Het Pulmonaal formularium.: een praktische leidraad

Het PulmonaalFormulariumeen praktische leidraad

5 eeditie

onder redactie van

PROF.DR. J.M.M. VAN DEN BOSCH

DR. B.J.A.M. BOTTEMA

PROF.DR. J.-W.J. LAMMERS

PROF.DR. J. ZAAGSMA

met medewerking van

PROF.DR. W.M.C. VAN AALDEREN, DR. M. BAKKER, DR. P. BRESSER,

DR. A. BOONSTRA, PROF.DR. P.N.R. DEKHUIJZEN, MEVR. DR. V.H.M. DENEER,

DR. M.M. VAN DER EERDEN, DR. J. FESTEN, PROF.DR. R. GERTH VAN WIJK,

DR. H. DE GROOT, DR. Y.F. HEIJDRA, PROF.DR. H.C. HOOGSTEDEN,

MEVR. DR. J.E. JACOBS, DR. J.C. DE JONG, PROF.DR. J.C. DE JONGSTE,

PROF.DR. H.A.M. KERSTJENS, DR. R.J. VAN KLAVEREN, DRS. W.C.M. DE LANGE,

MEVR. DR. J.H. VAN LOENHOUT-ROOYACKERS, PROF.DR. H. MEURS,

PROF.DR. A.D.M.E. OSTERHAUS, MEVR. PROF.DR. D.S. POSTMA,

PROF.DR. P.E. POSTMUS, DR. M.H.E. REIJERS, DRS. R.J. SNIJDER,

DRS. M.H.J. VAESSEN, DR. G. WESSELING, PROF.DR. N. VAN ZANDWIJK,

DR. J.S. VAN DER ZEE

Het PulmonaalFormulariumeen praktische leidraad

eeditie5

De uitgever stelt zich niet verantwoordelijk voor eventuele onjuistheden die in HetPulmonaal Formularium mochten voorkomen.

© 2007 Bohn Stafleu van Loghum, HoutenAlle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd,opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt, inenige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch, me chanisch, door fotokopieën,opnamen, of enig andere manier, zonder voorafgaande schriftelijke toestemmingvan de uitgever.Voor zover het maken van kopieën uit deze uitgave is toegestaan op grond vanartikel 16b Auteurswet 1912 j0 het Besluit van 20 juni 1974, Stb. 351, zoals gewij-zigd bij Besluit van 23 augustus 1985, Stb. 471 en artikel 17 Auteurswet 1912,dient men de daarvoor wettelijk verschuldigde vergoedingen te voldoen aan deStichting Reprorecht (Postbus 51, 2130 KB Hoofddorp). Voor het overnemen van(een) gedeelte(n) uit deze uitgave in bloemlezingen, readers en andere compila-tiewerken (artikel 16 Auteurswet 1912) dient men zich tot de uitgever te wen-den.

ISBN 978 90 313 5010 0ISSN 0926-5864NUR 870, 879

Bohn Stafleu van Loghum

Het Spoor 2

Postbus 246

3990 GA Houten

www.bsl.nl

Inhoudsopgave

Voorwoord redactie 7Redacteuren en medewerkers 9

DEEL I: LONGZIEKTEN

Uitingen van longziekten 13Onderzoek van de thorax 21Astma en chronisch obstructief longlijden (COPD) 36Respiratoire insufficiëntie en cor pulmonale, inclusief SAS 62Infecties van de luchtwegen en cystische fibrose 76Tuberculose 98Aids en andere immuunstoornissen met uitingen in de longen 110Neoplasmata van de longen, de pleura en het mediastinum 130Niet-maligne aandoeningen van de pleura 144Gegeneraliseerde aandoeningen van het longparenchym 153Stoornissen in de pulmonale circulatie 164Door geneesmiddelen, hobby of beroep veroorzaakte

aandoeningen 183Longtransplantatie 192

DEEL II: PULMONALE GENEESMIDDELEN

Toedieningsvormen 207Geneesmiddelen bij astma en COPD 214– Bronchusverwijders 215– Antiallergica 221– Anti-inflammatoire middelen 222– Antioxidantia 225

OVERIGE PULMONALE GENEESMIDDELEN

Antimicrobiële geneesmiddelen 236Tuberculostatica 262Oncolytica 270Influenzaprofylactica 273Hoestmiddelen 277Ademhalingsstimulantia 283

INHOUDSOPGAVE6

Interventies bij inhalatieallergie 287(Stoppen met) roken en longziekten 298

DEEL III: BIJLAGEN

Geneesmiddelenoverzicht 313

Register 331

Verklaring afkortingen 341

Voorwoord redactie

Het Pulmonaal Formularium is gericht op de dagelijkse praktijk.

Naast een korte beschrijving van de meest belangrijke ziektebeel-

den, is getracht een zo volledig mogelijk overzicht te geven van de

in de pulmonologie toegepaste medicatie. Het is dus bedoeld als

een snelle oriëntatie en nodigt uit tot verder lezen in andere

bronnen. Een dergelijk werk, dat tot stand gekomen is dankzij de

sa men werking van een aantal deskundigen uit uiteenlopende dis-

ciplines, draagt onvermijdelijk het karakter van een compromis.

De be lang rijkste doelgroepen worden gevormd door de huisartsen

en (huis)artsen in opleiding en wij hopen dat in het bijzonder zij

veel aan deze therapieleidraad zullen hebben. Wij zijn veel dank

verschuldigd aan de auteurs die bereid zijn geweest hun bijdrage

te leveren. Ten slotte willen wij onze uitgever mevrouw drs. L.

Nieu wen dijk, zonder wier inspanningen dit formularium er niet

zou zijn gekomen, danken voor haar prettige ondersteuning.

De 5e editie is dankzij opbouwende kritiek van gebruikers en

redactie op verschillende plaatsen aangepast of herzien. Boven -

dien is het hoofdstuk Longtransplantatie toegevoegd. Er is zoveel

mogelijk naar gestreefd om nieuwe inzichten en adviezen uit

richtlijnen en standaarden in deze editie te verwerken. De redac-

tie hoopt dat het Pulmonaal Formularium zal bijdragen aan ade-

quate diagnostiek en zorg voor patiënten met, veelal chronische,

longaandoeningen.

REDACTEUREN

PROF.DR. J.M.M. VAN DEN BOSCH

longarts, St. Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein

DR. B.J.A.M. BOTTEMA

huisarts, Universitair Medisch Centrum St. Radboud, Nijmegen

PROF.DR. J.-W.J. LAMMERS

longarts, Universitair Medisch Centrum, Utrecht

PROF.DR. J. ZAAGSMA

farmacoloog, Rijksuniversiteit Groningen

MEDEWERKERS

PROF.DR. W.M.C. VAN AALDEREN

kinderarts-pulmonoloog, Emma Kinderziekenhuis, Academisch Medisch

Centrum, Amsterdam

DR. M. BAKKER

longarts, Erasmus MC, Rotterdam

DR. P. BRESSER

longarts, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam

DR. A. BOONSTRA

longarts, VU Medisch Centrum, Amsterdam

PROF.DR. P.N.R. DEKHUIJZEN

longarts, Universitair Medisch Centrum St. Radboud, Nijmegen

MEVR. DR. V.H.M. DENEER

ziekenhuisapotheker/klinisch farmacoloog, Sint Antonius Ziekenhuis,

Nieuwegein

DR. M.M. VAN DER EERDEN


DR. J. FESTEN

longarts, voormalig staflid van Universitair Medisch Centrum St. Radboud,

Nijmegen

PROF.DR. R. GERTH VAN WIJK

allergoloog, Erasmus MC, Rotterdam

DR. H. DE GROOT

allergoloog, Erasmus MC, Rotterdam

DR. Y.F. HEIJDRA


PROF.DR. H.C. HOOGSTEDEN


REDACTEUREN EN MEDEWERKERS10

MEVR. DR. J.E. JACOBS

medisch socioloog, Centre for Quality of Care Research (WOK), KUN en UM

DR. J.C. DE JONG

viroloog, Erasmus MC, Nationaal Influenzacentrum, Rotterdam

PROF.DR. J.C. DE JONGSTE

kinderarts-pulmonoloog, Erasmus MC, Sophia Kinderziekenhuis,

Rotterdam

PROF.DR. H.A.M. KERSTJENS

longarts, Universitair Medisch Centrum Groningen

DR. R.J. VAN KLAVEREN

longarts, Daniël Den Hoed Kliniek, Erasmus MC, Rotterdam

DRS. W.C.M. DE LANGE


MEVR. DR. J.H. VAN LOENHOUT-ROOYACKERS

longarts en sociaal-geneeskundige, GGD Regio Nijmegen en GGD

Rivierenland Tiel

PROF.DR. H. MEURS

farmacoloog, Rijksuniversiteit Groningen

PROF.DR. A.D.M.E. OSTERHAUS

viroloog, hoogleraar virologie EUR, Erasmus MC, Rotterdam

MEVR. PROF.DR. D.S. POSTMA

longarts, Universitair Medisch Centrum Groningen

PROF.DR. P.E. POSTMUS

longarts, VU Medisch Centrum, Amsterdam

MEVR. DR. M.H.E. REIJERS

longarts, Universitair Longcentrum Dekkerswald, Groesbeek

DRS. R.J. SNIJDER

longarts, Sint Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein

DRS. M.H.J. VAESSEN

huisarts, Brunssum

DR. G. WESSELING

longarts, Academisch Ziekenhuis Maastricht

PROF.DR. N. VAN ZANDWIJK

longarts, University of Sydney, Australië

DR. J.S. VAN DER ZEE

longarts, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam

DEEL I

Longziekten

Uitingen van longziekten

Dr. B.J.A.M. Bottema

In de huisartsenpraktijk is het stellen van een diagnose lang niet

altijd mogelijk. Het blijft vaak bij een symptoomdiagnose of een

diagnose op basis van waarschijnlijkheid zoals ‘hoest’ of ‘bo ven -

ste luchtweginfectie, waarschijnlijk viraal’. Verdere ver fijning van

de diagnostiek is ook niet altijd nodig. Veel klachten en ver schijn -

selen komen niet eens ter kennis van de arts; de meeste ver -

dwijnen vanzelf. Dit geldt overigens ook voor de meeste klachten

die wel aan de arts gepresenteerd worden. Na anamnese en

lichamelijk onderzoek kan veelal worden volstaan met gerust -

stelling, uitleg omtrent het te verwachten beloop en al dan niet

enige symptomatische therapie.

In het navolgende wordt de betekenis van de belangrijkste klachten

bij luchtwegaandoeningen geanalyseerd. Het gaat om hoesten,

kort ademigheid, piepen, het opgeven van sputum, hem optoë en

pijn bij de ademhaling.

HOESTEN

Hoesten als geïsoleerd symptoom is de meest voorkomende re -

den voor bezoek aan de huisarts. Het is doorgaans een on schul -

dig en nuttig verschijnsel, dat in volgorde van frequentie leidt tot

diagnoses als bovensteluchtweginfectie, bronchitis, hoesten zon-

der nadere specificatie en acute laryngitis. Het is vaak niet nodig

een behandeling in te stellen, omdat deze met name bij virale

infecties geen invloed heeft op het beloop. Wel is het voor veel

patiënten plezierig middelen te krijgen die de klachten op korte

termijn verlichten zolang de oorzaak niet is weg genomen. Uit-

gelegd kan worden dat hoest in het algemeen een nuttig symp-

toom is en dat hoestonderdrukkende middelen vooral voor de

nacht worden gegeven.

14 DR. B.J.A.M. BOTTEMA

Een hoest krijgt vooral klinische betekenis wanneer deze her haal -

delijk of langdurig voorkomt of wanneer deze is gecom bineerd

met andere klachten, zoals dyspneu, een verhoogde productie

van sputum – al dan niet gekleurd –, tem pe ra tuurverhoging of

bloedbijmenging.

De aard van de hoest kan ook van betekenis zijn voor de dia gnose.

Zo heeft hoesten als gevolg van een viraal infect van de bovenste

luchtwegen vaak een heftig en langdurig karakter. Deze is dan te

typeren als een kriebelhoest. Bij kinderen kunnen in fecties van de

bovenste luchtwegen leiden tot een ken mer kende blafhoest die

dan nogal eens tot onevenredige onge rust heid leidt. Bij vor ming

van veel tracheaal en bronchiaal secreet in het beloop van een

virale infectie ontstaat een productieve hoest met reutelende

bijgeluiden. De patiënt is dan enthousiast: ‘Het komt los, dokter!’,

wetende dat na deze fase een snel herstel zal volgen.

Als gevolg van heftige hoest kunnen kinderen door prikkeling

van de achterste farynxwand neiging krijgen te braken. In dat

geval wordt door de moeder het braken nogal eens als eerste

symptoom genoemd.

Piepende bijgeluiden kunnen zowel tijdens het inspirium als tij-

dens het exspirium ontstaan. In het eerste geval als gevolg van

een hoge stenose, bijvoorbeeld een bovensteluchtweginfectie, in

het twee de geval door een lage stenose, bijvoorbeeld een obstruc-

tieve reactie van de lucht wegen. Bij kleine kinderen komt deze

luchtwegobstructie vaak in de nacht voor: er is dan een heftige

hoest met soms een duidelijk verlengd exspirium. Daarentegen

manifesteert pseudo kroep zich in de avond met in spiratoire stri-

dor (hoge stenose), droge blafhoest en heldere stem; een vrijwel

altijd goedaardig symptoom dat echter altijd ongerustheid

opwekt en de aan we zig heid en uitleg van de huisarts vereist.

Wanneer een hoest productief is, wordt meestal helder sputum

opgegeven. Een omslag van de kleur kan duiden op een secun -

dai re bacteriële infectie, maar is daarvoor geenszins bewijzend.

De indicatiestelling voor antibiotica mag dan ook niet uit sluitend

op deze ene pijler rusten, zeker niet bij patiënten met astma of

COPD. Van belang is dat men zich bij deze laatste groep realiseert

dat hypersecretie van de luchtwegen niet op een infec tie ge ba -

seerd hoeft te zijn, maar veelal wel op aspecifieke hyper reac -

tiviteit of op allergische reacties. Het herhaaldelijk en langdurig

15UITINGEN VAN LONGZIEKTEN

voorkomen van hoestepisoden duidt eveneens op het bestaan

van deze factoren; vooral wanneer de hoest voorkomt in com -

binatie met een piepend exspirium.

Als hoestende patiënten zich ook presenteren met kort ade mig -

heid wordt in de huisartsen praktijk vaak de diagnose acute bron-

chitis of astma gesteld. Bij een acute bronchitis hebben we te

maken met een kortdurend en eenmalig ziektebeeld, waarbij niet

alleen wordt gehoest maar bij auscul tatie ook over de longen ver-

spreid, rhonchi hoorbaar zijn. Wanneer dit beeld zich herhaalt in

korte perioden en wanneer bij auscultatie een duidelijk ver lengd

exspirium hoorbaar is of wanneer het hoesten langdurig aan-

houdt en niet wil reageren op de gebruikelijke therapie, moet ast-

ma als diagnose worden overwogen. Bij oudere patiënten is het

voorkomen van COPD echter meer waarschijnlijk.

De betekenis van de klacht hoesten wordt mede bepaald door de

leeftijd van de patiënt. Met het toenemen van de leeftijd neemt ook

de kans op ernstige afwijkingen zoals longkanker of long embolie

toe. In die gevallen gaat hoesten evenwel veelal samen met

hemoptoë en/of pijn bij de ademhaling en/of kort ade mig heid. Ook

patiënten met aandoeningen van het longparenchym klagen vaak

over hoesten. Bij hen gaat dit samen met een veel heid aan andere

klachten als gevolg van de respiratoire insufficiëntie.

Natuurlijk moet bij langdurig hoesten nog altijd gedacht worden

aan de mogelijkheid van tuberculose. Zeker wanneer het gaat om

risicogroepen als druggebruikers, personen die frequent gebie den

bezoeken waar tuberculose voorkomt of personen die anders zins

een verhoogde gevoeligheid voor deze infectie heb ben.

Oorzaken van hoesten kunnen ook worden gevonden in de boven-

ste luchtwegen: ontstekingen en irritatieve reacties van de sinus,

van de gehoorgang en een ‘post nasal drip’. Bij kinderen kan sprake

zijn van een vergroot adenoïd al dan niet gepaard met kinkhoest,

otitis media acuta of chronica. Een zeer langdurige hoest kan ten

slotte ook nog worden veroorzaakt door een reflux van maag -

inhoud, een corpus alienum of door congenitale hartafwijkingen.


DYSPNEU

Dyspneu (letterlijk ‘verkeerde ademhaling’) is een subjectief

gevoel van benauwdheid. Hieronder is een groot aantal klachten

te rangschikken, waarvoor de Nederlandse taal een rijke hoeveel -

heid benamingen kent: benauwdheid, kortade mig heid, ademte -

kort, geen lucht kunnen krijgen, ademnood, een benauwd gevoel

op de borst, enzovoort. Het woord benauwdheid heeft regionaal

ver schillende betekenissen, zoals bijvoorbeeld angst, nervositeit

of misselijkheid.

Dyspneu als symptoom kan cardiaal, pulmonaal, een combinatie

van beide, of systemisch van origine zijn. Uiteraard is in dit for-

mularium dyspneu toegespitst op longpathologie.

Voor een ongestoord verloop van het gastransport moet aan en -

ke le voorwaarden zijn voldaan:

– vrije in- en uitstroom van lucht naar en van de longen;

– op alveolair niveau een vrije gaswisseling, waarbij de zuurstof

zich bindt aan het hemoglobine en waarbij het CO2 vrijelijk

kan diffunderen;

– voldoende toe- en afvoer van bloed naar en van de longen;

– voldoende toevoer van O2 naar en afvoer van CO2 van de

weef sels.

De meest voorkomende beperking van een vrije pendelbeweging

van lucht is de bronchusobstructieve reactie bij astma c.q. COPD.

Hogere obstruc ties als gevolg van larynxafwijkingen (tumoren of

glottis oe deem) zijn zeldzaam. Wel wordt de huisarts regelmatig

geconsulteerd voor kinderen met een laryngitis subglottica of

pseudokroep, vooral in de avonduren. Deze kinderen hebben een

kenmerkende in spi ra toire stridor, een heldere stem en een blaf -

hoest die vaak bij de telefonische aanmelding van de patiënt op

de achtergrond dui delijk hoorbaar is. Andere oorzaken van een

gestoorde pendel beweging van lucht zijn neuromusculaire aan-

doeningen, die de bewegingen van de thorax inperken, en de

spontane pneumo thorax, waarbij zich lucht tussen de pleura -

bladen heeft op ge hoopt.

Gaswisseling op alveolair niveau kan adequaat plaatsvinden

wanneer hiervoor voldoende oppervlak beschikbaar is. Dat is

niet het geval bij longemfyseem, de naar prevalentie tweede


oorzaak van chronische dyspneu in de huisartsenpraktijk. Meest al

vertonen deze patiënten de kenmerkende fysisch-dia gnos ti sche

ver schijnselen zoals een inspiratiestand van de thorax, verlaagde

longgrenzen en een hypersonore percussie. Omdat dit niet altijd

het geval is, moet bij onbegrepen dyspneu emfyseem altijd wor -

den uitge sloten met behulp van longfunctieonderzoek. Minder

goed functioneren of een verlies van longparenchym kan ook

worden veroorzaakt door pneu monie, door longembolieën of

door ruimte-innemende pro ces sen. Oorzaken van diffusie stoor -

nissen op alveolair niveau als ge volg van een kwalitatieve stoornis

van het adem halings op per vlak zijn veel zeldzamer. Het betreft

gegeneraliseerde aandoe nin gen van het long parenchym, door

micro-organismen veroorzaakte inter stitiële aandoeningen en een

maligne infiltratie van het long paren chym, zoals lymfangitis car-

cinomatosa als complicatie van mamma carcinoom.

Soms wordt een vergrote aanspraak gemaakt op de zuurstof-

transportcapaciteit van de longen. Dat is normaliter het geval bij

in span ning, maar in pathologische zin komt het voor bij hyper -

thyreoïdie.

Een storing in het gastransport naar en uit de weefsels kan zowel

het gevolg zijn van een gestoorde bloeddoorstroming zoals bij

decompensatio cordis en shock, als van een tekort of afwijkingen

aan het hemoglobine.

Het onderscheid bij oudere mensen tussen respiratoire dyspneu

en linksdecompensatie is soms uitsluitend mogelijk op grond van

de anamnese of op grond van de uitkomst van een proef behan -

deling met diuretica. Bij ernstige emfyseempatiënten kan het

beeld van pulmonale hypertensie ontstaan in combinatie met

rechtsdecompensatie. Deze cardiovasculaire complicatie komt

voor wanneer het emfyseem ver is voortgeschreden. De idio pa -

thische vorm van pulmonale hypertensie is zeer zeldzaam.

Van een subjectief ervaren dyspneu is sprake bij het hyper ven -

tilatiesyndroom. Deze patiënten klagen over kortademigheid, een

gespan nen gevoel op de borst, duizeligheid, tintelingen in de

extremiteiten en soms spierkrampen. De verschijnselen worden

door een gevoel van angst begeleid en zij zijn niet gekoppeld aan

een bepaalde in spanning. Fysisch-diagnostisch kan bij hen niets


worden gevonden. De aandoening komt voornamelijk voor bij

jongeren. De diagnose kan worden gesteld op grond van de ken -

merkende symptomen, versterkt door een geforceerde adem -

haling, leeftijdscriteria (vaak bij jongeren), een provocatietest en

de afwezigheid van andere aantoonbare oorzaken.

PIEPEN

Het voorkomen van een piepende ademhaling wordt door som-

migen gewaardeerd als een pathognomonisch verschijnsel bij ast-

ma. Hier mogen een aantal vraagtekens bij worden geplaatst. Het

piepen kan zowel gekoppeld zijn aan het inspirium als het

exspirium c.q. veroorzaakt worden door een hoge- respectievelijk

lageluchtweg obstructie. Bovendien wordt het verschijnsel weinig

als reden voor komst naar de huisarts genoteerd. Het piepen

heeft daarom weinig waarde voor het stellen van de dia gnose

wanneer het niet in verband wordt gebracht met andere anam -

nestische of fysisch-diagnostische bevindingen.

OPGEVEN SPUTUM

Het opgeven van sputum kan zich voordoen bij acute luchtweg -

aandoeningen, maar het is vooral een probleem bij tal van chro -

nische aandoeningen. Daarbij is sprake van verhoogde productie

of van onvoldoende klaring van het sputum. De verhoogde spu-

tumproductie bij astma of COPD-patiënten wordt veroor zaakt

door verergering van bestaande bronchiale hyper reacti vi teit. Het

bestrijden daarvan heeft dan ook de prioriteit boven symptoom -

gerichte behandeling.

Het verdwijnen van de heldere kleur van het sputum duidt op

leukocyteninfiltratie. Zoals eerder vermeld is een omslag van

sputumkleur soms een aanwijzing voor een secundaire bacteriële

infectie, met name wanneer gelijkertijd een tweede koortspiek

optreedt.

Bij patiënten met chronisch obstructief longlijden kan een inter -

pretatie van de kleur van het sputum beter achterwege blijven,

omdat de correlatie met een positieve sputumkweek zeer laag is.


Bij ouderen en patiënten met chronische luchtwegaandoeningen

– emfyseem, chronische bronchitis, carcinoom, slechte algemene

conditie – kan een onvoldoende klaring van het sputum ontstaan.

De oorzaak hiervan is meervoudig:

– verandering van de samenstelling van het sputum;

– verstoring van het mucociliaire transport;

– afname van de kracht van het spierweefsel c.q. verzwakking

van de hoestreflex.

HEMOPTOË

Onderscheid dient te worden gemaakt tussen het opgeven van al

of niet met slijm vermengd bloed. In het eerste geval heeft men

vooral te maken met het probleem dat het om een symptoom van

een aandoening van de luchtwegen en/of het longparenchym

kan gaan. In het tweede geval is dit ook wel zo, maar kan het

symptoom als zodanig een voorbode zijn van een levens bedrei -

gende situatie, namelijk de massale hemoptoë. Opgeven van niet

met slijm vermengd bloed is dan ook een indicatie tot opname.

Het opgeven van met slijm vermengd bloed of sanguinolent spu-

tum komt het meest voor tijdens acute luchtweginfecties. Wanneer

de hoeveelheid bloed zeer beperkt en eenmalig is en de patiënt

niet ouder is dan 45 jaar, heeft het verschijnsel in principe geen

directe betekenis. Bij ouderen, zeker wanneer zij roken, is dat

natuurlijk anders. Het ver schijnsel moet dan worden be schouwd

als een alarmsymptoom voor het bestaan van een carcinoom.

Niettemin betreft het ook bij de ze groep meestal een loos alarm.

Wanneer zich buiten de hemo p toë geen andere verschijnselen

voordoen zoals een veranderend hoestpatroon, algemene malaise

of dys pneu kan worden volstaan met het maken van een thorax-

foto ter uitsluiting van een malig ni teit, tuberculose of een longin-

farct c.q. -embolie. Echter, een negatieve thoraxfoto bewijst niet

dat er geen longembolie is geweest. De patiënt dient nauw keurig

geïn stru eerd te worden wanneer terug te komen.

Wanneer wel andere klachten voorkomen of wanneer voort du -

rend meer dan een ‘streepje’ bloed wordt opgegeven, moet de

oor zaak door de longarts worden opgespoord.


Het longinfarct als oorzaak van hemoptoë gaat meestal gepaard

met pijn bij de ademhaling en dyspneu. Deze aandoening wordt

vooral aangetroffen bij postoperatieve patiënten. Ook bij het ver -

moeden van deze diagnose dient onverwijld onderzoek door de

longarts plaats te vinden.

PIJN

Wanneer pijn op de borst als klacht bij de huisarts wordt ge -

presen teerd, komt de patiënt in de meeste gevallen om cardiale

oorzaken uit te sluiten.

Pijn van respiratoire origine, vastzittend aan de ademhaling duidt

op een prikkeling van de pleura. Dat kan een gevolg zijn van een

ont steking – een pleuropneumonie of pleuritis – een infarct c.q.

embolie van de long of doorgroeien van een carcinoom.

Ook pneumothorax gaat vaak samen met een pijnlijke adem -

haling. Deze aandoening wordt meestal bij jonge mannen aan -

getroffen en bij emfyseempatiënten. Pijn kan ook voorkomen bij

een hoest, zoals het geval is bij virale tracheïtis.

In sommige gevallen kan herpes zoster – soms zowel voor als na

de eruptie op de thoraxwand – aanleiding zijn tot de ontwikke -

ling van pijnklachten gekoppeld aan de ademhaling. Pijn kan ook

een ge volg zijn van degeneratieve afwijkingen van de wervel -

kolom, zo wel cervicaal als thoracaal, of van aandoeningen van de

thoraxwand zelf.

Samenvattend geven de verschijnselen van luchtweg aan doe ningen

duidelijke aanwijzingen voor oorzaken. Door toepassing van een

goede anamnese in combinatie met gericht fysisch-dia gnostisch

onderzoek is het bijna altijd mogelijk tot een waar schijn lijk heids -

diagnose te komen. Wanneer dit niet lukt kan in ieder geval wor-

den geprobeerd de lokalisatie van de aan doening vast te stellen.

Over de details van deze aandoeningen gaan de volgende hoofd-

stukken.

Onderzoek van de thorax

Dr. G. Wesseling, drs. M.H.J. Vaessen

Het onderzoek van de thorax is onder te verdelen in lichamelijk

onderzoek en aanvullend onderzoek. Het lichamelijk onderzoek

van de thorax bestaat uit inspectie, palpatie, percussie en aus -

cultatie.

LICHAMELIJK ONDERZOEK

Naar de betrouwbaarheid en de reproduceerbaarheid van het

lichamelijk onderzoek van de thorax is betrekkelijk weinig onder-

zoek gedaan. De interobservervariabiliteit van de bevindingen is

aanzienlijk en de voorspellende waarde van de verschillende

bevindingen van het lichamelijk onderzoek voor functiestoor -

nissen of respiratoire pathologie is per diagnostische methode

ver schil lend. Toch vormt het lichamelijk onderzoek naast de

anamnese de hoeksteen van de diagnostiek van respiratoire aan -

doeningen en leiden deze twee samen in ten minste 70% van de

gevallen tot een diagnose.

Een belangrijke bevinding van het lichamelijk onderzoek is het

vinden van een links-rechtsverschil. Daarnaast vormt de auscul-

tatie van de longgeluiden de belangrijkste bijdrage.

Inspectie

Bij de inspectie van de thorax wordt gelet op de vorm van de tho-

rax, de ademexcursies, het eventuele gebruik van hulpademha-

lingsspieren en de plaats van de ictus cordis.

Opvallende thoraxvormen zijn de vatvormige thorax van de em -

fyseempatiënt en aangeboren afwijkingen zoals de kippenborst

(pectus carinatum) en de schoenmakersborst (pectus excavatum).

Asymmetrie van de thorax kan het gevolg zijn van een scoliose,

waarbij de thorax aan de zijde van de convexiteit is afgeplat, van

het ontbreken van longweefsel bijvoorbeeld na een resectie of door

uitzetting van een thoraxhelft bij een pneumothorax. De aanwezig-

22 DR. G. WESSELING, DRS. M.H.J. VAESSEN

heid van pleuravocht of een pleurazwoerd of van een diafragmapa-

ralyse leidt doorgaans niet tot een asymmetrie van de thorax.

