienten (61,1%) als

nicht operabel eingestuft. 2 Patienten (1,1%) waren als DropOuts (Studienabbrecher) nicht

wertbar.

Zog man dagegen für die klinische Stadieneinteilung die PET heran, wären 95 Patienten

(51,3%) operiert und 88 Patienten (47,6%) nicht operiert worden. 2 Patienten (1,1%)

wurden zu Studienabbrechern gezählt.

Bezog man sich nun auf die klinische Stadieneinteilung die mittels integrierter PET/CT

erhoben wurde, wären 81 Patienten (43,8%) operiert worden und 102 Patienten (55,1%)

wären palliativ therapiert worden. 2 Patienten (1,1%) konnten als Studienabbrecher bei der

Auswertung nicht berücksichtigt werden.

Ergebnisse

31

103113

102

2 2 2 2

81

70

80 95 88

0

50

100

150

Tatsächlich CT PET PET/CT

Anz

ahl d

er P

atie

nten

(a

bsol

ute

Zah

len)

OP +

OP -

DropOut

Abb. 10: Therapieeinteilung in operabel versus nicht-operabel bei insgesamt 185 NSCLC

Patienten. Als Entscheidungskriterium für die diagnostischen Einzelmethoden galt hier das

Stadium UICC ≤ IIIA (operabel) versus UICC > IIIA (nicht mehr operabel). (CT =


Computertomographie; OP+ = Operation (unter kurativer Intention) als Mittel der Wahl empfohlen; OP- = Operation ist

nicht mehr indiziert (palliative Therapie empfohlen); DropOut = Studienabbrecher; UICC = klinische Stadieneinteilung

gemäß der internationalen Union gegen Krebs, franz.: Union Internatioale Contre le Cancer)

Abhängig von dieser Kollektivzugehörigkeit wurden die Überlebensdaten ausgewertet.

Dabei erwiesen alle drei bildgebenden Verfahren eine statistisch signifikante Differenz im

Überleben des operabeln bzw. nicht mehr operablen Kollektivs (Werte s. Tab. 5).

Das mediane Überleben des CT-UICC ≤ IIIA-Kollektivs betrug 1222 Tage, die des CT-

UICC > IIIA-Kollekitv lag dagegen bei 487 Tagen. Mit dem Logrank-Test erwiesen sich

die CT-Kollektive als statistisch signifikant unterschiedlich im Überleben (p = 0,01) mit

einer Hazard-Rate von 0,61 [95%-KI: 0,41 – 0,90].

Bei der PET wurde für das UICC ≤ IIIA-Kollektiv ein medianes Überleben von 1036

Tagen und für die UICC > IIIA-Kollektiv von 312 Tagen ermittelt. Beide PET-Kollektive

zeigten eine statistisch signifikante Differenz im Überleben (p < 0,0001) mit einer Hazard-

Rate von 0,44 [95%-KI: 0,30 – 0,66].

Das mediane Überleben des UICC ≤ IIIA-Kollektivs, das mittels PET/CT ermittelt wurde,

konnte jedoch nicht erhoben werden, da am Stichtag 49 der 81 Patienten (60,5%) noch

lebten und 39,5% (32/81 Pat.) als verstorben anzusehen waren. Für das Kollektiv UICC >

IIIA lag das mediane Überleben bei 348 Tagen. Mit dem Logrank-Test erwiesen sich die

PET/CT-Kollektive als statistisch signifikant unterschiedlich im Überleben (p < 0,0001)

mit einer Hazard-Rate von 0,41 [95%-KI: 0,27 – 0,60].

Ergebnisse

32

Tabelle 5: Übersichtstabelle zum medianen Überleben und zur Hazard-Rate für die

diagnostischen Einzelverfahren in Bezug auf den Vergleich der Kollektive UICC ≤ IIIA

versus UICC > IIIA (UICC = klinische Stadieneinteilung gemäß der internationalen Union gegen Krebs, franz.:

Union Internatioale Contre le Cancer ; CT = Computertomographie; PET = Positronen-Emissionstomographie; PET/CT

= Fusion von Positronenemissions- und Computertomographie; Pat. = Patientenanzahl; Med. = medianes (Überleben);

HZR = Hazard-Rate; KI = Konfidenzintervall; vs. = versus; * = statistisch signifikant (p = 0,01 – 0,05); *** = statistisch

signifikant (p < 0,0001); d = Tage; nicht bestimmbar = zum Stichtag waren noch > 50% der Patienten am Leben (am

Leben: 60,5% (49/81 Patienten); verstorben: 39,5% (32/81 Patienten)))

Kollektive Pat. Med. Überleben HZR KI für 95% CT

UICC ≤ IIIA 70 1222 d UICC ˃ IIIA 113 487 d UICC ≤ IIIA vs. UICC > IIIA * 0,61 0,41 – 0,90

PET

UICC ≤ IIIA 95 1036 d UICC > IIIA 88 312 d UICC ≤ IIIA vs. UICC > IIIA ***

0,44 0,30 – 0,66

PET/CT

UICC ≤ IIIA 81 nicht bestimmbar UICC > IIIA 102 348 d UICC ≤ IIIA vs. UICC > IIIA ***

0,41 0,27 – 0,60

Zusätzlich zu der obigen Einteilung in operabel versus nicht mehr operabel wird in den

nachfolgenden Darstellungen v. a. die Übereinstimmung der jeweiligen diagnostischen

Verfahren mit der tatsächlich stattgefundenen Therapie (operativ versus nicht-operativ)

hervorgehoben. Dabei wurden die erhobenen Überlebensdaten graphisch in Kaplan-Meier-

Kurven für die entsprechende Bildgebung dargestellt. Auch bei diesen nachfolgenden

Kaplan-Meier-Kurven handelt es sich um empirische Überlebenskurven, bei denen die

zensierten Daten durch einen Punkt dargestellt wurden.

Ergebnisse

33

3.5.2.1 Empirisch erhobene Überlebenskurven mit Berücksichtigung der

individuellen Therapieintention für die CT

0 500 1000 1500 20000

20

40

60

80

100OP+ CT+OP+ CT-OP- CT-OP- CT+

Überlebenszeit / d

Übe

rleb

en in

%


Patienten (darunter 2 Studienabbrecher), bei denen die Therapieeinteilung in operabel

(UICC ≤ IIIA) und nicht-operabel (UICC > IIIA) mittels CT ohne Differenzierung nach Alter

und Geschlecht erfolgte. Die Diagnose NSCLCs war histologisch gesichert. (CT =


gemäß der internationalen Union gegen Krebs, franz.: Union Internatioale Contre le Cancer; OP + = der Patient ist

tatsächlich operiert worden; OP - = der Patient wurde nicht operiert; CT + = UICC ≤ IIIA und somit laut CT operabel;

CT - = UICC > IIIA und somit laut CT nicht operabel)

OP + CT + = CT-A-Kurve (n = 54 Patienten)

OP + CT - = CT-B-Kurve (n = 26 Patienten)

OP - CT - = CT-C-Kurve (n = 87 Patienten)

OP - CT + = CT-D-Kurve (n = 16 Patienten)

Das mediane Überleben der CT-A-Kurve konnte nicht erhoben werden, da am Stichtag 32

der 54 Patienten (59,3%) noch lebten und 40,7% (22/54 Pat.) als verstorben anzusehen

waren. Auch für die CT-B-Kurve konnte das mediane Überleben nicht erhoben werden.

Hierbei waren am Stichtag noch 19 der 26 Patienten am Leben (73,1%) und 7 der 26

Patienten (26,9%) verstorben. Das mediane Überleben der CT-C-Kurve lag dagegen bei

326 Tagen und für die CT-D-Kurve bei 957 Tagen.



Wie aus der Graphik ersichtlich ergab sich für die CT-A-Kurve und die CT-C-Kurve ein

signifikanter Unterschied (p = 0,0001) mit einer Hazard-Rate von 0,42 [95%-KI: 0,27 –

Ergebnisse

34

0,64]. Die CT-A-Kurve versus CT-B-Kurve sowie die CT-C-Kurve versus CT-D-Kurve

wichen jedoch jeweils nicht statistisch signifikant voneinander ab (p > 0,05).


individuellen Therapieintention für die PET

0 500 1000 1500 20000

20

40

60

80

100OP+ PET+OP+ PET-OP- PET-OP- PET+

Überlebenszeit / d

Übe

rleb

en in

%



(UICC ≤ IIIA) und nicht-operabel (UICC > IIIA) mittels PET ohne Differenzierung nach

Alter und Geschlecht erfolgte. Die Diagnose NSCLC war histologisch gesichert. (PET =

Positronen-Emissonstomographie; d = Tage; NSCLC = nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom; UICC = klinische

Stadieneinteilung gemäß der internationalen Union gegen Krebs, franz.: Union Internatioale Contre le Cancer; OP + =

der Patient ist tatsächlich operiert worden; OP - = der Patient wurde nicht operiert; PET + = UICC ≤ IIIA und somit laut

PET operabel; PET - = UICC > IIIA und somit laut PET nicht operabel)

OP + PET + = PET-A-Kurve (n = 71 Patienten)

OP + PET - = PET-B-Kurve (n = 9 Patienten)

OP – PET - = PET-C-Kurve (n = 79 Patienten)

OP – PET + = PET-D-Kurve (n = 24 Patienten)

Bei der PET-A-Kurve konnte die mediane Überlebenszeit nicht erhoben werden. 64,8%

dieses Subkollektives (46/71 Pat.) galten zum Stichtag als lebend und 35,2% (25/71 Pat.)

waren bereits verstorben. Das mediane Überleben betrug bei der PET-B-Kurve 937 Tage

und bei der PET-C-Kurve 301 Tage. Bei der PET-D-Kurve lag das mediane Überleben bei

658 Tagen.



Ergebnisse

35

Wenn man die PET-A-Kurve mit der PET-C-Kurve verglich, erhielt man einen statistisch

signifikanten Unterschied (p < 0,0001) und eine Hazard-Rate von 0,34 [95%-KI: 0,22 –

0,53]. Dabei wichen die PET-A-Kurve versus PET-B-Kurve sowie die PET-C-Kurve

versus PET-D-Kurve auch bei diesem diagnostischen Verfahren jeweils nicht statistisch

signifikant voneinander ab (p > 0,05).


individuellen Therapieintention für die integrierte [18F] FDG-PET/CT

0 500 1000 1500 20000

20

40

60

80

100OP+ PET/CT+OP+ PET/CT-OP- PET/CT-OP- PET/CT+

Überlebenszeit / d

Übe

rleb

en in

%



(UICC ≤ IIIA) und nicht-operabel (UICC > IIIA) mittels int egrierter PET/CT ohne

Differenzierung nach Alter und Geschlecht erfolgte. (PET/CT = Fusion der Positronenemissons- und


gemäß der internationalen Union gegen Krebs, franz.: Union Internatioale Contre le Cancer; OP + = der Patient ist

tatsächlich operiert worden; OP - = der Patient wurde nicht operiert; PET/CT + = UICC ≤ IIIA und somit laut PET/CT

operabel; PET/CT - = UICC > IIIA und somit laut PET/CT nicht operabel)

OP + PET/CT + = PETCT-A-Kurve (n = 67 Patienten)

OP + PET/CT - = PET/CT-B-Kurve (n = 13 Patienten)

OP - PET/CT - = PET/CT-C-Kurve (n = 89 Patienten)

OP - PET/CT + = PET/CT-D-Kurve (n = 14 Patienten)

Bei der PET/CT-A-Kurve wurde zum Zeitpunkt des Stichtages 24 von den insgesamt 67

Patienten (35,8%), die diesem Subkollektiv mittels der PET/CT-Methode zugeordnet

wurden, als Todesfälle gemeldet. 64,2% (43/67 Pat.) galten am Stichtag als am Leben.

Ähnlich verhielt es sich auch für die PET/CT-B-Kurve. Hier lebten am Stichtag 8 von 13

Patienten (61,5%), dagegen waren 5 von 13 Patienten (38,5%) bereits verstorben. Für die

Ergebnisse

36

PET/CT-C-Kurve betrug das mediane Überleben 310 Tage. Dagegen lag das mediane

Überleben für die PET/CT-D-Kurve bei 865 Tagen.



Auch in dieser Graphik ergab sich für die PET/CT-A-Kurve und für die PET/CT-C-Kurve

ein statistisch signifikanter Unterschied (p < 0,0001) mit einer Hazard-Rate von 0,34

[95%-KI: 0,22 – 0,51]. Wie bei der CT sowie der PET erwies sich der Vergleich der

PET/CT-A-Kurve mit der PET/CT-B-Kurve als nicht signifikant unterschiedlich (p >

0,05). Jedoch zeigte der Vergleich zwischen der PET/CT-C-Kurve und der PET/CT-D-

Kurve eine statistisch signifikante Differenz (p = 0,03) mit einer Hazard-Rate von 1,91

[95%-KI: 1,08 – 3,35].

Tabelle 6: Übersichtstabelle zur Hazard-Rate für die diagnostischen Einzelverfahren in

Bezug auf den Vergleich der jeweiligen Überlebenskurven A – D (CT = Computertomographie; PET =

Positronen-Emissionstomographie; PET/CT = Fusion von Positronenemissions- und Computertomographie; vs. = versus;

KI = Konfidenzintervall; ns = statistisch nicht signifikant (p > 0,05); * = statistisch signifikant (p = 0,01 – 0,05); ** =

statistisch signifikant (p = 0,001 – 0,01); *** = statistisch signifikant (p < 0,0001))

Kurven Hazard - Rate KI für 95% CT

A vs. B ns 1,65 0,77 – 3,54 A vs. C ** 0,42 0,27 – 0,64 C vs. D ns 1,58 0,86 – 2,90

PET

A vs. B ns 0,82 0,26 – 2,54 A vs. C *** 0,34 0,22 – 0,53 C vs. D ns 1,19 0,70 – 2,02

PET/CT

A vs. B ns 1,00 0,38 – 2,62 A vs. C *** 0,34 0,22 – 0,51 C vs. D * 1,91 1,08 – 3,35

Ergebnisse

37

3.6 Fallbeispiele

3.6.1 Fallbeispiel: Benigne Läsion (Patient Nr. 85)

Anamnese: Bei unklarer Schmerzsymptomatik rechts thorakal war in einem vor 4 Wochen

angefertigten Röntgen Thorax in der rechten Lunge ein unklarer Lungenrundherd

aufgefallen.

Abb. 14: Transaxiale Schnittführung bei Kontrastmittel-Computertomographie (links),

Positronen-Emissionstomographie (Mitte) sowie integrierter Positronenemissions- und

Computertomographie (rechts) des Patienten Nr. 85

Einzelverfahren CT (links): Im Segment 10 der rechten Lunge, epiphrenisch, pleuranah

ohne Kontakt zur dorsalen Thoraxwand zeigt sich ein glatt berandeter solider Rundherd.

Diese noduläre Formation weist keine Verkalkungen und keine Fetteinlagerungen auf.

Einzelverfahren PET (Mitte): In der PET keine fokalen FDG-Mehrspeicherungen in

Projektion auf den Lungenrundherd.

Integrierte PET/CT (rechts): In der PET/CT erfüllt der intrapulmonale Rundherd im

Segment 10 des rechten Unterlappens alle Kriterien eines benignen Prozesses (z. B. eines

Granuloms). Differentialdiagnostisch könnte jedoch auch ein Lungenkarzinoid zu diesem

bildmorphologischen Befund passen (keine FDG-Mehranreicherung).

Histologie: Der Patient wurde in der Gefäß- und Thoraxchirurgie des

Universitätsklinikums Ulm operiert. Dabei erwies sich histologisch der solitäre pulmonale

Rundherd als ein Chondrohamarthom.

Ergebnisse

38

3.6.2 Fallbeispiel: Beurteilung des Primärtumors (Patient Nr. 65)

Anamnese: Bei seit über 8 Wochen lang bestehendem chronischen Hustenreiz wurde ein

ca. 3,8 x 3,6 cm großer Rundherd im CT-Thorax im Februar 2004 im linken Oberlappen

festgestellt (kein Nikotin- oder Alkoholabusus in der Anamnese). Jetzt fusionierte PET/CT

im Rahmen des Stagings.

Abb. 15: Transaxiale Schnittführung bei Kontrastmittel-Computertomographie (oben),

Positronen-Emissionstomographie (Mitte) sowie integrierter Positronenemissions- und

Computertomographie (unten) des Patienten Nr. 65

Einzelverfahren CT (oben): Im

Oberlappenbronchus links, aufliegend kugelig

imponierende Formation mit z. T. radiären

Ausläufen in das umliegende

Lungenparenchym. Jedoch ist es nicht möglich

den Primärtumor von den umgebenden

Atelektasen exakt zu differenzieren (kurzer,

schmaler, weißer Pfeil). Außerdem ist CT-

morphologisch keine sichere Abgrenzung zur

Arteria pulmonalis sinister möglich (cT3- oder

cT4-Tumor) (langer, dicker, weißer Pfeil).

Einzelverfahren PET (Mitte): Zentral am

linken Hilus findet sich eine tumoröse

Raumforderung mit intensiver FDG-

Speicherung. Die Unterscheidung zwischen

Atelektase und Tumor ist hier möglich (dicker,

schwarzer Pfeil). Laut PET handelt es sich um

einen cT2-Tumor.

Integrierte PET/CT (unten): Durch die PET/CT

lässt sich zwischen Infiltration und Atelektasen

genau differenzieren. Somit ergibt sich laut

PET/CT ein cT2-Stadium.

Ergebnisse

39

Histologie: Der Patient wurde in der Gefäß- und Thoraxchirurgie des

Universitätsklinikums Ulm operiert. Dabei erwies sich histologisch die Raumforderung als

Adenokarzinom der Lunge (pT2).

3.6.3 Fallbeispiel: Beurteilung des TNM-Stadiums (Patient Nr. 227)

Anamnese: 51-jährige Patientin, starke Raucherin. Bei einer Röntgen-Thorax-Aufnahme

Zufallsbefund eines pulmonalen Rundherdes links. Verdacht auf Lungenkarzinom des

linken Oberlappens.

Abb. 16: Transaxiale Schnittführung bei Kontrastmittel-Computertomographie (links oben),

Positronen-Emissionstomographie (rechts oben) und integrierter Positronenemissions- und

Computertomographie (links unten); sowie die Maximum-Intensitätsprojektion (sagittale

Schnittführung, rechts unten) der FDG Positronen-Emissionstomographie des Patienten Nr.

