Onderzoeksprotocol! - kindergeneeskunde-mca.nl · Onderzoeksprotocol KD-studie – versie 7, 10...

Onderzoeksprotocol KD-studie – versie 7, 10 juli 2015 1

!!!

Onderzoeksprotocol!!!

!!

Kawasaki!studie!Etiologie,!beloop!en!lange8termijn!gevolgen!van!!

de!ziekte!van!Kawasaki!!!!


INHOUDSOPGAVE!!1. SAMENVATTING!!2. INLEIDING!!3. DOEL!VAN!ONDERZOEK!!4. VRAAGSTELLING!!5. METHODE! !

5.1.!Studie!opzet!

5.2.!Studie!populatie!

5.3.!Multicenter!aanpak!5.4.!Onderzoekslijnen!

5.5.!Twee!aparte!versies!toestemmingsformulieren!voor!bepaalde!patiënten!

5.6.!Informatiebrief!voor!deelnemers!die!18!jaar!geworden!zijn!!

6. STUDIE8PROTOCOL!–!SAMENVATTING!!7. DATABASE!EN!STATISTIEK!!8. INSCHATTING!BELASTING!EN!RISICO’S!

8.1!Voordelen!

8.2!Belasting!en!risico’s!!9. VERZEKERING!!10. LITERATUUR!!11. BIJLAGES!

Bijlage!I!–!Vragenlijst!voor!verzamelen!klinische!gegevens!!Bijlage!II!–!Instructies!voor!ouders!voor!verzamelen!speeksel!voor!DNA!Bijlage!III!–!Formulier!opsturen!patiëntenmateriaal! !Bijlage!IV!–!Amendement!onderzoeksprotocol!!


1.!SAMENVATTING!Titel! Etiologie,!beloop!en!langeQtermijn!gevolgen!van!de!ziekte!van!Kawasaki!

Verkorte!titel! KDQstudie!

Datum! versie!1!! 6!/!6!/!2012!

Datum!versie!2! ! 17!/!8!/!2012!

Datum!versie!3! ! 4!/!9!/!2012!

Datum!versie!4! ! 26!/!9!/2012!

Datum!versie!5! ! 10!/!4!/2013!

Datum!versie!6! ! 4!/!6!/!2013!

Datum!versie!7! ! 10!/!7!/!2015!

!

Nummer!eerdere! #MEC05/196!

METC!aanvraag! Het!huidige!onderzoeksvoorstel!betreft!een!herziene!versie!van!een!eerdere!

studie!naar!de!ziekte!van!Kawasaki.!Hierover!had!de!METC!destijds!een!

positief!oordeel!afgegeven.!!

!

Hoofd!! ! ! Prof.!dr.!T.W.!Kuijpers!

onderzoeker! KinderartsQinfectioloog/immunoloog!!

Hoofd!afdeling!kinderhematologie,!immunologie!&!infectieziekten!(KHI)!

Emma!Kinderziekenhuis,!Academisch!Medisch!Centrum!(AMC)!

Meibergdreef!9!(H7Q230)!

1105!AZ!Amsterdam!

Tel:!+31205662727!

EQmail:[email protected]!

!

Uitvoerend!! Drs.!S.M.!Dietz!en!drs.!C.E.A.!Tacke!

onderzoekers! ArtsQonderzoekers!afdeling!kinderimmunologie!AMC!

! ! ! Meibergdreef!9!(K01Q142)!

! ! ! 1105!AZ!Amsterdam!

! ! ! Tel:!+31205562968!

! EQmail:[email protected][email protected]!

!

Overige!leden! ! Dr.!I.M.!Kuipers,!Kindercardioloog,!afdeling!kindercardiologie!!

onderzoeksteam! Mw.!M.!Reijgersberg,!polikliniek!kindergeneeskunde!!

! ! ! Mw.!J.!Geissler,!medisch!analist!Sanquin!

! !

Sponsor! ! Stichting!Nationaal!Fonds!“Het!Gehandicapte!Kind”!Q!Stinafo!

! ! ! Treilerdwarsweg!91,!2583!DA!Den!Haag!

! ! ! ! !

! ! ! Stichting!Zeldzame!Ziekten!Fonds!

! ! ! Eisenhowerlaan!114,!2517!KM!Den!Haag!

! ! ! !

! ! ! Agis!!

! ! ! Van!Asch!van!Wijckstraat!55,!3811!LP!Amersfoort!

!

Onafhankelijke! ! Dr.!M.D.!van!de!Wetering,!Kinderoncoloog,!afdeling!kinderoncologie!

arts! ! ! Emma!Kinderziekenhuis,!Academisch!Medisch!Centrum!(AMC)!

Meibergdreef!9!

1105!AZ!Amsterdam!

Tel:!+31205665656!

EQmail:[email protected]!!


!

2.!INLEIDING!!

De!ziekte!van!Kawasaki!is!een!acute!systemische!vasculitis!op!de!kinderleeftijd,!waarbij!als!

complicatie!coronaire!arteriële!aneurysmata!op!kunnen!treden.1!De!ziekte!van!Kawasaki!is!de!

belangrijkste!oorzaak!van!verworven!hartafwijkingen!op!de!kinderleeftijd.!

!

Standaardbehandeling!bestaat!uit!een!eenmalige!toediening!van!hoge!dosis!intraveneuze!

immuunglobulinen!(IVIG),!en!acetylsalicylzuur!(aspirine).2!Onbehandeld!worden!coronaire!arteriële!

aneurysmata!in!15Q25%!van!de!kinderen!gezien3,!maar!behandeling!met!IVIG!heeft!dit!verlaagd!tot!

minder!dan!10%.4!Het!merendeel!van!de!patiënten!knapt!klinisch!snel!op!na!start!van!de!

behandeling,!maar!ongeveer!15Q20%!van!de!kinderen!heeft!onvoldoende!baat!bij!de!

standaardbehandeling.!Van!te!voren!is!onduidelijk!welke!kinderen!dit!zullen!zijn.!Kinderen!die!

onvoldoende!reageren!op!behandeling!met!IVIG,!hebben!een!verhoogd!risico!om!aneurysmata!te!

ontwikkelen.!!

!

Ondanks!dat!de!ziekte!van!Kawasaki!voor!het!eerst!beschreven!is!in!1967,!is!de!oorzaak!nog!altijd!

onduidelijk.!Aangezien!er!vooralsnog!geen!oorzakelijke!verwekker(s)!zijn!gevonden,!is!het!niet!

duidelijk!welke!kinderen!vatbaar!zijn!voor!de!ziekte!van!Kawasaki.!Ook!is!er!geen!test!om!de!diagnose!

met!zekerheid!te!kunnen!stellen.!Verschil!in!incidentie,!waargenomen!tussen!verschillende!etnische!

populaties!en!de!resultaten!van!tweelingen!studies,!maakt!het!waarschijnlijk!dat!de!genetische!

aanleg!van!het!kind!bovendien!een!rol!speelt.5!!

!

Ook!vragen!naar!de!toekomst!zijn!opportuun.!Lopen!alleen!kinderen!die!tijdens!de!acute!fase!van!de!

ziekte!coronaire!aneurysmata!hebben!ontwikkeld!een!verhoogd!risico!op!bijvoorbeeld!hartQ!en!

vaatziekten!op!latere!leeftijd,!of!ook!bij!kinderen!die!een!ongecompliceerd!beloop!hebben!

meegemaakt?!Eerdere!studies!hiernaar!zijn!beperkt!en!niet!eenduidig.6Q8!!

!

!

3.!DOEL!VAN!HET!ONDERZOEK!!

Het!doel!is!om!meer!inzicht!te!krijgen!in:!!

1. Mogelijke!verwekkers!van!de!ziekte!van!Kawasaki.!Vooralsnog!is!er!geen!verwekker!aangetoond!

ondanks!de!sterke!verdenking!op!een!infectieuze!oorzaak.!

2. Genetische!factoren!gerelateerd!aan!de!vatbaarheid!voor!en!ziektebeloop!van!de!ziekte!van!

Kawasaki.!

3. Invloed!van!de!ziekte!op!de!lange!termijn!op!het!hart!en!vaatstelsel.!

!

!

4.!VRAAGSTELLING!!1. Wordt!de!ziekte!van!Kawasaki!veroorzaakt!door!een!nog!onbekend!virus!en/of!ander!pathogeen?!