Bij de inspectie van adembewegingen geldt dat de zieke thoraxhelft

minder beweegt dan de gezonde. Onder normale omstandigheden

komen adembewegingen tot stand door de in ter cos tale spieren en

de mm. scaleni en het diafragma. Bij een ver hoogde ademweer-

stand treedt tijdens de inspiratie gebruik van hulp ademhalings -

spieren op, te weten de mm. scaleni en de voorste en achterste bun-

dels van de m. sternocleidomastoideus met inspiratoir instulpen

van de fossae supraclaviculares en suprasternalis en van de latero-

basale tussenribruimten. Bij een laag staand, afgeplat diafragma

kan tijdens de inspiratie een paradoxale inwaartse beweging van

het onderste deel van de thorax te zien zijn. Suggestief voor emfy-

seem is het zogenaamde ‘pursed lips breath ing’, waarbij de patiënt

tijdens de uitademing de lippen grotendeels sluit ten einde de druk

in de grotere luchtwegen te verhogen en zo expiratoire collaps

tegen te gaan.

Onder normale omstandigheden is de ictus cordis zichtbaar in de

4e-5e intercostale ruimte links midclaviculair.

Palpatie

Palpatie van de thorax vindt plaats met de vlakke hand, ventraal,

dorsaal, in de flanken en op het precordium. Palpatie van de tho-

rax maakt het mogelijk asymmetrieën van de ademexcursies vast

te stellen. Ook kan door palpatie de plaats van maximale hart -

actie worden vastgesteld. Subcutaan emfyseem kan worden ge -

voeld wanneer zich lucht in onderhuids losmazig bindweefsel

heeft opgehoopt. Bij palpatie van de stemfremitus laat men de

patiënt hardop praten en voelt men naar links-rechtsverschil in

de voortgeleiding van de trillingen. De aanwezigheid van pleura-

vocht vermindert de stemfremitus.

Percussie

Over de percussie kan het volgende worden opgemerkt:

– Percussie dient links en rechts vergelijkend te geschieden. Het

vinden van asymmetrieën bijvoorbeeld door een verkorting of

demping van de percussietoon is de belangrijkste bevinding

naast het vaststellen van de plaats en de beweeglijkheid van de

longgrenzen.

23ONDERZOEK VAN DE THORAX

– Aan de voorzijde bevindt zich de long-levergrens normaal ge -

sproken ter hoogte van de vijfde rib.

De linker achter-onderbegrenzing staat wat lager dan de rechter.

– Bij patiënten met emfyseem is de hartdemping benedenwaarts

verplaatst en wordt deze verkleind.

Ausculatie

Bij auscultatie kan geluisterd worden naar het ademgeruis, de

stem, de fluisterstem en bijgeruisen.

Het is waarschijnlijk dat het ademgeruis ontstaat in de grotere

luchtwegen met name de kwabs-, segments- en subsegments-

bronchi. Het is niet onmogelijk dat bij de inspiratie ook nog meer

perifeer gelegen geluidsbronnen bestaan, maar groot is hun aan-

deel niet. Bij de expiratie spelen in de trachea ontstane geruisen

waarschijnlijk een vrij belangrijke rol. Het grootste deel van het

tijdens de expiratie geproduceerde ademgeruis is niet hoorbaar.

Het normale, zgn. vesiculaire ademgeruis heeft een frequentie-

bereik van 100-600 Hz en is slechts gedurende de inspiratie en het

begin van de expiratie te horen.

Als tussen de plaats waar het geluid ontstaat en de stethoscoop

het longparenchym niet-luchthoudend is, ontstaat het zgn. bron-

chiale ademgeruis. Dit komt ongeveer overeen met het geluid

zoals het op de plaats waar het ontstaat, zou zijn te horen. Het is

scherper omdat het hogere frequenties bevat. Het onderscheidt

zich ook van het normale ademgeruis door een duidelijke pauze

tussen in- en expiratie. Bovendien worden de sterkte en duur van

het geluid tijdens de expiratie gelijk aan of groter dan die tijdens

de inspiratie. Het geluid boven de trachea komt er ongeveer mee

overeen, al heeft dit wel een holle bijklank.

Het bronchovesiculaire ademgeruis staat min of meer tussen het

bronchiale en vesiculaire ademgeruis in. Het wordt gehoord als

de laag luchthoudende alveoli smal is zoals bij kinderen en ten-

ger gebouwde volwassenen; echter ook wel bij een beginnende

pneumonie. Het wordt ook wel pueriel of verscherpt ademgeruis

ge noemd. Bronchiaal of verscherpt ademgeruis kan onder nor -

ma le om standigheden worden gehoord tussen de schouder -

bladen en boven de rechterhelft van het manubrium sterni.

Onder pathologische omstandigheden wordt bronchiaal ademen


ge hoord boven niet-luchthoudend longweefsel met een open

bronchus. Dit is dus een situatie overeenkomend met die bij een

lobaire pneumonie.

Op de regel dat de kwabsbronchus open moet zijn om bronchiaal

ademen te kunnen horen bestaat een uitzondering, nl. de gecon-

solideerde, tegen de trachea gelegen bovenkwab. In dit geval kan

boven de geconsolideerde kwab bronchiaal ademen worden

gehoord dat ontstaat in de trachea, ook al is de kwabsbronchus

afgesloten.

Bij de aanwezigheid van pleuravocht of een pneumothorax ont-

staat verzwakking van het ademgeruis. Als door de aanwezig-

heid van vocht of lucht longweefsel wordt gecomprimeerd, dan

zal het ademgeruis bronchiaal zijn.

Een belangrijke bevinding bij auscultatie kan ook zijn het ontbre-

ken van ademgeruis. Dit zal vooral het geval zijn boven longde-

len die niet geventileerd worden zoals bij afsluiting van een

kwabsbronchus, bulleus veranderde longdelen (zoals bij longem-

fyseem), pneumothorax en pleuravocht. Het niet ventileren van

een longdeel wordt vaak niet opgemerkt omdat ademgeruis uit

nog wel functionerende longdelen wordt voortgeleid. Kenmer-

kend is een links-rechtsverschil in sterkte van het ademgeruis,

vooral tijdens de inspiratie.

Het al dan niet geconsolideerd zijn van longweefsel heeft ook een

belangrijke invloed op het geluid van de stem zoals dat op de

thorax hoorbaar is. Boven normaal longweefsel is noch datgene

wat met normale stem noch dat wat fluisterend wordt gezegd,

goed te verstaan. Dit is een gevolg van het ‘low pass’ filtereffect

van luchthoudend longweefsel.

Boven geconsolideerd longweefsel is de stem en ook de fluister-

stem duidelijker, beter gearticuleerd en daardoor goed verstaan-

baar. Er bestaat dan een bronchofonie of pectoriloquie (borst-

spraak); in geval van fluisterstem ‘whispering’ pectoriloquie. Bij

pleuravocht worden vooral de hogere (> 500 Hz) geluidsfrequen-

ties van de stem doorgelaten waardoor een hoog, blatend geluid

ontstaat, de zgn. egofonie.

Bijgeruis is onder te verdelen op basis van de duur van de geruisen

en de toonhoogte en bijgeruisen zijn te verdelen in continue, d.w.z.

langer dan 250 msec en discontinue, korter dan 25 msec durend.


Continue bijgeruisen worden rhonchi genoemd, discontinue bij-

geruisen noemt men crepitaties. Rhonchi komen tot stand door

trilling van de wanden van luchtwegen of zich daar bevindend

secreet t.g.v. sterke vernauwingen (bijna afsluitingen). De toon-

hoogte wordt bepaald door de dikte van de structuur die in tril-

ling komt. Men onderscheidt hoge tonen met een dominante fre-

quentie van ≥ 400 Hz en een lage toon met een dominante

frequentie van ongeveer 200 Hz. Hoogfrequente rhonchi noemt

men piepen, laagfrequente brommen. Continue bijgeruisen ont-

staan in de trachea en in de hoofd-, kwabs- en segmentsbronchi

en, mogelijk onder pathologische omstandigheden, in de volgen-

de drie of meer generaties bronchi. Zij zijn vooral tijdens de uit-

ademing hoorbaar. Als gelijktijdig vernauwingen voorkomen in

luchtwegen van verschillend kaliber ontstaat een meertonig

(polyfoon) geluid. Dit is vooral goed hoorbaar tijdens een aanval

van bronchospasme. De bijgeruisen zijn dan synchroon d.w.z. zij

beginnen en eindigen op hetzelfde tijdstip tijdens de expiratie. Bij

een gefixeerde onvolledige afsluiting van een grotere bronchus

kan soms een monofone rhonchus ofwel een stenosegeruis te

horen zijn. Wanneer brommende rhonchi te horen zijn, dient

ment de patiënt te laten hoesten. Indien de bijgeruisen dan ver-

dwijnen wijst dat op slijm in de grotere luchtwegen.

Een laat inspiratoire piep (’sqawk’ of ‘squeak’) is soms hoorbaar

bij extrinsieke allergische alveolitis en andere met bronchiolitis

gepaard gaande aandoeningen.

Crepitaties ontstaan door het abrupt opengaan van longstructu-

ren waardoor een knappend geluid ontstaat. Bij meer van deze

geluiden achter elkaar ontstaat een knetterend bijgeruis. Crepita-

ties kunnen grof zijn als slijm bevattende grotere luchtwegen

worden opengetrokken zoals bij bronchiëctasieën. Fijne crepita-

ties ontstaan als bronchioli of alveoli worden opengetrokken. Bij

emfyseem kan men soms midinspiratoire crepitaties horen. Bij

alveolaire aandoeningen zijn de bijgeruisen vooral tijdens het

laatste deel van de inspiratie hoorbaar en hebben zij doorgaans

een fijner karakter dan de vroeg-inspiratoire crepitaties. Deze

laat-inspiratoire bijgeruisen worden vooral gehoord bij begin-

nend longoedeem, longfibrose, extrinsieke allergische alveolitis

en pneumonie. Crepitaties werden vroeger ook wel ‘klinkend’

genoemd als ze ongewoon luid zijn. Dit is het geval als de hoe-


veelheid luchthoudend longweefsel tussen de plaats van ont-

staan en de plaats waar geluisterd wordt klein is, zoals bij een

pneumonie of een longfibrose. Men spreekt dan ook wel van het

kleefbandfenomeen.

Tot de bijgeruisen behoren ook die welke optreden bij pleuritis,

het zgn. pleurawrijven. Dit bijgeruis is gekenmerkt doordat het

vrijwel altijd zowel tijdens de in- als tijdens de expiratie hoorbaar

is en door een duidelijke pauze tussen het geruis dat tijdens de

in- en expiratie hoorbaar is. Bovendien lijkt het alsof pleurawrij-

ven vlak bij het oor ontstaat, het klinkt van heel dichtbij.

Door de Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten

en Tuberculose is de volgende indeling voorgesteld:

Discontinu (crepitaties)

• Hoogfrequent: fijne crepitaties

• Laagfrequent: grove crepitaties

De crepitaties worden verder nog ingedeeld in vroeg- en laat-

inspiratoire.

Continu (piepende en brommende rhonchi)

• Hoogfrequent: piepende of fluitende rhonchi

• Laagfrequent: brommende of zagende rhonchi

Figuur 1 geeft een overzicht van de bevindingen bij auscultatie

van de long.

Figuur 1: Bevindingen bij auscultatie van de long

afsluitinginspiratie afwezig pneumothorax

stilstaand diafragma

vesiculair expiratie normaal normaal

expiratie verlengd vernauwingluchtwegen

ademgeruisconsolidatie

bronchiaalopen bronchus

niet vesiculair bronchovesicular kinderen, fibrose

amforisch holte

tracheaal trachea

onduidelijk normaalstem

bronchofonie consolidatieduidelijk open bronchus

egofonie pleuravocht

onduidelijk normaalfluisterstem

duidelijk consolidatie,open bronchus

hoog vernauwingcontinu 400 Hz pneumonie> 250 ms

bijgeruisen expiratie laag vernauwing< 200 Hz luchtwegen

(secreet, tumor)

grof bronchiëctasieënpneumonie

eind alveolair (alveolitis,inspiratoir longoedeem)

discontinu< 25 ms fijninspiratie bronchiolair

vroeg- (chronische bronchitis, inspiratoir emfyseem)

klinkend consolidatie, fibrose


AANVULLEND ONDERZOEK

Voor de patiënt(e) met een respiratoire aandoening kan over de

volgende specifieke mogelijkheden tot aanvullend onderzoek

worden beschikt:

– onderzoek van het sputum;

– beeldvormend onderzoek;

– scopieën;

– histologisch en cytologisch onderzoek;

– longfunctieonderzoek, inclusief onderzoek van bloedgassen en

zuur-baseverhoudingen in arterieel bloed en inspannings -

onderzoek;

– allergologisch onderzoek.

Sputumonderzoek

In de meeste gevallen kan spontaan opgehoest sputum worden

onderzocht. De laatste jaren wordt daarnaast steeds vaker ge bruik

gemaakt van sputuminductie bij patiënten die niet spontaan spu-

tum ophoesten. Hierbij laat men de patiënt een hypertone zout-

oplossing inhaleren. Bij de meeste patiënten leidt dit tot het

ophoesten van voldoende en representatief sputum voor bacte-

riologisch en cytologisch onderzoek.

Bacteriologisch onderzoek kan plaatsvinden in het directe pre -

paraat met behulp van gram-, ziehl-neelsen- en auraminekleurin-

gen, via kweek, banaal en specifiek, en – in toenemende mate –

via moleculair-biologische technieken zoals PCR. Ook belangrijk

kan zijn de bepaling van het aantal eosinofiele granulocyten.

Het beeldvormend onderzoek bestaat uit:

– Röntgenologische technieken waarvan de belangrijkste zijn:

• de gewone thoraxfoto in voor-achterwaartse of achter-voor-

waartse en zijdelingse richting;

• computed tomography (CT-scan) welke onder meer een be -

langrijke functie heeft bij de stadiëring van bronchuscarcino-

men. Bij dit onderzoek wordt nogal eens een röntgencontrast-

middel intraveneus toegediend. Een belangrijke ont wikkeling

is de High Resolution CT (HRCT), waarbij door de afbeelding

van dunne coupes de fijnere weefselstructuur zichtbaar wordt

gemaakt. Met name bij sommige interstitiële aandoeningen



zou dit het histologisch onderzoek kunnen vervangen. Ook

kan met deze techniek het bestaan van bronchiëctasieën

worden aangetoond, zodat voor bronchografie geen indica-

tie meer bestaat. Ten slotte kan met HRCT emfyseem zicht-

baar worden gemaakt met het oog op eventuele resectie van

bullae of voor longvolumereductiechirurgie. De laatste jaren

heeft de spiraal-CT een plaats gekregen in de diagnostiek

van longembolie;

– nucleair magnetische resonantie (NMR), ook bekend als kern-

spintomografie en magnetic resonance imaging (MRI), wordt

bij het onderzoek van thoracale afwijkingen vooral toegepast

voor het vaststellen van ingroei, m.n. bij tumoren in de long-

top, en voor het vaststellen van een dreigende dwarslaesie bij

wervelmetastasen. Voordelen van dit onderzoek in vergelijking

met de verschillende computertomografische technieken zijn

onder meer a) het niet gebruikmaken van röntgenstralen, b) de

mogelijkheid het onderzoek in verschillende richtingen te

doen, c) een beter contrast tussen bloedvaten en andere weef-

selstructuren. Een nadeel is de langere onderzoekstijd;

– radionucleaire technieken; deze kunnen worden onderschei-

den in circulatie (perfusie)- en ventilatiescans. De eerste komen

tot stand via i.v.-injectie van met 99mTechnetium gemerkte mi -

crosferen van menselijk secrumalbumine, de laatste via inhala-

tie van 133Xenon of S’- Krypton. De toepassing is vooral bij de

bepaling van de links-rechtsverhouding van de longfunctie. De

toepassing voor de diagnostiek van longembolie is de laatste

jaren vervangen door een spiraal-CT of CT-angiografie. Voor

het aantonen van perfusiedefecten als restafwijking na longem-

bolieën zoals bij chronisch trombo-embolische pulmonale

hypertensie houdt het zijn toepassing. De PET-scan, een nieu-

we radionucleaire techniek, lijkt van waarde te zijn bij de dia-

gnostiek van (metastasen van) bronchuscarcinomen;

– echografie is vooral van nut voor het zichtbaar maken en aan-

prik ken van kleine hoeveelheden pleuravocht en voor het

zichtbaar maken en het nemen van cytologische puncties uit sub-

pleuraal gelegen tumoren en supraclaviculaire lymfeklieren.

Scopieën

De bij verdenking op een respiratoire aandoening toegepaste sco-

pieën zijn de bronchoscopie, thoracoscopie en mediastinoscopie.

Bronchoscopie, die tegenwoordig (voor diagnostische doeleinden

althans) vrijwel alleen met de flexibele bronchoscoop wordt ge -

daan, is van belang voor de diagnostiek van afwijkingen aan de

luchtwegen. Via de bronchoscoop kan worden gebiopteerd, gebor-

steld, gepuncteerd en gespoeld. Bijzondere toepassingen zijn:

– transbronchiale cytologische punctie van paratracheale en cari-

nale lymfeklieren;

– transbronchiale biopsie voor de diagnostiek van diffuse paren-

chymafwijkingen met een kenmerkend histologisch beeld

zoals sarcoïdose;

– bronchoalveolaire lavage (BAL), waarbij door spoelen van

perifere longdelen de samenstelling van de celpopulatie en

biochemische parameters in de alveoli, die kenmerkend kan

zijn voor een bepaald ziektebeeld, kan worden bepaald. Met

bronchoalveolaire lavage kan ook materiaal voor micro bio -

logisch, bijvoorbeeld op Pneumocystis carinii, en cytologisch

onder zoek worden verkregen.

Thoracoscopie, al dan niet met gebruikmaking van videoappara-

tuur, wordt vooral toegepast voor de diagnostiek bij het bestaan

van pleuravocht omdat met deze techniek gericht biopsieën uit

pleura parietalis kunnen worden genomen.

Andere toepassingen zijn:

– beoordeling van longoppervlak bij de behandeling van pneu-

mothorax;

– het nemen van biopten uit de long bij het bestaan van diffuse

longafwijkingen. Voor deze toepassing wordt tegenwoordig

voor al gebruikgemaakt van de video assisted thoracoscopy

(VATS), die het mogelijk maakt zonder formele thoraco tomie

met verschillende instrumenten in de thoraxholte te manipule-

ren.

Mediastinoscopie is een chirurgische ingreep waarvan de be -

langrijkste toepassing de stadiëring van bonchuscarcinomen is,

voorts de diagnostiek van afwijkingen in het middencomparti-

ment van het mediastinum. De ingreep vindt plaats via een inci-

sie in het jugulum waarna met een scoop, met de trachea als

geleide, in het mediastinum wordt doorgedrongen tot ongeveer


de hoofdcarina. Via de scoop kunnen proefexcisies vooral van

lymfeklieren worden genomen. Een variant van de mediastino-

scopie is de mediastinotomie. Dit is eveneens een chirurgische

ingreep welke plaatsvindt door via het bed van het kraakbenige

gedeelte van de tweede rib, doorgaans links van het sternum,

met een scoop in het mediastinum door te dringen. Via deze

ingreep kunnen proefexcisies uit lymfeklieren in het aortapulmo-

nale venster worden genomen wat vooral van belang is voor de

stadiëring van tumoren in de linker bovenkwab.

Sommige mediastinale lymfeklieren kunnen tegenwoordig ook

transoesofageaal worden benaderd.

Transthoracale puncties

Transthoracale puncties, eventueel onder doorlichting of onder

geleide van CT, worden genomen bij het bestaan van pleuravocht

en voor het verkrijgen van materiaal voor cytologisch, en zo

mogelijk histologisch, onderzoek uit discrete laesies in de long.

Belangrijk onderzoek in pleuravocht bestaat uit:

– bepaling van het gehalte aan totaal eiwit, LDH, glucose, amy-

lase en de pH;

– onderzoek naar de verdeling van de leukocyten;

– onderzoek naar maligne cellen;

– microbiologisch onderzoek.

Er zijn speciale naalden, onder andere die van Abrams, ontwik-

keld voor het blind nemen van biopsieën uit de pleura parietalis.

Een belangrijk toepassingsgebied is nog steeds bij verdenking op

diffuse pleura-afwijkingen met een kenmerkend histologisch

beeld zoals pleuritis tuberculosa.

Bij punctie van discrete laesies in het longparenchym wordt door-

gaans alleen materiaal geschikt voor cytologisch onderzoek ver-

kregen.

Longfunctieonderzoek

Bij het longfunctieonderzoek worden verschillende technieken

gebruikt waartoe behoren:

– spirografie;

– heliumverdunning;

– flow-volumemeting;


Figuur 2: Spirografie


– intrathoracale drukmeting via de oesofagus;

– lichaamsplethysmografie;

– diffusieonderzoek;

– inspanningsonderzoek.

De traditionele spirografie is de registratie van de door de adem-

haling van de proefpersoon teweeggebrachte bewegingen van

een op water drijvende klok. Tijdens de procedure wordt het

koolzuur door natronloog weggevangen. De verbruikte zuurstof

kan al dan niet worden aangevuld. Met spirografie (fig. 2) kun-

nen worden bepaald:

– teugvolume (TV): het normale ademvolume;

– inspiratoir reservevolume (IRV): het volume dat na een norma-

le inademing, nog maximaal kan worden ingeademd;

– het expiratoir reservevolume (ERV): het volume dat na een

normale uitademing, nog maximaal kan worden uitgeademd;

– vitale capaciteit (VC): het volume dat na een maximale uitade-

ming, maximaal kan worden ingeademd dus: ERV + VT + IRV

= VC;

– geforceerde vitale capaciteit (FVC): het volume dat na een

maximale inademing maximaal kan worden uitgeademd. De

waarde van de FVC komt alleen bij een onbelemmerde uitade-

ming met die van de VC overeen;

Figuur 3: Volumestroommeting


– geforceerde éénsecondewaarde (FEV1): dit is het volume dat na

een maximale inademing, maximaal in één seconde kan wor-

den uitgeademd.

De FEV1 / VC ratio, die bekendstaat als de Tiffeneau-ratio, is van

oudsher en nog steeds een belangrijke maat voor het al dan niet

bestaan van luchtwegobstructie.

De laatste jaren is de spirografie met de ‘natte’ spirometer volle-

dig vervangen door de flow-volumemeting.

Met heliumverdunning kan de hoeveelheid lucht die na een nor-

male uitademing in de long achterblijft, de functionele residucapa-

citeit (FRC), worden bepaald. Door van deze waarde het ERV af te

trekken wordt het residuaal volume (RV) verkregen. De som van

RV en VC vormt de totale longcapaciteit (TLC). Met heliumverdun-

ning worden alleen de ventilerende longdelen gemeten.

Met de flow-volume- of volumestroommeting (fig. 3) wordt de

bij een bepaald longvolume behorende maximale stroomsnelheid

gemeten. Tijdens de uitademing is de maximale stroomsnelheid

niet alleen afhankelijk van het longvolume maar ook van de

doorgankelijkheid van de luchtwegen en de mechanische eigen-

schappen van het, de luchtwegen omringende, longweefsel. De

grootste maximale flow tijdens de uitademing wordt bereikt op

TLC-niveau. Deze staat bekend als de peak flow en kan met een-


voudige instrumenten worden gemeten. Zij geldt, met bepaalde

beperkingen, als een maat voor luchtwegobstructie.

Met lichaamsplethysmografie kan een waarde voor het thora caal

gasvolume (TGV) worden verkregen die doorgaans overeenkomt

met de door middel van de Heliumverdunningsmethode bepaalde

waarde van de FRC. Zij valt echter hoger uit als er met gas gevulde

gebieden zijn die niet met de luchtwegen in verbinding staan, zoals

bij longemfyseem het geval kan zijn. Voorts kan met lichaams -

plethysmografie een maat voor de ademwegweerstand worden

verkregen.

Bij gelijktijdige meting van volumeveranderingen en veranderin-

gen van de intrathoracale druk via de oesofagus kan een maat

worden verkregen voor de rekbaarheid van de long, de (DV/DP).

De grootte van de compliance is recht evenredig met de grootte van

de longen. De longen zijn abnormaal rekbaar (slap) bij long emfy -

seem en verminderd rekbaar (stug) bij longfibrose. Tevens kan uit

het oppervlak van het volume-drukdiagram de visceuze adem -

arbeid, een maat voor de luchtwegweerstand, worden verkregen.

Onderzoek van de diffusie vindt plaats door de bepaling van de

opnamesnelheid van koolmonoxide (CO) uit de ademlucht. De

waarde wordt doorgaans betrokken op het longvolume en heet

dan transferfactor. De verkregen waarde geeft een indruk over

eigenschappen van de alveolocapillaire membraan. De waarde is

echter, behalve van de membraan (Dm), ook afhankelijk van het

capillaire bloedvolume van de long (Vc) en eigenschappen van

het hemoglobine (�) volgens de volgende relatie:

1/DL = 1/Dm + 1/�Vc.

Inspanningsonderzoek is vooral van belang voor meting van het

inspanningsvermogen van de patiënt. Een daling van de arteriële

zuurstofspanning tijdens inspanning wijst op een gestoorde dif-

fusie. Daarnaast kan inspanningsonderzoek een ventilatoire

beperking van de inspanningstolerantie objectiveren, alsmede

een cardiocirculatoire beperking of een conditieprobleem.

Onderzoek van het arteriële bloed op koolzuur- en zuurstofspan-

ning en zuur-base-evenwicht is een belangrijk onderdeel van het

longfunctieonderzoek. Op het gebruik en de interpretatie van de

verkregen gegevens kan in dit korte bestek niet worden ingegaan.


Allergologisch onderzoek

Dit onderzoek richt zich op het vinden van aanwijzingen voor de

aanwezigheid van een allergische reactie en op het identificeren

van verantwoordelijke allergenen.

Het allergologisch onderzoek bestaat in de eerste plaats uit het

afnemen van een gerichte anamnese. Verificatie kan plaatsvinden

langs serologische weg via RAST (radio-allergo-sorbent test) dan

wel via huidtests, welke de vorm kunnen hebben van krastests,

priktests, intracutane tests en plaktests. Zowel huidtests als sero-

logisch onderzoek hebben voor- en nadelen maar zijn ook voor

een deel complementair (zie ook hoofdstuk ‘Interventies bij ast-

ma’).

Astma en chronisch obstructief longlijden (COPD)

Prof.dr. D.S. Postma, prof.dr. W.M.C. van Aalderen

Patiënten met astma, bronchitis en emfyseem worden gekenmerkt

door chronische of steeds weerkerende hoest met of zonder

opgeven van sputum, en/of aanvalsgewijze of meer voortdurende

kortademigheid, die niet uitsluitend kan worden toegeschreven

aan andere bekende oorzaken (bijv. longtuberculose, corpus

alienum). Bij astma staat op de kinderleeftijd het hoesten meestal

op de voorgrond en bij jongvolwassenen en volwassenen de aan-

vallen van benauwdheid, al dan niet met piepen. Bronchitis en

emfyseem worden in de literatuur ook wel met chronic obstruc-

tive pulmonary disease (COPD) aangeduid. Deze term wordt ook

in Nederland toegepast om aan te geven dat de pathofysiologie

van astma en COPD in meerdere opzichten verschillend is. COPD

wordt met name gekenmerkt door chronische kort ademigheid,

die overigens nog wel in intensiteit kan variëren, en met name bij

rokers gaat dit meestal gepaard met hoesten en opgeven van spu-

tum.

Kenmerkend voor de ziektebeelden is een beperking in de maxi-

male uitademingssnelheid (luchtwegobstructie) en een toe ge -

nomen gevoeligheid van de luchtwegen voor niet-allergische

prikkels in een dosering die bij gezonde personen geen reactie

geeft (luchtwegreactiviteit).

Op oudere leeftijd is het onderscheid tussen astma en COPD niet

altijd scherp. Hoewel de uitersten van de ziektebeelden duidelijk

zijn, is er overlap in de klinische beelden en longfunctieafwijkin-

gen, waardoor het moeilijk kan zijn om een patiënt te classifi-

ceren. Zo kan astma, dat al het hele leven bestaat, op oudere

leeftijd blijvende luchtwegobstructie veroorzaken, waardoor het

moeilijk te onderscheiden is van COPD. In vrijwel alle gevallen

hebben patiënten met COPD chronische kortademigheidsklacht-

en berustend op een niet volledig reversibele luchtwegobstructie

37ASTMA EN COPD

die gedurende een aantal maanden niet noemenswaardig veran-

dert. Er bestaat veelal een verhoogde luchtwegreactiviteit en

weinig of geen verbetering in de longfunctie na gebruik van een -

b-agonist.

Door de American Thoracic Society zijn van deze drie genoemde

ziektebeelden definities op gesteld:

Astma is een klinisch syndroom, gekarakteriseerd door een ver-

hoogde luchtwegreactiviteit voor een groot aantal prikkels. De

belangrijkste symptomen van astma bestaan uit aanvalsgewijze

kortademigheidsklachten, piepen op de borst en hoesten. De

voornaamste uiting van de toegenomen luchtwegreactiviteit is

een wisselende luchtwegobstructie. De klachten kunnen intra- en

interindividueel sterk in intensiteit wisselen. Astma komt in deze

zuivere vorm het meest uitgesproken voor bij jonge mensen met

in het merendeel van de gevallen een allergie voor inhalatiealler-

genen, een volledig reversibele luchtwegobstructie en een ver-

hoogde luchtwegreactiviteit.

Chronische bronchitis is gekenmerkt door een chronische of

telkens weerkerende verhoogde slijmproductie in de luchtwegen.

Chronisch is hier gedefinieerd als dagelijks voorkomend ge du -

rende drie maanden van het jaar, op zijn minst in twee opeenvol-

gende jaren. De definitie beperkt zich tot een verschijnsel en zegt

niets over de pathofysiologie die tot het verschijnsel geleid heeft.