227

Einzelverfahren CT (links oben): In der CT stellt sich der Primärtumor im linken

Oberlappen als eine solide, z. T. KM-aufnehmende Raumforderung mit angedeuteten

pleuralen Kontakten ohne KM-Aufnahme dar (weißer, dicker Pfeil). Der weiße, dünne

Ergebnisse

40

Pfeil zeigt einen vergrößerten mediastinalen Lymphknoten. Außerdem sieht man noch

zwei weitere vergrößerte Lymphknoten (links, kontralateral des Primarius, im

aortopulmonalen Fenster; sowie ventral des Truncus pulmonalis; jeweils weiße, dünn-

gestrichelte Pfeile). (Des Weiteren kann man in der CT eine cerebrale Metastase

erkennen). Laut CT ergibt sich ein cT2 cN3 cM1 Stadium.

Einzelverfahren PET (rechts oben): Es zeigt sich im linken Oberlappen eine deutlich FDG-

positive, relativ homogene Raumforderung, scharf abgrenzbar zum umgebenden

Lungengewebe, der Primärtumor (dicker, schwarzer Pfeil), sowie ventral davon eine

ebenfalls FDG-anreichernde, relativ homogene Formation (schlanker, schwarzer Pfeil),

die man eventuell als FDG-anreichernden Lymphknoten ansehen könnte, ansonsten keine

weiteren suspekten Strukturen erkennbar. In der Maximum-Intensitätsprojektion der PET-

Bildgebung (rechts unten) zeigen sich in Projektion auf die Lunge ebenfalls zwei deutliche

FDG-positive Mehranreicherungen im Vergleich zur normalen Anreicherung im

Mediastinum. Die größere Raumforderung ist eindeutig dem Lungenparenchym

zuzuordnen (dicker, schwarzer Pfeil). Bei der kleineren Raumforderung fällt die eindeutige

anatomische Zuordnung wesentlicher schwerer (schlanker, schwarzer Pfeil). Diese

Raumforderung ließe sich am ehesten dem Mediastinum zuordnen. Ansonsten keine

weiteren Metastasen suspekte Strukturen erkennbar. Somit ergibt sich für die Positronen-

Emissionstomographie ein cT1 cN1 cM0 Stadium bzw. ein cT2 cN1 cM0 Stadium.

Integrierte PET/CT (links unten): Durch die Bildfusion ergibt sich im PET/CT das

folgende Stadium: cT1 cN1 cM1. Mit der PET/CT stellt sich der Primärtumor im linken

Oberlappen mit intensiver FDG-Anreicherung dar (weißer, dicker Pfeil). Der weiße, dünne

Pfeil zeigt in der Bildfusion sowohl einen vergrößerten als auch intensiv FDG-

speichernden Lymphknoten. Die zwei CT-morphologisch vergrößerten Lymphknoten

zeigen in der Bildfusion keinerlei FDG-Anreicherung und sind somit nicht als

Lymphknotenmetastasen zu werten (weiße, dünn-gestrichelte Pfeile).

Histologie: Der Patient wurde in der Abteilung Innere II der Universitätsklinik Ulm

bronchoskopiert. Dabei erwies sich die intrapulmonale Raumforderung als ein

Adenokarzinom der Lunge. Der Patient wurde aufgrund der fortgeschrittenen Erkrankung

nicht operiert (in einer späteren MRT-Untersuchung bestätigten sich die

computertomographisch aufgefallenen cerebralen Metastasen).

Ergebnisse

41

3.6.4 Fallbeispiel: Beurteilung des TNM-Stadiums (Patient Nr. 252)

Anamnese: 47-jähriger Patient, starker Raucher. Bei einer Röntgen-Thorax-Aufnahme

Zufallsbefund eines pulmonalen Rundherdes rechts.

Abb. 17: Transaxiale Schnittführung bei Kontrastmittel-Computertomographie (links oben

und links unten), Positronen-Emissionstomographie (Mitte oben und Mitte unten) sowie

integrierter Positronenemissions- und Computertomographie (rechts oben und rechts unten)

des Patienten Nr. 252

Beurteilung der oberen Abbildungen: Im rechten Oberlappen zeigt sich eine polyzyklische,

in der CT-Aufnahme Kontrastmittel aufnehmende Formation (oben links) mit intensiver

FDG-Speicherung (oben Mitte). Die Formation ummauert den rechten

Oberlappenbronchus und infiltriert kleinere Lungengefäße (weißer, dicker Pfeil). Auf

Höhe der Carina rechts dorsal der Aorta descendens ein vergrößerter, Kontrastmittel

aufnehmender Lymphknoten, ohne entsprechendem Korrelat in der PET sowie fusionierten

PET/CT (weißer, dünner Pfeil).

Beurteilung der unteren Abbildungen: Bei der Beurteilung des CT-Bildes sieht man eine

grenzwertig vergrößerte, kein Kontrastmittel aufnehmende linke Nebenniere, die jedoch

kein weiteres malignitätssuspektes Verhalten aufweist (unten links, weiß, dick-gestrichelter

Pfeil). Betrachtet man nun die PET (unten Mitte) sieht man eine FDG-Mehranreicherung,

die jedoch relativ schwierig anatmoischen Strukturen zuzuordnen ist (schwarzer, dick-

gestrichelter Pfeil). Zieht man jetzt die fusionierte PET/CT (unten rechts) hinzu, kann die

Ergebnisse

42

intensive fokale FDG-Speicherung eindeutig der im CT vergrößerten Nebenniere

zugeordnet werden (weiß, dick-gestrichelter Pfeil).

Zusammenfassende Beurteilung:

Mit dem Einzelverfahren der Computertomographie ergäbe sich ein TNM-Stadium von

cT2 cN1 cM0. Jedoch muss hierbei berücksichtigt werden, dass lediglich mit der

fusionierten Bildgebung der PET/CT die abdominelle fokale FDG-Mehranreicherung im

PET einer genauen anatomischen Struktur (linke Nebenniere) zuzuordnen ist. Somit ergibt

sich die endgültige klinische TNM-Stadieneinteilung: cT2 cN0 cM1(NN).

Histologie: Der Patient wurde in der Abteilung Innere II der Universitätsklinik Ulm

bronchoskopiert. Dabei erwies sich die intrapulmonale Raumforderung als ein kleinzelliges

anaplastisches Lungenkarzinoms (SCLC) vom klassischen Haferkorntyp. Aufgrund der

fortgeschrittenen Erkrankung (Metastasierung der linken Nebenniere) wurde der Patient

nicht mehr operiert.

Diskussion

43

4. Diskussion

Beim Lungenkarzinom hängen die Prognose des Patienten sowie das therapeutische

Konzept vom histologischen Tumortyp und der Tumorausdehnung ab [11, 14, 38]. Somit

liegt die Hauptaufgabe der Diagnostik in der exakten und effizienten histologischen

Klassifizierung des Lungenkarzinoms und insbesondere der Stadieneinteilung [133].

Nach erfolgter Sicherung des Primärtumors mit exakter histologischer Differenzierung

umfasst das Staging wie bereits in Kapitel 1.3 erwähnt eine kontrastmittelverstärkte

Computertomographie des Thorax sowie der Oberbauchorgane bis in Höhe der

Nebennieren, eine Abdomensonographie, ein Skelettszinitgramm sowie eventuell die

Bestimmung der Tumormarker.

Die TNM-Klassifikation ermöglicht dabei die stadiengerechte Therapieplanung für das

nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC). Im Falle eines kleinzelligen

Lungenkarzinoms (SCLC) ist die Einteilung in „very limited“, „limited“ und „extensive

disease“ nach wie vor klinisch relevant.

Das Staging ist folglich sowohl für die stadiengerechte Therapieplanung als auch für die

prognostische Einschätzung von entscheidender Bedeutung [14, 90, 117, 139].

Vor der Einführung der FDG-PET wurde eine erstmals aufgetretene unklare

Raumforderung im Röntgen-Thorax zunächst mit der CT beurteilt [99, 116]. Die PET stellt

heutzutage somit eine wichtige komplementäre Ergänzung zur rein morphologischen

NSCLC-Diagnostik, zum NSCLC-Staging, sowie zur Charakterisierung von

Lungenrundherden dar [34].

Die PET macht sich dabei das unterschiedliche Stoffwechselverhalten der Zellen zu nutze.

Maligne Tumore haben zumeist eine reduzierte Glukose-6-Phosphatase-Aktivität und

zeigen aufgrund einer verstärkten Glukosetransporter-Expression und einer erhöhten

Hexokinase-Aktivität eine ausgeprägte FDG-6-Phosphat-Akkumulation. Im Gegensatz

dazu besitzt normales Gewebe eine deutlich geringere bis fehlende FDG-Anreicherung

[21]. Jedoch ist eine erhöhte Glykolyserate nicht ausschließlich spezifisch für malignes

Tumorgewebe. Da auch eine Anzahl benigner Prozesse, vor allem Infektionen, zu einer

erhöhten FDG-Aufnahme im Vergleich zum umgebenden Gewebe führen kann [19, 20,

114]. Diese Anreicherung wird insbesondere durch eine gesteigerte Aktivität von

Makrophagen und Granulozyten hervorgerufen [50]. Des Weiteren scheint die erhöhte

Diskussion

44

Glykolyserate sowohl von malignen Zellen als auch von Entzündungszellen in einem

vermehrten transmembranösen Glukosetransfer begründet zu sein [71].

Innerhalb der letzten 5 Jahre sind zahlreiche Publikationen erschienen, die belegen, dass

fusionierte PET/CT-Untersuchungen einen deutlichen diagnostischen Zugewinn gegenüber

unabhängig von einander durchgeführter PET- und CT-Untersuchungen erzielen [4, 86,

101]. Dabei kann die fusionierte Bildgebung die Vorteile, die das jeweilige bildgebende

Verfahren mit sich bringt, maximieren; wohingegen die jeweiligen negativen Aspekte

minimiert werden können [72].

Im Rahmen dieser prospektiv-durchgeführten Studie wurden die Einzelverfahren (CT

alleine, PET alleine sowie die integrierte PET/CT) in Relation zu einander gesetzt und der

jeweilige diagnostische Zugewinn bei der Dignitätsbeurteilung von pulmonalen

Rundherden sowie beim Primärstaging von NSCLC-Patienten verglichen. Der

Schwerpunkt in dieser Arbeit lag dabei auf dem Vergleich der verschiedenen bildgebenden

Verfahren in Bezug auf die Prädiktion der Operabilität und des Outcomes von Patienten,

bei denen erstmalig ein NSCLC diagnostiziert worden ist. Ziel dieser Studie war somit

auch die Untersuchung der verbesserten Risikostratifizierung mittels integrierter PET/CT.

4.1 Dignitätsbeurteilung unklarer pulmonaler Raumforderungen

Die Vorhersage der Dignität eines neu aufgetretenen Lungenrundherdes ist

ausschlaggebend für die nachfolgenden diagnostischen Maßnahmen und die anschließende

Auswahl der adäquaten therapeutischen Strategie. Um unnötige invasive diagnostische

Verfahren zu vermeiden, ist eine nicht-invasive Methode erforderlich, die eine hohe

Treffsicherheit in der Differenzierung benigner von malignen pulmonalen

Raumforderungen ermöglicht. Die fusionierte FDG-PET/CT kann dabei wichtige klinische

Informationen liefern. Jedoch gibt es in der Literatur immer noch nicht ausreichend

Informationen über den diagnostischen Zugewinn durch eine PET/CT-Untersuchung im

Vergleich zur PET bzw. der CT-Diagnostik.

Im Rahmen dieser prospektiven Studie wurde bei insgesamt 267 Patienten eine

Dignitätsbeurteilung pulmonaler Raumforderungen vorgenommen. Dies erfolgte sowohl

histologisch als auch durch bildgebende Verfahren (s. Kapitel 3.2). Dabei wurden die

Lungenrundherde mit den Einzelverfahren CT und PET sowie der fusionierten PET/CT

beurteilt.

Diskussion

45

Die CT verwendet zur Charakterisierung von pulmonalen Raumforderungen typische

morphologische Strukturveränderungen, wie z. B. Spiculae oder invasives Wachstum.

Trotz einer hohen Ortsauflösung und der Möglichkeit einer multiplanaren

Bildrekonstruktion bleibt die Differenzierung benigner und maligner Lungenrundherde bei

untypischer Morphologie dennoch schwierig [18, 52]. Zieht man zusätzlich die erhöhte

Anreicherung von Kontrastmittel im Tumor in Betracht, erreicht die CT eine

Treffsicherheit von bis zu 85% bei der Erkennung des Lungenkarzinoms [122, 154]. Eine

Kontrastmittelanreicherung von über 20% soll auf eine maligne Erscheinung hinweisen

[122]. Die Beurteilung und anatomische Zuordnung einer pulmonalen Raumforderung ist

damit durch eine CT-Untersuchung mit Kontrastmittel am ehesten gewährleistet [5]. Im

Rahmen der hier durchgeführten Studie wies die CT eine Treffsicherheit von 82% auf.

Dagegen konnte die von Yi et al. beschriebene hohe Spezifität von 93% für die Erkennung

von Malignität mittels CT nicht erreicht werden [156], obwohl in dieser Studie alle

Untersuchungen mit Kontrastmittel gefahren wurden. Das mag an einem kleineren

Patientenkollektiv, unterschiedlichen CT-Protokollen, sowie an unterschiedlichen

Beurteilungskriterien liegen.

Darüber hinaus traten die meisten Doppelbefunde bei der CT-Bildgebung auf. Mit einem

Wert von 12% war die Anzahl unklarer Befunde mittels CT signifikant höher als bei der

PET oder fusionierten PET/CT. Die Differenzierung intrapulmonaler Läsionen von

umgebenden Strukturen gestaltet sich mittels CT mitunter schwierig, vor allem in Fällen

mit Atelektasen oder aktiven Entzündungen, da sich diese auch unter Kontrastmittel

darstellen [79]. Dies ist auch einer der Gründe für die geringere Spezifität der CT bei der

Charakterisierung pulmonaler Raumforderungen [69]. Mit der CT als Einzelverfahren ist

es häufig nicht möglich zwischen einem zentralen Tumor mit anschließender Atelektase

und einer Atelektase aufgrund von entzündlichen Veränderungen zu unterscheiden. Andere

morphologische Veränderungen wie zirkuläre Atelektasen oder polygonale pulmonale

Verschattungen können in der CT einen intrapulmonalen Tumor vortäuschen. In solchen

Fällen werden die CT-Befunde als unklar bewertet (s. Fallbeispiel 3.6.2).

In dieser Studie konnte sowohl mittels FDG-PET als auch mittels fusionierter PET/CT die

Anzahl an Doppelbefunde signifikant reduziert werden. Überraschenderweise führte die

zusätzlich anatomische Bildgebung der CT zur FDG-PET bei der fusionierten Bildgebung

zu vermehrten Doppelbefunden als bei der alleinigen PET (2,6% mit PET versus 5,2% mit

PET/CT). Die Differenz zwischen diesen beiden bildgebenden Verfahren erwiesen sich

jedoch nicht als statistisch signifikant (p > 0,05). Außerdem zeigten sich sowohl die PET

Diskussion

46

als auch die fusionierte PET/CT bei der Dignitätsbeurteilung der CT statistisch signifikant

überlegen (p < 0,05). Erstaunlicherweise war die alleinige PET der fusionierten PET/CT

zwar überlegen, jedoch ergab sich hierbei wiederum keine statistische Signifikanz (p >

0,05). In der Sensitivität, Spezifität sowie Treffsicherheit zeigte sich anhand der PET-

Bildgebung die größte Übereinstimmung mit der Histologie. Dies lässt sich am

wahrscheinlichsten durch die unterschiedliche FDG-Anreicherung von benignen und

malignen Läsionen erklären. Dem entsprechend weist die FDG-PET eine höhere Spezifität

auf als morphologische bildgebende Verfahren wie die CT [97]. Die Anwendung der

fusionierten Bildgebung erwies sich zwar als statistisch signifikant besser als die CT. Sie

war der PET-Bildgebung jedoch vor allem in der Spezifität unterlegen. Jedoch ergab sich

bei dem Vergleich der PET mit der fusionierten PET/CT kein statistisch signifikanter

Unterschied (p > 0,05). Eine mögliche Ursache dafür ist, dass die PET-Bilder unter

Kenntnis der CT-Bilder befundet wurden. Außerdem neigten die Radiologen bei der

PET/CT dazu, Lungenrundherde als maligne einzustufen, obwohl die Läsion keine

pathologische FDG-Mehranreicherung aufwies.

Die SUV-Werte wurden in dieser Studie für die einzelnen Läsionen nicht erhoben, da der

Gebrauch des SUV-Wertes noch nicht in der klinischen Routine integriert ist. Außerdem

wurde auch bereits darüber berichtet, dass eine semiquantitative Analyse der FDG-Daten

der visuellen Analyse bezüglich der Malignitätsbestimmung nicht überlegen sei [44, 78].

In dieser Studie erwies sich die PET als das genaueste bildgebende Verfahren zur nicht-

invasen Dignitätsbeurteilung. Augrund dessen sollte diese für die klinische

Routineuntersuchung bei unklaren Lungenrundherden empfohlen werden. Dieser Tatsache

ist bereits durch den gemeinsamen Bundesausschuss auf seiner Sitzung vom 20.12.2005

entsprochen worden [34]. Die PET bleibt aber der Histologie unterlegen. Deshalb wird die

chirurgische Resektion, oder zumindest eine bioptische Probeentnahme, weiterhin der

Goldstandard zur diagnostischen Sicherung der Dignität eines unklaren Lungenrundherdes

bleiben. Wie im Rahmen dieser Studie jedoch gezeigt wurde, sind unklare Raumforderung

in der CT, die lediglich eine leichte oder gar keine FDG-Mehranreicherung aufweisen, am

ehesten als benigne einzustufen und eine über einen kurzen Zeitraum reichende

Verlaufskontrolle sollte ausreichen. Diese Vorgehensweise kann insbesondere bei

multimorbiden Patienten unnötige chirurgische Interventionen verhindern [61, 129].

Zusätzlich sollte bei allen Patienten mit einer soliden pulmonalen Raumforderung und

einer erhöhten FDG-Anreicherung unabhängig von der morphologischen Darstellung in

der CT, eine Biopsie entnommen werden.