Is!het!een!combinatie!van!verwekkers!die!uiteindelijk!tot!het!ziektebeeld!leidt?!!

!

2. Spelen!genetische!factoren!een!rol!bij:!! !

- De!vatbaarheid!voor!de!ziekte?!

- Het!wel!of!niet!krijgen!van!coronaire!complicaties!(beloop!van!de!ziekte)?!

- Het!wel!of!niet!reageren!op!de!standaard!behandeling!met!IVIG?!

!

3. Wat!zijn!de!(cardiovasculaire)!gevolgen!van!deze!pediatrische!vasculitis!op!de!langeQtermijn,!

zowel!voor!patiënten!met!als!zonder!coronair!pathologie?!!

!


5.!METHODE!!

!

5.1.!STUDIE!OPZET!Prospectief!crossQsectioneel!en!longitudinaal.!

!

5.2.!STUDIE!POPULATIE!!Alle!patiënten!met!de!diagnose!“ziekte!van!Kawasaki”!(volgens!de!diagnostische!criteria

2)!zullen!

worden!gevraagd!deel!te!nemen!aan!het!onderzoek.!

!

Aangezien!85%!van!de!kinderen!met!de!ziekte!van!Kawasaki!jonger!dan!5!jaar!is,!zal!in!de!meeste!

gevallen!aan!de!ouders!toestemming!gevraagd!worden.!Indien!de!patiënt!ouder!dan!12!jaar!is,!zal!

ook!toestemming!gevraagd!worden!aan!de!patiënt!zelf.!!

!

5.3!MULTICENTER!AANPAK!De!exacte!incidentie!van!de!ziekte!van!Kawasaki!in!Nederland!is!niet!bekend,!maar!naar!aanleiding!

van!NSCK!resultaten!van!de!laatste!4!jaar!is!de!verwachting!dat!jaarlijks!100Q120!nieuwe!patiënten!

gediagnosticeerd!zullen!worden.!Hiervan!zullen,!op!basis!van!eerdere!resultaten,!ongeveer!70Q80!

patiënten!opgenomen!worden!in!de!regio!NoordQHolland/ZuidQHolland/Utrecht!en!Flevoland.!

We!streven!ernaar!over!een!periode!van!5!jaar!minstens!250!patiënten!te!includeren.!!

!

Door!de!lage!incidentie!van!de!ziekte!van!Kawasaki!in!Nederland!wordt!een!multicenter!aanpak!

nagestreefd.!Meerdere!nietQacademische!ziekenhuizen!uit!de!regio!en!daarbuiten!zullen!benaderd!

worden!om!mee!te!werken!aan!de!studie.!!

!

In!eerste!instantie!zullen!dit!zijn:!!

- Onze!Lieve!Vrouwe!Gasthuis,!Amsterdam!

- St.!Lucas!Andreas!Ziekenhuis,!Amsterdam!

- Medisch!Centrum!Alkmaar,!Alkmaar!

- Westfriesgasthuis,!Hoorn!

- Spaarne!ziekenhuis,!Hoofddorp!

- Tergooiziekenhuizen,!Blaricum!

- Flevoziekenhuis,!Almere!

- Juliana!kinderziekenhuis,!Den!Haag!

!

In!alle!centra!waar!patiënten!benaderd!zullen!worden,!zal!het!huidige!onderzoeksvoorstel!(na!

goedkeuring!door!de!METC!van!het!AMC)!eerst!aan!de!lokale!METC!voorgelegd!worden!voor!het!

toetsen!van!de!lokale!uitvoerbaarheid.!Indien!akkoord,!zal!dit!centrum!aan!het!ABR!formulier!

toegevoegd!worden.!!

!

De!behandelaar!van!de!patiënt!in!het!deelnemende!centrum!zal!de!ouders!in!principe!informeren!om!

deel!te!nemen!aan!het!onderzoek.!Indien!de!ouders!aangeven!deel!te!willen!nemen!zal!materiaal!

volgens!het!onderzoeksprotocol!afgenomen!worden.!De!behandelaar!zal!tevens!gevraagd!worden!

om!een!vragenlijst!in!te!vullen!(zie!bijlage!I)!en!om!de!ontslagbrief!van!de!acute!opname!op!te!sturen!

naar!de!hoofdonderzoeker.!!

!

5.4.!ONDERZOEKSLIJNEN!!A.!! Ziekteverwekker(s)!

Bij!kinderen!met!de!ziekte!van!Kawasaki!bestaat!het!vermoeden!dat!een!infectieus!agens!

betrokken!is!bij!het!ontstaan!van!de!ziekte.!Het!doel!van!dit!deel!van!het!onderzoek!is!om!


gestandaardiseerd!naar!virale!en!bacteriële!verwekkers!te!kijken!bij!de!kinderen!met!de!ziekte!

van!Kawasaki.!!

! !! Materiaal! ! !

! Tijdens!de!acute!fase!van!de!ziekte,!voor$start$van$behandeling$met$IVIG,!worden!de!volgende! materialen!afgenomen:!

o Faeces!

o Urine!

o KeelQneus!spoelsel!(nasofaryngeaal!aspiraat)!

o Bloed!(1!ml!EDTA!volbloed)!

! !

In!verreweg!de!meeste!patiënten!zal!afname!van!faeces,!urine!en!het!keelQneus!spoelsel!deel!

uitmaken!van!de!standaard!diagnostiek!tijdens!de!acute!fase!voor!het!uitsluiten!van!andere!

(infectieuze)!oorzaken.!Er!volstaat!dan!wat!extra!materiaal!af!te!nemen.!!

!

Het!bloed!zal!afgenomen!worden!via!het!infuus!waarover!vervolgens!de!IVIG!gegeven!zal!

worden.!De!patiënt!hoeft!dus!niet!extra!geprikt!te!worden.!!

!

! Transport!en!opslag!!

Het!materiaal!moet!opgestuurd!worden!naar!Sanquin.!Hiervoor!kan!gebruik!worden!gemaakt!

van!het!formulier!'cryobiologie'!van!Sanquin!CLB!(Bijlage!III).!!

Het!patiëntenmateriaal!zal!met!het!studienummer!en!datum!en!tijdstip!van!afname!opgeslagen!

worden.!Het!zal!maximaal!20!jaar!na!afloop!van!de!studie!bewaard!worden.!

! !! Microbioom!analyse!

In!lichaamsmaterialen!wordt!naar!de!mogelijke!verwekker(s)!van!de!ziekte!van!Kawasaki!

gezocht.!Er!zal!getest!worden!met!nieuwe!genetische!technieken!waarmee!meer!dan!70.000!

bekende!microbiële!verwekkers!potentieel!herkend!kunnen!worden!(PathGEN®!PathChip!Kit;!

microbioom!analyse).!

!

Optioneel!

Een!optioneel!onderdeel!van!de!studie!naar!ziekte!verwekker(s)!wordt!beschreven!in!bijlage!IV;!

“amendement!onderzoeksprotocol”.!!

!B.!! Genetica!!

Uit!het!bloed!van!de!patiënt!zal!DNA!en!RNA!worden!geïsoleerd!en!dit!zal!vervolgens!worden!

opgeslagen.!Daarnaast!zal!DNA!van!ouders!verzameld!worden!uit!speeksel!(zie!volgende!blz.!

“verzamelen!speeksel!van!ouders”).!Op!DNA!niveau!zal!naar!de!genetische!variatie!worden!

gekeken!met!behulp!van!verschillende!methodieken!(o.a.!PCR,!MultiplexQLigation!ProbeQ

dependent!Amplification!(MLPA),!SNP!arrays!of!exome!sequencing!technieken).!!

De!lokale!onderzoekers!zullen!zich!in!eerste!instantie!richten!op!de!Fc!gamma!receptor!genen!

voor!IgG.9!Op!RNA!niveau!zal!naar!expressie!worden!gekeken!door!middel!van!RNA!expressie!

arrays!of!kwantitatieve!PCR!technieken.!!

!