Vooral in de Angelsaksische literatuur is de term bronchitis ver-

bonden aan het roken van sigaretten.

Emfyseem is een anatomische afwijking, die gekarakteriseerd

wordt door een abnormale permanente luchthoudendheid distaal

van de terminale bronchioli samen met destructie van het pa -

renchym en zonder duidelijke fibrose. Klinisch geeft emfyseem

een klachtenpatroon dat vooral gekenmerkt wordt door kort -

ademigheid bij geringe inspanning, waarbij de klachten meestal

over een aantal jaren langzaam progressief zijn. Klachten door

emfyseem komen voornamelijk voor bij ouderen, die in vrijwel

alle gevallen roken of gerookt hebben.

Astma bij kinderen onderscheidt zich van astma bij ouderen

vooral in het klinische beeld. Bij jonge kinderen staan bronchi-

tisverschijnselen op de voorgrond. Zij zitten vol en hoesten, maar

38 PROF.DR. D.S. POSTMA, PROF.DR. W.M.C. VAN AALDEREN

kortademigheid en piepen op de borst komen ook veelvuldig

voor. Vanaf de kleuterleeftijd treden meer de astma-aanvallen op

de voorgrond.

Op jonge leeftijd lokken virale luchtweginfecties vooral de ziek-

teverschijnselen uit. De prognose van de piepende en hoestende

peuter is anders dan van schoolkinderen met astma. Twee derde

van de kinderen die op peuterleeftijd last hebben van klachten

van piepen, hoesten en/of kortademigheid, geneest volledig voor

het 6e levensjaar. Vanaf de kleuterleeftijd beginnen inhalatiealler-

genen, en vooral het huisstofmijtenallergeen, een grote rol te spe-

len. Maar allergie kan ook bij jongere kinderen reeds manifest

aanwezig zijn. Hoewel allergieonderzoek op elke leeftijd kan

worden verricht, zijn de uitkomsten tot in het 3e levensjaar vaak

valsnegatief. Een dergelijke negatieve uitslag bij het jonge kind

heeft geen prognostische waarde. Uitvoeren van longfunctieon-

derzoek is pas na een bepaalde leeftijd zinvol: een piekstroom -

bepaling kan vanaf omstreeks het 4e levensjaar en spirometrie

vanaf het 6e levensjaar betrouwbaar worden verricht.

Diagnostiek bij astma en COPD

De diagnose astma of COPD dient, naast de resultaten van het

lichamelijk onderzoek, vergezeld te gaan van de volgende

gegevens:

– aard en ernst van de klachten;

– aard en oorzaak van bronchusobstructie;

• allergie

• verhoogde luchtwegreactiviteit

• reversibiliteit;

– complicaties;

– frequentie van exacerbaties.

AARD EN ERNST VAN DE KLACHTEN

De klachten van patiënten met astma en COPD kunnen variëren

van licht tot ernstig, afhankelijk van de mate van luchtwegob-

structie en hyperreactiviteit. Vooral een sterke wisseling van de

luchtwegobstructie geeft aanleiding tot veel klachten. De waarde

van de anamnese voor het vaststellen van de ernst van de afwij -

39ASTMA EN COPD

kingen is echter beperkt. Een anamnese geeft meestal alleen weer

in hoeverre de klacht hinderlijk is voor de patiënt en niet hoe ern-

stig de klacht medisch gezien is. Wel draagt een goede anamnese

bij om erachter te komen voor welk allergeen een patiënt met

name gevoelig is. Vaak zijn de actuele klinische kenmerken onbe-

trouwbaar voor het inschatten van de ernst. Kortademigheid die

de hele nacht heeft bestaan, kan bij het ochtendspreekuur ver -

dwenen zijn. Jonge kinderen vertonen soms alleen hoestklachten

als uiting van astma, en hebben geen last van piepen. Bij de oude -

re patiënt is het mogelijk dat de patiënt in rust geen klachten

heeft en bij lichamelijk onderzoek geen afwijking wordt gevon-

den, terwijl er reeds emfyseem bestaat. Na een aantal kniebuigin-

gen of traplopen valt dan de kortademigheid wel op.

AARD EN OORZAAK VAN LUCHTWEGOBSTRUCTIE

Allergie

Bij kinderen en jongvolwassenen is er een sterke associatie tussen

wisselende kortademigheidsklachten en de aanwezigheid van

allergie. Allergie wordt gedefinieerd als een immunologische

reactie op soortvreemd niet-infectieus materiaal. Na expositie aan

antigeen ontstaat er een langdurige IgE-respons. Het vermogen

om IgE-specifiek gericht tegen een antigeen te vormen, hangt af

van een erfelijke aanleg en de mate van expositie aan het anti -

geen. Recent onderzoek heeft aangetoond dat de erfelijke aanleg

voor allergie door meerdere genen wordt gereguleerd, met

lokalisaties onder andere op chromosoom 5. IgE bindt zich aan

specifieke receptoren op het oppervlak van mestcellen. Na con-

tact met een specifiek allergeen wordt een groot aantal bioche -

mische processen in gang gezet (zie hoofdstuk ‘Genees middelen

bij astma en COPD’: figuur 1: p. 216). Primaire me dia toren zoals

histamine, tryptase en heparine komen vrij. Daarnaast worden in

de celmembraan lipidemetabolieten gemaakt zoals prostag lan -

dines, leukotriënen en platelet-activating factor (PAF). Dit gehele

proces leidt tot vasodilatatie, toename van permeabiliteit van de

vaatwand, contractie van bronchiaal glad spierweefsel en stimu-

latie van mucusproductie. Daarbij vindt tevens beschadiging van

het epitheel plaats. Door chemotactische eigenschappen van

metabolieten worden met name eosinofiele cellen naar de long


aangetrokken. Daarnaast worden lymfocyten aangetrokken en

geactiveerd, waarbij veel cytokinen (eiwitten) vrijkomen die op

hun beurt weer activatie van andere cellen kunnen geven. Bij

patiënten met geringe klachten als ge volg van een luchtwegob-

structie door een allergie kan men in luchtwegbiopten reeds een

uitgebreide inflammatie aantreffen met eosinofiele cellen en T-lym -

focyten. Dit wijst erop dat de luchtwegobstructie voor een groot

deel moet worden toe ge schreven aan inflammatoire proces sen; het

berust zeker niet op contractie van glad spierweefsel alleen.

Na expositie aan allergenen ontstaat een vroege bronchusobstruc-

tieve reactie die spontaan (na ca. 1 uur) verdwijnt. Een vroege

reactie berust voor een groot deel op contractie van bronchiaal

glad spierweefsel. Deze reactie is dan ook goed te blokkeren met

een b-agonist. Bij ongeveer 70% van de patiënten wordt een

vroege reactie gevolgd door een late bronchusobstructieve reactie

(ongeveer 5 tot 8 uur na de vroege reactie). Deze kan in veel

gevallen tot meer dan 24 uur na de provocatie aanhouden. De

late reactie berust voor een groot deel op inflammatoire pro ces -

sen en kan goed worden voorkomen met (inhalatie)corticoste -

roïden. Na een allergeenexpositie kan een sterke verandering

op treden van de natuurlijke wisseling in luchtwegobstructie over

de dag, waarbij met name nachtelijke kortademigheid optreedt.

Deze klacht is meestal een teken voor instabiliteit van het astma.

Diagnostiek van een allergieHet bepalen van totaal IgE in het serum is als monodiagnosticum

niet sensitief genoeg voor het detecteren van een allergie. Bij een

normaal IgE kan wel een verhoogd specifiek IgE aangetoond

worden. Bovendien kan de uitslag worden vertroebeld door

para sitaire infecties en een aantal zeldzamer voorkomende

aandoeningen. Rokers hebben vaak een verhoogd totaal IgE met

een normaal specifiek IgE tegen inhalatieallergenen. De waarde

moet gerelateerd worden aan de voor de leeftijd bekende nor -

maal waarden.

Met een Phadiatop®-test (Pharmacia Differential Atopy Test)

wordt de aanwezigheid van specifiek IgE tegen de meest voor -

komende allergenen getest. De test kent alleen een positieve en

negatieve uitslag en geeft dus niet aan welk specifiek IgE aan -

41ASTMA EN COPD

wezig is in het serum. Bij een negatieve test is de patiënt niet

allergisch voor de allergenen die in de test gebruikt worden. Er

kan echter wel een allergie bestaan voor andere allergenen! Bij

een positieve test moet door middel van specifiek IgE nog

aangetoond worden welk allergeen de boosdoener is.

Bij het aanvragen van een RAST (radio-allergo-sorbent test) moet

worden aangegeven welk allergeen onderzocht dient te worden.

Soms kan een ‘screenend’ RAST-pakket aangevraagd worden

waarin een combinatie van de meest voorkomende allergenen in

Nederland wordt getest. Het is een dure bepaling, die van

waarde is als men niet voldoende aanknopingspunten voor

allergie in de anamnese heeft, geen huidtests kan laten doen, of

als er eczemateuze huidafwijkingen zijn in het testgebied. De

uitslag wordt uitgedrukt in de volgende klassen:

– = 0 negatief

+ = 1 dubieus

++ = 2 positief

+++ = 3 sterk positief

++++ = 4 zeer sterk positief

Het Pharmacia CAP-systeem is een gevoeliger methode dan de

RAST om allergie aan te tonen. De uitslag is zowel in boven -

genoemde klassen als in internationale eenheden.

Goed uitgevoerde huidtests zijn een gevoeliger methode om

specifiek IgE aan te tonen dan serologisch onderzoek. Het is een

veilige, relatief goedkope methode. Bloedonderzoek en huidtests

omvatten diagnostiek in andere organen dan waar de klachten

gelokaliseerd zijn. In combinatie met gegevens over de ver hoog de

luchtwegreactiviteit hebben huidtests een goede voorspel len de

waarde ten aanzien van de obstructieve reactie na aller geen -

provocatie. Het is goed mogelijk dat een patiënt met een positieve

huidtest of RAST voor een bepaald allergeen geen last heeft bij

contact met dit allergeen bij gebrek aan hyperreactiviteit van het

eindorgaan (neus, ogen, long, huid). Omdat goede kwaliteits -

bewaking van zeer groot belang is, zullen huidtests (vrijwel) niet

in de huisartsenpraktijk worden toegepast, daar zij niet dagelijks

worden verricht. Wel worden zij in daarvoor adequaat uitgeruste

huisartsenlaboratoria verricht.


Verhoogde luchtwegreactiviteit

Verhoogde luchtwegreactiviteit wordt gedefinieerd als een

bronchusobstructieve reactie op een geringe niet-allergische

prikkel, die geen reactie geeft bij gezonde personen. Verhoogde

luchtwegreactiviteit kan bij vrijwel alle patiënten met astma en

het merendeel van de patiënten met COPD worden aangetroffen.

Klinisch uit dit zich als het ontstaan van kortademigheid na

expositie aan bijvoorbeeld koude lucht, mist en rook. Ook het

verschijnsel inspanningsastma kan men beschouwen als een

uiting van verhoogde luchtwegreactiviteit. De mechanismen die

ten grondslag liggen aan het fenomeen van verhoogde lucht weg -

reactiviteit zijn niet volledig bekend. Een van de belangrijkste

factoren bij het optreden ervan is allergische of niet-allergische

inflammatie, waardoor een verhoogde prikkelbaarheid van

sensibele zenuweinden, activatie van neurale banen en zwelling

van de luchtwegwand kunnen ontstaan. Een andere factor is

verstoring van de autonome regulatie van de bronchiale gladde

spier door een verhoogde activiteit van de cholinerge, en van

excitatoire non-adrenerge non-cholinerge (NANC-)systemen en

een verminderde b-adrenerge receptorfunctie.

Bij oudere, veelal niet-allergische patiënten met COPD is ook

inflammatie aanwezig, maar de cellen die hierbij betrokken zijn

verschillen van die bij allergische patiënten met astma. Vooral

mononucleaire cellen vormen hier het cellulaire infiltraat, terwijl

bij het bestaan van een allergie eosinofiele granulocyten in het

infiltraat overheersen. Het epitheel wordt tijdens het chronische

ontstekingsproces hyperplastisch. Het ontstekingsproces draagt

bij aan de luchtwegobstructie en beïnvloedt mogelijk de lucht -

weg reactiviteit.

Ten slotte is er verlies van elastische retractiekracht bij patiënten

die een luchtwegobstructie hebben ten gevolge van emfyseem.

Ook dit draagt bij tot een snellere afname van de diameter van de

luchtwegen wanneer een prikkel aanleiding geeft tot vernauwing

van de luchtwegen.

Het meten van de luchtwegreactiviteit geeft een indruk over de

ernst van de ziekte en de te verwachten hoeveelheid medicatie

die de patiënt nodig heeft om klachtenvrij te zijn. Uit onderzoek

43ASTMA EN COPD

bij kinderen en patiënten met aanwijzingen voor emfyseem is

gebleken dat het meten van luchtwegreactiviteit ook informatie

geeft over het te verwachten beloop van de ziekte. Patiënten met

een sterke luchtwegreactiviteit voor histamine hebben in het

algemeen later meer klachten en longfunctieafwijkingen.

Diagnostiek van verhoogde luchtwegreactiviteitDe mate van verhoogde luchtwegreactiviteit wordt meestal ge -

meten door middel van inhalatieprovocatietests met histamine of

methacholine. De methode waarbij gedurende een vaste tijd (2

minuten) oplopende concentraties van histamine of methacholine

via een gestandaardiseerde vernevelaar wordt geïnhaleerd, is het

meest geaccepteerd en het best omschreven. Het effect van de

inhalatie op de FEV1 wordt na iedere concentratiestap gemeten

met behulp van een spirometer. De luchtwegreactiviteit wordt

uitgedrukt als de PC20-waarde; dit is de histamine- of metha choli -

ne concentratie die een daling van 20% in FEV1 geeft vergeleken

met de uitgangswaarde (zie figuur 1).

Figuur 1: Dosis-effectcurve na inhalatie van histamine of

methacholine ter bepaling van de bronchiale prikkelbaarheid.

Als er geen daling is van de longfunctie, is de patiënt niet hyper -

reactief. Bij een daling van de FEV1 van 20% of meer wordt de test

gestopt. De drempel is dan de laatst toegediende dosis of

concentratie. Daarnaast kan men het snijpunt bepalen op 80%-

niveau. Dit punt wordt de PC20 of PD20 genoemd.

Metingen van de luchtwegreactiviteit bij patiënten met een sterk

gestoorde longfunctie hebben een beperkte waarde, omdat de

uitkomst mede afhankelijk is van de uitgangswaarde van de

FEV1. De veranderingen in luchtwegreactiviteit zijn afhankelijk

van een groot aantal factoren, die zijn weergegeven in tabel 1.

Relatie tussen allergie en hyperreactiviteitDe bronchiale gevoeligheid voor een inhalatieallergeen is groter

naarmate een patiënt meer allergisch en meer hyperreactief is.

Bovendien neemt de ernst van de luchtwegreactiviteit toe zowel

na een vroege als na een late obstructieve reactie. In het algemeen

geldt hoe ernstiger de ‘late reactie’, hoe groter de toename in

luchtwegreactiviteit en hoe langer de duur van deze toename. Zo

kan een vicieuze cirkel ontstaan waarbij de allergische patiënt

steeds meer bronchusobstructief wordt.

Tabel 1: Verandering van luchtwegreactiviteit

toename afname

spontaan’s nachts overdag

geïnduceerdvirale infecties vermindering allergeen-allergeenexpositie expositielaag-moleculaire sensitiserende medicatie:

stoffen – cromoglicine oftoxische stoffen nedocromilsigarettenrook – glucocorticosteroïdenstaken b2-adrenerge agonisten – bronchusverwijders

– leukotrieenreceptor-antagonisten


45ASTMA EN COPD

Reversibiliteit

Door de longfunctie voor en na toediening van een medicament

met een luchtwegverwijdende werking te meten, krijgt men een

indruk in hoeverre een contractie van de bronchiale gladde spier

bijdraagt aan de luchtwegobstructie. Dit kan in de huisarts -

praktijk gebeuren met een piekstroommeting of met een FEV1-

meting.

Indien de voor leeftijd en lengte voorspelde waarde van de FEV1

na het toedienen van een luchtwegverwijder niet wordt gehaald,

zijn hiervoor diverse oorzaken aan te geven. Allereerst kan het

zijn dat het luchtwegverwijdende medicament in een te lage

dosering is toegediend of de luchtwegen niet heeft bereikt door

een slechte inhalatietechniek. Daarnaast hebben luchtweg verwij -

ders geen effect op inflammatoire processen en anatomische

schade zoals emfyseem.

De spiertonus wordt bepaald door drie neurale factoren: het

cholinerge, het adrenerge en het non-adrenerge non-cholinerge

systeem.

Cholinerge systeem; de parasympathische of cholinerge zenu wen

zijn de belangrijkste bronchusvernauwende zenuwbanen in de

luchtwegen. Dit systeem kan worden onderverdeeld in het affe -

rente (sensibele) en het efferente (motore) deel. Stimulatie van de

sensibele uiteinden van de nervus vagus, de irritantreceptoren en

de C-fibres kan aanleiding geven tot een verhoogde cholinerge

activiteit. Deze receptoren worden geactiveerd bij virale infecties

en door expositie aan zwaveldioxide en ozon. Ook inflammatoire

mediatoren zoals histamine en prostaglandines zijn in staat de

sensibele zenuwuiteinden van de nervus vagus te stimuleren.

Het is daarnaast mogelijk dat beschadiging van het bronchiale

epitheel als onderdeel van het inflammatoire proces ertoe bij -

draagt dat de zenuwuiteinden gemakkelijker worden gestimu -

leerd.

Een verhoogde cholinerge activiteit kan ook worden veroorzaakt

door afwijkingen in het efferente deel van de nervus vagus,

wellicht door stoornissen ter hoogte van het ganglion van deze

zenuw. Er zijn aanwijzingen dat het ganglion een verminderde

filterfunctie heeft, waardoor meer prikkels worden doorgegeven

met als gevolg een toename van de cholinerge activiteit.


Daarnaast zijn er aanwijzingen dat de presynaptische muscarine

M2-receptoren op het zenuwuiteinde, die de afgifte van acetyl -

choline remmen (negatieve terugkoppeling), disfunctioneel zijn

bij astma.

Tot op heden zijn er geen aanwijzingen dat de muscarine M3-

receptoren op de bronchiale gladde spier bij patiënten met astma

en COPD afwijkend zouden zijn.

Adrenerge systeem; het gladde spierweefsel rond de luchtwegen

is vrijwel niet sympathisch geïnnerveerd. De bijdrage aan de

luchtwegverwijding wordt hoofdzakelijk geleverd door b2-recep -

toren op glad spierweefsel. Een verminderde b2-recep torfunctie

bij astmapatiënten is waarschijnlijk een secundair fenomeen dat

het gevolg kan zijn van een allergisch proces of therapie met b2-

agonisten, hetgeen leidt tot een desensitisatie van de b2-receptor.

De klinische relevantie van een ver slechterde b2-receptorfunctie

als contra-indicatie voor therapie met b2-agonisten is waar schijn -

lijk slechts beperkt. Vooral allergische astmapatiënten met een

vrijwel volledig reversibele luchtwegobstructie zijn sterk ge -

voelig voor non-selectieve b- blokkers, zelfs in de vorm van oog -

druppels. Het effect van deze bètablokkers is dat een ver sterkte

cholinerge activiteit meer zichtbaar wordt door remming van b2-

adrenerge activiteit. Het effect van b-blokkers is goed te

antagoneren door het geven van een anticholinergicum, bijvoor -

beeld ipratropiumbromide.

Non-adrenerge non-cholinerge systeem; de non-adrenerge in hi -

bi toire zenuwen zijn in staat een iets langer aanhoudende

relaxatie te geven van bronchiaal glad spierweefsel. Het is mo -

gelijk dat bij astma een neurotransmitter van dit systeem, waar -

schijnlijk VIP (vasoactive intestinal peptide), versterkt wordt

afgebroken of onvoldoende wordt aangemaakt. Ook is het mo gelijk

dat enzymen die bij inflammatoire processen worden vrijgemaakt

het VIP afbreken. Op dit moment beschouwt men VIP als een co-

transmitter die de cholinerge reflex afremt. Een tweede inhiberende

component van dit systeem is stikstof mon oxide (NO) dat onder

meer door neuronaal NO-synthase (nNOS) wordt gesynthetiseerd.

Het non-adrenerge non-cholinerge systeem kent ook een exci ta -

toir deel. Uit excitatoire C-vezeluiteinden worden vooral bij in -

flammatoire reacties neuropeptiden vrijgemaakt zoals sub stance

P. Dit neuropeptide kan contractie van bronchiaal glad spier -

weefsel veroorzaken en de inflammatoire reactie versterken door

oedeemvorming en mucussecretie. Door het non-adrenerge non-

cholinerge systeem kan het autonome zenuwstelsel dus een

regulerende invloed op de mate van ontsteking uitoefenen. Tot

nu toe is er echter geen therapeutische beïnvloeding mogelijk.

Figuur 2: Innervatie van het humane gladde spierweefsel rond

de luchtwegen door de drie componenten van het autonome

zenuwstelsel

Diagnostiek van reversibiliteitReversibiliteit kan getest worden met een spirometer of een

piekstroommeter. Hierbij wordt de toename van de FEV1 of

piekstroom gemeten na toediening van een luchtwegverwijder,

meestal in de gebruikelijk voorgeschreven doseringen. Voor de

Het non-adrenerge non-cholinerge zenuwstelsel (gestippelde lijnen) omvatzowel een excitatoir (neurotransmitter onder andere substance P) als een inhi-bitoir (neurotransmitter onder andere VIP (vasoactive intestinal peptide)gedeelte. �: �2-adrenerge receptor; M: muscarine M3-receptor; V = VIP recep-tor; NO = stikstof mon oxide; P = substance P receptor geklassificeerd als neur-okinine1 (NK1) receptor.

47ASTMA EN COPD


allergische patiënt zal de luchtwegverwijding met een b-agonist

beter of evengoed zijn als met een anticholinergicum. Bij de

oudere astma- en COPD-patiënten is er vaak ook een goed effect

van anticholinergica, zelfs vaak beter dan van b-agonisten. Bij de

patiënt met emfyseem zal men, door collapsneiging van de lucht -

wegen bij geforceerd uitademen, niet kunnen varen op een

piekstroommeting.

COMPLICATIES

COPD-patiënten hebben vaak bacteriële luchtweginfecties. Hier -

voor zijn twee oorzaken aan te geven:

– na een virale infectie reageert een patiënt met luchtweg ob -

struc tie, waardoor de sputumlozing bemoeilijkt wordt en bac -

teriën de kans krijgen zich te vermenigvuldigen;

– patiënten met een slechte longfunctie hebben een slechte

drainage van sputum.

Uit bovenstaande volgt dat een zeer belangrijk component van

de behandeling van een luchtweginfectie – naast uiteraard de

bestrijding van de infectie zelf – verwijding van de luchtwegen is.

Uit recent onderzoek is gebleken dat bij ambulante patiënten met

astma en COPD die met een exacerbatie bij de huisarts komen,

veelal geen infectieuze oorzaak is aan te tonen. Behandeling met

prednisolon is in die groep even effectief als behandeling in com-

binatie met antibiotica.

Therapie

De therapie bij astma en COPD dient te zijn afgestemd op de

ernst van de klachten, het opheffen van de luchtwegobstructie,

het verminderen van de luchtwegreactiviteit en het voorkomen

van afwijkingen op langere termijn. De therapie dient bij voor -

keur gericht te zijn tegen onderliggende pathofysiologische me -

chanismen die verantwoordelijk zijn voor de ziekte, waarbij men

rekening moet houden met het chronische karakter van beide

aandoeningen.

In veel gevallen is een onderhoudsbehandeling noodzakelijk. De

beslissing of onderhoudstherapie gewenst is hangt af van de

49ASTMA EN COPD

klachten, maar ook de geobjectiveerde afwijkingen spelen mee in

de afweging. Vooral in de oudere leeftijdsgroep, maar ook bij

jongeren ziet men vaak vrij ernstige afwijkingen zonder veel

klachten van de patiënt. In deze gevallen is er een discrepantie

tussen de klachten en de ernst van de longfunctieafwijkingen

(deze patiënten moeten hun luchtwegobstructie leren herkennen

om zo tot adequate therapie te komen). Ook de frequentie waarin

exacerbaties voorkomen weegt mee in de keuze van onder houds -

therapie.

De therapie bestaat met name uit inhalatietherapie. Dit heeft als

voordeel dat met veel lagere doseringen dan bij orale therapie

kan worden gewerkt en dat veel systemische bijwerkingen

kunnen worden voorkomen. Een nadeel is echter dat de vorm

van medicatie een veel uitgebreidere gebruiksinstructie vraagt

door de arts of verpleegkundige.

De voorlichting aan de patiënt bevat drie aspecten:

– techniek van inhalatiemedicatie;

– werking van verschillende medicamenten;

– veranderingen die in de medicatie kunnen worden aange -

bracht bij dreigende exacerbatie.

De inhalatiemethode kent vijf vormen:

– dosisaerosolen;

– dosisaerosolen met voorzetkamer;

– dosisaerosolen met autohaler;

– poederinhalatie;

– inhalatietherapie met behulp van een vernevelaar.

Een dosisaerosol heeft als voordeel dat het medicament snel

gebruiksklaar is, gemakkelijk kan worden meegenomen en snel

werkt. Een nadeel is dat er door veel patiënten fouten worden

gemaakt bij de inhalatie en een nauwkeurige instructie is dan ook

een vereiste (zie tabel 2). Bij een matige inhalatietechniek, vaak

berustend op een onvoldoende hand-longcoördinatie, is het

mogelijk om de patiënt een dosisaerosol voor te schrijven met een

voorzetstuk (Volumatic, Nebuhaler, Aerochamber), of gebruik te

maken van een zogenaamde ‘breath actuated’ dosisaerosol (Auto -

haler, Qvar). Vrijwel alle kinderen hebben een slechte hand-

longcoördinatie waardoor voor kinderen jonger dan 6 jaar gekozen


moet worden voor deze voorzetkamers. Bij heel jonge kinderen die

nog geen mondstuk in de mond kunnen nemen, kan gebruik wor -

den gemaakt van voorzetkamers met een maskertje (Baby haler,

metalen Nebuhaler of Aerochamber met baby- c.q. kinder masker).

In de meeste gevallen is het echter beter een poeder inhalatievorm

te kiezen (Diskhaler, Diskus, Turbuhaler, Inhalator Ingelheim, enz.)

of van een Autohaler gebruik te maken.

Alleen bij erg jonge kinderen die zelf niet actief kunnen inhaleren

of bij patiënten met zeer ernstig astma of COPD kan eventueel

een vernevelaar voor gebruik thuis worden voorgeschreven.

Tabel 2: Instructie dosisaerosol

1 Schud de dosisaerosol

2 Luister of de dosisaerosol gevuld is

3 Verwijder dop

4 Adem uit

5 Plaats aerosol in de mond met lippen en tanden om het

mondstuk

6 Adem langzaam in

7 Duw op dosisaerosol

8 Houd de adem 8 seconden in

9 Adem langzaam uit

10 Doe dop op apparaat

Sinds enige tijd is er een nieuwe klasse geneesmiddelen, de leu -

ko trieenreceptorantagonisten. Deze zijn met name gericht op

onderhoudsbehandeling en beschikbaar in orale vorm. Het enige

beschikbare middel in Nederland is montelukast. Voordeel van

deze nieuwe orale therapie is het gebruiksgemak.

51ASTMA EN COPD

Therapie bij volwassenen

ERNSTIGE KORTADEMIGHEIDSAANVAL DOOR

LUCHTWEGOBSTRUCTIE

Een ernstige kortademigheidsaanval bij een astma- of COPD-

patiënt berust altijd op een combinatie van:

– contractie van het bronchiale gladde spierweefsel;

– ontsteking en zwelling van het bronchiale slijmvlies.

Vooral bij oudere patiënten wordt de luchtwegobstructie ook

bepaald door:

– verlies van elastische retractiekrachten (emfyseem);

– slijm in de luchtwegen.

Signalen die bij een ernstige aanval passen:

– sterke dyspneu;

– zinnen niet kunnen afmaken;

– grauwe kleur;

– zweten;

– afgenomen ademgeruis;

– snelle pols;

– angst, bewustzijnsdaling;

– pulsus paradoxus.

De behandeling van een ernstige kortademigheidsaanval op basis

van een luchtwegobstructie zal in alle gevallen gericht zijn op de

twee eerstgenoemde componenten en uit de volgende elementen

(kunnen) bestaan:

– inhalatie van 2 pufjes van een b2-agonist (salbutamol, ter -

butaline); herhaal dit zo nodig bij onvoldoende resultaat na 15

minuten of combineer dit met een anticholinergicum (evt. als

combinatiepreparaat);

– bij een grote kans op een late reactie en/of ernstige ver schijn -

selen wordt begonnen met een stootkuur prednis(ol)on;

– prednis(ol)on 40 mg oraal, tenzij de situatie tot i.v.-toediening

noodzaakt, bijvoorbeeld bij braken of gebrek aan coöperatie,

bij onvoldoende effect of als de inhalatietechniek inadequaat is;

Veelal kan met bovenstaande worden volstaan. Als dit niet

voldoende is, wordt het volgende toegepast:

– theofylline 5-6 mg/kg langzaam i.v.; bij patiënten die reeds


theo fylline gebruiken wordt afgeraden extra theofylline te ge -

ven;

– zuurstof, indien geïndiceerd, 2 liter per minuut; bij patiënten

met een reeds lang bestaande respiratoire insufficiëntie 0,5 liter

per minuut;

– geef advies over zuurstofdosering tijdens vervoer naar zieken -

huis!!; bij een oudere COPD-patiënt met exacerbatie dient men

voorzichtig te zijn met zuurstoftoediening (niet meer dan 1

liter per minuut).