Diskussion

47

Erstaunlich ist weiterhin, dass es keine signifikante Verbesserung der Treffsicherheit und

Reduzierung der Doppelbefunde mittels fusionierter PET/CT gab, wie zunächst

angenommen. Das lässt darauf schließen, dass die zusätzliche anatomische Bildgebung

nicht zwingender Maßen eine Verbesserung bei der Dignitätsbeurteilung mit sich führen

muss. Jedoch sollte betont werden, dass die fusionierte PET/CT bei den Patienten, die

sowohl mittels der CT als auch mittels der PET Doppelbefunde/unsichere Befunde

aufwies, am häufigsten die richtige Diagnose angab und sich festlegte.

4.2 Die Stadieneinteilung des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms

Für die optimale Therapieauswahl bei den verschiedenen Tumorstadien ist das korrekte

Tumorstaging eine Grundvoraussetzung [117, 128, 144]. Darüber hinaus ist die exakte

TNM-Klasssifizierung notwendig, um eine individuell angepasste, multimodale

Therapieplanung bei NSCLC Patienten vorzunehmen. Die multimodale Therapie kann

sowohl die chirurgische Resektion als auch eine Chemotherapie und/oder eine

Strahlentherapie beinhalten. Dabei ist das Ziel dieses kombinierten Therapieverfahrens

dem Patienten die bestmögliche Heilungschance zu gewährleisten [96].

Im Rahmen dieser Studie wurde bei insgesamt 80 NSCLC Patienten sowohl die klinische

TNM-Stadieneinteilung mittels der Einzelverfahren CT, PET und der fusionierten PET/CT

als auch die pathologische TNM-Einteilung post operativ erhoben. Alle 80 Patienten

wurden unter kurativer Intention operiert. Somit konnte die klinische TNM-

Stadieneinteilung mittels Goldstandard (der Histopathologie) auf Korrektheit überprüft

werden. Nun wird im Einzelnen genauer auf die Beurteilung des Primärtumors (T-Staging)

sowie auf die Beurteilung des Lymphknotenbefalls (N-Staging) eingegangen werden. Bei

der Beurteilung der Fernmetastasierung (M-Staging) wurden dagegen keine histologischen

Proben entnommen. Außerdem sollte beachtet werden, dass für das M-Staging alle 185

Patienten mit NSCLC betrachtet wurden.

4.2.1 Beurteilung des Primärtumors beim NSCLC (T-Staging)

Die fusionierte PET/CT-Bildgebung ermöglicht bei einer fokalen FDG-Mehranreicherung

die entsprechende anatomische Zuordnung. Die anatomische Korrelation der Radionuklid-

Mehranreicherung macht eine genauere Abgrenzung der Lokalisation des Primärtumors

möglich. Darüber hinaus erleichtert die fusionierte PET/CT auch die Beurteilung der

Thoraxwandinfiltration und die mediastinale Ausbreitung des Tumors.

Diskussion

48

In dieser Studie zeigte sich die fusionierte PET/CT sowohl dem Einzelverfahren CT als

auch der PET in der Beurteilung des Primärtumors eindeutig überlegen (statistisch

signifikant; p < 0,05). War die FDG-Mehranreicherung im PET jedoch nicht erhöht,

konnte keine zusätzliche Aussage mit der fusionierten PET/CT gewonnen werden [76]

(siehe hierzu auch Fallbeispiel 3.6.1). Die in der Literatur aufgeführte, besonders hohe

Treffsicherheit in Bezug auf das T-Staging wurde jedoch nicht beobachtet [3, 35, 76, 113].

Das hängt unter anderem mit dem unterschiedlichen Patientenkollektiv und den

unterschiedlichen Einschlusskriterien zusammen. In dieser Studie wurden beispielsweise

Patienten ausgeschlossen, die sich bereits einer neoadjuvanten Chemotherapie unterzogen

hatten. Des Weiteren galt die chirurgische (pathologische) Stadieneinteilung als

Goldstandard, so dass nur operierte Patienten in dieser Auswertung berücksichtigt wurden.

Das erklärt auch die relativ hohe Anzahl an T1- und T2-Tumoren (78,8%; 63/80 Patienten)

im Vergleich zu der geringeren Anzahl an T3– und T4– Tumoren (21,2%; 17/80

Patienten). Zusätzlich spielen die unterschiedlichen Studienprotokolle eine wesentliche

Rolle (z. B. die Verwendung eines Kontrastmittels bei der CT-Untersuchung,

unterschiedliche Schichtdicke, usw.).

Ein weiterer Vorteil, den die fusionierte PET/CT-Bildgebung mit sich führt, ist die

Reduzierung der Doppelbefunde im Vergleich zur PET und der CT [76]. In dieser Studie

wurden alle Doppelbefunde, die in der PET sowie der CT ermittelt wurden, mittels

PET/CT richtig diagnostiziert. Diejenigen Doppelbefunde, die unter der PET/CT

nachgewiesen wurden (4/80 Patienten), wurden histologisch als T1 oder T2 Tumore

klassifiziert. Somit wurden alle 4 Patienten von der integrierten PET/CT trotz

Doppelbefunden auch als operabel eingestuft, so dass diese die Entscheidungsfindung im

Hinblick auf eine konservative oder chirurgische Therapie nicht beeinflusst hätten.

T1-Tumore wurden in der Auswertung den T2-Tumoren gleichgesetzt bzw. als

gleichwertige Stadien angesehen, da bei diesen beiden Stadien kein relevanter

Therapieunterschied besteht. Somit wurde mit der PET als Einzelverfahren eine bessere

Treffsicherheit in der Beurteilung von T1- gleich T2-Tumoren erreicht als mit der CT. Das

mag an den unterschiedlichen Atemphasen liegen. Zwar ist der Patient während der

Untersuchung darauf hingewiesen worden, flach zu atmen, jedoch werden während der

Untersuchung zahlreiche Inspirationsphasen durchlaufen, so dass es zu einer erheblichen

Verschiebung nicht nur des Diaphragmas, sondern auch der angrenzenden Organe kommt.

Dies kann zur Verfälschung bei der Bestimmung der Tumorausdehnung und zur

Artefaktbildung führen.

Diskussion

49

Beide Verfahren erwiesen sich jedoch der fusionierten Bildgebung unterlegen. Die CT

zeigte bei den niedrigeren Tumorstadien dabei eine stärkere Unterlegenheit als die PET.

Dies führt zu der Annahme, dass kleinere Tumorstadien die Morphologie nicht so stark

beeinflussen, was bereits in einigen Studien gezeigt wurde [47, 64, 65, 85]. Bei den

höheren Tumorstadien verhielt es sich jedoch umgekehrt. Hier führte die CT als

Einzelverfahren bei T3- und T4- Tumoren häufiger zur richtigen Diagnose als die PET.

Aber auch hier erwiesen sich beide Verfahren der fusionierten PET/CT unterlegen. Bei

Tumoren, die histologisch den Stadien T3 und T4 zugeordnet wurden, gab es keine

Doppelbefunde in der fusionierten PET/CT. Somit scheinen in dieser Studie die Vorteile

der fusionierten PET/CT u. a. vom histologischen Stadium des Primärtumors abzuhängen.

Von allen T3-Tumoren wurden 45% mittels PET/CT richtig diagnostiziert, was eine

Verbesserung um 26,8% im Vergleich zur CT (18,2%) darstellte. Erstaunlich war, dass

keines der T3 Stadien durch die PET richtig diagnostiziert wurde. Bei den T4-Tumoren

verhielt es sich ähnlich: mittels PET/CT wurden 83,5% richtig erkannt, mittels CT noch

66,7%. Dagegen erreicht die PET lediglich noch 50% richtiger Diagnosen (eine Reduktion

um 16,7% im Vergleich zur CT und um 33,5% im Vergleich zur PET/CT). Daraus ergibt

sich, dass insbesondere bei höheren Tumorstadien sowie bei widersprüchlichen Befunden

die Diagnose nicht ausschließlich auf der PET-Bildgebung beruhen sollte [42].

Insgesamt zeigt diese Studie somit die Überlegenheit der fusionierten PET/CT für das T-

Staging bei primär aufgetretenem NSCLC im Vergleich zur PET bzw. CT. So wurden

signifikante Verbesserungen im Tumor-Staging mittels PET/CT vor allem bei

fortgeschrittenen Tumorstadien gefunden. Alle drei bildgebenden Verfahren tendierten

jedoch zu einer Unterschätzung des Tumorstadiums. Das mag daran liegen, dass die

Befunder dem Patienten die bestmögliche (chirurgische) Therapieoption nicht vorenthalten

wollten.

4.2.2 Beurteilung des Lymphknoten-Stadiums beim NSCLC (N-Staging)

Gibt es keinen klinischen Beweis für eine metastasierte Erkrankung, kommt der

mediastinalen Lymphknotenbeteiligung beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom eine

essentielle Rolle zu. Das liegt daran, dass sich durch das Vorhandensein einer

mediastinalen Lymphknotenfilialisierung die UICC-Stadieneinteilung maßgeblich ändert

und damit auch die individuelle Stadien-adaptierte Therapie.

Bei der Detektion von Lymphknotenmetastasen berücksichtigt die Computertomographie

hauptsächlich anatomisch-morphologische Informationen und ist somit nur begrenzt

Diskussion

50

aussagekräftig [18, 28, 143]. Deshalb wurde bisher für die genaue Beurteilung einer

mediastinalen Lymphknotenfilialisierung die Mediastinoskopie als Referenzmethode

verwendet [33, 43]. Integriert man dagegen zusätzlich die FDG-PET in den diagnostischen

Algorithmus, kann der Einsatz der Mediastinoskopie bedeutend reduziert werden [97,

136]. Einige Studien haben zudem auch eine signifikant höhere Treffsicherheit der FDG-

PET im N-Staging aufgezeigt [31, 46, 68, 97, 120]. In einer Meta-Analyse von Toloza et

al. betrug die Sensitivität der FDG-PET für mediastinale Lymphknotenmetastasen 84%

[125]. Dagegen wies die CT lediglich eine Sensitivität von 57% auf. Dies liegt an der

Eigenschaft der PET, erhöhte Stoffwechselaktivität in nicht vergrößerten Lymphknoten als

Korrelat für einen Tumorbefall darstellen zu können [41]. Darüber hinaus ist die PET

sensitiver in der Detektion früher Tumorstadien mit nur wenigen und kleinen

Lymphknotenfiliae. Demnach erweist sich die PET als signifikant empfindlicher als die

CT. Die Spezifität beider Verfahren beträgt laut Toloza et al. 82% für die CT bzw. 89% für

die PET [125]. Die Überlegenheit der PET kann dadurch erklärt werden, dass vergrößerte,

histologisch benigne Lymphknoten mit der PET häufiger richtig klassifiziert werden, die

ansonsten mittels CT aufgrund der Vergrößerung als falsch positiv beurteilt werden.

Die in der Literatur beschriebenen hohen Werte für die Sensitivität und Spezifität wurden

in dieser Studie weder mit dem Einzelverfahren CT noch mit der alleinigen PET-

Bildgebung beobachtet. Mit der CT konnte lediglich eine Sensitivität von 47,2% und eine

Spezifität von 44,2% erreicht werden, bei einer Treffsicherheit von 45%. Somit kann die

Lymphknotengröße (> 1cm) [153] als alleiniges Beurteilungskriterium aufgrund dieser

Werte - allesamt unter der 50%-Rate - nicht für ein zuverlässiges N-Staging herangezogen

werden. Die Sensitivität für die PET lag in dieser Studie bei 44,4%. Zwar war diese

Sensitivität etwas schlechter als die der CT, jedoch erwies sich die PET der CT in der

Spezifität deutlich überlegen (88,4%) und zeigte eine Treffsicherheit von 67,5%. Wie aus

den Daten ersichtlich konnte lediglich mit der Spezifität die von Toloza et al.

beschriebenen Werte erreicht werden. Dennoch zeigen auch weiterhin aktuelle Studien die

Überlegenheit der stoffwechselbasierten Bildgebung gegenüber der Computertomographie

(Sensitivität und Spezifität der PET 85% und 90%, bzw. der CT 61% und 79%) [37]. Die

höhere Spezifität der PET lässt sich dadurch erklären, dass sich die PET lediglich an einer

fokalen FDG-Mehranreicherung orientiert und somit nicht nur vergrößerte, histologisch

benigne Lymphknoten als solche auch erkennt, sondern auch für normale Lymphknoten

häufiger einen richtigen Befund liefert. Jedoch wird die Spezifität der PET dadurch

reduziert, dass die FDG-Akkumulation kein malignitätsspezifisches Merkmal ist, sondern

Diskussion

51

auch bei granulomatösen Erkrankungen sowie pneumonischen Infiltraten auftreten kann

[97]. Die geringere Sensitivität der PET kann dagegen insbesondere aufgrund von

Partialvolumeneffekten und Bewegungseinflüssen bei befallenen Lymphknoten mit einer

Größe < 10 mm auftreten [91, 123]. Außerdem muss eine gewisse Anzahl an malignen

Zellen vorhanden sein, um eine eindeutige fokale metabolische Aktivität aufzuweisen.

Takamochi et al. fanden heraus, dass der Durchmesser falsch negativer Läsionen von 1 bis

7,5 mm variiert [123]. Zusätzlich muss beachtet werden, dass das Vorhandensein von

hypermetabolischen, zentral gelegenen Tumoren oder hilären Lymphknoten die Detektion

mediastinaler Lymphknoten verringern kann, und damit auch den negativen prädiktiven

Wert der PET [142]. Des Weiteren wurde bereits gezeigt, dass die Sensitivität der FDG-

PET für die Erkennung eines mediastinalen Lymphknotenbefalls bei zentral gelegenen

Tumoren reduziert ist [132, 134, 142]. Schließlich sollte auch noch berücksichtigt werden,

dass nicht erwartet werden kann, dass die metabolische Aktivität einer niedrig malignen

Lymphknotenläsion eine vergleichbare Aktivität aufweist wie der Primärtumor [140]. Da

die FDG-PET lediglich die metabolische Aktivität beschreibt, kann man dadurch nicht

zwischen Malignität und Inflammation oder Infektion unterscheiden. Eine erhöhte FDG-

Aufnahme zeigt sich insbesondere bei aktiver akuter Inflammation aufgrund der erhöhten

Glukose-Aufnahme durch aktivierte Makrophagen und Granulozyten [50, 75].

Wie am Fallbeispiel 3.6.3 gezeigt, kann es außerdem aufgrund der geringen Ortsauflösung

schwierig sein, zwischen intrapulmonalen und mediastinalen Lymphknoten zu

unterscheiden [97, 151]. Der Nachweis eines intrapulmonalen Lymphknotenbefalls kann

ein Hinweis auf Mikrometastasen in mediastinalen Lymphknoten sein, welche weder in der

CT noch in der PET nachweisbar sind [142]. Diese Problematik soll jedoch durch die CT-

Koregistrierung weitestgehend vermieden werden können [76, 156]. Laut Lardinois et al.

könnte die integrierte FDG-PET/CT (Hardware Bildfusion) das bildgebende

Standardverfahren zum Staging bei Lungentumoren werden, und somit auch in Bezug auf

das nodale Staging [76]. In der hier durchgeführten Studie konnte die Aussage in Bezug

auf das N-Staging nicht entsprechend beobachtet werden. Die fusionierte PET/CT erwies

sich sowohl der CT als auch der PET insbesondere in der Spezifität (mit einer Spezifität

von fast 100%) und auch in der Gesamtsensitivität überlegen. Dabei zeigte sich die

PET/CT der CT statistisch signifikant überlegen, was bereits auch von Lardinois et al.

nachgewiesen wurde [76]. Dagegen konnte die Überlegenheit der fusionierten PET/CT im

Vergleich zur PET nicht nachgewiesen werden. Zwar wurden höhere Werte sowohl in der

Spezifität als auch in der Sensitivität mittels der PET/CT erreicht, aber ein statistisch

Diskussion

52

signifikanter Unterschied ergab sich nicht zwischen diesen beiden Methoden. Demnach

konnten die Ergebnisse von Lardinois et al. insbesondere in Bezug auf den Unterschied

zwischen PET und fusionierter PET/CT im N-Staging hier nicht nachvollzogen werden

[76]. Jedoch wurde in dieser Studie mit der fusionierten PET/CT genauer zwischen

intrapulmonalen und mediastinalen Lymphknotenfiliae unterschieden. Außerdem legten

sich die Untersucher mit der fusionierten Bildgebung häufiger richtig fest: Es gab lediglich

einen Doppelbefund mittels PET/CT. Dagegen ließ die PET noch 3 unsichere Befunde zu,

während man mittels der CT noch bei 10 Patienten den Lymphknotenstatus nicht eindeutig

beurteilen konnte. Des Weiteren muss erwähnt werden, dass keines der bildgebenden

Verfahren den Patienten mit einem pN3-Lymphknotenstatus richtig diagnostiziert hatte.

Ursächlich auch hierfür könnte sein, dass die Untersucher dem Patienten nicht eine

kurative Therapie vorenthalten wollten (alle drei diagnostischen Methoden beurteilten den

pN3-Lymphknoten als N2-Lymphknoten).

Die differierenden Werte zur Literatur [31, 46, 68, 76, 97, 120, 125] lassen sich u. a. durch

ein unterschiedliches Patientenkollektiv erklären. In der hier durchgeführten Studie wurden

lediglich operierte Patienten für die Auswertung miteinbezogen. Dementsprechend war die

Lymphknotenfilialisierung nicht allzu fortgeschritten. Zusätzlich spielten die

unterschiedlichen Studienprotokolle eine wesentliche Rolle (z. B. die Verwendung von

Kontrastmittel bei der CT-Untersuchung, unterschiedliche Schichtdicke, usw.).

Im Rahmen dieser Studie zeigte sich die fusionierte PET/CT insbesondere in der Spezifität

und der Treffsicherheit den bisherigen bildgebenden Einzelverfahren überlegen. Jedoch

sollte beachtet werden, dass ohne fokale FDG-Mehranreicherung keine zusätzliche

Aussage mittels der Bildfusion erhalten werden kann [76]. Bei FDG-positiven

Lymphknoten sollten diese weiter histologisch abgeklärt werden, insbesondere da bei

positiven Befunden eine eventuell potenziell kurative Therapie unterbleiben würde [25].

