NVT-Arbeidstoxicologie 15 maart 20071 Richtlijnen voor het vaststellen van werkplekgrenswaarden voor...

NVT-Arbeidstoxicologie 15 maart 2007 1

Richtlijnen voor het vaststellen van werkplekgrenswaarden voor

stoffen met weinig gegevens

Wil ten Berge


ECETOC Scientific Committee

H. Greim, Duitse MAK-commissie C. Money, ExxonMobile B. van Ravenzwaay, BASF G. Swaen Dow Chemical


ECETOC TF members

W. ten Berge (Chairman)DSM/ConsultantN. Banduhn HenkelD. Caldwell JNJCorusJ. Dobbie (part-time) InnoveneP. Dollenmeier Ciba Specialty

ChemicalsA. Flückiger F. Hoffmann-La RocheM. Haag-Grönlund AstraZenecaR. Jäckh BASFM. Newell Bayer CropScienceJ. Rombouts (part-time) Janssen PharmaceuticaH. Vrijhof (Secretary) ECETOC


Achtergronden

REACH vraagt om gezondheidskundige grenswaarde voor alle te registreren stoffen

Afleiden MAC-waarde alleen mogelijk in geval van uitgebreide dataset.

Veel stoffen hebben geen uitgebreide data set Enige consistentie in de afleiding van MAC-waarden is

gewenst Rekening te houden met beschikbare gegevens en de

daarbij behorende onzekerheden.


Voor wie is advies bedoeld?

Opstellers van de TGD voor REACH, die de afleiding van MAC-waarden aanbevelen

Industrievertegenwoordigers, die betrokken zijn bij de discussie over de inhoud van de TGD


Doelstellingen

Overzicht van bestaande methodes, waarover consensus bestaat

Aanbeveling van simpele methodes als een nieuw voorbeeld voor het opstellen van grenswaarden

Wetenschappelijke onderbouwing


Twee categoriën van stoffen

Data rijke stoffen Voldoende gegevens voor afleiden MAC of OEL

(Europese SCOEL 1999) REACH Annex VIII t/m X (> 10 ton per jaar)

Data arme stoffen Beperkte of geen experimentele toxicologische

gegevens Reach Annex VII


MAC voor “data rijke” stoffen

Bestaande methodes hebben betrekking op enkelvoudige stoffen of simpele mengsels

Gebaseerd op hoogste waargenomen dosis zonder nadelig effect

Veiligheidsfactoren (RIP 3.2 TGD) Interspecies Allometrische schaal (x2.5) Intraspecies Beroep (5) AlgBev (10) Blootstellingsduur 28 dagen – levenslang (6)

90 dagen – levenslang (2)


Grenswaarde voor “data arme” stoffen

REACH minimum set van gegevens (Annex VII) Huid- en oogirritatie in vitro Huidsensibilisatie Bacteriële genmutatie in vitro

Maar?

Wat te doen met acute toxiciteitsgegevens?


Grenswaarde-afleiding data arme stoffen

Europese gevaarsetikettering LD50 en log(Kow) via maximaal te verdragen

levenslange dosis naar MAC LC50 rat 4 uur, relatie met MAC-waarde Kwantitatieve relatie tussen slijmvlies irritatie en

de octanol/lucht verdelingscoefficient Structuur en verwaarloosbare dosis (TTC) Op basis van structuur van stof met bekende

toxiciteit


Stoffen met MAC, gevaarscategorie

Op grond van EU-gevaarsaanduidingen (R-zinnen) stoffen met MAC onderverdeeld in 5 gevaarscategoriën

Onderscheid in dampen en vaste stoffen Wijde verdeling van MAC-waarden binnen een

gevaarscategorie 10-percentielwaarde van MAC binnen

gevaarscategorie als voorlopige grenswaarde


-3 -2 -1 0 1 2 3

Plotting positions Normal Distribution

-4

-2

0

2

4

6Ln

(OE

Ls)

in p

pm

Distribution of OELs from UK 2005Vapours of medium hazard category


-2 -1 0 1 2

Plotting positions Normal Distribution

-3

-2

-1

0

1

2

3

Ln(O

ELs

) in

mg/

m3

Distribution of OELs from UK 2005Solids of medium hazard category


Aanbevolen grenswaarde (10 perc)