Als een patiënt niet wordt verwezen, kan de therapie worden

vervolgd door:

– 30 mg prednis(ol)on ged. 7-10 dagen of een afbouwschema met

prednis(ol)on 40, 35, 30, enz. tot 0 mg per dag;

– antibiotica zijn alleen geïndiceerd bij patiënten met een reeds

lang bestaande ernstige longfunctiestoornis;

– fysiotherapie alleen bij patiënten met een ernstige slijmretentie.

ONDERHOUDSTHERAPIE

Een eerste stap in elke behandeling zal zijn sanatie en ook bij

patiënten met astma stoppen met roken. Roken is in alle opzichten

slecht, maar veroorzaakt tevens dat behandeling met inhalatie -

steroïden minder effectief is. Daarnaast is er een stappenplan in

de medicamenteuze therapie. In een internationale consensus

wordt de behandeling van astma in vier stappen ingedeeld:

Stap 1: Intermitterend astma

Er is slechts incidenteel sprake van klachten (< 2x per week). De

PEF is < 80% van de norm en varieert > 20% tijdens perioden met

klachten. Therapie:

– zo nodig inhalatie van b2-agonist 10 à 15 min vóór de inspan-

ning;

– bij astma met specifieke inspanningsklachten een onderhouds-

behandeling met een leukotrieenreceptorantagonist (monte lu -

kast).

53ASTMA EN COPD

Stap 2: Mild persisterend astma

De PEF bedraagt 60-80% van de norm en varieert > 20% tijdens

perioden met klachten. Er is meer dan incidenteel gebruik van

een kortwerkende b2-agonist en de benauwdheid kan enkele

dagen blijven bestaan. Therapie:

– dagelijks anti-inflammatoire therapie per inhalatie (inhalatie -

corti costeroïd < 800 μg, of cromoglycaat);

– indien nodig ophogen van inhalatiecorticosteroïd of bij nachte -

lijke symptomen naar stap 3;

– indien nodig toevoegen inhalatie van een langwerkende b2-

agonist;

– indien nodig toevoegen van een orale leukotrieenreceptoran-

tagonist (montelukast).

Stap 3: Persisterend astma

De PEF bedraagt 60-80% van de norm en varieert > 20% over de

dag. Er zijn ondanks ophogen van inhalatiecorticosteroïden reci -

diverende klachten en nachtelijke klachten. Therapie:

– dagelijks inhalatiecorticosteroïden;

– dagelijks langwerkende b2-agonist (een combinatiepre pa raat

van inhalatiecorticosteroïd en langwerkende b2-agonist heeft

hierbij voordeel);

– dagelijks oraal leukotrieenreceptorantagonist (montelukast);

– anticholinergicum proberen;

– inhalatie van kortwerkende b2-agonist of formoterol zo no dig*;

– theofylline proberen als bovenstaande onvoldoende werkt.

* In geval van een exacerbatie van astma een kortwerkende b2-agonist gebruiken.

Stap 4: Ernstig persisterend astma

De PEF bedraagt < 60% van de norm en varieert > 30% ondanks

gebruik van therapie. Er bestaan regelmatig klachten. Therapie:

– dagelijks hoge dosis inhalatiecorticosteroïden, < 2000 μg;

– dagelijks langwerkende b2-agonist (een combinatie pre pa raat

van inhalatiecorticosteroïd en langwerkende b2-agonist heeft

hierbij voordeel);

– anticholinergicum proberen;

– theofylline proberen;

– inhalatie van kortwerkende b2-agonist of formoterol zo nodig*;

– eventueel orale corticosteroïden.


Hierna moet altijd weer een stap volgen, waarbij in een stabiele

situatie getracht moet worden de dosis inhalatiecorticosteroïden

te reduceren. De inhalatiecorticosteroïden moeten echter niet

worden gestopt terwijl langwerkende b2-agonisten wel worden

gecontinueerd. Dit kan de klachten maskeren, terwijl het inflam-

matoire proces in de luchtwegen kan doorgaan. Inhalatie cor ti -

costeroïden staan op de eerste plaats. Studies hebben aan getoond

dat combinatiepreparaten van inhalatiecorticosteroïd met langw-

erkende b2-agonist het aantal exacerbaties en ziekenhuisopnames

extra doen afnemen. Ook de compliantie van onderhoudsthera-

pie met een combinatiepreparaat is waarschijnlijk beter.

Ook het toevoegen van leukotrieenreceptorantagonisten aan

inhalatiecorticosteroïden reduceert het aantal exacerbaties.

Beide additieve therapieën aan inhalatiecorticosteroïden geven een

duidelijke verbetering, alleen ligt bij elk het accent verschillend. Zo

geven langwerkende b2-agonisten vooral een verbetering van de

longfunctie, terwijl leukotrieen receptorantagonisten vooral effectief

zijn tegen ontstekingscomponenten. Dit hangt zowel samen met

verschillen in het werkingsmechanisme (luchtwegverwijding

ver sus ontstekingsremming) als met de wijze van toediening (per

inhalationem versus per os).

Voorbeelden van bruikbare anamnestische indicatoren voor een

actieve luchtwegontsteking bij astma zijn inspanningsgebonden

luchtwegvernauwing of nachtelijk astma.

Bij dreigende exacerbaties

Instrueer de patiënt om de frequentie van de dosering van in ha -

la tiecorticosteroïden of in geval van Symbicort® dit combina tie -

preparaat van budesonide en formoterol te verdubbelen (d.w.z.

van 2 dd naar 4 dd) bij een toename van de kort ademig heids -

klachten of bij afname van de piekstroom. Bij patiënten met fre-

quen te exacerbaties is het aan te raden een recept met

pred nis(ol)on mee te geven; met de kuur kan dan onmiddellijk

worden gestart als een exacerbatie dreigt ondanks ophogen van

de inhalatiesteroïden.

55ASTMA EN COPD

Bij exacerbaties van astma

– Instrueer de patiënt om de frequentie van de dosering van

inhalatiecorticosteroïden, als hij die gebruikt, te verdubbelen bij

een toename van de kortademigheidsklachten; geef als dit niet

helpt een prednis(ol)on-stootkuur.

– Start alleen met antibiotica bij patiënten die bekend zijn met

een slechte longfunctie (slechts een klein deel van de astma -

patiënten) of als er duidelijke klinische aanwijzingen zijn voor

een bacteriële infectie (hoge en langdurige koorts, afwijkend

bloedbeeld, ernstig zieke patiënt).

COPD

De ernst van COPD bepaalt mede de therapie die ingesteld wordt

bij COPD. Op basis van de GOLD-criteria (www.goldcopd.com)

worden vier stadia onderscheiden. Voor de diagnose COPD moet

de FEV1/VC-ratio kleiner zijn dan 70%. De ernst van COPD

wordt dan onderverdeeld in vier stadia:

stadium I FEV% voorspeld > 80%;

stadium II FEV1% voorspeld 50-79 %;

stadium III FEV1% voorspeld 30-49 %;

stadium IV FEV1% voorspeld < 30 %.

De medicamenteuze behandeling van patiënten met COPD is

erop gericht symptomen zo veel mogelijk, liefst helemaal, te laten

verdwijnen, het inspanningsvermogen en de kwaliteit van leven

te verbeteren, complicaties en exacerbaties te voorkomen en te

behandelen, en vroegtijdige sterfte te voorkomen. Deze doelen

moeten bereikt worden met zo weinig mogelijk bijwerkingen van

de behandeling.

De medicatie bij patiënten met COPD (chronische bronchitis,

emfyseem) bestaat meestal in eerste instantie uit een lucht weg -

verwijder. De keus van de luchtwegverwijder wordt mede be -

paald door de al dan niet optredende verbetering van de

longfunctie na inhalatie van een b2-agonist of een anticholiner-

gicum. Daarnaast wordt de keus bepaald door subjectieve ver -

betering. Ook als de FEV1 niet verbetert, kan altijd nog een

subjectieve verbetering bestaan (verbetering kortademigheid of

inspanningstolerantie). COPD-patiënten vertonen vaak een

betere reactie op een anticholinergicum dan patiënten met astma.


De theofyllines hebben een beperkt indicatiegebied als adjuvans

bij de eerder beschreven behandeling. Tiotropiumbromide is het

langwerkende parasympathicolyticum, dat een verbetering geeft

in het FEV1 en de airtrapping. Het verbetert tevens de kwaliteit

van leven en het inspanningsvermogen en reduceert het aantal

exacerbaties. Mogelijk is een beter effect te bereiken wanneer

tiotropiumbromide wordt gecombineerd met een langwerkende

b2-agonist. Overweeg onderhoudsmedicatie met tiotropium bij

COPD-patiënten die om dringende redenen een b-blokker

moeten gebruiken.

Langwerkende b2-sympathicomimetica (salmeterol en formote-

rol) kunnen bij COPD-patiënten een gunstig effect hebben op de

longfunctie en het inspanningsvermogen. Deze luchtwegverwij-

ders verbeteren tevens de kwaliteit van leven, zoals reeds ver-

meld een belangrijke uitkomstparameter bij COPD. Ten slotte

reduceren zij ook het aantal milde exacerbaties bij patiënten met

een matig tot ernstig COPD. Overigens geven sommige COPD-

patiënten de voorkeur aan kortwerkende b-agonisten dan wel

anticholinergica, hoewel de doseringsfrequentie het gemakkelij-

ker maakt voor de meeste COPD-patiënten om langwerkende

luchtwegverwijders te gebruiken.

De plaats van inhalatiecorticosteroïden wordt steeds duidelijker

bij COPD. Studies toonden dat het aantal exacerbaties afneemt en

de symptomen verbeteren evenals de kwaliteit van leven. De

COPD-richtlijn in Nederland geeft daarom aan dat het voor -

geschreven moet worden aan patiënten met frequente exacer-

baties en tevens aan patiënten met stadium III en IV in verband

met de andere bijkomende gunstige effecten. Duidelijk is uit deze

studies dat een effect niet na een paar weken moet worden ver -

wacht, evaluatie van een effect kan het beste na enige maanden

plaatsvinden. Inhalatiecorticosteroïden blijken de achteruitgang

van de longfunctie niet te kunnen voorkomen. De combinatie van

inhalatiecorticosteroiden en langwerkende bètamimetica hebben

een gunstig effect op FEV1, symptomen, kwaliteit van leven, en

exacerbatiefrequentie ten opzichte van placebo. Het effect van de

combinatie is echter niet in alle studies groter dan het effect van

de individuele componenten. Bijvoorbeeld is de reductie in exa-

cerbatiefrequentie van circa 25% met de combinatie vergelijkbaar

met het effect van alleen het inhalatiecorticosteroïd. Het effect

57ASTMA EN COPD

van de combinatie op het FEV1 is vergelijkbaar met het effect van

alleen de langwerkende b2-agonist. Naast het combineren van de

gunstige effecten is bovendien het gemak groter van een combi-

natiepreparaat. De bijwerkingen van de combinatiepreparaten

zijn dezelfde als van de aparte middelen.

Voor antioxidantia (bijv. acetylcysteïne) geldt dat de plaats ervan

niet volledig duidelijk is. N-acetylcysteïne blijkt, naast mucoly -

tische eigenschappen, ook in staat te zijn in de luchtwegen de

concentratie van antioxidantia te verhogen. In een recente multi-

centrum dubbelblinde studie werd echter aangetoond dat dit

geneesmiddel de achteruitgang van de longfunctie niet voor-

komt, noch het aantal exacerbaties. In de subgroep die geen inha-

la tiecorticosteroïden gebruikte nam het aantal exacerbaties wel

af.

Bij exacerbaties van COPD

– Geef een prednis(ol)on-stootkuur. Het versnelt het herstel van

hypoxemie bij ernstige exacerbaties en het tempo waarin de

longfunctie zich herstelt.

– Start alleen met antibiotica bij patiënten met een slechte long-

functie of als er duidelijke klinische aanwijzingen zijn voor een

bacteriële infectie (hoge en langdurige koorts, met kleuromslag

van het sputum, afwijkend bloedbeeld, ernstig zieke patiënt);

bij patiënten met een frequente exacerbatie is het aan te raden

een recept met prednis(ol)on mee te geven; met een kuur kan

dan onmiddellijk worden gestart bij een toename van de klach -

ten.

– Fysiotherapie ter verbetering van de hoesttechniek bij patiën-

ten met sputumproductie is aan te bevelen.

Longrevalidatie

COPD geeft, naarmate de ziekte voortschrijdt, ook een aantal

extrapulmonale afwijkingen. Een patiënt met ernstige COPD ver-

liest vaak gewicht als gevolg van een slechte voedselopname in

combinatie met een verlies van energie door recidiverende in -

fecties en een hoge ademarbeid. Een goede voeding is in deze

patiëntengroep dan ook gewenst. Eventueel valt te denken aan

additionele voedingsmiddelen, bijvoorbeeld Respifor.

PROF.DR. D.S. POSTMA, PROF.DR. W.M.C. VAN AALDEREN58

De longrevalidatie richt zich verder op het omgaan met de ziekte,

het verbeteren van het uithoudingsvermogen en het goed in stel -

len van de onderhoudsmedicatie. Daarnaast worden patiënten

zelfmanagementstrategieën aangeleerd, zodat ze adequaat kun-

nen reageren op veranderingen in het ziektebeeld. Hiermee ver-

betert de kwaliteit van leven van de COPD-patiënt.

Therapie bij kinderen

Bij de behandeling van astma bij kinderen behoren uitleg van de

ziekte, uitleg over de verschillende allergische en niet-allergische

uitlokkende factoren en sanatieadviezen. Bij deze adviezen eisen

enkele binnenhuisfactoren nadrukkelijk aandacht: vocht, huis-

stofmijt, huisdieren en passief roken.

Voor de wijze waarop de medicamenteuze behandeling wordt

gegeven zijn de leeftijd en de ontwikkeling van het kind erg

belangrijk. Ook bij de peuter heeft inhalatietherapie de voorkeur.

Vanaf de geboorte kan inhalatietherapie worden gegeven met

behulp van een voorzetkamer met een maskertje (Babyhaler, met-

a len Nebuhaler of Aerochamber met baby- c.q. kindermasker) of

met behulp van een vernevelapparaat. Deze laatste methode is

echter tijdrovender en over het algemeen niet nodig. Wanneer

kinderen kunnen inhaleren met een mondstuk in hun mond, kan

worden overgegaan op Nebuhaler, Volumatic, enzo voort. Weer

wat oudere kinderen (6 tot 8 jaar) kunnen over het algemeen

worden overgezet op poederinhalatoren of op inhalatie door

middel van de Autohaler. Er moet steeds individueel worden

gekeken welke inhalatievorm optimaal is.

ACUTE ASTMA-AANVAL

Signalen die bij een ernstige aanval passen: weinig beweeglijk

kind, niet geneigd tot contact, sterke dyspneu, afgenomen adem -

geruis, snelle pols, grauwe kleur, zweten, angst en bewustzijns-

daling.

Ook de behandeling van een astma-aanval bij kinderen berust

enerzijds op luchtwegverwijding en anderzijds op behandeling

van toegenomen inflammatie. Met behulp van een voorzetkamer

59ASTMA EN COPD

(voor peuters Babyhaler, metalen Nebuhaler of Aerochamber;

voor oudere kinderen Volumatic of Nebuhaler) kan met een

dosis aerosol een b2-agonist (2 pufjes à 100 μg) worden geïn-

haleerd, zo nodig kan dit na 20 minuten worden herhaald.

Wanneer niet naar het ziekenhuis wordt verwezen, dient af

gesproken te worden dat maximaal 6-8 dd 200 μg van een b2-ago-

nist per dosisaerosol kan worden gegeven. Het toevoegen van

een anticholinergicum (ipratropiumbromide) heeft een gering

additief luchtwegverwijdend effect bij kinderen ouder dan 1 jaar

en is alleen tijdens behandeling in het ziekenhuis geïndiceerd.

Wanneer een benauwd kind een periode van ongeveer 3 uur niet

kan overbruggen zonder extra luchtwegverwijdende medicatie,

is dit een reden om contact met een arts te zoeken. Deze kan dan

opnieuw de ernst van de aanval inschatten.

Overweeg een prednis(ol)on-stootkuur (1-2 mg/kg tot een maxi-

mum van 40 mg gedurende ten minste 5 dagen). Vooral bij jonge

kinderen niet te lang wachten met overleg met de kinderarts.

Bij minder ernstige aanvallen kan tijdelijk de inhalatiecortico -

steroïddosis worden verviervoudigd en de b2-agonist enkele

weken worden doorgegeven.

ONDERHOUDSTHERAPIE

Bij de therapiekeuze is de ernst van het astma van belang. De

definities hiervoor zijn:

– Licht astma: niet vaker dan 1x per maand een exacerbatie*,

regelmatig perioden zonder klachten, incidenteel gebruik van

b2-agonisten (< 2-3 u per week), expiratoire piekstroomampli-

tude** < 20%.

– Matig astma: exacerbaties 1 u per week tot 1x per maand,

regelmatig klachten, dagelijks gebruik van b2-agonisten, sta bi -

li satie met begindosering van een inhalatiecorticosteroïd, expi-

ratoire piekstroomamplitude 20-30%.

– Ernstig astma: exacerbaties > 1 u per week, dagelijks symp-

tomen in wisselende mate, matige reactie op dagelijks gebruik

van b2-agonisten en/of begindosering van een inhalatiecorti-

costeroïd, expiratoire piekstroomamplitude > 30%.

* Een exacerbatie is een verandering van het basale klachtenpatroon die een reden

vormt tot een hulpvraag.

** Avondpiekstroom – ochtendpiekstroom/gemiddelde piekstroom u 100%


Er wordt een behandelingsschema van drie stappen gehanteerd.

De hieronder genoemde doseringen zijn van toepassing op

kinderen van alle leeftijden.

Stap 1: incidenteel gebruik van luchtwegverwijders

Niet vaker dan 1 dd. Hiervoor kunnen kortwerkende b2-agonis-

ten worden gebruikt. Controleer voordat in het schema de vol-

gende behandelstap wordt overwogen of de patiënt adequaat

inhaleert.

Inspanningsklachten door de astma kunnen voorkomen worden

door kort voor de inspanning een b2-agonist te inhaleren. On der -

houdsbehandeling met montelukast is geregistreerd om inspan-

ningsklachten te voorkomen.

Stap 2: onderhoudsbehandeling met een inhalatiecorticosteroïd

Zo nodig incidenteel een kortwerkende b2-agonist

plus:

beclometason of budesonide 2 dd 200 μg, of fluticason 2 dd 100 μg.

Stap 3: ophogen onderhoudsdosering met een inhalatiecortico -

steroïd


plus:

beclometason of budesonide 2 dd 400 μg, of fluticason 2 dd 250 μg.

OF

Stap 3: toevoegen van een leukotrieenreceptorantagonist


plus:

naast de dosering van het inhalatiecorticosteroïd genoemd in

stap 2: toevoegen montelukast 1 dd 4 mg (2-5-jarigen), 1 dd 5 mg

(6-14-jarigen), 1 dd 10 mg (15 jaar en ouder).

OF

Stap 3: toevoegen van een langwerkende b2-agonist


ASTMA EN COPD 61

plus:

naast de dosering van het inhalatiecorticosteroïd genoemd in

stap 2: toevoegen salmeterol 2 dd 50 mg of formoterol 2 dd 12

mg. NB. Overwogen kan worden een combinatiepreparaat van

een langwerkende agonist en inhalatiesteroïd op dit moment te

gebruiken.

Bij de behandeling van astma van kinderen zijn alle drie opties

genoemd onder stap 3 mogelijk. Individueel moet bepaald

worden of ophogen van de onderhoudsbehandeling met een in -

ha latie corticosteroïd of het toevoegen van een leukotrieen re -

ceptor anta go nist of een langwerkende b2-agonist na stap 2 de

meeste effec tiviteit biedt. Overwogen kan worden een com bina -

tie pre paraat van inhalatiesteroïd en langwerkende b2-agonist te

gebruiken.

Overweeg bij een forse verergering van klachten een kortdu rende

predniso(lon)kuur.

Afbouwen van de onderhoudsmedicatie

Het is noodzakelijk om tijdens elke stap te overwegen of er niet

kan worden afgebouwd. Dit kan worden geprobeerd als een

patiënt langere tijd symptoomvrij is. Wanneer er alleen sprake is

van seizoensgebonden klachten, probeer dan aan het einde van

het seizoen het inhalatiesteroïd te stoppen.

Respiratoire insufficiëntie en cor pulmonale, inclusief SAS

Prof.dr. J.-W.J. Lammers

Wanneer de primaire functie van de long – zorg dragen voor een

adequate gasuitwisseling – tekortschiet, spreekt men van respira-

toire insufficiëntie. Vanzelfsprekend wordt dit zichtbaar in het

zuurstof- (en kooldioxide)gehalte van het arteriële bloed.

Men spreekt van een partiële insufficiëntie indien alleen het

zuur stofgehalte te laag is (= hypoxemie) en van een totale insuf-

ficiëntie indien naast de hypoxemie, bovendien het kooldioxide-

gehalte te hoog is (= hypercapnie).

Men maakt verder onderscheid tussen acuut optredende en chro-

nisch aanwezige respiratoire insufficiëntie. De acute respiratoire

insufficiëntie is vaak levensbedreigend, terwijl een chronische

respiratoire insufficiëntie, door het veelal langzame ontstaan en

de daardoor mogelijke aanpassingen, jarenlang goed verdragen

kan worden. Op deze chronisch respiratoire insufficiëntie kunnen

zich dan acute verergeringen voordoen, zoals bij COPD in het

kader van luchtweginfecties, die dan weer levens bedreigend

kun nen zijn.

Klachten

Respiratoire insufficiëntie komt soms voor bij een ventilatoire in -

sufficiëntie. Bij de ventilatoire insufficiëntie is er een afname van

ventilatoire parameters, zoals de vitale capaciteit, de één-secon-

decapaciteit, enzovoort. Patiënten met een ventilatoire insuffi-

ciëntie zullen meestal klagen over bij inspanning toenemende

kortademigheid. Er behoeft bij hen evenwel, ook tijdens die

inspanning, geen respira toire insufficiëntie te bestaan: de bloed-

gassen in rust en tijdens arbeid gemeten kunnen normaal zijn.

Alleen bij ernstige vormen van ventilatoire insufficiëntie zal ook

een respiratoire insufficiëntie (= gestoorde bloedgassen) op gaan

treden. Daar en tegen kunnen patiënten met een respiratoire insuf-

ficiëntie, bijvorbeeld ten gevolge van een diffusiestoornis in de

long, flink gestoorde bloedgaswaarden vertonen, zonder noe-

menswaardige klachten daarvan.

Met name als de respiratoire insufficiëntie zich langzaam in ernst

toenemend ontwikkeld heeft, blijven klachten als gevolg daarvan

langdurig uit. De klachten die zich dan kunnen voordoen zijn

veelal algemene bij de hypoxemie (tabel 1) en hypercapnie (tabel

2) pas sende verschijnselen, die de gedachten van de onderzoe-

kende arts niet primair in de richting van een longaandoening

zullen leiden. Natuurlijk zijn deze verschijnselen afhankelijk van

de ernst van de bloedgasstoornis.

Oorzaken

De oorzaken van de partiële respiratoire insufficiëntie (= hypoxe-

mie) betreffen diffusiestoornissen (tabel 3) en ventilatie/door stro -

mings stoornissen (tabel 4) van de long. Daar CO2 in waterig

milieu een circa twintigmaal betere oplosbaarheid heeft dan O2,

treffen wij een hypercapnie uitsluitend aan op basis van alveolai-

re hypoventilatie, gecombineerd met hypoxemie als totale respi-

ratoire insufficiëntie (tabel 5).

RESPIRATOIRE INSUFFICIËNTIE EN COR PULMONALE, INCL. SAS 63

Tabel 1: Klachten en symptomen van hypoxemie

hypoxemie klachten symptomen

PaO2 in mmHg

c.q. kPa

> 70 mmHg c.q. geen afneming nachtelijk

> 9,3 kPa gezichtsvermogen

60-70 mmHg c.q. hoofdpijn, hyperpneu,

8-9,3 kPa duizeligheid, tremor

dyspneu

50-60 mmHg c.q. slechter zien, cyanose,

6,7-8 kPa misselijkheid zweten

40-50 mmHg c.q. dubbelzien, tachycardie,

5,3-6,7 kPa geheugenverlies, gebrekkige inprenting,

verwardheid coördinatiestoornis

30-40 mmHg c.q. slaperigheid, slissen, bemoeilijkte

4-5,3 kPa collapsneiging spraak

20-30 mmHg c.q. bewusteloosheid na

2,7-4 kPa uren

< 20 mmHg c.q. bewusteloosheid na

< 2,7 kPa minuten, convulsies

PaO2 = arteriële zuurstofspanning, normaal > 90 mmHg c.q.

> 12 kPa

PROF.DR. J.-W.J. LAMMERS64


Tabel 2: Klachten en symptomen van hypercapnie

hypercapnie klachten symptomen

PaCO2 in

mmHg c.q. kPa

40-60 mmHg c.q. dyspneu, bemoeilijkte

5,3-8 kPa hartkloppingen ademhaling,

tachycardie,

bloeddrukstijging

60-80 mmHg c.q. hoofdpijn vergrote hersendruk

8-10,7 kPa

80-100 mmHg c.q. opwinding, verhoogde liquordruk,

10,7-13,3 kPa onrust papiloedeem

> 100 c.q. mmHg c.q. sufheid

hersenoedeem, coma

> 13,3 kPa

PaCO2 = arteriële kooldioxidespanning, normaal 35-45 mmHg

c.q. 4,7-6 kPa


Tabel 3: Diffusiestoornissen

Verdikking van de alveolocapillaire membraan

longoedeem

viruspneumonie

alveolitiden

longfibrose

pneumoconiosen

lymfangitis carcinomatosa

Verkleining van het diffusieoppervlak

resectie van (grote) delen van de long

emfyseem

longfibrose

Tabel 4: Ventilatie/doorstromingsstoornissen

rechts-linksshunts in de long

bijvoorbeeld de ziekte van Rendu-Osler-Weber

ongelijkmatige verdeling ventilatie/doorstroming

met name bij emfyseem


Tabel 5: Oorzaken hypoventilatie (= hypoxemie + hypercapnie)

neurogeen sedativa, narcotica

hersenstamtumoren

poliomyelitis

syndroom van Guillain-Barré

hoge dwarslaesie

centraal slaapapneusyndroom

myogeen myasthenie

spierziekten

diafragma paralyse

adipositas

thoraxwand kyfoscoliose

ziekte van Bechterew

ribfracturen

pleura veel vocht (pleuritis)

veel lucht (pneumothorax)

long ernstige obstructie luchtwegen bij astma en COPD

uitvallen van zeer grote delen van de

long (tbc, tumor, pneumonie, resectie)

longoedeem met name het niet cardiale longoedeem

of adult (acute) respiratory distress syndrome

(ARDS)

bovenste obstructief slaapapneusyndroom

luchtwegen

Het tijdsbeloop van het ontstaan van respiratoire insufficiëntie

kan bij de verschillende oorzaken sterk variëren. Acuut ontstaat

de respiratoire insufficiëntie bijvoorbeeld bij poliomyelitis, bij

traumata waardoor een hoge dwarslaesie ontstaat, bij near-drow-

ning met ademstilstand, bij pleuritis, bij pneumothorax, bij status

asthmaticus, bij pneumonie en acuut longoedeem.

Een zich langzaam in de loop van maanden tot jaren ontwikke-

lende insufficiëntie ziet men bij COPD, longfibrose, veel spier-

ziekten waarbij geleidelijk ook de ademhalingsmusculatuur gaat

meedoen (bijvoorbeeld neuromusculaire dystrofie van Duchen-

ne). Verder bij ziekten van de thoraxwand en wervelkolom zoals

kyfoscoliose en de ziekte van Bechterew.

Een bijzondere vorm van respiratoire insufficiëntie wordt ge -

vormd door het zogenaamde adult (acute) respiratory-distress

syndrome (ARDS). Hierbij is er sprake van plotseling optreden

van ernstige kortademigheid en cyanose gepaard gaande met

diffuse, dubbelzijdige longafwijkingen. Er is sprake van lekkage

van vocht en ontstekingsmateriaal naar de alveoli waardoor een

acute hypoxemie ontstaat welke in korte tijd zodanig progressief is

dat beademing met positieve eindexpiratoire druk (PEEP) nood-

zakelijk is. Er zijn vele oorzaken voor het ontstaan van ARDS; als

belangrijkste kunnen genoemd worden: aspiratie, inhalatie van

toxische gassen, infecties, shock, anafylactische reacties op me di -

ca menten, traumata, verbrandingen en bestrijdingsmiddelen.

Naast beademing met PEEP zal de therapie gericht moeten zijn

op het grondlijden en voorkomen van complicaties. De prognose

is wisselend en wordt mede bepaald door het grondlijden en de

snelheid van behandeling. Desalniette min is de mortaliteit nog

steeds ruim 40%.

Sommige vormen van respiratoire insufficiëntie doen zich op min

of meer vaste tijdstippen voor, zoals het slaapapneusyndroom

(SAS). Hierbij ontstaan gedurende de slaap perioden van hypo-

ventilatie op basis van een obstructie van de farynx door tijdens

de slaap verslappende musculatuur, waarbij onder andere de

tong de doorgang van de neus-keelholte afsluit (obstructief SAS).