Daarnaast!zal!gebruik!gemaakt!worden!van!“next!generation!sequencing”.!Er!bestaat!hierbij!een!

kans!op!toevalsbevindingen,!die!implicaties!hebben!voor!de!gezondheid!van!de!deelnemer!

en/of!zijn!familie.!Ondanks!dat!deze!kans!heel!klein!is,!zal!dit!vooraf!besproken!worden!met!de!

deelnemer.!Als!ze!van!eventuele!bevindingen!niet!van!op!de!hoogte!gebracht!willen!worden,!

kunnen!ze!niet!meewerken!aan!dit!deel!van!het!onderzoek.!De!mogelijke!consequenties!van!

deelname!aan!het!DNA!onderzoek!staan!beschreven!in!de!patiënteninformatie!met!het!

bijbehorende!toestemmingsformulier.!!

!


Gezien!de!lage!incidentie!van!Kawasaki!zal!er!voor!de!genetische!studies!internationaal!

samengewerkt!moeten!worden.!Het!samenwerkingsverband!met!andere!klinische!

onderzoeksgroepen!bestaat!binnen!het!“International!Kawasaki!Disease!Genetic!Consortium”!

(IKDGC),!dat!in!2007!in!Amsterdam!werd!opgericht,!waarin!groepen!uit!Australië,!Azië,!Verenigd!

Koninkrijk!en!de!Verenigde!Staten!(VS)!samenwerken!en!geanonimiseerd!in!studieverband!

patiëntenmateriaal!en!klinische!gegevens!uitwisselen.!

Het!verzamelen!van!het!bloed!op!basis!van!het!huidige!onderzoeksprotocol!zal!alleen!

plaatsvinden!in!Nederland,!zoals!is!aangegeven.!!

!

! Afname!momenten!

1. Acute!fase:!vóór!toediening!van!IVIG! !

2. Controle!monster:!na!IVIG!!(tijdens!opname!of!bij!standaard!controle!in!eigen!ziekenhuis)!

3. Reconvalescentie!fase:!6Q12!maanden!na!de!1e!ziektedag!(bij!standaard!naQcontrole!in!AMC)!

! !

! Materiaal!

Er!zal!extra!bloed!worden!afgenomen!via!een!veneuze!bloedprik!voor!wetenschappelijk!

onderzoek.!Deze!bloedafname!zal!altijd!worden!gecombineerd!met!routine!bloedafnames.!!

Zo!zal!de!eerste!afname!afgenomen!worden!via!het!infuus!vóór!start!van!de!IVIG!(afname!

gecombineerd!met!bloedafname!voor!eerder!beschreven!onderzoekslijn!naar!de!

ziekteverwekker).!De!tweede!en!derde!bloedafnames!zullen!plaatsvinden!uit!het!infuus!ná!IVIG!

of!bij!de!standaard!bloedafname!op!de!polikliniek.!De!patiënt!hoeft!dus!niet!extra!geprikt!te!

worden.!!

!

! Transport!en!opslag!

Het!bloed!moet!worden!opgestuurd!via!het!bestaande!“koerierQsysteem”!naar!Sanquin!te!

Amsterdam.!Hiervoor!kan!gebruik!worden!gemaakt!van!het!formulier!'Cryobiologie'!van!

Sanquin!(bijlage!III).!!

Op!Sanquin!zal!het!bloed!gecodeerd!en!opgeslagen!worden.!Elke!nieuwe!patiënt!zal!hiervoor!

een!specifiek!studienummer!ontvangen!(zie!paragraaf!7!–!statistiek!en!database).!Het!

patiëntenmateriaal!zal!met!het!studienummer!en!datum!en!tijdstip!van!afname!opgeslagen!

worden.!Het!zal!maximaal!20!jaar!na!afloop!van!de!studie!bewaard!worden.!!

!

! Verzamelen!speeksel!van!ouders!voor!DNA!!

Beide!(biologische)!ouders!wordt!gevraagd!mee!te!werken!aan!de!genetische!studie!door!

speeksel!af!te!staan,!waaruit!DNA!zal!worden!geïsoleerd.!!

Op!deze!manier!wordt!(op!een!nietQinvasieve!manier)!materiaal!afgenomen!voor!de!genetische!

informatie!van!“vaderQmoederQkind!trios”.!De!genetische!informatie!van!de!patiënt!kan!zo!met!

die!van!zijn/haar!ouders!vergeleken!worden!met!een!zogenaamde!TDT8test!(Transmission!

Disequilibrium!Test)!–!ongeacht!eventuele!verschillen!in!land!van!geboorte!of!familiebanden.!

Het!voordeel!van!een!TDTQtest!is!dat!het!gebruik!van!ouders!als!controle!voor!de!patiënt!het!

eventuele!verstorende!effect!van!zogeheten!‘populatieQstratificatie’!wegneemt!en!vastlegt!

welke!genetische!variatie!van!beide!ouders!is!‘doorgegeven’!aan!de!aangedane!patiënt.!!

!

We!zullen!de!ouders!twee!speekselbakjes!meegeven!of!naar!ze!opsturen,!samen!met!een!

formulier!met!instructies!(zie!bijlage!II)!en!een!(gefrankeerde)!retourenvelop.!Ze!kunnen!

daardoor!op!elk!gewenst!moment!de!bakjes!met!speeksel!vullen!en!later!aan!ons!retourneren.!

De!geretourneerde!bakjes!zullen!ook!gecodeerd!opgeslagen!worden.!!

!

Ouders!zullen!een!apart!toestemmingsformulier!tekenen!voor!het!afstaan!van!speeksel!en!

gebruik!van!het!DNA!voor!deze!onderzoeksdoeleinden.!!

!

C.! Lange8termijn!gevolgen!


Na!6Q12!maanden!vindt!standaard!een!naQcontrole!plaats.!Deze!bestaat!uit!een!anamnese!en!

lichamelijk!onderzoek!(o.a.!de!familieanamnese,!meten!lengte,!gewicht!en!bloeddruk)!en!

bloedonderzoek!(lipidenprofiel).!Dit!zijn!standaard!onderzoeken,!die!ook!volgens!de!richtlijnen!

van!de!American!Heart!Association!aangeraden!worden.!

!

Voor!deze!studie!vragen!wij!families!voor!de!naQcontrole!naar!het!AMC!te!komen,!in!plaats!van!

naar!het!ziekenhuis!van!de!opname.!De!Kawasaki!polikliniek!staat!onder!leiding!van!!

Prof.!Taco!Kuijpers!(kinderQinfectioloog/immunoloog)!en!Dr.!Irene!Kuipers!(kindercardioloog),!

die!beiden!al!jarenlang!ervaring!hebben!met!dit!zeldzame!ziektebeeld.!!

Het!bezoek!aan!het!AMC!biedt!ouders!tevens!de!mogelijkheid!eventuele!vragen!over!het!

zeldzame!ziektebeeld!te!stellen.!Uit!ervaring!weten!we!dat!ouders!hier!veel!belangstelling!voor!

bestaat!en!door!ouders!veel!waarde!aan!gehecht!wordt.!!

!

Door!de!families!naar!het!AMC!te!laten!komen,!kunnen!we!de!standaard!followQup!combineren!

met!verdere!deelname!aan!de!lopende!studie.!Zoals!eerder!is!aangegeven!zal!bij!de!standaard!

bloedafname!voor!de!studie!extra!bloed!afgenomen!worden.!Daarnaast!zullen!we!een!echo!van!

de!hals!maken!voor!het!meten!van!de!vaatwanddikte!en!elasticiteit!van!de!halsvaten.!!

!IMT!onderzoek$Echografisch!zullen!de!grote!vaten!in!de!hals!worden!bekeken,!waarbij!de!IMT!(intimaQmedia!

thickness)!en!de!elasticiteit!(BQmode)!gemeten!wordt!als!surrogaat!marker!voor!premature!

atherosclerose.!De!belasting!van!dit!nietQinvasieve!onderzoek!is!minimaal!en!bestaat!uit!het!zo!

stil!mogelijk!moeten!liggen!(gedurende!15Q20!minuten).!Het!onderzoek!is!vergelijkbaar!met!de!

hartecho's!die!de!patiënten!in!het!kader!van!het!vervolgen!van!het!ziektebeeld!ondergaan.!

!

Langere!follow2up!In!de!huidige!richtlijnen!voor!diagnostiek,!behandeling!en!followQup!van!Kawasaki!patiënten!

wordt!aangeraden!patiënten!gedurende!langere!tijd!te!vervolgen.!Afhankelijk!van!de!

aanwezigheid!van!coronair!pathologie!worden!patiënten!jaarlijks!tot!5Qjaarlijks!teruggezien.!

