Niet mendeliaans

• Multifactoriële – polygene overerving

• Onstabiele repeat sequenties

• Mitochondriale DNA

• Genomische imprinting

• Epigenetica

• Microdeletie

• Puntmutaties

Onstabiele repeat sequenties

Dynamische mutaties

35: = scharnier

(CAG)n

Chromosoom 4p16.3

6-26: stabiel

27-35: at riskniet ziek

Ziekte van Huntington

36: onstabielziek

5 – 35: stabiel

35 – 49: premutatieat risk

> 50: mutatie: mild, klassiek, congenitaal

5 - 50

50 - 200

> 200

Mitochondriale overerving

• p.163

Mitochondriale overerving

• Hogere mutatiefrequentie dan nucleaire chromosomen– Geen repair eiwitten

• Mitochondriale overerving – Uitsluitend via de moeder (zaadcel levert

geen mito’s)• Aangetaste man kan nooit de ziekte overdragen

Rassen ?

LEBERs Opticusatrofie

Een voorbeeld van een mitochondriale aandoening

• Hereditaire optische neuropathie van Leber (ziekte van Leber)

• Volledig of gedeeltelijk wegvallen van het centrale zicht als gevolg van degeneratie van neuronen in het netvlies– Signalen worden niet meer naar hersenen gestuurd (waar het

“zien” ontstaat)– Begin van de problemen: tussen de 18 en 35 jaar – Meestal houdt men ongeveer 5 tot 10% van het

gezichtsvermogen over (soms volledig blind, soms komt zicht terug)

• 12/100000 is drager maar slechts ¼ heeft effectief ook de ziekte

• Jongens zijn vatbaarder dan meisjes– Gemiddeld blijkt de helft van de zonen en 5 tot 15 procent van

de dochters de aandoening te krijgen. De overige 85 tot 95 procent van de dochters zijn draagster.

Genomische Imprinting

• p.214

• Prader-Willi-syndroom (PWS)

• Angelman syndroom (AS)

(innesteling)

PRADER-WILLI PRADER-WILLI syndroomsyndroom

Incidentie: 1 op 12000

ETIOLOGIEETIOLOGIE• Deletie van het

paternele chromosoom 15 = del 15q11-13

• Maternele uniparentele disomie van chromosoom 15

• Andere afwijkingen m.b.t. chromosoom 15

KLINISCHE KENMERKENKLINISCHE KENMERKEN

• Ernstige spierslapte bij de geboorte• Weinig ontwikkelde geslachtsorganen • Drang naar eten en

gedragsverandering vanaf 2à 4 jaar• Kleine gestalte, Kleine handen en

voeten • Scoliose• Ogen: strabisme en myopie• Tanden: vaak cariës tgv dik, viskeus

speeksel• Obesitas

KLINISCHE KENMERKENKLINISCHE KENMERKEN

• Typische gelaatskenmerken Smal voorhoofdAmandelvormige ogenMicrognathieTentvormige mond met dunne bovenlipHypopigmentatie van huid, haar en ogen

Gedrag

– Algemene vertraagde verstandelijke ontwikkeling, op volwassen leeftijd meestal lichte tot matig verstandelijke handicap

– Jonge kinderen geven hartelijke en gelukkige indruk.– Puberteit: ook buien van humeurigheid,

prikkelbaarheid en koppigheid (bij bevoorbeeld beperking eten), teleurstellingen

– Op volwassen leeftijd doorgaans kalm, rustig en vriendelijk karakter met perioden van ernstige driftbuien. Er kunnen ook psychische problemen optreden (woede uitbarstingen, depressie, psychose).

Figure 1   Typical phenotypes of Angelman (left) and Prader-Willi (right) syndrome patients. The difference between them belies the fact they they are caused by the same chromosomal deletion. (From Nicholls, 1994; Photographs courtesy of R. D. Nicholls).

Angelman syndroom (AS)

Angelman syndroom (AS)

• Oorzaak: deletie op chromosoom 15 – Alleen deletie op moederlijk chromosoom heeft AS tot gevolg

• Symptomen– Klinisch: microcephalie,– Ernstige ontwikkelingsstoornissen: geen taalontwikkeling, ook

motorische stoornissen, vrij ernstige verstandelijke handicap – Typische gedragskenmerken: veel lachen, gemakkelijk

opgewonden raken, overmatig actief bewegen– Epilepsie (gewoonlijk voor 3de jaar)– slaapstoornissen– Kenmerken die vaak voorkomen: vlak achterhoofd, overmatige

beweging tong, kwijlen, brede mond met wijd-uiteenstaande tanden, dunne bovenlip, dikke onderlip, vooruitstekende kin, gestoorde zuig en slikbewegingen, scheel zien

oorstreepjes

• Na IVF meer imprintingsfouten!

– Cfr Angelman– Cfr Beckwith-Wiedemann

Epigenetica

2. Darwin: DNA via eiwitten naar kenmerken: éénrichting!

Cardio en diabetes: Multifactoriele aandoeningen