Het betreft hier veelal te dikke mensen met een korte nek die tij-

dens de slaap veel snurken. Tijdens de apneu zijn er wel thorax-

68 PROF.DR. J.-W.J. LAMMERS

en diafragmabewegingen. Over dag bestaat bij hen als regel geen

hypoventi latie. Een bijzondere vorm hiervan is het syndroom van

Pickwick, voorkomend bij zeer dikke mensen met, behalve nach-

telijke – voornamelijk obstructieve – slaapapneu, overdag wél

een uitgesproken hypoventilatie met hypersomnolentie.

Ook kunnen er centrale (neurogene) oorzaken voor hypoventila-

tie zijn, soms voorkomend naast de obstructieve vorm. Deze cen-

trale vorm van hypoventilatie is vooral tijdens de slaap aanwe-

zig, maar kan tevens overdag optreden. Opvallend is dan de

slaperigheid overdag. Het syndroom wordt hiernaar ook wel het

slaapafhankelijk alveolair hypoventilatiesyndroom genoemd.

Tijdens de apneu bestaat bij de zuiver centrale vorm geen activi-

teit van ademhalings spieren. Hoewel hierbij gedacht kan worden

aan beschadiging van respiratoire centra, blijft de oorzaak ervan

meestal verborgen. Ook bij histologisch onderzoek van de her -

sen stam worden gewoonlijk geen afwijkingen gezien. Men noemt

dit dan wel primaire alveolaire hypoventilatie of Ondine’s curse

(zie tabel 6).

Tabel 6: Slaapapneusyndroom (SAS)

obstructief

bij obesitas en korte hals

syndroom van Pickwick

met afwijkingen in de nasofarynx, bijvoorbeld acromegalie

centraal

bij beschadiging van respiratoire centra door tumor, bloeding,

e.d.

primaire alveolaire hypoventilatie (Ondine’s curse)

gemengde vormen

69RESPIRATOIRE INSUFFICIENTIE EN COR PULMONALE, INCL. SAS

Diagnose

Bij lichte vormen van respiratoire insufficiëntie heeft de patiënt

geen klachten en toont geen afwijkingen bij lichamelijk onder-

zoek. De diagnose van lichte vormen kan daarom alleen gesteld

worden op basis van arteriële bloedgasanalyse. Dit onderzoek is

trouwens in alle gevallen van respiratoire insufficiëntie noodza-

kelijk om de ernst van de stoornis vast te stellen.

Een duidelijke cyanose zal de arts op het spoor zetten van de

respiratoire insufficiëntie. Deze is evenwel afhankelijk van de

totale concentratie aan gereduceerd hemoglobine in het bloed; bij

een anemie is cyanose daarom slechter waarneembaar.

Daarnaast zullen zichtbare ademhalingsmoeilijkheden, van wel-

ke aard dan ook, altijd de vraag moeten oproepen of er soms een

respiratoire insufficiëntie in het spel is. Het kan echter heel moei-

lijk zijn om bij uitwendige beoordeling van de ventilatie aan de

hand van thorax- en buikbewegingen vast te stellen of de ventila-

tie voldoende is, dan wel tekortschiet. Bij aarzeling hieromtrent

zal weer meting van de arteriële bloedgassen of percutane oxy-

metrie tot de diagnose kunnen leiden.

Bij patiënten met een partiële respiratoire insufficiëntie kan er

zelfs een hyperventilatie bestaan als compensatie van de bestaan-

de hypo xemie. In dat geval zal er als regel wel een uitgesproken

cyanose zichtbaar zijn.

Voor het slaapapneusyndroom is veelal een uitgebreid onderzoek

tijdens de slaap noodzakelijk (polysomnografie). Zie ook figuur 1.

Gevolgen

Hypoxemie en hypercapnie leiden allereerst tot mechanismen die

in alle gevallen van respiratoire insufficiëntie het tekort aan O2 en

bij hypoventilatie bovendien het tekort aan CO2-afvoer trachten

te compenseren. Indien dat niet door de bestaande longaandoe-

ning onmogelijk wordt gemaakt betreft deze compensatie aller-

eerst een toeneming van de ventilatie. Verder stijgt het hartmi-

nuutvolume, merkbaar aan een verhoogde polsfrequentie.

De hypoxemie en hypercapnie leiden tot een verschuiving van de

O2-dissociatiekromme naar rechts, waardoor bij gelijkblijvende


O2-spanning in de weefsels meer O2 kan worden afgestaan. Verder

wordt meer hemoglobine aangemaakt (secundaire polycytemie).

Daar CO2 een zuur is leidt hypercapnie tot een (respiratoire) aci-

demie, die door retentie van bicarbonaat in de nieren geheel of

ge deeltelijk gecompenseerd kan worden. Een bestaande acidemie

kan hypokaliëmie tot gevolg hebben.

Naast deze compensatiemechanismen is er invloed op het vaat-

bed. Hypercapnie leidt tot stijging van de bloeddruk. De perifere

vaat weerstand van de hersenen daalt evenwel onder invloed van

hypercapnie. Te zamen met hypertensie van de grote circulatie

kan dat dan aanleiding geven tot het ontstaan van een toegeno-

men bloedflow naar de hersenen met hersenoedeem. Het vroegst

is dat bij oogspiegelen waarneembaar als oedeem van de papil

van de n. opticus. Bij toenemende ernst kan sufheid en coma op -

treden.

Hypoxemie (en hypercapnie) leiden tot vasoconstrictie in de kleine

circulatie met als gevolg het ontstaan van pulmonale hypertensie

en hypertrofie van de rechter hartkamer: ‘cor pulmonale’. Een

bestaand cor pulmonale kan bij al dan niet plotselinge vererge-

ring van een respiratoire insufficiëntie met verdere daling van de

O2-spanning (en stijging van de CO2-spanning) en verder oplo-

pen van de druk in de kleine circulatie, gaan decompenseren.

Hierbij treedt de bekende trias van halsvenestuwing, lever -

stuwing en perifere oedemen op. De perifere oedemen bevinden

zich op de laagst gelegen lichaamsdelen. Bij lopende patiënten

dus aan de voeten en enkels, maar bij bedlegerige mensen aan de

stuit.

Het cor pulmonale ontstaat op den duur ook bij het slaapapneu-

syndroom, dus bij die vormen van hypoxemie en hypercapnie

die niet gedurende 24 uur aanwezig zijn.

Therapie

Respiratoire insufficiëntie

De therapie van respiratoire insufficiëntie zal uiteraard gericht

dienen te zijn op het onderliggende lijden. Daarvoor wordt ver-

wezen naar de betreffende hoofdstukken handelend over deze

ziekten. Hier zal alleen worden ingegaan op de behandeling van

de respiratoire insufficiëntie als zodanig. Met name de acute


LIC

HA

ME

LIJ

K O

ND

ER

ZO

EK

•alg

ehel

e to

esta

nd

•g

ewic

ht:

bo

dy

mass

in

dex

•b

loed

dru

k

•h

art

ritm

e

•h

als

om

trek

•n

eus,

mo

nd

, k

eel

•th

ora

xv

orm

, -b

eweg

ing

en

•p

ercu

ssie

/au

scu

ltati

e h

art

en l

on

gen

SP

EC

IFIE

KE

DIA

GN

OS

TIE

K•

po

lyso

mn

og

rafi

e o

f

•p

oly

gra

fie

TH

ER

AP

IE•

con

serv

ati

ef (

leef

ad

vie

zen

)

•C

PA

P (

mee

st e

ffec

tiev

e th

erap

ie)

• c

hir

urg

ie:

– k

no

: o

nd

er a

nd

ere

uv

ulo

pala

tofa

ryn

go

pla

stie

k (

UP

FP

)

– k

aak

chir

urg

ie

– m

on

dh

eelk

un

dig

e p

roth

esen

AN

AM

NE

SE

•sn

urk

en

•ad

emst

op

tij

den

s sl

aap

•d

ysp

neu

, h

yp

erte

nsi

e,

slap

elo

osh

eid

•sl

aap

du

ur

•in

tox

icati

es:

– r

ok

en

– a

lco

ho

l

– m

edic

ati

e

•g

ewic

hts

ver

loo

p

AA

NV

UL

LE

ND

E D

IAG

NO

ST

IEK

•v

rag

enli

jst

•th

ora

xfo

to

•lo

ng

fun

ctie

on

der

zo

ek

•la

bo

rato

riu

mo

nd

erzo

ek:

– H

b, H

t

– a

rter

ieel

– b

loed

gas

– T

SH

•co

nsu

lt:

– k

no

-art

s

– k

aak

chir

urg

– c

ard

iolo

og

Figuur 1: Beslisboom diagnostiek en behandeling SAS


respiratoire insufficiëntie kan levensbedreigend zijn, zodat maat-

regelen die zorg dragen voor een adequate O2-toe voer en, bij

hypo ventilatie bovendien CO2-afvoer, moeten worden genomen.

ZuurstoftoedieningMen dient hierbij op de hoogte te zijn van het feit dat bij patiën-

ten die reeds een verhoogde CO2-spanning hebben, de regeling

van de ventilatie voornamelijk via de O2-spanning verloopt.

Extra O2-toediening kan dan ook een toenemende hypoventilatie

met respiratoire acidemie tot gevolg hebben. Bij deze patiënten

(voornamelijk lijders aan COPD) moet men dus zeer voorzichtig

zijn bij het toedienen van extra O2.

Bij chronische vormen van hypoxemie kan min of meer permanen-

te O2-toediening nodig zijn. Men zal daar over het algemeen pas

toe overgaan als de arteriële O2-spanning, ook na instelling van een

goede therapie voor de onderliggende ziekte, zonder extra O2-toe-

diening, in rust niet meer boven waarden van 60 mmHg c.q. 8 kPa

uitkomt. Wil in dat geval de O2-toediening zinvol werkzaam zijn

ter voorkóming van een (gedecompenseerd) cor pulmonale en ook

invloed hebben op de vaak frequent noodzakelijke ziekenhuis -

opnamen ten gevolge daarvan, dan is toediening van extra O2

gedurende ten minste 15 uur per et maal noodzakelijk. Een dergelij-

ke behandeling wordt in het ziekenhuis ingesteld; na instelling kan

deze thuis worden voortgezet. Men spreekt in deze situatie van

onderhoudsbehandeling met zuurstof thuis (OZT). De Nederlandse

Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose (NVALT)

heeft over OZT een richtlijn vastgesteld.

Toediening van zuurstof kan plaatsvinden met verschillende toe-

dieningssystemen zowel wat betreft de katheter als het systeem

waarmee zuurstof wordt gegenereerd. De intranasale katheter is

simpel, maar blijkt in de praktijk voor zuurstoftoediening thuis

lastiger te zijn en daarvoor in de plaats wordt meestal een zoge-

naamde neusbril gebruikt. Recent is er een nieuwe ontwikkeling

waarbij er rechtstreeks transtracheaal een microkatheter wordt

ingebracht welke het voordeel heeft dat dit voor de patiënt cos-

metisch aantrekkelijker is en een zuurstofbesparing van 50% kan

betekenen. Daar tegenover staat dat dit alleen geïndiceerd is

wanneer zuurstof daadwerkelijk 24 uur per dag wordt gebruikt.

Inbrengen van een dergelijke transtracheale katheter wordt tot op


heden slechts door enkele centra gedaan. De zuurstoftoedie-

ningssystemen bestaan uit metalen O2-cilinders, zuurstofcon -

centrators of het vloeibare zuurstofsysteem. De metalen O2-cilin-

ders worden nog het meest toegepast en zijn als systeem zeer

betrouwbaar. Als nadeel geldt dat de kosten relatief hoog zijn, het

gewicht hoog is en de capaciteit en daarbij ook de actie radius van

de patiënt beperkter is. Een zuurstofconcentrator waar mee het

kooldioxide en stikstof uit de lucht wordt verwijderd zodat alleen

zuurstof kan worden toegediend, heeft het voordeel dat het

goed koop is en dat er een hogere zuurstofstroom mee bereikt kan

worden; als nadeel geldt dat elektriciteit nodig is, het systeem

niet erg handelbaar is en nogal eens overmatig geluid produceert.

Het vloeibare zuurstofsysteem dat geleidelijk aan wordt geïntro-

duceerd, heeft het voordeel dat het een hoge capaciteit heeft,

betrouwbaar is en simpel in het gebruik voor de meeste patiën-

ten. Daar tegenover staat dat de beschikbaarheid nog be perkt is

en de kosten relatief hoog zijn.

Vergroting kooldioxideafvoerEen te hoge CO2-spanning kan uitsluitend via kunstmatige venti-

latie geheel of gedeeltelijk worden gecorrigeerd.

Beademing wordt verricht via een tijdelijke, door neus of mond, of

meer blijvend door een tracheostoma ingebrachte, endotracheale

canule. Allerlei soorten van beademingsmethoden en -apparatuur

kunnen daarbij worden benut. Bij een aantal patiënten is het mo -

gelijk endotracheale beademing te voorkomen of uit te stellen

door non-invasieve positieve drukbeademing. Hierbij wordt ge -

bruik gemaakt van een neus-mond- of gelaatsmasker.

De moderne ontwikkeling van de apparatuur maakt het tegen-

woordig mogelijk patiënten met een complete respiratoire insuffi-

ciëntie door bepaalde oorzaken, thuis te beademen. Tot degenen

die voor thuisbeademing in aanmerking komen behoren onder

andere patiënten met weinig progressieve vormen van neuro-

musculaire aandoeningen, met ernstige scoli ose, terwijl tegen-

woordig ook wel bij patiënten met ernstige vormen van COPD of

cystische fibrose de indicatie tot thuisbeademing wordt gesteld.

Voor de toepassing van ademhalingsstimulantia wordt verwezen

naar het hoofdstuk Adem ha lings stimulantia.


RESPIRATOIRE INSUFFICIENTIE EN COR PULMONALE, INCL. SAS 75

(Gedecompenseerd) cor pulmonale

Het gedecompenseerd cor pulmonale kan op de gebruikelijke wijze

behandeld worden. Men moet zich bewust zijn dat de kans op com-

plicaties ten gevolge vandigitalistoediening bij cor pulmonale hoog

is.

Slaap-apneusyndroom (SAS)

Er zijn allerlei chirurgische ingrepen bedacht om de doorgankelijk-

heid van de luchtwegen bij het obstructieve SAS te bevorderen,

meestal met matig succes. De beste therapie is hier vermageren en

een behandeling gedurende de nacht met ‘continuous positive air-

way pressure’ dievia een neuskap vanuit een luchtcompressor

wordt onderhouden (nasale CPAP). Bij de centrale vormen van het

SAS blijken ademhalingsstimulantia weinig verbetering te bren-

gen.

Therapieschema

O2-toediening

per neussonde

per intratracheale katheter

Algemeen

vermijden van alcohol en sedativa

vermageren bij obstructief SAS

Beademing

nasale CPAP bij obstructief SAS

via een gelaatsmasker

via een door neus/mond of tracheostoma ingebrachte endotra-

cheale canule

elektrostimulatie diafragma

Medicamenten

(ademhalingsstimulantia: doxapram)

bij cor pulmonale: diuretica, digitalis

Infecties van de luchtwegen en cystische fibrose

Prof.dr. J.C. de Jongste, prof.dr. H.C. Hoogsteden,dr. J.C. de Jong, prof.dr. A.D.M.E. Osterhaus, dr. M. Bakker

RINITIS, NASOFARYNGITIS

Sereuze of mucopurulente neusuitvloed, passagebelemmering,

minimale algemene verschijnselen; meestal geen koorts.

Etiologie. Doorgaans viraal (rino-, para-influenza-, respiratoir

syncytieel (RS-)virus e.a.). Bij langdurige rinitis en purulent

secreet is een secundaire bacteriële infectie (streptokokken,

Haemophilus influenzae) mogelijk. Personen met overgevoelig

neusslijmvlies, meestal op basis van allergie, hebben vaak een

niet-infectieuze chronische rinorroe met verstopping, jeuk en nie-

zen. Het secreet is dan helder en bevat eosinofielen.

Complicaties. Bij zuigelingen obstructieve hypo- of apneu, voor-

al tijdens de slaap; exacerbatie astma en/of COPD; sinusitis.

Therapie. Bij obstructie eventueel neusspoelen met NaCl 0,9% 2 à

4 dd 5-10 ml beiderzijds; lokale decongestiva zoals xylomethazo-

line 0,05-0,1 % (voor het slapengaan).

Géén antibiotica.

Prognose. Gunstig.

ADENOÏDITIS

Typische kleuteraandoening. Purulente rinorroe, mondadem -

haling (‘facies adenoidalis’), snurken, soms doofheid ten gevolge

van afsluiting van de tuba Eustachii. Halskliervergroting; slechte

eetlust; bij opwekken van de wurgreflex loopt soms purulent

secreet langs de achterste farynxwand: postnasale drip.

Etiologie. Bacteriële infectie met streptokokken of H. influenzae.Complicaties. Otitis media acuta/chronica; gehoorsverlies.

Therapie. Zo nodig neusspoelen of decongestiva (zie bij rinitis).

INFECTIES LUCHTWEGEN EN CYSTISCHE FIBROSE 77

Antibiotica alleen indien de ernst van de klachten hiertoe aanlei-

ding geeft: amoxicilline is eerste keus. Infecties met streptokok-

ken kunnen met penicilline worden behandeld. Adenotomie of

tonsillectomie moet niet lichtvaardig worden uitgevoerd, omdat

de waldeyerring een belangrijke functie heeft bij de afweer tegen

infecties. Indicaties zijn ernstige hypertrofie die de ademweg

obstrueert en slikproblemen geeft, of frequente (bijvoorbeeld

meer dan 5x per jaar) infecties; recidiverende otitiden met

gehoorstoornissen.

Prognose. Gunstig, spontane verbetering is regel; doofheid kan

ontstaan bij chronische middenoorproblematiek.

FARYNGITIS, TONSILLITIS

Keelpijn, slikklachten, halskliervergroting; hyperemie farynx-

wand, vergrote tonsillen met soms purulent beslag of pusprop-

pen in crypten. Bij jonge kinderen soms nekstijfheid.

Etiologie. Meestal viraal (rino-, corona-, para-influenza-, influenza-,

RS-, adeno-, epstein-barrvirus, hiv, coxsackie-A-, herpessimplex -

virus); 15-30% is van bacteriële origine (meestal bèta hemo lytische

streptokokken van groep A en C; soms Chlamydia pneumoniae of

Mycoplasma). Mononucleosis infectiosa (ziekte van Pfeiffer)

begint vaak met purulente tonsillitis.

Diagnostiek. Op klinische gronden kunnen virale en bacteriële

infecties niet onderscheiden worden. De kans op streptokokken -

infectie is ongeveer 50% als sprake is van tonsillair beslag +

gezwollen drukpijnlijke voorste halsklieren + koorts + afwezig-

heid van hoesten.

Een redelijk gevoelige en zeer specifieke test van streptokokken -

infectie is de streptest.

Complicaties. Peritonsillair abces (mediale verplaatsing van ton-

sil); roodvonk en, zeer zelden, artritis, nefritis, endocarditis na

bètahemolytische streptokokken groep A. Therapie tegen strepto-

kokken beschermt in belangrijke mate tegen acuut reuma maar

niet tegen acute glomerulonefritis.

Therapie. In principe geen antibiotica (zie Standaard ‘Acute

Keelpijn’ Nederlands Huisartsen Genootschap); bij aangetoonde

streptokokkeninfectie feneticilline of een macrolide; tonsillecto-

PROF.DR. J.C. DE JONGSTE ET AL.78

mie alleen bij frequent recidiverende tonsillitiden of sterke hyper-

trofie die ademhaling en slikken belemmert.

Prognose. Gunstig.

EPIGLOTTITIS

Zeldzame, foudroyant verlopende infectie van de epiglottis en

directe omgeving. Komt voor bij kleuters, piek tussen 2 en 4 jaar.

Door vaccinatie van alle zuigelingen tegen H. influenzae type b is

de incidentie van epiglottitis sterk gedaald. Snel progressief

beloop met hoge koorts, keelpijn, inspiratoire stridor en toene-

mende dyspneu. De kin wordt vooruitgestoken, kwijlen is een

opvallend constant kenmerk. Het kind maakt een ernstig zieke

indruk.

Etiologie. H. influenzae type b; bij volwassenen daarnaast ook S.pneumoniae e.a.

Diagnostiek. Zo min mogelijk verrichtingen, omdat onrust een

acute totale obstructie kan bespoedigen. Keelinspectie met spatel

dient nagelaten te worden; spoedopname is geïndiceerd. Bloed -

kweken zijn vaak positief.

Complicaties. Respiratoire insufficiëntie en overlijden door

ademwegobstructie; frequent pneumonie, zelden bacteriëmische

haarden: artritis, meningitis.

Therapie. Tijdens vervoer naar het ziekenhuis moet de huisarts

meegaan om indien noodzakelijk tracheotomie te kunnen uitvoeren

(membrana cricothyreoidea). Verder in ziekenhuis: bij kinderen is

observatie niet toegestaan, onmiddellijk endotracheale intubatie

onder narcose; in noodgevallen tracheotomie of coniotomie. Intra -

veneuze toediening van een op (resistente) H. influenzae gericht

antibioticum: cefuroxim, cefotaxim of amoxicilline/clavulaanzuur

(10-14 dagen). Na enkele dagen kan de tube worden verwijderd.

Het beleid bij volwassenen hangt meer af van de ernst: bewaking

van de patiënt is vereist.

Prognose. Alleen gunstig bij tijdige behandeling, anders vrijwel

altijd letaal.

INFECTIES LUCHTWEGEN EN CYSTISCHE FIBROSE 79

LARYNGITIS SUBGLOTTICA, PSEUDOKROEP

Toenemende heesheid en inspiratoire stridor, dikwijls in aanslui-

ting op een rinitis. Het kind heeft een schorre blafhoest en als het

vroeg in het ontstekingsproces gezien wordt een heldere stem;

deze wordt hees naarmate de stembanden mede in het proces

betrokken worden. Vooral bij kinderen van 6 maanden tot 3 jaar

oud. De stridor neemt ’s avonds geleidelijk toe, en kan overdag

verdwijnen om de volgende avond meestal in lichtere mate weer

terug te komen. Subfebriele temperatuur. Beoordeling door de

huisarts is geïndiceerd.

Etiologie. Viraal, vaak para-influenzavirus.

Diagnostiek. In typische gevallen niet nodig. In zeldzame geval-

len kan pseudokroep leiden tot ernstige obstructie die moeilijk

van epiglottitis te onderscheiden is. Geen der symptomen is

pathognomonisch. Bij twijfel handelen als beschreven onder

epiglottitis!

Complicaties. Zeer zelden respiratoire insufficiëntie en apneu

door totale obstructie.

Therapie. Eenmalige toediening van een inhalatiecorticosteroïde

in hoge dosering (bijv. budesonide 2 mg) vermindert de obstruc-

tie binnen 30-60 min en komt in aanmerking bij matige tot ernsti-

ge obstructie. Stomen is waarschijnlijk onwerkzaam en kan beter

achterwege blijven. Bij dreigende respiratoire insufficiëntie:

endotracheale intubatie.

Prognose. Vrijwel altijd spontaan volledig herstel binnen enkele

dagen.

ACUTE TRACHEÏTIS, TRACHEOBRONCHITIS

Acute infectie met hoesten, sputum opgeven, soms luchtwegob-

structie en stridor. Bij virale tracheïtis typische blafhoest. Bij bac-

teriële tracheïtis na tracheatrauma grote hoeveelheden sputum.

Retrosternale pijn. Vooral bij kinderen kunnen algemene sympto-

men als hoge koorts en malaise optreden en ze kunnen met name

bij bacteriële infecties de obstructie soms ernstig zijn. Acute bron-

chitis zonder astma of COPD heeft dezelfde verwekkers als bij

PROF.DR. J.C. DE JONGSTE ET AL.80

pneumonie buiten ziekenhuis ontstaan (tabel 1) met uitzondering

van Legionella.

Etiologie. Viraal (para-influenza-, rino-, influenza-, RS-, adeno -

virus); bacteriële tracheïtis (S. aureus, S. pyogenes, H. influenzaetype b) of Mycoplasma; bacteriële bronchitis: S. pneumoniae, H.influenzae.

Diagnostiek. Sputumkweek en grampreparaat indien afwijkend

natuurlijk beloop, dat wil zeggen indien patiënt niet na 5 à 7

dagen beter is.

Complicaties. Luchtwegobstructie; atelectasen.

Therapie. Eerst natuurlijk beloop afwachten. Bij ernstige hoest

codeïne 15 mg ’s avonds (volwassenen). Antibiotica bij bacteriële

tracheïtis: cefuroxim of amoxicilline/clavulaanzuur. Bij progres-

sieve stridor zo nodig intubatie of (in noodsituatie) tracheotomie

of coniotomie. Bacteriële bronchitis: amoxicilline, co-trimoxazol

of doxycycline.

Prognose. Doorgaans gunstig. Virale infecties herstellen spontaan

meestal snel; bacteriële infecties bij behandeling eveneens.

BRONCHIËCTASIEËN

Bronchiëctasieën zijn abnormale en permanente verwijdingen

van bronchi. Het proces is slechts bij uitzondering tot één kwab

beperkt en alleen in deze gevallen heeft resectie soms zin. Door -

gaans gaat het om diffuus door de longen verspreide afwijkingen

die een voorkeur hebben voor de onderkwabben, uitgezonderd

die voorkomen bij tuberculose, cystische fibrose (CF) en aller -

gische bronchopulmonale aspergillose.

Bronchiëctasieën zijn chronisch met bacteriën geïnfecteerd, aan-

vankelijk vooral met H. influenzae, later met S. aureus en aerobe

gramnegatieve staven zoals P. aeruginosa. Klachten bestaan uit

dagelijks hoesten met opgeven van doorgaans purulent sputum.

Exacerbaties worden uitgelokt door M. pneumoniae- en virusinfec-

ties. Er kunnen tevens neusklachten bestaan ten gevolge van

polypose en recidiverende sinusitiden.

Etiologie. Bij het ontstaan kunnen verschillende factoren een rol

spelen die enerzijds kunnen bestaan uit een lokale beschadiging

door bijvoorbeeld een ernstige infectie in de jeugd met een (ade -

no)virus, een doorgemaakte kinkhoest, tuberculose, inhalatie van

schadelijke gassen en dampen, aspiratie van een corpus alienum

of maaginhoud en anderzijds uit de predisponerende factoren bij

de patiënt zoals humorale immuundeficiëntie, mucocilaire dis-

functie zoals primaire ciliaire dyskinesie (PCD) of CF, reactieve

luchtwegen als bij astma en COPD.

Diagnostiek. De diagnose is te stellen op basis van de kenmer-

kende anamnese, het vinden van grove crepitaties en soms trom-

melstokvingers bij lichamelijk onderzoek en het aantonen van

bronchusmisvormingen door X-thorax of hogeresolutie CT-scan

(HRCT). Onderzoek naar onderliggend lijden (bijv. CF: zweettest,

PCD, nasaal NO).

Therapie. De behandeling bestaat uit het bevorderen van spu -

tum evacuatie door hoesttechnieken en veel lichaamsbeweging.

Influenzavaccinatie is geïndiceerd, antibiotica en eventueel bron-

chusverwijdende middelen tijdens exacerbaties. Hulp van een

fysiotherapeut kan zinvol zijn. De onderhoudstoediening van

antibiotica is alleen voor CF-patiënten en patiënten met diffuse

panbronchiolitis wetenschappelijk onderbouwd.

Prognose. De prognose is afhankelijk van het onderliggend lij-

den, en moet voorzichtig worden gesteld.

BRONCHIOLITIS ACUTA

Bij zuigelingen (piekleeftijd 6 maanden) voorkomende infectie

van de kleine luchtwegen die leidt tot obstructie op bronchiolair

niveau. Na een bovensteluchtweginfectie ontstaan geleidelijk toe-

nemende dyspneu, tachypneu en hyperinflatie. Koorts of subfre-

biele temperatuur. In ernstige gevallen cyanose en uitputting.

Verzwakt ademgeruis, fijne crepitaties en soms verlengd exspiri-

um met expiratoir piepen. Differentiatie van astma-aanval is

moeilijk. Astma is bij zuigelingen echter niet een waarschijnlijke

diagnose: elke eerste episode van dyspneu bij een zuigeling

dienst allereerst als virale infectie te worden beschouwd.

Zuigelingen met hoest en koorts dienen altijd door de huisarts

gezien te worden.

Etiologie. Meestal RS-virus.

81INFECTIES LUCHTWEGEN EN CYSTISCHE FIBROSE

Diagnostiek. Onderzoek van nasofarynxaspiraat kan binnen een

uur de verwekker aantonen met ELISA of immuunfluorescentie-

techniek.

Complicaties. Respiratoire insufficiëntie bij uitputting; pneumo -

thorax. Bij zuigelingen jonger dan 2 maanden geeft RS-virus kans

op apneu, en is monitorbewaking gewenst. Bij bepaalde risico -

groepen (ex-prematuren, kinderen met corvitium en longvaat-

overvulling, cystische fibrose, bronchopulmonale dysplasie) is de

mortaliteit zeer hoog, namelijk 20-30%.

Therapie. Bronchiolitis moet klinisch behandeld worden. Zuur -

stofsuppletie, zo nodig intubatie en beademing. Verneveling van

een virostaticum (ribavirine) komt in aanmerking in uitzonderlij-

ke gevallen bij risicogroepen. Corticosteroïden en antibiotica heb-

ben geen effect. Soms kan verneveling van een anticholinergicum

(ipratropium 0,25 mg/keer) of b-mimeticum enige verbetering

geven. Passieve immunisatie (palivizumab) komt in aanmerking

bij gedefinieerde risicogroepen.