Deze!standaard!controles!willen!wij!combineren!met!het!onderzoek!naar!het!in!kaart!brengen!

van!de!langeQtermijn!gevolgen.!Bij!de!standaard!naQcontroles!zullen!we!steeds!voor!de!studie!

wat!extra!bloed!afnemen!en!een!echoQonderzoek!van!de!halsvaten!doen!(volgens!hetzelfde!

protocol!als!hierbij!beschreven).!!

!5.5!TWEE!APARTE!VERSIES!TOESTEMMINGSFORMULIEREN!VOOR!BEPAALDE!GROEPEN!PATIENTEN!Versie!AMC!polikliniek!Aangezien!het!AMC!een!expertise!centrum!is!voor!de!ziekte!van!Kawasaki,!zullen!ook!patiënten!op!de!

followQup!polikliniek!komen,!die!niet!opgenomen!gelegen!hebben!in!één!van!de!deelnemende!

centra.!Ook!komen!er!soms!oudere!patiënten,!die!in!het!verleden!de!ziekte!van!Kawasaki!

doorgemaakt!hebben.!Deze!patiënten!kunnen!niet!meer!deelnemen!aan!het!deel!van!de!studie!naar!

de!ziekteverwekker!(uitgevoerd!in!acute!fase),!maar!wel!aan!de!rest!van!de!studie.!Hun!ouders!

kunnen!ook!speeksel!afstaan!voor!het!DNA!onderzoek.!!

Voor!deze!groep!patiënten!hebben!we!aparte!informatiebrieven!met!toestemmingsformulieren!

gemaakt!(versie!POLIKLINIEK!AMC).!!

Versie!AMC!genetica!Tot!slot!is!er!een!groep!patiënten!die!zelf!contact!opnemen!met!het!AMC,!maar!uiteindelijk!niet!naar!

de!followQup!polikliniek!in!het!AMC!komen.!De!reden!hiervoor!is!meestal!dat!ze!te!ver!weg!wonen!en!

telefonisch!al!genoeg!informatie!gekregen!hebben.!Deze!patiënten!worden!vervolgd!in!hun!eigen!

centrum.!Onder!deze!groep!vallen!ook!patiënten!die!in!het!verleden!in!het!AMC!gezien!zijn,!maar!

(meestal!gezien!reistijd)!van!verdere!followQup!af!hebben!gezien.!Deze!patiënten!willen!we!wel!graag!

vragen!om!mee!te!werken!aan!het!genetische!deel!van!de!studie.!Aangezien!de!ziekte!van!Kawasaki!


zeldzaam!is,!is!elke!patiënt!die!op!deze!manier!alsnog!mee!wil!werken!zeer!welkom.!We!zullen!ze!

deze!families!telefonisch!uitgebreid!informatie!geven!en!de!speekselbakjes!per!post!toesturen.!De!

families!kunnen!dan!van!thuis!uit!meewerken!aan!het!onderzoek.!!!

Voor!deze!groep!patiënten!hebben!we!daarom!ook!een!aparte!informatiebrief!met!

toestemmingsformulieren!gemaakt!(versie!AMC!GENETICA).!Omdat!deze!informatiebrieven!alleen!vanuit!het!AMC!verspreid!zullen!worden,!is!er!geen!

masterversie!van!gemaakt.!Deze!versies!van!de!informatiebrieven!worden!dus!ook!niet!voor!de!

lokale!uitvoerbaarheid!aan!de!andere!centra!die!deelnemen!voorgelegd.!!

!5.6!!INFORMATIEBRIEF!VOOR!DEELNEMERS!DIE!18!JAAR!GEWORDEN!ZIJN!Van!de!minderjarige!deelnemers!houden!we!bij!wanneer!ze!18!jaar!worden.!Rond!hun!18

e!verjaardag!

zullen!we!telefonisch!contact!met!ze!op.!Ook!sturen!we!een!informatiebrief!met!

toestemmingsformulier!naar!ze!op.!Hierin!leggen!we!uit!dat!ouders!in!het!verleden!toestemming!

gegeven!hebben!voor!hun!deelname!aan!onze!studie,!en!dat!ze!op!basis!van!hun!leeftijd!nu!zelf!

beslissen!over!verdere!deelname!aan!de!studie!en!gebruik/opslag!van!lichaamsmaterialen.!De!

informatiebrief!heeft!inhoudelijk!verder!dezelfde!strekking!als!de!andere!versies!van!de!

informatiebrieven.!Ook!het!bijgevoegde!toestemmingsformulier!is!gebaseerd!op!de!andere!versies.!!

De!informatiebrieven!zijn!te!herkennen!aan!de!toevoeging:!“18Qjaar!geworden!deelnemers”.!!

!

6.!STUDIEPROTOCOL!–!SAMENVATTING!!

A.!! Informatiebrief!en!toestemmingsformulier!Ouders!(en!eventueel!patiënt!zelf)!informeren!en!toestemming!vragen!voor!deelname!aan!het!

onderzoek.!Informatiebrief!laten!lezen!en!informed!consent!laten!ondertekenen.!Ouders!

tekenen!een!apart!toestemmingsformulier!voor!afstaan!van!hun!eigen!speeksel!voor!het!DNA!

onderzoek.!!

!

NB.!Patiënten!die!niet!deelgenomen!hebben!aan!deel!van!de!studie!in!de!acute!fase,!kunnen!bij!

bezoek!aan!followQup!polikliniek!van!het!AMC!alsnog!instromen!en!meedoen!aan!deel!van!de!

studie!naar!genetische!aanleg!en!langeQtermijn!effecten.!Zie!aparte!(verkorte)!informatiebrief!–!

versie!POLIKLINIEK.!!

!

B.! Insturen!materialen!1. PATIENT!8!vóór!toediening!van!IVIG:!!

• EDTA!(4!mL!voor!DNA/RNA/plasma!voor!genetica!&!ziekteverwekkers)!*!

• Faeces,!urine,!keelneusspoelsel!!

!

2. PATIENT!–!ná!IVIG!(tijdens!opname!of!bij!standaard!controle!in!eigen!ziekenhuis)!• EDTA!(4!mL)!*!!

3. PATIENT!–!na8controles!(standaard!controle!in!AMC)!• EDTA!(4!mL)!*!

!

*!Indien!jonger!dan!1!jaar:!minimaal!2!mL!EDTA!bloed!

!

Al!het!patiëntmateriaal!opsturen!met!formulier!“Cryobiologie”!van!Sanquin!CLB!(zie!bijlage!III).!!!4.!!!!!OUDERS!8!afstaan!speeksel!voor!DNA!onderzoek!

Speekselbakjes!voor!de!ouders!meegeven,!of!laten!opsturen!door!artsQonderzoeker!

samen!met!de!instructies!(zie!bijlage!II).!!!


C.! Klinische!informatie!De!kinderarts!zal!verzocht!worden!om!een!vragenlijst!betreffende!de!demografische!en!

klinische!kenmerken!van!de!patiënt!in!te!vullen!en!samen!met!de!klinische!ontslagbrief!op!te!

sturen!naar!de!lokale!onderzoeker!(zie!bijlage!I).!

!

D.! Lange8termijn!polikliniek!! Ouders!informeren!over!de!praktische!gang!van!zaken!voor!het!maken!van!een!afspraak!op!

langeQtermijn!followQup!in!het!AMC!(vanaf!6!maanden)!bij!Prof.!Taco!Kuijpers.!!

!

! Contactgegevens:!020!Q!566!0100!(polikliniek!kindergeneeskunde!AMC,!wachtkamer!1)!

! Email:[email protected]!!

!7.!DATABASE!EN!STATISTIEK!!De!persoonlijke!gegevens!van!de!patiënten!zullen!gecodeerd!worden.!De!code!is!als!volgt!

opgebouwd:!KDQ….!(nummer:!oplopend!vanaf!001!volgens!volgorde!inclusie).!KD!staat!voor!Kawasaki!

Disease.!De!sleutel!van!deze!codering!wordt!in!een!aparte!(vergrendelde)!database!opgeslagen!en!is!

alleen!bekend!bij!Prof.!Kuijpers,!Drs.!Tacke!en!Drs.!Dietz.!De!persoonsgegevens!zullen!ook!

toegankelijk!zijn!voor!personen!die!hiertoe!aangewezen!zijn!door!het!AMC!als!opdrachtgever!van!de!

studie.!