Dagegen kann bei FDG-negativen Lymphknoten die invasive Mediastinoskopie

unterbleiben. Die Mediastinoskopie wird somit auch weiterhin der Goldstandard zur

Beurteilung der mediastinalen Lymphknotenmetastasierung bleiben, insbesondere bei

FDG-positiven Lymphknoten. Durch die integrierte PET/CT kann die Mediastinoskopie

dagegen gezielter eingesetzt werden. Das liegt daran, dass auch kleine, in der CT

unauffällige, mediastinale Lymphknoten, die jedoch FDG anreichern, anatomisch-präzise

dargestellt werden können und somit auch gezielter biopsiert werden können [76].

Außerdem sollte noch erwähnt werden, dass in dieser Studie der Nodalstatus mittels der

CT immer überschätzt wurde, wohingegen sowohl die PET als auch die integrierte

Diskussion

53

PET/CT zu einer Unterschätzung neigten. Die Überschätzung mittels CT kann darin

begründet liegen, dass für die CT lediglich die Lymphknotenvergrößerung als

Malignitätskriterium herangezogen wurde [28, 143]. Wohingegen sich die Unterschätzung

durch eine bereits stattgefundene Mikrometastasierung erklären lässt, die jedoch aufgrund

der geringen Anzahl an malignen Zellen noch keine fokale FDG-Mehranreicherung

aufweist.

4.2.3 Beurteilung von Fernmetastasen beim NSCLC (M-Staging)

Wird bei einer klinischen Untersuchung bereits eine Fernmetastasierung eines nicht-

kleinzelligen Lungenkarzinoms festgestellt, kann der Patient nur noch in palliativer

Intention therapiert werden. Somit wird das Therapiemanagement insbesondere bei dem

Vorhandensein von Fernmetastasen grundlegend verändert. Die Detektion von

Fernmetastasen wird in der Regel mit nicht-invasiven diagnostischen Verfahren

durchgeführt. Dabei finden folgende Verfahren bevorzugt Einsatz: die Sonographie, die

Computertomographie, die Skelettszintigraphie mit Tc-99m markierten Phosphonaten,

sowie die Magnetresonanztomographie. Diese bildgebenden Verfahren sowie die klinische

Beobachtung stellen die Referenzmethode zur Beurteilung einer Fernmetastasierung dar.

Nur in seltenen Fällen wird eine histologische Probe aus der Metastase entnommen. Die

Metastasenbeurteilung erfolgte in dieser Studie bei allen 185 NSCLC-Patienten durch die

Referenzmethode (klinischen Hinweise bzw. o. g. bildgebenden Verfahren).

Das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom metastasiert bevorzugt in die Leber, die

Nebennieren, das Skelettsystem und das Gehirn. Gelegentlich lassen sich insbesondere

durch die FDG-PET auch Weichteilmetastasen, retroperitoneale und supraclavikuläre

Lymphknotenfiliae detektieren. Alle diese Organsysteme weisen ein unterschiedliches

Verhalten im Hinblick auf die FDG-Akkumulation auf. Die PET liefert eine bessere

Treffsicherheit in der Beurteilung von Nebennieren- und Leberfiliae als die

Computertomographie [85, 87] (s. Fallbeispiel 3.6.4) und erreicht teilweise sogar bessere

Werte in der Beurteilung von ossären Metastasen als die Skelettszintigraphie [46, 85].

Dagegen ist die PET bei der Erkennung intracranieller Metastasen weniger geeignet (siehe

Fallbeispiel 3.6.3). Dies liegt an der intensiven physiologischen Glukose-Utilisation im

Gehirn, so dass eine fokale FDG-Anreicherung oft nicht sicher beurteilt werden kann. Die

PET erweist sich somit bei der Detektion cerebraler Filiae den Standardverfahren,

insbesondere der MRT eindeutig unterlegen.

Diskussion

54

In dieser Studie wurden bei 25,9% (48/185 Pat.) der NSCLC-Patienten mit allen drei

bildgebenden Verfahren eine Fernmetastasierung diagnostiziert. Zusätzlich wurde durch

die integrierte PET/CT bei weiteren 17 NSCLC-Patienten eine vorher nicht bekannte

Metastasierung festgestellt (35,1%). Bei dieser Auswertung wurde die integrierte PET/CT

als Referenzmethode herangezogen. Somit wurde bei 13 der insgesamt 65 metastasierten

Patienten (20%) in der Computertomographie eine Fernmetastasierung nicht erkannt. In

der Literatur ist vorbeschrieben, dass die PET bei durchschnittlich 15% aller Patienten mit

primär operablem Lungenkarzinom zuvor unbekannte Fernmetastasen identifiziert [6, 97,

132, 134, 142]. Somit wurden mittels der Bildfusion vergleichbare Werte in der

Metastasenbeurteilung erreicht. Des Weiteren wurde der computertomographische

Verdacht auf eine Metastase bei 11 der 185 Patienten (5,9%) mittels integrierter PET/CT

nicht bestätigt, wodurch den Patienten eine kurative Therapie nicht vorenthalten wurde.

Der Vorteil der integrierten PET/CT beruhte in dieser Studie insbesondere in der genauen

Lokalisation und Zuordnung/Charakterisierung einer fokalen FDG-Anreicherung. Bei

10,4% (5/48 Pat.) der metastasierten NSCLC-Patienten konnte die genaue anatomische

Lokalisation der Fernmetastase mittels integrierter PET/CT zugeordnet werden. Das

könnte man sich bei denjenigen Patienten zu Nutze machen, die eine histologische Probe

einer extrathorakalen FDG-positiven Raumforderung benötigen. Die integrierte PET/CT

reduziert dabei das Risiko, die suspekte Raumforderung anatomisch zu verfehlen,

insbesondere wenn sich in der CT keine morphologischen Auffälligkeiten zeigen. Jedoch

muss hierbei berücksichtigt werden, dass im Rahmen dieser Studie keine histologischen

Proben aus den suspekten Raumforderungen entnommen wurden.

4.3 Die Überlebenszeitanalyse Jedes Tumorstadium besteht aus einer heterogenen Population, die Individuen mit einem

höheren Rezidivrisiko oder mit einer größeren Wahrscheinlichkeit zu versterben beinhaltet

als andere. Deshalb ist die schnellstmögliche stadiengerechte Einteilung der Patienten

bereits bei Erstdiagnose unabdingbar, um die geeignete individuelle Therapieform zu

ermöglichen. Dem entsprechend kommt dem Tumor-Node-Metastasis-Stadiensystem

(TNM) eine essentielle Rolle bei der Planung einer operativen Therapie, einer radikalen

Strahlentherapie oder einer palliativen Therapieoption zu. Zum einen wird das

Tumorstadium somit als der wichtigste prognostische Faktor bei NSCLC-Patienten

erachtet und ist dadurch auch das wichtigste Hilfsmittel bei der jeweiligen individuellen

Diskussion

55

Therapieentscheidung [133]. Zum anderen muss aber berücksichtigt werden, dass trotz der

zahlreichen, unterschiedlichen multimodalen Therapiemöglichkeiten bei NSCLC-Patienten

das Gesamtüberleben nicht zufrieden stellend ist [59, 63]. Nur ein geringer Anteil an

Patienten mit einem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom ist bei Diagnosestellung für eine

operative Therapie geeignet, da sich lediglich 30% der NSCLC-Patienten zu diesem

Zeitpunkt in einem Frühstadium der Erkrankung befinden [15]. Selbst wenn eine komplette

kurative Resektion durchgeführt werden kann, erleiden mehr als 50% dieser Patienten ohne

adjuvante Chemotherapie ein Rezidiv [8, 32, 67].

Deshalb werden neben einer Therapieoptimierung auch bessere Methoden, insbesondere

nicht-invasive bildgebende diagnostische Verfahren, für die Vorhersage der Prognose und

für die adäquate individuelle Therapieentscheidung benötigt. Durch die Hybridbildgebung

PET/CT wird hierbei erhofft einen entscheidenden Zugewinn in der Tumordiagnostik zu

erlangen.

Die Arbeitsgruppen um Mankoff et al. sowie um Pauwels et al. untersuchten verschiedene

Methoden, um den Tumormetabolismus visuell darzustellen [84, 95]. Unter diesen

Methoden befand sich die FDG-PET, welche eine zentrale Rolle in der Stadieneinteilung

verschiedener Tumortypen einnimmt. Zu diesen Tumoren zählen das Mammakarzinom,

das Lymphom, die Kopf- und Halstumore sowie das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom [1,

23, 74, 81, 82, 106, 117]. Die FDG-PET hat sich beim NSCLC bereits für das

Primärstaging [81, 82, 117], für das Restaging bei Rezidiven [106], in der Einschätzung

des Ansprechens der Strahlen- oder Chemotherapie [53, 83, 106], sowie in der Abgrenzung

der zu bestrahlenden Körperpartien [141] als nützlich erwiesen. Einige Studien haben

darüber hinaus gezeigt, dass die PET auch für die Prognoseabschätzung bei NSCLC-

Patienten geeignet ist [50, 106, 107, 137]. Jedoch gab es bisher noch keine Studien, die

sich mit der Prognoseabschätzung mittels PET/CT bei NSCLC-Patienten auseinander

gesetzt haben.

Diese Studie befasste sich somit noch mit dem zusätzlichen Nutzen der integrierten

PET/CT bezüglich einer Verbesserung des Managements von NSCLC-Patienten. Hierbei

ist vor allem zu berücksichtigen, dass bisher noch nicht viel über den Einfluss der

integrierten PET/CT auf das Outcome und die Therapieentscheidung veröffentlicht wurde.

Diese Studie evaluierte insbesondere den Einfluss der integrierten [18F] FDG-PET/CT im

Rahmen der klinischen Routine auf die Prädiktion der Operabilität und des Outcomes von

Patienten, bei denen erstmalig ein NSCLC diagnostiziert worden ist. Dabei wurde die

Diskussion

56

integrierte PET/CT auch mit den bisherigen konventionellen bildgebenden Verfahren der

CT und der PET verglichen.

Im Rahmen dieser Studie fanden insgesamt 185 Patienten mit einer Erstdiagnose eines

nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms Eingang. Bei allen 185 Patienten wurde die Diagnose

durch eine bioptische Probeentnahme gesichert. Bei 80 der 185 Patienten (43,2%) wurde

die Diagnose noch zusätzlich chirurgisch-pathologisch (gemäß dem Goldstandard)

gesichert.

Hicks et al. gaben eine 1-Jahres-Überlebensrate bei 153 untersuchten NSCLC-Patienten

von 61% ± 4% und eine 2-Jahres Überlebensrate von 37% ± 5% an [47]. In dieser Studie

zeigte das Gesamtkollektiv der 185 NSCLC-Patienten eine 1-Jahres-Überlebensrate von

64,9% und eine 2-Jahres-Überlebensrate von 52,4%. Die unterschiedliche 2-Jahres-

Überlebensrate lässt sich durch verschiedene Einschlusskriterien in Bezug auf das

Patientenkollektiv erklären. Einerseits galt eine neoadjuvante Therapieform präoperativ

(sowohl Chemo- als auch Strahlentherapie) als Ausschlusskriterium. In dieser Studie

wurden außerdem auch Patienten mit fortgeschrittenem Erkrankungsstadium

eingeschlossen. Somit gingen andererseits auch Patienten in die Auswertung ein, die nicht

in kurativer Intention therapiert wurden (beispielsweise erhielten einige Patienten eine

multimodale Therapie). Des Weiteren wurde das Überleben sämtlicher Patienten

unabhängig von Alter, Geschlecht, dem TNM-Stadium und insbesondere unabhängig von

der Therapieform evaluiert.

In Kapitel 1.2 wurde auf den klinischen Gebrauch der TNM- und UICC-Stadiensysteme

eingegangen. Für die praktische klinische Betrachtung wird vor allem die UICC-

Stadieneinteilung herangezogen, anhand derer über die geeignete individuelle

Therapieform entschieden wird. Bereits in den UICC Stadien I und II gibt es einen

signifikanten Unterschied im Überleben mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 38% bis

61% bzw. von 24% bis 37% [88]. Das Stadium IIIA beinhaltet T3-Tumore (eine begrenzte

Invasion des Mediastinums oder der Brustwand) mit einer Filialisierung in intrapulmonale

und/oder hiläre Lymphknoten (N1), sowie T1- bis T3-Tumore mit ipsilateralen

mediastinalen Lymphknotenbefall (N2). Diese Stadien haben ein besseres Outcome und

gelten als operabel, solange keine vitalen Strukturen des Mediastinums betroffen sind. Das

UICC Stadium IIIB dagegen beinhaltet eine Invasion mediastinaler Strukturen, etwa des

Ösophagus, der Trachea, der Karina, des Herzens, großer Gefäße oder der Wirbelköper.

Jedoch schließt das UICC Stadium IIIB eine Fernmetastasierung aus. Dieses Stadium wird

prinzipiell als nicht mehr operabel eingestuft [26, 106]. Dem entsprechend beträgt die 5-

Diskussion

57

Jahres-Überlebensrate für das UICC Stadium IIIA 9% bis 13% und für das UICC Stadium

IIIB lediglich noch 5% [88]. Das UICC Stadium IV weist dagegen eine

Fernmetastasierung auf, so dass die 5-Jahres-Überlebensrate in diesem Stadium sehr gering

ist und unter 1% liegt [88]. Dem zufolge gilt das UICC Stadium IV als eine

Kontraindikation für eine operative Therapie [106].

Im Rahmen dieser Studie wurde die 5-Jahres-Überlebensrate nicht erhoben, sondern das

mediane Überleben. Die 5-Jahres-Überlebensrate hätte einen längeren

Beobachtungszeitraum erfordert, der hierbei nicht vorgesehen war. Jedoch wurden mittels

dem medianen Überleben auch eindeutige Tendenzen ersichtlich, die weitest gehend den

hier in der Literatur beschriebenen Werten entsprachen.

Zuerst wurden die Überlebenskurven verglichen, die lediglich nach der UICC-

Stadieneinteilung durch das jeweilige bildgebende Verfahren erhoben wurden. Dabei

wurden das Alter, das Geschlecht und die eigentliche individuelle Therapieform in dieser

Auswertung nicht berücksichtigt. Betrachtete man nun die durch die CT ermittelten UICC-

Stadien mit dem dazugehörigen medianen Überleben, hatte das UICC-Stadium III

erstaunlicherweise eine längere Überlebenszeit als das UICC-Stadium II (793 Tage versus

318 Tage). Diese beiden Überlebenskurven zeigten jedoch keine statistisch signifikante

Differenz (p > 0,05). Dennoch sollte - gemäß der 5-Jahres-Überlebensrate nach Mountain

et al. [88] - die mediane Überlebenszeit des UICC-Stadiums II nicht unter dem medianen

Überleben des UICC-Stadium III liegen. Dem gegenüber verhielt sich das mediane

Überleben, das mittels der PET sowie der PET/CT ermittelt wurde, ähnlich der in der

Literatur vorbeschriebenen Überlebenszeiten [88]. Sowohl in der PET als auch in der

PET/CT nahm die mediane Überlebenszeit mit dem höheren UICC-Stadium kontinuierlich

ab. Erwähnenswert ist hierbei, dass bei der Stadieneinteilung mittels der PET/CT das

mediane Überleben weder für das UICC-Stadium I noch für das UICC-Stadium II genau

anzugeben war. Bei beiden UICC-Stadiengruppen waren zum Zeitpunkt des Stichtages

noch über 50% der Patientensubkollektive am Leben. Somit kann tatsächlich davon

ausgegangen werden, dass für diese Patientengruppen die Operation als das Mittel der

Wahl für die Therapie heranzuziehen ist [102, 133].

Diese Ergebnisse spiegeln sich auch in dem Vergleich der Überlebenskurven wider.

Lediglich bei der PET/CT ergab sich für alle Überlebenskurven ein statistisch signifikanter

Unterschied (p < 0,05). Verglich man dagegen die UICC-Überlebenskurve I+II mit der

UICC-Überlebenskurve III, ergab sich für die CT eine Hazard Rate von 0,71 [95%-KI:

0,41 – 1,2] und war somit nicht signifikant verschieden. Dem entsprechend verhielt es sich

Diskussion

58

auch für die PET mit einer Hazard Rate von sogar 0,79 [95%-KI: 0,44 – 1,4]. Auch die

PET erwies sich somit als statistisch nicht signifikant verschieden. Im Vergleich zu diesen

beiden bildgebenden Einzelverfahren, zeigte sich die fusionierte PET/CT eindeutig als

statistisch signifikant überlegen (p = 0,01). Die Hazard Rate betrug hier 0,47 [95%-KI:

0,26 – 0,84] (s. Tab. 4). Diesen Ergebnissen zur Folge, scheint die Stadieneinteilung durch

die fusionierte PET/CT am ehesten mit den in der Literatur beschriebenen Überlebensdaten

zu korrelieren [88]. Wohingegen durch die CT die ungenauesten Werte erreicht wurden.

Des Weiteren erwies sich aufgrund der Tendenz und der Signifikanz der Überlebenskurven

die fusionierte PET/CT am besten geeignet, für die akkurate Stadieneinteilung und für die

Prognoseabschätzung und somit auch für die entsprechende bestmögliche Stadien-

adaptierte Therapiestrategie.

Bei dieser Auswertung wurde die individuelle Therapieform jedoch nicht näher

berücksichtigt. Die Therapieform kann jedoch das jeweilige Überleben maßgeblich

beeinflussen [27, 55, 63, 80, 89, 100, 102, 104, 112, 133]. Dabei kommt dem UICC-

Stadium IIIA eine entscheidende Rolle zu [102]. Sämtliche Patienten, die den UICC-

Stadien I, II sowie IIIA zugeteilt werden, sollen unter kurativer Intention operiert werden

[102, 133]. Demzufolge müssten diese Patienten auch die besten Überlebensraten erzielen.

Deshalb wurde bei den 185 NSCLC-Patienten noch zusätzlich eine Untergliederung in

operabel (UICC ≤ IIIA) versus nicht-operabel (UICC > IIIA) durch die jeweiligen

bildgebenden Verfahren vorgenommen.

Diese Unterteilung erwies sich bei allen drei bildgebenden Verfahren als statistisch

signifikant unterschiedlich und somit eigentlich auch in Hinblick auf die Konsequenzen für

die Therapie als relevant. Erwähnenswert hierbei ist, dass das Signifikanzniveau bei der

CT bei p = 0,01 lag, wohingegen sowohl die PET als auch die PET/CT ein

Signifikanzniveau von p < 0,0001 erreichten. Diese Tendenz zeigte sich auch in den

unterschiedlichen Hazard-Raten. Wobei die PET/CT die kleinste Hazard-Rate mit 0,41

[95%-KI: 0,27 – 0,60] aufwies. Des Weiteren konnte lediglich das mediane Überleben des

PET/CT-UICC ≤ IIIA-Kollektivs nicht bestimmt werden, da zum Zeitpunkt des Stichtages

noch über 50% des Patientensubkollektivs als lebend anzusehen waren – genau 60,5% (49

der 81 zu operierenden NSCLC-Patienten, die mittels PET/CT als UICC ≤ IIIA beurteilt

wurden).

