BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

=========

ĐỖ THỊ HẠNH

NGHI£N CøU HIÖU QU¶ KIÓM SO¸T HEN

B»NG OXIDE NITRIC KHÝ THë RA ë TRÎ EM TR£N 5 TUæI

T¹I BÖNH VIÖN NHI TRUNG ¦¥NG

Chuyên ngành : Nhi khoa

Mã số : 62720135

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

PGS.TS. Nguyễn Thị Diệu Thúy

HÀ NỘI - 2019

LỜI CẢM ƠN

Tôi xin được bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới:

PGS.TS. Nguyễn Thị Diệu Thuý - người thầy đã hết lòng truyền đạt

kiến thức, hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và tiến hành

nghiên cứu.

Tôi cũng xin được bày tỏ lời cảm ơn chân thành tới:

- Các thầy cô Bộ môn Nhi, Bộ môn Sinh lý - Trường Đại học Y Hà Nội.

Thầy cô đã nhiệt tình dạy bảo, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập.

- Đảng ủy, Ban Giám đốc cùng các khoa phòng của Bệnh viện Nhi

Trưng ương, đặc biệt là Khoa Dị Ứng Miễn Dịch Khớp, Khoa Điều trị tự

nguyện B đã tạo mọi điều kiện thuận lợi giúp đỡ tôi công tác, học tập, tiến

hành nghiên cứu và hoàn thành luận án.

- Đảng ủy, Ban Giám hiệu, phòng Đào tạo Sau đại học trường Đại học Y

Hà Nội, đã giúp đỡ tôi trong thời gian học tập tại trường.

- Những bệnh nhân và người nhà bệnh nhân đã nhiệt tình giúp tôi thực

hiện nghiên cứu, cung cấp cho tôi những số liệu vô cùng quý giá để tôi hoàn

thành luận án.

Tôi vô cùng biết ơn cha mẹ, gia đình, những người thân, bạn bè, đồng

nghiệp đã khích lệ, động viên, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn

thành luận án.

Hà Nội, ngày 20 tháng 10 năm 2019.

Tác giả luận án

Đỗ Thị Hạnh

LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Đỗ Thị Hạnh, nghiên cứu sinh khóa 34 trường Đại học Y Hà Nội,

chuyên ngành Nhi khoa, tôi xin cam đoan:

1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của

PGS.TS Nguyễn Thị Diệu Thuý

2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được

công bố tại Việt Nam.

3. Tôi xin cam đoan các số liệu được sử dụng trong luận án này là trung

thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi

nghiên cứu.

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật với những cam kết này.

Hà Nội, ngày 20 tháng 10 năm 2019

Tác giả

Đỗ Thị Hạnh

CÁC CHỮ VIẾT TẮT

Chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt

ACT Asthma Control Test Test kiểm soát hen

ACQ Asthma control questionnaire Câu hỏi kiểm soát hen

AI Airway inflammation Viêm đường thở

AIA Aspirin-intolerant asthma Hen liên quan đến sử dụng

aspirin

AHR Airway hyperresponsiveness

Tăng phản ứng đường thở

ATS American Thoracic Society Hiệp hội lồng ngực Mỹ

AUC Area under the curve Diện tích dưới đường cong

BC Bạch cầu

BMI Body mass index Chỉ số khối cơ thể

CANO Alveolar nitric oxide

concentration

Nồng độ oxide nitric tại phế

nang

CC/TLC Closing capacity/ Total lung

capacity

Dung tích khí cặn/Dung tích

toàn phổi

cGMP Cyclic guanosine

monophosphate

CNHH Chức năng hô hấp

dN2 The slope of the nitrogen

single breath washout test

Test kiểm tra nồng độ

nitrogen thở ra

EA Eosinophilic asthma Hen tăng bạch cầu ái toan

EIB Excersice induced asthma Hen do gắng sức

ERS European Respiratory Society Hội hô hấp Châu Âu

Chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt

EVW Episodic viral wheeze Khò khè từng đợt do virus

FEF Forced expiratory flow Lưu lượng thở ra gắng sức

FeNO Fraction exhaled nitric oxide Nồng độ NO khí thở ra

FEV1 Forced expiratory volume in

one second

Thể tích thở ra tối đa trong

giây đầu tiên

FRC Function residual capacity Dung tích cặn chức năng

FVC Forced vital capacity Dung tích sống tối đa

GINA Global initiative for asthma Hội hen toàn cầu

HDM House dust mite Mạt nhà

HPQ Hen phế quản

ICS Inhaled corticosteroids Corticosteroid dạng hít

IgE Immunoglobulin E IgE

IL Interleukin IL

ISAAC The International Study

of Asthma and Allergies in

Childhood

Nghiên cứu Quốc tế về hen

và dị ứng ở trẻ em

KS Kiểm soát

MGA Mixed granulocytic asthma Hen tăng cả bạch cầu ái toan

và bạch cầu trung tính

NA Neutrophitic asthma Hen tăng bạch cầu đa nhân

trung tính

NEA Non-Eosinophil asthma Hen không tăng bạch cầu ái

toan

NO Oxide nitric Khí NO

NOS NO synthase Men tổng hợp NO

PEF Peak expiratory flow Lưu lượng đỉnh

Chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt

PGA Paucigranulocytic asthma Hen không tăng bạch cầu ái

toan và bạch cầu trung tính

RV Residual volume Thể tích khí cặn

SABA Short acting beta 2 agonist Thuốc kích thích 2 tác dụng

nhanh

SARP Servere asthma reseach

program

Chương trình nghiên cứu

hen phế quản nặng

TB Tế bào

Th T helper lymphocyte Tế bào T hỗ trợ

Th2 T helper lymphocyte 2 Tế bào lympho Th2

TLC Total lung capacity Dung tích toàn phổi

TNF-α Tumor necrosis fator alpha Yếu tố hoại tử u

WHO World Health Oganization Tổ chức y tế thế giới

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1

Chương 1: TỔNG QUAN ............................................................................... 3

1.1. Khái niệm hen phế quản ....................................................................... 3

1.2. Dịch tễ học hen phế quản ...................................................................... 3

1.3. Các yếu tố nguy cơ gây hen phế quản ................................................. 4

1.4. Cơ chế sinh bệnh học của hen phế quản ............................................... 5

1.4.1. Viêm đường thở ............................................................................. 5

1.4.2. Hen tăng bạch cầu ái toan ............................................................. 5

1.4.3. Hen không tăng bạch cầu ái toan ................................................... 6

1.4.4. Tăng phản ứng đường thở ............................................................. 7

1.4.5. Thay đổi cơ trơn phế quản ............................................................. 8

1.4.6. Tắc nghẽn đường thở ..................................................................... 8

1.4.7. Tái tạo lại cấu trúc đường thở ........................................................ 8

1.5. Sinh tổng hợp Oxide nitric .................................................................. 10

1.5.1. Nguồn gốc của NO tại phế quản .................................................. 11

1.5.2. Nguồn gốc của NO tại phế nang .................................................. 12

1.5.3. Mô hình khí động học của NO trong khí thở ............................... 12

1.5.4. Tác dụng sinh lý của Oxide nitric ................................................ 15

1.5.5. Phương pháp đo nồng độ Oxide nitric khí thở ra......................... 17

1.5.6. Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ Oxide nitric ........................ 18

1.6. Chẩn đoán hen ở trẻ em trên 5 tuổi và người lớn ............................... 20

1.6.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán hen theo GINA 2015 ................................ 20

1.6.2. Khuyến cáo chẩn đoán hen theo nồng độ FeNO ......................... 22

1.7. Kiểm soát hen...................................................................................... 26

1.7.1. Phân mức độ kiểm soát hen theo GINA 2015 ............................. 27

1.7.2. Đánh giá kiểm soát hen theo ACT .............................................. 28

1.7.3. Kiểm soát hen theo nồng độ FeNO .............................................. 30

1.8. Một số nghiên cứu về nồng độ Oxide nitric khí thở ra tại Việt Nam . 37

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. 39

2.1. Đối tượng nghiên cứu .......................................................................... 39

2.1.1. Địa điểm nghiên cứu ..................................................................... 39

2.1.2. Thời gian nghiên cứu .................................................................... 39

2.1.3. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân .................................................... 39

2.1.4. Tiêu chuẩn loại trừ ........................................................................ 39

2.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán hen ở trẻ em trên 5 tuổi và người lớn .............. 40

2.3. Các xét nghiệm cận lâm sàng ............................................................... 40

2.4. Phương pháp nghiên cứu ...................................................................... 40

2.4.1. Thiết kế nghiên cứu ....................................................................... 40

2.4.2. Cỡ mẫu nghiên cứu ....................................................................... 40

2.4.3. Các biến số nghiên cứu ................................................................. 41

2.5. Xử lý số liệu ......................................................................................... 55

2.6. Đạo đức nghiên cứu ............................................................................. 56

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................ 58

3.1. Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu .................................................... 58

3.1.1. Đặc điểm về chức năng hô hấp ..................................................... 61

3.1.2. Đặc điểm Oxide nitric khí thở ra của nhóm bệnh nhân nghiên cứu ... 62

3.2. Phân bố các nhóm kiểu hình hen ......................................................... 68

3.3. Mối liên quan giữa nồng độ NO đường thở (FeNO và CANO) với một

số đặc điểm cận lâm sàng.................................................................... 75

3.3.1. Mối liên quan giữa FeNO và CANO ............................................ 75

3.3.2. Mối tương quan giữa nồng độ Oxide Nitric với với chỉ số FEV1... 75

3.3.3. Mối tương quan giữa nồng độ Oxide nitric và bạch cầu ái toan

trong máu ngoại vi ...................................................................... 76

3.4. Đánh giá kiểm soát hen ........................................................................ 78

Chương 4: BÀN LUẬN ................................................................................. 86

4.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu ......................................... 86

4.2. Giá trị Oxide nitric khí thở ra ............................................................... 90

4.4. Kiểu hình hen phế quản ....................................................................... 96

4.3. Mối tương quan giữa nồng độ Oxide nitric khí thở ra và một số đặc

điểm cận lâm sàng ............................................................................. 107

4.4. Đánh giá tình trạng kiểm soát hen ở trẻ em ....................................... 111

KẾT LUẬN .................................................................................................. 116

KIẾN NGHỊ ................................................................................................. 118

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CỦA TÁC GIẢ ĐÃ

CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1: Phân loại mức độ hen theo GINA 2015 ..................................... 21

Bảng 1.2: Độ nhậy, độ đặc hiệu, giá trị dự đoán dương tính, âm tính của

mỗi test chẩn đoán hen ................................................................ 25

Bảng 1.3: Phân mức độ kiểm soát hen theo GINA 2015 ............................ 27

Bảng 1.4: Khuyến cáo chẩn đoán và kiểm soát hen theo nồng độ FeNO ở

trẻ em tại Tây Ban Nha ............................................................... 32

Bảng 3.1: Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu ................................ 58

Bảng 3.2: Đặc điểm chức năng hô hấp của đối tượng nghiên cứu.............. 61

Bảng 3.3: Đặc điểm chức năng hô hấp theo mức độ nặng bệnh hen .......... 62

Bảng 3.4: Liên quan giữa oxit nitric với BMI ............................................. 64

Bảng 3.5: Liên quan giữa nồng độ Oxide nitric với FEV1 ......................... 65

Bảng 3.6: Liên quan giữa nồng độ Oxide nitric với chỉ số Gaensler .......... 65

Bảng 3.7: Liên quan giữa nồng độ Oxide nitric với số lượng bạch cầu ái

toan trong máu ............................................................................ 66

Bảng 3.8: Liên quan giữa nồng độ Oxide nitric với nồng độ IgE máu ....... 67

Bảng 3.9: Kiểu hình hen theo tuổi khởi phát hen ........................................ 68

Bảng 3.10: Kiểu hình hen theo mức độ nặng bệnh hen ................................ 69

Bảng 3.11: Kiểu hình hen theo số lượng bạch cầu ái toan trong máu ngoại vi .. 70

Bảng 3.12: Kiểu hình hen phế quản theo nồng độ FeNO ............................. 71

Bảng 3.13: Kiểu hình hen phế quản theo nồng độ CANO ............................ 72

Bảng 3.14: Kiểu hình hen theo FEV1 ........................................................... 73

Bảng 3.15: Kiểu hình hen phế quản theo nồng độ IgE máu ......................... 74

Bảng 3.16: Đánh giá tỷ lệ kiểm soát hen hoàn toàn trong thời gian điều trị

theo phân nhóm FeNO ................................................................ 83

Bảng 3.17: Đánh giá tỷ lệ kiểm soát hen hoàn toàn trong thời gian điều trị

theo phân nhóm CANO .............................................................. 83

Bảng 3.18: Đánh giá tỷ lệ kiểm soát hen hoàn toàn trong thời gian điều trị

theo phân nhóm bạch cầu ái toan máu. ....................................... 84

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1: Tuổi khởi phát hen của trẻ ...................................................... 59

Biểu đồ 3.2: Phân bố BMI của trẻ hen phế quản ......................................... 59

Biểu đồ 3.3: Tiền sử mắc các bệnh dị ứng của bệnh nhân HPQ ................. 60

Biểu đồ 3.4: Đặc điểm test lẩy da với các dị nguyên hô hấp ở trẻ HPQ ..... 60

Biểu đồ 3.5: Phân mức độ nặng của hen ..................................................... 61

Biểu đồ 3.6: Nồng độ oxide nitric khí thở ra của trẻ HPQ và trẻ khỏe mạnh .. 62

Biểu đồ 3.7: Diện tích dưới đường cong ROC của FeNO, CANO ở trẻ HPQ .. 63

Biểu đồ 3.8: Nồng độ FeNO theo mức độ nặng của hen ........................... 63

Biểu đồ 3.9: Nồng độ CANO theo mức độ nặng bệnh hen ......................... 64

Biểu đồ 3.10: Mối tương quan giữa nồng độ FeNO và CANO .................... 75

Biểu đồ 3.11: Mối tương quan giữa nồng độ FeNO với FEV1 ..................... 75

Biểu đồ 3.12: Mối tương quan giữa nồng độ CANO với FEV1 ................... 76

Biểu đồ 3.13: Mối tương quan giữa FeNO với số lượng bạch cầu ái toan

trong máu ngoại vi .................................................................. 76

Biểu đồ 3.14: Mối tương quan giữa CANO với số lượng bạch cầu ái toan

trong máu ngoại vi .................................................................. 77

Biểu đồ 3.15: Mối tương quan giữa FeNO với nồng độ IgE máu................. 77

Biểu đồ 3.16: Mối tương quan giữa CANO với nồng độ IgE máu ............... 78

Biểu đồ 3.17: Số trẻ tham gia nghiên cứu trong quá trình theo dõi điều trị hen .. 78

Biểu đồ 3.18: Số lần sử dụng SABA trung bình trong một tháng ................ 79

Biểu đồ 3.19: Đánh giá kiểm soát hen theo GINA 2015............................... 79

Biểu đồ 3.20: Mức độ kiểm soát hen theo ACT trong quá trình theo dõi điều

trị dự phòng ............................................................................. 80

Biểu đồ 3.21: Điểm kiểm soát hen trung bình theo ACT trong thời gian điều

trị dự phòng ............................................................................. 80

Biểu đồ 3.22: Mức độ kiểm soát hen theo nồng độ FeNO ............................ 81

Biểu đồ 3.23: Sự thay đổi một số giá trị chức năng hô hấp trong quá trình

theo dõi điều trị hen ................................................................ 81

Biểu đồ 3.24: Sự thay đổi nồng độ Oxide nitric khí thở ra trong quá trình

theo dõi điều trị hen ................................................................ 82

Biểu đồ 3.25: So sánh mức độ kiểm soát hen theo GINA, ACT, FeNO....... 82

Biểu đồ 3.26: Liều ICS trung bình trong quá trình điều trị. .......................... 84

Biểu đồ 3.27: Mối tương quan giữa nồng độ FeNO, CANO với ACT ......... 85

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1: Cơ chế sinh bệnh học của hen phế quản ...................................... 9

Hình 1.2: Ba dạng đồng phân của NO ....................................................... 10

Hình 1.3: Nguồn gốc của NO tại phế quản ................................................ 11

Hình 1.4: Nguồn gốc của NO tại phế nang ................................................ 12

Hình 1.5: Sự tạo thành NO theo mô hình hai ngăn .................................... 14

Hình 1.6: Đo nồng độ NO khí thở ra với lưu lượng 50ml/s ...................... 15

Hình 1.7: Sơ đồ biểu diễn kỹ thuật đo hóa huỳnh quang ........................... 17

Hình 1.8: So sánh độ nhậy và độ đặc hiệu của FeNO với hô hấp ký và số

lượng bạch cầu ái toan trong đờm. ............................................. 24

Hình 1.9: Nồng độ FeNO ở hai nhóm trẻ hen kiểm soát và không kiểm soát... 34

Hình 2.1: Đường cong lưu lượng thể tích bình thường và ở bệnh nhân HPQ .. 48

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hen phế quản (HPQ) là bệnh viêm mạn tính của đường hô hấp với các

biểu hiện ho, khò khè, thở nhanh, khó thở thì thở ra tái đi tái lại. HPQ được

xem là một vấn đề sức khỏe nghiêm trọng vì bệnh có xu hướng gia tăng ở

nhiều quốc gia và ở mọi lứa tuổi, đặc biệt ở trẻ em [1]. Ước tính sẽ có khoảng

400 triệu người mắc hen trên toàn thế giới vào năm 2025 [2]. Theo tổ chức Y

tế thế giới (WHO), ước tính mỗi năm có khoảng 15 triệu người không có khả

năng lao động và 250 000 người tử vong vì bệnh hen. Có khoảng 500 000

bệnh nhân hen phải nhập viện điều trị mỗi năm, trong đó 34,6% là bệnh nhân

dưới 18 tuổi [3].

Cho đến nay vấn đề chẩn đoán, điều trị và dự phòng hen ở trẻ em còn

gặp nhiều khó khăn do HPQ có kiểu hình lâm sàng đa dạng và mức độ đáp

ứng điều trị thay đổi tùy từng cá thể. Quá trình chẩn đoán, theo dõi điều trị

hen chủ yếu dựa vào đánh giá triệu chứng lâm sàng và đo chức năng hô hấp

(CNHH). Đánh giá kiểm soát hen dựa trên bộ câu hỏi thường không hoàn

toàn khách quan, phụ thuộc vào sự quan tâm và trình độ học vấn của cha mẹ

trẻ cũng như sự nhận thức khác nhau ở từng độ tuổi của trẻ. Giá trị CNHH

thường thay đổi chậm sau nhiều tháng.

Ngày nay, với sự phát triển của ngành sinh học phân tử, các nhà khoa

học đã hiểu rõ hơn về cơ chế sinh bệnh học của hen. Có nhiều chất chỉ điểm

sinh học được phát hiện giúp đánh giá tình trạng viêm tại đường dẫn khí như

nồng độ periostin trong máu, số lượng bạch cầu ái toan trong đờm, phân lập tế

bào viêm trong dịch rửa phế quản, sinh thiết phế quản... [4]. Bệnh phẩm máu,

đờm, dịch rửa phế quản, sinh thiết phế quản là các kỹ thuật xâm nhập, gây

đau cho trẻ, khó thực hiện, cần có phòng xét nghiệm hiện đại tại các cơ sở y tế

lớn. Một trong những chất chỉ điểm sinh học của hiện tượng viêm có liên

quan đến tăng bạch cầu ái toan là nồng độ NO trong khí thở ra (FeNO) [5].

2

Đo nồng độ FeNO là kỹ thuật không xâm nhập, có thể lặp lại nhiều lần. Các

nghiên cứu chỉ ra FeNO tăng cao ở bệnh nhân hen phế quản so với người

khỏe mạnh [6]. Nồng độ NO khí thở ra cho phép chẩn đoán hen với độ nhạy

80-90%, độ đặc hiệu trên 90% cao hơn so với đo FEV1, PEF [7]. Nồng độ

FeNO giảm rõ rệt sau khi bệnh nhân hen được điều trị bằng corticosteroid

đường toàn thân cũng như tại chỗ. Sự dao động quá mức nồng độ FeNO ở bệnh

nhân hen có thể dự đoán cơn hen cấp [8]. Hen ở trẻ em chủ yếu là hen dị ứng.

Nồng độ FeNO tăng phản ánh kiểu hình hen tăng bạch cầu ái toan, cũng như tiên

lượng bệnh nhân đáp ứng với điều trị bằng corticosteroid. Như vậy đo nồng độ

FeNO đường thở giúp theo dõi điều trị và đánh giá tình trạng kiểm soát hen.

Nhiều nghiên cứu gần đây đã chứng minh rằng HPQ là bệnh không chỉ tổn

thương ở đường dẫn khí gần (khí phế quản lớn) mà ở cả đường dẫn khí xa.

Đây thường là những trường hợp hen mức độ nặng, hiện tượng viêm xảy ra

tại các đường dẫn khí nhỏ kèm theo tình trạng hen chưa được kiểm soát

[9],[10]. Với các tiến bộ trong y học, việc xác định nồng độ NO tại các đường

dẫn khí xa (CANO), phản ánh quá trình viêm xảy ra tại tiểu phế quản và phế

nang đã được tiến hành. Tuy nhiên, hiện nay vai trò của CANO trong chẩn

đoán và kiểm soát hen ở trẻ em cũng như mối liên quan giữa CANO và kiểu

hình HPQ ở trẻ em chưa được nghiên cứu nhiều. Vì vậy, chúng tôi tiến hành

nghiên cứu đề tài này với ba mục tiêu như sau:

1. Xác định kiểu hình hen ở trẻ em trên 5 tuổi tại bệnh viện Nhi trung ương.

2. Nhận xét mối tương quan giữa nồng độ NO khí thở ra (FeNO, CANO)

với một số đặc điểm cận lâm sàng (FEV1, số lượng bạch cầu ái toan

trong máu, nồng độ IgE máu).

3. Đánh giá vai trò của NO khí thở ra trong theo dõi kiểm soát hen ở trẻ

trên 5 tuổi.

3

Chương 1

TỔNG QUAN

1.1. Khái niệm hen phế quản

Hen phế quản là một bệnh lý đa dạng. Hàng năm, chương trình phòng

chống hen toàn cầu (GINA) đều cập nhật về định nghĩa, các thăm dò trong

HPQ cũng như phác đồ điều trị.

GINA 2018 định nghĩa HPQ là bệnh lý không đồng nhất, đặc trưng bởi

tình trạng viêm mạn tính đường thở. Bệnh nhân có tiền sử có các triệu chứng

hô hấp như khò khè, thở nhanh, nặng ngực, ho thay đổi theo thời gian và

cường độ cùng với sự hạn chế thông khí thở ra dao động [11].

Biểu hiện các triệu chứng lâm sàng và mức độ nặng của bệnh thay đổi

ở từng bệnh nhân HPQ, thể hiện tính không đồng nhất của bệnh và gây khó

khăn trong việc thống nhất chẩn đoán, tiên lượng và điều trị HPQ, đặc biệt ở

trẻ em.

1.2. Dịch tễ học hen phế quản

Tần suất mắc hen khác nhau ở mỗi nước trên thế giới, có thể thay đổi từ

2% ở Tartu (Estonia) đến 11,9% ở Melboume (Australia) [12]. Theo báo cáo

của GINA, trên toàn thế giới có khoảng 300 triệu người mắc bệnh hen vào

năm 2004, ước tính sẽ có khoảng 400 triệu bệnh nhân hen vào năm 2025, với

tỷ lệ khoảng 1 bệnh nhân tử vong do hen trong tổng số 250 người chết mỗi

năm [13].

Hen được xem là bệnh hô hấp mạn tính phổ biến nhất ở trẻ em. Trong

những năm gần đây bệnh có xu hướng gia tăng ở lứa tuổi trẻ em và thanh

thiếu niên, đặc biệt ở những nước có thu nhập trung bình-thấp. Hen là một

trong những nguyên nhân chính gây tình trạng nhập viện ở trẻ dưới 5 tuổi

[14]. Có mối liên quan mật thiết giữa cơ địa dị ứng và bệnh hen, khoảng 60%

trẻ học đường mắc bệnh hen có dị ứng với mạt nhà, lông các vật nuôi trong

nhà. Các dị nguyên trong nhà là nguyên nhân chính gây khởi phát cơn hen

4

nặng [15]. Trẻ có cơ địa dị ứng biểu hiện trước 5 tuổi tăng nguy cơ hen dai

dẳng ở lứa tuổi thanh thiếu niên [16].

Tại Việt Nam, khảo sát tỷ lệ mắc hen trên cả nước thấy độ lưu hành

HPQ là 3,9%; trẻ em là 3,2%; người lớn là 4,3%. Tỷ lệ nam/nữ ở trẻ em là

1,63/1 và ở người lớn là 1,24/1. Độ lưu hành hen cao nhất ở Nghệ An (6,9%)

và thấp nhất ở Bình Dương (1,5%). Tỉ lệ mắc HPQ đã tăng gấp đôi trong hơn

20 năm qua, từ 2,5% năm 1981 đến 5% vào năm 2011 [17].

1.3. Các yếu tố nguy cơ gây hen phế quản

Có rất nhiều yếu tố nguy cơ ảnh hưởng đến tiến triển bệnh hen ở trẻ em.

Sự tương tác giữa kiểu gen và môi trường tác động lên quá trình đáp ứng

miễn dịch trong những năm đầu đời đóng vai trò then chốt trong sự phát triển

của hen ở trẻ em.

+ Giới: Cagney và cộng sự nghiên cứu trên 2020 trẻ trong độ tuổi 5-14

tuổi ở miền Tây Sydney- Australia thấy rằng HPQ gặp nhiều ở nam hơn nữ,

với tỷ lệ nam/nữ là 1,5/1 [18]. Soto-Quiros và cộng sự nghiên cứu trẻ độ tuổi

6-7 tuổi, trẻ có tiền sử khò khè, trẻ đang khò khè và trẻ được chẩn đoán hen

phế quản đều gặp tỷ lệ nam nhiều hơn nữ nhưng trẻ nữ thường có các triệu

chứng của đường hô hấp nặng hơn so với trẻ nam [19].

+ Chủng tộc: Một số chủng tộc có khả năng mắc hen nhiều hơn các

chủng tộc khác. Simon nghiên cứu tần suất mắc hen ở trẻ nhỏ tại Los Angeles

từ năm 1999-2000 cho thấy tỷ lệ mắc hen cao nhất ở trẻ da đen (15,8%), trẻ

em da trắng (7,3%), trẻ có nguồn gốc Châu Á (6%), trẻ có nguồn gốc Châu

Mỹ La Tinh (3,9%) với p<0,001 [20].

+ Cơ địa dị ứng: Cơ địa dị ứng là yếu tố tiên đoán cho sự tiến triển của

bệnh hen. Trẻ có nguy cơ mắc hen thường có tiền sử bản thân hoặc gia đình

mắc các bệnh dị ứng như chàm, viêm mũi dị ứng, tăng nồng độ IgE đặc hiệu

với các tác nhân gây dị ứng [21].

5

1.4. Cơ chế sinh bệnh học của hen phế quản

Với sự phát triển của ngành sinh học phân tử, ngày nay các nhà khoa học

đã giải thích được cơ chế sinh bệnh học phức tạp của HPQ. Hen là bệnh được

đặc trưng bởi tình trạng viêm và thay đổi cấu trúc đường thở, tăng phản ứng

đường thở gây hậu quả hạn chế và tắc nghẽn sự lưu thông khí.

1.4.1. Viêm đường thở

Viêm đường thở biểu hiện ở cả hen dị ứng và không dị ứng, cũng như ở

tất cả các mức độ của hen [22]. Câu hỏi được đặt ra là những cá thể hen ở các

mức độ nặng khác nhau có tình trạng viêm giống nhau không?

Ở người hen phế quản, viêm đường thở được mô tả bởi sự tập trung bất

thường của bạch cầu ái toan, bạch cầu đa nhân, lympho bào, tế bào mast, bạch

cầu ưa kiềm, đại thực bào, các tế bào đuôi gai, nguyên bào sợi cơ ở thành phế

quản. Các kiểu hình viêm khác nhau được đặc trưng bởi sự có mặt của một số

loại tế bào viêm khác nhau, đặc biệt là bạch cầu ái toan và bạch cầu đa nhân

trung tính.

Các nghiên cứu về mô bệnh học đã chia ra có ít nhất hai loại viêm đường

thở trong hen phế quản là viêm có tăng bạch cầu ái toan tại đường thở (hen

tăng bạch cầu ái toan) và viêm không tăng bạch cầu ái toan tại đường thở (hen

không tăng bạch cầu ái toan) [23].

1.4.2. Hen tăng bạch cầu ái toan (EA- Eosinophil asthma)

Bạch cầu ái toan là tế bào viêm đặc trưng trong viêm đường thở của

HPQ. Bạch cầu ái toan có khả năng tiết ra các cytokin tiền viêm khác nhau và

các chất trung gian có vai trò quan trọng trong tiến triển của quá trình viêm.

Đó là các protein hạt cơ bản hoạt động với tính chất giống enzyme, các

chemokine, fibrogen, leucotrienes, yếu tố tăng trưởng, các chất trung gian

lipid [cystein, LTC(4)/D(4)/E(4)] đóng vai trò chính trong cơ chế sinh bệnh

học của hen và các tình trạng viêm dị ứng [24].

6

Các nghiên cứu thực nghiệm đã chứng minh bạch cầu ái toan kích thích sự

giải phóng các chất trung gian gây viêm làm co thắt cơ trơn đường thở, tăng

phản ứng phế quản, phá hủy biểu mô phế quản, tắc nghẽn sự lưu thông khí.

Các nghiên cứu đã tìm thấy bằng chứng sự có mặt của bạch cầu ái toan

trong máu ngoại vi, đờm, dịch rửa phế quản, mô đường thở ở bệnh nhân

HPQ. Bạch cầu ái toan tăng trong đờm ở bệnh nhân hen dai dẳng và trong đợt

cấp của trẻ HPQ so với trẻ khỏe mạnh, quá trình tăng này duy trì trong suốt

thời gian của đợt hen cấp và giảm đi sau hai tuần khi trẻ đã ổn định. Số lượng

bạch cầu ái toan trong dịch rửa phế quản có ý nghĩa trong việc đánh giá tình

trạng hen dị ứng ở trẻ em [23].

Bạch cầu ái toan đường thở đóng vai trò quan trọng trong bệnh học của

hen. Xác định số lượng bạch cầu ái toan trong đờm có ý nghĩa trong chẩn

đoán hen, đánh giá mức độ nặng của hen và tình trạng kiểm soát hen.

1.4.3. Hen không tăng bạch cầu ái toan (NEA – Non-eosinophil asthma)

Hen không tăng bạch cầu ái toan đặc trưng bởi triệu chứng lâm sàng và

tăng phản ứng đường thở xảy ra khi không xuất hiện bạch cầu ái toan tại

đường thở. Theo Douwes và cộng sự, có khoảng 50% các trường hợp hen có

tình trạng viêm đường thở không tăng bạch cầu ái toan. NEA có thể gặp trong

tất cả các mức độ của hen [25].

Gibson và cộng sự nghiên cứu viêm đường thở trên 56 người lớn hen dai

dẳng nhận thấy có 59% các trường hợp viêm đường thở không tăng bạch cầu

ái toan. Hơn nữa quan sát cũng nhận thấy tăng số lượng bạch cầu trung tính

và IL-8 trong đờm ở bệnh nhân hen không tăng bạch cầu ái toan [26].

Turner và cộng sự thấy rằng trong suốt đợt hen nặng, khoảng hơn một

nửa bệnh nhân không tăng số lượng bạch cầu ái toan trong đờm. Ở người lớn,

NEA thường phối hợp với tăng bạch cầu trung tính và phản ứng viêm cấp liên

quan với số lượng các cytokine như IL-8, TNF-α đóng vai trò quan trọng

7

trong sự thâm nhiễm và hoạt hóa bạch cầu trung tính tại đường thở. Bệnh

nhân hen nặng thường có tăng cao bạch cầu trung tính trong đờm và trong

mẫu sinh thiết phế quản. Sự tập trung của bạch cầu trung tính trong dịch rửa

phế quản ở bệnh nhân hen nặng cao hơn so với bệnh nhân hen mức độ nhẹ

hoặc trung bình [27].

Khoảng một phần ba trẻ em mắc hen và hơn một nửa trẻ em dưới 12

tháng khò khè có tỷ lệ bạch cầu trung tính cao trên 10% trong dịch rửa phế

quản, là dấu hiệu phản ánh tình trạng nặng. Những trẻ lớn hen mức độ nặng,

đáp ứng kém với điều trị bằng corticosteroid có liên quan với tình trạng NEA,

không thấy xuất hiện bạch cầu ái toan trong đờm.

Ngày nay, cơ chế của hen không tăng bạch cầu ái toan vẫn chưa được

hiểu biết đầy đủ. Các nghiên cứu gợi ý rằng có sự thâm nhiễm của các tế bào

mast trong cơ trơn đường thở hay cơ chế thần kinh có thể giải thích phần nào

cơ chế của tăng phản ứng đường thở trong hen không tăng bạch cầu ái toan.

1.4.4. Tăng phản ứng đường thở (AHR-Airway hyperresponsiveness)

Tăng phản ứng đường thở được chấp nhận là một đặc tính của hen phế

quản. AHR là một tiêu chuẩn trong chẩn đoán hen nhưng không phải tất cả

bệnh nhân có AHR đều mắc hen. Nghiên cứu trên 2363 trẻ em lứa tuổi học

đường từ 8-11 tuổi ở Australia làm test khí dung với histamin, có 6,7% trẻ có

AHR mà không có triệu chứng hoặc được chẩn đoán hen trước đó. AHR có

thể biểu hiện ở các bệnh khác như viêm mũi dị ứng, béo phì. Có khoảng 5,6%

trẻ em được chẩn đoán hen không có biểu hiện tăng phản ứng đường thở [28].

Các nghiên cứu thấy rằng có nhiều yếu tố có thể góp phần làm tiến triển

AHR ở trẻ em. Cơ địa dị ứng là yếu tố chính gây AHR ở trẻ có hoặc không có

tiền sử khò khè hay hen phế quản. Sears đã chỉ ra mối liên quan giữa cơ địa dị

ứng và AHR, đặc biệt ở những trẻ nhậy cảm với mạt nhà [29].

8

Cơ chế của tăng phản ứng đường thở chưa rõ ràng, AHR thoáng qua có

thể khác biệt với AHR dai dẳng, AHR có thể làm giảm khẩu kính đường thở,

dầy thành các phế quản, phế nang, tăng tính thấm đường thở.

Viêm đường thở và AHR là các đặc tính quan trọng của hen phế quản, các

nghiên cứu gợi ý rằng viêm đường thở có thể kích thích sự tiến triển của AHR,

điều trị giúp cải thiện viêm đường thở thì cũng làm cải thiện AHR, viêm đường

thở có thể tham gia vào cơ chế của AHR ở bệnh nhân hen phế quản.

1.4.5. Thay đổi cơ trơn phế quản (ASM- Airway smooth muscle).

Cơ trơn đường thở có vai trò quan trọng trong việc đáp ứng với các

kích thích thông qua những con đường khác nhau. Sự thay đổi về cấu trúc

hoặc chức năng của cơ trơn đường thở gây tác động đến sự đáp ứng của

đường thở. Ở bệnh nhân hen khi có các kích thích nhậy cảm sẽ làm co thắt cơ

trơn đường thở quá mức, có thể do phì đại (tăng kích thước tế bào cơ) hoặc do

tăng sản (tăng số lượng tế bào) là nguyên nhân gây AHR. Một số yếu tố gợi ý

khác có thể làm thay đổi cơ trơn đường thở như các chất trung gian gây viêm,

các yếu tố tăng trưởng, cytokine, protein cơ bản ngoài tế bào, yếu tố gen [30].

1.4.6. Tắc nghẽn đường thở

Viêm đường thở, rối loạn thông khí tắc nghẽn và tăng tính phản ứng

phế quản là các yếu tố chính của hen phế quản. Trên lâm sàng, sự tắc nghẽn

lưu thông khí có thể hồi phục hoặc không hồi phục hoàn toàn. Ở trẻ nhỏ hen

thường hồi phục hoàn toàn, một số trẻ lớn hoặc người lớn mắc hen, sự tắc

nghẽn lưu thông khí có thể không hồi phục hoặc chỉ hồi phục một phần.

1.4.7. Tái tạo lại cấu trúc đường thở

Các thay đổi về tế bào học và mô học trong cấu trúc đường thở có thể

giải thích tình trạng giảm chức năng phổi theo thời gian ở bệnh nhân hen. Sự

tái tạo lại bao gồm tăng sản các tế bào goblet, xơ hóa lớp nội mô, tăng số

lượng và kích thước của các vi mạch dưới lớp chất nhầy, tăng sản và phì đại

lớp cơ trơn, phì đại các tuyến dưới lớp chất nhầy [31].

9

Sự tái tạo lại cấu trúc đường thở có thể xảy ra ở tất cả các mức độ của

hen. Tăng sản các tế bào goblet và lắng đọng collagen nội mô cũng có thể xảy

ra ở cả các bệnh nhân hen nhẹ. Sự tăng số lượng và kích thước cơ trơn đường

thở và thể tích tuyến thường xảy ra ở bệnh nhân hen nặng. Mặc dù độ dầy của

thành đường thở thay đổi ở từng cá thể, nhưng ở bệnh nhân hen thường tăng

hơn so với nhóm chứng khỏe mạnh.

Trong hen phế quản, người ta tìm thấy bằng chứng của sự thay đổi cấu

trúc đường thở trong các mảnh sinh thiết (sự lắng đọng collagen trên lớp

màng cơ bản), hậu quả của nó bao gồm sự hẹp đường thở hồi phục không

hoàn toàn, AHR, phù nề đường thở, tăng bài tiết chất nhầy gây ra các triệu

chứng lâm sàng như khó thở, khò khè, khạc đờm. Sự thay đổi này có thể góp

phần làm tăng nguy cơ gây tử vong do tắc nghẽn đường thở, hậu quả của co

thắt cơ trơn phế quản, phù nề, tăng tiết đờm. Sự tái tạo lại cấu trúc đường thở

được xem là nguyên nhân dẫn đến tắc nghẽn lưu thông khí không hồi phục,

tăng AHR và cơn hen nặng [32]. Khí dung corticosteroid liều cao có thể làm

giảm số lượng các tế bào viêm và một số thành phần tham gia vào sự thay đổi

cấu trúc đường thở như sự dày lên của lớp màng cơ bản, các mạch máu ở

thành đường thở, khí dung corticosteroid liều thấp chỉ tác động lên sự thâm

nhiễm tế bào đường thở.

Hình 1.1: Cơ chế sinh bệnh học của hen phế quản [33]

10

1.5. Sinh tổng hợp Oxide nitric

NO là một phân tử khí có ở tất cả các mô của cơ thể. Phân tử NO nội

sinh có nguồn gốc từ phản ứng giữa Oxy và Nitơ của acid amin L-Arginin

dưới tác dụng của enzym NO synthase (NOS). Sau khi được sản xuất ra trong

tế bào, NO hòa tan khuếch tán qua lớp mô, đi vào lòng phế quản hoặc phế

nang dưới dạng khí, lượng NO này sẽ hòa nhập vào luồng khí thở ra và có thể

đo được với những lưu lượng khác nhau [34].

Hình 1.2: Ba dạng đồng phân của NO [35]

Có ba loại enzym NOS trong phế quản phổi tham gia quá trình tổng hợp

NO là: NOS-1, NOS-2, NOS-3, các enzyme này khác nhau về chức năng, vị

trí tế bào và các đặc điểm sinh hóa [36]. Trong đó NOS-1 và NOS-3 luôn tồn

tại và sản xuất ra NO liên tục với số lượng ít được gọi là enzym NOS cơ bản.

Loại NOS-2 được gọi là NOS cảm ứng hay iNOS, có trong tế bào biểu mô

đường hô hấp và một số tế bào viêm, NOS-2 xuất hiện khi được kích thích

bởi các tín hiệu của phản ứng viêm như trong bệnh lý sốc nhiễm khuẩn hoặc

bệnh lý viêm mạn tính, trong đó có hen. NOS-2 sản xuất ra NO với tốc độ

chậm hơn nhưng có số lượng lớn. Sự hoạt động của NOS-2 làm nồng độ NO

nội sinh tăng nhiều lần so với mức cơ bản. Vì vậy NO được xem là một chất

chỉ điểm hiện tượng viêm của đường hô hấp. Tuy nhiên, hoạt động của NOS-

11

2 bị ức chế bởi các chất chống viêm như corticosteroid, thuốc kháng

leucotriene và các kháng thể đơn dòng IgE. Sự tổng hợp NO được hình thành

bởi các loại tế bào đa dạng như đại thực bào, bạch cầu đa nhân trung tính, các

nguyên bào sợi, tế bào nội mô mạch máu, cơ trơn phế quản và mạch máu, tế

bào biểu mô đường hô hấp và các tận cùng của thần kinh. Loại NOS cơ bản

tập trung chủ yếu ở nội mô mạch máu phổi và các đầu tận cùng thần kinh

phân bố đến các khí phế quản. Loại NOS cảm ứng chủ yếu được tạo ra từ các

tế bào biểu mô phế quản, do đó khả năng tổng hợp NO của NOS cảm ứng rất

quan trọng khi có tình trạng viêm của phế quản mặc dù tình trạng này là

thoáng qua (như nhiễm virus) hay mạn tính (như HPQ) [37], [38].

1.5.1. Nguồn gốc của NO tại phế quản

NO trong khí thở có nguồn gốc chủ yếu từ biểu mô khí, phế quản. NOS-

2 là enzyme chủ yếu tham gia tổng hợp NO tại đường hô hấp. Khi có viêm

đường thở, NOS-2 được kích hoạt bởi các tế bào biểu mô đường thở và các tế

bào viêm như bạch cầu ái toan, đại thực bào, bạch cầu đa nhân… làm tăng

nồng độ NO nội sinh. Trong điều kiện sinh lý bình thường, biểu mô phế quản

sản xuất khoảng 0,05 pico lít/giây (pl/s) NO trên diện tích 1 cm2. Khi có phản

ứng viêm, biểu mô đường thở sản sinh khoảng 7,4 pico lít/giây trên diện tích

1 cm2. Hiện tượng tăng sinh NO có thể kéo dài từ 7-10 ngày.

