Magenwirksame Pharmaka - Goethe University …...Chronische Gastritis • Typ A = Autoimmungastritis...

Vorlesung Pharmakologie des Gastrointestinaltrakts

Magenwirksame Pharmaka

Prof. Dr. Jochen Klein

Folien: Prof. Dr. Achim Schmidtko

Anatomie des Gastrointestinaltraktes

Anatomie des Magens

Zelltypen der Magenschleimhaut

Magenwirksame Pharmaka

• Protonenpumpeninhibitoren

• H2-Antihistaminika

• Antazida

• Misoprostol

• Pirenzepin

• Sucralfat

Protonenpumpe(H+/K+-ATPase)

Belegzelle

K+

Cl-

Mukosa Lumen

Stimulation der HCl-Produktion in Belegzellen

H+

K+

Acetyl-cholin

Pos

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Fas

er


Belegzelle

K+

Cl-

Mukosa Lumen

N.Vagus

Gastrin

Histamin

Rezeptoren Reize(chemisch,

mechanisch)

Mast-zelle

efferent

afferent

Blut


H+

K+

G-Zelle

HCl

Gq

CC

K2

Acetyl-cholin

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Fas

er AC

cAMP ↑

Ca2+ ↑


PKA

PKC

Belegzelle

K+

Cl-

Mukosa Lumen

N.Vagus

Gastrin

Histamin


mechanisch)

Mast-zelle

efferent

afferent

Blut


H+

K+

G-Zelle

HCl

Gq

CC

K2

Gi

EP3

Acetyl-cholin

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Fas

er AC

cAMP ↑

Ca2+ ↑

PGE2 Protonenpumpe(H+/K+-ATPase)

PKA

PKC

Belegzelle

COX-1Arachidonsäure

K+

Cl-

Mukosa Lumen

N.Vagus

Gastrin

Histamin


mechanisch)

Mast-zelle

efferent

afferent

Blut


H+

K+

G-Zelle

HCl

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Fas

er AC

cAMP ↑

Ca2+ ↑


PKA

PKC

Belegzelle


K+

Cl-

Mukosa Lumen

N.Vagus

Gastrin

Histamin


mechanisch)

Mast-zelle

efferent

afferent

Blut


H+

K+

G-Zelle

PPI

Pirenzepin

H2-Antihistaminika

Misoprostol

Sucralfat

Antazida

PPI: Kinetik des Omeprazols

Omeprazol

Resorption im Dünndarm

Blut

Wirkungsmechanismus von Protonenpumpeninhibitoren (PPI)

Spiroderivat Sulfensäure

Sulfenamid

-H2O

+H2O

Belegzelle

Kanalikuli /

sekretorische

Vesikel

H+

K+

irreversibel

H+

• Applikation als magensaftresistente Formulierung

• Prodrugs, die erst in sekretorischen Vesikeln und Kanalikuli der Belegzelle

(saures Milieu, pH < 4) in die aktiven Metaboliten umgewandelt werden

• irreversible Hemmung der H+/K+-ATPase => Wirkung über 24 h trotz kurzer HWZ

• bewirken eine fast vollständige Unterdrückung der Salzsäuresekretion

Vaupel – Anatomie, Physiologie, Pathophysiologie des Menschen

Protonenpumpeninhibitoren (PPI)Pantoprazol, Omeprazol, Esomeprazol u.a.

IND:

UAW:

• Therapie der Refluxösophagitis und des Ulcus ventriculi/duodeni

• Rezidivprophylaxe bei Ulcus ventriculi/duodeni

• Behandlung und Prophylaxe des NSAID-induzierten Ulcus

• Eradikation von Helicobacter pylori in Kombination mit Antibiotika

• Zollinger-Ellison-Syndrom (bei Gastrin-produzierenden Tumoren)

• gastrointestinal: Bauchschmerzen, Obstipation, Diarrhoe, Blähungen etc.

• Kopfschmerzen

• Hypomagnesiämie und Störungen des Knochenstoffwechsels bei Langzeitanwendung in hoher Dosis (Störung der intestinalen Mg2+/Ca2+-Resorption)

• evtl. bakterielle Infektionen (verminderte Säurebarriere)

• Seh- und Hörstörungen bei zu schneller intravenöser Applikation

Protonenpumpeninhibitoren (PPI)Pantoprazol, Omeprazol, Esomeprazol u.a.