Data!zullen!geanalyseerd!worden!met!behulp!van!SPPS!18.0!voor!Windows!met!ondersteuning!van!

de!afdeling!Klinische!Epidemiologie!en!Biostatistiek!(KEB)!van!het!AMC!indien!nodig.!!

!

8.!INSCHATTING!BELASTING!EN!RISICO’S!!8.1.!VOORDELEN!Er!zitten!geen!directe!voordelen!aan!deelname!aan!dit!onderzoek!voor!de!deelnemers.!Wel!kunnen!

ouders!met!al!hun!vragen!gerelateerd!aan!dit!zeldzame!ziektebeeld!terecht!bij!het!gespecialiseerde!

Kawasaki!team.!Omdat!het!onderzoek!naar!de!ziekteverwekkers!en!genetische!aanleg!pas!op!een!

later!moment!zal!gebeuren,!zal!de!patiënt!er!tijdens!de!opname!geen!voordeel!van!kunnen!hebben!

als!er!een!mogelijke!ziekteverwekker!gevonden!wordt.!!

!

8.2.!BELASTING!EN!RISICO’S!Nadeel!van!deelname!aan!het!onderzoek!is!dat!we!de!families!vragen!na!6!tot!12!maanden!een!

bezoek!aan!het!AMC!te!brengen!voor!de!naQcontrole,!in!plaats!van!aan!het!eigen!ziekenhuis.!De!

bloedafnames!voor!deze!studie!(1x5!mL!en!2x!4!mL)!zullen!met!een!standaard!bloedcontrole!

gecombineerd!worden.!Er!wordt!dus!alleen!extra!bloed!afgenomen.!Er!wordt!niet!extra!geprikt.!!

Tijdens!het!echo!onderzoek!van!de!halsvaten!moet!het!kind!zo!stil!mogelijk!blijven!liggen,!wat!als!

belastend!ervaren!zou!kunnen!worden.!Het!onderzoek!zelf!zal!maximaal!20!minuten!duren.!Dit!echo!

onderzoek!is!pijnloos!en!heeft!geen!bijQ!of!nawerkingen.!

!

9.!VERZEKERING!!Aangezien!aan!deelname!aan!deze!studie!voor!de!deelnemers!geen!risico’s!verbonden!zijn,!is!bij!de!

METC!ontheffing!van!de!verzekeringsplicht!aangevraagd.!Deze!ontheffing!is!verleend.!!

!


10.!REFERENTIES! 1.!! Kawasaki!T.![Acute!febrile!mucocutaneous!syndrome!with!lymphoid!involvement!with!specific!

desquamation!of!the!fingers!and!toes!in!children].!Arerugi.!1967;16:178Q222.!

!

2.!! Newburger!JW,!Takahashi!M,!Gerber!MA,!Gewitz!MH,!Tani!LY,!Burns!JC,!et!al.!Diagnosis,!

treatment,!and!longQterm!management!of!Kawasaki!disease:!a!statement!for!health!

professionals!from!the!Committee!on!Rheumatic!Fever,!Endocarditis,!and!Kawasaki!Disease,!

Council!on!Cardiovascular!Disease!in!the!Young,!American!Heart!Association.!Pediatrics.!

2004;114:1708Q1733.!

!

3.! Kato!H,!Sugimura!T,!Akagi!T,!Sato!N,!Hashino!K,!Maeno!Y,!et!al.!LongQterm!consequences!of!

Kawasaki!disease.!A!10Q!to!21Qyear!followQup!study!of!594!patients.!Circulation.!1996;94:1379Q

1385.!

!

4.!!! Newburger!JW,!Takahashi!M,!Beiser!AS,!Burns!JC,!Bastian!J,!Chung!KJ,!et!al.!A!single!

intravenous!infusion!of!gamma!globulin!as!compared!with!four!infusions!in!the!treatment!of!

acute!Kawasaki!syndrome.!N!Engl!J!Med.!1991;324:1633Q1639.!

!

5.!! !!!!Nakamura!Y,!Yashiro!M,!Uehara!R,!Sadakane!A,!Tsuboi!S,!Aoyama!Y,!et!al.!Epidemiologic!

Features!of!Kawasaki!Disease!in!Japan:!Results!of!the!2009Q2010!Nationwide!Survey.!J!

Epidemiol.!2012.!

6.!! ! !Cheung!YF,!Yung!TC,!Tam!SC,!Ho!MH,!Chau!AK.!Novel!and!traditional!cardiovascular!risk!factors!

in!children!after!Kawasaki!disease:!implications!for!premature!atherosclerosis.!J!Am!Coll!

Cardiol.!2004;43:120Q124.!

7.!! ! !Noto!N,!Okada!T,!Yamasuge!M,!Taniguchi!K,!Karasawa!K,!Ayusawa!M,!et!al.!Noninvasive!

assessment!of!the!early!progression!of!atherosclerosis!in!adolescents!with!Kawasaki!disease!

and!coronary!artery!lesions.!Pediatrics.!2001;107:1095Q1099.!

8.! !! !Silva!AA,!Maeno!Y,!Hashmi!A,!Smallhorn!JF,!Silverman!ED,!McCrindle!BW.!Cardiovascular!risk!

factors!after!Kawasaki!disease:!a!caseQcontrol!study.!J!Pediatr.!2001;138:400Q405.!

9.!! ! !Khor!CC,!Davila!S,!Breunis!WB,!Lee!YC,!Shimizu!C,!Wright!VJ,!et!al.!GenomeQwide!association!

study!identifies!FCGR2A!as!a!susceptibility!locus!for!Kawasaki!disease.!Nat!Genet.!

2011;43:1241Q1246.!


11.!BIJLAGES!

!!

Bijlage!I!–!Vragenlijst!voor!verzamelen!klinische!gegevens!!

!


Vragenlijst!"ziekte!van!Kawasaki"!! !!A.!Gegevens!invuller!!

! Naam!arts! ! ............................................................................................!

! Ziekenhuis! ! ............................................................................................!

! Datum! invullen!! …….!/!…….!/!20!…….!

! !

A.!Persoonsgegevens!patiënt!!

! Initialen! ! ............................................................................................!

! Geslacht! ! ○!jongen!! ○!meisje!! !

Geboortedatum!! …….!/!…….!/!20!…….!

! !

! Etnische!achtergrond!!

Patiënt!! ! ○!Kaukasisch!! ○!NonQkaukasisch!

Moeder!! ! ○!Kaukasisch!! ○!NonQkaukasisch!

Vader! !! ! ○!Kaukasisch! ○!NonQkaukasisch!

!

Indien!bekend!geboorteland!graag!specificeren:!

! Patiënt!! ! ............................................................................................!

! Moeder!!! ! ............................................................................................!

! Vader! !!!! ! ............................................................................................!

! !

! ! ! ! ! ! ! ! !

C.!Klinische!gegevens!betreffende!patiënt!met!de!ziekte!van!Kawasaki!

!

Datum!1e!dag!koorts! ! …….!/!…….!/!20!…….!

Datum!opname!! ! …….!/!…….!/!20!…….!

Datum!ontslag! ! ! …….!/!…….!/!20!…….!

!

Gegevens!bij!opname:!

Lengte:!! ! ! ............................!cm!

Gewicht:! ! ! ............................!kg!

!

Nb.!L!+!G!worden!gebruikt!voor!het!berekenen!van!ZQscores!mbt.!cardiale!afwijkingen!


Diagnostische!criteria:!! ! ! ! ! ! ! ! Ja! Nee!

! 1.! Persisterende!koorts!≥!5!dagen!! ! ! ! ○! ○!

! 2.! Polymorf!exantheem!(zonder!blaasjes)! ! ! ! ○! ○!

! 3.! NonQpurulente!conjunctivitis!(bilateraal)! ! ! ○! ○!

! 4.! Rode!keel!en/of!aardbeientong!! ! ! ! ○! ○!

! ! en/of!rode!gesprongen!lippen!! ! ! ! ! ○! ○!

5.! Lymfadenopathie! ! ! ! ! ! ○! ○!

! ! Q!Lokalisatie!vooral!cervicaal! ! ! ! ! ○! ○!

! !

! 6.! Afwijkingen!perifere!extremiteiten! ! ! ! ○! ○!

! !!!!!!! Q!Pijnlijke!zwelling!en/of!erytheem!aan!handen!en!voeten!! ○! ○!