Hình 1.3: Nguồn gốc của NO tại phế quản [35]

12

1.5.2. Nguồn gốc của NO tại phế nang

Phế nang là nơi chiếm diện tích lớn nhất toàn bộ cấu trúc của phổi. NO

phế nang là kết quả cuối cùng của sự cân bằng giữa ba nguồn: NO sinh ra từ

biểu mô phế nang, NO khuếch tán ngược từ phế quản xuống phế nang, NO

khuếch tán qua hệ tuần hoàn phổi. Tăng nồng độ NO phế nang có thể do tăng

sinh tổng hợp NO tại biểu mô phế nang, giảm khuếch tán NO vào mạch máu,

khuếch tán ngược của NO từ mao mạch phổi vào trong phế nang.

Hình 1.4: Nguồn gốc của NO tại phế nang [39]

1.5.3. Mô hình khí động học của NO trong khí thở

1.5.3.1. Sự đối lưu và khuếch tán

Tại một vị trí bất kỳ trong đường dẫn khí tại một thời điểm xác định,

lưu lượng khí NO tự do được xác định bởi hiệu ứng kết hợp giữa hai yếu tố:

khuếch tán và đối lưu.

VNO = DNO.S.dCNO

Dz

D: là hệ số khuếch tán của khí NO tự do trong luồng khí thở.

S: là tiết diện bên trong lòng đường dẫn khí ở ví trí tương ứng.

dCNO/Dz: là gradient nồng độ của khí NO tự do.

13

VNO: thể tích khí NO tự do tại một vị trí trong đường dẫn khí tại một

thời điểm.

Đi từ trong lòng phế nang ra ngoài đường dẫn khí lớn, cho tới khí quản

và miệng, NO tự do lưu thông theo luồng khí thở ra, NO ở vị trí bên trong về

phía phế nang (z -) luôn cao hơn NO ở vị trí bên ngoài đường dẫn khí lớn về

phía khoang miệng (z+), do ở cùng một thời điểm một phần NO ở vị trí z+ đã

bị lấy đi qua hơi thở trong khi một phần khác mới vừa được sinh tổng hợp

thêm tại vị trí z-.

1.5.3.2. Mô hình hai ngăn của Tsoukias và Georges.

Năm 1998, Georges và Tsoukias đưa ra mô hình khí động học NO tự do

trong đường thở, mô hình này giúp phân biệt được NO phế quản và NO phế

nang. Nồng độ NO đo được ở miệng (vị trí cuối) là tổng của hai thành phần:

NO đến từ phế nang (vị trí đầu tiên) là CANO và sự gia nhập tích tụ NO từ

biểu mô phế quản vào luồng khí thở suốt chiều dài đường dẫn giữa hai vị trí

đầu - cuối [40], [41].

Quá trình tích tụ NO trên đường đi được quy định bởi hai yếu tố: Nồng

độ NO sinh ra bên trong lớp biểu mô (NO nội bào, hòa tan: CawNO) và tốc

độ (khả năng) khuếch tán của lượng NO thành thể tích khí tự do (DawNO).

Phương trình của mô hình hai ngăn:

FeNO = CawNO ( 1- e ‾ DawNO/VE)) + CANO. e(–DawNO

VE ) (1)

CANO: nồng độ NO tự do tại vị trí khởi đầu.

Hệ số e lũy thừa – DawNO/VE mô tả hiện tượng tích lũy do hiện tượng

khuếch tán – đối lưu, sự khuếch tán đối lưu tỷ lệ nghịch với lưu lượng VE

(VE = dV/dt), VE càng thấp thì thời gian càng kéo dài, NO tích tụ càng nhiều,

VE càng cao thì thời gian càng ngắn, không đủ thời gian cho NO tích tụ.

Ở vị trí cuối cùng là miệng, lượng NO bằng tích số giữa nồng độ thể tích

NO (FeNO- lượng khí NO chứa trong 1 thể tích khí thở ra) và lưu lượng khí

thở ra:

14

VNO total = FeNO total *VE = FeNO* dV/dt (2)

Kết hợp phương trình 1 và 2 ta có:

VNO = VE* (CawNO (1- e ‾ DawNO/VE) ) + CANO. e(–DawNO

VE )) (3)

Khi biết được nồng độ NO trong phế nang (CANO), nồng độ NO nội

sinh biểu mô (CawNO), hệ số khuếch tán NO từ thể hòa tan sang thể khí tự do

(DawNO), ta có thể giải được phương trình số 3. Để có được các giá trị trên

chúng ta cần:

Đo FeNO ở nhiều mức lưu lượng (VE) khác nhau, tối thiểu là 3 mức VE

Ba mức VE phải từ 50 ml/s để hàm số mũ được ước tính gần bằng hàm

số tuyến tính

e(–DawNO

VE ) = 1 – (

DawNO

VE )

Khi đó phương trình 3 được biểu diễn như sau:

VNO = (CANO*VE) + (CawNO –CANO)*DawNO.

Vậy: VNO= FeNO*VE = CANO*VE+ J’awNO

Đây là phương trình hàm số bậc 1 tuyến tính y=ax+b, với x là VE,

b = J’awNO, a = CANO.

Như vậy có thể tính được nồng độ NO tại phế nang là CANO và đo

J’awNO bằng cách đo nồng độ NO đa lưu lượng. Các loại máy đo nồng độ NO

đều ứng dụng nguyên lý này trong kỹ thuật đo NO tại phế quản và phế nang

Hình 1.5: Sự tạo thành NO theo mô hình hai ngăn [39].

15

Hình 1.6: Đo nồng độ NO khí thở ra với lưu lượng 50ml/s [40]

1.5.4. Tác dụng sinh lý của Oxide nitric

Một lượng nhỏ nồng độ NO được tạo ra trong cơ thể góp phần duy trì sự

hằng định của nội môi. Tăng sản xuất NO là hậu quả của tăng phản ứng viêm

và tổn thương mô, đẩy mạnh quá trình tổn thương và chết tế bào. Rối loạn

chức năng các vi tuần hoàn là kết quả của sự mất cân bằng giữa nồng độ NO

và các gốc oxy phản ứng, đóng vai trò quan trọng trong cơ chế sinh lý bệnh

học của bệnh [42].

NO được xem là chất hóa học trung gian của chu trình guanyl và của

phân tử guanosine3’,5’-cyclic monophosphate (cGMP). cGMP ức chế sự phát

triển của các tế bào cơ trơn mạch máu, giảm ngưng tập tiểu cầu, giảm bám

dính các bạch cầu trung tính, NO do tế bào nội mạc sản xuất [43]. NO cũng

có vai trò thông qua con đường không phụ thuộc cGMP. NO gắn với các

protein chứa haem như oxyhaemoglobin và protein chứa sắt sunfur của

enzyme vòng acid tricarboxylic, NO cũng có thể gắn với gốc thiol nhóm

(-SH) của phân tử glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (GADPH),

làm giảm hoạt động của glycotytic, tác động lên cơ tim, gây độc tế bào

thần kinh, tổn thương hồi phục sau thiếu máu cục bộ và ức chế chuỗi hô

hấp tế bào.

16

- Gây giãn mạch: NO gây giãn cơ trơn thành mạch, ứng dụng trong gây

giãn động mạch vành bằng Trinitrine [38].

- Dẫn truyền thần kinh: NO có thể lan truyền dễ dàng giữa các tế bào

thần kinh, có vai trò trong lưu giữ trí nhớ dài hạn.

- Diệt khuẩn: Các đại thực bào sản xuất NO có tác dụng diệt khuẩn.

Trong một số trường hợp như nhiễm khuẩn huyết, sự sản xuất quá mức NO

góp phần tăng nặng tình trạng giãn mạch, gây tụt huyết áp trong sốc.

- Gây giãn cơ trơn phế quản trực tiếp qua cGMP hoặc gián tiếp qua ức

chế giải phóng achetylcholin ở đầu tận cùng thần kinh hệ cholinergic.

- Gây giãn cơ trơn đường tiêu hóa, tăng khả năng chứa đựng thức ăn

dạng lỏng ở dạ dày.

- Tác dụng apoptosis (chết tế bào theo chương trình): NO điều hòa quá

trình apoptosis thông qua vai trò của peroxynitrite. Trong điều trị, NO được

sử dụng gây giãn mạch đường thở (gây giãn mạch chọn lọc trên các mao

mạch ở vùng phổi có thông khí tốt, làm giảm sự tăng áp lực động mạch phổi

liên quan đến co mạch do thiếu máu và làm tăng oxy máu).

- Trong hệ hô hấp, NO được sản xuất đều đặn, thường xuyên, có tác

dụng điều hòa tuần hoàn khí phế quản, giảm tiết dịch đường thở và kích thích

hoạt động của lông mao phế quản, làm giảm các trung gian gây độc từ các

gốc oxy hóa như H2O2, alkylhydroperoxide, superoxide. Khi NOS cảm ứng

(iNOS) tăng sẽ làm tăng sản xuất NO lên nhiều lần, tạo thành môi trường độc

đối với virus, vi khuẩn, nấm, ký sinh trùng. Vai trò này của iNOS tại biểu mô

đường thở rất quan trọng đối với cơ thể. Bản thân NO không có tác dụng gây

độc nhưng sự tạo thành peroxynitrite là một chất oxy hóa mạnh có tác dụng

ức chế hoạt động của enzym, gây biến đổi ADN, tăng tính nhạy cảm của tế

bào với phóng xạ và là tác nhân alkyl hóa. Vì vậy NO được sử dụng để ức chế

sự phát triển của các tế bào ung thư [42].

17

1.5.5. Phương pháp đo nồng độ Oxide nitric khí thở ra

Nguyên lý đo NO khí thở ra

Khí thở ra trực tiếp thường tạo ra áp lực chống lại kháng lực vùng

miệng (5 – 15 cmH2O). Khí NO được sản xuất từ vùng mũi họng sẽ

không lẫn vào NO có nguồn gốc từ đường thở dưới nhờ sự đóng của

khẩu cái mềm trong thì thở ra.

Đảm bảo lưu lượng khí thở ra hằng định: Theo khuyến cáo của hội

lồng ngực Hoa kỳ, đo nồng độ NO ở lưu lượng 50 mL/giây [44],

[45]. Hội nghị đồng thuận mới nhất đã khuyến cáo lưu lượng thở ra

là khoảng 50 ± 5 mL/giây [46], tuy nhiên có thể áp dụng đo nồng

độ NO ở các vận tốc lưu lượng khác nhau tùy thuộc vào loại thông

tin cần tìm kiếm (ví dụ: khi đánh giá viêm ở đường thở xa nên được

đánh giá với các vận tốc lưu lượng thở ra cao hơn).

Thời gian thở ra: phải ít nhất là 6 giây đối với người lớn và 4 giây

đối với trẻ < 12 tuổi. Phân suất NO đo được là giá trị trung bình

trong giai đoạn bình nguyên kéo dài ít nhất 3 giây, và sự chênh lệch

giữa giá trị cao nhất với giá trị thấp nhất của giai đoạn bình nguyên

này là không quá 10%.

Hình 1.7. Sơ đồ biểu diễn kỹ thuật đo hóa huỳnh quang [35]

18

1.5.6. Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ Oxide nitric khí thở ra

1.5.6.1. Các yếu tố về nhân trắc học

- Giới tính: Nhiều nghiên cứu khác nhau trên số lượng lớn bệnh nhân của

cùng một chủng tộc cho thấy không có mối liên quan giữa nồng độ FeNO và

giới [47].Tuy nhiên, một số nghiên cứu khác cho rằng nữ có nồng độ FeNO

thấp hơn nam có thể do chiều cao nữ thấp hơn nam nên thể tích phổi nhỏ hơn.

- Chiều cao: FeNO có mối liên quan chặt chẽ với chiều cao, ở trẻ nhỏ

chiều cao là biến số độc lập có mối liên quan chặt chẽ với FeNO. Sự thay đổi

chiều cao từ 120 cm đến 180 cm có thể làm tăng gấp đôi nồng độ FeNO từ 7

ppb đến 14 ppb. Mối liên quan này có thể do sự tăng khẩu kính và tiết diện

của niêm mạc đường dẫn khí làm tăng mức độ hình thành và khuếch tán NO ở

người có chiều cao lớn [48].

- Cân nặng: Mối liên quan giữa cân nặng hoặc chỉ số khối cơ thể và

FeNO vẫn chưa thống nhất. Một số nghiên cứu trên quần thể nhỏ cho thấy

mối liên quan tuyến tính thuận. Trong một số trường hợp khi giảm cân ở

người béo phì cũng ghi nhận sự giảm nồng độ FeNO [49].

- Tuổi: ở trẻ em nồng độ FeNO có mối tương quan tỷ lệ thuận với tuổi,

do sự thay đổi kích thước đường dẫn khí theo tuổi thông qua sự tăng chiều

cao và diện tích bề mặt cơ thể [50]. Các nghiên cứu ở người trưởng thành

không thấy mối liên quan giữa tuổi và nồng độ FeNO [51].

1.5.6.2. Ảnh hưởng của các yếu tố nội tại và ngoại lai

- Thuốc lá: Người đang hút thuốc lá có thể làm giảm nồng độ FeNO từ

40-60%. Có mối liên quan giữa mức độ giảm FeNO và thời gian hút thuốc lá.

[52]. Theo nghiên cứu của Velasco, nhóm trẻ hen mức độ nhẹ và trung bình

phơi nhiễm khói thuốc lá có nồng độ FeNO thấp hơn so với nhóm không phơi

nhiễm khói thuốc lá [53].

- Cơ địa dị ứng: Cơ địa dị ứng thông qua IgE có liên quan đến nguyên

nhân làm tăng FeNO từ 15-60%. Có sự khác biệt lớn về mức độ gia tăng

19

FeNO ở người có cơ địa dị ứng. Người dị ứng với nhiều loại dị nguyên có

nồng độ FeNO cao hơn người dị ứng với ít loại dị nguyên [54].

- Khẩu kính đường dẫn khí: Những nghiên cứu cắt ngang không thấy có

mối liên quan hoặc liên quan rất yếu giữa nồng độ FeNO với FEV1. Nghiệm

pháp gây co thắt phế quản trong chẩn đoán xác định tình trạng tăng phản ứng

phế quản cũng có thể làm giảm FeNO ở người bình thường và người bị hen.

Điều này gợi ý có mối liên quan giữa FeNO và khẩu kính phế quản, có thể do

giảm diện tích bề mặt niêm mạc đường dẫn khí và giảm mức độ khuếch tán

NO. Việc dùng các thuốc giãn phế quản tác dụng chậm kéo dài có thể làm

tăng nồng độ FeNO đồng thời với cải thiện FEV1, vì vậy cần ghi nhận thời

điểm dùng thuốc giãn phế quản trước đó ở người đo FeNO và có thể đo đồng

thời với chức năng hô hấp để có giá trị tham khảo [55].

- Các thủ thuật đo chức năng hô hấp: Đo chức năng hô hấp trước khi đo

FeNO có thể làm giảm nồng độ FeNO. Tuy nhiên một số nghiên cứu gần đây

cho thấy không có sự ảnh hưởng của đo chức năng hô hấp trước khi đo FeNO

ở người khỏe mạnh, một số nghiên cứu khác thấy có sự giảm FeNO khoảng

10% trong 5-10 phút sau khi đo chức năng hô hấp ở trẻ hen phế quản [56].

- Gắng sức: Ảnh hưởng của gắng sức đến kết quả đo FeNO chưa đạt

được sự đồng thuận tuyệt đối. Một số nghiên cứu nhận thấy giảm 10% nồng

độ FeNO đo được ngay sau khi gắng sức ở người khỏe mạnh và ở bệnh nhân

hen. Nồng độ FeNO trở về mức bình thường trong vòng vài phút sau gắng sức

ở bệnh nhân hen, còn ở người bình thường FeNO đạt mức cao hơn khoảng 5

ppb (20%) so với ban đầu ở thời điểm 5 phút sau khi gắng sức và trở về bình

thường sau 30 phút. Theo khuyến cáo, chỉ nên đo FeNO sau khi ngưng gắng

sức 1 giờ [56].

- Chế độ ăn: Đồ ăn thức uống giàu nitrat sẽ làm tăng FeNO một cách có

ý nghĩa. FeNO có thể tăng gấp 1,5 lần sau khi ăn 200 gram cải bó xôi và kéo

dài khoảng 15 giờ, rau xà lách làm tăng FeNO cao nhất 2 giờ sau khi ăn và

20

kéo dài nhiều giờ sau đó. Người bệnh không sử dụng thức ăn, đồ uống giàu

nitrat một ngày trước khi đo NO. Nếu đã sử dụng thức ăn giàu nitrat nên xúc

miệng bằng chlohexidine để hạn chế ảnh hưởng của nitrat. Nên đo FeNO sau

khi ăn một giờ [57].

- Nhịp sinh học: Một số nghiên cứu không thấy có sự thay đổi FeNO

trong ngày ở người khỏe mạnh và ở bệnh nhân hen. Một số nghiên cứu khác

trên người bình thường thấy tăng FeNO khoảng 15% vào buổi chiều so với

buổi sáng. Vì vậy khi thực hiện nghiên cứu hoặc theo dõi bệnh nhân nên đo

FeNO vào một thời điểm nhất định trong ngày [58].

- Nhiễm trùng: Nhiễm virus đường hô hấp trên hoặc dưới đều làm tăng

nồng độ FeNO ở bệnh nhân hen, chỉ nên đo FeNO khi tình trạng nhiễm virus

hồi phục hoàn toàn [59].

1.6. Chẩn đoán hen ở trẻ em trên 5 tuổi và người lớn

1.6.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán hen theo GINA 2015 [60]:

Tiền sử có các triệu chứng của đường hô hấp.

Triệu chứng điển hình là ho, khò khè, thở nhanh và nặng ngực.

- Bệnh nhân hen thường có nhiều hơn một trong số các triệu chứng trên

- Các triệu chứng thường thay đổi theo thời gian và khác nhau về cường độ.

- Các triệu chứng thường xảy ra và nặng lên vào ban đêm hoặc khi tỉnh giấc.

- Các yếu tố gây khởi phát cơn hen cấp là gắng sức, cười to, tiếp xúc với

dị ứng, không khí lạnh.

- Triệu chứng của bệnh thường xảy ra và nặng hơn khi bị nhiễm virus

Bằng chứng của sự giới hạn luồng khí thở ra

- Có ít nhất một lần trong suốt quá trình chẩn đoán bệnh có FEV1 thấp,

chỉ số FEV1/FVC giảm.

- Có bằng chứng của thay đổi chức năng phổi so với người khỏe mạnh:

+ FEV1 tăng trên 12% so với giá trị ban đầu sau dùng thuốc giãn phế quản.

+ Thay đổi PEF ban ngày trung bình > 13%.

21

+ FEV1 tăng > 12% so với giá trị ban đầu sau 4 tuần điều trị thuốc

kháng viêm (không có nhiễm khuẩn đường hô hấp).

- Test kiểm tra có thể nhắc lại khi có triệu chứng vào buổi sáng hoặc

sau khi dùng thuốc giãn phế quản.

Tiền sử bản thân và gia đình

Tiền sử trẻ có các triệu chứng của đường hô hấp tái đi tái lại, trẻ có thể

bị viêm mũi dị ứng hoặc eczema.

Tiền sử gia đình có người bị hen, cơ địa dị ứng làm tăng khả năng trẻ

mắc hen phế quản. Tuy nhiên các dấu hiệu này không đặc hiệu cho hen và

không phải gặp ở tất cả các kiểu hình hen.

Khám lâm sàng

Khám lâm sàng bệnh nhân hen thường không phát hiện triệu chứng gì

trừ khi bệnh nhân đang trong cơn hen cấp. Khò khè có thể không nghe thấy ở

cơn hen nặng do lưu thông khí bị giảm nặng (phổi câm) nhưng sẽ thấy các

dấu hiệu thực thể của suy hô hấp. Nếu trẻ bị hen kéo dài, lồng ngực có thể bị

biến dạng.

Bảng 1.1. Phân loại mức độ hen theo GINA 2015 [60]

Mức độ hen Tần suất xuất hiện

triệu chứng

Chức năng phổi

(% giá trị dự đoán)

Nhẹ ngắt quãng

<2 ngày/tuần

<2 đêm/tháng

<3 đợt/năm

FEV1≥ 80%

Nhẹ dai dẳng

≥2 ngày/tuần

≥2 đêm/tháng

≥3 đợt/năm

FEV1>80%

Trung bình Hàng ngày

1 đêm/tuần FEV1 80-60%

Nặng Hàng ngày, hàng đêm FEV1 < 60%

22

1.6.2. Khuyến cáo chẩn đoán hen theo nồng độ FeNO

1.6.2.1. Khuyến cáo của Hiệp hội hô hấp Hoa kỳ (ATS) về giá trị của nồng độ

NO khí thở ra trong chẩn đoán hen

Đo FeNO là phương pháp không xâm nhập, dễ thực hiện, có thể lặp lại

nhiều lần. Năm 2011, ATS đã đưa ra khuyến cáo về việc sử dụng NO trong

việc chẩn đoán và kiểm soát hen [5]:

Khuyến cáo sử dụng FeNO trong chẩn đoán viêm đường thở tăng

bạch cầu ái toan (khuyến cáo mức độ mạnh, bằng chứng mức trung bình).

Khuyến cáo sử dụng FeNO xác định đáp ứng với corticosteroid ở

những cá thể có triệu chứng viêm đường thở mạn tính (khuyến cáo mức độ

mạnh, bằng chứng mức thấp).

Có thể sử dụng FeNO hỗ trợ chẩn đoán hen ở những bệnh nhân chưa

rõ chẩn đoán (khuyến cáo mức độ yếu, bằng chứng mức trung bình).

Có thể sử dụng giá trị điểm cắt làm giá trị tham khảo đối với nồng độ

FeNO để chẩn đoán xác định HPQ (khuyến cáo mức độ yếu, bằng chứng

mức thấp).

Khuyến cáo nồng độ FeNO <25 ppb (<20 ppb ở trẻ em) được sử dụng

trong chẩn đoán viêm không tăng bạch cầu ái toan và ít đáp ứng với

corticosteroid (khuyến cáo mức độ mạnh, bằng chứng mức trung bình).

Khuyến cáo nồng độ FeNO >25 ppb (>35 ppb ở trẻ em) được sử dụng

trong viêm tăng bạch cầu ái toan và đáp ứng với corticosteroid (khuyến cáo

mức độ mạnh, bằng chứng mức trung bình).

Khuyến cáo nồng độ FeNO từ 25-50 ppb (20-35 ppb ở trẻ em) nên xác

định nguyên nhân và đánh giá các biểu hiện lâm sàng (khuyến cáo mức độ

mạnh, bằng chứng mức thấp).

Khuyến cáo các trường hợp có phơi nhiễm với tác nhân dị ứng kéo

dài/cao có tăng nồng độ FeNO (khuyến cáo mức độ mạnh, bằng chứng mức

độ trung bình).

23

Khuyến cáo sử dụng FeNO trong kiểm soát viêm đường thở ở bệnh

nhân hen (khuyến cáo mức độ mạnh, bằng chứng mức thấp).

Khuyến cáo các trường hợp đo FeNO có tăng trên giới hạn bình

thường: tăng trên 20% giá trị tiên đoán hoặc trên 50 ppb hoặc tăng trên 10

ppb với những trường hợp đo dưới 50 ppb cần được khám và đo lại (khuyến

cáo mức độ yếu, bằng chứng mức thấp).

Khuyến cáo khi nồng độ FeNO giảm sau điều trị chống viêm ít nhất

20% so với giá trị ban đầu hoặc giảm trên 10 ppb (chỉ số ban đầu dưới 50

ppb) so với điểm cắt xác định được cho là có đáp ứng với liệu pháp điều trị

chống viêm (khuyến cáo mức độ yếu, bằng chứng mức thấp).

Trong trường hợp nghi ngờ HPQ, chưa có chẩn đoán xác định:

Các triệu chứng không điển hình hoặc mô tả bệnh không rõ ràng (có

hoặc không có cơ địa dị ứng, có hoặc không có tăng đáp ứng phế quản), thì:

FeNO cao (*) giúp làm mạnh hơn chẩn đoán hen.

FeNO thấp (*) không cho phép loại trừ hen.

Khi bệnh nhân có các triệu chứng điển hình, thì :

FeNO cao làm tăng khả năng hen dị ứng

FeNO bình thường hoặc thấp làm giảm khả năng hen có mẫn cảm với

dị nguyên đang tồn tại trong môi trường sống xung quanh bệnh nhân.

1.6.2.2. Khuyến cáo của GINA 2018 về FeNO trong chẩn đoán hen

FeNO được sử dụng phổ biến ở một số nước để chẩn đoán HPQ. FeNO có

mối tương quan với số lượng bạch cầu ái toan trong đờm và trong máu. FeNO cao

thể hiện kiểu hình viêm đường thở theo hướng tế bào Th2 (Type 2) và một số

bệnh lý khác như cơ địa dị ứng, viêm da cơ địa, viêm mũi dị ứng.

FeNO không có ý nghĩa trong xác định kiểu hình hen tăng bạch cầu

trung tính.

FeNO thấp hơn ở người hút thuốc và giảm khi co thắt phế quản; tăng

khi có nhiễm virus đường hô hấp.

24

Vai trò của Oxide nitric khí thở ra trong chẩn đoán hen phế quản ở trẻ em

Phương pháp đo FeNO giúp đánh giá trực tiếp tình trạng viêm đường

dẫn khí liên quan đến bạch cầu ái toan. Đo nồng độ NO trong khí thở ra có thể

giúp chẩn đoán hen khi các triệu chứng lâm sàng không điển hình và đo chức

năng hô hấp bình thường.

Các giá trị của hô hấp ký chỉ đánh giá được khả năng thông khí của phổi,

các chỉ số này thay đổi muộn khi đã có sự thay đổi cấu trúc đường thở. Sự

thay đổi nồng độ FeNO biểu hiện sớm trong 1-2 tuần so với sự thay đổi FEV1

sau nhiều tháng [7]. Giá trị dự đoán của FeNO trong chẩn đoán hen là tương

đương với các test kích thích phế quản [61].

Năm 2003, Smith và cộng sự nghiên cứu trên 47 bệnh nhân hen từ 8-76

tuổi tại New Zealand, tiến hành đo hô hấp ký, FeNO, số lượng bạch cầu ái

toan trong đờm để chẩn đoán hen. Kết quả nghiên cứu cho thấy độ nhậy của

các giá trị hô hấp ký dao động từ 0-47% thấp hơn so với FeNO là 88%, số

lượng bạch cầu ái toan trong đờm là 86% [7].

Hình 1.8: So sánh độ nhậy và độ đặc hiệu của FeNO với hô hấp ký và số

lượng bạch cầu ái toan trong đờm.

25

Như vậy đo FeNO được xem là một công cụ có giá trị đối với chẩn đoán

xác định bệnh hen phế quản.

Nghiên cứu cũng cho kết quả về độ nhậy, độ đặc hiệu, giá trị dự đoán âm

tính, dương tính của các test chẩn đoán hen như sau:

Bảng 1.2: Độ nhậy, độ đặc hiệu, giá trị dự đoán dương tính, âm tính của mỗi

test chẩn đoán hen

Hen

(n=17)

Không hen

(n=30) Độ

nhậy

(%)

Độ đặc

hiệu

(%)

Giá trị

dự đoán

dương

tính (%)

Giá trị

dự đoán

âm tính

(%) Có Không Có Không

Test phục hồi phế

quản >12% 7 10 0 30 - - - -

Tăng phản ứng phế

quản<20 ml 15 2 0 30 - - - -

Thay đổi lưu lượng

đỉnh trên 20% 0 17 0 29 0 100 NA 70

Cải thiện PEF sau

steroid >15% 4 13 0 29 24 100 100 69

FEV1<80% giá trị

dự đoán 5 12 0 30 29 100 100 71

FEV1<90% giá trị

dự đoán 6 11 2 28 35 93 75 72

FEV1/FVC <70% 6 11 0 30 35 100 100 73

FEV1/FVC<80% 8 9 6 24 47 80 57 73

FEV1 cải thiện sau

dùng steroid >15% 2 15 0 29 12 100 100 66

Bạch cầu ái toan

trong đờm >3% 12 2 3 23 86 88 80 92

FeNO>20 ppb 14 2 6 22 88 79 70 92

(FeNO được đo với lưu lượng 50 ml/s).

26

Như vậy, giá trị chẩn đoán hen của FeNO với độ nhậy là 88% và độ đặc hiệu

là 79%. Kết quả này phù hợp với nghiên cứu của Dupont tiến hành trên 160 bệnh

nhân HPQ cho kết quả độ đặc hiệu của FeNO trong chẩn đoán hen là trên 90%,

giá trị dự đoán dương tính là trên 90% với nồng độ FeNO là 16 ppb [62].

Vai trò của FeNO trong phân loại kiểu hình hen

Hen phế quản là bệnh lý không đồng nhất có cơ chế bệnh sinh phức tạp

và kiểu hình đa dạng. Ngày nay bác sỹ không chỉ dựa vào kiểu hình lâm sàng

để quyết định lựa chọn thuốc điều trị hen nhằm đạt hiệu quả tối đa, giảm bớt

tác dụng phụ của thuốc mà còn dựa vào kiểu hình sinh lý bệnh học của hen để

lựa chọn thuốc điều trị. Để phân loại kiểu hình hen cần dựa vào một nhóm các

dấu hiệu như tuổi khởi phát hen, cơ địa dị ứng, số đợt kịch phát hen, đáp ứng

điều trị, giá trị FEV1 và một số chất chỉ điểm viêm đường thở như số lượng

bạch cầu ái toan trong đờm, periostin trong đờm, nồng độ NO khí thở ra....

1.7. Kiểm soát hen

Mục đích của điều trị hen

- Đạt và duy trì kiểm soát được các triệu chứng (hạn chế thấp nhất hoặc

không còn xuất hiện triệu chứng ban ngày cũng như ban đêm của bệnh hen)

- Bảo đảm duy trì hoạt động sinh hoạt bình thường của trẻ

- Duy trì chức năng phổi càng gần bình thường càng tốt

- Phòng ngừa, ngăn chặn được cơn hen kịch phát

- Tránh tác dụng phụ do dùng nhiều thuốc điều trị hen

- Ngăn ngừa tử vong do hen (hạn chế đến mức thấp nhất)

Nguyên tắc điều trị và kiểm soát hen:

Điều trị và dự phòng hen ở trẻ em cần tuân theo một qui trình chặt chẽ

và nghiêm túc bao gồm:

- Đánh giá mức độ kiểm soát hen của mỗi người bệnh.

- Điều trị để kiểm soát hen tốt.

- Theo dõi thường xuyên để duy trì mức kiểm soát tốt.

27

Đánh giá mức độ kiểm soát hen

Hen là bệnh viêm mạn tính đường thở, mục tiêu của điều trị là duy trì

tình trạng không triệu chứng hen, hay nói cách khác là xác định hen có kiểm

soát hay chưa kiểm soát.

Điều trị để đạt kiểm soát: Có nhiều phương pháp khác nhau để đánh

giá tình trạng kiểm soát hen. Có thể dựa vào các triệu chứng lâm sàng cũng như

một số thăm dò tại đường hô hấp. Trên thực hành lâm sàng thường dựa vào bộ

câu hỏi kiểm soát hen theo GINA hay ACT. Để đánh giá đồng thời cả kiểm

soát hen và tình trạng viêm đường thở có thể dựa vào nồng độ FeNO.

1.7.1. Phân mức độ kiểm soát hen theo GINA 2015[60]

Bảng 1.3: Phân mức độ kiểm soát hen theo GINA 2015

Đặc điểm Kiểm soát

hoàn toàn: bao

gồm các đặc

điểm dưới đây

Kiểm soát một

phần: ≥1 đặc

điểm trong 1 tuần

bất kỳ

Chưa được

kiểm soát

Triệu chứng ban ngày <2 lần/tuần >2 lần/tuần ≥3 đặc

điểm trong

mức kiểm

soát một

phần ở 1

tuần bất kỳ.

Hạn chế hoạt động Không Có

Thức giấc về đêm Không Có

Nhu cầu dùng thuốc

cắt cơn

<2 lần/tuần >2 lần /tuần

Lưu lượng đỉnh Bình thường 80% giá trị tôt

nhất của bệnh

nhân

Đợt kịch phát hen Không ≥ 1 lần/năm

28

1.7.2. Đánh giá kiểm soát hen theo ACT

Bộ công cụ ACT này được chia làm 2 nhóm:

Trẻ ≥ 12 tuổi: Phỏng vấn trực tiếp trẻ.

Bảng trắc nghiệm ACT gồm 5 câu hỏi, mỗi câu hỏi gồm 5 câu trả lời được

đánh số theo thứ tự từ 1-5, tương ứng với số điểm từ 1-5 điểm.

- Trẻ 4- 11 tuổi: Bảng trắc nghiệm C-ACT gồm 7 câu hỏi, 4 câu hỏi dành

cho trẻ và 3 câu hỏi dành cho bố hoặc mẹ trẻ, mỗi câu hỏi gồm 5 câu trả lời được

đánh số theo thứ tự từ 1-5, tương ứng với số điểm từ 1-5 điểm.

- Phỏng vấn bằng cách khoanh tròn vào con số phía trước câu trả lời và đó

cũng là số điểm cho câu trả lời đó. Sau đó cộng dồn số điểm từ các câu trả lời sẽ

có được tổng điểm gọi là điểm kiểm soát HPQ của bệnh nhân.

Test kiểm soát hen theo ACT cho trẻ ≥ 12 tuổi [63]

Câu 1: Trong 4 tuần qua, bệnh hen của bạn thường chiếm mất thời gian, ngăn

trở bạn làm xong việc ở chỗ làm, nơi học tập hay ở nhà đến mức nào?

Tất cả các

ngày.

1 điểm

Hầu hết các

ngày:

2 điểm

Một số ngày:

3 điểm

Chỉ một ít

ngày: 4 điểm

Không có

ngày nào.

5 điểm

Câu 2: Trong 4 tuần qua, bạn có thường gặp cơn khó thở không?

Hơn 1 lần

trong ngày

1 điểm

1 lần trong

ngày

2 điểm

3 - 6 lần

trong tuần

3 điểm

1-2 lần trong

tuần

4 điểm

Không hề

5 điểm

Câu 3: Trong 4 tuần qua, bao lâu một lần các triệu chứng bệnh hen của bạn

(thở khò khè, ho, khó thở, tức hoặc đau ngực) làm bạn thức giấc vào ban đêm

hoặc sớm hơn bình thường vào buổi sáng?

≥4 đêm/

tuần

1 điểm

2-3 đêm/

tuần

2 điểm

1 đêm/

tuần

3 điểm

1-2 lần/

4 tuần

4 điểm

Không hề

5 điểm

29

Câu 4: Trong 4 tuần qua, bạn có thường sử dụng thuốc cắt cơn dạng xịt hay

khí dung không?

≥ 3 lần /

ngày

1 điểm

1-2 lần/

ngày

2 điểm

2-3 lần/

tuần

3 điểm

1 lần/ tuần

hoặc ít hơn

4 điểm

Không hề

5 điểm

Câu 5: Bạn đánh giá bệnh hen của bạn được kiểm soát như thế nào trong 4

tuần qua?

Không kiểm

soát

1 điểm

Kiểm soát

kém

2 điểm

Có kiểm soát

3 điểm

Kiểm soát tốt

4 điểm

Kiểm soát

hoàn toàn

5 điểm

Dựa vào tổng số điểm trong 5 câu hỏi phân loại mức độ kiểm soát hen

- Dưới 20 điểm : Hen chưa được kiểm soát

- Từ 20-24 điểm: Hen được kiểm soát tốt

- 25 điểm: Hen được kiểm soát hoàn toàn

Test c-ACT cho trẻ 4 - 11 tuổi [63]

Câu hỏi dành cho trẻ

Câu 1: Bệnh hen của cháu hôm nay thế nào?

Rất xấu

0 điểm

Xấu

1 điểm

Tốt

2 điểm

Rất tốt

3 điểm

Câu 2: Bệnh hen có gây trở ngại cho cháu khi vận động, chơi đùa ?

Trở ngại rất lớn

0 điểm

Trở ngại lớn

1 điểm

Trở ngại chút ít

2 điểm

Không vấn đế gì

3 điểm

Câu 3: Cháu có hay bị ho vì hen không?

Lúc nào cũng bị

0 điểm

Rất hay bị

1 điểm

Có đôi khi

2 điểm

Không khi nào

3 điểm

30

Câu 4: Cháu có bị thức giấc ban đêm do ho, khó thở không?

Lúc nào cũng bị

0 điểm

Rất hay bị

1 điểm

Có đôi khi

2 điểm

Không khi nào

3 điểm

Câu hỏi dành cho bố mẹ trẻ

Câu 5: Trong 4 tuần qua, trung bình có bao nhiêu ngày con bạn có triệu

chứng hen vào ban ngày?

Hàng ngày

0 điểm

19-24 ngày

1 điểm

11-18 ngày

2 điểm

4-10 ngày

3 điểm

1-3 ngày

4 điểm

Không

5 điểm

Câu 6: Trong 4 tuần qua, trung bình có bao nhiêu ngày con bạn bị khò khè do

bệnh hen?

Hàng ngày

0 điểm

19-24 ngày

1 điểm

11-18 ngày

2 điểm

4-10 ngày

3 điểm

1-3 ngày

4 điểm

Không

5 điểm

Câu 7: Trong 4 tuần qua trung bình có bao nhiêu ngày con bạn bị thức giấc

do bệnh hen?

Hàng ngày

0 điểm

19-24 ngày

1 điểm

11-18 ngày

2 điểm

4-10 ngày

3 điểm

1-3 ngày

4 điểm

Không

5 điểm

Cộng tổng điểm của 7 câu hỏi phân loại kiểm soát hen:

+ Dưới 19 điểm: Tình trạng hen của trẻ chưa được kiểm soát.

+ Từ 20- 27 điểm: Tình trạng hen của trẻ có thể đang được kiểm soát tốt.

1.7.3. Kiểm soát hen theo nồng độ FeNO

1.7.3.1. Khuyến cáo kiểm soát hen theo ATS [5]

Trên bệnh nhân đã được chẩn đoán xác định hen, chưa kiểm soát hen

do chưa được điều trị corticosteroid dạng hít hoặc corticosteroid liều thấp.

FeNO cao làm tăng khả năng đáp ứng với điều trị bằng corticosteroid

(liều khởi đầu hoặc tăng liều) hoặc do khả năng tuân thủ điều trị kém.

FeNO bình thường hoặc thấp không thể loại bỏ việc điều trị thử bằng

corticosteroid dạng hít.

31

Trên bệnh nhân đã được chẩn đoán xác định hen đang điều trị bằng

corticosteroid dạng hít.

FeNO cao ủng hộ việc duy trì tiếp tục liều ICS hiện tại nếu đang điều

trị ở liều cao hoặc trung bình, nhưng không phải nhất thiết tăng liều trên

những bệnh nhân đang điều trị ICS liều thấp.

FeNO trung bình hoặc thấp ủng hộ việc giảm liều ICS trên bệnh nhân

đang điều trị ICS liều cao hoặc không ủng hộ việc tăng liều corticosteroid ở

bệnh nhân đang điều trị ICS liều thấp.

Trên bệnh nhân đã được chẩn đoán xác định hen nhưng vẫn không

kiểm soát được hen với liều ICS tối đa

FeNO cao làm tăng khả năng có đáp ứng với điều trị kháng IgE.

1.7.3.2. Khuyến cáo kiểm soát hen theo nồng độ FeNO của GINA 2018.

Bệnh nhân hen phế quản người lớn không sử dụng corticosteroid,

không hút thuốc, không có triệu chứng của đường hô hấp, nếu FeNO>50 ppb

dự báo đáp ứng tốt với điều trị bằng ICS.

Những bệnh nhân đã được chẩn đoán hen hoặc nghi ngờ chẩn đoán hen

thì không dựa vào FeNO để quyết định cho việc không sử dụng ICS.

Ở trẻ em và người trưởng thành trẻ tuổi điều trị hen dựa trên FeNO cho

thấy giảm ≥1 cơn hen nặng kịch phát (OR 0,67 [95% Cl 0,51-0,9]) và giảm

tần suất xuất hiện cơn hen nặng (khác biệt trung bình - 0,27 [-0,49 đến -0,06])

trong một năm so với nhóm điều trị hen theo phác đồ GINA (bằng chứng A).

Tuy nhiên, không thấy sự khác biệt ở bệnh nhân hen người lớn hút thuốc.

So sánh liều ICS ở nhóm bệnh nhân hen điều trị dựa trên FeNO với

nhóm điều trị theo GINA hoặc các hướng dẫn điều trị khác không thấy sự

khác biệt về liều ICS.

Ở bệnh nhân hen trẻ em, nhóm điều trị hen dựa vào FeNO có giảm tần

số xuất hiện cơn hen nặng kịch phát so với nhóm điều trị hen theo hướng dẫn

của GINA , tuy nhiên cần kiểm soát số lần đo FeNO tối thiểu.

32

1.7.3.3. Khuyến cáo chẩn đoán và theo dõi kiểm soát hen theo nồng độ FeNO

ở trẻ em tại Tây Ban Nha [64]

Dựa vào nồng độ FeNO và triệu chứng lâm sàng để xác định chẩn đoán

hen và theo dõi quá trình kiểm soát hen của trẻ HPQ.