Prognose. Mortaliteit circa 1%, maar veel hoger in risicogroepen.

Een aanzienlijk percentage (ca. de helft na 5 jaar) houdt na herstel

chronische luchtwegklachten gelijkend op astma. Deze hebben

een goede prognose en verdwijnen doorgaans voor de leeftijd

van 10-13 jaar.

PNEUMONIE

Ontsteking van het longweefsel waarbij alveoli zijn betrokken.

Typische pneumonieën kunnen acuut beginnen zonder prodro-

men met koude rilling, hoge koorts, septische verschijnselen. Zij

gaan dan vaak gepaard met pijn op de borst of in de flank bij

zuchten en opgeven van purulent en/of bloederig sputum. Bij

onderkwabspneumonie kan ook buikpijn optreden, vooral bij

kinderen.

Bij jonge kinderen kunnen pneumonieën met weinig specifieke

symptomen verlopen. Tachypneu en neusvleugelen kunnen de

enige aanwijzingen zijn; aanvullend laboratorium- en/of rönt-

genonderzoek is vaak noodzakelijk. Ook bij ouderen kan het kli-

nisch beeld van de bacteriële pneumonie aanzienlijk afwijken.

Het begin is dan niet duidelijk aan te geven, de temperatuurstij-

82 PROF.DR. J.C. DE JONGSTE ET AL.

ging verloopt geleidelijk en mentale verwardheid staat op de

voorgrond. Een hoge ademfrequentie is een belangrijk diagnosti-

cum.

Pneumonieën kunnen ook geleidelijker beginnen na prodomen

zoals hoofdpijn, spierpijn, keelpijn of maag-darmsymptomen.

Septische verschijnselen kunnen ontbreken. Het ziektebeeld

wordt dan vaak gekenmerkt door niet-productieve hoest en

dyspneu.

Etiologie. De etiologie hangt af van het volgende:

– plaats van ontstaan (in ziekenhuis of erbuiten);

– leeftijd van de patiënt;

– eventueel aanwezige immuunstoornis (zie ook hoofdstuk

‘Aids en andere immuunstoornissen met uitingen in de lon-

gen’);

– andere predisponerende factoren (zie tabel 1);

Zie voor verwekkers tabel 1.

Diagnostiek. Fysisch-diagnostisch: tekenen van infiltraat. Opge -

he ven of sterk verzwakt ademen kan duiden op pleuravocht; ook

kan dit het gevolg zijn van lokale obstructie, bijvoorbeeld door

corpus alienum of een tumor. Röntgenologisch: lokale bescha -

duwing, pleuravocht. Microbiologisch onderzoek van sputum met

grampreparaat. Bij circa 40% van de patiënten met thuis opgelopen

pneumonie, kan de verwekker niet worden aangetoond. Wanneer

geen sputum kan worden verkregen, kan vooral bij in ter stitiële

pneumonieën bronchoalveolaire lavage worden verricht.

Complicaties. Lokaal: abcedering (vooral S. aureus en aerobe

gramnegatieven als Klebsiella of Pseudomonas), empyeemvorming,

pericarditis. Septisch: shock, diffuse intravasale stolling, adult

respiratory distress syndrome (ARDS). Metastatisch: meningitis,

endocarditis, artritis.

NB. Recidiverende pneumonieën op dezelfde plaats zijn verdacht

voor lokale pathologie als corpus alienum of een tumor, seques-

ter, bronchiëctasieën, bronchogene cysten of andere congenitale

deformaties. Bij wisselende locaties moet gedacht worden aan

COPD (vooral middenkwab, lingula), immuunstoornissen, PCD,

CF .

Therapie. Algemeen: oxygenatie, shockbestrijding, in sommige

gevallen anti-inflammatoire therapie. Bij Pneumocystis corticoste-

roïden. Fysiotherapie kan bij een pneumonie geïndiceerd zijn


(sputumevacuatie). Specifiek: antimicrobiële middelen gericht op

verwekker (zie tabel 1). Bij thuis opgelopen pneumonie met

onbekende verwekker moet in eerste instantie gericht worden op

pneumokokken en H. influenzae.

Een goede eerste keus bij niet-ernstige pneumonie is amoxicilline.

Na influenza dient de therapie primair ook mede gericht te wor-

den op S. aureus: amoxicilline/clavulaanzuur of cefuroxim, even-

tueel gecombineerd met een aminoglycoside.

Voor een matig ernstige, buiten het ziekenhuis opgelopen pneu-

monie worden b-lactamantibiotica geadviseerd (penicilline/

amoxi cilline) Bij ernstige, buiten het ziekenhuis opgelopen pneu-

monie dient naast S. pneumoniae, S. aureus en Klebsiella, ook

Legionella pneumophila in het spectrum te worden betrokken (een

van de nieuwe chinolonen: moxifloxacine of levofloxacine of b-lactam plus fluorchinolonen/macrolide).

Profylaxe. Vaccinatie tegen influenza, pneumokokken (bij miltex-

tirpatie en hiv-positieve drugsverslaafden), H. influenzae type b

(bij kinderen).

Prognose. Deze hangt af van het verwekkende micro-organisme

en de leeftijd en conditie van de patiënt. De mortaliteit is vooral

hoog wanneer de verwekker een gramnegatieve staaf is, en de

pneumonie bij een oudere optreedt.

INFLUENZA

Influenza is een acute infectie van de luchtwegen, veroorzaakt

door het influenzavirus. Epidemieën kunnen voorkomen in de

periode november tot en met april, duren gemiddeld 8 weken,

variëren sterk in omvang en bereiken een morbiditeit van gemid-

deld 5%. De mortaliteit in Nederland over de laatste tien jaren

berekend, bedraagt gemiddeld 500 sterfgevallen per jaar. Vooral

patiënten ouder dan 65 jaar en patiënten met een verhoogd risico

door het bestaan van een onderliggend lijden behoren tot de

slachtoffers tijdens een influenzaepidemie.

Ziektebeeld. Na een korte incubatietijd van één tot drie dagen

stijgt de lichaamstemperatuur plotseling; deze kan binnen enkele

uren oplopen tot 39 °C of hoger; vooral in het begin kan koorts

het enige symptoom zijn. Koude rillingen; hoofdpijn; spierpijnen,


vooral in de ledematen, kunnen als zeer hevig ervaren worden;

malaise, gevoel van algemeen ziek zijn staat op de voorgrond;

rinitis, zo deze aanwezig is, beperkt zich meestal tot ‘natte neus’;

maag-darmverschijnselen, zelden, en dan voornamelijk bij kinde-

ren; achterste farynxwand en uvulabogen: hyperemisch met flu-

weelachtig, roodlivide aspect.

Laryngofaryngitis. Heesheid; hoest (blafhoest). Beloop: De

lichaamstemperatuur daalt lytisch na 2-4 dagen. De malaise kan 2

weken aanhouden. De patiënt heeft een lange reconvalescentie-

periode. Prognose: gunstig.

Tracheobronchitis. Retrosternale pijn; droge, weinig productieve

hoest (prikkelhoest); sputum is seromuceus, soms bloedbijmen-

ging door hyperemie van het slijmvlies van de trachea en de

bronchi. Beloop: koorts blijft langer bestaan; ziekteduur is ver-

lengd tot ongeveer 10 dagen. Prognose: gunstig.

Pneumonie. Influenzavirus kan binnen 24 tot 48 uur een pneumo-

nie veroorzaken; progressief kortademig; hypoxemie bepaalt het

klinisch beeld; hoest; sputum: dun sereus, hemorragisch aspect.

Beloop en prognose: kan binnen 3 tot 5 dagen fataal eindigen.

Etiologie. Influenza-A-virus subtypen H1N1, H1N2 en H3N2;

influenza-B-virus; infectie met het A/H1-subtype wekt geen

immuniteit op ten opzichte van het A/H3-subtype en het B-virus

en omgekeerd evenmin. Subtype A/H3 komt meer voor dan

A/H1 en B en is ook het meest pathogeen.

Diagnostiek

In typische gevallen tijdens een influenzaepidemie behoeft in de

meeste gevallen geen laboratoriumdiagnostiek plaats te vinden.

Laboratoriumdiagnostiek kan echter belangrijk zijn:

1 In de aanvang van de epidemie en af en toe daarna om de anti-

gene verwantschap tussen het vaccinvirus en het epidemievirus

vast te stellen. Indien deze onvoldoende is, dan komt voor risico-

patiënten, al zijn ze gevaccineerd, toediening van neuraminida-

seremmers in aan merking.

2 In tehuizen met risicodragers om alsnog niet-gevaccineerde

risicodragers te beschermen door influenzavaccinatie en neura-

minidaseremmers.


3 Bij transplantatiepatiënten met koorts; immunosuppressiva

omhoog bij afstoting, omlaag bij het vaststellen van influenza

of een andere virale infectie.

Virusisolatie uit neussecreet, keelwat, keelspoelsel, sputum, bron-

choalveolaire lavage, biopsie. Zo snel mogelijk na het begin van

de klinische manifestatie inzenden naar een virusdiagnostisch

laboratorium. De diagnose influenza-A en influenza-B kan in

urgente gevallen binnen 16 uur gesteld worden.

Antistofstijging in gepaarde patiëntensera tegen influenza-A- of -

B-virus. Eerste serum afnemen zo vroeg mogelijk in de ziektege-

schiedenis (binnen 5 dagen) en een tweede serum 2 tot 3 weken

na het begin van de aandoening afnemen; inzenden naar het

virusdiagnostisch laboratorium.

Therapie/profylaxe

Neuraminidaseremmers toegediend binnen 48 uur na het kli-

nisch manifest worden van de influenza-A- of -B-infectie zijn

effectief.

Antibiotica dienen niet gegeven te worden bij een ongecompli-

ceerd verlopende influenza, tenzij in de omgeving of bij de

patiënt zelf een stafylokokkeninfectie voorkomt.

Vaccinatie tegen influenza, in bijzondere gevallen gecombineerd

met neuraminidaseremmers (zie hoofdstuk ‘Influenza profy lac -

tica’).

Complicaties

Secundair bacteriële infectie kan plaatsvinden doordat het influ-

enzavirus een de-epithelisatie veroorzaakt van de luchtwegen:

– secundair bacteriële tracheobronchitis;

– secundair bacteriële pneumonie.

Beloop: de lichaamstemperatuur blijft hoog of stijgt weer; sputum

wordt mucopurulent en hemorragisch; extreme granulopenie of

extreme granulocytose; aneosinofilie; toxische verschijnselen en

anoxemie bepalen het beeld.

Prognose: onzeker.

Etiologie: S. pneumoniae en H. influenzae komen meest frequent

voor; pyogene kokken, zoals S. aureus, komen minder frequent


voor, maar zijn veroorzakers van ernstige ziektebeelden.

Therapie: antibiotica, snel insturen.

Reyesyndroom: vrij zeldzaam; encefalopathie; hersenoedeem;

epileptische aanvallen; braken; lethargie; coma; leverstoornissen.

Beloop: ontstaat ongeveer de 3e dag nadat de influenza zich mani-

festeerde; snel insturen.

Etiologie: onbekend; komt zowel bij influenza-A als bij influenza-

B voor in de leeftijdsgroep 0-18 jaar.

Prognose: ongunstig; veel patiënten sterven onder het beeld van

een toxische encefalopathie of leverinsufficiëntie.

Therapie: snel insturen.

NB. Het reyesyndroom wordt wel in verband gebracht met

bepaalde virale infecties in combinatie met aspirinegebruik.

Daarom liever paracetamol als antipyreticum bij kinderen en

adolescenten.

CYSTISCHE FIBROSE

Cystische fibrose (mucoviscoïdosis, pancreasfibrose, CF) is een

autosomaal recessief erfelijke aandoening (natale frequentie in

Nederland bedraagt ca. 1:3600) waarbij het chloridetransport

door exocriene kliercellen is gestoord ten gevolge van een muta-

tie in het CFTR-gen op chromosoom 7. Dit leidt tot een abnor-

maal taai secreet, hetgeen vooral problemen oplevert in de

luchtwegen en spijsverteringsorganen. Secundair aan obstructie

door taai secreet ontstaan enerzijds een chronische purulente

longinfectie met fibrose en destructie van longweefsel en ander-

zijds malabsorptie. De mediane levensduur van patiënten met CF

is momenteel > 30 jaar, de meeste patiënten overlijden aan respi-

ratoire insufficiëntie. De prognose is aanzienlijk beter indien

patiënten behandeld worden in een centrum waar veel ervaring

met deze aandoening bestaat.

Aan CF moet gedacht worden bij recidiverende of chronische

longinfecties, zeker als dit bestaat in combinatie met een slechte

groei en vetdiarree. Bij 5-10% van alle patiënten is de spijsverte-

ring echter normaal, zodat het ontbreken van malabsorptiever-

schijnselen de diagnose niet uitsluit. De verdenking op CF kan

worden bevestigd met een zweettest volgens Gibson-Cook, waar-


bij een verhoogd chloridegehalte (> 60 mmol Cl) bij Cl-/Na+-ratio

> 1, de diagnose bevestigt.

Met DNA-analyse kan > 95% van alle CF-mutaties bij patiënten

met het klassieke CF-fenotype worden aangetoond.

Het is belangrijk CF te herkennen, omdat goede behandeling de

levensverwachting verbetert. Bij vrijwel alle patiënten treden

luchtweginfecties op met H. influenzae, S. aureus of Pseudo monas.

Minder frequent worden infecties met Burkholderia cepacia of aty-

pische mycobacteriën gevonden. Antibiotica dienen bij CF hoog

gedoseerd en langdurig toegediend te worden omdat er veelal

een verhoogde klaring is en de micro-organismen zich moeilijk of

niet laten uitroeien. Gunstige effecten zijn beschreven van toedie-

ning van tobramycine of colistine per inhalatie, en van de onder-

houdsbehandeling met azitromycine. Optimale expectoratie vormt

een essentieel onderdeel van de behandeling. Hierbij wordt een

verneveling van humaan recombinant DNase (pulmozyme) als

mucolyticum dagelijks toegepast. Frequente diagnostiek naar

verwekkers en bacteriële resistentie is hierbij onmisbaar, het

effect van de behandeling zal zo veel mogelijk met longfunctieon-

derzoek en beeldvorming (CT-thorax) worden geobjectiveerd.

Behandeling van de luchtweginfectie bij CF-patiënten dient dan

ook door een specialist op dit gebied te worden ingesteld en

gecontroleerd. Uiteindelijk kan worden overgegaan tot een dub-

belzijdige longtransplantatie, een uiterste mogelijkheid.


89INFECTIES LUCHTWEGEN, KYSTISCHE FIBROSE

Tabel 1: Karakteristieken pneumonie

verwekker typisch/ predispositie diagnostiekatypisch

BUITEN ZIEKENHUIS ONTSTAAN

Streptococcus T na influenza, COPD, sputum:pneumoniae diabetes mellitus, gramkweek;(pneumokok) alcoholisme, i.v.-drugs bloedkweek

humorale immuniteits-stoornissen, hiv-geïnfecteerden,na splenectomie

Mycoplasma A adolescenten serologie; evt. PCR pneumoniae zelden < 10 jr

Influenzavirus A 0-2 jaar, ouderen; nasofarynxmateriaalalle leeftijden: zie en BAL: IF, kweek, hoofdstuk ‘Influenza- evt. PCR; serologieprofylactica’; epidemische periode:november-april

Respiratoir A 0-2 jaar, ouderen; als influenzavirusSyncytieel (RS-)virus epidemische periode:

november-maart

andere respiratoire A kinderen farynx/BAL:virussen (adenovirus, kweek;para-influenza en andere) serologie


röntgenbeeld* therapie** opmerkingen

lobaire/alveolaire pneu- penicilline (≥ 5 dagen), vaak koude rillingmonie, aanvankelijk soms erytromycine of i.h.a. < 24 uur weinig röntgenafwijkingen/ claritromycine temp. daling opinterstitieel penicilline

(diagnostisch!)ouderen: soms

geen koorts

vlekkerige infiltraten erytromycine of geleidelijk ontstaanuni- of soms bilateraal claritromycine (2 weken) slepende hoest, (vaak aspecifiek beeld) doxycycline myringitis bullosa

diffuse interstitiële neuraminidaseremmers, cave bacteriëlepneumonitis amantadine (binnen superinfectie met

eerste 2 dagen) S. pneumoniae,S. aureus,H. influenzaeacuut ziek methoge koorts, hoofd-pijn, spierpijn, algemene malaise

bronchopneumonie, diffuse (ribavirine-aerosol bij bij kindereninterstitiële pneumonie risicogroepen) soms bronchiolitis:

wheezing en hyperinflatielongen< 2 mnd: kans opcentrale apneus

interstitiële pneumonitis geen prognose i.h.a.lokaal of diffuus gunstig,

adeno virus: bron-chiolitis obliterans


Vervolg tabel 1: Karakteristieken pneumonie


Legionella A of T ouderen sputum/BAL:pneumophila buitenlandse reis, whirl- IF, kweek;

pool, zomer, cellulaire serologieimmuniteitsstoornissen urine: antigeen

Klebsiella T alcoholisme, diabetes sputum:pneumoniae zie gramnegatieve gramkweek

bacteriën

Staphylococus T jonge kinderen, na influ- sputum:aureus enza, i.v.-druggebruik, gramkweek;

kunstmatige beademing bloedkweek

anaeroben (T) ouderen aspiraat/BAL:(aspiratie) slikstoornissen, gramkweek

bewustzijnsstoornissen,alcoholisme, cariës

Chlamydia A adolescenten nasofarynx/BAL:pneumoniae IF, kweek

Chlamydia A contact met vogels serologiepsittaci (psittacose)

Chlamydia A neonaten (1-3 maanden) nasofarynx/BAL:trachomatis cellulaire immuniteits- IF, kweek; serologie

stoornissen

Hemophilus A of T 0-18 maanden: type b sputum:influenzae COPD: ongekapselde gramkweek

bacteriën na influenza,na splenectomie, humo-rale immuniteitsstoornissen



(bilaterale) pneumonie levofloxacine (3 weken), verwardheid,interstitieel/alveolair erytromycine, claritro- diarree, relatieve

mycine evt. + rifampicine bradycardie, (3 weken), of moxifloxacine snel progressief

lobaire pneumonie, vnl. b-lactamantibiotica zeer taai sputumrechter bovenkwab, evt. + aminoglycoside (hemorragisch)gebogen fissuur (3 weken)

holtevormende pneumonie (flu)cloxacilline na influenza:hematogeen: bilaterale hoge dosis (3 weken) fulminant beloophaarden (evt. + aminoglycoside)

holtevormend, vnl. posterieur penicilline (2-6 weken), veelal indolentsegment rechter boven/ clindamycine beloop, longabcesapicale segmenten onder- amoxicilline/ en/of empyeem kwabben clavulaanzuur

rond infiltraat (soms) doxycycline (2 weken), keelpijnerytromycine ofclaritromycine

vlekkerige reticulaire doxycycline (2 weken), hoofdpijn, infiltraten vanuit hili/basaal myalgieën,

splenomegalie

diffuse bilaterale erytromycine (2 weken), neonaten: 50%infiltraten doxycycline conjunctivitis

kind: lobaire pneumonie amoxicilline (10-14 kind: otitis,50% heeft pleuravocht dagen), amoxicilline/ meningitis,volw.: bronchopneumonie clavulaanzuur, artritis;(na influenza: alveolair) cefuroxim (alleen i.v.) empyeem




Moraxella A of T COPD sputum:catarrhalis gramkweek

Actinomycines A cariës, aspiratie BAL + biopt:israeli Gram-kweek

C. burnetii A boerderij, geiten, serologie(Q-koorts) schapen

IN ZIEKENHUIS ONTSTAAN

Gram-negatieve T ziekenhuis, sputum: gramkweek;bacteriën verpleeghuis, bloedkweek

granulocytopenie

Pseudomonas T kunstmatige beademing, sputum: gramkweek;aeruginosa granulocytopenie, brand- bloedkweek

wonden, cystische fibrose

Burkholderia T of A cystische fibrose, sputum: gramkweek;cepacea cellulaire immuniteits- PCR;

stoornis bloedkweek

OPPORTUNISTISCH1

Cytomegalovirus A cellulaire immuniteits- BAL/biopt: (CMV) stoornissen, aids IF, kweek

Pneumocystis A aids, BAL/geïnduceerdcarinii (PCP) cellulaire sputum:

immuniteitsstoornissen kleuring, IF

1. Zie ook hoofdstuk ‘Aids en andere immuunstoornissen met uitingen in de longen’



bronchopneumonie amoxicilline/clavulaanzuur(7-10 dagen), cefuroxim

niet-specifiek penicilline (hoge dosis), uitbreiding naarinfiltraat, thoraxwand doxycycline, borstwand: nabe-

clindamycine handeling 3-6 mnd.

(sub)segmentele doxycycline (2 weken) soms snel progres-infiltraten sief endocarditis,

hepatitis

alveolaire pneumonie b-lactamantibiotica op geleide(2-3 weken) sputumkweek en

grampreparaat

holtevormende pneumonie tobramycine + b-lac- snel progressief,(necrotiserend) tamantibiotica (3 weken) of hoge sterfte

quinolone

alveolaire pneumonie, i.h.a. zeer resistent cave progressiefsoms holtevorming soms co-trimoxazol fataal beloop;

bij cystischefibrose strikte isolatie

diffuse interstitiële ganciclovir (2 weken),pneumonitis foscarnet, cidofovir

diffuse bilaterale (perihilaire) co-trimoxazol, aids: sluipendpneumonitis; aids: ook pentamidine i.v.* begin* atypische presentatie, 10% normale X-thorax




Aspergillus A granulocytopenie, sputum/BAL/ fumigatus corticosteroïden, biopt: calcofluor white(invasieve long- cellulaire immuni- of zilverkleuring,aspergillose) teitsstoornissen gallactomanaan; kweek

(chronische necroti- pre-existente holten,serende longaspergil- diabeteslose)

herpessimplexvirus A cellulaire immuniteits- BAL/biopt:stoornissen, neonaten IF, kweek

varicellazostervirus A cellulaire immuniteits- farynx/BAL:stoornissen, mazelen kweek;bij volwassenen serologie

Mycobacterium A ouderen, alcoholisme sputum/BAL:tuberculosis cellulaire immuniteits- ziehl-neelsen-

stoornissen, aids, preparaat, kweeki.v.-drugs

Nocardia A cellulaire immuniteits- sputum/BAL:asteroides stoornissen gemodificeerd

ziehl-neelsen-preparaat

BAL = bronchoalveolaire lavageIF = directe immuunfluorescentieT = typische pneumonieA = atypische pneumonie



nodulaire haarden, voriconazol, itraconazol, progressieholtevorming, amfotericine B, afhankelijk vansoms wigvormig infiltraat caspofungine (≥ 4 weken) immuniteits-

stoornissen

lokaal infiltraat of amfotericine B, langzaamempyeem in holte itraconazol progressief

diffuse interstitiële aciclovir,pneumonitis foscarnet

diffuse interstitiële aciclovir huidafwijkingenpneumonitis

tuberculostatica bij aids atypischecombinatietherapie presentatie

mogelijk

nodulaire afwijkingen amikacine + imipenem + cave extra-soms holtevorming, evt. cefotaxim, pulmonaleempyeem co-trimoxazol afwijkingen:

bij bewezen huid, CZSgevoeligheid

* genoemd worden vaak voorkomende röntgenologische afwijkingen, echterandere presentaties zijn mogelijk.

** voor doseringen: zie overzichtstabellen in hoofstuk ’Antimicrobiële genees-middelen’.


Tuberculose

Dr. J.H. van Loenhout–Rooyackers,drs. W.C.M. de Lange

Tuberculose is een bacteriële ontsteking, meestal (80%) gelo -

kaliseerd in de longen. Men spreekt van primaire tuberculose

(primaire haard, primair complex, hiluskliertuberculose) kort na

het tijdstip waarop specifieke immuniteit optreedt (zich uitend in

een mantouxomslag).

Ftisis (longtuberculose) en extrapulmonale tuberculose zijn post-

primaire uitingen die direct na een primaire tuberculose kunnen

optreden of op een veel later tijdstip (tot tientallen jaren later)

door endogene reactivering (zie onder oorzaak).

Epidemiologie

Voor de komst van tuberculostatica in de jaren vijftig van de vorige

eeuw was tuberculose in Nederland nog volksziekte nummer één.

Door betere hygiënische maatregelen en sociale omstandigheden

is er vanaf het begin van de vorige eeuw al een daling geweest in

het aantal tuberculosegevallen. Mede dankzij de goede opsporing

en begeleiding door de afdelingen tuberculosebestrijding van de

GGD’en behoort Nederland samen met de Scandinavische lan-

den tot die met de laagste tuberculose-incidentie in de wereld.

Jaarlijks neemt het aantal tuberculosepatiënten in Nederland af

met 7% per jaar. In 2005 waren er ongeveer 1100 patiënten in

Nederland. Op wereldniveau neemt tuberculose de laatste jaren

toe, deels door aanwas van de wereldbevolking, maar met name

in sommige Afrikaanse landen en enkele delen van Amerika en

in Zuidoost-Azië mede door gelijktijdige besmetting met hiv. Dit

wordt ook in Oost-Europa gezien. De tuberculosesituatie is daar

aanzienlijk verslechterd door de ineenstortende gezondheidszorg

en de slechte leefomstandigheden, samenhangend met het veran-

derde politieke klimaat. Een bijkomend probleem vormt de (mul -

ti)resistentie door inadequate bestrijdingsmaatregelen in zijn

99TUBERCULOSE

algemeenheid, maar vooral door onjuiste behandeling. In die

gebieden waar tuberculose endemisch is, zal bij vermindering

van de weerstand als gevolg van infectie met hiv, tuberculose een

van de eerste infectieziekten zijn die toeslaan. In ons land speelt

deze combinatie nauwelijks een rol. Tuberculosepatiënten werden

in Nederland niet routinematig gescreend op hiv. De afge lo pen tien

jaar is in Nederland het aantal hiv-positieve tuber culosepatiënten

met ongeveer 5% stabiel. Het aandeel van drugsgebruikers en mo -

ge lijk ook homoseksuelen is afgenomen, maar er is een toename

van immigranten uit voor tuberculose en hiv hoogendemische

landen, met name uit Afrika ten zuiden van de Sahara.

De aantallen tuberculosepatiënten in Nederland worden voor een

groot gedeelte bepaald door import via immigranten en interna-

tionaal reizigersverkeer. Toegenomen aandacht voor tbc heeft

invloed op de snelheid van diagnosestelling. ‘Suspicion is half -

way to diagnosis’.

Symptomen

In dit hoofdstuk zullen alleen uitingen van tuberculose in de lon-

gen en de pleura besproken worden.

Tuberculose, de grote imitator, heeft geen specifieke symptomen.

Enkele veel voorkomende klachten en verschijnselen worden

hieronder weergegeven. De frequentie waarin ze voorkomen kan

zeer verschillend zijn en ontbreken van de genoemde symp-

tomen sluit de diagnose niet uit.

Primaire tuberculose

– geen ziekteverschijnselen, óf

– griepachtig ziektebeeld;

– soms inspiratoire piep bij complicaties, bijvoorbeeld atelectase

als gevolg van klierzwelling of klierdoorbraak in de hilus;

– (erythema nodosum).

Longtuberculose

(enkel/dubbelzijdig, gesloten of caverneus)

Geeft soms, maar lang niet altijd:

– hoesten;

– opgeven van groen, soms bloederig sputum;

100 DR. J.H. VAN LOENHOUT-ROOYACKERS, DRS. W.C.M DE LANGE

– subfebriele temperatuur of koorts (soms piekend);

– gewichtsverlies;

– (nacht)zweten;

– bij auscultatie vaak normale bevindingen, ondanks uitgebreide

röntgenologische afwijkingen;

– inspiratoire piep boven een caverne (zelden).

Miliaire tuberculose

– vaak dezelfde symptomen als longtuberculose, echter

– het opgeven van sputum kan ontbreken of is gering;

– de temperatuur is niet zelden een hoge continua;

– kortademigheid en cyanose kunnen voorkomen;

– vaak ernstig algemeen ziek zijn.

Pleuritis en empyeem door tuberculose

– veelal dezelfde symptomen als bij longtuberculose, evenwel bij

pleuritis zelden hoesten, geringe spumtumproductie en soms

acuut beginnend met hoge koorts en pijn bij de ademhaling;

– kortademigheid als gevolg van compressie van longweefsel;

– gedempte percussie boven het aangedane gebied;

– bronchiaal en/of verzwakt tot opgeheven ademgeruis over

(een deel van) de long.

NB. Ziekten ten gevolge van infectie met atypische mycobac -

teriën (non-tuberculose mycobacteriën).

Kenmerken:

– klinisch, histologisch en röntgenologisch beeld niet met zeker-

heid van tuberculose te onderscheiden;

– niet besmettelijk van mens op mens;

– weinig virulente bacteriën, meestal alleen pathogeen voor per-

sonen met gestoorde cellulaire afweer (bijv. aids) en/of pre-

existent gestoord lokale afweer op basis van anatomische

af wijkingen; zelden pathogeen in gezond longweefsel

– moeilijk behandelbaar als gevolg van natuurlijke resistentie

tegen de meeste tuberculostatica. Ook bij deze mycobacte-

riosen is combinatietherapie geïndiceerd.

101TUBERCULOSE

Oorzaken

Verwekker: M. tuberculosis-complex, hiertoe horen:

1. M. tuberculosis (humane type);

2. M. bovis;

3. M. africanum (variant humane type);

4. M. bovis BCG (vaccinstam);

5. M. microti;6. M. canetti.

1, 3, 5 en 6 worden aerogeen verspreid; 2 vroeger via besmetting

door rauwe melk van vee met uiertuberculose, maar veroorzaakt

nu meestal ziekte door endogene reactivering.