! ! Q!Vervellingen!van!vingertoppen!en/of!tenen! ! ! ○! ○!

!

Eventuele!opmerkingen!m.b.t.!de!diagnostische!criteria:!

……………………………………………………............................................................................................!

……………………………………………………............................................................................................!

!

Was!of!is!er!sprake!van!de!volgende!bijkomende!symptomen!die!niet!! ! !

klassiek!behoren!tot!de!ziekte!van!Kawasaki:!! ! ! ! ! Ja! Nee! !

Q Pyurie!! ! ! ! ! ! ! ! ○! ○!

Q Otitis!media! ! ! ! ! ! ! ○! ○!

Q Braken!en/of!diarree! ! ! ! ! ! ○! ○!

Q Aseptische!meningitis! ! ! ! ! ! ○! ○!

Q Neurologische!uitval! ! ! ! ! ! ○! ○!

Q Icterus! ! ! ! ! ! ! ! ○! ○!

Q Trombopenie!/!anemie!! ! ! ! ! ○! ○!

! ! ! ! ! ! ! ! ! !Waren!de!klinische!symptomen!van!dien!aard!dat!een!opname!op!de!! ! Ja! Nee!intensive!care!noodzakelijk!is!geweest?!! ! ! ! ! ○! ○! !

!

! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! !

D.!Laboratorium!gegevens!!!! ! ! ! Bij!opname!(voor!IVIG)!! Maximaal!(tijdens!opname)!

Hemoglobine! ! ! ................................!mmol/L! ! !

Leukocyten! ! ! ................................!10.E9/L! ! ................................!10.E9/L!

Trombocyten! ! ! ................................!10.E9/L! ! ................................!10.E9/L!

CRP! ! ! ! ................................!mg/L! ! ................................!mg/L!

Albumine!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! ................................!g/L!

!

! ! ! ! Afwijkend! Normaal! Onbekend/Niet!verricht!

Nierfunctie! ! ! ○! ! ○! ! ○! !

Leverfunctie! ! ! ○! ! ○! ! ○!


E.!Serologie!!! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! !

! ! ! ! ! Afwijkend! Normaal! Onbekend/Niet!verricht!AST/AntiQDNAse!b! ! ! ○! ! ○! ! ○!

EBV! ! ! ! ! ○! ! ○! ! ○!

CMV! ! ! ! ! ○! ! ○! ! ○!

Mazelen! ! ! ! ○! ! ○! ! ○!

Anders:!! !

….………..……………………………………….! ○! ! ○! ! !

…………..………………………………………..! ○! ! ○! ! !

!

E.!Kweken!!!

! ! ! ! ! Afwijkend! Normaal! Onbekend/Niet!verricht!!Bloedkweek! ! ! ! ○! ! ○! ! ○!

Faeceskweek! ! ! ! ○! ! ○! ! ○!

Urinekweek! ! ! ! ○! ! ○! ! ○!

Kweek!keelneusspoelsel! ! ○! ! ○! ! ○!

Liquorkweek! ! ! ! ○! ! ○! ! ○!

!

Indien!kweken!positief,!welke!verwekker:!

……………………………………………………............................................................................................!

……………………………………………………............................................................................................!

!

!

F.!Behandeling! !!IVIG! ! ! ! ! ! ! ! ! Ja! Nee! Onbekend!Is!de!patiënt!behandeld!met!immuunglobulinen!(IVIG)?!! ! ○! ○! ○!

Datum!start!IVIG! ! ! ! ! ! ! …….!/!…….!/!20!………! !

!

Indien!ja:!

Q Behandeling!IVIG!binnen!10!dagen!na!start!koorts?! ! ○! ○! ○!

Q Koortsvrij!binnen!48!uur?! ! ! ! ! ○! ○! ○!

Q >1!gift!IVIG!nodig!gehad?! ! ! ! ! ○! ○! ○!

Q Bijwerkingen!van!de!IVIG?! ! ! ! ! ○! ○! ○!

!

ASPIRINE!Is!de!patiënt!behandeld!met!aspirine?! ! ! ! ! ○! ○! ○!

!

CORTICOSTEROÏDEN! ! ! ! ! !Is!de!patiënt!behandeld!met!corticosteroïden?! ! ! ! ○! ○! ○!

!

Indien!ja:!

Q Welke!dosis! ! …………………………………!

Q Aantal!dagen! ! …………………………………!

Q Toedieningwijze! ○!i.v.!! ○!oraal!

!

!


!

!

Indien!er!is!afgeweken!van!de!standaardbehandeling!(éénmalig!IVIG!&!aspirine)!wat!was!hiervoor!de!

reden?!!

○! Aanhoudende!koorts!>48!uur!na!start!IVIG!

○!! Recidiveren!van!de!koorts!na!een!koortsvrije!periode!na!start!IVIG!

○!! Afwijkingen!echocardiografie!

○!! Anders,!namelijk:!

………………………………………………………………………………………………………………………………………...

! ………………………………………………………………………………………………………………………………………...!

!

Eventuele!opmerkingen!m.b.t.!de!behandeling!(o.a.!bijwerkingen!enz.):!

……………………………………………………............................................................................................!

……………………………………………………............................................................................................!

!

!

G.!Cardiologische!gegevens!!

Datum! echo!hart! …….!/!…….!/!20…….!

Ziekenhuis!echo!hart! ............................................................................................!

!

Uitslag!echo8hart! ! ! ! Ja! ! Nee! ! Onbekend!Coronaire!arterie!laesies!(CAL

*)!! ! ○! ! ○! ! ○!

Myocarditis! ! ! ! ! ○! ! ○! ! ○!

Klepinsufficiëntie! ! ! ! ○! ! ○! ! ○!

!*!CAL!! =!diameter!coronair!arterie!≥!3mm!bij!kinderen!tot!en!met!5!jaar!oud!

!!!diameter!coronair!arterie!≥!4mm!bij!kinderen!ouder!dan!5!jaar!oud!

!

Indien!bekend!graag!afmetingen!melden:!! LCA!! …………………………………!mm!

! ! ! ! ! ! LAD!! …………………………………!mm!

! ! ! ! ! ! LCX!! …………………………………!mm!!

RCA!! …………………………………!mm!

! ! ! ! ! ! !

Follow8up!echo8hart!Indien!afwijkingen!tijdens!acute!fase,!waren!de!afwijkingen!nog!aanwezig!na:!

! ! ! ! ! ! Ja! ! Nee! ! Onbekend!/!tijd!nog!niet!voorbij!

Q 4Q6!weken!na!1e!ziektedag?! ! ○! ! ○! ! ○!

!

!

Eventuele!opmerkingen!m.b.t.!de!cardiale!afwijkingen:!

……………………………………………………............................................................................................!

……………………………………………………............................................................................................!

!

Hartelijk!dank!voor!uw!medewerking!!


!

Bijlage!II!–!Instructies!voor!ouders!voor!verzamelen!speeksel!voor!DNA!


Vul met speeksel tot zie pijl

1. Spoel uw mond met drinkwater en spuug het water vervolgens uit of slik dit door. Spuug het drinkwater NIET in de container. Wacht minimaal 5 minuten voordat u het speeksel in de container spuugt. Verwijder het plastic NIET van de dop. 2. Blijf spugen tot de hoeveelheid vloeibaar speeksel (schuim telt niet mee) het in afbeelding 2 aangegeven niveau bereikt ( zie rode pijl) 3. Plaats de container op een vlakke ondergrond. Schroef de dop op de container. Schroef de dop zoals aangegeven in afbeelding 3c goed vast. 4. Schud de container gedurende minimaal 10 seconden. 5. Noteer uw naam de onderkant van het speekselbakje en geef aan of u de vader of de moeder bent. (Omcirkel V indien vader, M indien moeder) 6. Stuur de gevulde containers terug in de bijgeleverde retourenvelop

Voor het verzamelen en insturen van uw speeksel voor DNA volgt u onderstaande instructies. Graag ontvangen wij van ZOWEL vader als moeder speeksel. Bij vragen kunt u contact opnemen met : Sanne Dietz of Carline Tacke, arts-onderzoekers 020-5662968 of [email protected]


Bijlage(III(–(Formulier(opsturen(patiëntenmateriaal((

((((((((((((((((((((

(!