Bảng 1.4: Khuyến cáo chẩn đoán và kiểm soát hen theo nồng độ FeNO ở trẻ

em tại Tây Ban Nha

FeNO<20ppb FeNO 20-35ppb FeNO>35ppb Mục

đích

Biểu hiện

triệu

chứng ≥6

tuần

Không chẩn đoán

hen tăng bạch cầu

ái toan, cân nhắc

các chẩn đoán

khác, điều trị ICS

không hiệu quả

Đánh giá các triệu

chứng lâm sàng,

tiếp tục theo dõi

nồng độ FeNO

Tình trạng viêm

tăng bạch cầu ái

toan, có hiệu quả

khi sử dụng ICS

Chẩn

đoán

hen

Có biểu

hiện ho,

khò khè

hoặc khó

thở

Cân nhắc chẩn

đoán khác, ICS

không hiệu quả

Phơi nhiễm tác

nhân dị ứng hoặc

liều ICS chưa phù

hợp hoặc tuân thủ

điều trị kém hoặc

kháng

corticosteroid.

Phơi nhiễm tác

nhân dị ứng, tuân

thủ kém hoặc kỹ

thuật xịt thuốc chưa

đúng hoặc liều ICS

chưa phù hợp, có

yếu tố nguy cơ của

cơn hen nặng, hoặc

kháng corticosteroid

Kiểm

soát

hen

Không

biểu hiện

triệu

chứng

Liều ICS phù

hợp, tuân thủ điều

trị, có thể giảm

liều ICS

Liều ICS phù

hợp, tuân thủ điều

trị, theo dõi nồng

độ FeNO

Ngưng điều trị hoặc

giảm liều ICS có

thể gây tái phát hen.

Tuân thủ điều trị

kém hoặc kỹ thuật

xịt thuốc chưa đúng

33

Vai trò của FeNO trong kiểm soát hen phế quản

Corticosteroid là thuốc điều trị chống viêm chủ yếu trong hen. Sử dụng

corticosteroid dạng hít được khuyến cáo cho điều trị nền của hen dai dẳng,

trong khi corticosteroid uống chỉ sử dụng trong trường hợp hen nặng. Tuy

nhiên, sự đáp ứng với corticosteroid thay đổi giữa các cá thể và ngay cả trong

một cá thể, sự đáp ứng này thay đổi theo thời gian phụ thuộc vào diễn biến

của bệnh hen và mức độ nặng của viêm đường thở. Khi đó cần sử dụng một

công cụ mới để đánh giá và tiên lượng sự nhậy cảm với corticosteroid. Các

nghiên cứu nhận thấy rằng với kiểu hình hen tăng bạch cầu ái toan thì FeNO

giảm rõ rệt ở bệnh nhân hen sau sử dụng corticosteroid, đáp ứng của FeNO

với thuốc chống viêm xảy ra rất nhanh sau 48 giờ đến 1 tuần, nó phụ thuộc

vào liều corticosteroid sử dụng. Khi quá trình viêm tại đường dẫn khí còn tồn

tại, bệnh hen chưa được kiểm soát thì nồng độ FeNO còn ở giới hạn cao. Như

vậy FeNO có thể đánh giá được mức độ nặng của quá trình viêm cũng như

mức độ đáp ứng với điều trị bằng corticosteroid ở bệnh nhân hen.

Douglas tiến hành nghiên cứu đánh giá đáp ứng với điều trị bằng

corticosteroid giữa hai kiểu hình hen tăng bạch cầu ái toan (EA) và không

tăng bạch cầu ái toan (NEA). Phân loại kiểu hình hen ở 94 bệnh nhân có 64%

trường hợp tăng số lượng bạch cầu ái toan, 31% không biến đổi tế bào viêm

tại đường thở và 2% hen tăng bạch cầu đa nhân trung tính. FeNO tăng ở nhóm

EA. Sau điều trị bằng ICS thì nhóm bệnh nhân EA cải thiện về triệu chứng lâm

sàng (p<0,01), chất lượng cuộc sống (p=0,012), tính mẫn cảm đường thở

(p=0,036), FeNO (p=0,007) so với nhóm không tăng bạch cầu ái toan. Như vậy

FeNO được xem là chất chỉ điểm viêm sử dụng tốt nhất cho tiên đoán đáp ứng

điều trị với corticosteroid ở bệnh nhân hen tăng bạch cầu ái toan với diện tích

dưới đường cong ROC là 0,81 tại điểm cắt tại 33 ppb[65].

34

Để đánh giá kiểm soát hen có thể dựa vào triệu chứng lâm sàng, hô hấp

ký và FeNO. Bệnh nhân hen được kiểm soát tốt khi không có triệu chứng ban

ngày và ban đêm, không phải sử dụng SABA cũng như FEV1 trong giới hạn

bình thường. Người ta thấy rằng FeNO có thể sử dụng để đánh giá hiệu quả

của kiểm soát hen. Annaı¨g Ozier nghiên cứu trên 90 bệnh nhân hen người

lớn, theo dõi quá trình kiểm soát hen bằng test ACQ (Asthma control

questionnaire), hô hấp ký và FeNO. Đo nồng độ FeNO bằng máy cầm tay là

máy MINO và máy quang hóa học EndoNO. FeNO tăng ở nhóm hen không

kiểm soát cao hơn so với nhóm hen được kiểm soát ở cả hai loại máy MINO

và EndoMINO. Với các điểm cắt của FeNO là 31ppb và 40 ppb, thì giá trị dự

đoán âm tính là 95% và 97% lần lượt của máy EndoNO và MINO[66].

Hình 1.9: Nồng độ FeNO ở hai nhóm trẻ hen kiểm soát và không kiểm soát [66]

Michils nghiên cứu trên 341 bệnh nhân hen người lớn chia làm hai nhóm

điều trị ICS và không điều trị ICS. Với nhóm bệnh nhân sử dụng ICS liều

Hen không kiểm soát

N=25

Hen không kiểm soát

N=27

Hen không kiểm soát

N=27

Hen kiểm soát

N=62

Hen kiểm soát

N=62

Hen kiểm soát

N=53

Hen không kiểm soát

N=27

Hen kiểm soát

N=62

35

thấp, nồng đồ FeNO giảm >40% thì đạt được tối ưu hóa kiểm soát hen với giá

trị dự đoán dương tính là 83%. Ở những bệnh nhân không sử dụng ICS,

FeNO > 35 ppb dự báo sẽ cải thiện kiểm soát hen và đáp ứng với ICS (giá trị

dự đoán dương tính là 68%). Sự thay đổi nồng độ NO khí thở ra có mối

tương quan với mức độ kiểm soát hen: khi chỉ số này giảm từ 40% trở lên so

với chỉ số ban đầu thì tương đương với hen đang được kiểm soát tốt. Tương

tự, cải thiện kiểm soát hen thậm chí rõ ràng hơn khi nồng độ NO ban đầu

cao (trên 30 ppb).

Các nghiên cứu cho thấy rằng nồng độ NO có giá trị trong việc chỉnh

liều ICS dạng hít. Trong quá trình kiểm soát hen việc sử dụng hô hấp ký,

FEV1, FEV1/FVC, PEF không đánh giá được mức độ viêm tại đường thở.

Nồng độ FeNO cao thể hiện quá trình viêm đường thở chưa được kiểm soát

và thuốc điều trị hen chưa đạt hiệu quả điều trị. Smith tiến hành nghiên cứu

mù đơn, thử nghiệm lâm sàng trên 97 bệnh nhân hen, chia làm hai nhóm ngẫu

nhiên: nhóm sử dụng ICS theo hướng dẫn điều trị hen thường lệ, nhóm sử

dụng ICS dựa vào nồng độ FeNO đo được, sau khi xác định liều ICS tối thiểu

(phase 1) theo dõi bệnh nhân trong 12 tháng, đánh giá số đợt kịch phát hen,

liều ICS sau khi điều trị (phase 2). Kết quả cho thấy liều fluticasone hàng

ngày trong nhóm sử dụng FeNO là 370µg/ngày (95% CI, 263-477 ppb) so với

641 µg/ngày ở nhóm chứng (95% CI,526-756; p=0,003), khác biệt giữa hai

nhóm là 270 µg/ngày (95%CI, 112-430 ppb). Số đợt hen nặng trong nhóm sử

dụng FeNO là 0,49 đợt/năm (95% CI; 0,2-0,78 đợt) so với nhóm chứng là

0,9 đợt (95% CI; 0,31-1,49 đợt). Không có sự khác biệt về các chất chỉ điểm

viêm khác cũng như việc sử dụng prednisone đường uống, chức năng hô

hấp, số lượng bạch cầu ái toan trong đờm. FEV1 ít có giá trị trong việc theo

dõi kiểm soát hen ở cả hai nhóm bệnh nhân. Như vậy có thể sử dụng FeNO để

điều chỉnh liều ICS trong quá trình kiểm soát hen [67].

36

Ngoài ra, FeNO có giá trị trong việc đánh giá tuân thủ điều trị hen. Tuân

thủ điều trị hen của bệnh nhân đóng vai trò quan trọng trong việc điều trị hen

hiệu quả. Cho đến nay chưa có phương pháp nào đủ bằng chứng khoa học,

khách quan đánh giá sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân hen. Cano-Garcinuño

nghiên cứu trên 149 trẻ hen từ 6-14 tuổi, tiến hành đo FeNO, hô hấp ký trước

và sau dùng thuốc giãn phế quản, đánh giá chất lượng cuộc sống trước và sau

4 tuần điều trị. Tác giả thấy rằng những trẻ không sử dụng ICS thì nồng độ

FeNO cao khi có các triệu chứng ho, khò khè. Tuy nhiên không thấy mối liên

quan giữa FeNO với số ngày xuất hiện triệu chứng hen, số lần sử dụng thuốc

giãn phế quản, số cơn hen, số đợt hen nặng phải nhập viện, hạn chế hoạt động

hàng ngày, hô hấp ký. Ở bệnh nhân sử dụng ICS, FeNO có mối liên quan với

FEV1/FVC cả trước và sau sử dụng thuốc giãn phế quản [68].

Chiến lược của kiểm soát hen là giảm được số đợt kịch phát hen. Các

nghiên cứu thấy rằng tăng số lượng bạch cầu ái toan trong đờm có giá trị tiên

đoán cơn hen nặng kịch phát. Tuy nhiên việc xác định số lượng bạch cầu ái

toan trong đờm là kỹ thuật cao, đắt tiền, khó áp dụng ở các nước đang phát

triển. Sự gia tăng nồng độ FeNO gián tiếp thể hiện sự tăng số lượng bạch

cầu ái toan trong đờm, như vậy tăng FeNO là yếu tố giúp tiên đoán cơn hen

kịch phát.

Vai trò của CANO trong chẩn đoán và kiểm soát hen

Năm 2012, Lopez nghiên cứu trên 114 người độ tuổi từ 15 đến 75 tuổi,

với nhóm chứng là 62 người khỏe mạnh không có các triệu chứng hô hấp,

không có cơ địa dị ứng, không hút thuốc. Nhóm bệnh nhân hen gồm 52 người

không điều trị dự phòng. Giá trị trung bình của CANO và J’awNO ở nhóm

chứng lần lượt là 2,2±1,7 ppb và 948 ±559,2 nl/s; ở nhóm hen là 5,3±4,9 ppb

và 3666,9± 3177,6 nl/s (p<0,001). J’awNO có độ nhậy và độ đặc hiệu là 80%

ở ngưỡng 1300 nl/s. CANO có độ nhậy là 70%, độ đặc hiệu là 64% ở ngưỡng

37

2,3 ppb. J’awNO được xem là công cụ chẩn đoán đối với bệnh nhân nghi ngờ

chẩn đoán hen, CANO ít giá trị hơn trong chẩn đoán hen [69].

Năm 2010, Puckett nghiên cứu trên 200 trẻ hen, nhóm chứng gồm 21

trẻ không có biểu hiện hen và không có cơ địa dị ứng. Các trẻ được đo chức

năng hô hấp, đánh giá đáp ứng với thuốc giãn phế quản, đo NO khí thở ra đa

lưu lượng (50-100-200ml/s), giá trị CANO và J’awNO được đo theo mô hình

kèn trumpet. Nhóm trẻ hen có ngưỡng J’awNO và CANO cao hơn so với

nhóm chứng (J’awNO ≥1,5 nl/s) và CANO ≥2,3 ppb. Nhóm trẻ hen sau khi

đo NO khí thở ra được chia làm 4 nhóm : Nhóm 1 có J’awNO và CANO

trong giới hạn bình thường, nhóm 2 có tăng J’awNO và CANO bình thường,

nhóm 3 có tăng cả J’awNO và CANO, nhóm 4 có J’awNO bình thường và

tăng CANO. Tần suất sử dụng ICS thấp nhất ở nhóm 3 và cao nhất ở nhóm 2,

tuy nhiên không thấy có mối liên quan giữa J’awNO với CANO, mức độ

kiểm soát hen hoặc mức độ hen. Nhóm 3 và 4 có tăng CANO thì kiểm soát

hen và mức độ nặng của hen thấp hơn so với nhóm 1 và 2. Như vậy J’awNO

và CANO thể hiện tình trạng viêm có cơ địa dị ứng và có đáp ứng với ICS,

tăng CANO gặp ở bệnh nhân hen kiểm soát kém và mức độ hen nặng, tình

trạng viêm đường thở xảy ra từ các phế quản lớn đến cả các phế quản nhỏ hay

còn gọi là viêm phần xa của đường dẫn khí [70]. Đây là một thách thức cho

các nhà khoa học tiếp tục có những nghiên cứu về tình trạng viêm đường thở

xa ở trẻ HPQ.

1.8. Một số nghiên cứu về nồng độ Oxide nitric khí thở ra tại Việt Nam

Năm 2010, Phạm Thị Hòa nghiên cứu đo nồng độ NO gián tiếp trong

khí thở ra cho 75 trẻ HPQ, 6 trẻ viêm mũi dị ứng, 12 trẻ bình thường, thấy

rằng nồng độ FeNO ở trẻ HPQ cao hơn so với trẻ VMDU và trẻ bình thường.

Điều trị bằng corticosteroid làm giảm nồng độ FeNO ở trẻ HPQ[71].

38

Năm 2012, Dương Quý Sỹ nghiên cứu trên 106 người bao gồm: 55

người khỏe mạnh (39 ± 17 tuổi), 51 bệnh nhân hen (43 ± 18 tuổi). FeNO

trung bình ở bệnh nhân hen cao hơn so với nhóm chứng (59 ± 38 ppb so với

10 ± 6 ppb ; p < 0,0001). Có mối liên quan giữa FeNO với số cơn hen trong

tuần (r = 0,405 ; p = 0,0001) và tiền sử có biểu hiện dị ứng (r = 0,188 ; p =

0,001). Ngoài ra, ở bệnh nhân HPQ có mối liên quan giữa FeNO với FEV1, tỷ

số FEV1/FVC và PEFR. Giá trị FeNO = 19 ppb trong chẩn đoán hen tương

ứng với độ nhạy là 98,1% và độ đặc hiệu là 92,6%[72].

Năm 2016, Nguyễn Thị Bích Hạnh nghiên cứu trên 42 trẻ hen không

kiểm soát tại Bệnh viện Nhi Trung ương, nồng độ FeNO trung bình ở trẻ hen

là 26±15 ppb, có mối liên quan giữa FeNO và liều ICS sau 1 tháng và 3 tháng

điều trị, không có mối liên quan giữa FeNO và điểm ACT, số lần sử dụng

SABA ở trẻ hen trong quá trình theo dõi kiểm soát hen [73].

39

Chương 2

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. Đối tượng nghiên cứu

Bệnh nhân được chẩn đoán hen phế quản trên 5 tuổi đến khám tại Bệnh

viện nhi Trung ương được mời tham gia nghiên cứu.

2.1.1. Địa điểm nghiên cứu

Khoa Miễn dịch- Dị ứng- Khớp, Bệnh viện nhi Trung ương.

2.1.2. Thời gian nghiên cứu

Từ 01/01/ 2016 đến 31/12/ 2018

2.1.3. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

Bệnh nhân được lựa chọn vào nghiên cứu theo các tiêu chuẩn sau:

Bệnh nhân được chẩn đoán hen phế quản theo GINA 2015.

Bệnh nhân đã được chẩn đoán hen nhưng chưa điều trị dự phòng.

Bệnh nhân hen bỏ thuốc điều trị dự phòng trên 3 tháng.

Bệnh nhân từ 6 đến 15 tuổi.

Bệnh nhân có khả năng hiểu và thực hiện được các hướng dẫn khi

tham gia đo chức năng hô hấp và đo nồng độ NO khí thở ra.

Bệnh nhân không trong cơn hen cấp

Bệnh nhân được tiến hành nghiên cứu dưới sự đồng ý và giám sát

của cha mẹ hoặc người thường xuyên trực tiếp chăm sóc trẻ.

2.1.4. Tiêu chuẩn loại trừ

Bệnh nhân HPQ có một trong các tiêu chuẩn sau không được đưa vào

nghiên cứu.

Bệnh nhân hen có kèm theo bệnh lý khác như: bệnh tim bẩm

sinh, bệnh lý gan mật, thận tiết niệu, thần kinh, trào ngược dạ

dày thực quản…

Bệnh nhân hoặc gia đình không đồng ý tham gia nghiên cứu.

40

2.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán hen ở trẻ em trên 5 tuổi và người lớn

Chẩn đoán hen theo GINA 2015 [74]:

- Trẻ có tiền sử có các triệu chứng của đường hô hấp tái đi tái lại.

- Trẻ có bằng chứng của giới hạn luồng thông khí thì thở ra

- Tiền sử bản thân và gia đình: mắc hen phế quản hoặc các bệnh dị ứng

2.3. Các xét nghiệm cận lâm sàng

- Công thức máu.

- Nồng độ Ig E máu toàn phần

- Test lẩy da

- Đo chức năng hô hấp

- Đo nồng độ FeNO, CANO.

2.4. Phương pháp nghiên cứu

2.4.1. Thiết kế nghiên cứu

- Mục tiêu 1 và 2: nghiên cứu mô tả

- Mục tiêu 3: nghiên cứu tiến cứu, so sánh trước và sau điều trị

- Các thời điểm đánh giá: lần đầu tiên, sau 1 tháng, sau 3 tháng và sau 6

tháng điều trị.

- Mỗi lần tham gia nghiên cứu trẻ đều được hỏi bệnh, thăm khám lâm

sàng, đánh giá mức độ hen, mức độ kiểm soát hen, đo CNHH, đo nồng độ NO

khí thở ra. Xét nghiệm công thức máu, nồng độ IgE máu và test lẩy da được

làm tại lần thăm khám đầu tiên

2.4.2. Cỡ mẫu nghiên cứu

Trẻ hen phế quản:

Cỡ mẫu cho mục tiêu 1 và 2 theo giá trị của nồng độ CANO từ nghiên

cứu trước dựa vào công thức ước tính chỉ số trung bình:

n = 21-a/2

S2

(X . )2

41

n: số bệnh nhân nghiên cứu.

Với khoảng tin cậy 0,95 (α = 0,05). 21-a/2 = 1,96

ε : mức sai lệch tương đối giữa tham số mẫu và tham số quần thể, dao

động từ 0,05-0,5 (0,2-0,3).

X: Giá trị CANO dự đoán cho bệnh nhân HPQ là 5,3 ± 4,9 (ppb) [69].

S: phương sai là 4,9 ppb

n = 1,962 * 4,92

=82 (bệnh nhân hen) (5,3x0,2)2

Nhóm tham chiếu:

Chọn có chủ đích 30 trẻ khỏe mạnh có độ tuổi từ 6 tuổi đến 14 tuổi

được cha mẹ đồng ý cho tham gia nghiên cứu. Những trẻ này hoàn toàn

không có tiền sử ho khò khè, viêm mũi dị ứng hoặc các bệnh lý dị ứng khác;

không mắc các bệnh lý toàn thân. Tiền sử gia đình không có bố mẹ hay anh

chị em ruột mắc hen phế quản.

Các trẻ được đo CNHH, đo NO khí thở ra (FeNO, CANO) một lần.

2.4.3. Các biến số nghiên cứu

Các thông tin chung và yếu tố liên quan

- Tuổi.

- Giới: nam, nữ.

- Cân nặng, chiều cao.

- BMI theo tuổi và giới.

- Tuổi khởi phát khò khè

- Tuổi chẩn đoán xác định hen.

- Tình trạng phơi nhiễm khói thuốc lá.

- Tiền sử dị ứng cá nhân và gia đình.

- Các triệu chứng đánh giá kiểm soát hen: triệu chứng ban ngày, triệu chứng

ban đêm, hạn chế hoạt động gắng sức, số lần dùng thuốc cắt cơn trung bình.

42

Cận lâm sàng.

- Xét nghiệm công thức máu: Đếm số lượng bạch cầu bằng máy đếm tự

động Sysmex XN-3000, sản xuất tại Nhật Bản. Số lượng bạch cầu ái toan

tăng khi trên 300 bc/µl.

- Xét nghiệm CRP: Sử dụng máy Olympus AU400 và AU 5800, sản

xuất tại Nhật Bản.

- Xét nghiệm IgE toàn phần: Định lượng IgE trong máu bằng kỹ thuật

hóa phát quang trên máy Cobus 6000 do hãng Hitachi của Nhật Bản sản xuất,

thực hiện tại khoa Sinh Hóa bệnh viện Nhi Trung ương. Giá trị IgE bình

thường ở trẻ em: <200 IU/ml.

- Test lẩy da: Khi dị nguyên vào tổ chức da của người bệnh, dị nguyên

sẽ kết hợp với kháng thể IgE bám trên bề mặt tế bào mast ở mô dưới da, hình

thành phức hợp kháng nguyên - kháng thể. Phức hợp này tác động trực tiếp lên

bề mặt tế bào mast dẫn đến sự phân hủy tế bào này và giải phóng ra một số hóa

chất trung gian, chủ yếu là histamin. Do tác dụng của histamin tác động lên mô

dưới da gây phù nề, sung huyết, sẩn ngứa nơi thử test. Dựa vào mức độ sung

huyết, sẩn đỏ và đặc biệt là đường kính của nốt sẩn để đánh giá kết quả thử test.

Test da được thực hiện nhanh chóng, chỉ định cho tất cả các bệnh nhân hen phế

quản sau khi ngừng corticosteroid và kháng histamine từ 7-14 ngày. Chống chỉ

định trong các trường hợp hen ác tính, phụ nữ có thai và thời kỳ cho con bú,

các bệnh nhân có kèm các bệnh tim mạch, gan, thận nặng.

Cách tiến hành: Sử dụng chế phẩm dị nguyên do hãng Stallergenes -

Pháp cung cấp, gồm các dị nguyên hô hấp đã được chuẩn hóa ở nồng độ 166

IU/ml, các dị nguyên được mô tả ở bảng dưới đây:

43

Nhóm dị nguyên Dị nguyên

Mạt nhà Dermatophagoides Pteronyssius

Dermatophagoides Farinae

Blomia tropicalis

Lông và biểu bì súc vật Mèo

Chó

Gián

Chứng âm: Dung dịch Glycerol - Salin (50% Glycerol)

Chứng dương: Histamine 1mg/ml

Cách tiến hành và đọc kết quả: Dựa theo phương pháp thực hiện test

lẩy da của Stephan, test được thực hiện ở mặt trước cẳng tay với kim thử test

STALLERPOINT, kết quả đọc sau 20 phút. Test dương tính khi kích thước

ban sẩn đỏ ≥ 3x3 mm hoặc > 50% so với chứng dương tính.

Đo nồng độ NO trong khí thở ra - FeNO ( Fraction exhaled Nitric Oxide):

Phương pháp đo NO khí thở ra

Sử dụng phương pháp đo FeNO trực tuyến: Luồng khí thở ra của bệnh

nhân được đo ở một thời điểm qua một hệ thống kín.

Kỹ thuật đo NO khí thở ra

Chuẩn bị bệnh nhân:

Trước khi đo ít nhất 1 giờ, bệnh nhân cần:

Không vận động gắng sức

Không đo chức năng hô hấp, test kích thích phế quản, test hồi

phục phế quản

Không dùng SABA dạng hít trước 6 giờ, ICS hay kháng

leucotriene ít nhất 24 giờ trước khi đo FeNO.

44

Cách tiến hành:

Quy trình ban đầu – Nhập dữ liệu bệnh nhân

Bước 1: Thêm bệnh nhân

- Click vào phím ADD và điền thông tin của bệnh nhân

- Sau khi điền xong, bấm “OK”

Bước 2: Bảng thông tin bệnh nhân

- Điền thông tin bệnh nhân (nếu cần thiết), chọn “Predicted Value”

- Xác nhận thông tin, bấm “OK”

- Quay trở lại màn hình nhập dữ liệu bệnh nhân

Đo và kiểm tra khí phế quản – phế nang

Bước 1: Đo giá trị NO

- Bấm phím đo NO.

- Nhập cân nặng và chiều cao (bắt buộc) và các chỉ số khác (tùy chọn)

Lựa chọn lưu lượng đo

Bước 2: Lựa chọn thời gian thở ra (E)

45

Bước 3: Bắt đầu đo

- Bấm vào phím bắt đầu (D)

- Chờ khởi động

Bước 4: Thực hiện theo chỉ dẫn trên màn hình

- Ngậm miệng vào ống thổi và thực hiện theo chỉ dẫn

Bước 5: Bắt đầu hít vào

- Yêu cầu bệnh nhân hít vào cho tới khi đạt ngưỡng áp lực từ 4 – 10

cmH20 (mũi tên chỉ vào khu vực màu xanh lá cây).

Bước 6: Cuối chu kỳ hít vào, bệnh nhân thở ra hoàn toàn

- Yêu cầu bệnh nhân thở ra tại lưu lượng đã lựa chọn trong thời gian trên

10 giây (6 giây đối với trẻ em). Lưu lượng thở ra được kiểm soát bằng mũi

tên trong khu vực màu xanh lá cây.

Để kích thích bệnh nhân nhi và tăng cường sự hợp tác trong quá trình

thở ra ở lưu lượng tham chiếu, chỉ thị lưu lượng được thể hiện bằng con cá

voi bơi xuyên qua 06 vòng tròn.

46

Bước 7: Cuối chu kỳ thở ra

- Thang hiển thị màu xanh da trời: thể tích thở ra và màu xanh lá cây: thể

tích mẫu

- Khi có hiển thị “Sample correctly taken” cho biết là quá trình kiểm tra

đã kết thúc.

Bước 8: Khởi động phân tích khí NO

- Đo lần 1: Đo không khí trong phòng

- Hiển thị nồng độ khí NO

- Thời gian đo mẫu khoảng 65 giây

- Phân tích kết thúc khi có hiển thị hoàn thành.

Đo lần 2: Kiểm tra thang đo mức độ tin cậy. Nếu dưới 60% thì đo lại

Màn hình kết quả

47

Các ngưỡng nồng độ FENO ở trẻ em theo khuyến cáo của ATS:

• <20 ppb: bình thường

• 20-35 ppb: tăng mức độ trung bình.

• >35 ppb: tăng cao.

Phiên giải kết quả trên bệnh nhân hen

Kết quả NO Phiên giải kết quả

< 20 ppb

Không viêm đường

thở tăng bạch cầu ái

toan

Chẩn đoán có phải là viêm mũi không

Hen tăng bạch cầu trung tính

Có đáp ứng tốt với điều trị ICS?

Có giảm liều ICS?

20-35 ppb Viêm đường thở

tăng bạch cầu ái

toan thể trung bình

Điều chỉnh liều ICS phụ thuộc vào các

triệu chứng lâm sàng. Không cần thay

đổi nếu tình trạng bệnh nhân ổn định

35-50 ppb Viêm đường thở

tăng bạch cầu ái

toan liên tục

Điều trị chưa đủ:

- Đáp ứng kém

- Thuốc chưa đủ liều

- Việc thở vào khó khăn

>50 ppb Dấu hiệu viêm

đường thở tăng

bạch cầu ái toan

Điều trị chưa đủ:

- Đáp ứng kém

- Thuốc chưa đủ liều

- Việc thở vào khó khăn

- Cân nhắc việc nặng lên của bệnh

- Đo chức năng hô hấp: Sử dụng máy KOKO sản xuất tại Mỹ, thực hiện

ở tất cả các bệnh nhi nghiên cứu tại phòng thăm dò CNHH - khoa Miễn dịch -

Dị ứng – Khớp, Bệnh viện Nhi Trung ương.

48

Chuẩn bị máy: Máy được định chuẩn và kiểm tra đầy đủ các điều kiện kỹ

thuật cần thiết như: Độ ẩm, nhiệt độ phòng, test chuẩn trước khi đo.

Chuẩn bị bệnh nhân: bệnh nhi nghỉ ít nhất 15 phút trước khi đo, không sử

dụng SABA trong vòng 4 giờ, không sử dụng LABA 24 giờ trước khi đo

CNHH.

Giải thích và hướng dẫn bệnh nhân cách tiến hành đo:

Cho bệnh nhân đo ở tư thế đứng thẳng, miệng ngậm chặt ống thở, kẹp

mũi, sau đó đo dung tích thở chậm (SVC), rồi đo FVC (thể tích phổi khi hít vào

hết sức và thở ra hết sức). Bệnh nhân thở bình thường 1-2 nhịp rồi sau đó hít

vào tối đa, sau đó thở ra nhanh, mạnh hết khả năng với FVC, đo như vậy 3 lần

rồi lấy kết quả có giá trị cao nhất.

Sau khi đo xong chức năng hô hấp, tính tỷ lệ phần trăm của số đo được

so với lý thuyết, tính chỉ số trung bình của FEV1, FVC và tỷ số FEV1/FVC.

Trong HPQ thường có rối loạn thông khí tắc nghẽn với hình dạng đường

cong lưu lượng thể tích có dạng hẹp về phía trục hoành: FEV1 < 80%,

FEV1/FVC ≤ 70%.

Hình 2.1: Đường cong lưu lượng thể tích bình thường và ở bệnh nhân

HPQ [75]

49

Phân chia mức độ rối loạn thông khí theo GINA gồm 3 mức độ như sau:

Mức độ nhẹ: FEV1> 80% số lý thuyết.

Mức độ trung bình: FEV1: 60-80% số lý thuyết.

Mức độ nặng: FEV1 < 60% số lý thuyết.

Ở trẻ em: FEV1 < 90% là có ý nghĩa

Test phục hồi phế quản: đánh giá khả năng đáp ứng giãn phế quản. Tất cả

các bệnh nhân đo chức năng hô hấp đều được làm test phục hồi phế quản với

Salbutamol (Ventolin).

Cách tiến hành:

- Đo FEV1 trước khi làm test.

- Cho bệnh nhân xịt Ventolin 100μg x 2 nhát qua đường miệng, mỗi nhát

cách nhau 2 phút.

- Đợi 10- 15 phút.

- Đo lại FEV1 sau xịt Ventolin.

Đánh giá kết quả: test được đánh giá là dương tính khi cải thiện FEV1 ≥

12% so với trước khi xịt Ventolin.

Chỉ số liên quan đến kiểm soát hen

- Điểm ACT

- Mức độ kiểm soát hen theo GINA

- Mức độ kiểm soát hen theo nồng độ FeNO theo khuyến cáo của ATS 2011

Các biến số, phương pháp và công cụ thu thập thông tin.

Các biến số nghiên cứu cho cho mục tiêu 1

Tên biến Loại biến Chỉ số/ Định nghĩa Phương pháp

NC Công cụ

Tuổi Định lượng Tuổi tính bằng năm Phỏng vấn Bệnh án

NC

Giới Định tính Nam/ Nữ Phỏng vấn Bệnh án

NC

50

Tên biến Loại biến Chỉ số/ Định nghĩa Phương pháp

NC Công cụ

Chỉ số

khối cơ

thể -BMI

Định lượng BMI= Cân nặng / (Chiều

cao)2 (kg/m2)

Cân, đo trực

tiếp.

Cân,

thước đo

BMI theo

tuổi

Định tính Thiếu cân: < 5%

Bình thường:

5- 85%

Thừa cân, béo phì:

>95%

Đối chiếu biểu

đồ, ghi kết quả.

Bệnh án

NC

Tuổi khởi

phát hen

Định tính Thời điểm bệnh nhân xuất

hiện đợt khò khè đầu tiên

được bác sỹ và gia đình

ghi nhận.

Phỏng vấn Bệnh án

NC

Tiền sử

bản thân

Định tính Viêm mũi dị ứng, viêm da

cơ địa, dị ứng thức ăn

hoặc thuốc, mày đay.

Phỏng vấn Bệnh án

NC

Tiền sử

gia đình

Định tính Gia đình có ít nhất 1

người là bố, mẹ hoặc ông

bà, anh chị em ruột bị hen

hoặc các bệnh dị ứng.

Phỏng vấn Bệnh án

NC

Phơi

nhiễm khói

thuốc lá

Định tính Trẻ sống trong gia đình có

người hút thuốc lá.

Phỏng vấn Bệnh án

NC

Test dị

nguyên

hô hấp

(test lẩy

da)

Định tính Test lẩy da với dị nguyên

hô hấp đã được chuẩn

hóa: chứng âm là nước

muối sinh lý 0,9%, chứng

dương là Histamine

1mg/1ml.

Kết quả dương

tính khi kích

thước nốt sần

lớn hơn 3mm

so với kích

thước của

chứng âm

Phiếu trả

kết quả

Bệnh án

NC

Cơ địa dị

ứng

Định tính Tiền sử bản thân mắc

bệnh dị ứng và/ hoặc có

test dị nguyên hô hấp

dương tính.

Phỏng vấn và

làm test dị

nguyên

Bệnh án

NC

51

Tên biến Loại biến Chỉ số/ Định nghĩa Phương pháp

NC Công cụ

Mức độ

kiếm soát

hen

Định tính Kiểm soát 1 phần.

Kiểm soát hoàn toàn.

Chưa kiểm soát

Phỏng vấn Bệnh án

NC

Điều trị

dự phòng

Định tính Có điều trị dự phòng.

Không điều trị.

Bỏ điều trị dự phòng

Phỏng vấn Bệnh án

NC

Số lượng

bạch cầu

ái toan

Định lượng Giá trị tuyệt đối của bạch

cầu ái toan trong máu:

<300 bc/µl: không tăng

≥ 300 bc/µl: tăng

Đọc kết quả Phiếu trả

kết quả

xét

nghiệm

Bệnh án

NC

IgE toàn

phần

Định lượng IgE < 200 UI/ml: không

tăng

IgE ≥ 200 UI/ml: tăng

Đọc kết quả trên

máy COBASC

501; Hitachi,

Japan.

Phiếu trả

kết quả

xét

nghiệm.

Bệnh án

NC

Chức

năng hô

hấp

Định lượng FEV1 <90 % : Giảm

FEV1 ≥ 90 %: Bình

thường

FEV1/FVC < 80% giảm

FEV1 ≥ 80 % bình

thường

Đọc và phân

tích kết quả

trên máy

KOKO;

Germany

Phiếu trả

kết quả

Bệnh án

NC

FeNO

(ppb)

Định lượng <20 ppb: bình thường

20-35 ppb: tăng mức độ

trung bình

>35 ppb: tăng cao

Đọc và phân

tích kết quả

trên máy đo

Hypair FeNO

(Medisoft,

Belgium).

Phiếu trả

kết quả

Bệnh án

NC

52

Tên biến Loại biến Chỉ số/ Định nghĩa Phương pháp

NC Công cụ

CANO

(ppb)

Định lượng <4 ppb: bình thường

≥4 ppb: tăng

Đọc và phân

tích kết quả

trên máy đo

Hypair FeNO

(Medisoft,

Belgium).

Phiếu trả

kết quả

Bệnh án

NC

ACT Định tính < 20 Hen không kiểm soát

≥ 20 Hen được kiểm soát

Hướng dẫn

bệnh nhân và

Bố/mẹ bệnh

nhân chấm

điểm

Bệnh án

NC

Các biến số nghiên cứu cho mục tiêu 2

Tên biến Loại biến Chỉ số/ Định nghĩa Phương pháp

NC Công cụ

FeNO

(ppb)

Định

lượng

<20 ppb: bình thường

20-35 ppb: tăng mức độ

trung bình

>35 ppb: tăng cao

Đọc và phân

tích kết quả

trên máy đo

Hypair FeNO

(Medisoft,

Belgium).

Phiếu trả

kết quả

Bệnh án

NC

CANO

(ppb)

Định

lượng

<4 ppb: bình thường

≥4 ppb: tăng

Đọc và phân

tích kết quả

trên máy đo

Hypair FeNO

(Medisoft,

Belgium).

Phiếu trả

kết quả

Bệnh án

NC

53

Tên biến Loại biến Chỉ số/ Định nghĩa Phương pháp

NC Công cụ

Số lượng

bạch cầu

ái toan

Định

lượng

Giá trị tuyệt đối của bạch

cầu ái toan trong máu:

<300 BC/µl: không tăng

≥ 300 BC/µl: tăng

Đọc kết quả Phiếu trả

kết quả xét

nghiệm

Bệnh án

NC

IgE toàn

phần

Định

lượng

IgE < 200 UI/ml: không

tăng

IgE ≥ 200 UI/ml: tăng

Đọc kết quả trên

máy COBASC

501; Hitachi,

Japan.

Phiếu trả

kết quả xét

nghiệm.

Bệnh án

NC

Giá trị

chức

năng hô

hấp

Định

lượng

FEV1 <90 % : Giảm

FEV1 ≥ 90 %: Bình

thường

FEV1/FVC < 90% giảm

FEV1 ≥ 90 % bình

thường

Đọc và phân

tích kết quả

trên máy

KOKO;

Germany

Phiếu trả

kết quả

Bệnh án

NC

Các biến số nghiên cứu cho mục tiêu 3

Tên biến Loại biến Chỉ số/ Định nghĩa Phương pháp

NC Công cụ

FeNO

(ppb)

Định lượng <20 ppb: bình thường

20-35 ppb: tăng mức độ

trung bình

>35 ppb: tăng cao

Đọc và phân

tích kết quả

trên máy đo

Hypair FeNO

(Medisoft,

Belgium).

Phiếu trả

kết quả

Bệnh án

NC

CANO

(ppb)

Định lượng <4 ppb: bình thường

≥4 ppb: tăng

Đọc và phân

tích kết quả

trên máy đo

Hypair FeNO

(Medisoft,

Belgium).

Phiếu trả

kết quả

Bệnh án

NC

54

Tên biến Loại biến Chỉ số/ Định nghĩa Phương pháp

NC Công cụ

Giá trị

chức năng

hô hấp

Định lượng FEV1 <90 % : Giảm

FEV1 ≥ 90 %: Bình

thường

FEV1/FVC < 80% giảm

FEV1 ≥ 80 % bình

thường

Đọc và phân

tích kết quả

trên máy

KOKO;

Germany

Phiếu trả

kết quả

Bệnh án

NC

ACT Định tính < 20 Hen không kiểm soát

≥ 20 Hen được kiểm soát

Hướng dẫn

bệnh nhân và

Bố/mẹ bệnh

nhân chấm

điểm theo mẫu

in sẵn.

Bệnh án

NC

Mức độ

kiếm soát

hen theo

GINA

2015

Định tính Không kiểm soát

KS một phần

KS hoàn toàn

Đánh giá theo

hướng dẫn của

GINA 2015

Bệnh án

NC

Mức độ

KS hen

theo FeNO

Định tính Không KS

KS hoàn toàn

Đánh giá theo

hướng dẫn

chẩn đoán và

kiểm soát theo

nồng độ FeNO

ở trẻ em của

Tây Ban Nha

Bệnh án

NC

55

2.5. Xử lý số liệu

Các số liệu sau khi được thu thập được mã hóa theo mẫu thống nhất

nhập và phân tích bằng phần mềm SPSS 16.0.

- Các kết quả được tính theo tỷ lệ phần trăm đối với biến rời rạc.

- Biến định lượng: tính trị số trung bình /trung vị, phương sai/độ lệch

chuẩn, tỷ lệ phần trăm. Trong đó tính giá trị trung bình, độ lệch chuẩn dưới

dạng X± SD với các biến định lượng khi có phân bố chuẩn. Tính trung vị (mean-

max) với các biến định lượng khi phân bố không chuẩn.

- So sánh giá trị trung bình giữa các biến định lượng bằng Student test. So

sánh sự khác biệt giữa các biến định tính bằng test Chi-Square.

- Thực hiện kiểm định Mann-Whitney, kiểm định Kruskal-Wallis, để so

sánh trung vị giữa các nhóm khi biến định lượng không tuân theo phân bố chuẩn.

- So sánh ghép cặp trước và sau điều trị.

- Hệ số tương quan r để tìm mối tương quan giữa các biến định lượng.

Ý nghĩa của hệ số tương quan

Hệ số tương quan Ý nghĩa

± 0,01 đến ± 0,1 Mối tương quan quá thấp, không đáng kể

± 0,2 đến ± 0,3 Mối tương quan thấp

± 0,4 đến ± 0,5 Mối tương quan trung bình

± 0,6 đến ± 0,7 Mối tương quan cao

± 0,8 Mối tương quan rất cao

56

Xác định giá trị của NO trong chẩn đoán, kiểm soát hen dựa vào diện

tích dưới đường cong ROC (AUC: area uder the ROC curve).

Ý nghĩa diện tích dưới đường cong ROC

Diện tích dưới đường biểu diễn ROC Ý nghĩa

> 0,9 Rất tốt

0,8 – 0,9 Tốt

0,7 – 0,8 Trung bình

0,6 – 0,7 Không tốt

0,5 – 0,6 Không có ý nghĩa

- p< 0,05 là sự khác biệt có ý nghĩa thống kê.

2.6. Đạo đức nghiên cứu

- Nghiên cứu được sự chấp thuận của Hội đồng đạo đức Trường Đại học

Y Hà Nội.

- Thông tin được thu thập bằng hình thức phỏng vấn và tiến hành các xét

nghiệm thường quy không gây tác hại cho đối tượng tham gia. Thông tin thu

thập được mã hoá và giữ bí mật.

- Nghiên cứu này không gây bất kỳ nguy hại gì cho bệnh nhân và gia

đình. Bệnh nhân và gia đình bệnh nhân được giải thích trước, tự nguyện tham

gia nghiên cứu và có thể rút lui khỏi nghiên cứu bất kể lúc nào.

- Nghiên cứu xác định giá trị của FeNO, CANO ở trẻ hen trên 5 tuổi,

đánh giá tình trạng kiểm soát hen, theo dõi sự thay đổi của nồng độ FeNO,

CANO trong quá trình điều trị, góp phần vào việc chẩn đoán, tiên lượng, điều

trị, kiểm soát và dự phòng HPQ ở trẻ em.