INT: • Metabolisierung v.a. über CYP2C19 (untergeordnet auch CYP3A4)

• verminderte Resorption von Vitamin B12 (säureabhängige Freisetzung aus der Nahrung)

• verminderte Resorption pH-abhängig resorbierter Pharmaka, z.B. einige HIV-Proteaseinhibitoren und Azol-Antimykotika

geringstes CYP-Interaktionsrisiko vermutlich bei Pantoprazol

=> Interaktionen z.B. mit Clopidogrel möglich

HCl

Gq

CC

K2

Gi

EP3

Acetyl-cholin

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Fas

er AC

cAMP ↑

Ca2+ ↑


PKA

PKC

Belegzelle


K+

Cl-

Mukosa Lumen

N.Vagus

Gastrin

Histamin


mechanisch)

Mast-zelle

efferent

afferent

Blut


H+

K+

G-Zelle

PPI

H2-Antihistaminika

H2-AntihistaminikaRanitidin u.a.

IND:

UAW:

• Therapie der Refluxösophagitis und des Ulcus ventriculi/duodeni

• Rezidivprophylaxe bei Ulcus ventriculi/duodeni

• Zollinger-Ellison-Syndrom (bei Gastrin-produzierenden Tumoren)

• Intensivmedizin: Prophylaxe eines Säureaspirationssyndroms

• relativ gut verträglich

• gelegentlich Kopfschmerzen, Schwindel, Müdigkeit

• gelegentlich Bauchschmerzen, Diarrhoe, Obstipation, Übelkeit

• Blockade von H2-Rezeptoren an den Belegzellen

=> Hemmung der basalen Säuresekretion (ca. 90 %) und der Histamin-stimulierten

Säuresekretion (ca. 50 %)

• schwächere Wirkung als Protonenpumpenhemmer

• Cimetidin: zusätzlich Androgenrez.-Antagonist und starker CYP-Inhibitor => obsolet

=> Nachteil: geringere Ulkus-HeilungsratenVorteil: geringere Beeinträchtigung der Säurebarriere (Infektionsschutz)

Antazida

• Puffer, die die Magen-Salzsäure neutralisieren oder binden, z.B.

Magnesiumhydroxid: schneller Wirkeintritt, laxierend

Aluminiumhydroxid: etwas langsamer Wirkeintritt, obstipierend

fixe Kombinationen

sinnvoll Schichtgitterantazida (z.B. Magaldrat, Hydrotalcit): etwas höhere

Pufferkapazität als Magnesium-/Aluminiumhydroxide

• Vorteil: schneller Wirkeintritt

• Nachteil: bei Refluxösophagitis oder Magen-/Darm-Ulcera deutlich geringere

Erfolgsquote als Protonenpumpeninhibitoren oder H2-Antihistaminika

=> nicht Mittel der 1. Wahl

IND:

UAW:

• leichte Refluxbeschwerden, Hyperazidität

• relativ gut verträglich

• evtl. Diarrhoe/Obstipation

• evtl. Hypermagnesiämie/Aluminiumintoxikation bei Langzeittherapie

INT: • adsorptive Eigenschaften => nicht gleichzeitig mit anderen Medikamenten einnehmen

HCl

Gq

CC

K2

Gi

EP3

Acetyl-cholin

Pos

tgan

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Fas

er AC

cAMP ↑

Ca2+ ↑


PKA

PKC

Belegzelle


K+

Cl-

Mukosa Lumen

N.Vagus

Gastrin

Histamin


mechanisch)

Mast-zelle

efferent

afferent

Blut


H+

K+

G-Zelle

PPI

H2-Antihistaminika

Misoprostol

Antazida

Wirkmechanismus von Misoprostol Arachidonsäure

PGG2

5-HPETE

15-HPETE

5,6-Epoxy-tetraen

LTA4

PGH2

5-LOX

15-LOX

LXA4LTB4LTE4PGF2α TXA2PGE2PGD2PGI2

12-LOX

LTC4

LTD4

COX 1/2

IP DP1 DP2

PGFSynthase

TXA Synthase

H-PGDS L-PGDS

PGI Synthase

mPGES-1mPGES-2

cPGES

EP1 EP2 EP3 EP4 TP FP CysLT1

CysLT2

BLT1 BLT2 ALX

COX 1/2

LTA4Hydrolase

5-LOX

5-LOX

LTC4Synthase

Misoprostol

BEDEUTUNG DER SCHLEIMSCHICHT

Prostaglandin-E-DerivateMisoprostol

IND:

UAW:

• Protektion des NSAID-induzierten Ulcus ventriculi/duodeni

• sehr häufig Diarrhoe (20-40 %), Bauchschmerzen (20 %) und Übelkeit

• Kopfschmerzen, Benommenheit

• Prostaglandin E1-Derivat

• Stimulation von EP3-Prostanoidrezeptoren an den Belegzellen

=> Hemmung der Säuresekretion

• Protektion des NSAID-induzierten Ulkus in klinischen Studien belegt

• als magenwirksames Pharmakon nur in Fixkombination mit Diclofenac im Handel

• deutlich schlechter verträglich als PPI oder H2-Antihistaminika

• kann Uteruskontraktionen auslösen

KI: • Schwangerschaft (Gefahr der Weheninduktion)

• entzündliche Darmerkrankungen

• Parasympatholytikum mit bevorzugter Blockade von M1- und M3-Rezeptoren (u.a. an autonomen Ganglienzellen und Belegzellen)=> Reduktion der Magensäuresekretion

• geringere säuresekretionshemmende Wirksamkeit als PPI oder H2-Antihistaminika

• häufig anticholingerge UAW (z.B. Akkomodationsstörungen, Mundtrockenheit, Obstipation, Harnverhalt)

• basisches Aluminium-Saccharose-Sulfat

• soll auf Ulkusoberfläche Komplexverbindungen mit basischen Proteinen bilden=> evtl. Protektion vor gewebsschädigender Wirkung von Protonen etc.=> evtl. schnelleres Abheilen von Ulcera

• deutlich geringere Wirksamkeit als PPI oder H2-Antihistaminika

• UAW: häufig Obstipation

Pirenzepin

Weitere magenwirksame Pharmaka

=> selten therapeutisch verwendet

Sucralfat

=> selten therapeutisch verwendet

SUCRALFAT

• Absorption von Pepsin & GS

• schmerzlindernd

• Freisetzung von PGs

Gastroösophageale Refluxkrankheit (= GERD)


• gastroösophagealer Reflux = Rückfluss von Mageninhalt in die Speiseröhre über insuffizienten Sphinkterschluss

physiologischer Reflux: gelegentlich bei Gesunden, z.B. nach fettreicher Mahlzeit und Alkoholkonsum

GERD: Gesundheitsrisiko und/oder Störung der Lebensqualität durch Reflux

bei ca. 20 % der Bevölkerung

40 % der GERD-Patienten haben endoskopisch erkennbare Läsionen(= Refluxösophagitis)

5 % der GERD-Patienten entwickeln einen Barrett-Ösophagus(= Umwandlung des Epithels der Speiseröhre, Präkanzerose!)

Lüscher – Module Innere Medizin


• Häufige Ursachen:

Insuffizienz des Ösophagus-Sphinkters unklarer Genese (am häufigsten)

abdominelle Adipositas

fortgeschrittene Schwangerschaft (ca. 50% aller Schwangeren)

chirurgische Eingriffe an Ösophagus und Magen

• Symptome:

Sodbrennen (75 %) = brennende retrosternale Schmerzen („heart-burn“), besonders im Liegen und nach Mahlzeiten

Druckgefühl hinter dem Sternum (wie bei KHK)

Luftaufstoßen (60 %); Schluckbeschwerden (50 %)

Regurgitation von Nahrungsresten (40 %)

epigastrische Schmerzen und Brennen (30 %)

Therapie der gastroösophagealen Refluxkrankheit (= GERD)

1) Allgemeinmaßnahmen: Gewichtsnormalisierung, keine Mahlzeiten am späten Abend, Meidung individuell schlecht verträglicher Speisen etc.

• Protonenpumpeninhibitoren (z.B. Omeprazol, Pantoprazol) = Mittel der 1. Wahl

höchste und schnellste Heilungsraten im Vergleich zu anderen Pharmaka

meist initial hohe Dosis (=> schnelle Abheilung von Läsionen), dann niedrige Erhaltungsdosis

Langzeittherapie problematisch => Absetzversuche

2) Pharmakotherapie:

• H2-Antihistaminika (z.B. Ranitidin) oder Antazida = Mittel der 2. Wahl

deutlich schwächere Wirkung als PPI

nur bei leichten Refluxbeschwerden ohne Refluxösophagitis indiziert

3) Chirurgische Eingriffe:

• z.B. Umschlingen des Ösophagus mit Fundus-manschette => Druckerhöhung im Ösophagussphinkter

Chronische Gastritis

Chronische Gastritis

• Typ A = Autoimmungastritis (ca. 5 %)

Bildung von Antikörpern gegen Parietalzellen, H+/K+-ATPase, Intrinsic Factor etc. => Magensäure ↓, Vitamin B12-Mangel

reflektorische Steigerung der Gastrin-Sekretion => Tumor-Risiko etc.