CR

YO

BIO

LO

GIE

O/B nummer: 998693

Aanvraag formulier Kawasaki

Naam: Geb. Datum:

Start behandeling:

Datum: Tijd:

EDTA-buis Afnamedatum: Kamertemperatuur

< 1 jaar: 2 ml.> 1 jaar: 4 ml. Voor start behandeling: J / N * * Doorhalen wat niet van toepassing is

Tot verzending bewaren op kamertemperatuur.

Faeces Afnamedatum: Op droogijs aanleveren

Voor start behandeling: J / N *

Urine Afnamedatum: Op droogijs aanleveren


Keel-neusspoelsel Afnamedatum: Op droogijs aanleveren


Tot verzending bewaren in de vriezer.

Ingestuurd door:

Naam

Ziekenhuiscode: 01

Tav. Mw. J. A. van Rutten

31-05-2013 Afdeling Cryobiologie R011 tel. 020-5123258

Onderzoeksprotocol KD-studie – versie 7, 10 juli 2015

Bijlage(IV(–(Amendement(onderzoeksprotocol(

Amendement onderzoeksprotocol KD-studie – versie 1, 01 juni 2015 1

!!!

Amendement!onderzoeksprotocol!!!

!!

Kawasaki!studie!Etiologie,!beloop!en!lange9termijn!gevolgen!van!!

de!ziekte!van!Kawasaki!–!Controle!samples!!!!


INHOUDSOPGAVE!!1. SAMENVATTING!!2. INLEIDING!!3. DOEL!VAN!ONDERZOEK!!4. VRAAGSTELLING!!5. METHODE! !

5.1.!Studie!opzet!

5.2.!Studie!populatie!

5.3.!Onderzoek!!

6. STUDIE9PROTOCOL!–!SAMENVATTING!!7. DATABASE!EN!STATISTIEK!!8. INSCHATTING!BELASTING!EN!RISICO’S!

8.1!Voordelen!

8.2!Belasting!en!risico’s!!9. VERZEKERING!!10. LITERATUUR!!

!


1.!SAMENVATTING!Titel! !Amendement/toevoeging:!Kawasaki!studie:!Etiologie,!beloop!en!langeH

termijn!gevolgen!van!de!ziekte!van!Kawasaki!

!!

Verkorte!titel! KawasakiHstudie!

!

Datum! versie!1!! 01!/!06!/!2015!

!

Hoofd!! ! ! Prof.!dr.!T.W.!Kuijpers!

onderzoeker! KinderartsHinfectioloog/immunoloog!!

Hoofd!afdeling!kinderhematologie,!immunologie!&!infectieziekten!(KHI)!


Meibergdreef!9!(H7H230)!

1105!AZ!Amsterdam!

Tel:!+31205662727!

EHmail:[email protected]!

!

Uitvoerend!! Drs.!S.M.!Dietz!!

onderzoekers! ArtsHonderzoekers!afdeling!kinderimmunologie!AMC!

! ! ! Meibergdreef!9!(K01H142)!

! ! ! 1105!AZ!Amsterdam!

! ! ! Tel:!+31205562968!

! EHmail:[email protected]!!!

!

Overige!leden! ! Mw.!J.!Geissler,!medisch!analist!Sanquin!

onderzoeksteam! !

! !

Sponsor! ! Stichting!Nationaal!Fonds!“Het!Gehandicapte!Kind”!H!Stinafo!

! ! ! Treilerdwarsweg!91,!2583!DA!Den!Haag!

! ! ! ! !

Onafhankelijke! ! !

arts! ! ! Dr!M.D.!van!de!Wetering!


Meibergdreef!9!(H7H224)!

1105!AZ!Amsterdam!

Tel:!+31205662727!

EHmail:[email protected]!

!!


!

2.!INLEIDING!!

De!ziekte!van!Kawasaki!is!een!acute!systemische!vasculitis!op!de!kinderleeftijd,!waarbij!als!

complicatie!coronaire!arteriële!aneurysmata!op!kunnen!treden(1).!De!ziekte!van!Kawasaki!is!de!

belangrijkste!oorzaak!van!verworven!hartafwijkingen!op!de!kinderleeftijd.!

!

Standaardbehandeling!bestaat!uit!een!eenmalige!toediening!van!hoge!dosis!intraveneuze!

immuunglobulinen!(IVIG),!en!acetylsalicylzuur!(aspirine)(2).!Onbehandeld!worden!coronaire!arteriële!

aneurysmata!in!15H25%!van!de!kinderen!gezien(3),!maar!behandeling!met!IVIG!heeft!dit!verlaagd!tot!

minder!dan!10%(4).!Het!merendeel!van!de!patiënten!knapt!klinisch!snel!op!na!start!van!de!

behandeling,!maar!ongeveer!15H20%!van!de!kinderen!heeft!onvoldoende!baat!bij!de!

standaardbehandeling.!Van!te!voren!is!onduidelijk!welke!kinderen!dit!zullen!zijn.!Kinderen!die!

onvoldoende!reageren!op!behandeling!met!IVIG!of!te!laat!zijn!gediagnosticeerd!en!behandeld!,!

hebben!een!verhoogd!risico!om!aneurysmata!te!ontwikkelen.!!

!

Ondanks!dat!de!ziekte!van!Kawasaki!voor!het!eerst!beschreven!is!in!1967,!is!de!oorzaak!nog!altijd!

onduidelijk.!Aangezien!er!vooralsnog!geen!oorzakelijke!verwekker(s)!zijn!gevonden,!is!het!niet!

duidelijk!welke!kinderen!vatbaar!zijn!voor!de!ziekte!van!Kawasaki.!Ook!is!er!geen!test!om!de!diagnose!

met!zekerheid!te!kunnen!stellen.!Verschil!in!incidentie,!waargenomen!tussen!verschillende!etnische!

populaties!en!de!resultaten!van!tweelingen!studies,!maakt!het!waarschijnlijk!dat!de!genetische!

aanleg!van!het!kind!bovendien!een!rol!speelt(5).!Echter,!de!manier!van!presentatie!met!onder!andere!

koorts,!de!seizoen!distributie!en!het!optreden!van!‘epidemieën’!!en!clustering!doet!infectieuze!

oorzaak!vermoeden(6,7).!!

!

3.!DOEL!VAN!HET!ONDERZOEK!!

Het!doel!is!om!meer!inzicht!te!krijgen!in:!!

1. Mogelijke!verwekkers!van!de!ziekte!van!Kawasaki.!Vooralsnog!is!er!geen!verwekker!aangetoond!

ondanks!de!sterke!verdenking!op!een!infectieuze!oorzaak.!

!

4.!VRAAGSTELLING!!1. Wordt!de!ziekte!van!Kawasaki!veroorzaakt!door!een!nog!onbekend!virus!en/of!ander!pathogeen?!!

2. Is!het!een!combinatie!van!verwekkers!die!uiteindelijk!tot!het!ziektebeeld!leidt?!!

!

5.!METHODE!!

5.1.!STUDIE!OPZET!Prospectief,!crossHsectioneel!en!longitudinaal.!

!

5.2.!STUDIE!POPULATIE!!Alle!patiënten!met!de!diagnose!“ziekte!van!Kawasaki”!(volgens!de!diagnostische!criteria

2),!die!in!de!

acute!fase!patiëntmateriaal!hebben!ingeleverd,!zullen!worden!gevraagd!deel!te!nemen!aan!het!

onderzoek.!

!

Aangezien!85%!van!de!kinderen!met!de!ziekte!van!Kawasaki!jonger!dan!5!jaar!is,!zullen!hun!broertjes!

en!zusjes!meestal!niet!volwassen!zijn.!Er!zal!in!de!meeste!gevallen!aan!de!ouders!toestemming!

gevraagd!worden.!Indien!het!broertje!of!zusje!ouder!dan!12!jaar!is,!zal!ook!toestemming!gevraagd!

worden!aan!hen!zelf.!!

!


5.3.!ONDERZOEK!!De!Kawasaki!studie!

Bij!kinderen!met!de!ziekte!van!Kawasaki!bestaat!het!vermoeden!dat!een!infectieus!agens!betrokken!

is!bij!het!ontstaan!van!de!ziekte.!Met!de!Kawasaki!studie!(2012_155)!worden!op!dit!moment!

lichaamsmaterialen!van!deze!kinderen!in!de!acute!fase!van!de!ziekte!verzameld.!