Aufgrund der hier ermittelten Daten könnte die Vermutung nahe liegen, dass die genau

Stadieneinteilung und damit verbunden die Risikostratifizierung bei NSCLC-Patienten am

ehesten durch die fusionierte PET/CT gewährleistet ist. Deshalb wurde bei den 185

Diskussion

59

NSCLC-Patienten eine zusätzliche Untergliederung vorgenommen: Zu der

Stadieneinteilung UICC ≤ IIIA versus UICC > IIIA, die mittels den einzelnen

diagnostischen Verfahren erhoben wurde, wurde außerdem die tatsächlich stattgefundene

Therapieform (operiert versus nicht-operiert) in Relation gesetzt (s. Kapitel 3.5.2 ff).

Bei der Betrachtung des jeweiligen medianen Überlebens lebten alle tatsächlich operierten

Patienten auch wirklich länger, unabhängig, was das jeweilige diagnostische Verfahren

hierzu vorhersagte. Dies zeigte sich v. a. sowohl bei der CT als auch bei der PET/CT, da

bei diesen beiden Bildgebungen kein medianes Überleben für die A- sowie die B-

Überlebenskurve angegeben werden konnte, obwohl die jeweilige Bildgebung bei der B-

Überlebenskurve das Subkollektiv als nicht mehr operabel eingestuft hätte.

Überraschenderweise verlief die CT-B-Überlebenskurve dabei sogar über der CT-A-

Überlebenskurve, bei der die Aussage der CT mit der tatsächlich stattgefundenen Therapie

sogar übereinstimmte.

Demnach differierten die Überlebenskurven bei den 80 tatsächlich operierten Patienten bei

allen drei bildgebenden Verfahren erwartungsgemäß auch nicht statistisch signifikant (p >

0,05), unabhängig über die Aussage der Bildgebung. Ebenso verhielt es sich auch bei dem

Vergleich der A-Überlebenskurve mit der D-Überlebenskurve (p > 0,05). Schließlich war

nicht zu erwarten, dass ein nicht-operiertes Subkollektiv länger leben würde als ein

wirklich operiertes Kollektiv.

Bemerkenswerter Weise zeigte sich bei dem nicht-operierten Kollektiv (K2) von insgesamt

105 NSCLC-Patienten lediglich bei der fusionierten PET/CT eine statistisch signifikante

Differenz zwischen den PET/CT-C- und PET/CT-D-Überlebenskurven. Diejenigen

Patienten, die nicht operiert wurden, obwohl die PET/CT eine Operation als Mittel der

Wahl angab, zeigten ein medianes Überleben von 865 Tagen. Dagegen ergab sich ein

medianes Überleben von 310 Tagen bei den nicht-operierten Patienten, bei denen die

PET/CT keine Operation empfohlen hätte. Lediglich mittels der PET/CT erwies sich der

Unterschied zwischen der PET/CT-C-Kurve und der PET/CT-D-Kurve als statistisch

signifikant (p = 0,03) mit einer Hazard-Rate von 1,91 [95%-KI: 1,08 – 3,35]. Demnach

ergab sich also eine signifikante Differenz der Überlebenskurven von dem Subkollektiv

der nicht-operierten Patienten (K2), je nachdem ob die PET/CT eine operative Therapie

empfahl oder nicht. Im Vergleich dazu ergab sich weder für die CT-C- versus CT-D-Kurve

noch für die PET-C- versus PET-D-Kurve eine statistisch signifikante Differenz (p > 0,05;

s. auch Tab. 6).

Diskussion

60

Somit scheint die Aussage der PET/CT tatsächlich eine prognostisch bessere Aussagekraft

über den möglichen Erfolg der angewandten Therapie zu vermitteln. Jedoch muss hierbei

berücksichtigt werden, dass die PET/CT-D-Kurve nur aus einem Subkollektiv von

insgesamt 14 Patienten bestand (die PET/CT-C-Kurve bestand dagegen aus insgesamt 89

Patienten) und damit die Aussage nicht als valide und gültig zu ersehen ist. Jedoch ließe

sich anhand des hier vorliegenden Trends schlussfolgern, dass durch die Stadieneinteilung

mittels der fusionierten PET/CT diejenigen Patienten, die von einer Operation profitieren

könnten auch als solche erkannt würden. Dadurch würde diesen Patienten eine eventuell

kurative Operation nicht vorenthalten werden und somit auch eine bessere Überlebensrate

für dieses Subkollektiv erzielt. Dem zufolge bedürften die Patienten, die laut der PET/CT

einer operativen Therapie zuzuordnen sind, einer Reevaluation und der Aussage der

PET/CT sollte eine größere Bedeutung zuteil werden als bisher. Somit scheint die

Stadieneinteilung der PET/CT tatsächlich eine prognostisch bessere Aussagekraft über den

möglichen Erfolg der angewandten Therapie zu vermitteln als die bisherigen

diagnostischen Verfahren. Um diesbezüglich jedoch eine definitive und

verallgemeinerbare Aussage treffen zu können, bräuchte man ein größeres

Patientenkollektiv, das den Anforderungen der PET/CT-D-Überlebenskurve (Patienten

sind nicht operiert worden, obwohl die PET/CT die Patienten als operabel eingestuft hat)

entspräche. Dies sollte z. B. im Rahmen von Multicenter-Studien weiter und genauer

untersucht werden.

Insgesamt zeigte diese Studie die Überlegenheit der integrierten FDG-PET/CT für die

Prognoseabschätzung und somit für das Patientenmanagement bei erstmalig

diagnostiziertem NSCLC. Mittels der integrierten PET/CT wäre sowohl die Stadien-

assoziierte Überlebenszeit als auch die Stadien-adaptierte Therapieform adäquater beurteilt

worden als mittels den bisherigen bildgebenden Einzelverfahren. Somit erwies sich die

integrierte PET/CT als Hilfsmittel für die individuelle Therapieentscheidung sowie für die

prognostische Stratifikation den konventionellen diagnostischen Standardverfahren

überlegen.

Dies liegt am ehesten in der simultanen Aquisition von der PET und der CT durch das

integrierte PET/CT Hardware-System begründet. Diese Fusion ermöglicht die Gewinnung

vollständiger und genauer, nicht-invasiver Daten zur Verbesserung des klinischen

Patientenmanagements [22, 109, 126, 150]. Der metabolischen Information der PET

Diskussion

61

mangelt es an eindeutiger topographischer Zuordnung [56, 58, 115]. Diesem Defizit wird

durch die anatomischen Details der CT entgegengewirkt [54].

Die CT ermöglicht die genaue Beurteilung einiger Bestandteile des TNM-Systems wie z.

B. der Tumorgröße, welche erwiesenermaßen mit der Prognose assoziiert ist [92]. Dagegen

ist die CT wie bereits in Kapitel 4.2.2 gezeigt, weniger geeignet für die Beurteilung der

Lymphknotenmetastasierung. Die PET-Bildgebung dagegen basiert auf dem

Glukosemetabolismus. In einigen Studien wurde bereits gezeigt, dass ein höherer

Glukoseverbrauch bei nicht therapiertem NSCLC gegensinnig mit dem Überleben

korreliert [29, 137]. Eine quantitative Messung der biologischen Aggressivität mittels der

FDG-Aufnahme könnte ein geeigneter Indikator für die Rezidiv- und Überlebensrate

darstellen, und somit auch bei der Auswahl der Patienten für eine adjuvante

Chemotherapie [48, 51]. Einige Studien haben darüber hinaus gezeigt, dass der SUV-Wert

(standardized uptake value), ein semi-quantitativer Wert, der mittels der FDG-PET

erhoben werden kann, nützlich für die Prognoseabschätzung bei NSCLC-Patienten ist [50,

137]. Sasaki et al. zeigten auf, dass der SUV-Wert für den Primärtumor bei der PET die

stärkste prognostische Aussagekraft bei NSCLC-Patienten in den Stadien I bis IIIB

aufwies, unabhängig ob sie sich einer kurativen Operation oder Strahlentherapie

unterzogen haben [107]. Darüber hinaus wurde ein Zusammenhang zwischen der FDG-

Aufnahme beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom und der Korrelation der

Verdopplungszeit der Tumorgröße [30] und Proliferationsrate erstellt [145, 146]. Diese

Faktoren korrelieren bekanntermaßen auch mit der Aggressivität des Tumors [7, 124, 130].

Auf der Grundlage dieser Beobachtungen geht man davon aus, dass sich mittels der

Intensität der FDG-Aufnahme des Primärtumors das Gesamtüberleben vorhersagen lässt.

Somit erscheint der SUV-Wert als Parameter für die Prognose wichtiger zu sein als die

Tumorgröße. Auch Higashi et al. geben an, dass die FDG-Aufnahme eine signifikante

Bedeutung für die postoperative Prognose der NSCLC-Patienten hat [50]. Demnach ließe

sich argumentieren, dass eine quantitative Analyse andere Ergebnisse erzielt hätte als die

visuelle Beurteilung der FDG-Mehranreicherung. Andere Studien haben zudem die

Nützlichkeit der FDG-PET in der Vorhersage des Outcomes bei NSCLC-Patienten

evaluiert, jedoch konnte bisher kein einheitlicher Cut-Off für den SUV-Wert festgelegt

werden [50, 106, 137]. In dieser Studie fand dennoch lediglich die visuelle Beurteilung der

FDG-Akkumulation Verwendung. Zum einen wurden die SUV-Werte im Rahmen dieser

Studie für die einzelnen Patienten nicht angewandt, da der Gebrauch der semiquantitativen

FDG-Daten-Analyse noch nicht in der klinischen Routine integriert ist und diese Studie im

Diskussion

62

Rahmen der klinischen Routinearbeit durchgeführt wurde. Weiterhin muss man

berücksichtigen, dass durch die Inhomogenität der SUV-Grenzwerte bisher noch kein

einheitlich festgelegter Konsens über die Cut-Off-Grenze des SUV-Wertes festgelegt

wurde [50, 106, 137]. Die Ursache hierfür liegt wahrscheinlich in den unterschiedlichen

Patientenkollektiven, Protokollen sowie PET-Geräten, die in den durchgeführten Studien

Anwendung fanden. Und zum anderen zeigten aktuellere Studien, dass eine

semiquantitative Analyse der [18F] FDG–Daten der visuellen Analyse bezüglich der

Malignitätsbestimmung nicht überlegen ist [44, 78]. Zwar ist die FDG-Aufnahme ein

exzellenter Indikator für die Anzahl lebender Zellen, aber kein unmittelbarer Marker für

das Wachstum von Tumorzellen [49]. Ein weiterer Nachteil der FDG-Akkumulation ist,

dass sie nicht tumorspezifisch ist [19, 20, 50, 71, 77, 114]. Eine FDG-Aufnahme findet

somit auch in entzündlichem Gewebe statt. Dadurch entstehen bis zu 20 % falsch positive

Befunde [77].

Deshalb basiert die Prognoseabschätzung auch weiterhin weitest gehend auf dem TNM-

Stadiensystem. Dabei beweisen die Ergebnisse dieser Studie, dass die Stadieneinteilung

mittels der integrierten PET/CT sowohl in der Beurteilung des Primärtumors als auch in

der Beurteilung des Lymphknotenstadiums, sowie in der Detektion von Fernmetasten

einen diagnostischen Zugewinn bietet. Dadurch wird die Stadieneinteilung durch die

integrierte PET/CT und die damit verbundene klinische Entscheidungsfindung bei

potentiell zu operierenden Patienten maßgeblich beeinflusst, so dass ein großer Teil der

NSCLC-Patienten einer anderen Therapieform zugeführt werden würde. Dieser

Informationenzugewinn ist insbesondere wichtig, da nur ein geringer Anteil an Patienten

mit neu diagnostiziertem NSCLC für eine operative Therapie tatsächlich geeignet ist.

Diese Aussage sollte jedoch noch in weiteren Studien bestätigt werden.

Außerdem sollte hier auch noch berücksichtigt werden, dass die Überlebenszeitanalyse

unabhängig von dem Alter, dem Geschlecht und den Nebenerkrankungen der Patienten

erhoben wurde. Darüber hinaus ist insbesondere zu bedenken, dass die definitive

Todesursache bei keinem der 185 NSCLC-Patienten ermittelt wurde. Des Weiteren wäre

eine Nachbeobachtungszeit von über 5 Jahren für das gesamte Kollektiv wünschenswert

gewesen, um einen besseren direkten Vergleich mit der bisherigen Literatur zu erzielen, da

in der Literatur vorzugsweise die 5-Jahres-Überlebensrate angegeben wird. In dieser Studie

betrug die mediane Nachbeobachtungszeit lediglich bis zu 2,8 Jahre bzw. 1014 Tage. Die

maximale Nachbeobachtungszeit hierbei lag dagegen bei 4,8 Jahren bzw. 1747 Tagen.

Diskussion

63

Ein weiterer Kritikpunkt an dieser Studie ist, dass die tatsächlich stattgefundene Therapie –

ausgenommen der operativen Therapie - nicht näher in die Überlebensauswertung Eingang

fand und evaluiert wurde. Somit konnte nicht genau differenziert werden, ob die jeweiligen

Patienten aufgrund einer aggressiveren Chemotherapie, Strahlentherapie oder

multimodalen Therapieform länger überlebten oder tatsächlich aufgrund der adäquateren

Stadieneinteilung. Somit wäre es auch durchaus interessant gewesen, die Überlebensrate

respektive der angewandten Therapieform zu evaluieren, insbesondere bei den 105 nicht

operierten NSCLC-Patienten. Da es in dieser Studie jedoch lediglich um das Primärstaging

und die damit verbundene Prognoseabschätzung ging, wäre die Auswertung der

Überlebensrate unter Berücksichtigung der jeweilig angewandten Therapieform anhand

einer weiteren Studie zu untersuchen.

Eigentlich wäre eine eindeutige Beurteilung des Einflusses der integrierten FDG-PET/CT

auf das Outcome der NSCLC-Patienten nur durch eine randomisierte Studie möglich.

Hierbei müsste man die Überlebenszeiten der drei Patientenkohorten vergleichen, die sich

einer CT-Untersuchung, einer PET-Untersuchung oder einer PET/CT-Untersuchung

unterzogen haben und aufgrund der jeweiligen Bildgebung eine adäquate Stadium-

adaptierte Therapie erhalten haben. Dem entsprechend würden diese Patienten je nach

ihrem Tumorstadium eine unterschiedliche Therapie erhalten. Beispielsweise werden

Patienten mit einem großen T2-Primärtumor aufgrund der schlechteren Prognose [98]

vorzugsweise einer Induktionschemotherapie unterzogen. Entsprechend verhält es sich

auch bei Patienten mit N2-Lymphknotenfilialisierung [103, 105]. Jedoch ist das bei der

aktuell bestehenden Datenlage über den diagnostischen Zugewinn der PET sowie

insbesondere der PET/CT im Vergleich zur CT ethisch nicht vertretbar. Schließlich wäre

es unethisch, den Patienten eine PET oder PET/CT-Untersuchung vorzuenthalten, obwohl

man von der höheren diagnostischen Aussagekraft der PET sowie der PET/CT bereits

Kenntnis hat.

Die FDG-Mehranreicherung ist bisher noch nicht als prognostischer Parameter anerkannt,

jedoch kann durch die simultane Aquisition mittels dem integrierten [18F] FDG-PET/CT

Hardware-System die Vorteile beider Verfahren sinnvoll kombiniert werden. Die

Koregistrierung bringt noch weitere Vorteile sowohl für den Patienten als auch für den

Untersucher mit sich [57, 126]: Erstens verkürzt die simultane Anfertigung von

Fusionsbildern der PET/CT die Untersuchungszeit und erspart dem Patienten den

Zeitaufwand eines zweimaligen Arztbesuches. Zweitens erweitert die Bildfusion den

Diskussion

64

diagnostischen Rahmen, in dem sie Nuklearmedizinern und Radiologen sowohl ein

anatomisch-morphologisches als auch stoffwechselbasiertes Bild liefert. Somit lassen sich

u. a. durch die Straffung und Verkürzung der präoperativen Diagnostik, sowie der besseren

Prognoseabschätzung und der adäquaten Therapieentscheidung auch wichtige

gesundheitsökonomische Vorteile erreichen und ermöglicht mit einer einzigen

Untersuchung die Möglichkeit eines kompletten Stagings. Des Weiteren scheint die

integrierte [18F] FDG-PET/CT eine viel versprechende Rolle sowohl in der Planung der

Strahlentherapie als auch in der Beurteilung der Therapie-Response einnehmen zu können.

Allerdings steht der definitive Nachweis einer Überlegenheit der integrierten [18F] FDG-

PET/CT diesbezüglich noch aus [147].

Abschließend ist zu sagen, dass die Ergebnisse bei der Prognoseabschätzung sowie bei der

therapeutischen Entscheidungshilfe durch die integrierte [18F] FDG-PET/CT in dieser

Studie viel versprechend erscheinen. Um eine generelle Aussage über den Benefit der

integrierten [18F] FDG-PET/CT zu gewährleisten, sind jedoch weitere Studien notwendig,

die ebenfalls die höhere Wertigkeit der PET/CT zur Prädiktion der Operabilität und des

Outcomes von NSCLC-Patienten nachweisen.

Zusammenfassung

65

5. Zusammenfassung

Die Hauptursache Krebs-bedingter Todesfälle ist das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom

(NSCLC). Trotz Fortschritte in der Therapie bleibt die Todesrate weiterhin hoch. Deshalb

sind die frühzeitige Diagnostik und das exakte Staging sowohl für die Prognose als auch

für die Entscheidung über die weitere Therapie in der Onkologie von elementarer

Bedeutung. Dabei steht nun neben der Computertomographie (CT) und der Positronen-

Emissionstomographie (PET) mit dem Glukose-Analogon 2`-[18F]-Fluor-2`-Desoxy-D-

Glukose (FDG), auch ein weiteres Verfahren zur Diagnostik des unklaren

Lungenrundherdes (LRH) zur Verfügung. Dabei handelt es sich um eine Koregistrierung

der kontrastmittelverstärkten Spiral-CT und der PET in einem Hardware-System durch

einen integrierten Hybrid-Scanner (PET/CT). Durch dieses neue Verfahren erhofft man

sich eine weitere Verbesserung der präoperativen Diagnostik des NSCLCs, sowie einen

wichtigen Informationszugewinn für die Prognoseneinschätzung und die weiteren

Therapieentscheidungen.