57

SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU

Trẻ trên 5 tuổi nghi ngờ chẩn đoán hen hoặc đã được

chẩn đoán hen nhưng chưa điều trị

Hỏi bệnh, thăm khám lâm sàng, xét nghiệm: công thức máu, IgE, đo

CNHH, FeNO, CANO, test lẩy da với dị nguyên hô hấp.

Đánh giá KS

hen theo GINA

Điều trị dự phòng hen theo GINA 2015 và FeNO

Đánh giá KS

hen theo ACT

Đánh giá KS hen

theo GINA+FeNO

Đánh giá KS hen sau 1 tháng, 3 tháng, 6 tháng

Phân loại kiểu hình hen

Chẩn đoán xác định HPQ

58

Chương 3

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1. Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu

Trong thời gian nghiên cứu có 109 trẻ HPQ và 30 trẻ khỏe mạnh từ 6 –

17 tuổi đủ tiêu chuẩn được mời tham gia nghiên cứu.

Bảng 3.1: Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu

Đặc điểm Bệnh nhân hen

(n=109)

Nhóm tham chiếu

(n=30) P

Tuổi (TB±SD) (năm) 10±1,8 10±2,1 0,42

Giới (nam) (%) 63,3 60 0,74

Nơi ở: Thành phố (%)

Nông thôn (%)

53,2

46,8%

36,7

63,3 0,14

Chiều cao (TB±SD) (cm) 133±11 135±12,3 0,27

Cân nặng (TB±SD) (kg) 31±9 30±7 0,6

Tuổi khởi phát hen (năm) 5 (<1 tuổi-13 tuổi)

Phơi nhiễm khói thuốc lá (%) 55 31 0,02

Cơ địa dị ứng (%) 93,6

Số đợt kịch phát hen

(median) (đợt/năm) 0 (0-5) 0

Số ngày trẻ nghỉ học trong 1

năm (median) (ngày) 2 (0-36) 0

Nhận xét: Nhóm trẻ HPQ và nhóm trẻ khỏe mạnh không có sự khác

biệt về độ tuổi, giới, chiều cao, cân nặng. Trẻ hen có phơi nhiễm khói thuốc lá

nhiều hơn so với nhóm trẻ khỏe mạnh. Trẻ nam mắc hen chiếm 63,3%, tỷ lệ

nam/nữ là 1,7:1.

59

Tuổi khởi phát hen phế quản

Biểu đồ 3.1: Tuổi khởi phát hen của trẻ

Nhận xét: Số trẻ có tuổi khởi phát hen trước 5 tuổi tương đương so với

nhóm khởi phát muộn sau 5 tuổi. Có 19,3% trẻ khởi phát hen sớm trước 2 tuổi.

BMI của trẻ hen phế quản

Biểu đồ 3.2: Phân bố BMI của trẻ hen phế quản

Nhận xét: Số trẻ HPQ có cân nặng thấp so với tuổi chiếm 26,6%; số trẻ

hen thừa cân béo phì chiếm 24,8%. Gần 50% trẻ hen có chỉ số BMI trong giới

hạn bình thường.

60

Đặc điểm dị ứng của trẻ hen phế quản

Biểu đồ 3.3: Tiền sử mắc các bệnh dị ứng của bệnh nhân HPQ

Nhận xét: Trẻ HPQ thường có các bệnh dị ứng khác nhau, trong đó

VMDU chiếm tỷ lệ cao nhất là 89,9%, tiếp theo là viêm kết mạc mắt và viêm

da cơ địa. Có khoảng 1,8% trẻ HPQ có tiền sử dị ứng thức ăn.

Kết quả test lẩy da với dị nguyên hô hấp của nhóm trẻ hen phế quản

Biểu đồ 3.4: Đặc điểm test lẩy da với các dị nguyên hô hấp ở trẻ HPQ

Nhận xét: Trong số 109 trẻ HPQ có 98 trẻ được làm test lẩy da với dị

nguyên hô hấp. Số trẻ hen có dị ứng với mạt nhà D.pter và D.far chiếm tỷ lệ

cao là 74,5% và 66,3%. Trẻ có dị ứng với Blomia, gián hoặc lông chó mèo

chiếm tỷ lệ thấp hơn.

61

Mức độ nặng của hen

Biểu đồ 3.5. Phân mức độ nặng của hen

Nhận xét: Trong nghiên cứu của chúng tôi, các trẻ HPQ chủ yếu là hen

mức độ nhẹ dai dẳng và mức độ trung bình, chiếm hơn 90% tổng số bệnh nhân

nghiên cứu.

3.1.1. Đặc điểm về chức năng hô hấp

Bảng 3.2: Đặc điểm chức năng hô hấp của đối tượng nghiên cứu.

Giá trị các tham số

chức năng hô hấp

Bệnh nhân hen

n=109

Nhóm tham chiếu

n=30 P

FVC (TB±SD) 93±15 100±13 0,024

FEV1 (TB±SD) 86±15 99±14 0,001

FEV1/FVC(TB±SD) 93±9 100±6 0,001

FEF25-75 (TB±SD) 71±22 94±17 0,001

PEF (TB±SD) 67±14 73±13 0,073

Nhận xét: Tất cả các tham số về chức năng hô hấp ở trẻ HPQ đều thấp

hơn so với trẻ khỏe mạnh, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p<0,05.

62

Bảng 3.3: Đặc điểm chức năng hô hấp theo mức độ nặng bệnh hen

Giá trị đo chức

năng hô hấp

Bệnh nhân hen

(n=109)

P Hen nhẹ dai

dẳng

(n=44)

Hen mức độ

trung bình

(n=55)

Hen nặng

(n=10)

FVC(TB±SD) 100±10 92±14 74±21 0,001

FEV1(TB±SD) 93±8 85±14 66±24 0,001

FEV1/FVC(TB±SD) 95±8 93±9 88±15 0,11

FEF 25-75(TB±SD) 78±17 69±21 50±28 0,001

PEF(TB±SD) 71±13 67±13 56±23 0,012

Nhận xét: Các chỉ số chức năng hô hấp giảm dần theo mức độ nặng của

HPQ ở trẻ em.

3.1.2. Đặc điểm Oxide nitric khí thở ra của nhóm bệnh nhân nghiên cứu

Biểu đồ 3.6. Nồng độ oxide nitric khí thở ra của trẻ HPQ và trẻ khỏe mạnh

Nhận xét: Nồng độ FeNO của nhóm trẻ hen là 22,45(1,18-85,81) ppb

cao hơn so với nhóm trẻ khỏe mạnh là 8,4(2,7-24,1) ppb; nồng độ CANO của

nhóm trẻ hen là 5,9(0,02-37,08) ppb cao hơn so với nhóm trẻ khỏe mạnh là

2,8(0,98-10,98) ppb. J’awNO ở nhóm trẻ hen là 56,9(1,8-200,2) ppb cao hơn

so với nhóm trẻ khỏe mạnh là 18,7(2,2-53,2) ppb, sự khác biệt có ý nghĩa

thống kê với p=0,0001.

63

Diện tích dưới đường cong ROC của FeNO và CANO

Biểu đồ 3.7: Diện tích dưới đường cong ROC của FeNO, CANO ở trẻ HPQ

Nhận xét: Diện tích dưới đường cong ROC của FeNO đối với bệnh

nhân HPQ là 0,83; với ngưỡng FeNO = 18,2 ppb thì độ nhậy là 65%, độ đặc

hiệu là 93,3%. Diện tích dưới đường cong của CANO là 0,75; với ngưỡng

CANO = 3,5 ppb thì độ nhậy là 74,3%, độ đặc hiệu là 73,3%.

Nồng độ Oxit nitric khí thở ra theo mức độ nặng của hen

Biểu đồ 3.8: Nồng độ FeNO theo mức độ nặng của hen

Nhận xét: Nồng độ FeNO ở nhóm trẻ hen nhẹ dai dẳng là 23,7 (5,57-

71,78) ppb; nhóm hen mức độ trung bình là 22,5(1,18-85,8) ppb; nhóm hen

nặng là 13,2(3,37-31,34) ppb. Nhóm trẻ hen nặng có nồng độ FeNO thấp

hơn so với nhóm hen nhẹ dai dẳng với p=0,007 và nhóm trẻ hen mức độ

trung bình với p =0,048.

64

Biểu đồ 3.9: Nồng độ CANO theo mức độ nặng bệnh hen

Nhận xét: Nồng độ CANO giảm dần theo mức độ nặng của hen. CANO

của nhóm trẻ hen nhẹ dai dẳng là 6,4(0,05-37,08) ppb, nhóm hen mức độ

trung bình là 5,9(0,37-28,39) ppb; nhóm hen mức độ nặng là 5,37 (1,39-

15,82) ppb, tuy nhiên sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê (p=0,7).

Bảng 3.4: Liên quan giữa oxit nitric với BMI

BMI n Không thừa cân Thừa cân

P n % n %

FeNO <20 ppb 44 31 37,8 13 48,1

0,34 ≥ 20 ppb 65 51 62,2 14 51,9

Tổng 109 82 100 27 100

CANO <4ppb 33 23 28 10 37

0,38 ≥ 4 ppb 76 59 72 17 63

Tổng 109 82 100 27 100

Nhận xét: Trong số trẻ hen không thừa cân, nhóm trẻ có nồng độ FeNO

≥ 20 ppb chiếm tỷ lệ cao hơn so với nhóm hen có FeNO <20 ppb; nhóm trẻ

nồng độ CANO≥4ppb chiếm tỷ lệ cao hơn so với nhóm hen CANO <4 ppb.

Tương tự, trong số trẻ hen thừa cân, nhóm FeNO ≥ 20 ppb và CANO≥ 4ppb

chiếm tỷ lệ cao hơn nhóm FeNO <20 ppb và CANO <4 ppb. Sự khác biệt

không có ý nghĩa thống kê với p>0,05.

Hen nhẹ,

dai dẳng

Hen mức

trung bình

Hen nặng

65

Bảng 3.5: Liên quan giữa nồng độ Oxide nitric với FEV1

FEV1 n FEV1< 90% FEV1≥ 90%

P n % n %

FeNO <20 ppb 44 24 42,9 20 37,7

0,59 ≥ 20 ppb 65 32 57,1 33 62,3

Tổng 109 56 100 53 100

CANO <4ppb 33 17 30,4 16 30,2 0,98

≥ 4 ppb 76 39 69,6 37 69,8

Tổng 109 56 100 53 100

Nhận xét: Không có mối liên quan giữa nồng độ FeNO và CANO với

sự thay đổi FEV1.

Bảng 3.6: Liên quan giữa nồng độ Oxide nitric với chỉ số Gaensler

Gaensler n

FEV1/FVC

< 90%

FEV1/FVC

≥ 90% P

n % n %

FeNO <20 ppb 44 17 43,6 27 38,6

0,609 ≥ 20 ppb 65 22 56,4 43 61,4

Tổng 109 8 100 101 100

CANO <4ppb 33 11 28,2 22 31,4 0,726

≥ 4 ppb 76 28 71,8 48 68,6

Tổng 109 39 100 70 100

Nhận xét: Trong nhóm trẻ hen có FEV1/FVC <90%, số trẻ có nồng độ

FeNO ≥ 20ppb cao hơn số trẻ có FeNO<20 ppb; số trẻ có CANO≥4 ppb

chiếm 71,8% cao hơn so với nhóm CANO<4 ppb, tuy nhiên sự khác biệt

không có ý nghĩa thống kê với p>0,05.

66

Bảng 3.7: Liên quan giữa nồng độ Oxide nitric với số lượng bạch cầu ái toan

trong máu

Số lượng bạch cầu ái

toan trong máu n

<300 bc/µl ≥300 bc/ µl

P

n % n %

FeNO

<20 ppb 41 14 73,7 27 32,5

0,001 ≥ 20 ppb 61 5 26,3 56 67,5

Tổng 102 19 100 83 100

CANO

<4ppb 32 10 52,6 22 26,5

0,027 ≥ 4 ppb 70 9 47,4 61 73,5

Tổng 102 19 100 93 100

Nhận xét: Trong 109 trẻ HPQ có 102 trẻ hen làm xét nghiệm công thức

máu. Trong nhóm trẻ hen bạch cầu ái toan trong máu ≥300 bc/µl, số trẻ có

FeNO≥20 ppb chiếm 67,5% cao hơn so với nhóm FeNO<20 ppb là 32,5%, sự

khác biệt có ý nghĩa thống kê với p =0,001. Tương tự, trong nhóm trẻ hen có

bạch cầu ái toan ≥300 bc/µl, số trẻ hen có CANO≥ 4 ppb chiếm tỷ lệ 73,5%

cao hơn so với nhóm CANO<4ppb là 26,5%, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê

với p =0,027. Nồng độ Oxide nitric trong đường thở có mối liên quan với số

lượng bạch cầu ái toan trong máu ngoại vi.

67

Bảng 3.8: Liên quan giữa nồng độ Oxide nitric với nồng độ IgE máu

IgE máu toàn phần N

<200 IU/ml ≥200 IU/ml

P

n % n %

FeNO

(n=101)

<20 ppb 41 14 85,7 27 33,3%

0,001 ≥ 20 ppb 60 3 14,3 57 66,7%

Tổng 101 17 100 84 100

CANO

(n=101)

<4ppb 31 8 47,1 23 26,4 0,021

≥ 4 ppb 70 9 52,9 61 73,6

Tổng 101 17 100 84 100

Nhận xét: Trong 109 trẻ hen tham gia nghiên cứu có 101 trẻ hen đồng ý

làm xét nghiệm IgE máu. Trong các trẻ HPQ có nồng độ IgE ≥ 200 IU/ml, số

trẻ có FeNO≥ 20 ppb chiếm tỷ lệ 66,7% cao hơn so với nhóm trẻ có nồng độ

FeNO <20 ppb là 33,3% (p =0,001). Tương tự trong nhóm này, số trẻ có nồng

độ CANO ≥ 4ppb là 73,6% so với 26,4% ở nhóm trẻ có nồng độ CANO< 4ppb

(p =0,021). Nồng độ Oxide nitric trong đường thở có mối liên quan với nồng độ

IgE trong máu ngoại vi.

68

3.2. Phân bố các nhóm kiểu hình hen

Phân nhóm kiểu hình hen theo tuổi khởi phát hen

Bảng 3.9: Kiểu hình hen theo tuổi khởi phát hen

Đặc điểm Tuổi khởi phát hen

P < 5 tuổi (n=54) ≥5 tuổi (n=55)

Tuổi (TB±SD) 9±1,7 10±1,8 0,025

Giới (nam) (%) 59,3 67,3 0,38

Số đợt kịch phát hen (số

đợt/năm) (TB±SD) 1±1,6 1±1,2 0,3

Cơ địa dị ứng (%) 88,9 98,2 0,048

ACT (<20) (%) 81,5 83,6 0,76

FVC (%giá trị dự đoán)

(TB±SD) 90±15 96±15 0,027

FEV1 (%giá trị dự đoán)

(TB±SD) 84±16 88±15 0,3

FEV1/FVC (TB±SD) 94±10 92±9 0,2

FeNO (ppb) (median) 22,4 (1,33-78,4) 22,9 (1,18-85,8) 0,35

CANO (ppb) (median) 5,94 (0,05-19,5) 5,9 (0,37-37,8) 0,54

IgE máu (median) 839 (52,59-3876) 736 (97,3-6217) 0,76

Số lượng bạch cầu ái toan

(BC/µl) (median) 628 (8-3529) 626 (18-2015) 0,51

Nhận xét: Nhóm trẻ hen khởi phát muộn sau 5 tuổi có cơ địa dị ứng và

giá trị FVC cao hơn so với nhóm trẻ hen khởi phát sớm trước 5 tuổi (p<0,05).

69

Phân nhóm kiểu hình hen theo mức độ nặng của hen

Bảng 3.10: Kiểu hình hen theo mức độ nặng bệnh hen

Đặc điểm

Mức độ hen

P Hen nhẹ dai

dẳng

(n=44)

Hen mức

trung bình

(n=55)

Hen nặng

(n=10)

Tuổi (năm) (TB±SD) 10±1,7 9±1,9 9±1,6 0,49

Tuổi khởi phát hen <5 tuổi

(%) 47,7 50,9 50 0,95

Giới (nam) (%) 72,7 52,7 80 0,06

Cơ địa dị ứng (%) 95,5 94,5 80 0,18

Phơi nhiễm khói thuốc lá (%) 56,8 54,5 50 0,92

BMI (thừa cân) (%) 27,3 21,8 30 0,76

ACT <20 (%) 65,9 92,7 100 0,001

FEV1(%) (TB±SD) 93±8 85±14 66±24 0,001

FEF25-75 (%giá trị dự

đoán) (TB±SD) 78±17 69±21 50±28 0,001

PEF (%giá trị dự đoán)

(TB±SD) 71±13 67±13 56±23 0,012

FeNO >20 ppb (%) 72,7 52,7 40 0,054

CANO >4ppb (%) 68,2 72,7 60 0,69

Số lượng bạch cầu ái toan

trong máu (median)

634

(18-1970)

626

(96-3529)

437

(8-1495) 0,64

IgE (IU/ml) (median) 712,7

(63,8-3876)

1010,5

(52,6-6217)

1247

(131,8-2265) 0,28

Liều ICS

(mcg/ngày)(TB±SD) 202±124 357±133 250±264 0,001

Sử dụng ICS/LABA (%) 0 1,8 50 0,0001

Nhận xét: Có sự khác biệt về điểm kiểm soát hen theo ACT, giá trị

chức năng hô hấp, liều ICS sử dụng hàng ngày theo mức độ nặng của hen với

p<0,05.

70

Phân nhóm kiểu hình hen theo số lượng bạch cầu ái toan trong máu

Bảng 3.11: Kiểu hình hen theo số lượng bạch cầu ái toan trong máu ngoại vi

Đặc điểm

Số lượng bạch cầu ái toan trong máu (bc/µl)

p <300 300-500 500-1000 >1000

n=19 n=20 n=44 n=19

Tuổi khởi phát hen

(<5 tuổi) (%) 47,4% 60% 47,7% 52,6% 0,81

Giới (nam) (%) 63,2% 60% 61,4% 73,7% 0,79

BMI (Thừa cân) (%) 31,6% 25% 29,5% 10,5% 0,6

Số đợt kịch phát

hen/năm (TB±SD) 1±0,9 1±1,8 1±1,1 1±1,9 0,57

ACT <20 (%) 89,5% 95% 72,7% 84,2% 0,13

FEV1(TB±SD) 82±16 88±12 90±16 85±15 0,3

FEV1/FVC(TB±SD) 92±8 95±7 93±10 95±8 0,6

FEF25-75

(TB±SD) 64±18 75±17 74±24 71±18 0,26

PEF(TB±SD) 61±16 65±14 70±14 70±12 0,11

FeNO (ppb)(median) 12,9

(1,33-34,13)

23,5

(5,52-74,74)

24,2

(2,7-85,81)

24,37

(0,05-37,08) 0,006

CANO(ppb)

(median)

3,1

(0,37-16,18)

5,84

(1,9-28,39)

6,9

(1,26-18,17)

6,09

(0,05-37,08) 0,048

Liều ICS (mcg/ngày)

(TB±SD) 278±168 270±162 284±135 293±147 0,26

Nhận xét: Số lượng bạch cầu ái toan trong máu ngoại vi được chia thành

4 nhóm: Nhóm có số lượng bạch cầu ái toan trong máu bình thường (< 300

bc/µl), nhóm có số lượng bạch cầu ái toan tăng nhẹ (300-500 bc/µl), tăng vừa

(500-1000 bc/µl) và tăng rất cao (>1000 bc/µl). Nghiên cứu chỉ ra số lượng

bạch cầu ái toan tăng song hành với nồng độ FeNO và CANO tại đường thở.

Không có sự khác biệt về chức năng hô hấp, điểm kiểm soát hen theo ACT

cũng như liều ICS dự phòng giữa các nhóm.

71

Phân nhóm kiểu hình hen theo nồng độ FeNO

Bảng 3.12: Kiểu hình hen phế quản theo nồng độ FeNO

Đặc điểm FeNO

P <20ppb 20-35ppb >35ppb

N 44 36 29

Tuổi (năm) (TB±SD) 9±1,8 9±1,6 10±1,9 0,016

Tuổi khởi phát hen (năm)

(TB±SD) 5±3 5±2,7 6±3,3 0,18

Giới (nam) (%) 61,4% 69,4% 58,6% 0,63

BMI (Thừa cân) (%) 29,5% 27,8% 13,8% 0,22

Phơi nhiễm khói thuốc lá (%) 56,8% 50% 58,6% 0,75

Số đợt kịch phát hen (số

đợt/năm) (TB±SD) 1±1,4 1±1,3 1±1,6 0,61

Cơ địa dị ứng (%) 90,9% 91,7% 100% 0,25

ACT (<20) (%) 90,9% 75% 79,3% 0,15

FEV1 (% giá trị dự đoán)

(TB±SD) 85±18 85±16 90±11 0,45

FEV1/FVC (% giá trị dự

đoán) (TB±SD) 92±10 94±7 94±9 0,73

IgE máu (IU/ml) (median) 553

(52,6-2488)

1013

(178-6217)

790

(175-3876) 0,025

Số lượng bạch cầu ái toan

trong máu (bc/µl) (median)

437

(38-1495)

622

(8-3529)

690

(339-1969) 0,052

CANO (ppb) (median) 4,2

(0,37-19,53)

5,9

(0,05-16,31)

11,24

(3,14-37,08) 0,001

Liều ICS (mcg/ngày)

(TB±SD) 284±169 294±134 322±124 0,6

Nhận xét: Chia kiểu hình HPQ dựa vào nồng độ FeNO khí thở ra gồm 3

nhóm: Nhóm có nồng độ FeNO < 20ppb, nhóm có nồng độ FeNO từ 20- 35

ppb và nhóm có nồng độ FeNO > 35 ppb. Kết quả nghiên cứu cho thấy nhóm có

nồng độ FeNO<20 ppb có số trẻ hen không kiểm soát chiếm tỷ lệ cao nhất là

90,9%. Nhóm có nồng độ FeNO từ 20-35 ppb và nhóm >35 ppb tăng song hành

72

với nồng độ CANO tại đường thở; hai nhóm này có nhu cầu sử dụng ICS cao

hơn so với nhóm FeNO<20 ppb.

Phân nhóm kiểu hình hen theo nồng độ CANO

Bảng 3.13: Kiểu hình hen phế quản theo nồng độ CANO

Đặc điểm CANO

P <4 ppb (n=33) ≥4ppb (n=76)

Tuổi (năm) (TB±SD) 9±1,7 10±1,8 0,14

Tuổi khởi phát hen <5 tuổi (%) 54,5 47,4 0,49

Giới (nam) (%) 69,7 60,5 0,36

BMI thừa cân (%) 30,3 22,4 0,58

Phơi nhiễm khói thuốc lá (%) 54,5 55,3 0,94

Số đợt kịch phát hen/năm

(TB±SD) 1±1,6 1±1,3 0,4

FEV1 (% giá trị dự đoán)

(TB±SD) 87±14 86±16 0,64

FEV1/FVC (% giá trị dự đoán)

(TB±SD) 94±8 93±10 0,51

ACT (<20) (%) 81,8 82,9 0,89

FeNO (median) ppb 11,89

(1,18-57,41)

26,65

(5,03-85,81) 0,0001

Liều ICS (mcg/ngày) (TB±SD) 258±135 314±148 0,067

Nhận xét: Không có sự khác biệt giữa nhóm có nồng độ CANO bình

thường và nhóm có nồng độ CANO cao. Nồng độ CANO tăng song hành với

nồng độ FeNO. Nhóm có nồng độ CANO cao đòi hỏi sử dụng ICS liều cao

hơn nhóm có nồng độ CANO bình thường.

73

Phân nhóm kiểu hình hen theo giá trị FEV1

Bảng 3.14: Kiểu hình hen theo FEV1

Đặc điểm

FEV1

P <80 %

(n=28) (I)

80-90 %

(n=28) (II)

>90%

(n=53) (III)

Tuổi (năm) (TB±SD) 9±1,7 10±1,6 10±2 0,37

Tuổi khởi phát hen <5

tuổi (%)

64,3 42,9 45,3 0,19

Giới (nam) (%) 67,9 67,9 58,5 0,59

Cơ địa dị ứng (%) 85,7 96,4 96,2 0,14

BMI (thừa cân) (%) 21,4 25 26,4 0,72

Phơi nhiễm khói thuốc

lá (%)

50 50 60,4 0,55

FeNO >20 ppb (%) 53,6 60,7 69,8 0,73

CANO≥4 ppb (%) 71,4 67,9 30,2 0,96

Liều ICS (mcg/ngày)

(TB±SD)

375±138 287±150 262±135 IvsIII:

0,013

Nhận xét: FEV1 được chia thành 3 nhóm, nhóm có FEV1 bình thường

(>90%), nhóm có FEV1 giảm nhẹ (80-90%) và nhóm có FEV1 giảm nặng

(<80%). Nhóm có FEV1 giảm nặng có tuổi khởi phát hen sớm, có nồng độ

CANO tăng cao hơn so với hai nhóm còn lại. Nhóm có FEV1<80% thường

là hen mức độ nặng, nhu cầu sử dụng corticosteroid cao hơn so với các

nhóm khác.

74

Phân nhóm kiểu hình hen theo nồng độ IgE máu

Bảng 3.15: Kiểu hình hen phế quản theo nồng độ IgE máu

Đặc điểm

IgE máu toàn phần

P < 200 IU/ml

(n =14)

≥200 IU/ml

(n =87)

Tuổi (TB±SD) 9±1,7 10±1,8 0,2

Tuổi khởi phát hen <5 tuổi (%) 64,3% 48,3% 0,26

Giới (nam) (%) 64,3% 60,9% 0,81

Cơ địa dị ứng (%) 71,4% 96,6% 0,001

Số đợt kịch phát hen trong 1 tháng 1±1,5 1±1,4 0,95

BMI thừa cân (%) 35,7 21,8 0,36

ACT <20 (%) 100% 79,3% 0,06

FEV1 (TB±SD) 85±11 86±16 0,92

FEV1/FVC (TB±SD) 93±7 93±10 0,94

FEF25-75 (TB±SD) 66±15 70±22 0,48

FeNO ≥20ppb (%) 14,3% 66,7% 0,001

CANO ≥4 ppb (%) 42,9% 73,6% 0,021

Số lượng bạch cầu ái toan trong

máu >300 bc/µl (%) 71,4% 84,1% 0,25

Liều ICS (mcg/ngày) (TB±SD) 211±133 310±142 0,016

Sử dụng ICS/LABA (%) 5,9 7,1 0,85

Nhận xét: Phân loại kiểu hình hen theo nồng độ IgE máu cho thấy nhóm

trẻ HPQ có nồng độ IgE>200 UI/ml có tăng nồng độ oxide nitric tại đường

thở (FeNO, CANO), tỷ lệ trẻ có cơ địa dị ứng và nhu cầu sử dụng ICS dạng

hít cao hơn nhóm IgE<200 UI/ml. Tuy nhiên nhóm không tăng nồng độ IgE

máu 100% bệnh nhân không kiểm soát hen.

75

3.3. Mối liên quan giữa nồng độ NO đường thở (FeNO và CANO) với

một số đặc điểm cận lâm sàng

3.3.1. Mối liên quan giữa FeNO và CANO

Biểu đồ 3.10. Mối tương quan giữa nồng độ FeNO và CANO

Nhận xét: Nồng độ FeNO có mối tương quan đồng biến với nồng độ

CANO (r=0,65; p=0,0001).

3.3.2. Mối tương quan giữa nồng độ Oxide Nitric với với chỉ số FEV1.

Biểu đồ 3.11: Mối tương quan giữa nồng độ FeNO với FEV1

Nhận xét: Nồng độ FeNO có mối tương quan đồng biến với FEV1, với

r= 0,19; p=0,04

76

Biểu đồ 3.12: Mối tương quan giữa nồng độ CANO với FEV1

Nhận xét: Nồng độ CANO không có mối tương quan với FEV1, với

r=0,05, p=0,57.

3.3.3. Mối tương quan giữa nồng độ Oxide nitric và bạch cầu ái toan trong

máu ngoại vi

Biểu đồ 3.13: Mối tương quan giữa FeNO với số lượng bạch cầu ái toan

trong máu ngoại vi

Nhận xét: Nồng độ FeNO không có mối tương quan với số lượng bạch

cầu ái toan trong máu ngoại vi với r=0,14, p =0,15.

77

Biểu đồ 3.14: Mối tương quan giữa CANO với số lượng bạch cầu ái toan

trong máu ngoại vi

Nhận xét: Nồng độ CANO không có mối tương quan với số lượng bạch

cầu ái toan trong máu ngoại vi, với r=0,13, p=0,19.

Biểu đồ 3.15: Mối tương quan giữa FeNO với nồng độ IgE máu

Nhận xét: Nồng độ FeNO không có mối tương quan với nồng độ IgE

trong máu ngoại vi; r= 0,068, p= 0,49

78

Biểu đồ 3.16: Mối tương quan giữa CANO với nồng độ IgE máu

Nhận xét: Nồng độ CANO không có mối tương quan với nồng độ IgE

trong máu ngoại vi với r= 0,13, p=0,18.

3.4. Đánh giá kiểm soát hen

Diễn biến số trẻ hen tham gia nghiên cứu theo thời gian

Biểu đồ 3.17. Số trẻ tham gia nghiên cứu trong quá trình theo dõi điều trị hen

Nhận xét: Số trẻ tham gia nghiên cứu giảm dần theo thời gian. Trong số

109 trẻ hen tham gia nghiên cứu, sau 1 tháng điều trị còn 85 trẻ tham gia

nghiên cứu, sau 3 tháng còn 67 trẻ tham gia nghiên cứu, sau 6 tháng còn 57

trẻ tham gia nghiên cứu.

79

Số lần sử dụng thuốc cắt cơn SABA trung bình trong tháng

Biểu đồ 3.18: Số lần sử dụng SABA trung bình trong một tháng

Nhận xét: Số lần sử dụng SABA giảm dần theo thời gian điều trị dự

phòng. Số lần sử dụng SABA trong lần khám đầu tiên là 2±0,31 lần/tháng;

sau 1 tháng điều trị là 2±0,59 lần/tháng; sau 3 tháng điều trị là 1±0,15

lần/tháng và sau 6 tháng điều trị là 1±0,43 lần/tháng. Số lần sử dụng SABA

sau 3 tháng và 6 tháng giảm so với lần thăm khám ban đầu có ý nghĩa thống

kê với p=0,0001 và p=0,014.

Đánh giá kiểm soát hen theo GINA

Biểu đồ 3.19: Đánh giá kiểm soát hen theo GINA 2015

Nhận xét: Theo GINA 2015, số trẻ hen kiểm soát hoàn toàn sau 1 tháng

là 35,3%; sau 3 tháng là 49,3% và sau 6 tháng là 64,4% (p<0,0001).

80

Đánh giá kiểm soát hen theo ACT

Biểu đồ 3.20: Mức độ kiểm soát hen theo ACT trong quá trình theo dõi

điều trị dự phòng

Nhận xét: Đánh giá kiểm soát hen theo ACT, số trẻ kiểm soát hen sau 1

tháng là 82,4%, sau 3 tháng là 87% và sau 6 tháng là 91,5%. Tình trạng kiểm

soát hen hoàn toàn tăng dần theo thời gian với p<0,05.

Biểu đồ 3.21: Điểm kiểm soát hen trung bình theo ACT trong thời gian

điều trị dự phòng

Nhận xét: Điểm kiểm soát hen trung bình theo ACT ở lần đầu thăm

khám là 18±3,3; sau 1 tháng là 23±2,5; sau 3 tháng là 23±2,5; sau 6 tháng là

24±2,5 (sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p=0,0001). Tình trạng kiểm soát

hen cải thiện tốt theo thời gian điều trị.

81

Đánh giá kiểm soát hen theo nồng độ FeNO

Biểu đồ 3.22: Mức độ kiểm soát hen theo nồng độ FeNO

Nhận xét: Đánh giá kiểm soát hen theo nồng độ FeNO theo khuyến cáo

của ATS, số trẻ được kiểm soát hen sau 1 tháng là 31,8%, sau 3 tháng là

46,3%, sau 6 tháng là 49,1%, sự khác biệt giữa lần đầu thăm khám với sau 1

tháng, 3 tháng, 6 tháng có ý nghĩa thống kê với p=0,0001.

Giá trị hô hấp ký trong quá trình theo dõi điều trị hen

Biểu đồ 3.23: Sự thay đổi một số giá trị chức năng hô hấp trong quá trình

theo dõi điều trị hen

Nhận xét: Giá trị FEV1, FVC/FEV1, FEF25-75 sau 1 tháng, 3 tháng, 6

tháng điều trị cao hơn so với lần thăm khám đầu tiên, sự khác biệt có ý nghĩa

thống kê với p=0,0001

82

Giá trị NO khí thở ra trong quá trình theo dõi điều trị hen

Biểu đồ 3.24: Sự thay đổi nồng độ Oxide nitric khí thở ra trong quá trình

theo dõi điều trị hen

Nhận xét: Nồng độ FeNO giảm có ý nghĩa sau điều trị dự phòng. Sau 1

tháng, nồng độ FeNO là 15,3ppb (p=0,035); sau 3 tháng là 13,75 ppb

(p=0,007); sau 6 tháng là 13,94 ppb (p=0,004). Nồng độ CANO giảm dần sau

1 tháng, 3 tháng và 6 tháng điều trị, tuy nhiên sự khác biệt không có ý nghĩa

thống kê với p>0,05.

So sánh mức độ kiểm soát hen hoàn toàn theo GINA, ACT, GINA+FeNO

Biểu đồ 3.25: So sánh mức độ kiểm soát hen theo GINA, ACT, FeNO

Nhận xét: Số trẻ kiểm soát hen hoàn toàn sau 1 tháng, 3 tháng và 6

tháng điều trị đánh giá theo ACT cao hơn so với đánh giá kiểm soát hen theo

GINA và theo GINA+ FeNO.

83

Bảng 3.16: Đánh giá tỷ lệ kiểm soát hen hoàn toàn trong thời gian điều trị theo

phân nhóm FeNO

FeNO (ppb)

P <20 (n=44) 20-35(n=36) >35(n=29)

Sau 3

tháng

KSHT (%) 60,7 43,5 38,9 0,28

Liều ICS

(TB±SD) 219±155 245±166 264±154 0,63

Sau 6

tháng

KSHT (%) 63,2% 48% 93,3% 0,015

Liều ICS

(TB±SD) 242±154 234±147 163±104 0,21

Nhận xét: Nhóm trẻ hen có FeNO<20ppb kiểm soát hoàn toàn sau 3

tháng chiếm tỷ lệ cao hơn hai nhóm còn lại, tuy nhiên liều ICS không thuyên

giảm sau 6 tháng điều trị. Nhóm FeNO từ 20-35 ppb có số trẻ hen kiểm soát

hoàn toàn và liều ICS không có sự khác biệt sau 3, 6 tháng điều trị. Nhóm

FeNO>35 ppb có số trẻ hen kiểm soát hoàn toàn chiếm tỷ lệ cao nhất là

93,3% và liều ICS thuyên giảm rõ rệt sau 6 tháng điều trị.

Bảng 3.17: Đánh giá tỷ lệ kiểm soát hen hoàn toàn trong thời gian điều trị theo

phân nhóm CANO

CANO

P <4 ppb ≥4 ppb

Sau 3 tháng KSHT (%) 30 57,1 0,41

Liều ICS (TB±SD) 269±148 227±160 0,32

Sau 6 tháng KSHT (%) 52,9 69 0,24

Liều ICS (TB±SD) 263±133 201±142 0,12

Nhận xét: Không có sự khác biệt về tỷ lệ trẻ hen kiểm soát hoàn toàn

sau 3 tháng, 6 tháng điều trị ở hai nhóm CANO<4ppb và CANO≥4 ppb.

Tuy nhiên liều ICS ở nhóm CANO≥4 ppb có xu hướng thuyên giảm sau 6

tháng điều trị so với sau 3 tháng điều trị.

84

Bảng 3.18. Đánh giá tỷ lệ kiểm soát hen hoàn toàn trong thời gian điều trị theo

phân nhóm bạch cầu ái toan máu.

Số lượng bạch cầu ái toan trong máu

(bc/µl) P

<300 300-500 500-1000 >1000

n=19 n=20 n=44 n=19

Sau 3

tháng

KSHT (%) 73,3 10 50 40 0,02

Liều ICS

(TB±SD) 192±156 263±190 221±126 325±197 0,18

Sau 6

tháng

KSHT (%) 58,3 75 66,79 55,6 0,81

Liều ICS

(TB±SD) 206±125 169±95 188±118 361±170 0,005

Nhận xét: Nhóm trẻ hen có bạch cầu ái toan máu <300 bc/µl và >1000

bc/µl có xu hướng tăng liều ICS sau 6 tháng điều trị, các nhóm còn lại có

xu hướng giảm liều ICS sau 6 tháng điều trị.

Liều ICS trung bình của 109 trẻ hen trong thời gian điều trị

Biểu đồ 3.26: Liều ICS trung bình trong quá trình điều trị.

Nhận xét: Liều ICS trung bình được chỉ định tại lần khám đầu tiên là

297±146 µg, sau 1 tháng là 301±146 µg, sau 3 tháng là 262±139 µg, sau 6

tháng là 219±141 µg. Liều ICS tại thời điểm 3 tháng và 6 tháng điều trị dự

phòng thấp hơn so với lần thăm khám ban đầu với p=0,038 và p=0,02.

85

Mối tương quan giữa nồng độ FeNO, CANO với ACT

Biểu đồ 3.27: Mối tương quan giữa nồng độ FeNO, CANO với ACT

Nhận xét: Không có mối tương quan giữa nồng độ FeNO với điểm kiểm

soát hen ACT (r=0,165; p=0,086). Tương tự, không có mối tương quan giữa

nồng độ CANO với ACT (r=0,097; p=0,32).

86

Chương 4

BÀN LUẬN

4.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu

Trong thời gian nghiên cứu từ 01/01/2016 đến 31/12/2018, chúng tôi thu

thập được 109 bệnh nhân HPQ chưa điều trị dự phòng và 30 trẻ khỏe mạnh

từ 6 -17 tuổi tham gia nghiên cứu.

Tuổi và giới

Trong nghiên cứu của chúng tôi, trẻ HPQ có độ tuổi trung bình là 10±1,8

tuổi; tỷ lệ nam/nữ là 1,7:1. Theo nghiên cứu của Trần Thúy Hạnh và Nguyễn

Văn Đoàn năm 2011 về thực trạng hen phế quản tại Việt Nam cho thấy tỷ lệ

mắc hen ở nam là 4,6% cao hơn so với giới nữ là 3,62%; tỷ lệ nam/nữ là

1,63:1 [17]. Bong Seok Choi tiến hành đo nồng độ FeNO trên 118 trẻ hen tại

Hàn Quốc với độ tuổi trung bình là 8,4 tuổi; tỷ lệ nam/nữ là 1,79:1 [76]. Với

chủ đích lựa chọn trẻ HPQ có thể đo được chức năng hô hấp và FeNO nên

chúng tôi chủ động chọn các trẻ trên 5 tuổi, vì vậy độ tuổi trung bình của trẻ

HPQ trong nghiên cứu của chúng tôi cao hơn các nghiên cứu khác.

Đặc điểm dị ứng của trẻ HPQ

Cơ địa dị ứng được xem là một yếu tố dự báo cho sự tiến triển của bệnh

hen ở trẻ em, cũng như kiểu hình hen dị ứng. Trẻ HPQ thường có tiền sử dị

ứng như viêm da cơ địa, viêm mũi dị ứng, dị ứng thức ăn… [77]. Trong

nghiên cứu của chúng tôi, trẻ hen có cơ địa dị ứng chiếm tỷ lệ rất cao là

93,6%, trong đó số trẻ mắc các bệnh dị ứng như viêm mũi dị ứng là 91%,

viêm da cơ địa là 32,2%; viêm kết mạc mắt là 28,4%; dị ứng thức ăn là

14,8%; dị ứng thuốc là 11%; shock phản vệ là 1,9%.

Bên cạnh việc khai thác tiền sử mắc các bệnh dị ứng, trẻ hen được làm

test lẩy da với một số dị nguyên hô hấp thường gặp. Tỷ lệ trẻ hen dương tính

87

với các loại mạt nhà chiếm tỷ lệ cao nhất, trong đó D.pter gặp ở 66,5%; D.far

gặp ở 63,2%; ngoài ra dị nguyên gián chiếm 20%; lông chó là 11,6%; lông

mèo là 14,8%. Kết quả này phù hợp với nghiên cứu Elham trên 100 trẻ hen từ

1-7 tuổi, tỷ lệ dị ứng với D.pter và D.far cao hơn so với các loại mạt nhà khác

như Lepidoglyphus destructor, Tyrophagus putrescentiae, và Acarus [78].

Theo nghiên cứu của Li trên 6304 bệnh nhân hen Trung Quốc thì những bệnh

nhân hen mức độ trung bình và nặng có tăng kích thước nốt sẩn với D.pter và

D.far khi làm test lẩy da. Đây là hai dị nguyên chính có liên quan đến mức độ

nặng của hen. Tăng số lượng dị nguyên mẫn cảm ở bệnh nhân hen làm tăng

mức độ nặng của bệnh hen [79].

Nồng độ IgE máu trung bình của nhóm trẻ hen là 757 (14,15-6217)

IU/ml, cao hơn rất nhiều so với trẻ không có cơ địa dị ứng. Như vậy các trẻ

hen trong nghiên cứu của chúng tôi chủ yếu là trẻ hen có cơ địa dị ứng, đây là

yếu tố quan trọng giúp bác sỹ phân loại kiểu hình hen dị ứng, giúp đánh giá

tiên lượng đáp ứng với điều trị bằng corticosteroid.