In!lichaamsmaterialen!wordt!naar!de!mogelijke!verwekker(s)!van!de!ziekte!van!Kawasaki!gezocht.!!

!Controle!afnames!

Om!te!weten!of!een!bepaald!microbioom!in!de!acute!fase!afwijkend!is!het!nodig!om!dit!microbioom!

te!vergelijken!met!dat!van!een!later!tijdstip.!De!meeste!patiënten!waarvan!in!de!acute!fase!

materialen!zijn!afgenomen!komen!na!6!maanden!op!de!followHup!poli!in!het!AMC.!!

! !!

Praktisch!

Voor!het!onderzoek!willen!wij!graag!faeces!en!een!keelwat!als!monsters!verzamelen!zo’n!6H12!

maanden!na!de!acute!fase!bij!alle!patiënten!waarbij!ook!acute!samples!zijn!afgenomen.!Deze!

patiënten!komen!vanaf!6!maanden!na!de!acute!fase!op!de!followHup!poli!in!het!AMC.!Voorafgaand!

aan!deze!afspraak!zullen!ouders!worden!opgebeld!of!gemaild!door!de!artsHonderzoeker.!Hierbij!zal!

worden!gevraagd!of!zij!mee!willen!doen!met!dit!deel!van!de!studie.!Ook!zal!een!broertje!of!zusje!

worden!gevraagd!om!mee!te!doen!(zie!protocol:!De!etiologie!van!de!ziekte!van!Kawasaki:!faeces!

samples!van!broertjes!en!zusjes).!Indien!zij!hiermee!akkoord!gaan!wordt!potje!voor!de!faeces!samen!

met!informed!consent!formulieren!opgestuurd!naar!het!huisadres.!Ouders!worden!gevraagd!om!het!

gevulde!potje!in!de!vriezer!te!bewaren!tot!aan!de!reis!naar!het!AMC!en!het!potje!tijdens!de!reis!in!

een!vriestas!te!bewaren.!Tijdens!de!poliafspraak!zal!een!keelHwat!afgenomen!worden.!!

!

Transport!en!opslag!!

Het!materiaal!moet!opgestuurd!worden!naar!Sanquin.!Hiervoor!wordt!gebruik!worden!gemaakt!van!

het!formulier!'cryobiologie!followHup'!van!Sanquin!CLB!(Bijlage!I).!!

Het!patiëntenmateriaal!zal!met!het!studienummer!en!datum!en!tijdstip!van!afname!opgeslagen!

worden.!Het!zal!maximaal!20!jaar!na!afloop!van!de!studie!bewaard!worden.!

!

Microbioom!analyse!

Er!zal!getest!worden!met!nieuwe!genetische!technieken!waarmee!meer!dan!70.000!bekende!

microbiële!verwekkers!potentieel!herkend!kunnen!worden!(PathGEN®!PathChip!Kit;!microbioom!

analyse).!

!Transport!en!opslag!

Op!Sanquin!zullen!de!faeces!en!keelwat!samples!gecodeerd!worden.!Elke!patiënt!krijg!hetzelfde!

studienummer!als!hij!of!zij!voor!de!afnames!in!de!acute!fase!heeft!gekregen.!Hieraan!zal!het!woord!

‘reconvalescent’!!worden!toegevoegd!alsmede!de!afname!datum!(zie!paragraaf!7!–!statistiek!en!

database).!Het!patiëntenmateriaal!zal!met!het!studienummer!en!datum!en!tijdstip!van!afname!

opgeslagen!worden.!Het!zal!maximaal!15!jaar!na!afloop!van!de!studie!bewaard!worden.!!

!

6.!STUDIEPROTOCOL!–!SAMENVATTING!!

A.!! Informatiebrief!en!toestemmingsformulier!Ouders!(en!eventueel!patiënt!zelf)!informeren!en!toestemming!vragen!voor!deelname!aan!het!

onderzoek.!Informatiebrief!!en!potje!opsturen.!!

!

B.! Insturen!materialen!


! Ouders!nemen!het!faeces!monster!mee!naar!het!AMC!bij!de!followHup!afspraak!na!6H12!

maanden.!Tijdens!de!afspraak!zelf!wordt!een!keelwat!afgenomen.!Op!de!polikliniek!worden!de!

samples!gecodeerd!en!verstuurd!naar!Sanquin!alwaar!ze!worden!opgeslagen.!!

!7.!DATABASE!EN!STATISTIEK!!De!persoonlijke!gegevens!van!de!patiënten!zullen!gecodeerd!worden.!De!code!is!als!volgt!

opgebouwd:!KDH….!!(KD!staat!voor!Kawasaki!Disease).!!

De!sleutel!van!deze!codering!wordt!in!een!aparte!(vergrendelde)!database!opgeslagen!en!is!alleen!

bekend!bij!Prof.!Kuijpers!en!Drs.!Dietz.!De!persoonsgegevens!zullen!ook!toegankelijk!zijn!voor!

personen!die!hiertoe!aangewezen!zijn!door!het!AMC!als!opdrachtgever!van!de!studie.!

Data!zullen!geanalyseerd!worden!met!behulp!van!SPPS!20.0!voor!Windows!met!ondersteuning!van!

de!afdeling!Klinische!Epidemiologie!en!Biostatistiek!(KEB)!van!het!AMC!indien!nodig.!!

!

8.!INSCHATTING!BELASTING!EN!RISICO’S!!8.1.!VOORDELEN!Er!zitten!geen!voordelen!aan!deelname!aan!dit!onderzoek!voor!de!deelnemers.!!

!

8.2.!BELASTING!EN!RISICO’S!Nadeel!van!deelname!is!dat!ouders!faeces!moeten!opvangen!in!een!potje!en!moeten!vervoeren!en!

dat!er!een!keelwat!wordt!afgenomen.!!!

!

9.!VERZEKERING!!Aangezien!aan!deelname!aan!deze!studie!voor!de!deelnemers!geen!risico’s!verbonden!zijn,!is!bij!de!

METC!ontheffing!van!de!verzekeringsplicht!aangevraagd.!!

!

10.!REFERENTIES!!

1.! Kawasaki!T.![Acute!febrile!mucocutaneous!syndrome!with!lymphoid!involvement!with!

specific!desquamation!of!the!fingers!and!toes!in!children].!Arerugi!1967;16:178H222.!

2.! Newburger!JW,!Takahashi!M,!Gerber!MA!et!al.!Diagnosis,!treatment,!and!longHterm!

management!of!Kawasaki!disease:!a!statement!for!health!professionals!from!the!Committee!

on!Rheumatic!Fever,!Endocarditis,!and!Kawasaki!Disease,!Council!on!Cardiovascular!Disease!

in!the!Young,!American!Heart!Association.!Pediatrics!2004;114:1708H33.!

3.! Kato!H,!Sugimura!T,!Akagi!T!et!al.!LongHterm!consequences!of!Kawasaki!disease.!A!10H!to!21H

year!followHup!study!of!594!patients.!Circulation!1996;94:1379H85.!

4.! Newburger!JW,!Takahashi!M,!Beiser!AS!et!al.!A!single!intravenous!infusion!of!gamma!globulin!

as!compared!with!four!infusions!in!the!treatment!of!acute!Kawasaki!syndrome.!N!Engl!J!Med!

1991;324:1633H9.!

5.! Onouchi!Y.!Genetics!of!Kawasaki!disease:!what!we!know!and!don't!know.!Circ!J!

2012;76:1581H6.!

6.! Nakamura!Y,!Yashiro!M,!Uehara!R!et!al.!Epidemiologic!features!of!Kawasaki!disease!in!Japan:!

results!of!the!2007H2008!nationwide!survey.!J!Epidemiol!2010;20:302H7.!

7.! Kao!AS,!Getis!A,!Brodine!S,!Burns!JC.!Spatial!and!temporal!clustering!of!Kawasaki!syndrome!

cases.!Pediatr!Infect!Dis!J!2008;27:981H5.!

!

!


!

!

!

!

!

BIJLAGE!1!!

!

Onderzoeksprotocol! - kindergeneeskunde-mca.nl · Onderzoeksprotocol KD-studie – versie 7, 10...

Documents

Transcript of Onderzoeksprotocol! - kindergeneeskunde-mca.nl · Onderzoeksprotocol KD-studie – versie 7, 10...