Gevaars-categorie

Dampen/ gassen

Vaste stoffen

Zeer gering 18 ppm 3,1 mg/m3

Gering 2,4 ppm 1,2 mg/m3

Matig 0,31 ppm 0,16 mg/m3

Hoog 0,018 ppm 0,020 mg/m3


Statistiek van LD50s/LC50s in de RTECS

ParameterverhoudingAantal

Rekenkundig gemiddelde

LD50 muis ip/or 5937 0,32

LD50 rat ip/or 2461 0,29

LD50 muis/rat ip 3179 0,98

LD50 muis/rat or 5027 0,85

LC50 muis/rat 256 0,66


Afleiding van grenswaarde uit LD50 en LogKow

MTD uit 315 NTP-carcinogeniteits onderzoeken LD50 uit RTECS LogKow uit Episuit 3.12 Regressie voor 58% verklaard Geschatte MTD is 5 percentiel Onzekerheidsfactor 10 voor MTD Interspeciesfactor 4 en interspeciesfactor 3


Afleiding grenswaarde uit LC50 4 uur rat

LC50 afkomstig uit RTECS MAC-waarden afkomstig van UK of NL

(laagste waarde) 98 data sets Regressie voor 68% verklaard De 5 percentiel van de schatting is de

aanbevolen grenswaarde.


Grenswaarde en Alarie RD50

Alleen van toepassing in afwezigheid van systemische toxiciteit

RD50 is inhalatoire concentratie waarbij de ademfrequentie in de muis met 50% afneemt

Parameters als dimensieloze log(Henry) en log(Kow) voorspellen RD50

75 data sets Regressie voor 75 % verklaard Structuurvergelijking en/of 5 percentielschatting


Verwaarloosbare dosis (TTC)

Threshold of Toxicological Concern Gekoppeld aan structuren van natuurlijke

voedselcontaminanten en additieven Structuur wijst toe aan Cramer Klasse I, II of III

(met 1800, 540 en 90 microgram/pers/dag als TTC)

TTC alleen bruikbaar als maat voor grens-waarde, als deze waarde met een factor 100 vergroot wordt.


Substance OEL (mg/m3)

Existing Hazard

banding

MTD

LD50

LC50 RD50 TTC

Acrylic acid 5.9 0.92 6.7 4.7 80 5.4

Aniline 1 0.069 3.2 5.2 100 0.9

sec-Butanol 450 7.2 16 52 860 18

p-tert-Butylphenol 0.5 0.16 11 7.1 6.1 18

Caprolactam 10 1.2 7.8 10 6.0 0.9 / 18

Cyclohexanone 25 9.5 8.3 13 1000 5.4

Ethylenediamine 18 0.044 6.5 5.2 70 0.9 / 18

Glutaraldehyde 0.25 0.074 1.7 0.12 87 18

Isoprene 5.7 0.05 7.9 160 7500 18

Melamine 10 3.1 17 4.2 0.038 0.9 / 18

Resultaat voor 10 stoffen


Evaluatie op basis van 10 stoffen

MAC op basis van R-zinnen onnodig conservatief voor systemisch en lokaal effect

LD50 en Kow redelijk voor systemisch effect LC50 systemisch en lokaal verrassend goed met

missers door bv huidsensibilisatie RD50 niet goed te beoordelen met deze stoffen Verwaarloosbare dosis (TTC) alleen bruikbaar,

als TTC met een factor 100 vergroot wordt.


Aanbeveling 1

Identificeer stof Naam CAS-nummer

Welke gegevens beschikbaar Molecuul structuur Huid- en oogirritatie Huidsensibilisatie Ames test Acute toxiciteit


Aanbeveling 2

Pas methode 1 tot 6 toe rekeninghoudend met locale of systemische effecten Bepaal gevaarscategorie op basis van R-zinnen MTD uit LD50 en LogKow LC50 TTC RD50 Vergelijk structuur


Aanbeveling 3

Integreer de resultaten Selecteer de laagste grenswaarde zonder gebruik te

maken van de R-zinnen Vergelijk deze laagste grenswaarde met die op basis

van R-zinnen

Stel een voorlopige grenswaarde vast

NVT-Arbeidstoxicologie 15 maart 20071 Richtlijnen voor het vaststellen van werkplekgrenswaarden voor...

Documents

Transcript of NVT-Arbeidstoxicologie 15 maart 20071 Richtlijnen voor het vaststellen van werkplekgrenswaarden voor...