Das Ziel dieser Studie war zum einen die Evaluation der diagnostischen Aussagekraft der

PET/CT sowohl bei der Dignitätsbeurteilung von LRH als auch bei dem Primärstaging von

NSCLC-Patienten im Vergleich zu den bereits etablierten Verfahren der CT und der PET.

Zum anderen wurde zusätzlich untersucht, ob durch die PET/CT eine verbesserte

Risikostratifizierung bei Patienten mit Erstdiagnose eines NSCLCs erreicht werden konnte.

Dabei wurden insgesamt 267 Patienten mit LRH mittels allen drei bildgebenden Verfahren

untersucht und anschließend biopsiert. Darunter wiesen 185 Patienten ein NSCLC, 15

Patienten ein kleinzelliges Lungenkarzinom, 11 Patienten ein Karzinoid und 56 Patienten

eine benigne Gewebeveränderung auf. Darüber hinaus wurden 110 Patienten des

Gesamtkollektives operiert. Somit wurde bei einem Teil des Kollektivs die Tumor-Node-

Metastasis (TNM)-Stadieneinteilung gemäß dem chirurgisch-pathologischen Goldstandard

erhoben. Des Weiteren wurde bei den 185 NSCLC-Patienten die Zeit von der

Diagnosestellung bis zum Tod oder die Dauer der Studienteilnahme (jeweils in Tagen)

gemessen.

Bei der Dignitätsbeurteilung von LRH erreichte die CT eine Treffsicherheit von 82,0%, die

PET dagegen eine Treffsicherheit von 93,6% und die PET/CT von 91,0%. Demnach war

die PET der PET/CT überlegen, jedoch ohne statistische Signifikanz. Dagegen erwiesen

sich sowohl die PET als auch die PET/CT der CT als statistisch signifikant überlegen.

Zusammenfassung

66

Beim Primärstaging der operierten NSCLC-Patienten erreichte die CT beim T-Staging eine

Treffsicherheit von 66,3%, die PET von 70,0% und die PET/CT dagegen sogar eine

Treffsicherheit von 80,0%. Hierbei erwies sich die PET/CT den beiden anderen Verfahren

als statistisch signifikant überlegen. Beim N-Staging betrug die Treffsicherheit der CT

45,0%, die der PET 67,5% und die der PET/CT 73,8%. Somit war die PET/CT zwar der

CT statistisch signifikant überlegen, jedoch ergab der Vergleich mit der PET keine

signifikante Differenz.

Bei der Betrachtung der Überlebenszeit der 185 NSCLC-Patienten, unterteilt nach den

UICC-Stadien (UICC: klinisch relevante Stadieneinteilung gemäß der internationalen

Union gegen Krebs, franz.: Union Internatioale Contre le Cancer), zeigte sich lediglich bei

dem Gesamtvergleich der Überlebenskurven, die mittels der PET/CT ermittelt wurden,

eine statistische Signifikanz. Insbesondere bei dem Vergleich der UICC-Überlebenskurve

I+II mit der UICC-Überlebenskurve III, erwiesen sich sowohl die PET als auch die CT der

PET/CT signifikant unterlegen. Die PET/CT erreichte hierbei eine Hazard Rate von 0,47

[95%-KI: 0,26 – 0,84]. Wurden die Überlebenskurven zusätzlich nach ihrer Therapieform

unterteilt, erhielt man lediglich mit der PET/CT bei dem Vergleich der C-Überlebenskurve

mit der D-Überlebenskurve eine statistische Signifikanz mit einer Hazard Rate von 1,91

[95%-KI: 1,08 – 3,35]. Demnach scheint die PET/CT besser dazu geeignet zu sein, eine

Prognoseabschätzung zu gewährleisten und dem entsprechend eine bessere Hilfestellung in

der Stadien-adaptierten Therapieauswahl zu leisten.

Somit lässt sich sagen, dass die Hybridbildgebung zwar in der Dignitätsbeurteilung nicht

die erwartete Überlegenheit im Vergleich zu den konventionellen Verfahren bot. Jedoch

gab die PET/CT insbesondere bei sowohl in der PET als auch in der CT aufgetretenen

unsicheren Befunden am häufigsten die richtige Diagnose an und legte sich häufiger fest.

Außerdem konnte durch die PET/CT eine genauere TNM-Stadieneinteilung vorgenommen

werden. Dies spiegelte sich auch in der Überlegenheit der PET/CT in der Beurteilung der

stadienassoziierten Überlebenszeit und damit verbunden auch bei der prognostischen

Risikostratifikation wieder. Demnach kann die PET/CT das Patientenmanagement

entscheidend verändern.

Abschließend ist festzuhalten, dass, falls sich die Ergebnisse dieser Arbeit in anderen

Studien bestätigen, sich die PET/CT als neues diagnostisches Standardverfahren zur

Beurteilung von Patienten mit der Erstdiagnose eines NSCLCs etablieren könnte.

Literaturverzeichnis

67

6. Literaturverzeichnis

• 1: 46HAllal AS, 47HDulguerov P, 48HAllaoua M, 49HHaenggeli CA, 50HEl-Ghazi el A, 51HLehmann

W, Slosman DO: Standardized uptake value of 2-[(18)F] fluoro-2- deoxy-D-

glucose in predicting outcome in head and neck carcinomas treated by radiotherapy

with or without chemotherapy. J Clin Oncol 20: 1398-1404 (2002)

• 2: 52HAnderson H, 53HHopwood P, 54HStephens RJ, 55HThatcher N, 56HCottier B, 57HNicholson M,

58HMilroy R, 59HMaughan TS, 60HFalk SJ, 61HBond MG, 62HBurt PA, 63HConnolly CK,

64HMcIllmurray MB, 65HCarmichael J: Gemcitabine plus best supportive care (BSC)

versus BSC in inoperable non-small cell lung cancer – a randomized trial with

quality of life as the primary outcome. UK NSCLC Gemcitabine Group. Non-Small

Cell Lung Cancer. Br J Cancer 83: 447–453 (2000)

• 3: Antoch G, Stattaus J, Nemat AT, Marnitz S, Beyer T, Kuehl H, Bockisch A,

Debatin JF, Freudenberg LS: Non-small cell lung cancer: dual-modality PET/CT in

preoperative staging. Radiology 299: 526-533 (2003)

• 4: 66HAntoch G, 67HSaoudi N, 68HKuehl H, 69HDahmen G, 70HMueller SP, 71HBeyer T, 72HBockisch A,

73HDebatin JF, 74HFreudenberg LS: Accuracy of whole-body dual-modality fluorine-18-

2-fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography and computed

tomogrpahy (FDG-PET/CT) for tumor staging in solid tumors: comparison with CT

and PET. J Clin Oncol 22: 4357-4368 (2004)

• 5: 75HAntoch G, 76HFreudenberg LS, 77HBeyer T, 78HBockisch A, 79HDebatin JF: To enhance or

not to enhance? 18F-FDG and CT contrast agents in dual-modality 18F-FDG-

PET/CT. J Nucl Med 45: 56S-65S (2004)

• 6: Aquino SL, Fischman AJ: Does whole-body 2-[18F]-fluoro-2-deoxy-D-glucose

positron emission tomography have an advantage over thoracic positron emission

tomography for staging patients with lung cancer? Chest 126: 755-760 (2004)

• 7: 80HArai T, 81HKuroishi T, 82HSaito Y, 83HKurita Y, 84HNaruke T, 85HKaneko M: Tumor doubling

time and prognosis in lung cancer patients: evaluation from chest films and clinical

follow-up study. Japanese Lung Cancer Screening Research Group. Jpn J Clin

Oncol 24: 199-204 (1994)

• 8: 86HAsamura H, 87HNakayama H, 88HKondo H, 89HTsuchiya R, 90HShimosato Y, 91HNaruke T:

Lymph node involvement, recurrence, and prognosis in resected small, peripheral,


68

non-small cell lung carcinomas: Are these carcinomas candidates for video-assisted

lobectomy? J Thorac Cardiovasc Surg 111: 1125-1134 (1996)

• 9: Bakheet SM, Saleem M, Powe J, Al Amro A, Larsson SG, Mahassin Z: F-18

fluorodeoxyglucose chest uptake in lung inflammation and infection. Clin Nucl

Med 25: 273-278 (2000)

• 10: Barker JM, Silvestri GA: Lung cancer staging. Curr Opin Pulm Med 8: 287-

293 (2002)

• 11: Behr J, Eibel R, Engelke C, Gallenberger S, Hauck RW, Häußinger K, Heuck

A, Huber RM, Spietoff T, Wieder H, Zimmermann F: Diagnostik des

Lungenkarzinoms. In: Huber R, Tumorzentrum München (Hrsg) Tumoren der

Lunge und des Mediastinums, Manual des Tumorzentrums München. 7. Auflage,

W Zuckschwerdt, München Wien New York, S. 7-33 (2006)

• 12: Brambilla E, Travis WD, Colby TV, Corrin B, Shimosato Y: The new World

Health Organization classification of lung tumors. Eur Respir J 18: 1059-1068

(2001)

• 13: Brix G, Lechel U, Glatting G, Ziegler SI, Münzing W, Müller SP, Beyer T:

Radiation exposure of patients undergoing whole-body dual-modality 18F-FDG-

PET/CT examinations. J Nucl Med 46: 608-613 (2005)

• 14: Brundage MD, Davres D, Mackillop WJ: Prognostic factors in non-small cell

lung cancer: a decade of progress. Chest 122: 1037-1057 (2002)

• 15: Buccheri G, Ferrigno D: Prognostic value of stage grouping and TNM

descriptors in lung cancer. Chest 117: 1247-1255 (2000)

• 16: Bury T, Dowalti A, Paulus P, Corhay JL, Hustinx R, Ghaye B, Radermecker

M, Riqo P: Whole-body 18FDG positron emission tomography in the staging of

non-small cell lung cancer. Eur Respir J 10: 2529-2534 (1997)

• 17: 92HCerfolio RJ, 93HOjha B, 94HBryant AS, 95HRaghuveer V, 96HMountz JM, 97HBartolucci AA:

The accuracy of integrated PET-CT compared with dedicated PET alone for the

staging of patients with non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg 78: 1017-

1023 (2004)

• 18: Chooi WK, Matthews S, Bull MJ, Morcos SK: Multislice computed

tomography in staging lung cancer: the role of multiplanar image reconstruction. J

Comput Assist Tomogr 29: 357-360 (2005)


69

• 19: Cook GJR, Fogelman I, Maisey MN: Normal physiological and benign

pathological variants of 18-FDG-PET scanning: potential for error in interpretation.

Semin Nucl Med 26: 308-314 (1996)

• 20: Cook GJR, Maisey MN, Fogelman I: Normal variants, artefacts and

interpretative pitfalls in PET imaging with 18-fluoro-2-deoxyglucose and carbon-

11 methinonine. Eur J Nucl Med 26: 1363-1378 (1999)

• 21: 98HCook GJ, 99HWegner EA, 100HFogelman I: Pitfalls and artifacts in 18-FDG-PET and

PET/CT oncologic imaging. Semin Nucl Med 34: 122-133 (2004)

• 22: Correia JA: Registration of nuclear medicine images. J Nucl Med 31: 1227-

1229 (1990)

• 23: 101HCrippa F, 102HAgresti R, 103HSeregni E, 104HGreco M, 105HPascali C, 106HBogni A, 107HChiesa C, 108HDe

Sanctis V, 109HDelledonne V, 110HSalvadori B, 111HLeutner M, 112HBombardieri E: Prospective

evaluation of fluorine-18-FDG-PET in presurgical staging of the axilla in breast

cancer. J Nucl Med 39: 4-8 (1998)

• 24: Czernin J, Auerbach MA: Clinical PET/CT imaging: promises and

misconceptions. Nucl Med 44: 18S-23S (2005)

• 25: De Langen AJ, Raijmakers P, Riphagen I, Paul MA, Hoekstra OS: The size of

mediastinal lymph nodes and its relation with metastatic involvement: a meta-

analysis. Eur J Cardiothorac Surg 29: 26-29 (2006)

• 26: De Leyn P, Lardinois D, Van Schil PE, Rami-Porta R, Passlicks B, Zielinski M,

Waller DA, Lerut T, Weder W: ESTS guidelines for preoperative lymph node

staging for non-small cell lung cancer. Eur J Cardiothorac Surg 32: 1-8 (2007)

• 27: 113HDillman RO, 114HSeagren SL, 115HPropert KJ, 116HGuerra J, 117HEaton WL, 118HPerry MC,

119HCarey RW, 120HFrei EF 3rd, 121HGreen MR: A randomized trial of induction

chemotherapy plus high-dose radiation versus radiation alone in stage III NSCLC.

N Engl J Med 323: 940–945 (1990)

• 28: 122HDillemans B, Deneffe G, Verschakelen J, Decramer M.:Value of computed

tomography and mediastinoscopy in preoperative evaluation of mediastinal nodes

in non-small cell lung cancer: a study of 569 patients. Eur J Cardiothorac Surg 8:

37-42 (1994)

• 29: 123HDowney RJ, 124HAkhurst T, 125HGonen M, 126HVincent A, 127HBains MS, 128HLarson S, 129HRusch

V: Preoperative F-18 fluorodeoxyglucose-positron emission tomography maximal

standardized uptake value predicts survival after lung cancer resection. J Clin

Oncol 22: 3255-3260 (2004)


70

• 30: 130HDuhaylongsod FG, 131HLowe VJ, 132HPatz EF Jr, 133HVaughn AL, 134HColeman RE, 135HWolfe

WG: Detection of primary and recurrent lung cancer by means of F-18

fluorodeoxyglucose positron emission tomography (FDG-PET). J Thorac

Cardiovasc Surg 110: 130-139 (1995)

• 31: Dwamena BA, Sonnad SS, Angobaldo JO, Wahl RL: Metastases from non-

small cell lung cance: mediastinal staging in the 1990s - meta-analytic comparison

of PET and CT. Radiology 213: 530-536 (1992)

• 32: Feld R, Rubinstein LV, Weisenburger TH: Sites of recurrence in resected stage

I non-small cell lung cancer: a guide for future studies. J Clin Oncol 2: 1352-1358

(1984)

• 33: 136HGdeedo A, 137HVan Schil P, 138HCorthouts B, 139HVan Mieghem F, 140HVan Meerbeeck J,

141HVan Marck E: Prospective evaluation of computed tomography and

mediastinoscopy in mediastinal lymph node staging. Eur Respir J 10: 1547-1551

(1997)

• 34: Abschlussbericht des Gemeinsamen Bundesausschusses nach §91 Abs. 7 SGB

V „Krankenhausbehandlung“; erschienen im Bundesanzeiger Nr. 43, Seite 1374

vom 02.03.2006

• 35: Gilman MD, Aquino SL: State-of-the-art FDG-PET imaging of lung cancer.

Semin Roentgenol 40: 143–153 (2005)

• 36: 142HGoerres GW, 143HKamel E, 144HSeifert B, 145HBurger C, 146HBuck A, 147HHany TF, 148HVon

Schulthess GK: Accuracy of image coregistration of pulmonary lesions in patients

with non-small cell lung cancer using an integrated PET/CT system. J Nucl Med

43: 1469-1475 (2002)

• 37: Gould MK, Kuschner WG, Rydzak CE, Maclean CC, Demas AN, Shigemitsu

H, Chan JK, Owens DK: Test performance of positron emission tomography and

computed tomography for mediastinal staging in patients with non-small-cell lung

cancer: a meta-analysis. Ann Intern Med 139: 879-892 (2003)

• 38: Greene FL, American Joint Committee on Cancer Staff: Lung. In: Greene FL,

Page DL, Fleming ID, Fritz A, Balch CM (Hrsg) AJCC Cancer Staging Handbook.