• Typ B = Bakterielle Gastritis (ca. 80 %)

• Typ C = Chemische Gastritis (ca. 15 %)

Infektion der Magenschleimhaut mit Helicobacter pylori (HP)

mit zunehmendem Alter steigt die HP-Besiedelung

Prävalenz in Deutschland ca. 30 %

durch NSAID oder Gallereflux induziert

Symptome:

Ursachen (ABC-Klassifikation):

• oft keine Symptome

• unspezifische Oberbauchbeschwerden

Prinz – Der Gastroenterologe 2010

Helicobacterpylori

Macrophages &

Neutrophils Epithelial cells

Inflammation

Inflammation

HCl

J.R. Warren &B. Marshall,Nobelpreis 2005

Therapie der chronischen HP-positiven Gastritis (Typ B)

HP-Eradikationstherapie

• Tripel-Therapie über 7-14 Tage (= Standard):

PPI + Clarithromycin + Amoxicillin (= französische Tripel-Therapie)

PPI + Clarithromycin + Metronidazol (= italienische Tripel-Therapie)

• Quadrupeltherapie über 10 Tage (bei hoher Clarithromycin-Resistenzrate)

PPI + Metronidazol + Tetracyclin + Bismut

• => HP-Eradikationsrate bis ca. 90 %

• Absolute Indikationen:

bereits bestehendes Ulcus ventriculi oder duodeni

Obere gastrointestinale Blutung unter NSAID

Langzeittherapie mit NSAID bei Risikopatienten

Indikationen für eine HP-Eradikation (Beispiele)

• Relative Indikationen:

Magenkarzinomprophylaxe bei Risikopatienten (z.B. Karzinom in der Familie)

• „Kann“ Indikationen:

asymptomatische Infektion

Gastroduodenale Ulkuskrankheit• Erosion

• Ulkus

= oberflächlicher Epitheldefekt der Mukosa

= tieferer Defekt der Mukosa, oft mit weißlichem Fibrinbelag

• Ätiologie: Komplikation einer chronischen HP-Gastritis bei einigen Patienten

Rauchen (ulkusbegünstigender Begleitfaktor)

akutes Stressulkus (v.a. unter intensivmedizinischer Behandlung nach Polytrauma, Verbrennung, großen Operationen etc.)

NSAID-Therapie

hohe NSAID-Dosis, Therapiedauer > 3 Monate; Alter > 65. Lebensjahr gastrointest. Erkrankungen, z.B. HP, bestehendes Ulkus, Colitis ulcerosa Komedikation mit Glucocorticoiden, Antikoagulanzien,

Thrombozytenaggregationshemmern, Bisphosphonaten

Risikofaktoren des NSAID-induzierten Ulkus:

Lüscher – Module Innere Medizin

Magenulkus nach erfolgreicher Therapie

Gastroduodenale Ulkuskrankheit

• Symptome:

Ulcus ventriculi: Schmerzen nach dem Essen oder nahrungsunabhängig

Ulcus duodeni: Schmerzen im Epigastrium, Besserung durch Essen

NSAID-induziertes Ulkus: meist keine Schmerzen

• Komplikationen:

Blutung (20 % aller Ulkuspatienten)

Perforation (5 % aller Ulkuspatienten)

bei chronischem Ulkus karzinomatöse Entartung, Stenosen etc.

• Therapie:

HP-positives Ulkus: HP-Eradikation

NSAID-induziertes Ulkus:

NSAID ersetzen z.B. durch Coxibe / Metamizol / Paracetamol

Protektion durch Comedikation mit PPI (alternativ Misoprostol)

Operationen bei häufigen starken Blutungen

VERORDNUNGEN VON MAGEN-DARM-THERAPEUTIKA

• OMEPRAZOL 926 MIO. DDD (0,23 €/TAG)

• ESOMEPRAZOL 133 MIO. DDD ( DTO. )

• PANTOPRAZOL 2.067 DDD (0,21 €/TAG)

• LANSOPRAZOL 24 MIO. DDD (0,21 €/TAG)

• RANITIDIN 56 MIO. DDD (0,31 €/TAG)

• PIRENZEPIN 2,1 MIO. DDD (0,56 €/TAG)

• SUCRALFAT 1,4 MIO. DDD (1,69 €/TAG)

• ANTAZIDA FREI VERKÄUFLICH

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