Tình trạng phơi nhiễm khói thuốc lá (ETS)

Khói thuốc lá là một trong những tác nhân có ảnh hưởng nghiêm trọng

đến sức khỏe con người, là nguyên nhân gây ra các bệnh lý đường hô hấp

mạn tính, bệnh lý tim mạch, ung thư…, là nguy cơ gây tử vong đặc biệt ở

trẻ em. Theo WHO ước tính có khoảng 175 triệu người trên toàn thế giới tử

vong do khói thuốc lá tình từ nay cho đến năm 2030 [80]. Khói thuốc lá

cũng là một trong nhiều nguyên nhân gây ảnh hưởng đến khởi phát hen và

kiểm soát hen. Trong nghiên cứu của chúng tôi, số trẻ hen có phơi nhiễm

thuốc lá từ bố, ông và người thân trong gia đình chiếm tỷ lệ là 50,3%; phơi

nhiễm khói thuốc lá trong nhà chiếm 30,3%. Hasim Boyaci nghiên cứu tình

trạng phơi nhiễm khói thuốc lá trên 188 trẻ em trong lứa tuổi học đường

thấy rằng tỷ lệ phơi nhiễm khói thuốc lá là 72,3%; trong đó số trẻ phơi

88

nhiễm khói thuốc hàng ngày chiếm 34,6% [81]. Phơi nhiễm khói thuốc lá

ở trẻ em, nhất là trẻ HPQ dẫn đến tình trạng cơn hen nặng, dai dẳng và khó

kiểm soát [82]. Hút thuốc lá cả chủ động và bị động đều dẫn tới kiểu hình

hen không tăng bạch cầu ái toan, tiên lượng kém đáp ứng với điều trị bằng

corticosteroid. Với kết quả nghiên cứu trên 50% trẻ HPQ có phơi nhiễm

với khói thuốc lá, đây là con số cần được cảnh báo các bậc cha mẹ về thói

quen hút thuốc lá khi có trẻ em, nhất là trẻ HPQ.

Chỉ số khối cơ thể (BMI) theo tuổi

Tình trạng thừa cân béo phì được xem là một yếu tố nguy cơ của hen phế

quản. Theo WHO, tần suất người thừa cân béo phì trên toàn thế giới tăng gấp

đôi vào năm 2008 so với năm 1980 và số người mắc hen cũng tăng nhanh

trong những thập niên gần đây. Các nghiên cứu chỉ ra rằng có mối tương quan

giữa chỉ số BMI với tiến triển của HPQ. Béo phì gây giảm sự đàn hồi của

phổi, giảm thể tích phổi, làm tăng nồng độ hormone tại các mô mỡ là các tiền

chất của quá trình viêm dẫn đến thúc đẩy quá trình viêm tại đường thở [83].

Béo phì là một trong các nguyên nhân dẫn đến kiểm soát hen kém hơn so với

những trẻ hen có cân nặng bình thường. Béo phì có liên quan đến sự tăng mức

độ nặng của bệnh hen [84]. Béo phì gặp ở kiểu hình hen không dị ứng nhiều

hơn so với kiểu hình hen dị ứng [85].

Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ trẻ thừa cân béo phì chiếm 24,8%.

Trong số 27 trẻ hen thừa cân béo phì, hen mức độ trung bình chiếm 44,4%;

hen mức độ nặng chiếm 11,1%. Như vậy trên 50% trẻ hen thừa cân béo phì

biểu hiện mức độ hen trung bình và nặng. Năm 2015, trung tâm dự phòng và

kiểm soát bệnh của Hoa Kỳ đã công bố béo phì là một yếu tố nguy cơ của

bệnh HPQ ở trẻ hen [86]. Hen ở trẻ béo phì là một kiểu hình hen khó kiểm

soát, mức độ hen nặng và thường đáp ứng kém với điều trị ICS. Do vậy chiều

89

cao và cân nặng và chỉ số khối được xem một yếu tố quan trọng trong đánh

giá, phân loại kiểu hình của trẻ hen phế quản.

Tuổi khởi phát hen

Tuổi khởi phát hen khác nhau ở từng cá thể mắc hen, đây là một đặc

điểm lâm sàng giúp phân loại kiểu hình hen. Trong nghiên cứu của chúng tôi,

số trẻ hen khởi phát sớm trước 5 tuổi là 54,2%, khởi phát muộn sau 5 tuổi là

45,8%. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi phù hợp với Lê Thị Hồng Hanh với

tuổi khởi phát hen của trẻ trước 5 tuổi chiếm tỷ lệ 59% [87]. Hen là bệnh hình

thành do có sự tương tác qua lại giữa cơ địa dị ứng và yếu tố môi trường. Hen

khởi phát sớm thường liên quan đến tiền sử gia đình, bản thân mắc các bệnh

dị ứng trong khi hen khởi phát muộn thường liên quan nhiều đến yếu tố môi

trường như khói thuốc lá, ô nhiễm môi trường hay thay đổi cảm xúc, biến đổi

nội tiết. Tuổi khởi phát hen cũng giúp phân loại kiểu hình hen cũng như tiên

lượng tiến triển của bệnh.

Đặc điểm chức năng hô hấp

Phế dung ký là một phương pháp dùng để đánh giá chức năng hô hấp

được sử dụng phổ biến trong chẩn đoán và theo dõi điều trị bệnh lý hô hấp ở

người lớn và trẻ em. Phế dung ký giúp chẩn đoán hen với độ đặc hiệu là

100% thông qua chỉ số FEV1, FEV1/FVC và giúp phân loại được mức độ

nặng của bệnh hen [7], [88]. Trẻ HPQ có chức năng hô hấp thấp hơn so với

trẻ khỏe mạnh.

Trong nghiên cứu của chúng tôi, giá trị trung bình của FEV1 nhóm trẻ

hen nhẹ là 93±8 (%giá trị dự đoán); hen mức độ trung bình là 85±14 (% giá

trị dự đoán ) và hen mức độ nặng là 66±24 (% giá trị dự đoán). Giá trị FEV1

ở nhóm hen nặng thấp hơn so với nhóm hen nhẹ dai dẳng và hen mức độ

trung bình có ý nghĩa thống kê với p<0,05. Giá trị FEF25-75 đánh giá mức độ

tắc nghẽn đường thở tại các đường thở xa, ở nhóm hen nhẹ dai dẳng là

90

78±17(% giá trị dự đoán); nhóm hen trung bình là 69±21(%giá trị dự đoán) và

nhóm hen nặng là 50±28(%giá trị dự đoán); FEF25-75 ở nhóm hen nặng thấp

hơn hai nhóm còn lại có ý nghĩa thống kê với p <0,05.

Stout tiến hành nghiên cứu trên nhóm trẻ hen từ 8-11 tuổi sống trong

thành phố ở hai giai đoạn là từ 1992-1994 (cohort 1) và từ 1998-2001 (cohort

2). Với những trẻ được chẩn đoán hen nhẹ ngắt quãng dựa vào lâm sàng, sau

khi đo hô hấp ký để phân mức độ nặng của hen thì có 22,8% trẻ trong cohort

1 và 27,7% trẻ trong cohort 2 được chẩn đoán hen mức độ trung bình và nặng

[89]. Như vậy hô hấp ký có vai trò phân mức độ nặng của hen ở trẻ trên 5

tuổi chính xác hơn, khách quan hơn so với hỏi bệnh và thăm khám lâm sàng.

4.2. Giá trị Oxide nitric khí thở ra

Thông thường, để góp phần chẩn đoán và đánh giá tình trạng kiểm soát

hen, người ta tiến hành đo nồng độ FeNO với lưu lượng 50ml/s [5]. Ở lưu

lượng này, chúng ta có kết quả nồng độ FeNO tại phế quản. Tuy nhiên để xác

định nồng độ NO tại các đường thở xa, hay còn gọi là CANO (nồng độ NO tại

phế nang), người ta cần đo nồng độ oxit nitric khí thở ra với 4 mức lưu lượng

50-100-250-350 ml/s; đồng thời cũng giúp xác định được J’awNO là lưu

lượng NO tại đường thở. Đây là một kỹ thuật khó, cần có sự phối hợp và gắng

sức của trẻ, phải thực hiện nhiều lần nên thường chỉ tiến hành được ở trẻ lớn

và người lớn.

Nồng độ FeNO, CANO của trẻ hen phế quản và trẻ khỏe mạnh

Trong nghiên cứu của chúng tôi, nồng độ FeNO ở trẻ hen phế quản có

giá trị là 22,45 (1,18-85,81) ppb cao hơn so với nhóm trẻ khỏe mạnh là 8,4

(2,7-24,1) ppb. Nồng độ CANO ở trẻ hen là 5,9(0,02-37,08) ppb cao hơn so

với ở nhóm trẻ khỏe mạnh là 2,8(0,98-10,98) ppb. Lưu lượng J’awNO ở trẻ

hen là 56,9 (1,8-200,2) ppb cao hơn so với trẻ khỏe mạnh là 18,7(2,2-53,2)

ppb. Sự khác biệt về giá trị FeNO, CANO, J’awNO ở nhóm trẻ hen so với trẻ

91

khỏe mạnh có ý nghĩa thống kê với p=0,0001. Kết quả nghiên cứu của chúng

tôi tương đồng với các nghiên cứu khác trên thế giới. Franklin nghiên cứu

trên 155 trẻ hen từ 6-18 tuổi nhận thấy nồng độ FeNO ở trẻ hen là 16,4 ppb

(95% CI, 11-24,6) cao hơn so với trẻ không mắc hen là 11 ppb (CI 9,4-12,9;

p=0,03) [90]. Nghiên cứu của Puckett trên 179 trẻ hen từ 6-11 tuổi và 21 trẻ

khỏe mạnh cho thấy nồng độ FeNO của trẻ hen là 19,6 (3,7-186) ppb cao hơn

so với nhóm trẻ khỏe mạnh là 8,5 (2,2-15,3) ppp; nồng độ CANO của trẻ hen

là 1,3 (0,1-13,4) ppb, trẻ khỏe mạnh là 1,47 (0,1-2,23) ppb; sự khác biệt có ý

nghĩa thống kê với p=0,0001 [70]. Paraskakis nghiên cứu trên 132 trẻ bao

gồm 81 trẻ hen, 27 trẻ khỏe mạnh không có cơ địa dị ứng, 24 trẻ khỏe mạnh

có cơ địa dị ứng thì nồng độ CANO ở trẻ hen là 2,22 (0,44-6,63) ppb cao hơn

so với trẻ khỏe mạnh là 1,63 (0,44-3) ppb không phụ thuộc trẻ có cơ địa dị

ứng hay không; sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p=0,0002 [91].

Kết quả nghiên cứu cũng chỉ ra diện tích dưới đường cong ROC của

FeNO là 0,83; với điểm cut- off của FeNO=18,2 ppb thì độ nhậy của FeNO

trong chẩn đoán hen là 65% và độ đặc hiệu là 93,3%; với điểm cut- off của

CANO = 3,5 ppb thì độ nhậy là 74,3% và độ đặc hiệu là 73,3%. So với giá trị

của đo chức năng hô hấp trong chẩn đoán hen, các nghiên cứu nhận thấy

FEV1 và FEV1/FVC có độ nhậy là 29% và độ đặc hiệu là 100%; PEF có độ

nhậy là 0% và độ đặc hiệu là 100% [7]. Sivan tiến hành nghiên cứu trên 150

trẻ em, trong đó có 69 trẻ hen không sử dụng corticosteroid, 37 trẻ hen đang

điều dự phòng và 44 trẻ không mắc hen, kết quả nghiên cứu cho thấy nồng độ

FeNO và mức độ tăng số lượng bạch cầu ái toan trong đờm ở nhóm trẻ hen

không sử dụng corticosteroid cao hơn so với các nhóm trẻ còn lại với

p<0,001. Diện tích dưới đường cong ROC trong chẩn đoán hen của FeNO và

tỷ lệ % bạch cầu ái toan trong đờm lần lượt là 0,906 và 0,921 cao hơn so với

92

diện tích dưới đường cong của FEV1 là 0,606. Độ nhậy của FeNO là 80%;

độ đặc hiệu là 92%; giá trị dự đoán âm tính là 86%; giá trị dự đoán dương tính

là 89% tại điểm cắt là 19 ppb [92]. Theo nghiên cứu của Lopez trên 114

người từ 15-75 tuổi, trong đó có 52 bệnh nhân hen, diện tích dưới đường cong

ROC của FeNO là 0,86 (95% Cl: 0,78-0,93), của CANO là 0,72 (95% Cl

0,62-0,71). Giá trị trung bình của CANO của nhóm chứng là 2,2±1,7 ppb;

thấp hơn so với nhóm hen là 5,3±4,9 ppb với p<0,001. Với điểm cut- off của

CANO là 2,3 ppb thì độ nhậy và độ đặc hiệu trong chẩn đoán hen là 70%

[93]. FeNO và CANO có thể được xem là một trong những công cụ sử dụng

trong chẩn đoán sớm bệnh hen ở trẻ em trên 5 tuổi và người trưởng thành.

Theo khuyến cáo của ATS [94] và hướng dẫn chẩn đoán và điều trị hen

ở trẻ em của Tây Ban Nha [64], điểm cut off của FeNO=20 ppb là ngưỡng sử

dụng trong chẩn đoán hen. Hiện nay GINA chưa đưa ra khuyến cáo về

ngưỡng CANO ở trẻ em.

Nồng độ FeNO, CANO ở trẻ hen phế quản theo cơ địa dị ứng

Kiểu hình hen dị ứng là kiểu hình phổ biến nhất ở trẻ HPQ. Cơ địa dị

ứng được xác định bởi tình trạng tăng nồng độ IgE máu, tăng số lượng bạch

cầu ái toan trong máu, test lẩy da dương tính với các dị nguyên đường hô hấp

[95]. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy số trẻ hen có cơ địa dị ứng

chiếm tỷ lệ rất cao là 93,6%; số trẻ hen có tăng bạch cầu ái toan trên 300 bc/µl

chiếm 79,3%; số trẻ hen có IgE máu >200 IU/ml chiếm 84,6%; số trẻ có test

lẩy da dương tính với dị nguyên hô hấp chiếm 74,5%. Như vậy ở trẻ em, hen

dị ứng là kiểu hình nổi trội. Theo Phan Quang Đoàn thì cơ địa dị ứng ở bệnh

nhân hen người lớn là 67% [96].

Nồng độ FeNO ở trẻ hen có cơ địa dị ứng là 22,46 (1,18-85,81) ppb so

với 15,37(2,7-31,85) ppb ở trẻ hen không có cơ địa dị ứng là (p=0,16). Nồng

93

độ CANO ở trẻ hen có cơ địa dị ứng là 6,25 (0,05-37,08) ppb so với 3,56

(1,8-8,92) ppb ở trẻ hen không có cơ địa dị ứng (p=0,15). Nhóm trẻ hen có cơ

địa dị ứng có nồng độ FeNO, CANO cao hơn so với nhóm trẻ hen không có

cơ địa dị ứng, tuy nhiên sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p>0,05.

Kết quả của chúng tôi khác biệt so với nghiên cứu của Daniel theo dõi dọc

trên 289 trẻ từ sơ sinh đến năm 8 tuổi. Trẻ được xếp vào nhóm có cơ địa dị

ứng hoặc tiền sử bản thân hoặc gia đình mắc các bệnh dị ứng khi trẻ có một

trong các tiêu chuẩn như có bố hoặc mẹ có tiền sử HPQ, có biểu hiện mắc

bệnh dị ứng đường hô hấp, có test lẩy da dương tính với ít nhất 1 dị nguyên

đường hô hấp. Tại thời điểm 6 tuổi thì những trẻ có biểu hiện dị ứng với dị

nguyên hô hấp hoặc thức ăn có nồng độ FeNO cao hơn so với nhóm trẻ không

có biểu hiện dị ứng với p<0,001 [97]. Karina nghiên cứu trên 1441 trẻ hen từ

13-15 tuổi, giá trị FeNO trung bình của nhóm trẻ hen có cơ địa dị ứng là

17,6±0,6 ppb so với 11,6±0,8 ppb ở nhóm trẻ hen không có cơ địa dị ứng

(p<0,001). Phân tích hồi quy đa biến, nồng độ FeNO>20 ppb liên quan đến

tăng nguy cơ dị ứng ở người không mắc bệnh hen (OR=5,3; 95% CI 3,3 đến

8,5 ppb) và bệnh nhân hen là (OR=16,2; 95% CI 3,4 đến 77,5 ppb). FeNO

>20 ppb là yếu tố dự đoán tốt nhất cho cơ địa dị ứng với đường cong (AUC)

là 68% (95%CI 64% đến 69%). AUC là 65% (95% CI 61%- 69%) ở bệnh

nhân không mắc hen và AUC là 82% (95% CI 71% to 91%) ở bệnh nhân hen

[98]. Nghiên cứu của chúng tôi có sự khác biệt so với Karina và Daniel có thể

do số lượng bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi nhỏ hơn. Hơn nữa sự

khác biệt về chủng tộc giữa từng quốc gia cũng dẫn đến tỷ lệ mắc các bệnh dị

ứng khác nhau.

Như vậy nồng độ Oxide nitric tại đường thở được xem là một marker

phản ánh tình trạng dị ứng của người khỏe mạnh cũng như ở bệnh nhân hen.

94

Nồng độ FeNO, CANO của trẻ hen phế quản theo chỉ số BMI

Hen và béo phì đều có chung cơ chế sinh bệnh học là quá trình viêm tiến

triển. Ở người béo phì có sản xuất ra các tiền chất như edipokines thúc đẩy

quá trình viêm tại các mô mỡ. Một số nghiên cứu ở trẻ nhỏ chứng minh rằng

khi tăng chỉ số BMI ở trẻ nhỏ làm tăng nguy cơ khò khè dai dẳng hoặc tái đi

tái lại [99], tăng chỉ số BMI kéo dài ở giai đoạn trẻ nhỏ dẫn đến tăng nguy cơ

hen ở lứa tuổi học đường [100].

Trong nghiên cứu của chúng tôi có 17 trẻ thừa cân, béo phì được đánh

giá theo tiêu chuẩn của WHO. Số trẻ thừa cân có FeNO≥20ppb chiếm 51,9%

và CANO≥4ppb chiếm 63%. Tuy nhiên sự khác biệt về nồng độ FeNO,

CANO ở nhóm trẻ thừa cân và không thừa cân không có ý nghĩa thống kê.

Cibella thực hiện một nghiên cứu cắt ngang trên 708 trẻ trong lứa tuổi

học đường từ 10-16 tuổi, có chỉ số BMI từ 13-39 kg/m2; các trẻ đều được

phỏng vấn bộ câu hỏi về tình trạng hô hấp, làm test lẩy da, đo hô hấp ký và

FeNO. Kết quả nghiên cứu cho thấy tình trạng thừa cân béo phì không làm

tăng nồng độ FeNO ở trẻ [101]. Như vậy BMI cao không dẫn đến tình trạng

viêm tăng bạch cầu ái toan tại đường thở ở bệnh nhân hen.

Tuy nhiên, hen trên bệnh nhân thừa cân, béo phì gần đây đã được các

nghiên cứu trên thế giới đề cập nhiều. Hen trên bệnh nhân thừa cân, béo phì

thường nặng và khó kiểm soát hơn. Một số nghiên cứu đã xếp hen trên bệnh

nhân thừa cân béo phì là một kiểu hình hen riêng biệt [102],[103].

Nồng độ FeNO, CANO của trẻ hen theo số lượng bạch cầu ái toan

trong máu và nồng độ IgE máu

Trong nghiên cứu của chúng tôi, nồng độ FeNO và CANO có sự khác

biệt giữa nhóm trẻ hen có bạch cầu ái toan máu bình thường (<300 bc/µl) và

bạch cầu ái toan máu tăng (≥300 bc/µl); giữa nhóm trẻ hen có nồng độ IgE

máu bình thường (< 200 IU/ml) và nồng độ IgE máu tăng (≥ 200 IU/ml). Kiểu

95

hình hen dị ứng với biểu hiện tăng đồng thời bạch cầu ái toan máu, nồng độ

IgE máu, FeNO là kiểu hình chiếm ưu thế so với các nhóm kiểu hình hen

không dị ứng. Với những trẻ hen có tăng bạch cầu ái toan, tăng nồng độ

FeNO thường đáp ứng tốt với điều trị bằng ICS, dự báo kiểu hình hen dị ứng.

Tuy nhiên có một số trường hợp tăng số lượng bạch cầu ái toan máu, tăng

nồng độ FeNO kéo dài, giá trị FEV1<80%, số lần phải nhập viện vì cơn hen

nặng không thuyên giảm sau điều trị với ICS/LABA, corticosteroid đường

toàn thân được phân loại là kiểu hình hen dị ứng nặng tăng bạch cầu ái toan.

Andrei Malinovschi nghiên cứu trên 410 bệnh nhân hen từ 10 đến 34

tuổi, những bệnh nhân có tăng FeNO>25 ppb và bạch cầu ái toan máu

>0,3x109/L có chỉ số FEV1 thấp, có cơn ngừng thở về đêm nhiều hơn so với

nhóm bệnh nhân có nồng độ FeNO và số lượng bạch cầu ái toan trong máu

trong giới hạn bình thường (p<0,001) [104].

Năm 2019, Sánchez-Jareño báo cáo một trường hợp hen dị ứng nặng

tăng bạch cầu ái toan, bệnh nhân có tình trạng tăng nồng độ FeNO >90 ppb,

tăng số lượng bạch cầu ái toan máu>1000 bc/mm3, ACT <15 điểm trong

nhiều năm điều trị bằng ICS/LABA, kháng leukotriene, Tiotropium,

corticosteroid đường uống. Số lượng bạch cầu ái toan máu giảm còn 50

bc/mm3, ACT là 19 điểm, FeNO là 98 ppb sau điều trị bằng Mepolizumab

trong 4 tuần [105]. Quá trình viêm trong hen dị ứng khởi đầu bởi sự hoạt

động của các tế bào trình diện kháng nguyên gây kích hoạt lympho bào T sản

xuất các tế bào hỗ trợ type 2 (Th2). Các tế bào Th2 tham gia vào cơ chế hen

dị ứng thông qua các cytokine tiền viêm, đó là các IL-4, IL-9, IL-13, từ đó

giải phóng ra các phân tử IgE rồi đến kích hoạt các tế bào ái toan, tăng sản

xuất các chất trung gian gây viêm, hậu quả làm tăng tổng hợp khí NO [106].

Tác giả nhận thấy rằng điều trị dựa trên cơ chế sinh bệnh học là một liệu pháp

96

lựa chọn tối ưu đối với các trường hợp hen nặng không thể kiểm soát bằng

các thuốc điều trị cơ bản.

Như vậy nồng độ FeNO cũng như số lượng bạch cầu ái toan máu, nồng

độ IgE máu là những chất chỉ điểm viêm cần được theo dõi trong quá trình

chẩn đoán và điều trị bệnh nhân hen phế quản.

4.4. Kiểu hình hen phế quản

Từ khái niệm hen nội tại và hen ngoại lai, các nhà khoa học đã tiến đến

khái niệm kiểu hình hen. Khái niệm kiểu hình hen mô tả các đặc điểm lâm

sàng, cơ địa của bệnh nhân HPQ cũng như các tế bào, các marker liên quan

đến cơ chế bệnh sinh HPQ. Xác định kiểu hình hen giúp thầy thuốc lâm sàng

tiên lượng bệnh hen cũng như tiên lượng đáp ứng điều trị với corticosteroid.

Phân nhóm kiểu hình hen theo tuổi khởi phát hen

Phân kiểu hình hen theo tuổi khởi phát hen gồm nhóm trẻ khởi phát

hen sớm (<5 tuổi) và nhóm trẻ khởi phát hen muộn (≥5 tuổi). Với nhóm trẻ

hen khởi phát hen muộn thì độ tuổi trung bình của trẻ lớn hơn so với nhóm

khởi phát sớm với p=0,002; tuy nhiên không có sự khác biệt về giới, số đợt

hen nặng kịch phát, mức độ kiểm soát hen, giá trị FEV1, nồng độ FeNO,

CANO cũng như nồng độ IgE máu và số lượng bạch cầu ái toan trong máu.

Tuy nhiên nhóm trẻ khởi phát hen muộn có cơ địa dị ứng chiếm tỷ lệ cao

hơn so với nhóm khởi phát hen sớm với p=0,03. Đánh giá hiệu quả sau 3

tháng điều trị dự phòng, trẻ hen khởi phát sớm kiểm soát hen hoàn toàn

theo GINA là 53,3%, liều ICS trung bình là 217±154 mcg. Ở nhóm trẻ hen

khởi phát muộn kiểm soát hen hoàn toàn theo GINA là 46,2%, liều ICS

trung bình là 239±157 mcg. Dường như nhóm hen khởi phát muộn tình

trạng kiểm soát hen kém hơn và nhu cầu sử dụng ICS cao hơn mặc dù sự

khác biệt giữa hai nhóm không có ý nghĩa thống kê. Sau 6 tháng điều trị,

nhóm khởi phát hen sớm có 66,7% trẻ kiểm soát hoàn toàn, liều ICS trung

97

bình là 195±99 mcg so với nhóm khởi phát hen muộn có 62,9% trẻ kiểm

soát hen hoàn toàn và liều ICS trung bình là 219±141 mcg. Như vậy cả hai

nhóm hen khởi phát sớm và muộn đều đạt trên 60% số trẻ kiểm soát hen

hoàn toàn sau 6 tháng điều trị, tuy nhiên nhóm trẻ khởi phát muộn nhu cầu

sử dụng ICS cao hơn so với nhóm khởi phát sớm để đạt kiểm soát hen. Hầu

hết trẻ hen đều có đáp ứng với điều trị bằng ICS, tuy nhiên để đánh giá tình

trạng kiểm soát hen của trẻ có liên quan đến tuổi khởi phát hen sớm hay

muộn đòi hỏi bác sỹ và gia đình cần theo dõi triệu chứng lâm sàng của hen,

chức năng hô hấp, giá trị FeNO trong nhiều năm tiếp theo. Khi đó mới có

thể đánh giá toàn diện về kiểu hình hen của trẻ và tìm ra mối liên quan giữa

tuổi khởi phát hen với mức độ nặng của bệnh hen ở trẻ em.

Một nghiên cứu dịch tễ học về hen trẻ em ở Melbourne tiến hành quan

sát tình trạng khò khè và mức độ nặng của hen lúc trẻ 7-10 tuổi và theo dõi

bệnh nhân đến tuổi trung niên (42 tuổi). Những bệnh nhân ít khò khè lúc 7

tuổi thì ít mắc hen dai dẳng hơn so với những trẻ hen nặng ở giai đoạn ấu thơ.

Có trên 75% số trẻ hen khò khè lúc 7 tuổi có biểu hiện hen thường xuyên và

dai dẳng ở tuổi trưởng thành. Đa số trẻ hen khởi phát lúc 7 tuổi tiến triển

thành hen dai dẳng khó kiểm soát so với trẻ khởi phát hen sớm hơn trước đó

[107]. Blair, một bác sỹ thực hành ở London theo dõi các trẻ em hen trong 20

năm, ông nhận ra có mối liên quan giữa mức độ nặng của triệu chứng hen giai

đoạn ấu thơ với tình trạng hen ở tuổi trưởng thành, tuy nhiên không có mối

liên quan giữa tuổi khởi phát hen và tình trạng hen dai dẳng [108].

Phân nhóm kiểu hình hen theo số lượng bạch cầu ái toan trong máu

Dựa vào sự phân lập các loại tế bào viêm đường thở, kiểu hình sinh lý

bệnh của hen được chia thành 4 loại: hen tăng bạch cầu ái toan (EA), hen tăng

bạch cầu trung tính (NA), hen dạng hỗn hợp tăng cả bạch cầu ái toan và trung

tính (MGA), hen không tăng số lượng tế bào tại đường thở (PGA). Trong điều

98

kiện hiện tại, chúng tôi chưa phân lập được các tế bào viêm tại đường thở, do

vậy bạch cầu ái toan trong máu là một chất chỉ điểm viêm giúp chúng tôi phân

nhóm kiểu hình hen.

Phân loại kiểu hình hen theo số lượng bạch cầu ái toan trong máu cho

thấy ở nhóm trẻ hen có số lượng bạch cầu ái toan máu <300 bc/µl: có số trẻ

thừa cân béo phì chiếm tỷ lệ cao là 31,6%; giá trị FEV1, FEV1/FVC thấp

hơn các nhóm còn lại; nồng độ FeNO, CANO thấp hơn 3 nhóm còn lại với

p<0,05. Đây là nhóm hen có nhiều trẻ thừa cân, đa số trẻ hen không kiểm

soát; chức năng hô hấp kém, nồng độ FeNO, CANO thấp; dự báo khả năng

trẻ đáp ứng kém với điều trị ICS, hen dai dẳng, khó kiểm soát. Nhóm trẻ

hen có số lượng bạch cầu ái toan trong máu từ 300-500 bc/µl: khởi phát

hen sớm, đa số trẻ hen chưa kiểm soát, chức năng hô hấp trong giới hạn

bình thường, có tăng nồng độ FeNO và CANO; đây là nhóm hen ít diễn

biến nặng, cơ địa dị ứng, có thể đáp ứng với ICS. Nhóm trẻ hen có bạch

cầu ái toan từ 500-1000 bc/µl: khởi phát hen muộn chiếm đa số, có nhiều

trẻ thừa cân béo phì, số trẻ chưa kiểm soát hen ít hơn so với các nhóm còn

lại, chức năng hô hấp trong giới hạn bình thường, có tăng nồng độ FeNO

và CANO; đây là nhóm trẻ hen có kiểu hình tăng bạch cầu ái toan, dự báo

có đáp ứng với điều trị ICS. Nhóm trẻ hen có bạch cầu ái toan máu trên

1000 bc/µl khởi phát hen sớm, giới nam chiếm ưu thế, đa số trẻ có cân

nặng bình thường, phần lớn trẻ không kiểm soát hen, chức năng hô hấp

bình thường, tăng cao nồng độ FeNO và CANO. Những trẻ này thường

được chẩn đoán hen lần đầu và chưa bao giờ dùng thuốc dự phòng.

Sau 3 tháng điều trị, nhóm HPQ có bạch cầu ái toan máu thấp có tỷ lệ

kiểm soát hen cao hơn so với 3 nhóm còn lại; tuy nhiên không có sự khác

biệt về liều ICS trung bình giữa các nhóm.

99

Sau 6 tháng điều trị, tỷ lệ kiểm soát hen ở 4 nhóm là tương đương nhau.

Tuy nhiên nhu cầu sử dụng liều ICS dự phòng ở nhóm có bạch cầu ái toan máu

>1000 bc/µl là cao hơn có ý nghĩa so với các nhóm còn lại. Nhóm bạch cầu ái

toan máu cao thường có kiểu hình hen tăng bạch cầu ái toan, đây là nhóm có

tình trạng kiểm soát hen kém nhất, là kiểu hình hen dị ứng mức độ nặng.

Katz nghiên cứu trên 155 bệnh nhân hen nặng có tăng số lượng bạch cầu

ái toan trong máu trên 150 bc/µl có sử dụng Mepolizumab, kết quả điều trị

cho thấy giảm số cơn hen nặng kịch phát, số lượng bạch cầu ái toan trong

đờm không có giá trị dự đoán đáp ứng điều trị với Mepolizumab [109]. Zeiger

tìm hiểu về mối liên quan giữa tình trạng hen nặng không kiểm soát với số

lượng bạch cầu ái toan trong máu, tác giả theo dõi 261 bệnh nhân hen nặng

không kiểm soát trên 12 tuổi, trong đó có 77 bệnh nhân có tăng số lượng bạch

cầu ái toan trong máu trên 400 bc/mm3 và 184 bệnh nhân có số lượng bạch

cầu ái toan máu dưới 400 bc/mm3. Nhóm bệnh nhân không tăng bạch cầu ái

toan có trên hai đợt hen nặng kịch phát và trên 1 đợt hen nặng phải nhập viện,

thấp hơn so với nhóm có tăng số lượng bạch cầu ái toan, sự khác biệt có ý

nghĩa thống kê với p<0,05. Tác giả thấy rằng tăng số lượng bạch cầu ái toan

trong máu được xem là một yếu tố nguy cơ dẫn đến cơn hen nặng kịch phát ở

những bệnh nhân hen nặng không kiểm soát [110]. Cho đến nay vai trò của

bạch cầu ái toan máu vẫn là vấn đề được các nhà khoa học quan tâm và tiếp

tục nghiên cứu.

Vậy số lượng bạch cầu ái toan máu là một chất chỉ điểm viêm có thể

giúp bác sỹ lâm sàng phân loại kiểu hình hen và tiên lượng đáp ứng điều trị.

Phân nhóm kiểu hình hen theo nồng độ FeNO

Phân kiểu hình hen theo nồng độ FeNO theo ngưỡng khuyến cáo của

ATS. Nhóm trẻ hen có nồng độ FeNO<20 ppb thường gặp ở trẻ thừa cân

béo phì, đây cũng là nhóm có số trẻ không kiểm soát hen chiếm tỷ lệ cao,

100

chức năng hô hấp kém, nồng độ CANO thấp; đây là nhóm hen khởi phát

muộn, với kiểu hình hen không tăng bạch cầu ái toan. Nhóm trẻ hen có

nồng độ FeNO≥35 ppb thường khởi phát hen muộn, tỷ lệ phơi nhiễm khói

thuốc lá cao, có cơ địa dị ứng, chức năng hô hấp tốt, với nồng độ CANO

cao, đây là kiểu hình hen tăng bạch cầu ái toan chưa điều trị dự phòng.

Theo dõi kiểm soát hen theo nồng độ FeNO cho các kiểu hình hen

khác nhau. Nhóm trẻ hen có nồng độ FeNO>35 ppb hay còn gọi là nhóm có

kiểu hình hen dị ứng có tỷ lệ trẻ hen không kiểm soát cao nhất so với hai

nhóm còn lại, tuy nhiên đây là nhóm đáp ứng tốt với điều trị dự phòng

bằng ICS và có thể giảm liều điều trị sau 6 tháng.

Trong các nghiên cứu khác nhau, các tác giả sử dụng các đặc điểm

lâm sàng và cận lâm sàng khác nhau như trình trạng dị ứng, bạch cầu ái

toan trong máu và bạch cầu ái toan tại đường thở, nồng độ IgE máu, chức

năng hô hấp và nồng độ FeNO nhằm phân loại kiểu hình hen để từ đó lựa

chọn thuốc điều trị hen phù hợp cũng như tiên lượng điều trị. Just tiến hành

nghiên cứu trên 125 trẻ hen với độ tuổi trung bình là 8,9 tuổi [111]. Tác giả

dựa vào kết quả test lẩy da, chức năng hô hấp, IgE máu, FeNO để đánh giá

tính chất dị ứng và phân thành 4 nhóm kiểu hình hen như sau:

Cluster 1 (Hen dị ứng và hen mức độ nặng): Có 20 trẻ hen mức độ vừa

và nặng, nhóm trẻ này này có cơn hen nặng phải nhập viện chiếm tỷ lệ

cao là 35%, có nhiều yếu tố có thể gây khởi phát cơn hen cấp (dị ứng

với mạt nhà 95%, phấn hoa 60%, lông chó mèo 70%), trẻ có kèm theo

viêm da cơ địa 90%, giảm FEV 25-75%, nồng độ IgE toàn phần trong

máu là 1123 kU/L, nồng độ FeNO khí thở ra là 67,3 ppb.

Cluster 2 (hen dị ứng phấn hoa và có cơn hen kịch phát): Gồm 12 trẻ,

số trẻ có cơn hen nặng kịch phát phải nhập viện chiếm 92%, đa số trẻ

hen mức độ trung bình và nặng, hơn một nửa trẻ có dị ứng với nhiều dị

101

nguyên đặc biệt là phấn hoa, dị ứng thức ăn chiếm 33%, FeNO là 56,5

ppb và nồng độ IgE máu toàn phần là 601 kU/L.

Cluster 3 (hen dị ứng và hen mức độ hen nhẹ): số trẻ hen dị ứng chiếm tỷ lệ

cao, tuy nhiên nồng độ IgE máu là 581 kU/L, nồng độ FeNO là 55,5 ppb;

FEV 25-75% trong giới hạn bình thường (92% giá trị dự đoán).

Cluster 4 (Hen dị ứng với mạt nhà và hen mức độ nhẹ): Có 57 trẻ, dị

ứng với mạt nhà chiếm 98% trường hợp. Hen mức độ nhẹ theo tiêu

chuẩn của GINA. Số trẻ có cơn hen kịch phát phải nhập viện chiếm tỷ

lệ thấp là 14%. Trẻ có viêm da cơ địa là 35%, dị ứng thức ăn là 4%.

Nồng độ IgE máu là 622 kU/L, nồng độ FeNO là 46,6 ppb. Giá trị

trung bình của FEV 25-75 là 82,7% giá trị dự đoán.

Kiểu hình hen ở nhóm Cluster 1 và 2 là nhóm hen nặng có tính chất dị

ứng nặng, tăng nồng độ FeNO, tăng IgE máu. Đây được xem là kiểu hình Th2

cao. Theo khuyến cáo của ATS, NHLBI/NAEPP và hiệp hội lồng ngực Anh,

sự tăng nồng độ FeNO phản ánh tình trạng viêm đường thở tăng bạch cầu ái

toan [112],[113], [114]. Đây là kỹ thuật không xâm nhập, cho kết quả nhanh,

một số loại máy có thể sử dụng cho trẻ ở lứa tuổi học đường và trẻ nhỏ, do

vậy FeNO được xem là công cụ giúp bác sỹ lâm sàng đánh giá tình trạng

viêm đường thở và phân loại kiểu hình hen.

Dựa trên các chất trung gian miễn dịch, các nhà khoa học phân loại kiểu

hình sinh lý bệnh học của hen gồm kiểu hình hen Th2 cao và Th2 thấp. Hen

Th2 cao đặc trưng bởi tình trạng viêm tăng bạch cầu ái toan, khi bị kích hoạt

bởi các dị nguyên, virus, tình trạng ô nhiễm, các tế bào biểu mô phế quản bài

tiết ra IL-25, IL-33, thymic stromal lymphopoitein. Tiếp theo sẽ giải phóng

các cytokines IL-4, IL-5, IL-13 từ các tế bào Th2, các tế bào T cố định, các tế

bào diệt tự nhiên, các tế bào gốc của bạch cầu ái toan và bạch cầu ưa base, các

tế bào lympho nguyên thủy type 2 (ILC2s) của hệ thống miễn dịch. Các

102

cytokines type 2 huy động các bạch cầu ái toan, các tế bào mast, bạch cầu ưa

base tại đường thở, trực tiếp tổng hợp IgE gây tăng tiết đờm, xơ hóa dưới

biểu mô đường thở, tái cấu trúc phế quản và tăng phản ứng phế quản; đây là

kiểu hình dự báo đáp ứng tốt với liệu pháp corticosteroid. Các dấu ấn sinh

học giúp xác định được liệu pháp sinh học điều trị đích là kháng IgE và

kháng IL-5. Cho đến nay chưa có nhiều hiểu biết về cơ chế sinh bệnh học

của kiểu hình hen Th2 thấp, có thể có sự tham gia của các tế bào trung tính,

hỗn hợp bạch cầu trung tính và bạch cầu ái toan, có vai trò của IL-8; IL-

17A, IL-22 và các cytokine liên quan với tế bào T khác; kiểu hình này

thường biểu hiện hen mức độ nặng, đáp ứng kém với điều trị corticosteroid

hoặc kháng corticosteroid [115].

Phân nhóm kiểu hình hen theo nồng độ CANO

Phân nhóm kiểu hình hen theo nồng độ CANO<4 ppb và CANO≥4

ppb, chúng tôi không thấy có sự khác biệt về tuổi khởi phát hen, giới, chỉ

số BMI, tình trạng phơi nhiễm khói thuốc lá, chức năng hô hấp. Nhóm có

nồng độ CANO≥4 ppb có nồng độ FeNO và liều ICS sử dụng cao hơn so

với nhóm có nồng độ CANO<4 ppb. Nồng độ CANO cao phản ánh tình

trạng viêm tại đường thở xa hay kiểu hình hen dị ứng. Kiểu hình hen có

nồng độ CANO tăng cao thường là hen dị ứng mức độ nặng. Theo Van

Veen nghiên cứu trên 17 bệnh nhân hen người lớn mức độ từ nhẹ đến trung

bình và 14 bệnh nhân hen mức độ nặng thấy rằng, những bệnh nhân hen nặng

có mối liên quan chặt chẽ giữa CANO với %RV/TLC giá trị dự đoán, %FRC

giá trị dự đoán, dN2, CC/TLC; những bệnh nhân hen phụ thuộc corticosteroid

đường uống có nồng độ CANO là 2,7 ppb cao hơn so với các bệnh nhân hen

nặng không phụ thuộc corticosteroid đường uống (0,6ppb) và cao hơn so với

nhóm bệnh nhân hen mức độ hen nhẹ-trung bình (0,3 ppb) [116]. Nhóm trẻ

hen không tăng nồng độ CANO có tỷ lệ trẻ hen kiểm soát hen hoàn toàn

103

sau 3 và 6 tháng thấp hơn so với nhóm hen có tăng nồng độ CANO. Liều

ICS dự phòng ở nhóm hen không tăng CANO sau 3 tháng và 6 tháng điều

trị cao hơn so với nhóm tăng CANO. Như vậy CANO thấp thể hiện kiểu

hình hen không tăng bạch cầu ái toan hoặc kiểu hình hen tăng bạch cầu

trung tính, nhóm hen này khó kiểm soát, đáp ứng kém với điều trị bằng

ICS. Nồng độ NO tại phế nang có vai trò dự báo tình trạng kiểm soát hen

và đáp ứng với điều trị ICS. Puckett nghiên cứu trên 200 trẻ có biểu hiện

bệnh hen trong 3 tháng gần đây và 21 trẻ không mắc hen, không có biểu hiện

dị ứng. Số trẻ hen được đo nồng độ CANO và chia thành 4 nhóm kiểu hình:

type I (J’awNO và CANO trong giới hạn bình thường), type II (tăng J’awNO,

CANO bình thường), type III (tăng J’awNO và CANO), type IV (J’awNO

bình thường, tăng CANO). Theo dõi kiểm soát hen của 4 nhóm thì thấy type

III và IV kiểm soát hen kém hơn so với type I, II [117]. Kết quả nghiên cứu

của chúng tôi khác biệt so với nghiên cứu của Puckett. Mỗi bệnh nhân hen là

một cá thể riêng biệt, mức độ nặng của hen phụ thuộc vào mức độ viêm tại

đường thở và cơ chế sinh lý bệnh học viêm tại đường thở. Nhóm CANO

không tăng trong nghiên cứu của chúng tôi có tỷ lệ kiểm soát hen thấp hơn

sau điều trị và liều ICS cao hơn là nhóm hen không tăng bạch cầu ái toan hay

còn gọi là kiểu hình hen không dị ứng, nhóm tăng CANO trong nghiên cứu

của Puckett là nhóm kiểu hình hen tăng bạch cầu ái toan tại đường thở tuy

nhiên mức độ viêm đường thở ở những bệnh nhân này diễn biến nặng dai

dẳng trên toàn bộ các đường thở lớn và đường thở nhỏ, do vậy cả hai nhóm

kiểu hình hen này đều khó kiểm soát hen và có nhu cầu sử dụng ICS liều cao

hơn so các nhóm còn lại.