TNM classification of malignant tumors. 6. Auflage, Springer, New York Berlin

Heidelberg, S. 191-204 (2002)

• 39: Guggenmoos-Holzmann I, Wernecke K-D: Der Vergleich mehrerer Gruppen

mit dem Logrank-Test. In: Guggenmoos-Holzmann I, Wernecke K-D (Hrsg)


71

Medizinische Statistik. Blackwell Wissenschaft, Berlin Wien Oxford, S. 185-187

(1996)

• 40: Gupta NC, Graeber GM, Rogers JS, Bishop HA: Comperative efficacy of

positron emission tomography with FDG and CT scanning in preoperative staging

of non-small cell lung cancer. Ann Surg 229: 286-291 (1999)

• 41: Gupta NC, Graeber GM, Bishop HA: Comperative efficacy of positron

emission tomography with fluorodeoxyglucose in evaluation of small (1<cm),

intermediate (1 to 3 cm), and large (> 3cm) lymph node lesions. Chest 117: 773-

778 (2000)

• 42: 149HHalpern BS, 150HSchiepers C, 151HWeber WA, 152HCrawford TL, 153HFueger BJ, 154HPhelps ME,

155HCzernin J: Presurgical staging of non-small cell lung cancer – positron emission

tomography, integrated positron emission tomography/CT, and software image

fusion. Chest 128: 2289-2297 (2005)

• 43: H156Hammoud ZT, 157HAnderson RC, 158HMeyers BF, 159HGuthrie TJ, 160HRoper CL, 161HCooper

JD, 162HPatterson GA: The current role of mediastinoscopy in the evaluation of

thoracic disease. J Thoracic Cardiovasc Surg 118: 894-899 (1999)

• 44: 163HHashimoto Y, 164HTsujikawa T, 165HKondo C, 166HMaki M, 167HMomose M, 168HNagai A,

169HOhnuki T, 170HNishikawa T, 171HKusakabe K: Accuray of PET for diagnosis of solid

pulmonary lesions with 18F-FDG uptake below the standardized uptake value of

2.5. J Nucl Med 47: 426-431 (2006)

• 45: Haura EB: Treatment of advanced non-small cell lung cancer: a review of

current randomised clinical trials and an examination of emerging therapies. Cancer

Control 8: 326-336 (2001)

• 46: Hellwig D, Ukena D, Paulsen F, Bamberg M, Kirsch CM: A meta-analysis of

the utility of FDG-PET in lung tumors. (German) Pneumologie 55: 367-377 (2001)

• 47: Hicks RJ, Kalff V, MacManus MP, Ware RE, Hogg A, McKenzie AF,

Matthews JP, Ball DL: [18F] FDG-PET provides high impact and powerful

prognostic stratification in staging newly diagnosed non-small cell lung cancer. J

Nucl Med 42: 1596-1604 (2001)

• 48: 172HHigashi K, 173HUeda Y, 174HAyabe K, 175HSakurai A, 176HSeki H, 177HNambu Y, 178HOguchi M,

179HShikata H, 180HTaki S, 181HTonami H, 182HKatsuda S, 183HYamamoto I: FDG-PET in the

evaluation of the aggressiveness of pulmonary adenocarcinoma: correlation with

histopathological features. Nucl Med Common 21: 707-714 (2000)


72

• 49: Higashi K, Ueda Y, Yagishita M, Arisaka Y, Sakurai A, Oguchi M, Seki H,

Nambu Y, Tonami H, Yamamoto I: FDG-PET measurement of the proliferative

potential of non-small-cell lung cancer. J Nucl Med 41: 85-92 (2000)

• 50: Higashi K, Ueda Y, Arisaka Y, Sakuma T, Nambu Y, Oguchi M, Seki H, Taki

S, Tonami H, Yamamoto I: 18F-FDG uptake as a biologic prognostic factor for

recurrence in patients with surgically resected non-small cell lung cancer. J Nucl

Med 43: 39-45 (2002)

• 51: 184HHigashi K, 185HIto K, 186HHiramatsu Y, 187HIshikawa T, 188HSakuma T, 189HMatsunari I, 190HKuga

G, 191HMiura K, 192HHiguchi T, 193HTonami H, 194HYamamoto I: 18F-FDG uptake by primary

tumor as a predictor of intratumoral lymphatic vessel invasion and lymph node

involvement in non-small cell lung cancer: analysis of a multicenter study. J Nucl

Med 46: 267-273 (2005)

• 52: 195HHigashino T, 196HOhno Y, 197HTakenaka D, 198HWatanabe H, 199HNogami M, 200HOhbayashi C,

201HYoshimura M, 202HSatouchi M, 203HNishimura Y, 204HFujii M, 205HSugimura K: Thin-section

multiplanar reformats from multidetector-row CT data: utility for assessment of

regional tumor extent in non-small cell lung cancer. Eur J Radiol 56: 48-55 (2005)

• 53: 206HHoekstra CJ, 207HStroobants SG, 208HHoekstra OS, 209HVansteenkiste J, 210HBiesma B,

211HSchramel FJ, 212Hvan Zandwijk N, 213Hvan Tinteren H, 214HSmit EF: The value of

[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography in the selection of

patients with stage IIIA-N2 non-small cell lung cancer for combined modality

treatment. Lung Cancer 39: 151-157 (2003)

• 54: Hopper KD, Singapuri K, Finkel A: Body CT and oncologic imaging.

Radiology 215: 27-40 (2000)

• 55: 215HHotta K, 216HMatsuo K, 217HUeoka H, 218HKiura K, 219HTabata M, 220HTanimoto M: Addition of

platinum compounds to a new agent in patients with advanced non-small cell lung

cancer: a literature based meta-analysis of randomised trials. Ann Oncol 15: 1782-

1789 (2004)

• 56: Hutton BF, Braun M, Thurfjell L, Lau DH: Image registration: an essential tool

for nuclear medicine. Eur J Nucl Med 29: 559-577 (2002)

• 57: 221HIsrael O, 222HKeidar Z, 223HIosilevsky G, 224HBettman L, 225HSachs J, 226HFrenkel A: The fusion

of anatomic and physiologic imaging in the management of patients with cancer.

Semin Nucl Med 31: 191-205 (2001)

• 58: 227HIsrael O, 228HMor M, 229HGaitini D, 230HKeidar Z, 231HGuralnik L, 232HEngel A, 233HFrenkel A, 234HBar-

Shalom R, 235HKuten A: Combined functional and structural evaluation of cancer


73

patients with a hybrid camera-based PET/CT system using 18F-FDG. J Nucl Med

43: 1129-1136 (2002)

• 59: 236HJemal A, 237HMurray T, 238HSamuels A, 239HGhafoor A, 240HWard E, 241HThun MJ: Cancer

statistics, 2003. CA Cancer J Clin 53: 5-26 (2003)

• 60: Jemal A, Murray T, Ward E. Cancer Statistics 2005. CA Cancer J Clin 55: 10-

30 (2005)

• 61: Jeong YJ, Yi CA, Lee KS: Solitary pulmonary nodules: detection,

characterization, and guidance for further diagnostic workup and treatment. Am J

Roentgenol 188: 57-68 (2007)

• 62: Jeremic B, Classen J, Bamberg M: Radiotherapy alone in technically operable,

medically inoperable, early-stage (I/II) non-small cell lung cancer. Int J Radiat

Oncol Biol Phys 54: 119-130 (2002)

• 63: Jett JR, Scott WJ, Rivera MP, Sause WT: American College of Chest

Physicians: Guidelines on treatment of stage IIIB non-small cell lung cancer. Chest

123: 221S-225S (2003)

• 64: 242HKalff V, 243HHicks RJ, 244HMacManus MP, 245HBinns DS, 246HMcKenzie AF, 247HWare RE,

248HHogg A, 249HBall DL: Clinical impact of (18)F fluorodeoxyglucose positron emission

tomography in patients with non-small cell lung cancer: a prospective study. J Clin

Oncol 19: 111-118 (2001)

• 65: 250HKamel EM, 251HZwahlen D, 252HWyss MT, 253HStumpe KD, 254Hvon Schulthess GK,

255HSteinert HC: Whole body [18F] FDG-PET improves the management of patients

with small cell lung cancer. J Nucl Med 44: 1911-1917 (2003)

• 66: Keidar Z, Haim N, Guralnik L, Wollner M, Bar-Shalom R, Ben-Nun A, Israel

O: PET/CT using 18F-FDG in suspected lung cancer recurrence: diagnostic value

and impact on patient management. J Nucl Med 45: 1640-1646 (2004)

• 67: Kelsey CR, Light KL, Marks LB: Patterns of failure after resection of non-

small cell lung cancer: implications for postoperative radiation therapy volumes. Int

J Radial Oncol Biol Phys 65: 1097-1105 (2006)

• 68: 256HKernstine KH, 257HMclaughlin KA, 258HMenda Y, 259HRossi NP, 260HKahn DJ, 261HBushnell DL,

262HGraham MM, 263HBrown CK, 264HMadsen MT: Can FDG-PET reduce the need for

mediastinoscopy in potentially resectable non-small cell lung cancer? Ann Thorac

Surg 73: 394-402 (2002)


74

• 69: 265HKim SK, 266HAllen-Auerbach M, 267HGoldin J, 268HFueger BJ, 269HDahlbom M, 270HBrown M,

271HCzernin J, 272HSchiepers C: Accuracy of PET/CT in characterization of solitary

pulmonary lesions. J Nucl Med 48: 214-220 (2007)

• 70: Kinahan P, Hasegawa B, Beyer T: X-rayed based attenuation correction for

positron emission tomography/computed tomography scanners. Semin Nucl Med

33: 166-179 (2003)

• 71: Knopp MV, Bischoff H, Lorenz WJ and Van Kaick G: PET imaging of lung

tumors and mediastinal lymphoma. Nucl Med Biol 21: 749-57 (1994)

• 72: Koh DM, Cook GJR, Husband JE: New horizons in oncologic imaging. N Engl

J Med 348: 2487-2488 (2003)

• 73: Kohlhäufl M, Häußinger K: Ätiologie und Epidemiologie des

Lungenkarzinoms. In: Huber R, Tumorzentrum München (Hrsg) Tumoren der

Lunge und des Mediastinums, Manual des Tumorzentrums München. 7. Auflage,

W Zuckschwerdt, München Wien New York, S. 1-6 (2006)

• 74: Kostakoglu L, Goldsmith SJ: 18F-FDG-PET evaluation of the response to

therapy for lymphoma and for breast, lung, and colorectal carcinoma. J Nucl Med

44: 224-239 (2003)

• 75: Kubota R, Kubota K, Yamada S, Tada M, Ido T, Tamahashi N: Micro-

autoradiographic study for the differentiation of intratumoral macrophages,

granulation tissues and cancer cells by the dynamics of fluorine-18-

fluorodeoxyglucose uptake. J Nucl Med 35: 104-112 (1994)

• 76: Lardinois D, Weder W, Hany TF, Kamel EM, Korom S, Seifert B, von

Schulthess GK, Steinert HC: Staging of non-small cell lung cancer with integrated

positron-emission tomography and computed tomography. N Engl J Med 348:

2500-2507 (2003)

• 77: 273HLiewald F, 274HGrosse S, 275HStorck M, 276HGuhlmann A, 277HHalter G, 278HReske S, 279HSunder-

Plassmann L: How useful is positron emission tomography for lymphnode staging

in non-small-cell lung cancer? Thorac Cardiovasc Surg 48: 93-96 (2000)

• 78: Lobrano MB, Hayman E, Dekelbaum M, Campeau R: Biopsy findings in

PET/CT-positive lung lesions in a community hospital. J La State Med Soc 157:

319-324 (2005)

• 79: 280HLow SY, 281HEng P, 282HKeng GH, 283HNg DC: Positron emission tomography with CT

in the evaluation of non-small cell lung cancer in populations with a high

prevalence of tuberculosis. Respirology 11: 84-89 (2006)


75

• 80: Mac Manus MP, Wada M, Matthews JP, Ball DL: Characteristics of 49 patients

who survived for 5 years following radical radiation therapy for non-small cell lung

cancer: the potential for cure. Int J Radiat Oncol Biol Phys 46: 63–69 (2000)

• 81: 284HMac Manus MP, 285HHicks RJ, 286HBall DL, 287HKalff V, 288HMatthews JP, 289HSalminen E,

290HKhaw P, 291HWirth A, 292HRischin D, 293HMcKenzie A: F-18 fluorodeoxyglucose positron

emission tomography staging in radical radiotherapy candidates with non-small cell

lung carcinoma: powerful correlation with survival and high impact on treatment.

Cancer 92: 886-895 (2001)

• 82: 294HMac Manus MP, 295HHicks RJ, 296HMatthews JP, 297HHogg A, 298HMcKenzie AF, 299HWirth A,

300HWare RE, 301HBall DL: High rate of detection of unsuspected distant metastases by

PET in apparent stage III non-small-cell lung cancer: implications for radical

radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 50: 287-293 (2001)

• 83: 302HMac Manus MP, 303HHicks RJ, 304HMatthews JP, 305HMcKenzie A, 306HRischin D, 307HSalminen

EK, 308HBall DL: Positron emission tomography is superior to computed tomography

scanning for response-assessment after radical radiotherapy or chemoradiotherapy

in patients with non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 21: 1285-1292 (2003)

• 84: Mankoff DA, Bellon JR: Positron-emission tomographic imaging of cancer:

glucose metabolism and beyond. Semin Radiat Oncol 11: 16-27 (2001)

• 85: 309HMarom EM, 310HMcAdams HP, 311HErasmus JJ, 312HGoodman PC, 313HCulhane DK,

314HColeman RE, 315HHerndon JE, 316HPatz EF Jr: Staging non-small cell lung cancer with

whole-body positron emission tomography. Radiology 212: 803-809 (1999)

• 86: 317HMessa C, 318HBettinardi V, 319HPicchio M, 320HPelosi E, 321HLandoni C, 322HGianolli L, 323HGilardi

MC, 324HFazio F: PET/CT in diagnostic oncology. Q J Nucl Med Mol Imaging 48: 66-

75 (2004)

• 87: Minn H, Salonen A, Friberg J, Roivainen A, Viljanen T, Langsjo J, Salmi J,

Valimaki M, Nagren K, Nuutila P: Imaging of adrenal incidentalomas with PET

using (11)C-metomidate and (18)F-FDG. J Nucl Med 45: 972-979 (2004)

• 88: Mountain CF, Dresler CM: Regional lymph node classification for lung cancer

staging. Chest 111: 1718-1723 (1997)

• 89: Mountain CF: Revisions in the international system for staging lung cancer.

Chest 111: 1710–1717 (1997)

• 90: Naruke T, Goya T, Tsuchiya R, Suemasu K: Prognosis and survival in resected

lung carcinoma based on the new international staging system. Thorac Cardiovasc

Surg 96: 440-447 (1988)


76

• 91: Nomori H, Watanabe K, Ohtsuka T, Naruke T, Suemasu K, Uno K: The size of

metastatic foci and lymph nodes yielding false-negative and false-positive lymph

node staging with positron emission tomography in patients with lung cancer. J

Thorac Cardiovasc Surg 127: 1087-1092 (2004)

• 92: 325HNonaka M, 326HKadokura M, 327HYamamoto S, 328HKataoka D, 329HKunimura T, 330HKushima

M, 331HHorichi N, 332HTakaba T: Tumor dimension and prognosis in surgically treated

lung cancer: for intentional limited resection. Am J Clin Oncol 26: 499-503 (2003)

• 93: Numico G, Russi E, Merlano M: Best supportive care in non-small cell cancer:

is there a role for radiotherapy and chemotherapy? Lung Cancer 32: 213-226

(2001)

• 94: 333HPastorino U, 334HBellomi M, 335HLandoni C, 336HDe Fiori E, 337HArnaldi P, 338HPicchio M,

339HPelosi G, 340HBoyle P, 341HFazio F: Early lung-cancer detection with spiral CT and

positron emission tomography in heavy smokers: 2-year results. Lancet 362: 593-

597 (2003)

• 95: 342HPauwels EK, 343HSturm EJ, 344HBombardieri E, 345HCleton FJ, 346HStokkel MP: Positron-

emission tomography with [18F]fluorodeoxyglucose. Part I. Biochemical uptake

mechanism and its implication for clinical studies. J Cancer Res Clin Oncol 126:

549-559 (2000)

• 96: 347HPfister DG, 348HJohnson DH, 349HAzzoli CG, 350HSause W, 351HSmith TJ, 352HBaker S Jr, 353HOlak

J, 354HStover D, 355HStrawn JR, 356HTurrisi AT, 357HSomerfield MR; 358HAmerican Society of

Clinical Oncology: American society of clinical oncology treatment of unresectable

non-small cell lung cancer guideline: update 2003. J Clin Oncol 22: 330-353 (2004)

• 97: 359HPieterman RM, 360Hvan Putten JW, 361HMeuzelaar JJ, 362HMooyaart EL, 363HVaalburg W,

364HKoëter GH, 365HFidler V, 366HPruim J, 367HGroen HJ: Preoperative staging of non-small-cell

lung cancer with positron-emission tomography. N Engl J Med 343: 254-261

(2000)

• 98: 368HPisters KM, 369HGinsberg RJ, 370HGiroux DJ, 371HPutnam JB Jr, 372HKris MG, 373HJohnson DH,

374HRoberts JR, 375HMault J, 376HCrowley JJ, 377HBunn PA Jr: Induction chemotherapy before

surgery for earlystage lung cancer: a novel approach. Bimodality Lung Cancer

Oncology Team. J Thorac Cardiovasc Surg 119: 429-439 (2000)

• 99: Proto AV, Thomas SR: Pulmonary nodules studied by computed tomography.

Radiology 156: 149-153 (1985)

• 100: 378HRanson M, 379HDavidson N, 380HNicolson M, 381HFalk S, 382HCarmichael J, 383HLopez P,

384HAnderson H, 385HGustafson N, 386HJeynes A, 387HGallant G, 388HWashington T, 389HThatcher N:


77

Randomized trial of paclitaxel plus supportive care versus supportive care for

patients with advanced non-small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 92: 1074–

1080 (2000)

• 101: 390HReinartz P, 391HWieres FJ, 392HSchneider W, 393HSchur A, 394HBuell U: Side-by-side

reading of PET and CT scans in oncology: which patients might profit from

integrated PET/CT? Eur J Nucl Mol Imaging 31: 1456-1461 (2004)

• 102: 395HRobinson LA, 396HRuckdeschel JC, 397HWagner H Jr, 398HStevens CW; 399HAmerican

College of Chest Physicians. Treatment of non-small cell lung cancer stage IIIA:

ACCP evidence-based clinical practice guidelines (2nd edition). Chest 132: 243S-

265S (2007)

• 103: 400HRosell R, 401HGómez-Codina J, 402HCamps C, 403HMaestre J, 404HPadille J, 405HCantó A, 406HMate

JL, 407HLi S, 408HRoig J, 409HOlazábal A, Canela M, Ariza A, Skacel Z, Morera-Prat J, Abad

A: A randomized trial comparing preoperative chemotherapy plus surgery with

surgery alone in patients with non-small cell lung cancer. N Engl J Med 330: 153-

158 (1994)

• 104: 410HRoszkowski K, 411HPluzanska A, 412HKrzakowski M, 413HSmith AP, 414HSaigi E, 415HAasebo U,

416HParisi A, 417HPham Tran N, 418HOlivares R, 419HBerille J: A multicenter, randomized, phase

III study of docetaxel plus best supportive care versus best supportive care in

chemotherapy-naive patients with metastatic or non-resectable localized non-small

cell lung cancer. Lung Cancer 27: 145-157 (2000)

• 105: 420HRoth JA, 421HFossella F, 422HKomaki R, 423HRyan MB, 424HPutnam JB Jr, 425HLee JS, 426HDhingra

H, 427HDe Caro L, 428HChasen M, 429HMcGavran M, Atkinson.EN, Ki Hong W: A

randomized trial comparing perioperative chemotherapy and surgery with surgery

alone in resectable stage IIIA non-small cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 86:

673-680 (1994)

• 106: 430HRyu JS, 431HChoi NC, 432HFischman AJ, 433HLynch TJ, 434HMathisen DJ: FDG-PET in

staging and restaging non-small cell lung cancer after neoadjuvant

chemoradiotherapy: correlation with histopathology. Lung Cancer 35: 179-187

(2002)

• 107: Sasaki I, Komaki R, Macapinlac H, Erasmus J, Allen P, Forster K, Putnam JB,

Herbst RS, Moran CA, Podoloff DA, Roth JA, Cox JD: [18F]Fluorodeoxyglucose

uptake by positron emission tomography predicts outcome of non–small cell lung

cancer. J Clin Oncol 23: 1136-1143 (2005)