Tuberkelbacteriën kunnen jarenlang als ‘dormant bacilli’ in het

lichaam overleven. Vanuit dergelijke haardjes is bij verminderde

weerstand endogene reactivering mogelijk, pulmonaal en/of

extrapulmonaal.

Diagnose

Bij infectie met tuberkelbacteriën is na 4-6 weken het bestaan van

cellulaire immuniteit aantoonbaar door middel van de tubercu-

linehuidtest volgens de methode van Mantoux (THT) met het

PPD (purified protein derivative) van tuberculine. Voor de grootte

van de induratie waarbij gesproken wordt van een positieve THT

(mantoux) worden verschillende afkapwaarden gehanteerd (tabel

1).

Door de mogelijke interferentie van enerzijds infecties door aty -

pische mycobacteriën en anderzijds immuunafwijkingen kan de

afgrenzing tussen een ‘negatieve’ en een ‘positieve’ mantouxreac-

tie moeilijkheden opleveren. Met behulp van interferon-gamma -

tests kan onderscheid gemaakt worden tussen foutpositieve

mantoux, veroorzaakt door een BCG-vaccinatie of door een infec-

tie met de non-tuberculose mycobacteriën en een daadwerkelijke

infectie met M. tuberculosis. De plaats die interferon-gammatests

zullen gaan innemen bij de diagnostiek van latente tuberculose-

infecties (LTBI) en actieve tuberculose is nog niet duidelijk. In de

periode waarin nog geen immuniteit bestaat, vindt een lymfo-

gene en – in een onbekend percentage – ook hematogene uitzaai-

ing plaats. Wat daarna gebeurt, is afhankelijk van de inmiddels

opgebouwde cellulaire afweer. In de meeste gevallen komt de

infectie tot staan en wordt de patiënt niet ziek. Men spreekt dan

van een LTBI. De infectie kan echter ook doorzetten en zich uit-

breiden zodat de patiënt ziek wordt. Endogene reactivering is

mogelijk tot vele decennia na een primaire infectie.

De diagnose tuberculose wordt alleen met zekerheid gesteld na

kweken van de tuberkelbacterie. Dit is echter lang niet altijd

mogelijk. Bij eenderde deel van de longtuberculosegevallen is de

Tabel 1: Afkapwaarde induratie tuberculinehuidtest volgens

THT THT

≥ 5 mm induratie ≥ 10 mm induratie

hiv-positieve personen personen afkomstig uit voor

tuberculose hoogendemische gebieden

(asielzoekers, immigranten)

recente contacten van langdurig verblijf in voor tuberculose

tuberculosepatiënten hoogendemische gebieden (reizigers)

fibrotische veranderingen op contacten van tuberculosepatiënten

de thoraxfoto, passend bij een

in het verleden doorgemaakte

tuberculose

patiënten die immuun- gedetineerden (afkomstig uit voor

gecompromitteerd zijn tuberculose hoog-endemische gebieden),

(bijv. orgaantransplantatie, thuis- en daklozen, drugsverslaafden,

gebruik van ≥ 15 mg prednison werkers in de gezondheidszorg,

per dag ≥ 1 maand, gebruik patiënten met een verhoogd risico

van immuunmodulerende op tuberculose (diabetes mellitus,

middelen, zoals TNF-alfablok- silicose, dialysepatiënten, lymfogene

kers) of hematologische aandoeningen,

systeemziekten zoals reumatoïde artritis,

gewichtsverlies ≥ 10 % van het ideale

lichaamsgewicht, maag/dunnedarm-

resectie)


ziehl-neelsen(ZN-)kleuring en Löwensteinkweek van het sputum

positief, eenderde deel is alleen kweekpositief en bij eenderde

deel ontbreekt een bacteriologisch bewijs.

Bij extrapulmonale tuberculose is het bewijs nog moeilijker te

krij gen: in Nederland is de diagnose longtuberculose bij 70-75%

van de patiënten bacteriologisch bevestigd, en de diagnose extra-

pulmonale tuberculose bij 66%. Negatieve bacteriologische bevin-

dingen sluiten actieve tuberculose dus niet uit. Het verkrijgen

van materiaal voor kweek en resistentie is van groot belang in

een tijd waarin resistentievorming wereldwijd toeneemt.

de methode van Mantoux (THT), naar risicogroep

THT

≥ 15 mm induratie

personen zonder risicofactoren voor tuberculose

BCG-gevaccineerden die recent contact gehad hebben met

tuberculosepatiënten

103TUBERCULOSE


Hulpmiddelen bij het stellen van de diagnose zijn:

– anamnese (klachtenpatroon, contact met tuberculose, herkomst

patiënt);

– lichamelijk onderzoek;

– bacteriologisch onderzoek;

• microscopisch door middel van auramine- en/of ziehl-

neelsenkleuring;

• kweken op specifieke vaste en vloeibare voedingsbodems,

bijvoorbeeld de vaste media Löwenstein-Jensen of Middle -

brook 7H10 en 7H11 en de vloeibare kweekmedia zoals

BACTEC, MB/BacT;

• polymerase chain reaction (PCR) op basis van DNA en RNA.

De PCR kan M. tuberculosis binnen een dag aantonen. De

plaats van de PCR-technieken bij de diagnostiek van tuber-

culose is nog niet geheel uitgekristalliseerd, maar PCR kan

vooral een zinvolle versnelling van de diagnostiek tot ge -

volg hebben. De technieken om DNA en RNA te verme nig -

vuldigen kunnen nog geen verschil maken tussen levende

en dode mycobacteriën;

• moleculair DNA-fingerprintingtechniek, gebaseerd op res -

tric tie fragmentlengtepolymorfisme (RFLP) is van belang om

individuele stammen van M. tuberculosis te identificeren. Dit

kan van epidemiologisch belang zijn. De variable number of

tandem repeats (VNTR-)typering, een op PCR ge baseerde

DNA-typeringsmethode is een snellere techniek dan de

IS6110-RFLP-typering en er zijn minder bacteriën voor

nodig;

• moleculaire gevoeligheidsbepalingen kunnen op snelle wijze

de meest voorkomende resistenties voor met name rifam -

picine en in mindere mate isoniazide detecteren. Het RIVM

is het landelijk referentielaboratorium, waar deze tests kun-

nen worden uitgevoerd en waar de elders verkregen resul-

taten bevestigd moeten worden;

• het bepalen van de MIC-waarden, en de standaard gevoe-

ligheidsbepalingen van mycobacteriën vinden centraal in

het RIVM plaats;

– histologisch onderzoek (met daarbij auramine- en/of ziehl-

neelsenkleuring);

– tuberculineonderzoek met PPD door middel van de tubercu-

105TUBERCULOSE

linehuidtest volgens de methode van Mantoux;

– radiologisch onderzoek.

Positieve kweken zijn de gouden standaard. Behalve het kweken

van tuberkelbacteriën zijn positieve bevindingen niet bewijzend

voor tuberculose. Negatieve bevindingen sluiten een actieve

tuberculose niet uit. Bij verdenking op tuberculose dient men te

overwegen de patiënt als zodanig te behandelen.

Therapiemogelijkheden (zie ook hoofdstuk ‘Tuberculostatica’)

Beschikbare middelen*

eerstelijns tweedelijns oude tweedelijnsmiddelen

isoniazide moxifloxacine kanamycine

rifampicine levofloxacin capreo my cine

pyrazinamide ofloxacin ethionamide/prothionamide

etham butol ciprofloxacin cycloserine

gatifloxacine PAS

rifabutin thioacetazon

rifapentine

clofazamine

linozolid

amikacine

(streptomycine)

* De tweedelijnsmiddelen moeten bij voorkeur na overleg met een tuberculosedeskundige

worden voorgeschreven. Niet alle middelen zijn in Nederland verkrijgbaar.

De eerstelijnsmiddelen zijn bactericide, met uitzondering van

ethambutol, dat in een dosering van 15 mg/kg bacteriostatisch is.

Ethambutol in de dosering van 25 mg/kg is wel bactericide Ook

de fluoroquinolonen, de overige rifamycines en aminoglycosiden

zijn bactericide.

Alternatieven bij resistentie tegen eerstelijnsmiddelen

– Rifabutin in plaats van rifampicine (evenwel kruisresistentie

bij ca. 70%). M. bovis is resistent voor pyrazinamide, door ont-

breken van pyrazinamidase, nodig voor omzetting van pyrazi-

namide in de werkzame stof.

Tabel 2: Aanbevolen profylactisch schema voor personen met een

geneesmiddel duur (mnd) dagelijks gebruik

isoniazide < 6 mnd

isoniazide 6 mnd

isoniazide 6-9 mnd

isoniazide 9 mnd

rifampicine2 4 mnd

rifampicine2,3 en

pyrazinamide

1 In een studie van de International Union Against Tuberculosis (IUAT) bleek dat zes

maanden isoniazide bij personen met inactieve fibrotische afwijkingen in de longen

de kans op actieve tuberculose reduceerde met 69% en dat 12 maanden isoniazide de

kans reduceerde met 93%, mits meer dan 80% van de voorgeschreven medicatie was

ingenomen. Uit een analyse van de Bethel Isoniazide-studie bleek dat 9 maanden iso-

niazide evengoed was als 12 maanden.

2 Bij hiv-geïnfecteerde personen die behandeld worden met proteaseremmers of

delavirdine kan rifampicine meestal niet gegeven worden. Geadviseerd wordt om

voor het starten van rifampicine steeds de meest recente adviezen met betrekking tot

combinaties en interacties van rifampicine en antiretrovirale therapie na te gaan.


– Bij INH-resistentie is de MIC-waarde van belang. Bij een MIC-

waarde van 0,5-1 mg/l kan INH nog in het therapieschema

gebruikt worden, aangezien er nog genoeg tbc-stammen voor

INH gevoelig zijn.

NB. Combinaties met tweedelijnsmiddelen geven grote kans op

bijwerkingen en vereisen meestal klinisch instellen op medicatie

en intensieve specialistische controle.

latente tuberculose-infectie (LTBI)

toelichting

kinderen ≤ 4 jaar met direct contact met een patiënt met open tuberculose

en een (nog) negatieve mantouxreactie; is de mantouxreactie na twee

maanden (incubatietijd is verstreken) nog steeds negatief, dan kan de

profylaxe gestaakt worden

hiv-negatieve personen met een normale thoraxfoto

hiv-negatieve personen met fibrotische afwijkingen op de thoraxfoto

passend bij een in het verleden doorgemaakte tuberculose1

hiv-positieve personen

contacten van patiënten met een bewezen isoniazideresistente,

rifampicinegevoelige stam

2 mnd contacten van patiënten met een bewezen isoniazideresistente,

rifampicinegevoelige stam

3 Gezien de hepatotoxiciteit van het profylactische schema rifampicine/pyrazinamide

wordt geadviseerd hiermee uiterst terughoudend te zijn voor personen met een LTBI,

ongeacht hun hiv-status. Indien men besluit dit toch te geven, wordt geadviseerd

iedere twee weken de transaminasen te bepalen en de patiënten te instrueren bij

klachten contact op te nemen met de behandelaar.

107TUBERCULOSE

Profylaxe van tuberculose

De behandeling van personen met een latente tuberculose-infec-

tie (LTBI) (positieve mantouxreactie, normale thoraxfoto en geen

klachten passend bij een actieve tuberculose) heeft als doel te

voorkomen dat deze personen een actieve tuberculose ontwikke-

len (individueel patiëntenbelang) en dat zij een besmettelijke

bron van tuberculose in de toekomst worden (volksgezondheids-

belang). De verschillende profylactische schema’s alsmede dege-

nen voor wie ze worden aanbevolen, staan in tabel 2.

Therapieschema bij normaal gevoelige tuberkelbacteriën bij

isoniazide rifampicine

dosering 1 dd 5-10 mg/kg p.o. kind: 1 dd 10-20 mg/kg p.o.

(max. 300 mg) volw.:

< 50 kg: 1 dd 450 mg p.o./i.v.

> 50 kg:1dd 600 mg p.o./i.v.

eenmalige dagdosis + +

primaire tuberculose 6 mnd 6 mnd

longtuberculose3 6 mnd 6 mnd

pleuritis 6 mnd 6 mnd

empyeem 9-18 mnd 9-18 mnd

miliaire tbc, meningitis 6-9 mnd 6- 9 mnd

kliertuberculose en 6-9 mnd 6-9 mnd

overige extrapulmonale

vormen van tuberculose

1 Voor de behandeling van de normaal gevoelige tuberkelbacterie volstaan isoniazide

en rifampicine gedurende ten minste 6 maanden. Aan deze medicatie wordt

gedurende de eerste twee maanden pyrazinamide toegevoegd. Omdat bij aanvang

van de therapie het resistentiepatroon meestal niet bekend is, kan het noodzakelijk

zijn met vier of meer middelen te starten. Zie ook p. 262. Bij een hoge bacterieload

wordt ook wel gestart met vier middelen.


kinderen en volwassenen1,2

pyrazinamide amikacine ethambutol

25-30 mg/kg p.o. volw.: 1e 2 mnd:

(max. 2 g) < 40 jr: ≤ 1 g 15-20 mg/kg p.o.

40-60 jr: ≤ 750 mg max. 1600 mg/dag

> 60 jr: ≤ 500 mg

+ (evt. in 2 giften) i.m. 1 dd of +

i.v. 1 dd in 1 uur

2 mnd

2 mnd 2 mnd of 2 mnd

2 mnd 2 mnd of 2 mnd

2-4 mnd 2 mnd of 2(-4) mnd

2-4 mnd 2 mnd of 2(-4) mnd

2(-4) mnd 2 mnd of 2 mnd

2 De penetratie van de aminoglycosiden in de meningen is slecht. De concentratie van

ethambutol in de liquor blijft ook bij ontstoken meningen laag.

3 Caverneuze longtuberculose, waarbij na 2 maanden de kweek nog steeds positief is

wordt 9 maanden behandeld met isoniazide en rifampicine in plaats van 6 maanden.

109TUBERCULOSE

Aids en andere immuun stoor nissenmet uitingen in de longen

Dr. M.M. van der Eerden

In dit hoofdstuk komen de belangrijkste infecties die bij bepaalde

typen immuunstoornissen worden waargenomen aan de orde

(zie tabel 1 voor een overzicht). Uitgebreidere aandacht wordt

gegeven aan infectieuze en niet-infectieuze complicaties bij de

hiv-geïnfecteerde patiënt.

De pulmonale problemen bij aidspatiënten zijn grofweg in drie

categorieën onder te verdelen:

1 infecties;

2 maligniteiten;

3 idiopathische interstitiële pneumonieën.

Infecties

Traditioneel worden longinfecties bij patiënten met aids onder-

verdeeld in opportunistische en niet-opportunistische infecties.

Opportunistische infecties worden veroorzaakt door micro-orga-

nismen die bij immuuncompetente individuen geen ziekte ver-

oorzaken. Opportunistische infecties worden dan ook frequenter

gezien bij een laag CD4-getal.

Een onderverdeling van soorten infecties aan de hand van het

aantal CD4-cellen ten tijde van ziektepresentatie, kan een indica-

tie geven voor bepaalde verwekkers:

onafhankelijk van het CD4-aantal: banale infecties, tuberculose

< 200 cellen/mm3: Pneumocystis jiroveci-pneumonie

< 100 cellen/mm3: Mycobacterium avium,

cytomegalovirus, schimmels

Bij een CD4-getal < 200 cellen/mm3 moet men erop bedacht zijn

dat de kans op banale bacteriële infecties en tbc toeneemt.

111AIDS EN ANDERE IMMUUNSTOORNISSEN

Predispositie voor longafwijkingen bij aids hangt echter niet

alleen samen met daling van het aantal CD4-positieve helper-T-

lymfocyten (CD4-aantal), maar ook met veranderingen in CD8-

positieve cytotoxische T-lymfocyten, disfunctie van B-lymfocy-

ten, macrofagen en de neutrofiele granulocyt.

Ten gevolge van de toepassing van hoogactieve antiretrovirale

therapie (highly active antiretroviral therapy; HAART) sinds

1996, en dus verbetering van de immuunfunctie, is de frequentie

van pulmonale complicaties aanzienlijk verminderd.

BACTERIËLE INFECTIES

Bacteriële infecties zijn de meest voorkomende respiratoire com-

plicaties bij patiënten met hiv. Bacteriële luchtweginfecties komen

bij hiv-positieve personen vaker voor dan bij individuen die niet

geïnfecteerd zijn met hiv. De infecties komen bij hiv onafhankelijk

van het CD4-getal voor. Bij lagere CD4-getallen zal de frequentie

van bacteriële infecties toenemen. In een prospectieve multicen-

terstudie waarbij 1130 hiv-positieve volwassenen geobserveerd

werden, kwamen bacteriële luchtweginfecties vaker voor dan

infecties veroorzaakt door Pneumocystis jiroveci (resp. 5,5 gevallen

per 100 persoonsjaren vs. 5,1 per 100 persoonsjaren). Tevens werd

in deze studie aangetoond dat bij intraveneus drugsgebruik de

kans op een bacteriële pneumonie toenam.

Etiologie

Meest voorkomende verwekkers zijn Streptococcus pneumoniae,

Staphylococcus aureus en Haemophilus influenzae. Naast deze ver-

wekkers die ook voorkomen bij hiv-negatieve personen moet ook

rekening gehouden worden met Pseudomonas aeruginosa. Over de

rol van atypische bacteriële verwekkers bij hiv zijn minder gege-

vens bekend.

Diagnostiek

Naast de bekende diagnostiek voor een community-acquired

pneumonie, bestaande uit sputumgrampreparaat en -kweek, urine -

pneumokokkenantigeen- en Legionella-antigeentest en bloedkwe-

112 DR. M.M. VAN DER EERDEN

ken dient bij hiv-positieve patiënten niet geaarzeld te worden een

bronchoalveolaire lavage (BAL) te verrichten om vroegtijdig een

diagnose te kunnen stellen.

Therapie en preventie

Therapie dient gericht te worden op de geïdentificeerde verwek-

ker. Als de hiv-status van een patiënt niet bekend is en er nog

geen verwekker aangetoond is, wordt aanbevolen de persoon te

behandelen volgens de in Nederland gepubliceerde richtlijnen

voor de behandeling van community-acquired pneumonia (CAP),

bestaande uit amoxicilline bij een niet ernstige CAP en een b-lac-

tamantibioticum plus een fluoroquinolon of macrolide bij een

ernstige CAP. Indien de patiënt hiv-positief is, zal een inschatting

gemaakt moeten worden of er naast een bacteriële pneumonie

ook sprake kan zijn van een Pneumocystis carinii-pneumonie (PCP)

of andere opportunistische verwekker waartegen empirische

behandeling gestart dient te worden.

Pneumovax (23-waardige vaccin) is vooral geïndiceerd na door-

gemaakte pneumokokkenpneumonie, bij drugsverslaving of an -

dere risicofactoren, bij CD4-aantal > 200/mm3. Bij CD4-aantal <

200/mm3 heeft vaccinatie alleen zin nadat eerst 4 weken anti -

retrovirale therapie wordt toegediend. Haemophilus influenzae-

vaccinatie is uitsluitend tegen serotype b gericht; vanwege de

heterogeniteit van gekapselde en ongekapselde stammen bij hiv-

patiënten is het nut twijfelachtig.

PNEUMOCYSTIS JIROVECI-PNEUMONIE

Etiologie, pathogenese en kliniek

Pneumocystis carinii is een eencellig micro-organisme, gerang-

schikt onder de schimmels. Pneumocystis jiroveci-pneumonie is

tegenwoordig de naam voor de voorheen bekende Pneumocystiscarinii-pneumonie. Het gebruik van de afkorting PCP is daarente-

gen nog steeds toepasbaar (PneumoCystisPneumonie).

Pneumocystis jiroveci is eigenlijk een ‘atypische’ schimmel, aange-

zien PCP niet reageert op antifungale therapie, maar wel op anti-

bacteriële therapie. Pneumocystis-infectie is de meest voorkomen-


de opportunistische infectie bij hiv. De frequentie van PCP is bij

onbehandelde aidspatiënten, zonder primaire profylaxe, 75%. Na

de bacteriële infecties komt PCP het meest frequent voor als ver-

oorzaker van pneumonie bij hiv.

Pneumonie (PCP) ontstaat na asymptomatische primaire infectie

in de jeugd of na nieuwe expositie bij CD4-aantal < 200/mm3 (bij

kinderen < 6 jaar gelden hogere waarden). Over de bron van het

organisme is nog niet veel bekend, hierdoor is het niet duidelijk

wat de exacte methode van transmissie is. Uit dieronderzoek lijkt

het dat transmissie via de lucht plaatsvindt. Na infectie in de

alveoli bindt PCP zich aan pneumocyten type-I-cellen waardoor

in de alveoli een exsudaat ontstaat van voornamelijk mononu -

cleaire cellen en eiwitrijk oedeem. Pneumocystis doorloopt vervol-

gens verschillende stadia, waarbij het trofozoïetstadium wordt

gevolgd door cystevorming, waarin zich acht ovale lichaampjes

(nucleoli) vormen die vervolgens weer als trofozoïet vrijgemaakt

worden.

Kliniek: sluipend beeld (kan weken bestaan) met milde koorts,

kortademigheid – aanvankelijk alleen bij inspanning – niet-pro-

ductieve hoest, nachtzweten en vermoeidheid. Bij niet-aids -

patiënten is het beeld vaak veel acuter.

Diagnostiek

– Auscultatie: > 50% normaal;

– Radiologie: centraal; bilateraal; perihilair en reticulair infiltra-

tieve afwijkingen, die progressie tonen gedurende 3-5 dagen

naar een homogene diffuse alveolaire consolidatie. Soms kun-

nen ook multipele kleine cysten gezien worden. Lymfadenopa-

thie en pleurale effusie worden over het algemeen niet gezien.

De X-thorax kan echter ook normaal zijn. Op de CT-scan kan

dan al een beeld van groundglass te zien zijn.

– Arteriële bloedgas: diffusiestoornis, soms alleen aantoonbaar

bij inspanningstest; P(A-a)O2-gradiënt ≥ 10 mmHg.

– Microbiologie: kweek is niet mogelijk; diagnose wordt gesteld

op morfologische identificatie van het micro-organisme in spu-

tum, verkregen door middel van sputuminductie via 3-5%

hypertone zoutoplossing (sensitiviteit 67-90%) of via BAL (sen-

sitiviteit > 90% bij ervaren patholoog!). Transbronchiale biop-


ten of longbiopsie zijn zelden nodig. Pneumocystis kan 2 weken

na start van therapie nog aangetoond worden; hoewel de mor-

fo logische herkenbaarheid wel achteruitgaat. Materiaal van

BAL wordt onderzocht op aanwezigheid van dikwandige cys-

ten van Pneumocystis met methenamine-zilverkleuring (Gro-

cott-Gomori) of toluïdineblauw; daarnaast kan bij het niet vin-

den van cysten en een sterke verdenking op Pneumo cystis-infectie

een giemsakleuring worden uitgevoerd om celcytoplasma en -

kern (blauw cytoplasma en rode kern) aan te kleuren.

Soms zijn immunofluorescentietests met monoklonale antili-

chamen gericht tegen specifieke eiwitten van Pneumocystisnodig. Polymerasekettingreactie (PCR) zal in de toekomst een

rol kunnen spelen bij de diagnostiek bij PCP. Met name kunnen

PCR-tests gebruikt worden op niet-invasieve monsters, zoals

mond-keelspoelsel, waardoor een bronchoscopie voorkomen

kan worden. Momenteel zijn de PCR-tests sensitiever maar

minder specifiek dan de huidige microscopische onderzoeks-

methoden.

Complicaties en prognose

Een spontane pneumothorax is zeldzaam. De laatste jaren is de

prognose bij aidspatiënten aanmerkelijk verbeterd: sterfte < 10%.

Prognostisch ongunstige factoren zijn een lange anamnese (> 4

weken), hoge serum-LDH-waarde (> 700 IU/l), laag serumalbu-

mine, hoge P(A-a)O2 (> 50 mmHg bij kamerlucht) en noodzaak

tot kunstmatige ventilatie.

Therapie

Eerste keus: co-trimoxazol 3 dd 1920 mg (bij ernstige PCP intra-

veneus (i.v.), anders per os (p.o.); gedurende 14 dagen. Bij nier-

functiestoornissen dient de dosering te worden aangepast. Streef

naar de volgende serumspiegels: trimethoprim 5-8 mg/l en sulfa-

methoxazol 100-150 mg/l. Na 8-12 dagen worden regelmatig bij-

werkingen gezien (huidexantheem, hoge koorts, leukopenie). Bij

minimaal 10 dagen therapie kan co-trimoxazol ook bij huidexan -

theem vaak in een lagere dosering worden voortgezet.


Tweede keus:

– Combinatie van dapson 1 dd 100 mg p.o.+ trimethoprim 3 dd

300 mg p.o.

– pentamidine 1 dd 4 mg/kg i.v. Cave hypotensie, nierfunctie-

stoornis, hyper- of hypoglykemie en beenmergdepressie.

– Atovaquone 2 dd 750 mg (2 dd 5 cc) suspensie p.o. Innemen

met vet voedsel. Niet bij ernstige PCP (PO2 < 8 kPa).

– Combinatie van clindamycine 3 dd 600 mg + primaquine 1 dd

30 mg p.o.

Uit twee studies is gebleken dat bij matig ernstige PCP de effecti-

viteit van clindamycine + primaquine gelijk was aan co-trimoxa-

zol.

Duur van tweedekeusmiddelen is 21 dagen.

Bij PO2 < 8 kPa (60 mmHg) (zonder O2) alle antibiotica i.v. geven

en prednison (i.v. of p.o.) toevoegen volgens schema: dag 1-5: 2

dd 40 mg – dag 6-10: 2 dd 20 mg – dag 11-14: 1 dd 20 mg.

Profylaxe

Een primaire profylactische behandeling tegen PCP wordt aan -

bevolen voor mensen met een hiv-infectie met een aantal CD4-

cellen < 200 mm³. Een secundaire profylaxe dient ingesteld te

worden bij iedere patiënt die een PCP-infectie heeft doorgemaakt.

De profylactische behandeling van eerste keuze is momenteel: co-

trimoxazol 1 dd 480 mg; alternatieven: dapson 100 mg 1 dd of

een maandelijkse pentamidineverneveling in een dosering van

300 mg.

De profylactische behandeling kan permanent gestopt worden

indien het CD4-celaantal > 200/mm³ is; minstens tweemaal ge -

meten met een tussenpauze van drie maanden.

TUBERCULOSE (zie ook hoofdstuk ‘Tuberculose’)


Hiv-seropositieve patiënten neigen sterk tot de ontwikkeling van

actieve tuberculose, niet alleen door reactivatie maar ook via exo-

gene infectie. Hiv-infectie beïnvloedt niet alleen de incidentie,

maar ook de presentatie en de ernst van de ziekte. Tuberculose

komt in een relatief vroeg stadium van de hiv-infectie voor, voor-


namelijk bij drugsverslaafden en allochtonen. Bij een CD4-aantal

> 300/mm3 toont de ziekte een klassieke uitingsvorm, in een later

stadium (CD4-aantal < 200/mm3) een afwijkend patroon: de me -

dia stinale lymfeklieren zijn vaak vergroot, de pulmonale af -

wijkingen zijn minder vaak in de longtoppen aanwezig, holtevor-

ming is afwezig terwijl de patiënten toch zeer besmettelijk zijn,

en er is een hoge frequentie (> 50%) aan extrapulmonale vormen.

Een normale X-thorax sluit een actieve tbc-infectie dus niet uit.

Diagnostiek

In een laat stadium met CD4-aantal < 200/mm3 is de mantouxre-

actie vaak, maar niet altijd (< 40%) negatief. Bij elke patiënt met

risicogedrag voor hiv-infectie, die pulmonale klachten heeft,

dient tuberculose middels ziehl-neelsen (ZN)- of auraminekleu-

ring van het sputum te worden uitgesloten. Dit geldt ook bij een

normale thoraxfoto.

Therapie en preventie

De behandeling van tuberculose bij een hiv-patiënt is complex en

dient in een centrum plaats te vinden. Bij vaststellen van de diag-

nose tuberculose dient dezelfde therapie als bij niet-hiv-personen

gestart te worden, bestaande uit isoniazide (INH); rifampicine,

pyrazinamide en ethambutol (voor doseringen zie hoofdstuk

‘Tuberculose’). De CBO-richtlijn antiretrovirale behandeling advi-

seert het starten van HAART te laten afhangen van het CD4-

getal. De medicatie (zie hoofdstuk ‘Tuberculose’) bij voorkeur

onder observatie laten innemen in verband met verminderde the-

rapietrouw bij met name drugsverslaafden (verhoogde kans op

ontstaan van – meervoudige – resistentie).

De kans dat een hiv-patiënt met een latente tuberculose-infectie

(LTBI) een actieve tuberculose ontwikkelt is verhoogd. De richt-

lijn behandeling LTBI van het KNCV tuberculosefonds adviseert

aan hiv-geïnfecteerde personen met een LTBI negen maanden

INH-profylaxe. Tevens wordt in deze richtlijn gesteld dat indien

hiv-patiënten nauw contact hebben gehad met tuberculosepatiën-

ten, onmiddellijk gestart dient te worden met INH-profylaxe, ook

als de mantouxreactie negatief blijft.

Voorkomen van de overdracht in ziekenhuizen: isoleren op ka -

mers met onderdruk van alle nieuw opgenomen risicopatiënten


met pulmonale klachten (opheffen zodra de ZN/aura mine -

kleuring van sputum negatief blijkt, 3x negatief bij extra verden-

king). Voorts is het dragen door de patiënt van mondmaskers die

aan de voorschriften voldoen, een belangrijke maatregel.