Theo phân loại hen nặng ở người lớn của Hiệp hội Miễn dịch dị ứng lâm

sàng Tây Ban Nha thì hen nặng khó kiểm soát bao gồm 4 nhóm: Hen dị ứng,

hen tăng bạch cầu ái toan, hen ở người béo phì, hen tăng bạch cầu trung tính.

104

Nhóm kiểu hình hen dị ứng, bệnh nhân có các triệu chứng dị ứng, tăng nồng

độ IgE đặc hiệu, cytokines Th2, periostin, bạch cầu ái toan và bạch cầu trung

tính trong đờm, đáp ứng với điều trị corticosteroid, omalizumab, kháng IL-13.

Nhóm kiểu hình hen tăng bạch cầu ái toan thường bệnh nhân có biểu hiện

viêm xoang, tỷ lệ dị ứng thấp, các triệu chứng của bệnh lý đường hô hấp nặng

lên sau khi sử dụng aspirin, xét nghiệm có yếu tố kháng corticosteroid, tăng

IL-5, cystenyl-leukotrienes, có bạch cầu ái toan trong máu và trong đờm, đáp

ứng với điều trị kháng leucotrien, mepolizumab, kháng IL-5, kháng IL-4.

Kiểu hình hen ở người béo phì thường gặp ở giới nữ, biểu hiện lâm sàng đa

dạng, ít có tăng phản ứng phế quản, điều trị bằng phương pháp giảm cân, sử

dụng chất chống oxy hóa. Kiểu hình hen tăng bạch cầu trung tính, bệnh nhân

thường có chỉ số FEV1 thấp, tăng khả năng có bẫy khí, có bạch cầu trung tính

trong đờm, Th17 hoạt hóa tăng IL-8, đáp ứng với điều trị bằng Azithromycin

và kháng IL-17 [118]. Như vậy, trong nhóm kiểu hình hen tăng bạch cầu ái

toan có một tỷ lệ bệnh nhân hen dị ứng nặng và nhóm kiểu hình hen tăng bạch

cầu trung tính sẽ dự báo đáp ứng kém với điều trị ICS

Năm 2017, GINA phân loại kiểu hình hen như sau [119]:

Hen dị ứng: đây là kiểu hình hen dễ nhận biết nhất, thường gặp ở lứa

tuổi ấu thơ, có tiền sử bản thân hoặc tiền sử gia đình mắc các bệnh dị ứng

như: viêm da cơ địa, viêm mũi dị ứng, dị ứng thuốc, dị ứng thức ăn. Bệnh

nhân được xét nghiệm đờm với tình trạng viêm đường thở có tăng bạch

cầu ái toan. Kiểu hình hen dị ứng có đáp ứng tốt với điều trị bằng ICS.

Hen không dị ứng: thường gặp ở người lớn và không đi kèm tình trạng

dị ứng. Xét nghiệm tế bào trong đờm có thể thấy bạch cầu trung tính,

bạch cầu ái toan hoặc một số tế bào viêm. Những bệnh nhân này

thường đáp ứng kém với điều trị bằng ICS.

105

Hen khởi phát muộn: thường gặp ở người lớn và giới nữ, có biểu hiện

hen ngay ở những năm đầu của tuổi trưởng thành. Những bệnh nhân

này thường không có biểu hiện dị ứng, cần sử dụng ICS liều cao hoặc

không đáp ứng với điều trị bằng ICS.

Hen với hạn chế thông khí cố định: Một số bệnh nhân có biểu hiện

hen dai dẳng với giới hạn thông khí cố định, người ta cho rằng do hiện

tượng tái cấu trúc tại đường thở.

Hen ở người béo phì: Một số bệnh nhân béo phì có bệnh hen với các

triệu chứng hô hấp nổi trội, ít có tình trạng viêm tăng bạch cầu ái toan.

Cách phân loại này giúp bác sỹ lâm sàng định hướng thuốc điều trị trong

quá trình theo dõi kiểm soát hen.

Ngày nay các nhà khoa học sử dụng cách tiếp cận mới để xác định kiểu

hình sinh lý bệnh học hen phế quản (endotype). Kiểu hình được xác định

thông qua các dấu ấn gen trên đường thở, mà trong HPQ thường gặp là

endotype hen type 2. Trong kiểu hình này, các marker viêm phụ thuộc tế bào

Th2 được xác định bằng các phương pháp không xâm nhập thông qua mẫu

đờm, khí thở ra, dịch rửa mũi, dịch rửa phế quản, nước tiểu, huyết thanh và

máu [120].

Năm 2016, Agache đưa ra cách phân chia kiểu hình sinh lý bệnh học của

bệnh hen đăng trên Tạp chí dị ứng Quốc tế [121]. Phân loại đáp ứng miễn

dịch được chia thành 2 loại chính là đáp ứng miễn dịch type 2 và đáp ứng

miễn dịch không type 2, đồng thời xác định được các chất chỉ điểm viêm

tăng tại mỗi thời điểm và tại các bệnh lý dị ứng khác nhau, từ đó giúp bác sỹ

lâm sàng lựa chọn thuốc điều trị đích theo đúng cơ chế sinh lý bệnh học. Sự

tăng số lượng bạch cầu ái toan trong máu dự đoán được đáp ứng điều trị với

kháng thể kháng IL4/IL5, IL-13, kháng thể kháng IgE cũng như là chất đối

kháng CRTH2.

106

Phân nhóm kiểu hình hen theo nồng độ IgE máu

Dựa trên kết quả IgE máu, chúng tôi chia thành hai nhóm kiểu hình hen

là nhóm không tăng IgE (<200 IU/ml) và nhóm tăng IgE (>200 IU/ml). Nhóm

trẻ hen tăng IgE máu có cơ địa dị ứng, nồng độ FeNO, CANO và liều sử dụng

ICS cao hơn so với nhóm không tăng IgE với p<0,05. Các dị nguyên từ môi

trường có khả năng hoạt hóa quá trình sản xuất kháng thể IgE đặc hiệu [122].

Trong cơ chế sinh bệnh học của hen thì IgE đặc hiệu với dị nguyên là chất chỉ

điểm sinh học đối với kiểu kình hen dị ứng, thông qua sự hoạt hóa các tế bào

Th2, các IL-4, IL-5, IL-13 được giải phóng. Phân tử IgE gắn với FcRI trên bề

mặt các tế bào mast, bạch cầu ưa basơ, bạch cầu ái toan và lympho bào B;

kích hoạt tế bào giải phóng các chất trung gian tiền viêm như tryptase,

histamine, prostaglandin, leukotrienes và gây ra các triệu chứng dị ứng [123] .

Người ta thấy rằng nồng độ IgE máu có mối liên quan mật thiết với sự xuất

hiện bệnh hen và mức độ nặng của hen ở người lớn, thanh thiếu niên cũng

như trẻ em. Nồng độ IgE máu đặc hiệu với dị nguyên cũng liên quan đến tình

trạng tăng phản ứng đường thở ở những bệnh nhân mặc dù không có tiền sử

hen hoặc dị ứng trước đây [124]. Trong một nghiên cứu về hen nặng của

SARP (Severe Asthma Registry Program), dựa trên số lượng các tế bào viêm

trong đờm và biểu hiện lâm sàng, số bệnh nhân nghiên cứu được chia làm 4

kiểu hình hen như sau: hai kiểu hình hen khởi phát sớm, hen mức độ nhẹ đến

trung bình, không tăng số lượng bạch cầu ái toan, hen được kiểm soát tốt,

chức năng hô hấp trở về mức bình thường hoặc gần như mức bình thường sau

dùng thuốc giãn phế quản. Hai kiểu hình khác đặc trưng bởi sự có mặt của

nhiều loại tế bào viêm hỗn hợp, nổi trội là bạch cầu trung tính trên 40% hoặc

tăng bạch cầu trung tính trên 40% và tăng bạch cầu ái toan trên 2% (kiểu hình

tăng hỗn hợp tế bào viêm), kiểu hình này có nhu cầu sử dụng ICS liều cao,

corticosteroid đường uống, có một nhóm nhỏ nhất có chức năng hô hấp thấp,

107

thường xuyên phải nhập viện do hen mặc dù đã điều trị dự phòng. Mặc dù cơ

địa dị ứng gặp ở cả 4 nhóm kiểu hình hen, tuy IgE không phải mang tính chất

đặc trưng nhưng IgE được xem là đích cho liệu pháp điều trị. Nó thể hiện

trong nhóm bệnh nhân hen tăng bạch cầu trung tính có phối hợp với tăng hoặc

không tăng bạch cầu ái toan [122].

Như vậy, IgE máu và IgE đặc hiệu với dị nguyên được xem là chất chỉ

điểm viêm giúp phân loại kiểu hình hen. Tăng nồng độ IgE máu phối hợp với

tăng nồng độ FeNO, CANO; có cơ địa dị ứng ở trẻ hen giúp xác định được

kiểu hình hen dị ứng.

4.3. Mối tương quan giữa nồng độ Oxide nitric khí thở ra và một số đặc

điểm cận lâm sàng

Mối tương quan giữa Oxide nitric khí thở ra với FEV1

Hô hấp ký là phương pháp thăm dò chức năng hô hấp được sử dụng phổ

biến trên toàn thế giới. FEV1 là một chỉ số quan trọng trong quá trình chẩn

đoán và kiểm soát hen theo hướng dẫn của GINA. Từ năm 2011, ATS bắt đầu

khuyến cáo sử dụng nồng độ FeNO trong chẩn đoán và kiểm soát hen ở người

lớn[94]. Năm 2016 đã có khuyến cáo sử dụng nồng độ FeNO trong kiểm soát

hen ở trẻ em tại Tây Ban Nha[64]. Độ đặc hiệu của FEV1 trong chẩn đoán

hen là 100% so với FeNO dao động từ 76-91% tùy theo từng nghiên cứu.

Nghiên cứu của chúng tôi sử dụng FeNO và FEV1 trong quá trình theo dõi

kiểm soát hen trên 109 trẻ hen chưa điều trị cho thấy nồng độ FeNO có mối

tương quan thuận nhưng yếu với FEV1 với r=0,2 và p=0,036. Ở một kiểu

hình đặc biệt, nồng độ FeNO và giá trị FEV1 giảm dần theo mức độ nặng của

hen. Các trẻ hen mức độ trung bình và nặng có xu hướng không tăng nồng độ

FeNO, đây là nhóm trẻ hen có kiểu hình không tăng bạch cầu ái toan, dự báo

mức độ hen nặng và đáp ứng kém với điều trị bằng ICS. Kết quả của chúng

tôi khác biệt so với Salviano nghiên cứu trên 90 trẻ hen từ 7-17 tuổi, các trẻ

108

này được đánh giá mức độ hen, đo hô hấp ký và nồng độ FeNO, bệnh nhân

được chia thành hai nhóm: nhóm 1 có điều trị ICS, nhóm 2 không điều trị

ICS. Theo dõi quá trình điều trị hen, tác giả kết luận giá trị FEV1 có mối

tương quan thuận với mức độ nặng của hen, tuy nhiên FeNO không có mối

liên quan với mức độ kiểm soát hen và giá trị FEV1, FeNO phản ánh sớm quá

trình viêm nhưng không biểu hiện sự thay đổi chức năng hô hấp muộn[125].

Jonathan nghiên cứu trên 30 trẻ hen từ 6-18 tuổi ngoài cơn hen cấp, tác giả

nhận thấy rằng nồng độ FeNO có mối tương quan với điểm đánh giá triệu

chứng lâm sàng của hen nhưng không có mối tương quan với giá trị FEV1

[126]. Trong điều kiện không phân lập được tế bào viêm tại dịch phế quản

hoặc sinh thiết biểu mô đường thở thì đo FeNO là phương pháp không xâm

nhập có thể thực hiện ở trẻ em trên 5 tuổi. Sự giảm giá trị FEV1 đồng thời với

nồng độ FeNO không tăng gợi ý giúp bác sỹ lâm sàng phân loại được một

nhóm trẻ hen có kiểu hình hen không dị ứng có chức năng hô hấp giảm. Tuy

nhiên FeNO không tăng, dự báo đáp ứng kém với điều trị bằng ICS.

Bên cạnh đó, CANO thể hiện quá trình viêm tăng bạch cầu ái toan tại

đường thở xa là các tiểu phế quản tận và phế nang. Tăng CANO chỉ phản ánh

quá trình viêm đang tiến triển tại các đường thở xa, không giúp đánh giá mức

độ tắc nghẽn đường thở. Trong nghiên cứu của chúng tôi CANO ở nhóm trẻ

hen mức độ trung bình và nặng cao hơn so với nhóm trẻ hen nhẹ dai dẳng

(p>0,05); CANO không có mối tương quan với chỉ số FEV1 (r=0,054; p=0,57).

Kết quả của chúng tôi phù hợp với nghiên cứu của Matsumoto trên bệnh nhân

hen người lớn, CANO không có mối tương quan với các giá trị hô hấp ký trước

và sau dùng thuốc giãn phế quản. Như vậy tình trạng viêm tại đường thở xa ít

ảnh hưởng đến chức năng hô hấp ở bệnh nhân hen [127]. FEV1 đánh giá sự tắc

nghẽn của đường thở, FEV1 không thay đổi ở những trường hợp hen nhẹ,

FEV1 thay đổi rõ rệt ở hen mức độ trung bình và nặng, những bệnh nhân hen

109

nặng dai dẳng khó kiểm soát có tái cấu trúc đường thở thường giảm FEV1 khó

hồi phục. Kim nghiên cứu trên 91 bệnh nhân hen nặng thấy có 3 nhóm khác

nhau về kích thước đường thở trên CT scan ngực, hiện tượng tái cấu trúc ở

đường thở kích thước lớn và trung bình liên quan đến tình trạng viêm tăng bạch

cầu ái toan hệ thống gặp ở những bệnh nhân hen nặng [128].

Mối tương quan giữa Oxide nitric đường thở với số lượng bạch cầu ái

toan trong máu, IgE máu

Sự tăng nồng độ NO khí thở ra phản ảnh quá trình viêm tăng bạch cầu ái

toan tại đường thở, đây là tế bào tập trung nhiều nhất tại đường thở ở bệnh

nhân hen có kiểu hình hen dị ứng. Kết quản nghiên cứu của chúng tôi không

thấy có mối tương quan giữa nồng độ FeNO, CANO với số lượng bạch cầu ái

toan trong máu. Theo nghiên cứu của Warker thì ở bệnh nhân hen trẻ em,

FeNO có mối liên quan chặt chẽ với số lượng bạch cầu ái toan tại đường thở

với r=0,78; p<0,001 mà không có sự tương quan với các loại tế bào khác

trong dịch rửa phế quản [129]. Nair tiến hành nghiên cứu trên bệnh nhân hen

nặng người lớn có sử dụng prednisolon và Mepolizumab thấy rằng nồng độ

FeNO không có mối tương quan với số lượng bạch cầu ái toan trong đờm

[130]. Oliviero theo dõi 83 trẻ hen nhẹ dị ứng với hai loại mạt nhà là Dp và

Df thì nồng độ IgE máu toàn phần và IgE đặc hiệu với dị nguyên đều có mối

liên quan với số lượng bạch cầu ái toan trong máu và nồng độ FeNO [131].

Với những bệnh nhân hen nặng có nhu cầu sử dụng prednisolon đường uống

và kháng IgE có kiểu hình hen không dị ứng hoặc hạn chế thông khí cố định,

diễn biến bệnh dai dẳng và đáp ứng kém với ICS thì tính chất viêm tại đường

thở là không tăng bạch cầu ái toan mà tăng bạch cầu trung tính. Với nhóm

kiểu hình hen dị ứng mức độ hen nhẹ, đáp ứng tốt với ICS thì các tế bào viêm

tại đường thở chủ yếu là bạch cầu ái toan. Trong điều kiện hiện tại ở Việt

110

Nam, chúng tôi chưa phân lập được các loại tế bào viêm tại đường thở cũng

như sinh thiết biểu mô phế quản ở trẻ hen, do vậy bạch cầu ái toan trong máu

và nồng độ IgE máu là chất chỉ điểm viêm giúp chúng tôi xác định tính chất

dị ứng của trẻ hen.

Mối tương quan giữa FeNO và CANO

Trong nghiên cứu của chúng tôi, nồng độ CANO có mối liên quan mật

thiết với nồng độ FeNO. Sự tăng nồng độ NO phế quản song hành với sự tăng

NO tại phế nang. Như vậy quá trình viêm xảy ra đồng thời trên toàn bộ đường

thở từ phế quản đến phế nang. Nhóm trẻ hen của chúng tôi có mức độ hen từ

nhẹ dai dẳng, trung bình và nặng; các trẻ này đều có chỉ định sử dụng ICS.

Phân tích đặc điểm dị ứng chúng tôi thấy cơ địa dị ứng chiếm tỷ lệ rất cao là

93,6%, tăng bạch cầu ái toan máu trên 300 bc/µl chiếm 81,4%, tăng nồng độ

IgE máu chiếm 86,1%; đây là nhóm trẻ có kiểu hình hen dị ứng hay còn gọi là

kiểu hình hen tăng bạch cầu ái toan. Nồng độ CANO có giảm dần theo mức

độ nặng của hen nhưng vẫn cao hơn rõ rệt so với nhóm trẻ khỏe mạnh. Do

vậy nồng độ FeNO, CANO đã phản ánh được tình trạng viêm tại đường thở

của nhóm trẻ nghiên cứu.

Nghiên cứu của Puckett cho thấy nồng độ CANO không có mối tương

quan với FeNO ở mức lưu lượng thở 50 ml/s và 100 ml/s (r=0,09 và r=0,11),

ở mức lưu lượng cao là 200 ml/s thì CANO có mối tương quan yếu với

FeNO (r=0,23). Như vậy sự tăng nồng độ NO tại phế quản và phế nang tại

cùng một thời điểm là không đồng nhất. Phản ứng viêm tại đường thở của

những bệnh nhân này có thể khác biệt giữa đường thở gần và đường thở xa.

Tuy nhiên tác giả không đánh giá mức độ nặng của hen trên 200 trẻ bệnh do

vậy không xác định được sự khác biệt về nồng độ CANO giữa nhóm trẻ hen

nặng và hen nhẹ [70].

111

4.4. Đánh giá tình trạng kiểm soát hen ở trẻ em

Việc đánh giá hiệu quả của quá trình kiểm soát hen dựa vào sự thay đổi

các triệu chứng lâm sàng, các chỉ số chức năng hô hấp, nồng độ FeNO,

CANO và liều ICS trong quá trình điều trị. Sau 3 tháng điều trị dự phòng, số

lần sử dụng SABA của trẻ hen giảm từ 2±0,31 lần/tháng xuống còn 1±0,15

lần/tháng, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p=0,0001. Sau 6 tháng điều trị

số lần sử dụng SABA là 1±0,43; sự khác biệt so với lần đầu có ý nghĩa thống

kê với p=0,014. Số trẻ hen kiểm soát hoàn toàn sau 1 tháng điều trị là 35,3%;

sau 3 tháng điều trị là 49,3%; sau 6 tháng điều trị là 64,6%; sự khác biệt có ý

nghĩa thống kê sau mỗi đợt tái khám so với lần khám đầu tiên với p<0,05.

Đánh giá kiểm soát hen theo thang điểm ACT cho thấy điểm ACT trung

bình của trẻ hen sau 1 tháng điều trị là 23±2,5; sau 3 tháng điều trị là 23±2,5;

sau 6 tháng điều trị là 24±2,5 cao hơn so với lần thăm khám đầu tiên là

18±3,3. Sự khác biệt giữa lần đầu và sau 1 tháng, 3 tháng, 6 tháng điều trị có

ý nghĩa thống kê với p=0,0001.

Liều ICS trung bình của trẻ hen cũng giảm dần theo thời gian điều trị.

Liều ICS hàng ngày tại lần thăm khám đầu tiên là 297±146 mcg, sau 1 tháng

là 301±146 mcg; sau 3 tháng là 262±139 mcg; sau 6 tháng là 219±141 mcg.

Như vậy nhu cầu sử dụng ICS dự phòng giảm dần theo thời gian điều trị.

Sự cải thiện về triệu chứng lâm sàng còn được chứng minh qua các chỉ

số của chức năng hô hấp, như giá trị FEV1 đo tại lần khám ban đầu thấp hơn

so với sau 1 tháng và 3 tháng điều trị dự phòng với p<0,05. FEV25-75% là

lưu lượng khí thở ra phản ánh sự tắc nghẽn tại các đường thở xa, giá trị này

đo ở lần khám đầu tiên thấp hơn so với sau 1 tháng, 3 tháng, 6 tháng điều trị

với p<0,05. Giá trị lưu lượng đỉnh (PEF) cũng cải thiện rõ rệt so với trước khi

trẻ được điều trị hen. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi phù hợp với nghiên

cứu của Anandi trên 32 trẻ hen từ 6-12 tuổi, triệu chứng lâm sàng được cải

112

thiện sau 6 tuần điều trị, giá trị FEV1 và FVC tăng sau 3 tháng điều trị, PEF

tăng rõ rệt sau 6 tháng điều trị, có mối tương quan tuyến tính giữa điểm kiểm

soát hen với giá trị FEV1, FVC và PEF ở trẻ HPQ [88]. Như vậy việc kiểm

soát hen tốt giúp cải thiện chức năng hô hấp của trẻ, đặc biệt giảm tắc nghẽn

các đường thở xa, giảm nguy cơ có cơn hen nặng kịch phát.

Một trong những đặc điểm quan trọng trong cơ chế sinh lý bệnh học của

hen là tình trạng viêm mạn tính liên quan đến tăng số lượng bạch cầu ái toan

tại đường dẫn khí, đây là nền tảng cho việc điều trị và dự phòng hen [132].

Trong nghiên cứu của chúng tôi, nồng độ FeNO của các trẻ hen đều dưới 20

ppb tại các thời điểm theo dõi sau 1 tháng, 3 tháng, 6 tháng và thấp hơn so với

lần đầu thăm khám (p<0,05). FeNO dưới 20 ppb là ngưỡng được khuyến cáo

trong theo dõi kiểm soát hen theo ATS [94]. Với kiểu hình hen tăng bạch cầu

ái toan, khi trẻ sử dụng ICS thì quá trình viêm đường thở được kiểm soát,

triệu chứng hen thuyên giảm cùng với giảm nồng độ FeNO. Cowan tiến hành

nghiên cứu trên 94 bệnh nhân người lớn mắc HPQ, nghiên cứu này nhằm

đánh giá đáp ứng với điều trị bằng corticosteroid giữa hai kiểu hình hen tăng

bạch cầu ái toan (EA) và không tăng bạch cầu ái toan (NEA). Phân loại kiểu

hình hen ở nhóm bệnh nhân này cho thấy có 64% trường hợp tăng số lượng

bạch cầu ái toan, 31% không tăng cả bạch cầu trung tính và bạch cầu ái toan,

2% tăng hỗn hợp cả bạch cầu trung tính và bạch cầu ái toan. Sau điều trị bằng

ICS thì nhóm bệnh nhân EA cải thiện về triệu chứng lâm sàng (p<0,01), chất

lượng cuộc sống (p=0,012), AHR (tăng phản ứng đường thở) (p=0,036),

FeNO (p=0,007) so với nhóm NEA. Như vậy FeNO được xem là chất chỉ

điểm viêm sử dụng tốt nhất cho dự đoán đáp ứng điều trị với corticosteroid ở

bệnh nhân hen có tăng bạch cầu ái toan[65]. Visitsunthorn nghiên cứu thử

nghiệm lâm sàng cắt ngang trên 114 trẻ hen dị ứng trên 7 tuổi, trẻ hen nhẹ dai

113

dẳng chiếm 79,8%, số trẻ sử dụng ICS là 82,4%. Đánh giá kiểm soát hen theo

GINA có 34,2% trẻ kiểm soát hoàn toàn; 44,7% kiểm soát một phần; 21,1%

trẻ không kiểm soát. Có sự khác biệt về nồng độ FeNO giữa nhóm trẻ hen

kiểm soát hoàn toàn, kiểm soát một phần và không kiểm soát [31,8 (95%Cl

11,1-108,9) ppb; 34,1 (5,3-81,8) ppb; 92 (46,3-192,3) ppb; p<0,05]. Nồng độ

FeNO liên quan với tình trạng kiểm soát hen kém ở bệnh nhân hen không

điều trị dự phòng ICS[133].

Tăng nồng độ CANO thể hiện quá trình viêm tại các đường dẫn khí xa

[134]. Nồng độ CANO sau 1 tháng điều trị là 3,9 (0,05-43,31) ppb; sau 3

tháng điều trị là 3,54(0,17-51,56) ppb; sau 6 tháng điều trị là 3,61 (0,03-33,2)

ppb thấp hơn so với lần khám ban đầu là 5,9 (0,05-37,08) ppb với p<0,05.

Như vậy quá trình viêm tại đường dẫn khí nhỏ có thuyên giảm trong quá trình

điều trị, tuy nhiên kết quả điều trị hen phụ thuộc khả năng hít sâu của trẻ và

sự khuếch tán cơ học của ICS vào các đường dẫn khí nhỏ. Sự không thuyên

giảm hoặc thuyên giảm chậm nồng độ CANO thể hiện quá trình viêm đường

thở chưa được kiểm soát hoàn toàn. Vì vậy bác sỹ cần cân nhắc trong việc

giảm liều ICS trong quá trình theo dõi kiểm soát hen.

Trong nhiều năm qua, theo khuyến cáo của Hiệp hội hen toàn cầu, theo

dõi và kiểm soát hen ở trẻ em trên 5 tuổi và người lớn dựa vào đánh giá lâm

sàng và sự thay đổi của chức năng hô hấp; ngoài ra có thể dựa vào thang điểm

đánh giá kiểm soát hen (ACT). Hiện nay, tại nhiều nước phát triển đã dựa vào

sự thay đổi nồng độ của các chất chỉ điểm sinh học như NO tại đường thở

hoặc periostin trong máu để đánh giá kiểm soát hen.

So sánh mức độ kiểm soát hen theo khuyến cáo của GINA, ACT và nồng

độ FeNO, chúng tôi thấy sau 1 tháng điều trị thì mức độ kiểm soát hen hoàn

toàn theo ACT là 82,4% cao hơn so với mức độ kiểm soát hen theo GINA là

114

35,3%; theo FeNO là 31,8%. Sau 3 tháng điều trị thì số trẻ hen kiểm soát

hoàn toàn theo thang điểm ACT là 87% cao hơn theo GINA là 49,3%; theo

FeNO là 46,3%. Sau 6 tháng điều trị thì số trẻ có mức độ kiểm soát hen hoàn

toàn theo ACT là 91,5% cao hơn so với theo tiêu chuẩn của GINA là 64,4%;

theo FeNO là 49,1%. Đánh giá kiểm soát hen theo ACT thông qua việc phỏng

vấn trẻ hen và người trực tiếp chăm sóc trẻ, kết quả đánh giá có thể bị ảnh

hưởng bởi chủ quan của bác sỹ và bệnh nhân, không có công cụ để đánh giá

chính xác mức độ kiểm soát hen. Ưu điểm của việc đánh giá kiểm soát hen

theo GINA là sẽ dựa vào sự thay đổi các giá trị của hô hấp ký, đây là thước đo

giúp đánh giá chức năng của phổi. Cách đánh giá này giúp lượng giá được sự

cải thiện chức năng hô hấp của trẻ hen trước và sau điều trị. So với đo chức

năng hô hấp, nồng độ FeNO cũng là một công cụ có thể giúp lượng giá được

tình trạng kiểm soát hen, sự giảm nồng độ FeNO cũng như CANO trong quá

trình điều trị hen so với khi chưa điều trị thể hiện tình trạng viêm đường thở

đã được kiểm soát. Sự tăng nồng độ FeNO bất thường trong quá trình điều trị

có thể giúp bác sỹ nghi ngờ việc sử dụng thuốc của bệnh nhân hen không

thường xuyên hoặc kỹ thuật xịt thuốc chưa đúng hoặc bệnh nhân có thể có

nguy cơ khởi phát cơn hen nặng. Đây cũng là một công cụ để đánh giá sự

tuân thủ điều trị của trẻ hen phế quản.

Theo nghiên cứu của Dương Quý Sỹ trên 48 bệnh nhân hen người lớn

kiểm soát hen theo hướng dẫn của GINA (nhóm 1), 62 bệnh nhân hen kiểm

soát hen theo GINA+FeNO (nhóm 2), 50 bệnh nhân hen kiểm soát hen theo

FeNO (nhóm 3) tại Đà Lạt: Sau 9 tháng điều trị, giá trị FEV1 của ba nhóm

bệnh nhân hen không có sự khác biệt, tuy nhiên nhóm 3 có liều ICS trung

bình là 535±163 mcg/ngày cao hơn so với nhóm 1 là 485±126 mcg/ngày,

nhóm 2 là 385±109 mcg/ngày; sự khác biệt giữa nhóm 1 với nhóm 2 có ý

115

nghĩa thống kê với p<0,01; giữa nhóm 3 với nhóm 1,2 có ý nghĩa thống kê

với p<0,0001 [135]. Dựa vào nồng độ FeNO, bác sỹ lâm sàng có xu hướng

chỉ định liều ICS cao hơn so với nhóm kiểm soát hen theo GINA hoặc

GINA+FeNO. Tác giả khuyến cáo kiểm soát hen theo GINA+FeNO có hiệu

quả hơn so với sử dụng GINA hoặc FeNO đơn thuần vì theo áp dụng theo

GINA+FeNO giúp bác sỹ điều chỉnh giảm liều ICS phù hợp, trong khi dùng

FeNO đơn thuần không có hiệu quả điều trị tốt hơn mà có xu hướng điều trị

tăng liều ICS quá mức trên bệnh nhân HPQ. Barzin so sánh vai trò của FeNO

với các công cụ đánh giá kiểm soát hen khác như ACQ, ACT, GINA trong số

100 bệnh nhân hen từ 6-86 tuổi, tác giả thấy rằng không có mối liên quan giữa

FeNO với ACQ (p>0,99); ACT (p=0,53); GINA (p=0,86). Không sử dụng đo

FeNO đơn thuần trong theo dõi kiểm soát hen để giảm tối thiểu liều ICS

[136]. Vì vậy sử dụng GINA+FeNO trong theo dõi kiểm soát hen giúp đánh

giá đúng mức độ kiểm soát hen cũng như tình trạng viêm đường thở, giúp bác

sỹ có quyết định tăng hay giảm liều ICS phù hợp với từng cá thể mắc hen.

116

KẾT LUẬN

Qua nghiên cứu và theo dõi dọc 109 trẻ hen phế quản từ 5 - 17 tuổi tại

khoa Miễn dịch - Dị ứng - Khớp, Bệnh viện Nhi Trung Ương từ tháng 1/1/2016

đến tháng 31/12/2018, chúng tôi rút ra một số kết luận sau:

1. Phân bố kiểu hình hen ở trẻ em trên 5 tuổi

- Hen trẻ em trên 5 tuổi chủ yếu là kiểu hình hen dị ứng.

- Trẻ hen có bạch cầu ái toan máu bình thường hay gặp nhóm thừa cân

béo phì, chức năng hô hấp thấp, nồng độ FeNO, CANO thấp. Phân nhóm kiểu

hình hen theo số lượng bạch cầu ái toan có sự khác biệt về giá trị của nồng độ

FeNO, CANO, giúp dự đoán đáp ứng điều trị với corticosteroid.

- Nhóm trẻ hen có nồng độ FeNO cao >35 ppb, thường BMI trong giới

hạn bình thường, cơ địa dị ứng, chức năng hô hấp trong giới hạn bình thường,

nhu cầu sử dụng liều ICS cao hơn so với các nhóm khác.

- Nhóm trẻ hen tăng IgE máu khởi phát hen muộn, có cơ địa dị ứng, BMI

trong giới hạn bình thường, nồng độ FeNO và CANO tăng; số lượng bạch cầu

ái toan trong máu tăng, có nhu cầu sử dụng liều ICS cao hơn so với nhóm

không tăng IgE

- Các tham số bạch cầu ái toan máu, IgE máu, FeNO, CANO là các chất

chỉ điểm viêm giúp ích cho quá trình phân loại kiểu hình hen, tiên lượng được

mức độ nặng của hen và dự báo khả năng đáp ứng với điều trị bằng

corticosteroid.

2. Mối liên quan giữa Oxit nitric đường thở và các đặc điểm cận lâm sàng

- FeNO có mối tương quan tuyến tính thuận với CANO và tương quan

yếu với FEV1.

- FeNO và CANO không có mối tương quan với số lượng bạch cầu ái

toan trong máu ngoại vi và nồng độ IgE máu.

- CANO phản ánh quá trình viêm tại đường thở xa và không có mối liên

quan với FEV1.

117

3. Vai trò của Oxit nitric đường thở trong kiểm soát hen

- Giá trị NO đường thở giảm dần theo thời gian điều trị dự phòng hen.

- Tỷ lệ kiểm soát hen đánh giá theo nồng độ FeNO thấp hơn so với đánh

giá theo thang điểm ACT hoặc GINA.

- Phối hợp các thang điểm đánh giá kiểm soát hen (FeNO +GINA) giúp

lựa chọn liều ICS dự phòng tối ưu cho trẻ hen phế quản.

118

KIẾN NGHỊ

Đo nồng độ NO khí thở ra (FeNO, CANO) là một phương pháp không

xâm nhập, dễ thực hiện giúp đánh giá khách quan tình trạng viêm tại đường

thở ở trẻ lớn mắc hen phế quản. Trên thực hành lâm sàng, nên phối hợp hỏi

bệnh, khám lâm sàng, xét nghiệm bạch cầu ái toan máu, nồng độ IgE máu,

làm test lẩy da với dị nguyên hô hấp, đo chức năng hô hấp và đo nồng độ NO

khí thở ra trong quá trình chẩn đoán, phân loại kiểu hình hen, từ đó lựa chọn

thuốc điều trị và liều phù hợp với từng bệnh nhân hen.

Nên phối hợp hướng dẫn của GINA và nồng độ FeNO trong quá trình

đánh giá kiểm soát hen để xác định tình trạng viêm tại đường thở và đề xuất

điều trị tăng hoặc giảm bậc hen phù hợp.

Các cơ sở y tế chuyên sâu trong lĩnh vực miễn dịch dị ứng cần được

trang bị máy đo nồng độ NO khí thở ra để góp phần chẩn đoán và theo dõi

điều trị bệnh nhân hen phế quản.

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU

CỦA TÁC GIẢ ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN

1. Đỗ Thi Hạnh, Nguyễn Thị Diệu Thúy (2018), Kiểm soát hen ở trẻ hen

phế quản điều trị tại Bệnh viện Nhi Trung ương. Tạp chí Y học Việt

Nam, số 1, 178-181

2. Đỗ Thi Hạnh, Nguyễn Thị Diệu Thúy (2018). Kiểu hình hen phế quản ở

trẻ trên 5 tuổi. Tạp chí Y học Việt Nam, số 1, 168-171

3. Đo Thi Hanh, Nguyen Thi Dieu Thuy. Duong Quy Sy (2017). The study

of correlation between bronchial and alveolar NO level and clinical and

biological characteristics of children with asthma. Conference “4th

International Workshop on Lung Health, Asthma and COPD: new

paradigms in preventing exacerbations in respiratory diseases”.

Budapest –Hungary.

4. Đỗ Thi Hạnh, Nguyễn Thị Diệu Thúy, Bùi Công Thắng, Phạm Quốc

Khương (2019). Kiểu hình hen phế quản ở trẻ trên 5 tuổi tại Bệnh viện

Nhi Trung ương. Tạp chí nghiên cứu và thực hành nhi khoa (Tạp chí

chuyên ngành của Bệnh viện Nhi Trung ương), số 1, 41-48.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Loftus P.A. and Wise S.K. (2016). Epidemiology of asthma, Curr Opin

Otolaryngol Head Neck Surg, 24(3), 245-9.

2. Masoli M., Fabian D., Holt S., et al. (2004). The global burden of

asthma: executive summary of the GINA Dissemination Committee

Report, Allergy, 59(5), 469-478.

3. Girish D Sharma M, (2017), Pediatric Asthma, accessed 25/03/2018-,

from www://http.emedicine.medscape.com/article/1000997-overview.

4. Richards L.B., Neerincx A.H., Van Bragt J., et al. (2018). Biomarkers

and asthma management: analysis and potential applications, Curr

Opin Allergy Clin Immunol, 18(2), 96-108.

5. Dweik R.A., Boggs P.B., Erzurum S.C., et al. (2011). An Official ATS

Clinical Practice Guideline: Interpretation of Exhaled Nitric Oxide

Levels (Fe(NO)) for Clinical Applications, American Journal of

Respiratory and Critical Care Medicine, 184(5), 602-615.

6. Alving K., Weitzberg E. and Lundberg J.M. (1993). Increased amount

of nitric oxide in exhaled air of asthmatics, Eur Respir J, 6(9), 1368-70.

7. Smith A.D., Cowan J.O., Filsell S., et al. (2004). Diagnosing asthma:

comparisons between exhaled nitric oxide measurements and

conventional tests, Am J Respir Crit Care Med, 169(4), 473-8.

8. Pijnenburg M., Hofhuis W., Hop W., et al. (2005). Exhaled nitric oxide

predicts asthma relapse in children with clinical asthma remission,

Thorax, 60(3), 215-8.

9. Van Veen I.H., Sterk P.J., Schot R., et al. (2006). Alveolar nitric oxide

measures of peripheral airway dysfunction in severe asthma, European

Respiratory Journal, 27(5), 951-956.

10. Kelly H.W. (2010). Alveolar nitric oxide concentration, small airways

inflammation, and targeted asthma therapy: are we there yet?, J Allergy

Clin Immunol, 126(4), 736-7.

11. Global strategy for asthma management and prevention (2018),

accessed 18th, September-2018, from www.ginasthma.org.

12. GEMA 2009 (Spanish guideline on the management of asthma) (2010),

J Investig Allergol Clin Immunol, 20 Suppl 1, 1-59.

13. Masoli M., Fabian D., Holt S., et al. (2004). The global burden of

asthma: executive summary of the GINA Dissemination Committee

report, Allergy, 59(5), 469-78.

14. Ferrante G. and La Grutta S. (2018). The Burden of Pediatric Asthma,

Frontiers in pediatrics, 6, 186-186.

15. Burbank A.J., Sood A.K., Kesic M.J., et al. (2017). Environmental

determinants of allergy and asthma in early life, J Allergy Clin

Immunol, 140(1), 1-12.

16. Rubner F.J., Jackson D.J., Evans M.D., et al. (2017). Early life

rhinovirus wheezing, allergic sensitization, and asthma risk at

adolescence, J Allergy Clin Immunol, 139(2), 501-507.

17. Trần Thúy Hạnh, Nguyễn Văn Đoàn và cs. (2011). Nghiên cứu thực

trạng hen phế quản ở Việt Nam năm 2010 – 2011. Đề tài cấp bộ

nghiệm thu năm 2011.

18. Cagney M, MacIntyre C, Mc Intyre P, et al. (2005). Childhood asthma

diagnosis and use of asthma medication, Aust Fam Physician 2005(3),

193-6.

19. Soto-Quiros M and Soto-Martinez M et al (2002). Epidemiological

studies of the very high prevalence of asthma and related symptoms

among school children in Costa Rica from 1989 to 1998, Pediatr

Allergy Immunol, 13(5), 342-9.

20. Simon P.A., Zeng Z., Wold C.M., et al. (2003). Prevalence of

childhood asthma and associated morbidity in Los Angeles County:

impacts of race/ethnicity and income, J Asthma, 40(5), 535-43.

21. Weinmayr G., Weiland S.K., Bjorksten B., et al. (2007). Atopic

sensitization and the international variation of asthma symptom

prevalence in children, Am J Respir Crit Care Med, 176(6), 565-74.

22. Saglani S., Payne D.N., Zhu J., et al. (2007). Early detection of airway

wall remodeling and eosinophilic inflammation in preschool wheezers,

Am J Respir Crit Care Med, 176(9), 858-64.

23. Carr T.F., Zeki A.A. and Kraft M. (2017). Eosinophilic and

Noneosinophilic Asthma, American Journal of Respiratory and

Critical Care Medicine, 197(1), 22-37.

24. Possa S.S., Leick E.A., Prado C.M., et al. (2013). Eosinophilic

Inflammation in Allergic Asthma, Frontiers in Pharmacology, 4, p. 46.

25. Douwes J., Gibson P., Pekkanen J., et al. (2002). Non-eosinophilic

asthma: importance and possible mechanisms, Thorax, 57(7), 643-8.

26. Gibson P.G., Simpson J.L. and Saltos N. (2001). Heterogeneity of airway

inflammation in persistent asthma : evidence of neutrophilic inflammation

and increased sputum interleukin-8, Chest, 119(5), 1329-36.

27. Turner M.O., Hussack P., Sears M.R., et al. (1995). Exacerbations of

asthma without sputum eosinophilia, Thorax, 50(10), 1057-61.