78

• 108: Schmidlin P, Bellemann ME, Brix G: Iterative reconsturction of PET images

using a high-overrelaxation single-projection algorithm. Phys Med Biol 42: 569-

582 (1997)

• 109: Scott WJ: Positron emission tomography (PET) and combined imaging

modalities for staging lung cancer. Surg Clin North Am 82: 477-495 (2002)

• 110: Scott WJ, Howington J, Movsas B: Treatment of stage II non-small cell lung

cancer. Chest 123: 188S-201S (2003)

• 111: Seeber S, Schütte JH: Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom,

Stadieneinteilung, TNM-Klassifikation. In: Seeber S, Schütte JH (Hrsg)

Therapiekonzepte Onkologie. 3. Auflage, Springer, Berlin Heidelberg New York,

S. 676 (2002)

• 112: 435HShepherd FA, 436HDancey J, 437HRamlau R, 438HMattson K, 439HGralla R, 440HO'Rourke M,

441HLevitan N, 442HGressot L, 443HVincent M, 444HBurkes R, 445HCoughlin S, 446HKim Y, 447HBerille J:

Prospective randomized trial of docetaxel versus supportive care in patients with

non-small-cell lung cancer previously treated with platinum based chemotherapy. J

Clin Oncol 18: 2095–2103 (2000)

• 113: 448HShim SS, 449HLee KS, 450HKim BT, 451HChung MJ, 452HLee EJ, 453HHan J, 454HChoi JY, 455HKwon OJ,

456HShim YM, 457HKim S: Non-small cell lung cancer: prospective comparison of

integrated FDG-PET/ CT and CT alone for preoperative staging. Radiology 236:

1011-1019 (2005)

• 114: Shreve PD, Anzai Y, Wahl RL: Pitfalls in oncologic diagnosis with FDG-PET

imaging: physiologic and benign variants. Radiographics 19: 61-77 (1999)

• 115: Shreve PD: Adding structure to function. J Nucl Med 41: 1380-1382 (2000)

• 116: Siegelman SS, Khouri N, Leo FP, Fishman EK, Braveman RM, Zerhouni EA:

Solitary pulmonary nodules: CT assessment. Radiology 160: 307-312 (1986)

• 117: 458HSilvestri GA, 459HTanoue LT, 460HMargolis ML, 461HBarker J, 462HDetterbeck F; 463HAmerican

College of Chest Physicians: The non-invasive staging of non-small cell lung

cancer: the guidelines. Chest 123: 147S-156S (2003)

• 118: Smythe WR: Treatment of stage I and II non-small cell lung cancer. Cancer

Control 8: 318-325 (2001)

• 119: 464HSmythe WR; 465HAmerican College of Chest Physicians: Treatment of stage I

non-small cell lung carcinoma. Chest 123: 181S-187S (2003)

• 120: 466HSteinert HC, 467HHauser M, 468HAllemann F, 469HEngel H, 470HBerthold T, 471Hvon Schulthess

GK, 472HWeder W: Non-small cell lung cancer: nodal staging with FDG-PET versus


79

CT with correlative lymph node mapping and sampling. Radiology 202: 441-446

(1997)

• 121: Stroobants S, Verschakelen J, Vansteenkiste J: Value of FDG-PET in the

management of non-small cell lung cancer. Eur J Radiol 45: 49-59 (2003)

• 122: Swensen SJ, Brown LR, Colby TV, Weaver AL, Midthun DE: Lung nodule

enhancement at CT: prospective findings. Radiology 201: 447-455 (1996)

• 123: 473HTakamochi K, 474HYoshida J, 475HMurakami K, 476HNiho S, 477HIshii G, 478HNishimura M,

479HNishiwaki Y, 480HSuzuki K, 481HNagai K: Pitfalls in lymph node staging with positron

emission tomography in non-small cell lung cancer patients. Lung Cancer 47: 235-

242 (2005)

• 124: 482HTirindelli-Danesi D, 483HTeodori L, 484HMauro F, 485HModini C, 486HBotti C, 487HCicconetti F,

488HStipa S: Prognostic significance of flow cytometry in lung cancer: a 5-year study.

Cancer 60: 844-851 (1987)

• 125: Toloza EM, Harpole L, McCrory DC: Noninvasive staging of non-small cell

lung cancer: a review of the current evidence. Chest 123: 137S-146S (2003)

• 126: Townsend DW, Cherry SR: Combining anatomy and function: the path to true

image fusion. Eur Radiol 11: 1968-1974 (2001)

• 127: Trampisch HJ, Windeler J, Ehle B, Lange S: Analyse von Überlebenszeiten.

In: Trampisch HJ, Windeler J (Hrsg) Medizinische Statistik. 2. Auflage, Springer,

Berlin Heidelberg New York, S. 333-346 (2000)

• 128: 489HTravis WD, 490HGarg K, 491HFranklin WA, 492HWistuba II, 493HSabloff B, 494HNoguchi M,

495HKakinuma R, 496HZakowski M, 497HGinsberg M, 498HPadera R, 499HJacobson F, 500HJohnson BE,

501HHirsch F, 502HBrambilla E, 503HFlieder DB, 504HGeisinger KR, 505HThunnisen F, 506HKerr K,

507HYankelevitz D, 508HFranks TJ, 509HGalvin JR, 510HHenderson DW, 511HNicholson AG, 512HHasleton

PS, 513HRoggli V, 514HTsao MS, 515HCappuzzo F, 516HVazquez M: Evolving concepts in the

pathology and computed tomography imaging of lung adenocarcinoma and

bronchioloalveolar carcinoma. J Clin Oncol 23: 3279-3287 (2005)

• 129: 517HTruong MT, 518HErasmus JJ, 519HMacapinlac HA, 520HMarom EM, 521HMawlawi O,

522HGladish GW, 523HSabloff BS, 524HBruzzi JF, 525HMunden RF: Integrated positron emission

tomography/computed tomography in patients with non-small cell lung cancer:

normal variants and pitfalls. J Comput Assist Tomogr 29: 205-209 (2005)

• 130: 526HUsuda K, 527HSaito Y, 528HSagawa M, 529HSato M, 530HKanma K, 531HTakahashi S, 532HEndo C,

533HChen Y, 534HSakurada A, 535HFujimura S: Tumor doubling time and prognostic

assessment of patients with primary lung cancer. Cancer 74: 2239-2244 (1994)


80

• 131: Valentin J: International Commission on Radiological Protection. Radiation

dose to patients from radiopharmaceuticals. Addendum to ICRP 53. In: Valentin J

(Hrsg) Annals of the ICRP. Vol. 28, Publication 80. Oxford: Pergamon Press

(1998)

• 132: Valk PE, Pounds TR, Hopkins DM, Haseman MK, Hofer GA, Greiss HB,

Myers RW, Lutrin CL: Staging non-small cell lung cancer by whole-body positron

emission tomographic imaging. Ann Thorac Surg 60: 1573-1581 (1995)

• 133: van Rens MT, de la Riviere AB, Elbers HR, van den Bosch JM: Prognostic

assessement of 2,361 patients who underwent pulmonary resection for non-small

cell lung cancer, stage I, II and IIIA. Chest 117: 374-379 (2000)

• 134: van Tinteren H, Hoekstra OS, Smit EF, van den Bergh JH, Schreurs AJ,

Stallaert RA, van Velthoven PC, Comans EF, Diepenhorst FW, Verboom P, van

Mourik JC, Postmus PE, Boers M, Teule GJ: Effectiveness of positron emission

tomography in the preoperative assessment of patients with suspected non-small

cell lung cancer: the PLUS multicentre randomised trial. Lancet 359: 1388-1393

(2002)

• 135: 536HVansteenkiste J, 537HDe Leyn P, 538HDeneffe G, 539HMenten J, 540HLerut T, 541HDemedts M:

Present status of induction treatment in stage IIIA-N2 non-small cell lung cancer: a

review. The Leuven Lung Cancer Group. Eur J Cardiothorac Surg 13: 1-12 (1998)

• 136: 542HVansteenkiste JF, 543HStroobants SG, 544HDe Leyn PR, 545HDupont PJ, 546HBogaert J, 547HMaes

A, 548HDeneffe GJ, 549HNackaerts KL, 550HVerschakelen JA, 551HLerut TE, 552HMortelmans LA,

553HDemedts MG: Lymph node staging in non-small cell lung cancer with FDG-PET

scan: a prospective study on 690 lymph node stations from 68 patients. J Clin

Oncol 16: 2142-2149 (1998)

• 137: 554HVansteenkiste JF, 555HStroobants SG, 556HDupont PJ, 557HDe Leyn PR, 558HVerbeken EK,

559HDeneffe GJ, 560HMortelmans LA, 561HDemedts MG: Prognostic importance of the

standardized uptake value on 18F-fluoro-2-deoxyglucose-positron emission

tomography scan in non-small-cell lung cancer: an analysis of 125 cases - Leuven

Lung Cancer Group. J Clin Oncol 17: 3201-3206 (1999)

• 138: 562HVansteenkiste JF, 563HVandebroek JE, 564HNackaerts KL, 565HWeynants P, 566HValcke YJ,

567HVerresen DA, 568HDevogelaere RC, 569HMarien SA, 570HHumblet YP, 571HDams NL; 572HLeuven

Lung Cancer Group: Clinical benefit response in advanced non-small cell lung

cancer. A multicenter prospective randomized phase III study of single agent

gemcitabine versus cisplatin-vindesine. Ann Oncol 12: 1221-1230 (2001)


81

• 139: 573HVansteenkiste J, 574HFischer BM, 575HDooms C, 576HMortensen J: Positron-emission

tomography in prognostic and therapeutic assessment of lung cancer: systemic

review. Lancet Oncol 5: 531-540 (2004)

• 140: Vansteenkiste JF: FDG-PET for lymph node staging in NSCLC: a major step

forward, but beware of the pitfalls. Lung Cancer 47: 151-153 (2005)

• 141: 577HVanuytsel LJ, 578HVansteenkiste JF, 579HStroobants SG, 580HDe Leyn PR, 581HDe Wever W,

582HVerbeken EK, 583HGatti GG, 584HHuyskens DP, 585HKutcher GJ: The impact of (18)F-fluoro-

2-deoxy-D-glucose positron emission tomography (FDG-PET) lymph node staging

on the radiation treatment volumes in patients with non-small cell lung cancer.

Radiother Oncol 55: 317-324 (2000)

• 142: 586HVerhagen AF, 587HBootsma GP, 588HTjan-Heijnen VC, 589Hvan der Wilt GJ, 590HCox AL,

591HBrouwer MH, 592HCorstens FH, 593HOyen WJ: FDG-PET in staging lung cancer; How

does it change the algorithm? Lung Cancer 44: 175-181 (2004)

• 143: Verschakelen JA, Bogaert J, De Wever W: Computed tomography in staging

for lung cancer. Eur Respir J 19: 40S-48S (2002)

• 144: Verschakelen JA, De Wever W, Bogaert J: Role of computed tomography in

lung cancer staging. Curr Opin Pulm Med 10: 248–255 (2004)

• 145: 594HVesselle H, 595HSchmidt RA, 596HPugsley JM, 597HLi M, 598HKohlmyer SG, 599HVallires E,

600HWood DE: Lung cancer proliferation correlates with [F-18] fluorodeoxyglucose

uptake by positron emission tomography. Clin Cancer Res 6: 3837-3844 (2000)

• 146: 601HVesselle H, 602HGrierson J, 603HMuzi M, 604HPugsley JM, 605HSchmidt RA, 606HRabinowitz P,

607HPeterson LM, 608HVallières E, 609HWood DE: In vivo validation of 3´-deoxy-3´-

[(18)F]fluorothymidine ([18)F]FLT) as a proliferation imaging tracer in humans:

Correlation of [(18)F]FLT uptake by positron emission tomography with Ki-67

immunohistochemistry and flow cytometry in human lung tumors. Clin Cancer Res

8: 3315-3323 (2002)

• 147: 610HVogel WV, 611HOyen WJ, 612HBarentsz JO, 613HKaanders JH, 614HCorstens FH: PET-CT:

panacea, redundancy, or something in between? J Nucl Med 45: 15S-24S (2004)

• 148: Voigt W, Diplom Ingenieur und Leiter des klinischen Krebsregisters (2007

persönliche Mitteilung)

• 149: von Schulthess GK, Steinert HC, Hany TF: Integrated PET/CT: current

applications and future directions. Radiology 238: 405-422 (2006)


82

• 150: 615HWahl RL, 616HQuint LE, 617HCieslak RD, 618HAisen AM, 619HKoeppe RA, 620HMeyer CR:

“Anatometabolic” tumor imaging: fusion of FDG-PET with CT or MRI to localize

foci of increased activity. J Nucl Med 34: 1190-1197 (1993)

• 151: Wahl RL, Quint LE, Greenough RL, Meyer CR, White RI, Orringer M:

Staging of mediastinal non-small cell lung cancer with FDG-PET, CT, and fusion

images: preliminary prospective evaluation. Radiology 191: 371-377 (1994)

• 152: Watanabe Y: TNM classification for lung cancer. Ann Thorac Cardiovasc

Surg 9: 343-350 (2003)

• 153: 621HWebb WR, 622HGatsonis C, 623HZerhouni EA, 624HHeelan RT, 625HGlazer GM, 626HFrancis IR,

627HMcNeil BJ: CT and MR imaging in staging non-small cell bronchogenic

carcinoma: report of the Radiologic Diagnostic Oncology Group. Radiology 178:

705-713 (1991)

• 154: Webb WR: Lung cancer and bronchopulmonary neoplasms. In: Webb WR,

Higgins CB (Hrsg) Thoracic Imaging: Pulmonary and cardiovascular radiology.

Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, S. 66-111 (2004)

• 155: Weder W, Schmid RA, Burchhaus H, Hillinger S, von Schulthess GK,

Steinert HC: Detection of extrathoracic metastases by positron emission

tomography in lung cancer. Ann Thorac Surg 66: 886-892 (1998)

• 156: 628HYi CA, 629HLee KS, 630HKim BT, 631HChoi JY, 632HKwon OJ, 633HKim H, 634HShim YM, 635HChung

MJ: Tissue characterization of solitary pulmonary nodule: comparative study

between helical dynamic CT and integrated PET/CT. J Nucl Med 47: 443-450

(2006)

Anhang

83

7. Anhang

Anhang Nr. 1:

Tabelle 7: Strahlenexposition nach Applikation von 370 MBq [18F] FDG [131]

Die Strahlenexposition für einen weiblichen Patienten (die für männliche Patienten ist etwas geringer, da die

Hoden weniger als die Ovarien exponiert sind) durch die intravenöse Applikation von [18F] FDG ergibt sich

nach der ICRP (International Commission on Radiological Protection) 80 gemäß nachfolgender Tabelle:

mGy = Milligray ; MBq = Megabequerel; mSv = Millisievert

Organ Absorbierte Dosis

[mGy/MBq]

Absorbierte Dosis [mGy] bei 370 MBq

Nebennieren 1.2 e-02 4.44

Blasenwand 1.6 e-01 59.2

Knochen Oberfläche 1.1 e-02 4.07

Gehirn 2.8 e-02 10.36

Brust 8.6 e-03 3.18

Gastrointestinaltrakt:

Magenwand

Dünndarm

Obere Dickdarmwand

Dickdarmwand

1.1 e-02

1.3 e-02

1.2 e-02

1.5 e-02

4.07

4.81

4.44

5.55

Herz 6.2 e-02 22.94

Nieren 2.1 e-02 7.77

Leber 1.1 e-02 4.07

Lunge 1.0 e-02 3.7

Ovarien 1.5 e-02 5.55

Pankreas 1.2 e-02 4.44

Rotes Knochenmark 1.1 e-02 4.07

Milz 1.1 e-02 4.07

Hoden 1.2 e-02 4.44

Schilddrüse 1.0 e-02 3.7

Uterus 2.1 e-02 7.77

Andere Organe 1.1 e-02 4.07

Effektive Äquivalentdosis [mSv/MBq] 1.9 e-02 7.15 mSv

Anhang

84

Anhang Nr. 2: Patienteninformation

Anhang

85

Anhang

86

Anhang

87

Anhang Nr. 3: Einwilligungserklärung

Anhang

88

Anhang Nr. 4: Standardisierter Auswertebogen

Anhang

89

Anhang

90

Anhang

91

Anhang

92

Anhang

93

94

8. Danksagung

An erster Stelle möchte ich mich ganz herzlich bei Herrn Professor Dr. med. Reske für die

Überlassung des Dissertationsthemas bedanken.

Ganz besonders gilt mein Dank meinem Betreuer PD Dr. med. Andreas K. Buck für die

Einführung in die Thematik, seine Diskussionsbereitschaft und die immer gewährte

freundliche, verlässliche sowie tatkräftige Unterstützung während der gesamten Zeit.

Weiter möchte ich mich bei Herrn Prof. Dr. rer. nat. Glatting, Dipl. Phys. bedanken für die

stets freundliche Hilfestellung bei der statistischen Auswertung und Bearbeitung der

Kaplan-Meier-Kurven.

Christina Blümel danke ich für die gute Zusammenarbeit, ihre Verlässlichkeit und den

regen Gedankenaustausch zwischen unseren Themenbereichen.

Mein Dank gebührt weiterhin Herrn Dr. med. Blumstein und Frau PD Dr. med. Pauls für

die Zusammenarbeit bei der radiologischen Auswertung der Bilddaten. Außerdem möchte

ich mich bei Herrn Dipl. Ing. Voigt, dem Leiter des klinischen Krebsregisters, für die

Informationen zu CREDOS 2 und die gemeinsame Datennaquirierung bedanken.

Des Weiteren danke ich allen Mitarbeitern der Abteilung Nuklearmedizin, der Abteilung

Pathologie, der Abteilung Innere Medizin II, insbesondere Herrn PD Dr. med. Hetzel und

PD. Dr. med. Krüger, sowie den Mitarbeitern der Abteilung Chirurgie II, hier vor allem

Frau PD. Dr. med. Bischoff, für ihre freundliche Unterstützung.

Nicht zuletzt möchte ich mich bei meiner Familie für ihre immer wehrende Unterstützung

und ihren bedingungslos verlässlichen Rückhalt bedanken; insbesondere bei meinem

Bruder, der mir stets hilfsbereit zur Seite stand.

Prädiktion der Operabilität und des Outcomes von Patienten ...

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