28. Salome C.M., Peat J.K., Britton W.J., et al. (1987). Bronchial

hyperresponsiveness in two populations of Australian schoolchildren. I.

Relation to respiratory symptoms and diagnosed asthma, Clin Allergy,

17(4), 271-81.

29. Sears M.R., Burrows B., Herbison G.P., et al. (1993). Atopy in

childhood relationship to airway responsiveness, hay fever and asthma,

Clin Exp Allergy, 23(11), 949-56.

30. Kudo M., Ishigatsubo Y. and Aoki I. (2013). Pathology of asthma,

Frontiers in Microbiology, 4, p. 263.

31. Chiappara G., Gagliardo R., Siena A., et al. (2001). Airway

remodelling in the pathogenesis of asthma, Current Opinion in Allergy

and Clinical Immunology, 1(1), 85-93.

32. Venge P. (2010). The eosinophil and airway remodelling in asthma,

Clin Respir J, 4 Suppl 1, 15-9.

33. Barnes PJ K.D., Hauser SL, et al (2015), Harrison's Principles of

Internal Medicine. 19 edition.

34. Förstermann U. and Sessa W.C. (2012). Nitric oxide synthases:

regulation and function, European Heart Journal, 33(7), 829-837.

35. Dinh-Xuan A.T., Annesi-Maesano I., Berger P., et al. (2015).

Contribution of exhaled nitric oxide measurement in airway

inflammation assessment in asthma. A position paper from the French

Speaking Respiratory Society, Rev Mal Respir, 32(2), 193-215.

36. Ricciardolo F.L., Sterk P.J., Gaston B., et al. (2004). Nitric oxide in health

and disease of the respiratory system, Physiol Rev, 84(3), 731-65.

37. Munakata M. (2012), Exhaled Nitric Oxide (FeNO) as a Non-Invasive

Marker of Airway Inflammation, Vol. 61, 365-72.

38. Rosselli M., Keller P.J. and Dubey R.K. (1998). Role of nitric oxide in

the biology, physiology and pathophysiology of reproduction, Hum

Reprod Update, 4(1), 3-24.

39. Dinh -Xuan A.T. (2019), Measuring exhaled NO in Respiratory

Disease: A journey from the nose to the alveoli, accessed 10 th

February-2019, from https://we.tl/t-xCb9PTMH3l.

40. Tsoukias N. and George S. (1998), A two-compartment model of

pulmonary nitric oxide exchange dynamics, Vol. 85, 653-66.

41. George S.C., Hogman M., Permutt S., et al. (2004). Modeling

pulmonary nitric oxide exchange, J Appl Physiol (1985), 96(3), 831-9.

42. Urso D.L. (2010). Treatment for acute asthma in the Emergency

Department: practical aspects, Eur Rev Med Pharmacol Sci, 14(3), 209-14.

43. Murad F. (1994). The nitric oxide-cyclic GMP signal transduction

system for intracellular and intercellular communication, Recent Prog

Horm Res, 49, 239-48.

44. Recommendations for standardized procedures for the on-line and off-line

measurement of exhaled lower respiratory nitric oxide and nasal nitric

oxide in adults and children-1999. This official statement of the American

Thoracic Society was adopted by the ATS Board of Directors, July 1999

(1999), Am J Respir Crit Care Med, 160(6), 2104-17.

45. Kharitonov S., Alving K. and Barnes P.J. (1997). Exhaled and nasal

nitric oxide measurements: recommendations. The European

Respiratory Society Task Force, Eur Respir J, 10(7), 1683-93.

46. ATS/ERS recommendations for standardized procedures for the online

and offline measurement of exhaled lower respiratory nitric oxide and

nasal nitric oxide, 2005 (2005), Am J Respir Crit Care Med, 171(8),

912-30.

47. Olivieri M et al (2007). Gender and exhaled nitric oxide, Chest,

132(4).

48. Kovesi T., Kulka R. and Dales R. (2008). Exhaled nitric oxide

concentration is affected by age, height, and race in healthy 9- to 12-

year-old children, Chest, 133(1), 169-75.

49. Erkocoglu M., Kaya A., Ozcan C., et al. (2013). The effect of obesity

on the level of fractional exhaled nitric oxide in children with asthma,

Int Arch Allergy Immunol, 162(2), 156-62.

50. Avital A., Uwyyed K., Berkman N., et al. (2003). Exhaled nitric oxide

is age‐ dependent in asthma, Pediatric Pulmonology, 36(5), 433-438.

51. Haight R.R., Gordon R.L. and Brooks S.M. (2006). The effects of age

on exhaled breath nitric oxide levels, Lung, 184(2), 113-9.

52. Hoyt J.C., Robbins R.A., Habib M., et al. (2003). Cigarette smoke

decreases inducible nitric oxide synthase in lung epithelial cells, Exp

Lung Res, 29(1), 17-28.

53. De la Riva-Velasco E., Krishnan S. and Dozor A.J. (2012).

Relationship between exhaled nitric oxide and exposure to low-level

environmental tobacco smoke in children with asthma on inhaled

corticosteroids, J Asthma, 49(7), 673-8.

54. Baptist A.P., Li L. and Dichiaro C.A. (2015). The importance of atopy

on exhaled nitric oxide levels in African American children, Ann

Allergy Asthma Immunol, 114(5), 399-403.

55. Deykin A., Halpern O., Massaro A.F., et al. (1998). Expired nitric

oxide after bronchoprovocation and repeated spirometry in patients

with asthma, Am J Respir Crit Care Med, 157(3 Pt 1), 769-75.

56. Gabriele C., Pijnenburg M.W., Monti F., et al. (2005). The effect of

spirometry and exercise on exhaled nitric oxide in asthmatic children,

Pediatr Allergy Immunol, 16(3), 243-7.

57. Olin A.C., Aldenbratt A., Ekman A., et al. (2001). Increased nitric

oxide in exhaled air after intake of a nitrate-rich meal, Respir Med,

95(2), 153-8.

58. Dương Quý Sỹ (2014), Đo oxit nito khí thở ra trong bệnh lý bộ máy hô

hấp: ''Từ nguyên lý đến thực tiễn'', Nhà xuất bản Y học.

59. Kharitonov S., Yates D. and Barnes P. (1995). Increased nitric oxide in

exhaled air of normal human subjects with upper respiratory tract

infections, European Respiratory Journal, 8(2), 295-297.

60. Pocket guide for asthma management and prevention (for Adults and

children older than 5 years) (2015), accessed 15th November-2015, from

https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2016/01/GINA_Pocket_2015.pdf.

61. Berkman N., Avital A., Breuer R., et al. (2005). Exhaled nitric oxide in

the diagnosis of asthma: comparison with bronchial provocation tests,

Thorax, 60(5), 383-8.

62. Dupont L.J., Demedts M.G. and Verleden G.M. (2003). Prospective

evaluation of the validity of exhaled nitric oxide for the diagnosis of

asthma, Chest, 123(3), 751-6.

63. Asthma control test, accessed 15th November-2015, from

https://www.asthmacontroltest.com/.

64. Plaza Moral V., Alonso Mostaza S., Alvarez Rodriguez C., et al.

(2016). Spanish guideline on the manegement of asthma, J Investig

Allergol Clin Immunol, 26 Suppl 1(Suppl 1), 1-92.

65. Cowan D.C., Cowan J.O., Palmay R., et al. (2010). Effects of steroid

therapy on inflammatory cell subtypes in asthma, Thorax, 65(5), 384-90.

66. Ozier A., Girodet P.O., Bara I., et al. (2011). Control maintenance can

be predicted by exhaled NO monitoring in asthmatic patients, Respir

Med, 105(7), 989-96.

67. Smith A.D., Cowan J.O., Brassett K.P., et al. (2005). Use of exhaled

nitric oxide measurements to guide treatment in chronic asthma, N Engl

J Med, 352(21), 2163-73.

68. Cano-Garcinuno A., Carvajal-Uruena I., Diaz-Vazquez C.A., et al.

(2010). Clinical correlates and determinants of airway inflammation in

pediatric asthma, J Investig Allergol Clin Immunol, 20(4), 303-10.

69. Lopez R., Navarro C. and Miguel Perpina (2012). Usefulness Of

Alveolar Nitric Oxide And Bronchial Nitric Oxide Flux In The

Diagnosis Of Asthma, American Journal of Respiratory and Critical

Care Medicine 185(A4313).

70. Puckett J.L., Taylor R.W.E., Leu S.-Y., et al. (2010). Clinical patterns

in asthma based on proximal and distal airway nitric oxide categories,

Respiratory Research, 11(1), p. 47.

71. Phạm Thị Hòa., Dương Quý Sỹ., Lê Đông Nhật Nam (2010). Đo NO

gián tiếp trong khí thở ra trong chẩn đoán hen phế quản ở trẻ em. , Tạp

chí Hô hấp Pháp-Việt 01(01), 76-81.

72. Dương Quý Sỹ (2012). Nghiên cứu đặc điểm nồng độ oxit nitric khí thở

ra ở bệnh nhân hen, Tạp chí Y học thành phố Hồ Chí Minh., 16(3).

73. Hanh N.T.B., Huong D.T.L., Thom V.T., et al. (2016). Study of the

correlations between FENO and atopic status, blood eosinophils,

FCER2 mutation, and asthma control in Vietnamese children,

European Respiratory Journal, 48(suppl 60), p. PA4378.

74. Pocket Guide for asthma management and prevention (for adult and

children older than 5 years) (2014), from www.ginasthma.org.

75. Miller M.R., Hankinson J., Brusasco V., et al. (2005). Standardisation

of spirometry, European Respiratory Journal, 26(2), 319-338.

76. Choi B.S., Kim K.W., Lee Y.J., et al. (2011). Exhaled Nitric Oxide is

Associated with Allergic Inflammation in Children, J Korean Med Sci,

26(10), 1265-1269.

77. Weinmayr G., Weiland S.K., Björkstén B., et al. (2007). Atopic

Sensitization and the International Variation of Asthma Symptom

Prevalence in Children, American Journal of Respiratory and Critical

Care Medicine, 176(6), 565-574.

78. Hossny E., El-Sayed S. and Abdul-Rahman N. (2014). Sensitivity to Five

Types of House Dust Mite in a Group of Allergic Egyptian Children,

Pediatric allergy, immunology, and pulmonology, 27(3), 133-137.

79. Li J., Huang Y., Lin X., et al. (2011). Influence of degree of specific

allergic sensitivity on severity of rhinitis and asthma in Chinese allergic

patients, Respir Res, 12, p. 95.

80. Mathers CD. (2006), Projections of global mortality and burden of

disease from 2002 to 2030, Plos medicine, 3(11), p. 442.

81. Boyaci H., Etiler N., Duman C., et al. (2006). Environmental tobacco

smoke exposure in school children: parent report and urine cotinine

measures, Pediatrics International, 48(4), 382-389.

82. Radic S., Zivkovic Z., Gvozdenovic B., et al. (2014). PD51 - Children

with asthma exposed to Environmental Tobacco Smoke (ETS) and

inhaled corticosteroids treatment, Clinical and Translational Allergy,

4(Suppl 1), P51-P51.

83. Juel C.T.-B. and Ulrik C.S. (2013). Obesity and Asthma: Impact on

Severity, Asthma Control, and Response to Therapy, Respiratory Care,

58(5), 867-873.

84. Quinto K.B., Zuraw B.L., Poon K.Y., et al. (2011). The association of

obesity and asthma severity and control in children, J Allergy Clin

Immunol, 128(5), 964-9.

85. Chen Y., Dales R. and Jiang Y. (2006). The Association Between

Obesity and Asthma Is Stronger in Nonallergic Than Allergic Adults,

Chest, 130(3), 890-895.

86. Prevention. C.f.D.C.a. Childhood Obesity Facts, accessed 1 October

2018-, from http://www.cdc.gov/healthyyouth/obesity/facts.htm

87. Lê Thị Hồng Hanh. (2010). Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm

sàng nhiễm virus trong đợt bùng phát hen phế quản ở trẻ em, Luận án

Tiến sỹ y học Học Viện Quân Y.

88. Anandi S., Tullu M. and Lahiri K. (2016). Evaluation of symptoms &

spirometry in children treated for asthma, Indian Journal of Medical

Research, 144(1), 124-127.

89. Stout J.W., Visness C.M., Enright P., et al. (2006). Classification of

asthma severity in children: the contribution of pulmonary function

testing, Arch Pediatr Adolesc Med, 160(8), 844-50.

90. Franklin P.J., Turner S.W., Le Souëf P.N., et al. (2003). Exhaled nitric

oxide and asthma: complex interactions between atopy, airway

responsiveness, and symptoms in a community population of children,

Thorax, 58(12), 1048-1052.

91. Paraskakis E., Brindicci C., Fleming L., et al. (2006). Measurement of

bronchial and alveolar nitric oxide production in normal children and

children with asthma, Am J Respir Crit Care Med, 174(3), 260-7.

92. Sivan Y., Gadish T., Fireman E., et al. (2009). The use of exhaled nitric

oxide in the diagnosis of asthma in school children, J Pediatr, 155(2),

211-6.

93. Lopez R., Navarro C. and Perpina M. (2012), "Usefulness Of Alveolar

Nitric Oxide And Bronchial Nitric Oxide Flux In The Diagnosis Of

Asthma", C38.Advances in asthma and COPD screening and

monitoring, American Thoracic Society, A4313-A4313.

94. Dweik R.A., Boggs P.B., Erzurum S.C., et al. (2011). An official ATS

clinical practice guideline: interpretation of exhaled nitric oxide levels

(FENO) for clinical applications, American journal of respiratory and

critical care medicine, 184(5), 602-615.

95. Froidure A., Mouthuy J., Durham S.R., et al. (2016). Asthma

phenotypes and IgE responses, Eur Respir J, 47(1), 304-19.

96. Phan Quang Đoàn. (2008). Nguyên nhân và các yếu tố thuận lợi gây

hen phế quản, Dịch tễ học, chẩn đoán, điều trị và phòng bệnh hen, Dịch

tễ học, chẩn đoán, điều trị và phòng bệnh hen, 68-77.

97. Jackson D.J., Virnig C.M., Gangnon R.E., et al. (2009). Fractional

exhaled nitric oxide measurements are most closely associated with

allergic sensitization in school-age children, Journal of Allergy and

Clinical Immunology, 124(5), 949-953.

98. Romero K.M., Robinson C.L., Baumann L.M., et al. (2013). Role of

exhaled nitric oxide as a predictor of atopy, Respiratory Research,

14(1), p. 48.

99. Taveras EM R.-S.S., Camargo CA Jr, et al (2008). Higher adiposity in

infancy associated with recurrent wheeze in a prospective cohort of

children, J Allergy Clin Immunol, 121, 1161-1166.

100. Loid P., Goksör E., Alm B., et al. (2015). A persistently high body

mass index increases the risk of atopic asthma at school age, Acta

paediatrica (Oslo, Norway : 1992), 104(7), 707-712.

101. Cibella F., Cuttitta G., La Grutta S., et al. (2011). A cross-sectional study

assessing the relationship between BMI, asthma, atopy, and eNO among

schoolchildren, Ann Allergy Asthma Immunol, 107(4), 330-6.

102. Ahmadizar F., Vijverberg S.J.H., Arets H.G.M., et al. (2016).

Childhood obesity in relation to poor asthma control and exacerbation:

a meta-analysis, European Respiratory Journal, 48(4), 1063-1073.

103. Wenzel S.E. (2012). Asthma phenotypes: the evolution from clinical to

molecular approaches, Nat Med, 18(5), 716-25.

104. Malinovschi A., Nordvall L., Magnus B., et al. (2014). The

combination of elevated FeNO and blood eosinophils relate to reduced

lung function and increased bronchial responsiveness in young

asthmatics, European Respiratory Journal, 44(Suppl 58), p. 3409.

105. M1 S.-J. (2019). Severe Eosinophilic Allergic Asthma Responsive to

Mepolizumab After Failure of 2 Consecutive Biologics, J Investig

Allergol Clin Immunol 29(1), 79-81.

106. Kim H., Ellis A.K., Fischer D., et al. (2017). Asthma biomarkers in the

age of biologics, Allergy Asthma Clin Immunol, 13, p. 48.

107. Robertson C.F. (2001), Melbourne epidemiological study of childhood

asthma - rate of decline in lung ennction through adult years, Vol. 6, A10.

108. John Henderson A. (2014). Childhood asthma phenotypes in the

twenty-first century, Breathe, 10(2), 100-108.

109. Katz L.E., Gleich G.J., Hartley B.F., et al. (2014). Blood eosinophil

count is a useful biomarker to identify patients with severe eosinophilic

asthma, Ann Am Thorac Soc, 11(4), 531-6.

110. Sanchez-Jareno M., Barranco P., Romero D., et al. (2019). Severe

Eosinophilic Allergic Asthma Responsive to Mepolizumab After

Failure of 2 Consecutive Biologics, J Investig Allergol Clin Immunol,

29(1), 79-81.

111. Just J., Saint-Pierre P., Gouvis-Echraghi R., et al. (2014). Childhood

allergic asthma is not a single phenotype, J Pediatr, 164(4), 815-20.

112. Chung K.F., Wenzel S.E., Brozek J.L., et al. (2014). International

ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe

asthma, Eur Respir J, 43(2), 343-73.

113. National Heart L., and Blood Institute (NHLBI) of the National

Institutes of Health. (2007), Expert Panel Report 3: Guidelines for the

Diagnosis and Management of Asthma, accessed 26th April-2019, from

http://www.nhlbi.nih.gov/.

114. British guideline on the management of asthma, accessed 26th, April-

2019, from http://www.sign.ac.uk/guidelines/fulltext/153/index.html. .

115. Asthma Endotyping and Biomarkers in Childhood Asthma (2018),

Pediatric Allergy, Immunology, and Pulmonology, 31(2), 44-55.

116. Van Veen I.H., Sterk P.J., Schot R., et al. (2006). Alveolar nitric oxide

versus measures of peripheral airway dysfunction in severe asthma, Eur

Respir J, 27(5), 951-6.

117. Puckett J.L., Taylor R.W., Leu S.Y., et al. (2010). Clinical patterns in

asthma based on proximal and distal airway nitric oxide categories,

Respir Res, 11, p. 47.

118. GEMA 2016. (2016). Severe uncontrolled asthma, J Investig Allergol

Clin Immunol 26(1), 1-92.

119. GINA (2017), Global strategy for asthma management and prevention,

accessed 03/02/2018-, from www.ginasthma.org.

120. Siroux V., Basagana X., Boudier A., et al. (2011). Identifying adult

asthma phenotypes using a clustering approach, Eur Respir J, 38(2),

310-7.

121. Agache I. and Akdis C.A. (2016). Endotypes of allergic diseases and

asthma: An important step in building blocks for the future of precision

medicine, Allergol Int, 65(3), 243-52.

122. Froidure A., Mouthuy J., Durham S.R., et al. (2016). Asthma

phenotypes and IgE responses, European Respiratory Journal, 47(1),

304-319.

123. Stone K.D., Prussin C. and Metcalfe D.D. (2010). IgE, mast cells,

basophils, and eosinophils, The Journal of allergy and clinical

immunology, 125(2 Suppl 2), S73-S80.

124. Patelis A., Gunnbjornsdottir M., Malinovschi A., et al. (2012).

Population-based study of multiplexed IgE sensitization in relation to

asthma, exhaled nitric oxide, and bronchial responsiveness, J Allergy

Clin Immunol, 130(2), 397-402.e2.

125. Salviano L.D.d.S., Taglia-Ferre K.D., Lisboa S., et al. (2018).

Association between fraction of exhaled nitric oxide and spirometry

data and clinical control of asthma in children and adolescents, Revista

paulista de pediatria : orgao oficial da Sociedade de Pediatria de Sao

Paulo, 36(1), 8-8.

126. Spergel J.M. (2005). Correlation of Exhaled Nitric Oxide, Spirometry

and Asthma Symptoms, Journal of Asthma, 42:879–883, 2005, 42,

879–883.

127. Matsumoto H., Niimi A., Jinnai M., et al. (2011). Association of

Alveolar Nitric Oxide Levels with Pulmonary Function and Its

Reversibility in Stable Asthma, Respiration, 81(4), 311-317.

128. Kim S1 L.C., Jin KN3 (2018). Severe Asthma Phenotypes Classified

by Site of Airway Involvement and Remodeling via Chest CT Scan, J

Investig Allergol Clin Immunol 28(5), 312-320.

129. Warke T.J., Fitch P.S., Brown V., et al. (2002). Exhaled nitric oxide

correlates with airway eosinophils in childhood asthma, Thorax, 57(5),

383.

130. Parameswaran Nair M., PhD (2010). Nitric oxide in exhaled breath is

poorly correlated to sputum eosinophils in patients with prednisone-

dependent asthma, J allergy clin immunol.

131. Sacco O., Sale R., Silvestri M., et al. (2003). Total and allergen-specific

IgE levels in serum reflect blood eosinophilia and fractional exhaled

nitric oxide concentrations but not pulmonary functions in allergic

asthmatic children sensitized to house dust mites, Pediatric Allergy and

Immunology, 14(6), 475-481.

132. Ricciardolo F.L., Sorbello V. and Ciprandi G. (2015). FeNO as

biomarker for asthma phenotyping and management, Allergy Asthma

Proc, 36(1), e1-8.

133. Visitsunthorn N., Prottasan P., Jirapongsananuruk O., et al. (2014). Is

fractional exhaled nitric oxide (FeNO) associated with asthma control

in children?, Asian Pac J Allergy Immunol, 32(3), 218-25.

134. Lazar Z., Horvath P., Puskas R., et al. (2018). A suitable protocol for

measuring alveolar nitric oxide in asthma with differing severity to

assess peripheral airways inflammation, J Asthma, 1-10.

135. Dương Quý Sỹ., M. Raffard, J.P. Homasson, Đinh Xuân Anh Tuấn

(2015), Nghiên cứu vai trò đo NO(FENO) trong điều trị hen: «Hiệu

quả & Chi phí», Hội nghị Hen -Dịứng -Miễn dịch Lâm sàng . Bệnh

viện Bạch Mai, tháng 11/2015.

136. Khalili B., Boggs P.B., Shi R., et al. (2008). Discrepancy between

clinical asthma control assessment tools and fractional exhaled nitric

oxide, Annals of Allergy, Asthma & Immunology, 101(2), 124-129.

1. Loftus P.A. and Wise S.K. (2016). E pidemiology of asthma, Curr Opin Otola ryngol Head Neck Surg, 24(3), 245-9.

2. Masoli M., Fabian D., Holt S., et al. (2004). T he global burden of asthma: executive summary of the GINA Dissemination Committee Report, A llergy, 59(5), 469-478. 3. Girish D Sharma M., FCCP, FAAP (2017), Pediatric Asthm a, accessed 25/03/2018-, from

www://ht tp.emedicine.medscape.com/article/1000997-overview.

4. Richards L.B., Neerincx A.H., van Bragt J., et al. (2018). Biomarkers and asthma management: analy sis and potential applications, Curr O pin Allergy Clin Immuno l, 18(2), 96-108. 5. Dweik R.A., Boggs P.B., Er zurum S.C., et al. (2011). An Official AT S Clinical Practice Guideline: In terpretation of Exhaled Nitric Oxide Levels ( Fe(NO)) for Clinical Applications, American Journal of Resp irato ry and Critical Care Medicine , 184(5), 602-615.

6. Alving K., Weitzberg E. and Lundberg J.M. (1993). Increased amount of nitric oxide in exhaled air of as thmatics, Eur Resp ir J, 6(9), 1368-70. 7. Smith A.D., Cowan J.O. , Filsell S., et al. (2004). Diagnosing asthma: comparisons between exhaled ni tric oxide measurements a nd conventional tes ts, Am J Respir Crit Care Med, 169(4), 473-8.

8. Pijnenburg M., Hofhuis W., H op W., et al. (2005). Exhaled ni tric oxide predicts asthma relapse in children with clin ical asthma remission, Thorax, 60(3), 215-8. 9. van Veen I.H., Ster k P.J., Scho t R., et al. (2006). A lveolar nitric oxide <em>versus</em> measures of peripheral airway dysfunction in severe asthma, European Respira tory Journal, 27(5), 951-956.

10. Kelly H.W. (2010). Alveolar nitric ox ide concentration, small airways inflammation, and targeted asthma therapy : are we there yet?, J Allergy Clin Immuno l, 126(4), 736-7.

11. Global s tra tegy for as thma management and prevention (2018), accessed 18th, Sep tember-2018, from www.ginasthma.org. 12. . GEMA 2009 (Spanish guideline on the management of asthma) (2010), J Investig Allergo l Clin Immunol, 20 Sup pl 1, 1-59.

13. Masoli M., Fabian D., Holt S., et al. (2004). T he global burden of asthma: executive summary of the GINA Dissemination Committee report, Allergy, 59(5), 469-78. 14. Ferrante G. and La Grutta S. (2018). The Burden of Pediatric As thma, Frontiers in ped iatr ics, 6, 186-186.

15. Burbank A.J., Sood A.K., Kesic M.J., et al. (2017). Environmental determinants of allergy and asthma in early life, J Allergy Clin Immuno l, 140(1), 1-12.

16. Rubner F. J., Jac kson D. J., Evans M.D., et al. (2017). Early life rhinovirus w heezing, allergic sensi tization, and asthma risk at adolescence, J Allergy Clin Immuno l, 139(2), 501-507. 17. Trần Thúy Hạnh N.V.Đ.v.c.s. (2011). Nghiên cứu thực trạng hen phế quản ở Việt Nam năm 2010 - 2011,, Đề tài cấp bộ nghiệm thu năm 2011.

18. Cagney M, MacInty re C, McInty re P, et al. (2005). Childhood as thma diagnosis and use of asthma medication, Aust Fam Phys ician 2005 (3), 193-6. 19. Soto-Qu iros M and So to-Martine z M e.a. (2002). Ep idemiolog ical stud ies of the very high prevalence of asthma and related symptoms among school children in Cos ta Rica from 1989 to 1998, Pediatr A llergy Immuno l, 13(5), 342-9.

20. Simon P.A., Zeng Z., Wold C.M., et al. (2003). Prevalence of childhood asthma and associated morbid ity in Los Angeles County : impacts of race/ethnicity and income, J Asthma, 40(5), 535-43. 21. Weinmayr G., Weiland S.K., Bjor ksten B., et al. (2007). Atop ic sensi tization and the international variation of asthma symptom prevalence in children, Am J Respir Cr it Care Med, 176(6), 565-74.

22. Saglani S., Payne D.N., Zhu J., et al. (2007). Early detection of airway wall remodeling and eosinophil ic inflammation in pre school w heezers, Am J Respir Cr it Care Med, 176(9), 858-64.

23. Carr T.F., Ze ki A.A . and Kraft M. (2017). E osinophil ic and Noneosinophilic Asthma, American Journal of Resp irato ry and Crit ical Care Medicine , 197(1), 22-37. 24. Possa S.S., Leic k E.A., Prado C.M., et al. (2013). Eosinophilic Inflammation in Allergic Asthma, Frontiers in Pharmaco logy , 4, p. 46.

25. Douwes J., Gibson P., Pekkanen J., et al. (2002). Non-eosinophilic asthma: importance and possible mechanisms, Thorax, 57(7), 643-8. 26. Gibson P.G., Simpson J.L. and Saltos N. (2001). Heterogeneity of airway inflammation in persistent asthma : evidence of neutrophilic inflammation and increased sputum interleukin-8, Chest, 119(5), 1329-36.

27. Turner M.O., Hussac k P., Sears M.R., et al. (1995). Exacerbations of asthma without sputum eosinophilia, Thorax , 50(10), 1057-61. 28. Salome C.M., Peat J.K., Brit ton W.J., et al. (1987). Bronchial hyperresponsiveness in two populat ions of Australian schoolchildren. I. Relation to respiratory symptoms and diagnosed asthma, Clin Allergy, 17(4), 271-81 .

29. Sears M.R., Burrows B., Herbison G.P., et al. (1993). A topy in childhood. II. Relationship to airway responsiveness, hay fever and asthma, Clin Exp Allergy, 23(11), 949-56.

30. Kudo M., Ish igatsubo Y. and Aoki I. (2013). Pathology of asthma, Frontiers in Microbiology, 4, p. 263. 31. Chiappara G., Gagliardo R., Siena A., et al. (2001). A irway remodelling in the pathogenesis of asthma, Current Op inion in Allergy and Clinical Immuno logy , 1(1), 85-93 .

32. Venge P. (2010). The eosinophil and airway remodelling in asthma, Clin Respir J, 4 Suppl 1, 15-9. 33. Barnes PJ K.D., Hauser SL, et al (20 15), Harr ison's P rincip les of In ternal Medicine. 19 edit ion.

34. Förstermann U. and Sessa W.C. (2012). N itric oxide synthases: regulation and function, European Heart Journal, 33(7), 829-837.

35. Dinh-Xuan A.T., Annes i-Maesano I., Berger P., et al. (2015). Contribution of exhaled nitr ic oxide measurement in airway inflammation assessment in asthma. A posit ion paper from the Frenc h Spea king Resp iratory Society , Rev Mal Respir, 32(2), 193-215. 36. Ricciardolo F.L., Sterk P.J., Gaston B., et al. (2004). Nitric oxide in health and disease of the respiratory system, Physiol Rev, 84(3), 731-65.

37. Muna kata M. (2012), Exha led Nitr ic Oxide (FeNO) as a Non-Invasive Marker of A irway Inflammation, V ol. 61, 365-72. 38. Rossel li M. , Keller P.J. and Dubey R.K. (1998). Role of n itric oxide in the b iology , physiology and pathophysiology of reproduction, Hum Reprod U pdate, 4(1), 3-24 .

39. Tuan D.X.A. (2019), Measur ing exhaled NO in Respira tory Disease: A journey from the nose to the a lveoli, accessed 10 th February -2019, from https://we.t l/t-xCb9PTMH3l. 40. Tsoukias N. and George S. (1998), A two-compartment m odel of pulmonary nitric oxide exchange dynamics, Vol . 85, 653-66.

41. George S.C., Hogman M., Permutt S., et al. (2004). Modeling pu lmonary nitric oxide exchange, J Appl Physio l (1985) , 96(3), 831-9.

42. Urso D.L. (2010). Treatment for acute asthma in the Emergency Department: practical aspects, Eur Rev Med Pharmacol Sci, 14(3), 209-14. 43. Murad F. (1994). The nitric oxide-cyclic GMP signal transduction sy stem for intracellular and intercellular communication, Recent Prog Horm Res, 49, 239-48.

44. . Recommendations for standardized procedures for the on-l ine and off-line measurement of exhaled lower respiratory nitric oxide and nasal nitric ox ide in adults and children-1999. Th is official s tatement of the American Thoracic Society was adopted by the ATS Board of Directors, Ju ly 1999 (1999), Am J Respir Cr it Care Med, 160(6), 2104-17. 45. Kharitonov S., Alv ing K. and Barnes P.J. (1997). Exhaled and nasal ni tric oxide measurements: recommendations. The European Resp iratory Society Task Force, Eur Respir J, 10(7), 1683-93 .

46. . ATS/E RS recommendations for standardized procedures for the online and offline measurement of exhaled lower respiratory nitric oxide and nasal nitric ox ide, 2005 (2005), Am J Respir Cr it Care Med, 171(8), 912-30.

47. Olivieri M et al (2007). Gender and exhaled ni tric oxide, Chest, 132(4). 48. Kovesi T., Ku lka R. and Dales R. (2008). Exhaled ni tric oxide concentration is affected by age, height, and ra ce in healthy 9- to 12-year-old children, Ches t, 133(1), 169-75.

49. Erkocog lu M., Kaya A., Ozcan C., et al. (2013). The effect of obesity on the level of fractional exhaled nitric oxide in ch ildren with asthma, Int Arch Allergy Immunol, 162(2), 156-62 . 50. Avital A., Uwyyed K., Berkman N., et al. (2003). Exhaled nitric oxide is age‐dependent in asthma, Pediatric Pulmonology, 36(5), 433-438.

51. Haight R.R., Gordon R.L . and Brooks S.M. (2006). The effects of age on exhaled breath nitric oxide levels, Lung, 184(2), 113-9.

52. Hoy t J.C., Robbins R.A ., Habib M., et al. (2003). Cigarette smoke decreases inducible ni tric oxide synthase in lung epithel ia l cells, Exp Lung Res, 29(1), 17-28. 53. de la Riva-Velasco E., Krishnan S. and D ozor A. J. (2012). Relationship between exhaled nitric ox ide and exposure to low-level environmental tobacco smoke in children with asthma on inhaled corticosteroid s, J Asthm a, 49(7), 673-8.

54. Baptis t A.P., Li L. and Dichiaro C.A . (2015). The importance of atopy on exhaled nitr ic oxide levels in African American children, Ann Allergy As thma Immuno l, 114(5), 399-403. 55. Deykin A., Halpern O., Massaro A.F., et a l. (1998). Exp ired nitric oxide after bronchoprovocation and repeated spirometry in patients with as thma, Am J Respir Crit Care Med, 157(3 Pt 1), 769-75.

56. Gabriele C., Pijnenburg M.W., Monti F., et al. (2005). The effect of spirometry and exercise on exhaled nitric oxide in asthm atic children, Pediatr Allergy Immuno l, 16(3), 243-7.

57. Olin A.C., Aldenbratt A., E kman A., et al. (2001). Increased nitric ox ide in exhaled air after inta ke of a ni trate -rich meal, Respir Med, 95(2), 153-8. 58. GS. T S. Dương Quý Sỹ (2014), Đo oxit nito khí th ở ra trong bệnh lý bộ m áy hô hấp: ''Từ nguyên lý đến thực t iễn'', Nhà xuât bản Y học.

59. Kharitonov S., Yates D. and Barnes P. (1995). Increased nitric oxide in exhaled air of normal human subjects with upper respiratory tract infections, European Respiratory Journal, 8(2), 295-297. 60. Pocket guide for a sthma m anagement and prevention (for Adu lts and children older than 5 years) (2015), accessed 15th November-2015, from https ://g inasthma.org/wp-content/uploads/ 2016/01 / GINA_ Poc ket_2015. pdf.

61. Berkman N., Avital A., Breuer R., et al. (2005). E xhaled ni tric oxide in the diagnosis of asthma: comparison with bronchial provocation tests, Thorax, 60(5), 383-8. 62. Dupont L. J., Demedts M.G. and Verleden G.M. (2003). Prospective evaluation of the validity of exhaled nitric oxide for the diagnosis of asthma, Chest, 123(3), 751-6.

63. Asthma control test, accessed 15th November-2015, from https ://www.as thmacontroltest.com/.

64. Plaza Moral V., Alonso Mosta za S., A lvarez Rodriguez C., et al. (2016). Spanish guidel ine on the management of asthma, J Investig Allergol Clin Immunol, 26 Suppl 1(Suppl 1), 1-92. 65. Cowan D.C. , Cowan J.O., Palmay R., et al. (2010). Effects of steroid therapy on inflammatory cell subtypes in asthma, Thorax, 65(5), 384-90.

66. Ozier A., Girodet P.O., Bara I., et al. (2011). Control maintenance can be predicted by exhaled NO monitoring in asthmatic patients , Respir Med, 105(7), 989-96 . 67. Smith A.D., Cowan J.O. , Brasset t K.P., et al. (2005). U se of exhaled nitric ox ide measurements to guide treatment in chronic asthma, N Engl J Med, 352(21), 2163-73.

68. Cano-Garcinuno A., Carvajal-Uruena I., Diaz-Vazquez C.A., et al. (2010). Clin ical correlates and determinants of airway inflammation in pediatric asthma, J Investig Allergol Clin Immunol, 20(4), 303-10.

69. Lopez R., Navarro C. and Miguel Perpina (2012). Usefulness Of Alveolar Nitr ic Oxide And Bronchial Nitric Oxide Flux In The Diagnos is Of Asthma, American Journal of Resp irato ry and Crit ical Care Medicine 185(A4313). 70. Puckett J.L ., Tay lor R.W.E., Leu S.-Y., et al. (2010). Clinical patterns in asthma based on prox imal and distal airway nitric oxide categories, Respira tory Research, 11(1), p. 47.

71. Pham Thi Hòa D.Q.S., Lê Đông Nhật Nam (2010). Đo NO gián t iếp trong khí thở ra trong chẩn đoán hen phế quản ở trẻ em. , Tạp chí Hô h ấp Pháp-V iệt 01(01), 76-81. 72. Sỹ D.Q. (2012). Nghiên cứu đặc điểm nồng độ oxit n itric kh í th ở ra ở bệnh nhân hen, Tạp chí Y học thành phố Hồ Ch í Minh., 16(3).

73. Hanh N.T.B., Huong D.T.L. , Thom V.T., et al. (2016). Study of the correlations between FENO and atopic s tatus, blood eosinophils, FCER2 mutation, and asthma control in Vietnamese children, European Respira tory Journa l, 48(suppl 60), p. PA4378. 74. Pocket Guide for as thma management and prevention (fo r adu lt and children older than 5 years) (2014), from www.ginasthma.org.

75. Miller M.R., Hankinson J., Brusasco V., et al. (2005). Standardisation of spirometry , European Respiratory Journal, 26(2), 319-338.

76. Choi B.S., Kim K.W., Lee Y.J., et al. (2011). Exhaled Nitric Oxide is Associated w ith A llergic Inflammation in Ch ildren, J Korean Med Sci, 26(10), 1265-1269. 77. Weinmayr G., Weiland S.K., Björ kstén B., et al. (2007). Atop ic Sens itization and the International Variation of A sthma Symptom Prevalence in Children, American Journa l of Respira tory and Cr itical Care Medicine , 176(6), 565-574.

78. Hossny E., El-Sayed S. and Abdul-Rahman N. (2014). Sensit ivi ty to Five Types of House Dust Mite in a Group of Allergic Egyptian Children, Pediatr ic allergy, immunology, and pulmono logy, 27(3), 133-137. 79. Li J., Huang Y., Lin X., et al. (2011). Influence of degree of specific allergic sensitivity on severity of rhinit is and asthma in Chinese allergic patients, Respir Res, 12, p. 95.

80. CD M. (2006), Projections of global mortali ty and burden of disease from 2002 to 2030, Plos medicine, 3(11), p. 442.

81. BOYACI H., ETILE R N., DU MAN C., et al. (2006). E nvironmental tobacco smoke exposure in school ch ildren: parent report and uri ne cotinine measures, Pediatr ics Interna tiona l, 48(4), 382-389. 82. Radic S., Z ivkov ic Z., Gvozdenov ic B., et al. (2014). PD51 - Children with asthma exposed to Environmental T obacco Smoke (ET S) and inhaled cort icosteroid s treatment, Clinical and Trans lational A llergy, 4(Suppl 1), P51-P51.

83. Juel C.T.- B. and Ulrik C.S. (2013). Obesity and Asthma: Impact on Severity , Asthma Con trol, and Response to Therapy , Respiratory Care, 58(5), 867-873. 84. Quinto K.B., Zuraw B.L., Poon K.Y., et al. (2011). The association of obesity and asthma severity and control in chi ldren, J Allergy Clin Immunol, 128(5), 964-9.

85. Chen Y., Dales R. and Jiang Y. (2006). The Association Between Obesi ty and Asthma Is Stronger in N onallergic Than Allergic Adults, Chest, 130(3), 890-895. 86. Prevention. C.f.D.C.a. Childhood Obesity Facts, accessed 1 October 2018-, from http: //www.cdc.gov /healthyyouth/obesity /facts.htm

87. Hanh L.T.H. (2010). Ngh iên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng nhiễm virus trong đợt bùng phát hen phế quản ở trẻ em, Luận án Tiến sỹ y học Học Viện Quân Y.

88. Anandi S., Tullu M. and Lah iri K. (2016). E valuation of symptoms & spirometry in children treated for asthma, Indian Journal of Medica l Research, 144(1), 124-127. 89. Stou t J.W., Visness C.M., Enright P., et al. (2006). Classif ication of asthma severity in children: the contribu tion of pulmonary function testing, Arch Ped iatr A dolesc Med, 160(8), 844-50.

90. Franklin P.J., Turner S.W., Le Souëf P.N., et al. (2003). Exhaled nitric oxide and asthma: complex in teractions between atopy , airway responsiveness, and symptoms in a community population of children, Thorax, 58(12), 1048-1052. 91. Paraskakis E., Brindicci C., Fleming L., et al. (2006). Measurement of bronchial and alveolar ni tric oxide production in normal children and children with as thma, Am J Respir Crit Care Med, 174(3), 260-7.

92. Sivan Y., Gad ish T., Fireman E., et al. (2009). The u se of exhaled nitric ox ide in the diagnosis of asthma in school chi ldren, J Pediatr, 155(2), 211-6.

93. Lopez R., Navarro C. and Perpina M. (2012), "Usefulness Of Alveolar Nitric Ox ide And Bronchial Nitric Oxide Flux In T he Diagnosis Of Asthma", C38. Advances in as thma and copd screening and mon itor ing, American Thoracic Society , A4313-A4313. 94. Dweik R.A., Boggs P.B., Er zurum S.C., et al. (2011). An official AT S clin ical practice guideline: interpretation of exhaled n itric ox ide levels (FENO) for clinical applications, American journal of resp iratory and cri tical care medicine , 184(5), 602-615.

95. Froidure A., Mouthuy J., Durham S.R., et al. (2016). Asthma phenotypes and IgE responses, Eur Resp ir J, 47(1), 304-19. 96. Đoàn P.Q. (2008). Nguyên nhân và các y ếu tố thuận lợ i gây hen phế quản, Dịch tễ học, chẩn đoán, đ iều trị và phòng bệnh hen, D ịch tễ học, chẩn đoán, đ iều trị và phòng bệnh hen, 68-77.

97. Jackson D .J., Virn ig C.M., Gangnon R.E., et al. (2009). Fractional exhaled nitric ox ide measurements are most closely associa ted with allergic sens itization in school-age children, Journal of Allergy and Clinica l Immunology, 124(5), 949-953. 98. Romero K.M., Robinson C.L ., Baumann L.M., et al. (2013). Role of exhaled n itric oxide as a predictor of atopy , Respirato ry Research, 14(1), p. 48.

99. Taveras EM R.-S.S., Camargo CA Jr, et al (2008). Higher adiposi ty in infancy associated with recurrent wheeze in a prospective cohort of ch ildren, J Allergy Clin Immunol, 121, 1161-1166.

100. Loid P., Goksör E ., Alm B., et al . (2015). A persistently high body mass index increases the risk of atopic asthma at school age, Acta paediatrica (Oslo, Norway : 1992), 104(7), 707-712. 101. Cibella F., Cuttitta G., La Grutta S., et al. (2011). A cross-sectional study assessing the relationship between BMI, asthma, atopy, and eNO among schoolchildren, Ann Allergy Asthma Immunol, 107(4), 330-6.

102. Ahmadizar F., Vijverberg S.J.H., Arets H.G.M., e t al. (2016). Childhood obesity in relation to poor asthma control and exacerbation: a meta-analy sis, European Respiratory Journal, 48(4), 1063-1073. 103. Wenzel S.E. (2012). Asthma phenoty pes: the evolut ion from clinical to molecular approaches, Nat Med, 18(5), 716-25.

104. Malinovsch i A., Nordvall L., Magnus B., et al. (2014). The combination of elevated FeNO and blood eosinophils relate to reduc ed lung function and increased bronchial responsiveness in young asthmatics, E uropean Resp ira tory Journa l, 44( Suppl 58), p. 3409.

105. M1 S.-J. (2019). Severe Eosinoph ilic Allergic Asthma Responsive to Mepolizumab After Failure of 2 Consecutive Biolog ics, J Investig Allergol Clin Immuno l 29(1), 79-81. 106. Kim H., Ellis A.K., Fischer D., et al. (2017). Asthma biomarkers in the age of bio logics, A llergy As thma Clin Immunol, 13, p. 48.

107. Robertson C.F. (2001), Melbourne epidemio logica l study o f childhood a sthma - rate of decline in lung ennction thr ough adult years , Vol. 6 , A10. 108. John Henderson A. (2014). Ch ildhood asthma phenotypes in the twenty -first century , Breathe, 10(2), 100-108.

109. Katz L.E., G leich G.J., Hartley B.F., et al. (2014). Blood eosinophil count is a useful b iomarker to identify patients with severe eosinoph ilic asthma, Ann Am Thorac Soc, 11(4), 531-6. 110. Sanchez-Jareno M., Barranco P., Romero D., et al. (2019). Severe Eosinophil ic Allergic Asthma Responsive to Mepo lizumab After Failure of 2 Consecutive Biologics, J Investig Allergol Clin Immunol, 29(1), 79-81.

111. Just J., Sain t-Pierre P., Gouvis-Echraghi R., et al. (2014). Childhood allergic asthma is not a s ingle pheno type, J Pediatr, 164(4), 815-20.

112. Chung K.F., Wenzel S.E., Broze k J.L ., et al. (2014). In ternational E RS/ATS guidel ines on defin ition, evaluation and treatment of severe asthma, Eur Respir J, 43(2), 343-73. 113. National Heart L., and Blood Ins titute (NHLBI) of the National Inst itutes of Health. (2007), Expert Panel Repor t 3: Guidelines for the Diagnos is and Management o f Asthma, accessed 26th Apri l-2019, from http://www.nhlb i.nih .gov/.

114. (SIGN) B.T.S.S.I.G.N. and http: //www.s ign.ac.uk/gu idelines /full text/153/index.html. (2017), B rit ish gu ideline on the management of a sthma, accessed 26th , April-2019, from http: //www.s ign.ac.uk/guidelines/full text/153/index.html. .

115. . Asthma Endotyping and Biomarkers in Childhood Asthma (2018), Pediatr ic Allergy, Immunology, and Pulmonology , 31(2), 44-55.

116. van Veen I.H., Ster k P.J., Scho t R., et al. (2006). A lveolar nitric oxide versus measures of peripheral airway dysfunction in severe asthma, Eur Respir J, 27(5), 951-6. 117. Puckett J.L ., Tay lor R.W., Leu S.Y., et al. (2010). Clinical patterns in asthma based on prox imal and dista l airway nitric oxide categories, Respir Res , 11, p. 47.

118. 2016 G. (2016). Severe uncontrolled as thma, J Investig Allergo l Clin Immuno l 26(1), 1-92. 119. GINA (2017), Global strategy for a sthma m anagement and prevention, accessed 03/02/2018-, from www.ginasthma.org.

120. Siroux V., Basagana X., Boudier A., et al. (2011). Identify ing adult asthma phenotypes using a clu stering approach, Eur Respir J, 38(2), 310-7. 121. Agache I. and Akdis C.A. (2016). Endo types of allergic diseases and asthma: An important step in building bloc ks for the fu ture of precision medicine, Allergol Int, 65(3), 243-52.

122. Froidure A., Mouthuy J., Durham S.R., et al. (2016). Asthma phenotypes and IgE responses, European Respiratory Journal, 47(1), 304-319.

123. Stone K.D., Prussin C. and Metcalfe D.D. (2010). IgE, mast cells, basoph ils, and eosinophils , The Journal o f al lergy and clinical im munology , 125(2 Supp l 2), S73-S80. 124. Patelis A., Gunnbjornsdo ttir M., Malinovschi A ., et al. (2012). Population-based study of multip lexed IgE sensi tization in relation to asthma, exhaled ni tric oxide, and bronch ial respons iveness, J Allergy Clin Immunol, 130(2), 397-402.e2.

125. Salviano L.D .d.S. , Taglia-Ferre K.D., Lisboa S., et al. (2018). Association between fraction of exhaled nitric ox ide and spirometry data and clinical c ontrol of asthma in children and adolescents, Revista paulista de ped iatr ia : orgao ofic ial da Sociedade de Pedia tria de Sao Pau lo, 36(1), 8-8. 126. Spergel J.M. (2005). Correlation of Exhaled N itric Oxide, Spirometry and Asthma Symptoms, Journal of Asthma , 42:879– 883, 2005, 42, 879–883.

127. Matsumoto H., N iimi A., J innai M., et al. (2011). A ssociation of Alveo lar Nitric Oxide Levels w ith Pulmonary Function and Its Reversibil ity in Stable Asthma, Respiration, 81(4), 311-317.

128. Kim S1 L.C., Jin KN3 (2018). Severe Asthma Phenotypes Classified by Site of Airway Involvement and Remodeling via Chest CT Scan, J Investig A llergo l Clin Immuno l 28(5), 312-320. 129. Warke T.J., Fitch P.S., Brown V., et al. (2002). Exhaled ni tric oxide correlates with airway eosinophils in childhood as thma, Thorax, 57(5), p. 383.

130. Parameswaran Nair M., PhD (2010). Nitric ox ide in exhaled breath is poorly correlated to sputum eosinoph ils in patients with prednisone-dependent asthma, J allergy clin immunol. 131. Sacco O., Sale R., Si lvestri M., et al. (2003). Total and al lergen-specific IgE levels in serum reflect blood eosinoph ilia and fractional exhaled n itric oxide concentrations bu t not pulmonary functions in al lergic asthmatic children sens itized to house dus t mites, Pediatric A llergy and Immu nology, 14(6), 475- 481.

132. Ricciardolo F.L., Sorbello V. and Ciprandi G. (2015). FeNO as biomarker for asthma phenotyping and management, Allergy Asthma Proc, 36(1), e1-8. 133. Visitsunthorn N ., Prottasan P., Jirapongsananuruk O., et al. (2014). Is fractional exhaled ni tric oxide (FeNO) associated w ith as thma control in chi ldren?, Asian Pac J Allergy Immuno l, 32(3), 218-25.

134. Lazar Z., Horvath P., Puskas R., et al. (2018). A sui table protocol for measuring alveolar ni tric oxide in asthma with d iffer ing severity to assess peripheral airways inflammation, J Asthma, 1-10.

135. S. Duong-Quy T.H.-H., M. Raffard, J.P. Homasson, A.T. Dinh-Xuan (2015), Nghiên cứu vai trò đo NO(FENO) trong đ iều tr ị hen: «Hiệu qu ả & Chi phí», Hộ i ngh ị Hen -Dịứng -Miễn d ịch Lâm sàng . Bệnh v iện Bạch Mai, tháng 11 /2015. 136. Khalili B., Boggs P.B., Shi R., et al. (2008). Discrepancy between clinical asthma control assessment tools and fractional exhaled ni tric oxide, Annals o f Allergy, Asthm a & Immunology, 101(2), 124-129.

Phụ lục 1

STT:……… Mã số BA:………………

BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU

A. Hành chính.

Họ và tên bệnh nhân:……………………………………Tuổi:..........................

Ngày sinh:……………………………………………………………………...

Giới: nam □ nữ □

Dân tộc: kinh □, dân tộc khác □……………………………………

Địa chỉ:………………………………………………………………………....

Họ và tên mẹ:…………………………………………SĐT:…………………..

Nghề nghiệp của mẹ:…………………………………………………………

Họ và tên bố:………………………………………….SĐT:………………….

Nghề nghiệp của bố:………………………………………………………….

SĐT nhà riêng:…………………………………………………………………

Bệnh nhân nhập viện □: Ngày nhập viện:…………………………………….

Ngày ra viện:………………………………………

Bệnh nhân khám bệnh □:Ngày khám bệnh:.......................................................

Chẩn đoán hen phế quản:

Lần đầu tiên □

Đang dự phòng hen □

Đã được chẩn đoán hen nhưng không dự phòng □

BN hen bỏ dự phòng □

B. Tiền sử

1. Tiền sử bản thân

Sản khoa: Con thứ mấy:……………………….

Đẻ thường □, Mổ đẻ □, Can thiệp □

Đủ tháng □, Đẻ non □ Cân nặng lúc sinh:………………..kg.

Tiêm phòng: Đầy đủ □, Không □

Dinh dưỡng:

Bú mẹ hoàn toàn trong 6 tháng đầu: có □, không □.

Ăn sữa công thức hoàn toàn từ sau sinh: có □, không □.

Bú mẹ + Sữa công thức có □, không □.

Lần đầu sử dụng kháng sinh :…………………tháng (…………tuổi)

Tần suất sử dụng kháng sinh trong 1 năm:…………………..lần/năm

Bệnh lý toàn thân:…...………………………………………………………

2. Tiền sử hen và bệnh dị ứng

Lần đầu xuất hiện khò khè khi nào?....................................tuổi.

Chẩn đoán hen lúc:………………………………………..tuổi.

Đã được chẩn đoán hen:

Bậc 1 □, Bậc 2 □, Bậc 3 □, Bậc 4 □

Kiểm soát hoàn toàn □, KS một phần □, ChưaKS □

Trong 12 tháng qua trẻ có các triệu chứng như sau không

Khò khè có □ không □

Khò khè khi gắng sức có □ không □

Thở nhanh có □ không □

Thở nhanh về đêm có □ không □

Hokhan về đêm có □ không □

Thức giấc về đêm có □ không □

Nặng ngực có □ không □

Hắt hơi, chảy mũi, ngạt mũi mặc dù trẻ không bị lạnh hoặc cúm?

có □ không □

Bao nhiêu ngày khò khè trong vòng 1 tuần (trong 4 tuần gần đây)?

< 2 ngày/tuần □, ≥ 2 ngày/tuần □. Số ngày:……

Bao nhiêu lần thức giấc đêm do hen trong 1 tháng?

< 2 đêm/tháng □, ≥ 2 đêm/tháng □. Số đêm:…….

Bao nhiêu đợt khò khè trong vòng 1 năm?

< 3 đợt/năm □, ≥3 đợt/năm □. Số đợt:……

Trẻ phải nhập viện do hen có □ không □

Số lần nhập viện:……………

HSCC:………..lần. Cấp cứu:……………..lần

Trẻ phải nghỉ học do hen có □, không □.

Số ngày nghỉ học trong 1 đợt do HPQ: ………….ngày/đợt

Số đợt nghỉ học trong năm:…………..đợt/năm

Số ngày nghỉ học trong năm:…………. ngày/năm

Tháng xuất hiện khò khè thở rít trong năm

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Thường xuất hiện ho khò khè thở rít khi:

Thay đổi thời tiết có □ không □

Hít phấn hoa có □ không □

Ăn thức ăn dị ứng có □ không □

Sau khi trẻ gắng sức có □ không □

Sốt cao, chảy dịch mũi có □ không □

Khi trẻ buồn, tức giận, sợ hãi. có □ không □

Trẻ hít khói thuốc lá có □ không □

Các thuốc trẻ sử dụng trước lần thăm khám đầu tiên

Tên thuốc sử

dụng

Sử dụng trong 1

đến 12 tháng qua

Sử dụng trong 7

ngày đến 1 tháng

qua

Sử dụng trong 7

ngày qua

Kháng sinh uống

Kháng sinh TMC

Corticoid uống

Corticoid TM

ICS

LABA

Kháng leuco

Ventolin

Pulmicort

ICS

Liều dùng Thấp □, Trung bình □, Cao □

Theo CĐ bác sỹ Có □, Không □

Tự ý giảm liều Có □, Không □

Tự ý tăng liều Có □, Không □

Dùng hàng ngày Có □, Không □

Dùng ngắt quãng Có □, Không □

Dùng đúng kỹ thuật Có □, Không □

Trẻ có sử dụng thuốc khác để điều trị hen? Có □, không □

Tên thuốc:……………………………………………………………………

Trẻ có các bệnh lý dị ứng như:

Chàm có □, không □

GERD có □, không □

Viêm mũi dị ứng có □, không □

Viêm kết mạc dị ứng: có □, không □

Dị ứng thuốc: có □ Tên thuốc:……………… …………………..

Không □

Dị ứng thức ăn: có □ Tên thức ăn:………………………………..

Không □

Sốc phản vệ có □, không □

Trẻ sống cùng căn hộ với người hút thuốc lá lúc dưới 12 tháng tuổi?

Có □, không □

Người hút thuốc lá: bố □, mẹ □, …………………….

Người hút thuốc lá thường xuyên hút thuốc trong nhà ?

Có □, không □

Người hút thuốc lá thường xuyên hút thuốc bên ngoài nhà ?

Có □, không □

Số lượng thuốc lá hút mỗi ngày:…………………bao/ngày

Trẻ có hút thuốc lá không? Có □, không □

Nơi ở của trẻ:

Nhà ở thành thị Có □, không □

Nhà ở vùng nông thôn Có □, không □

Quanh nhà có nhà máy sản xuất Có □, không □

Quanh nhà có khu khai thác mỏ, quặng Có □, không □

Nhà có nuôi chó □, mèo □. Có □, không □

Nhà dùng đệm thường xuyên Có □, không □

Nhà có thảm Có □, không □

Nhà có nhiều loại thú nhồi bông Có □, không □

Nhà sử dụng bếp than, củi Có □, không □

3. Tiền sử gia đình

Tiền sử bệnh Bố Mẹ Anh chị em

ruột

Ông (bà)

Hen phế quản

Viêm mũi dị ứng

Viêm xoang

Eczema

Dị ứng thuốc

Dị ứng thức ăn

Dị ứng thời tiết

Sốc phản vệ

C. Khám lâm sàng lần 1

Toàn trạng: Tỉnh, tiếp xúc tốt □ Nhiệt độ:………..◦C

Mầu sắc da:…………….

Niêm mạc: hồng □, nhợt □

Hạch ngoại biên: có □, không □

Cân nặng:…………..kg, Chiều cao:…………cm

Chỉ số BMI:…………

Tim mạch: Tần số tim:………..lần/phút Nhanh □, Chậm □, Bt □

Tiếng tim: bt □, bất thường □ …………………

Hô hấp: Lồng ngực: bt □, biến dạng □, ngực gà □, lõm xương ức□

Nhịp thở:………….lần/phút Nhanh □, Chậm □, bt □

SpO2:………………….

RRPN: rõ □, giảm□

Ral ở phổi: ral ẩm □, ral rít □, ral ngáy□, ral phế quản □

Tai mũi họng: Viêm họng: có □, không □

Viêm Amydal, VA có □, không □

Viêm niêm mạc mũi, chảy mũi: có □, không □

Ngạt mũi, chảy mũi Có □, không □

Ngứa mũi, hắt hơi Có □, không □

Trong 7 ngày đến 1

tháng qua

Trong 7 ngày qua

Viêm mũi dị ứng

Cơn hen cấp

Sốt

Đánh giá mức độ hen trong lần thăm khám đầu tiên

Bậc hen Triệu chứng ban

ngày

Triệu chứng

ban đêm

Ảnh hưởng hoạt động FEV1 Dao động

FEV1

□ Nhẹ, ngắt

quãng

<1 lần/tuần ≤ 2 lần/tháng Không giới hạn

hoạt động thể lực

> 80% ≤ 20%

□ Nhẹ, dai

dẳng

>1 lần/tuần >2 lần/tháng Có thể ảnh hưởng

hoạt động thể lực

80% 20-30%

□ Trung bình Hàng ngày > 1 lần/tuần Ảnh hưởng hoạt

động thể lực

60-80% > 30%

□ Nặng Thường xuyên,

liên tục

Thường có Giới hạn hoạt động

thể lực

≤ 60% > 30%

Đánh giá mức độ kiểm soát hen.

Đặc điểm Kiểm soát hoàn

toàn: bao gồm các

đặc điểm dưới đây

Kiểm soát một

phần:≥1 đặc điểm

trong 1 tuần bất kỳ

Chưa

được kiểm

soát

Triệu chứng ban ngày <2 lần/tuần □ >2 lần/tuần □ ≥3 đặc điểm

trong mức

kiểm soát

một phần ở 1

tuần bất kỳ.

Hạn chế hoạt động Không □ Có □

Thức giấc về đêm Không □ Có □

Nhu cầu dùng thuốc cắt

cơn

<2 lần/tuần □ >2 lần /tuần □

Lưu lượng đỉnh Bình thường □ 80% giá trị tốt nhất của

bệnh nhân □

Đợt kịch phát hen Không □ ≥ 1 lần/năm □

Chẩn đoán hen lần 1:

Trong cơn □ Ngoài cơn □ Bội nhiễm □ Hen bậc 1 □

Kiểm soát hoàn

toàn □

Kiểm soá một

phần □

Không kiểm soát

□

Hen bậc 2 □

Có yếu tố nguy

cơ □

Không có yếu tố

nguy cơ □

Hen bậc 4 □ Hen bậc 3 □

ACT TEST CHO TRẺ > 11 tuổi

Để trẻ tự trả lời các câu hỏi sau đây

1. Trong 4 tuần qua, bệnh hen làm ảnh hưởng cháu trong việc học và vui chơi ở mức độ nào?

Liên tục1 Rất thường xuyên2 Thỉnh thoảng 3 Hiếm khi4 Không lần nào5 Tổng

2. Trong 4 tuần qua, bao lâu cháu bị khó thở một lần

Hơn 1

lần/ngày1

1 lần/ngày2 3-6 lần/tuần3 1 hoặc 2

lần/tuần4

Không lần nào

5

3. Trong 4 tuần qua, bao lâu cháu bị thứ giấc ban đêm vì hen (ho, khó thở, khò khè, đau ngực)?

≥ 4 đêm/tuần1 2-3 đêm/tuần2 1 đêm/tuần3 1-2 lần/ 4 tuần

4

Không lần nào5

4. Trong 4 tuần qua, bao lâu cháu phải sử dụng thuốc Ventolin hoặc khí dung để cắt cơn hen?

≥ 3 lần/ngày1 1-2 lần/ngày2 2-3 lần/tuần3 1 lần/tuần hoặc ít

hơn

4

Không lần nào5

5. Cháu tự thấy việc kiểm soát hen của cháu trong 4 tuần qua, cháu sẽ xếp như thế nào?

Không được

kiểm soát chút

nào 1

Kiểm soát kém2 Kiểm soát 1 phần

3

Kiểm soát tốt4 Kiểm soát hoàn

toàn5

ACT TEST CHO TRẺ 4-11 tuổi. Trẻ tự trả lời những câu hỏi sau

1. Hôm nay bệnh hen của cháu như thế nào? Điểm

Rất xấu

0

Xấu

1

Tốt2 Rất tốt 3

2. Khi cháu chạy, vận động hoặc chơi thể thao thì bệnh hen gây khó khăn cho cháu như thế nào?

Bệnh hen là một trở

ngại lớn cháu không

làm được việc theo

ý mình

0

Bệnh hen là một trở

ngại đối với cháu,

cháu không thích nó

1

Bệnh hen là một trở

ngại đối với cháu

nhưng cháu không

sao

2

Bệnh hen không là

trở ngại gì đối với

cháu

3

3. Cháu có bị ho do hen không?

Có, tất cả thời gian

0

Có, hầu hết thgian

1

Có, một ít thời gian

2

Không lúc nào

3

4. Cháu có bị thức giấc ban đêm vì cơn hen không?

Có, tất cả thời gian

0

Có, hầu hết thgian

1

Có, một ít thời gian

2

Không lúc nào 3

Bố, mẹ trả lời các câu hỏi sau:

Trong 4 tuần qua, trung bình có bao nhiêu ngày trong tháng, con bạn có bất kỳ triệu chứng hen

ban ngày?

Hàng ngày

0

19-24 ng/th

1

11-18 ng/th

2

4-11 ng/th

3

1-3 ng/th

4

Không lúc

nào 5

Trong 4 tuần qua, trung bình bao nhiêu ngày trong tháng con bạn khò khè ban ngày

Hàng ngày

0

19-24 ng/th

1

11-18 ng/th

2

4-11 ng/th

3

1-3 ng/th

4

Không lúc

nào 5

Trong 4 tuần qua, trung bình bao nhiêu ngày trong tháng con bạn bị thức giấc trong đêm

Hàng ngày

0

19-24 ng/th

1

11-18 ng/th

2

4-11 ng/th

3

1-3 ng/th

4

Không lúc

nào 5

Tổng điểm ACT:………………

Cận lâm sàng

1. Tổng phân tích máu

Lần

khám

Bạch

cầu

Trung

tính

Lympho Ái toan Hồng

cầu

Hb TC CRP

1

2. Nồng độ Ig E máu:…………………Bình thường □, cao □.

3. Test lẩy da:

Dị nguyên Kết quả Dị nguyên Kết quả

Chứng dương ………………mm Chứng âm ……………………mm

D.pter ………………mm D.farine ……………………mm

Blomia ………………mm Gián ……………………mm

Chó ………………mm Mèo ……………………mm

Nấm Aspegilus ………………mm Phấn hoa ……………………mm

4. Đo chức năng hô hấp và FENO lần đầu

Chỉ số

Trước test phục hồi phế

quản

(2 nhát ventolin qua buồng

đệm)

Sau test

FEV1

FVC

FEV1/FVC

FEF 25-75%

PEAK flow

FENO

CANO

J’awNO

NO nasal

PiCO

5. Thuốc điều trị

STT Thuốc Liều dùng Giá tiền

1 Kháng sinh

2 Ventolin 100 mcg

3 Flixotide 125mcg Liều thấp □, TB □, cao□

4 Seretide 25/50 Liều thấp □, TB □, cao□

5 Seretide 25/125 Liều thấp □, TB □, cao□

6 Kháng Leuco

7 Corticoid mũi

Thăm khám lần:…….. (Ngày…….., tháng…., năm………)

Thăm khám lâm sàng

Chiều cao:………..cm. Cân nặng:…………….kg, BMI:…………

Toàn trạng: tỉnh □. Nhiệt độ:………………

Tình trạng nhiễm trùng: có □, không □

Niêm mạc: hồng □, nhợt □

Tình trạng hô hấp: Nhịp thở:……..lần/phút.

SpO2:………….%

RLLN: có □, không □

Suy hô hấp: độ 1 □, độ 2 □, độ 3 □

Không suy hô hấp □

Phổi : ral rít □, ngáy □, ẩm □, thô □, không ral □

Tuần hoàn: Nhịp tim:……..lần/phút. bình thường □,nhanh □, chậm □

Tai mũi họng: Ngạt mũi, chảy mũi có □, không □

Viêm họng: có □, không □

Viêm Amydal, VA có □,không □

Viêm niêm mạc mũi, chảy mũi: có □, không □

Hắt hơi, ngứa mũi có □, không □

Trong 1 đến 3

tháng qua

Trong 7 ngày đến

1 tháng qua

Trong 7 ngày

qua

Viêm mũi dị ứng

Cơn hen cấp

Sốt

Số lần trẻ phải đi khám bác sỹ do HPQ ……………………….(lần)

Số lần trẻ phải nhập viện điều trị ……………………….(lần)

HSCC ……………………….(lần)

Cấp cứu ……………………….(lần)

Số ngày trẻ phải nghỉ học do HPQ ………………………(ngày)

Số ngày trẻ phải dùng thuốc giãn PQ ………………………(ngày)

Số ngày trẻ phải sử dụng kháng sinh ………………………(ngày)

Thuốc đã sử dụng.

Tên thuốc sử dụng Sử dụng trong 7

ngày qua

Sử dụng trong 7 ngày

đến 1 tháng qua

Sử dụng trong 1

đến 3 tháng qua

Kháng sinh uống

Kháng sinh TM

Giảm ho

ICS

Corticoid uống

Corticoid TM

LABA

Kháng Leucotrien

Ventolin

Pulmicort

Combivent

ICS Flixotide 125 mcg:……………………………….

Seretide 25/50:…………………………………..

Seretide 25/125:…………………………………

Liều dùng Cao □, trung bình □, thấp □

Tăng bậc □, giảm bậc □, duy trì □

Theo chỉ định của bác sỹ Có □ , không □

Dùng hàng ngày Có □ , không □

Tự ý giảm liều Có □ , không □

Tự ý tăng liều Có □ , không □

Dùng ngắt quãng Có □ , không □

Dùng đúng kỹ thuật Có □ , không □

Đánh giá mức độ nặng của hen.

Bậc hen Triệu chứng ban

ngày

Triệu chứng

ban đêm

Ảnh hưởng hoạt

động FEV1

Dao

động

FEV1

□ Nhẹ, ngắt

quãng <1 lần/tuần ≤ 2

lần/tháng

Không giới

hạn hoạt động

thể lực

> 80% ≤

20%

□ Nhẹ, dai

dẳng >1 lần/tuần >2

lần/tháng

Có thể ảnh

hưởng hoạt

động thể lực

80% 20-

30%

□ Trung bình

Hàng ngày > 1 lần/tuần

Ảnh hưởng

hoạt động thể

lực

60-

80%

>

30%

□ Nặng Thường

xuyên, liên

tục

Thường có Giới hạn hoạt

động thể lực ≤ 60%

>

30%

Đánh giá mức độ kiểm soát hen.

Đặc điểm Kiểm soát hoàn

toàn: bao gồm

các đặc điểm

dưới đây

Kiểm soát một

phần:≥1 đặc điểm

trong 1 tuần bất kỳ

Chưa

được

kiểm soát

Triệu chứng ban ngày <2 lần/tuần □ >2 lần/tuần □ ≥3 đặc

điểm trong

mức kiểm

soát một

phần ở 1

tuần bất

kỳ.

Hạn chế hoạt động Không □ Có □

Thức giấc về đêm Không □ Có □

Nhu cầu dùng thuốc

cắt cơn

<2 lần/tuần □ >2 lần /tuần □

Lưu lượng đỉnh Bình thường □ 80% giá trị tốt nhất

của bệnh nhân □

Đợt kịch phát hen Không □ ≥ 1 lần/năm □

Chẩn đoán HPQ: Bậc 1 □, Bậc 2 □, Bậc 3 □, Bậc 4 □.

Kiểm soát hen: Hoàn toàn □, KS một phần □, Chưa kiểm soát □

Trong cơn □; Ngoài cơn □

Đo chức năng hô hấp và đo NO khí thở ra.

FEV1

FVC

FEV1/FVC

PEAK flow

FEF 25-75%

NO 4 lưu lượng

CANO

NO mũi

PiCO

ACT TEST CHO TRẺ > 11 tuổi

Để trẻ tự trả lời các câu hỏi sau đây

2. Trong 4 tuần qua, bệnh hen làm ảnh hưởng cháu trong việc học và vui chơi ở mức độ nào?

Liên tục1 Rất thường xuyên2 Thỉnh thoảng 3 Hiếm khi4 Không lần nào5 Tổng

2. Trong 4 tuần qua, bao lâu cháu bị khó thở một lần

Hơn 1 lần/ngày

1

1 lần/ngày

2

3-6 lần/tuần

3

1 hoặc 2 lần/tuần

4

Không lần nào

5

6. Trong 4 tuần qua, bao lâu cháu bị thứ giấc ban đêm vì hen (ho, khó thở, khò khè, đau ngực)?

≥ 4 đêm/tuần

1

2-3 đêm/tuần

2

1 đêm/tuần

3

1-2 lần/ 4 tuần

4

Không lần nào

5

7. Trong 4 tuần qua, bao lâu cháu phải sử dụng thuốc Ventolin hoặc khí dung để cắt cơn hen?

≥ 3 lần/ngày

1

1-2 lần/ngày

2

2-3 lần/tuần

3

1 lần/tuần hoặc ít

hơn

4

Không lần nào

5

8. Cháu tự thấy việc kiểm soát hen của cháu trong 4 tuần qua, cháu sẽ xếp như thế nào?

Không được

kiểm soát chút

nào 1

Kiểm soát kém

2

Kiểm soát 1 phần

3

Kiểm soát tốt

4

Kiểm soát hoàn

toàn 5

Tổng điểm ACT:……………

ACT TEST CHO TRẺ 4-11 tuổi . Trẻ tự trả lời những câu hỏi sau

5. Hôm nay bệnh hen của cháu như thế nào? Điểm

Rất xấu 0 Xấu 1 Tốt2 Rất tốt 3

6. Khi cháu chạy, vận động hoặc chơi thể thao thì bệnh hen gây khó khăn cho cháu như thế nào?

Bệnh hen là một trở

ngại lớn cháu không

làm được việc theo ý

mình 0

Bệnh hen là một trở

ngại đối với cháu, cháu

không thích nó

1

Bệnh hen là một trở

ngại đối với cháu

nhưng cháu không sao

2

Bệnh hen không là trở

ngại gì đối với cháu

3

7. Cháu có bị ho do hen không?

Có, tất cả thời gian 0 Có, hầu hết thgian 1 Có, một ít thời gian 2 Không lúc nào 3

8. Cháu có bị thức giấc ban đêm vì cơn hen không?

Có, tất cả thời gian 0 Có, hầu hết thgian 1 Có, một ít thời gian 2 Không lúc nào 3

Bố, mẹ trả lời các câu hỏi sau:

Trong 4 tuần qua, trung bình có bao nhiêu ngày trong tháng, con bạn có bất kỳ triệu chứng hen ban ngày?

Hàng ngày 0 19-24 ng/th 1 11-18 ng/th 2 4-11 ng/th 3 1-3 ng/th 4 Không lúc nào

5

Trong 4 tuần qua, trung bình bao nhiêu ngày trong tháng con bạn khò khè ban ngày

Hàng ngày 0 19-24 ng/th 1

11-18 ng/th 2

4-11 ng/th 3

1-3 ng/th 4

Không lúc nào

5

Trong 4 tuần qua, trung bình bao nhiêu ngày trong tháng con bạn bị thức giấc trong đêm

Hàng ngày 0

19-24 ng/th 1

11-18 ng/th 2

4-11 ng/th 3

1-3 ng/th 4

Không lúc nào

5

Tổng điểm ACT:……………

Thuốc điều trị:

Thuốc Flixotide 125mcg:……………………..

Seretide 25/50:………………………..

Seretide 25/125:………………………

ICS Liều cao □, trung bình □, thấp □

Tăng bậc □, giảm bậc □, duy trì □

Kháng leuco có□, không □

Corticoid uống có□, không □

Corticoid TM có□, không □

Corticoid xịt mũi có□, không □

Ventolin xịt họng có□, không □

Khí dung Combivent

Ventolin + Pulmicort

có□, không □

có□, không □

Phụ lục 2

1.Tiêu chuẩn chẩn đoán hen ở người lớn, thanh thiếu niên, trẻ em từ 6-11

tuổi theo GINA 2015

Hen là một bệnh không đồng nhất, đặc trưng bởi tình trạng viêm mạn tính.

Tiền sử có các triệu chứng đường hô hấp như khò khè, thở nhanh, tức ngực,

ho thay đổi theo thời gian và cường độ cùng với sự hạn chế thông khí thở ra.

Triệu chứng lâm sàng Tiêu chuẩn chẩn đoán hen

Tiền sử có các triệu chứng hô hấp thay đổi

Khò khè, thở nhanh, tức ngực và ho.

Trẻ em có thể có biểu hiện thở nặng

Có nhiều hơn một triệu chứng của

đường hô hấp.

Triệu chứng thay đổi theo thời gian

và cường độ.

Triệu chứng thường nặng lên về đêm

hoặc buổi sáng.

Triệu chứng thường khởi phát sau

gắng sức, cười to, tiếp xúc với dị

nguyên hoặc cảm lạnh.

Triệu chứng xuất hiện hoặc nặng hơn

khi nhiễm virus.

Xác định có giới hạn dòng khí thở ra

Trong hồ sơ bệnh án có sự biến đổi

chức năng hô hấp (một hoặc nhiều

hơn một lần làm test). Có giới hạn sự

lưu thông khí.

Có sự biến đổi lớn và nhiều lần, giới

hạn sự lưu thông khí. Có ít nhất một

lần trong quá trình chẩn đoán có

FEV1 thấp, có FEV1/FVc giảm (giá

trị bình thường >70-80% ở người lớn

và >90% ở trẻ em)

Test phục hồi phế quản dương tính Người lớn tăng FEV1>12% và >200

ml so với giá trị dự đoán, thời gian từ

10-15 phút sau khi xịt albuterol hoặc

các thuốc giãn phế quản tương

đương. (Độ tin cậy cao hơn nếu tăng

>15% và >400 ml)

Trẻ em: tăng trên 12% so với giá trị

dự đoán

Thay đổi PEF trong hai lần đo trong

ngày trên 2 tuần

Người lớn: thay đổi PEF trung bình

hàng ngày >10%

Trẻ em: thay đổi PEF trung bình hàng

ngày >13%

Chức năng phổi cải thiện rõ rệt sau 2

tuần sử dụng thuốc chống viêm

Người lớn: Tăng FEV1>12% và

>200ml (hoặc PEF tăng >20%) so với

ban đầu sau 4 tuần điều trị, không có

biểu hiện nhiễm khuẩn đường hô hấp.

Test gắng sức dương tính Người lớn: giảm FEV1 >10% hoặc

>200 ml so với ban đầu

Trẻ em: giảm FEV1>12% so với giá

trị dự đoán hoặc PEF>15%

Test kích thích phế quản dương tính

(chỉ thực hiện ở người lớn)

Giảm FEV1 trên 20% với liều

methacholine hoặc histamin cơ bản,

hoặc giảm ≥15% sau khi khí dung

nước muối ưu trương hoặc manitol.

Sự thay đổi quá mức chức năng hô

hấp giữa các lần thăm khám (Ít có độ

tin cậy)

Người lớn: thay đổi FEV1 >12% và

>200 ml giữa các lần thăm khám, có

biểu hiện nhiễm khuẩn đường hô hấp.

Trẻ em:

Chẩn đoán phân biệt.

Tuổi Chẩn đoán phân biệt Triệu chứng lâm sàng

6-11 tuổi Hội chứng ho do đường hô hấp trên

mạn tính

Dị vật đường thở

Bệnh tim bẩm sinh

Bệnh xơ hóa

Ngạt mũi, tắc mũi, đau

họng.

Triệu chứng khởi phát

đột ngột, khò khè.

Nhiễm khuẩn tái diễn,

ho đờm.

Nhiễm khuẩn tái diễn,

ho đờm, viêm xoang.

Tim có tiếng thổi.

Đẻ non, triệu chứng có

từ khi sinh.

Ho quá mức, tăng tiết

đờm, các triệu chứng

đường tiêu hóa

2.Phác đồ điều trị hen ở trẻ trên 5 tuổi theo GINA 2015

Điều trị kiểm soát ban đầu Để việc điều trị đạt hiệu quả nhất, điều trị kiểm soát điều đặn hàng ngày

nên bắt đầu sớm nhất có thể ngay sau khi hen phế quản được chẩn đoán vì:

• Điều trị sớm với ICS liều thấp giúp cải thiện chức năng hô hấp tốt hơn

nếu triệu chứng hen đã kéo dài hơn 2-4 năm

• Bệnh nhân không dùng ICS và có cơn kịch phát nặng có chức năng hô

hấp về lâu dài kém hơn bệnh nhân đã bắt đầu sử dụng ICS

• Đối với bệnh hen do nghề nghiệp, loại bỏ ngay việc phơi nhiễm và điều

trị sớm làm tăng khả năng hồi phục

Định kỳ sử dụng ICS liều thấp khuyến cáo cho bệnh nhân có bất kỳ

vấn đề sau:

ệu chứng hen hơn 2 lần trong tháng

ức giấc do hen hơn 1 lần trong tháng

ất kỳ triệu chứng hen nào kèm bất kỳ yếu tố nguy cơ cho đợt kịch

phát (như là cần sử dụng corticoid uống cho bệnh hen trong 12 tháng qua;

FEV1 thấp; đã phải nằm hồi sức do hen)

Xem xét việc bắt đầu từ một bậc cao hơn (ví dụ ICS liều trung bình/cao,

hoặc ICS/LABA) nếu bệnh nhân có các triệu chứng hen khó dứt trong nhiều

ngày; hoặc bị thức thức giấc do hen một lần hoặc hơn một lần trong tuần, đặc

biệt là nếu có bất kỳ yếu tố nguy cơ nào của cơn kịch phát.

Nếu biểu hiện hen ban đầu là hen nặng không kiểm soát, hoặc với đợt

kịch phát thì điều trị ngắn hạn với corticoid uống (OCS) và bắt đầu điều trị

kiểm soát đều đặn (như là ICS liều cao, hoặc ICS/LABA liều trung bình).

Phân định liều thấp, trung bình và cao của các thuốc ICS khác nhau

Trước khi bắt đầu điều trị kiểm soát ban đầu

• Ghi lại bằng chứng cho việc chẩn đoán hen, nếu có thể

• Ghi nhận việc kiểm soát triệu chứng và các yếu tố nguy cơ

• Đánh giá chức năng hô hấp, nếu có thể

• Tập cho bệnh nhân sử dụng ống thuốc hít một cách chính xác và kiểm

tra kỹ thuật sử dụng của người bệnh

• Lên lịch khám theo dõi

Sau khi bắt đầu điều trị kiểm soát ban đầu

• Xem lại đáp ứng sau 2-3 tháng, hoặc theo mức độ cấp thiết về lâm sàng

• Xem Bảng 7 cho việc điều trị liên tục và các vấn đề xử lý quan trọng

khác

• Xem xét hạ bậc khi hen đã được kiểm soát tốt trong 3 tháng.

TIẾP CẬN TỪNG BẬC ĐỂ ĐIỀU CHỈNH ĐIỀU TRỊ

Khi quá trình điều trị hen bắt đầu, các quyết định được đưa ra dựa trên

một chu trình để đánh giá, điều chỉnh điều trị và xem lại đáp ứng của bệnh

nhân.

BẬC 1: SABA khi cần thiết, không có thuốc kiểm soát (được chỉ định

nếu ít khi có triệu chứng, không thức dậy ban đêm do hen, không có đợt kịch

phát vào năm trước và FEV1 bình thường).

Các chọn lựa khác: dùng đều đặn ICS liều thấp cho bệnh nhân có nguy

cơ cơn kịch phát..

BẬC 2: ICS liều thấp phối hợp thêm SABA khi cần thiết

Các chọn lựa khác: LTRA ít hiệu quả hơn ICS; ICS/LABA cải thiện

triệu chứng và FEV1 nhanh hơn ICS đơn thuần nhưng chi phí đắc hơn và tỷ lệ

đợt kịch phát đều giống nhau. Đối với bệnh hen dị ứng thuần túy theo mùa,

bắt đầu ICS ngay lập tức và ngưng 4 tuần sau khi hết tiếp xúc.

BẬC 3: ICS/LABA liều thấp cho điều trị duy trì phối hợp với SABA

khi cần, hoặc là duy trì ICS/formoterol và thuốc điều trị cắt cơn

Đối với các bệnh nhân có cơn kịch phát ≥1 lần trong năm trước thì liều

thấp BDF/formoterol hoặc BUD/formoterol duy trì và chiến lược giảm cơn thì

hiệu quả hơn duy trì ICS/LABA với dùng SABA khi cần thiết.

Các chọn lựa khác: ICS liều trung bình

Trẻ em (6-11 tuổi): ICS liều trung bình. Chọn lựa khác: ICS/LABA liều

thấp.

BẬC 4: Duy trì ICS/formoterol liều thấp và điều trị cắt cơn, hoặc duy

trì ICS/LABA liều trung bình và SABA khi cần thiết

Các lựa chọn khác: Thêm tiotropium dạng phun sương cho các bệnh

nhân ≥12 tuổi với tiền căn đợt kịch phát; ICS/LABA liều cao, nhưng tác dụng

phụ nhiều hơn và chỉ có thêm một lợi ích nhỏ thêm vào, thêm thuốc kiểm soát

khác như kháng thụ thể leucotrien (LTRA) hoặc theophyline phóng thích

chậm (cho người lớn)

Trẻ em (6-11 tuổi): tham khảo ý kiến và đánh giá của chuyên gia.

BẬC 5: Tham khảo đánh giá của chuyên gia và điều trị thêm vào

Thêm điều trị gồm tiotropium dạng phun sương cho các bệnh nhân có

tiền sử cơn kịch phát (≥ 12 tuổi), omalizumab (kháng-lgE) cho hen dị ứng

nặng, và mepolizumab (kháng IL-5) cho hen nặng tăng bạch cầu ái toan (≥12

tuổi). Điều trị theo chỉ dẫn của đàm nếu có thể nhằm cải thiện kết quả.

Các chọn lựa khác: một số bệnh nhân có thể hiệu quả với liều thấp

corticoid uống (OCS) nhưng có tác dụng phụ toàn thân khi dùng lâu dài.