Prognose

Bij tijdige behandeling en goede gevoeligheid van de verwekker

voor tuberculostatica is de prognose van tuberculose bij hiv-geïn-

fecteerden goed. Onthouden van behandeling leidt tot sterfte.

Immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS)

Bij patiënten met hiv die klinisch achteruitgaan na starten van

tuberculostatica en/of HAART moet na exclusie van andere oor-

zaken gedacht worden aan IRIS. Na starten van bovenstaande

therapie ontstaat er een herstel in pathogeen specifieke immuun-

respons waarbij toename van inflammatie kan ontstaan. Over het

algemeen kan de reactie goed behandeld worden met corticoste-

roïden.

NIET-TUBERCULEUZE MYCOBACTERIËN (NTM)


Mycobacteriën zijn aerobe, onbeweeglijke bacillen die zuurvast

zijn.

NTM zijn alle mycobacteriën die niet behoren tot het M. tubercu-losis-complex. Infectie door Mycobacterium avium-complex (MAC)

was een van de eerste opportunistische infecties die herkend

waren als deel van het syndroom van aids twintig jaar geleden.

Het Mycobacterium avium-complex bestaat uit M. avium en M. int-racellulare; het complex vormt de meerderheid van de NTM-infec-

ties bij hiv. Toepassing van HAART voor hiv zorgde voor een for-

se afname van alle opportunistische infecties, inclusief NTM.

Diagnose

Gedissemineerde M. avium-infectie kan bij 20-35% van alle aid-

spatiënten tijdens het leven gesteld worden, meestal in het late

stadium van aids. In obductieseries kan dit percentage oplopen

tot 60. Mycobacterium avium wordt uit de omgeving verkregen en


is niet overdraagbaar van mens tot mens. Het wordt onder ande-

re gevonden in bronnen als water, aarde, voedsel en dieren. Infec-

tie ontstaat na inhalatie of ingestie.

Immunosuppressie is de grote risicofactor voor de ontwikkeling

van MAC-infectie; een CD4-aantal van < 50/mm3 is vaak aanwe-

zig.

Een andere risicofactor is een toename van hiv-RNA-levels (mn >

100.000 kopieën/ml).

Aidsgerelateerd MAC leidt zelden tot respiratoire klachten. Ver-

moedelijk is de porte d’entrée van een MAC-infectie bij hiv-

patiënten de tractus digestivus. De symptomen bestaan meestal

uit: koorts, zwakte, anorexie, gewichtsverlies, buikpijn en diarree

(wastingsyndroom) en anemie.

Bij lichamelijk onderzoek kunnen hepatomegalie, splenomegalie

en lymfadenopathie aanwezig zijn. Over het algemeen gaat de

ontwikkeling van MAC gepaard met een progressie van hiv en

mortaliteit, MAC activeert lymfocyten waardoor de hiv-replicatie

kan toenemen.

Diagnostiek

Voor het stellen van de diagnose NTM moet aan strengere criteria

zijn voldaan dan de diagnose van longtuberculose, want in tegen-

stelling tot M. tuberculosis zijn NTM geen obligate pathogenen.

De diagnose NTM-longinfectie is alleen te stellen indien herhaal-

de kweken positief zijn, het klinisch beeld compatibel is met een

NTM-infectie en er geen andere diagnosen gesteld zijn. Volgens

de American Thoracic Society (ATS) is er sprake van een NTM-

infectie als aan de volgende voorwaarden is voldaan:

– ≥ 3x sputum of 1x BAL: 3x kweek positief; of 2x kweek positief

en 1x ziehl-neelsen (ZN) positief + compatibel klinisch beeld

– of isolatie van een normale steriele plaats (bloedkweken, lym-

feklier, lever- of beenmergbiopsie) is vaak voldoende om de

diagnose te stellen.

Beeldvormende diagnostiek

Aangezien de infectie vaak gedissemineerd is, is het niet noodza-

kelijk dat de long aangetast is en kan er sprake zijn van normale


X-thorax. Is er sprake van een longinfectie, dan zijn er radiologi-

sche afwijkingen beschreven als noduli, infiltraten, holtevorming

of lymfadenopathie.

Therapie

Het huidige behandeladvies is: claritromycine 2 dd 500 mg plus

ethambutol 1 dd 15 mg/kg eventueel gecombineerd met rifabu-

tin 1 dd 300 mg, zolang het CD4-aantal < 100/mm3.

Isolaten zijn vaak ongevoelig voor INH, rifampicine, pyrazinami-

de en quinolonen. Effect van therapie wordt binnen 6 weken

gezien (verdwijnen van koorts en gewichtstoename; afname van

lymfadenopathie).

OVERIGE NIET-TUBERCULEUZE MYCO-BACTERIËN

Na MAC komt Mycobacterium kansasii het meest voor bij hiv-

patiënten.

Mycobacterium kansasii geeft een klinisch en radiologisch beeld

dat sterk doet denken aan tbc. Het micro-organisme is pas in 1953

ontdekt. Er is weinig bewijs voor overdracht van mens op mens.

Als bron wordt tapwater beschouwd. Mycobacterium kansasii pre-

senteert zich vaak met een geïsoleerde longziekte (70%); het is de

meest voorkomende NTM die de long aantast. Gedissemineerde

ziekte komt minder voor dan bij MAC.

Radiologie

De bovenkwabben van de long zijn vaak aangetast, waarbij mul-

tipele holtes en volumeverlies te zien zijn. Vaak zijn de afwijkin-

gen unilateraal. Alveolaire of interstitiële infiltratieve afwijkingen

worden ook gezien.

Diagnostiek

De diagnose wordt gesteld bij isolatie van het micro-organisme

uit een steriele plaats bij gedissemineerde ziekte. Volgens de ATS-

criteria geldt dat de diagnose gesteld kan worden als er sprake is

van isolatie uit ≥ 2 pulmonale of pleurale samples en ondersteu-

ning van de kliniek en radiologie. Toch moet een enkele positieve


sputumkweek bij een immuungecompromitteerde patiënt met

longinfiltraten, bij wie geen andere diagnose gesteld wordt,

beschouwd worden als definitieve diagnose.

Therapie

Behandeling bestaat meestal uit combinatie van INH; rifampicine

en ethambutol voor een periode van 18 maanden.

SCHIMMELINFECTIES

Cryptokokkenpneumonie

De luchtwegen zijn voor de gist Cryptococcus neoformans de porte

d’entrée. Cryptokokkose komt bij ongeveer 5% van de aids -

patiënten voor wanneer het CD4-aantal < 100/mm3 is. De ziekte

uit zich voornamelijk als een gedissemineerde infectie met

meningitis; in 30% is gelijktijdig een pneumonisch proces op de

röntgenfoto aantoonbaar. Een geïsoleerde pneumonie komt

slechts bij 5% van de patiënten met cryptokokkose voor. Een

pneumonie kan subklinisch verlopen; koorts en pleuritische pijn

zijn de belangrijkste klachten. Het is een van de meest levensbe-

dreigende schim melinfecties bij aidspatiënten.

Radiologisch worden enkele of multipele nodules van 1-5 cm

gezien, met of zonder cavitatie. Karakteristiek wordt de pleura

door de nodules ook aangetast.

Het cryptokokkenantigeen in het serum is in 10-25% negatief.

Isolatie van C. neoformans uit sputum of BAL vereist in geval van

een positieve serumantigeentest een lumbale punctie om menin-

gitis uit te sluiten, aangezien deze meestal atypisch (zonder nek-

stijfheid) verloopt.

Therapie. De behandeling bij gedissemineerde infecties is 2 tot 3

weken amfotericine-B 0,7-1 mg/kg/dag i.v. + flucytosine 100

mg/kg/dag p.o. gevolgd door 7 tot 8 weken fluconazol 1 dd 400

mg, waarna levenslange onderhoudstherapie met fluconazol 1 dd

200 mg. Bij geïsoleerde milde pneumonie kan worden volstaan

met 10 weken inductietherapie met fluconazol 1 dd 400 mg,

gevolgd door onderhoudstherapie (zolang het CD4-aantal <

100/mm3).


Invasieve aspergillose

Bij aids wordt aspergillose in een zeer laat stadium gezien (CD4-

aantal < 50/mm3). Predisponerende factoren zijn bijkomende

neutropenie, gebruik van corticosteroïden, marihuanagebruik.

Aspergillus kan een invasieve necrotiserende pneumonie ver -

oorzaken, secundair aan invasie van de bloedvaten met daarbij

longinfarcering. De long is de meest voorkomende locatie van

invasieve Aspergillus-infectie. De infectie wordt verworven na

inhalatie van sporen.

Radiologisch worden multipele nodulaire gebieden gezien. Vaak

caviteren deze laesies en kan er een crescent air sign (luchtschil)

ontstaan rond de parenchymale verdichting. Een andere kenmer-

kende bevinding is een longmassa die omgeven wordt door een

zone van lagere dichtheid met groundglass (= halo sign), waar-

schijnlijk geproduceerd door een bloeding.

Diagnose. Aspergillus-detectie in sputum kan ook een uiting zijn

van kolonisatie. Aantonen van Aspergillus in weefsel is de gouden

standaard, die wordt verkregen door middel van bronchoscopie

met perifere biopten, naaldaspiratie of open longbiopsie. Ter

ondersteuning van de diagnose kan nog de galactomannancon-

centratie in serum bepaald worden. Galactomannan is onderdeel

van de celwand van de Aspergillus en komt vrij bij groei van de

hyfen. Het is een antigeen waartegen een antilichaamrespons

wordt opgewekt. Galactomannanbepaling heeft toegevoegde

waarde, met name bij sequentiële samples met stijging van titer.

Therapie. Voriconazol, dag 1: 2 dd 6 mg/kg i.v. of 2 dd 400 mg

p.o. (> 40 kg) – vanaf dag 2: 2 dd 4 mg/kg i.v. of 2 dd 200 mg p.o.

Histoplasmose

Histoplasmose komt bijna altijd voor als gedissemineerde infec-

tie. Het is een schimmelinfectie die ontstaat via inhalatie van spo-

ren. Na inhalatie ontstaat een pneumonitis en vindt migratie

plaats naar mediastinale en hilaire lymfeklieren, vervolgens naar

lever en milt. Granulomen worden gedurende de acute fase van

de ziekte in de long, het mediastinum en andere aangedane orga-

nen waargenomen. Na genezing verkleinen deze granulomen en

kunnen ze calcificeren. Gedissemineerde histoplasmose lijkt op

miliaire tbc. Reisanamnese is belangrijk, aangezien patiënten uit

endemische gebieden komen, bijvoorbeeld in de Verenigde Staten


wordt histoplasmose met name gezien in riviervalleien (Ohio,

Mississippi).

Radiologisch worden diffuse consolidaties gezien met of zonder

hilaire of mediastinale lymfadenopathie of multipele discrete

nodules van 1-5 mm in diameter, die kunnen calcificeren na gene-

zing, soms wordt een solitair granuloom of histoplasmoom

(enkele mm tot 4 cm) gezien.

Therapie. Amfotericine B 0,5-1 mg/kg, of liposomaal amfoteri -

cine B 3-5 mg/kg, 4-8 weken. Alternatief bij niet-meningeale, niet-

septische vorm: itraconazol 2 dd 200 mg. Onderhoudsbehandeling

met itraconazol 2 dd 200 mg zolang het CD4-aantal < 100/mm3.

Invasieve Candida-infectie

Primaire Candida-infectie komt zelden voor bij immuungecom-

promitteerde patiënten; de long is wel vaak aangedaan in geval

van een gedissemineerde schimmelinfectie. Meest voorkomende

veroorzaker van een invasieve Candida-infectie is Candida albicans.

Candida albicans komt voor in humane en dierenbronnen.

Radiologisch worden diffuse en vlekkige gebieden van consoli-

daties waargenomen in beide longen. Nodulaire afwijkingen met

cavitaties worden minder vaak gezien.

Diagnostiek. De diagnose wordt gesteld door middel van inva-

sieve biopsie, kweken van Candida uit bloed of uit een andere ste-

riele plaats. Retinaonderzoek op Candida-endoftalmitis kan aan-

wijzing geven voor invasieve infectie, dit komt bij 4% van de

patiënten met een invasieve Candida-infectie voor.

Therapie. Therapie bestaat uit fluconazol 400 mg 1 dd i.v./p.o.

gedurende 1-2 weken.

CMV-PNEUMONITIS

De pathogene betekenis van CMV-pneumonitis is onduidelijk.

Cytomegalovirus wordt vaak uit de BAL geïsoleerd, meestal teza-

men met andere pathogenen, zoals Pneumocystis carinii. Achter-

wege laten van specifieke anti-CMV-behandeling bij dergelijke

menginfecties is meestal geoorloofd. Het aantonen van intra -

nucleaire of intracytoplasmatische insluitingslichaampjes in his-

tologische of cytologische preparaten wordt beschouwd als

bewijs voor CMV-pneumonitis.


Radiologisch wordt een diffuus, symmetrisch bilateraal, lineair of

nodulair patroon waargenomen, dat kan beginnen in de onder-

kwabben, en zich dan kan uitbreiden.

Therapie. Ganciclovir (2 dd 5 mg/kg) of foscarnet (1 dd 200

mg/kg, met prehydratie!) gedurende 2-3 weken is geïndiceerd

wanneer geen andere pathogenen worden gevonden bij diffuse

infiltratieve longafwijkingen.

Maligniteiten

KAPOSISARCOOM

Kaposisarcoom (KS) komt voor bij 15% van de aidspatiënten en is

de meest voorkomende maligniteit bij aids; het komt zelden voor

bij intraveneuze drugsgebruikers en patiënten met hemofilie.

Belangrijkste lokalisaties: huid (lividekleurige maculae of nodi),

palatum. Andere lokalisaties: tractus digestivus, infiltratie lymfe-

klieren en andere interne organen. Bij 20-40% zijn de longen aan-

gedaan. Kliniek: dyspneu, niet-productieve hoest, koorts, hemop-

toë, piepen en soms pleuritische borstpijn. Röntgenafwijkingen:

diffuse streepvormige of slecht begrensde nodulaire densiteiten,

soms segmenteel of lobair. In een later stadium komt pleuravocht

voor. Mediastinale of hilaire lymfadenopathie komt voor. Galli-

umscan: geen uptake (i.t.t. PCP). Endobronchiale lokalisaties (>

25%) zijn met de bronchoscoop als kersrode plaques te zien ter

hoogte van de bronchiale vertakkingen. BAL, bronchiale brushing,

transbronchiale biopsie, analyse van pleuravocht of pleurabiopsie

hebben geen diagnostische waarde.

Therapie. Chemotherapie (adriamycine/bleo mycine/vin blas tine)

kan verbetering van de longfunctie geven. Bij antiretrovirale the-

rapie wordt echter meestal een goede reactie gezien.

NON-HODGKINLYMFOOM

Non-hodgkinlymfoom (NHL) komt viermaal vaker voor bij

homoseksuelen. De incidentie is sinds het toepassen van effectie-

ve antiretrovirale therapie niet significant gedaald. Het komt vooral

voor in gedissemineerde vorm met extranodale lokalisatie (m.n.

CZS), minder vaak in de thorax. De mediane overleving is afhanke-

lijk van prognostische factoren, waaronder het CD4-celaantal.


Röntgenafwijkingen bestaan uit niet-specifieke bilaterale diffuse

verdichtingen, nodulaire afwijkingen, of pleuravocht.

LONGKANKER

Bij patiënten met hiv wordt 2,4-10 keer meer longkanker gezien

dan bij hiv-negatieve personen, met name is het risico op ontwik-

kelen van longkanker hoger bij rokers en bij intraveneus drugs -

gebruikers. Ook is de leeftijd van ontwikkelen van longkanker

significant lager dan in de algemene longkankerpopulatie (ge -

middelde leeftijd 45 jaar vs. 62 jaar, resp.). De oncogene rol van

hiv is controversieel. Ook is er geen duidelijke relatie tussen de

mate van immunosuppressie en het risico op longkanker; ten tij-

de van de diagnose longkanker wordt een mediaan CD4-getal

van 250 mm3 gezien. Het starten van HAART vermindert de inci-

dentie niet. Het niet-kleincellig longcarcinoom, en dan met name

adenocarcinoom, wordt in 86-94% aangetroffen, het kleincellig

longcarcinoom wordt bij 5-13% van de patiënten aangetroffen. De

stagering en behandeling is gelijk aan die van longkanker bij niet-

hiv-patiënten. De prognose is over het algemeen slecht, aange-

zien de meeste patiënten zich in een later stadium van de ziekte

presenteren. Met betrekking tot het overlijden ten gevolge van

kanker sterven er nu driemaal meer mensen aan longkanker dan

aan non-hodgkinlymfoom.

Idiopathische interstitiële pneumonitis

LYMFOCYTAIRE INTERSTITIËLE PNEUMONITIS

Lymfocytaire interstitiële pneumonitis (LIP) komt voor bij kinde-

ren jonger dan 13 jaar.

De pathogenese van LIP bij hiv blijft onduidelijk. De pneumonitis

wordt veroorzaakt door een infiltratie van het interstitium en

alveolaire ruimtes van met name CD8-lymfocyten, plasmacellen

en histiocyten.

Bij volwassenen met hiv komt LIP minder vaak voor en het wordt

bij < 5% van de patiënten met hiv bij obductie aangetroffen.

Symptomen. Langzaam progressief beloop van hoesten en dys -

pneu, koorts, nachtzweten, lymfadenopathie, hepatosplenome -

galie.


Radiologische afwijkingen: multipele nodi < 3 cm of een reticulo-

nodulair patroon, met name in de basale longdelen. Ook kan bila-

teraal groundglass of interlobulair septale verdikking worden

gezien, evenals hilaire of mediastinale lymfadenopathie.

De diagnose wordt gesteld door middel van perifere biopten uit-

gevoerd via bronchoscopie en BAL, waarbij met name (CD8-)

lymfocyten worden aangetroffen. Alternatief is het verrichten

van een open longbiopsie. De diagnose wordt gesteld door mid-

del van exclusie van andere oorzaken, zoals tbc en PCP.

Therapie bestaat uit corticosteroïden en starten van HAART.

NIET-SPECIFIEKE INTERSTITIËLE PNEUMONITIS

De oorzaak van niet-specifieke interstitiële pneumonitis is onbe-

kend. De klinische symptomen lijken op die van milde PCP en op

die van niet-specifieke interstitiële pneumonitis bij transplanta-

tiepatiënten. Meestal treedt spontane verbetering op, recidieven

komen voor. Er is geen behandeling bekend. Bij klinische ver-

slechtering dient bronchoscopie ter uitsluiting van andere etiolo-

gie te worden uitgevoerd.

Tabel 1: Overzicht van infecties in relatie tot type immuun stoornis

type immuunstoornis onderliggende

aandoening/interventie

humorale immuunstoornis - acute en chronische

lymfoblastenleukemie

- ziekte van Kahler

- non-hodgkinlymfoom

- corticosteroïden

- cytostatica

- hiv-infectie

- hypogammaglobulinemie

cellulaire immuunstoornis - ziekte van Hodgkin

- non-hodgkinlymfoom

- gemetastaseerd carcinoom

- corticosteroïden

- cytostatica

- aids

*L=gelokaliseerd, D=diffuus, A=alveolaire consolidatie, I=interstitieel, C=cavitatie/bulla,

N=nodulair, P=pleuravocht, LN=lymfadenopathie, ()=minder frequent, ga=geen afwijkingen


en onderliggende aandoening

verwekker röntgenbeeld*

- Streptococcus pneumoniae L,A,P

- Hemophilus influenzae L/D,A,P

- Pseudomonas aeruginosa L/D,A,C,P

- Pneumocystis carinii D,(L),I(I-A),(C); ga

- Cryptococcus neoformans L,A,N,(C),(LN)

- Histoplasma capsulatum(gedissemineerde vorm) D,A/I,LN; ga

- cytomegalovirus D,I

- herpes simplexvirus D,I

- varicellazostervirus D,I

- Legionella pneumophila L,A/I,(C),P

- Mycobacterium sp. L,A,C,P,LN

gedissemineerde tbc D,I,LN; ga

- Nocardia sp. L,A,N,C,P

- Toxoplasma gondii D,(L),I,(N)

- Strongyloides stercoralis L,A


Tabel 1: Vervolg overzicht van infecties in relatie tot type

type immuunstoornis onderliggende

aandoening/interventie

granulocytentekort/dysfunctie - granulocytopenie

- chronisch granulomateuze

ziekte

- corticosteroïden

- hyperglykemie

- aids

complementfactortekort - congenitale afwijkingen

- systemische lupus

erythematodes

splenectomie/hyposplenisme - splenectomie

- ziekte van Hodgkin

- ziekte van Waldenström

- myelofibrose

*L=gelokaliseerd, D=diffuus, A=alveolaire consolidatie, I=interstitieel, C=cavitatie/bulla,

N=nodulair, P=pleuravocht, LN=lymfadenopathie, ()=minder frequent, ga=geen afwijkingen


immuun stoornis en onderliggende aandoening

verwekker röntgenbeeld*

- Enterobacteriaceae L,A,(C),P

- Pseudomonas aeruginosa L,A,C,P

- Staphylococcus aureus L,A,C,P

- Aspergillus sp. L/D,A,N,C,P

- Rhizopus sp., Mucor sp. L/D,A,N,C,P

- Streptoccocus pneumoniae L,A,P

- Hemophilus influenzae L,A,P


- Streptococcus pneumoniae L,A,P

- Hemophilus influenzae L,A,P


- Neisseria meningitidis L,A,P


Neoplasmata van de longen, depleura en het mediastinum

Prof.dr. N. van Zandwijk, prof.dr. H.C. Hoogsteden, prof.dr. J.M.M. van den Bosch

LONGKANKER

In de eerste helft van de vorige eeuw was longkanker nog een

zeldzame ziekte. Thans is het de meest voorkomende oncologi-

sche doodsoorzaak bij mannen in Nederland. Het aantal vrou-

wen met deze diagnose neemt de laatste jaren nog steeds toe.

Primaire preventie is bij die ziektebeelden, die onder de noemer

longkanker worden samengevat, van het allergrootste belang,

ook omdat de vooruitgang in de behandeling ervan in de laatste

decennia relatief beperkt is geweest. Epidemiologisch onderzoek

heeft het belangrijke effect van stoppen met roken aangetoond.

Recent werd bevestigd dat ook het op latere leeftijd stoppen met

roken aantoonbare winst oplevert.

Oorzaken

De sedert de Tweede Wereldoorlog sterk gestegen tabakscon-

sumptie is voor omstreeks 80-90% verantwoordelijk. Asbest is

een andere factor die tezamen met roken het risico op longkanker

sterk verhoogt. Verder zijn bepaalde chemische stoffen (gechlo-

reerde koolwater stoffen, benzeen), en ioniserende straling ook

risicoverhogend. Bij het longcarcinoom dat niet-rokers treft, lijken

naast omgevingsfactoren (passief roken, carcinogenen in de in -

ademingslucht) ook hereditaire factoren een rol te spelen.

Symptomen

De symptomen van longkanker kunnen worden onderscheiden

in uitingen die direct wijzen op de primaire tumor of op metasta-

sen en uitingen van algemene aard. Hemoptoë, een recente ver-

andering van het hoestpatroon, bijgeluiden bij de ademhaling,

dyspneu, pijn op de borst en klinische of röntgenologische aan-

131NEOPLASMATA VAN DE LONGEN, PLEURA, MEDIASTINUM

wijzingen voor een longontsteking zijn (vroege) symptomen die

verband kunnen houden met een longcarcinoom. De huisarts zal

zich vooral door anamnese en eventuele afwijkingen bij lichamelijk

onderzoek moeten laten leiden, aangezien geen enkele laboratori-

umbepaling van feitelijke betekenis is voor de diagnose longkanker

en zelfs een ‘negatieve’ X-thorax een longcarcinoom niet uitsluit.

Er zijn ook symptomen van longkanker, die hiermee niet direct in

verband worden gebracht. Wij spreken van paraneoplastische

symptomen als deze afhankelijk zijn van de aanwezigheid van de

tumor maar niet van de plaats van de tumor. Zij kunnen ontstaan

door productie van hormonen door de tumor zoals cushingoïde

veranderingen bij een teveel aan ACTH of hyponatriëmie ten ge -

volge van verhoogde ADH-productie. Van andere paraneo plas -

tische verschijnselen zoals trommelstokvingers en het nefrotisch

syndroom is de ontstaanswijze nog steeds niet volledig in kaart

gebracht.

Diagnose

Met de introductie en de technische verfijning van de flexibele

bron choscoop zijn de mogelijkheden voor een cytologische/his -

tologische diagnose aanzienlijk toegenomen. Bij perifere longcarci-

nomen kan door middel van flexibele bronchoscopie onder door-

lichting in omstreeks 80% tot een definitieve diagnose worden

gekomen. Een proefthoracotomie, waarbij eerst tot een diagnose en

zo mogelijk later tot oncologisch chirur gisch handelen wordt over-

gegaan komt daarom steeds minder voor.

Computertomografie heeft in de laatste 25 jaar aanzienlijk tot een

nauwkeuriger stadiëring bijgedragen. De laatste jaren heeft MRI-

onderzoek zich een duidelijke plaats verworven bij de diagnos-

tiek van tumoren, die de thoraxwand dreigen in te groeien en van

hersten- en botmetastasen. In de laatste vijf jaar heeft positron -

emissietomografie (PET) zijn intrede gedaan bij de diagnostiek

van het longcarcinoom. Locoregionale metastasering en metas-

tasen op afstand blijken met deze nucleaire geneeskundige tech-

niek nauwkeuriger te voorspellen. Ook het echo-endoscopisch

onderzoek (EUS, EBUS) van de regionale mediastinale/hilaire

lymfeklieren heeft de stadiëring aanzienlijk nauwkeuriger ge -

maakt.

132 PROF.DR. N. VAN ZANDWIJK ET AL.

Therapiemogelijkheden

Met het oog op behandeling wordt longkanker nog steeds in

twee groepen onderscheiden:

– kleincellig carcinoom;

– niet-kleincellig longcarcinoom.

Het kleincellig longcarcinoom is op het tijdstip van de diagnose

vaak al zo uitgebreid (gemetastaseerd) dat lokale (bijv. chirur -

gische) behandeling niet meer mogelijk is en behandeling met

cytostatica – waarop de ziekte veelal goed reageert – overblijft. Bij

patiënten die zich presenteren met zogenaamde ‘limited disease’,

heeft radiotherapie een belangrijke aanvullende betekenis, dat

wil zeggen: via combinatietherapie wordt de kans op langdurige

overleving vergroot. Van belang is dat de radiotherapie tezamen

met de chemotherapie wordt gegeven (zgn. combinatiebehande -

ling).

Bij het niet-kleincellig carcinoom dat minder gevoelig is voor

cytostatische behandeling wordt allereerst lokale behandeling

nagestreefd.

Chirurgie, waarbij de primaire tumor en de aangetaste lymfe -

klieren compleet worden verwijderd, geeft de beste overlevings -

kansen. Recent onderzoek heeft aangetoond dat de overleving

verbetert indien aan bepaalde groepen patiënten na de operatie

chemotherapie wordt voorgeschreven. Van de patiënten die op

grond van uitbreiding van hun ziektebeeld inoperabel worden

geacht maar bij wie het ziektebeeld toch nog locoregionaal

beperkt is, komt een steeds groter aantal voor de combinatie

radiotherapie en chemotherapie in aanmerking. Bij patiënten met

een voortgeschreden (lokaal) ziektebeeld die in een relatief goede

conditie zijn, kan na een gunstige reactie op chemotherapie

alsnog een poging tot een complete resectie worden gewaagd. De

omvang van de chirurgie dient dan wel beperkt te blijven tot een

lobectomie. Radiotherapie alleen behoudt niet alleen een plaats

bij de symptomatische palliatieve behandeling van longkanker,

maar wint door technische verfijning aan belang bij radicale be -

handeling van kleine, perifere carcinomen. Op platinum geba -

seer de chemotherapie bij het niet-kleincellig longcarcinoom

wordt al sinds meer dan tien jaar als standaardbehandeling


beschouwd voor patiënten met op afstand gemetastaseerde ziek-

te in een relatief goede conditie. Gezien de veelal beperkte ver-

lenging van de overleving door chemotherapie zijn verlichting

van klachten en bijwerkingen belangrijke elementen bij de

besluitvorming rondom een dergelijke behandeling. Ook

‘tweedelijns’behandeling heeft bij het niet-kleincellig longcarci-

noom zijn intrede gedaan. Symptomatische verlichting kan zowel

door monochemotherapie als het voorschrijven van zogenaamde

‘kleine moleculen’, die specifieke tumorcellen in hun groei

blokkeren, bewerkstelligd worden.

Samenvattend zijn de therapiemogelijkheden de volgende.

Kleincellig carcinoom

– Chirurgie is zéér zelden mogelijk.

– Chemotherapie (een combinatie van cytostatica; zie hoofdstuk

Oncolytica) is de hoeksteen van behandeling.

– Radiotherapie tijdens de platinum bevattende chemotherapie

is bij ‘limited disease’ standaard.

– Electieve hersenbestraling wordt geadviseerd aan alle patiën-

ten met een belangrijke respons van de ziekte op behandeling.

Niet-kleincellig longcarcinoom

– Chirurgie (complete resectie) nastreven tot en met stadium II

(en stadium IIIA vastgesteld bij operatie) (zie tabel 1); posto -

peratieve chemo is voor stadium II en IIIA standaard.

– Bij patiënten in goede conditie en stadium IIIA kan preope -

ratieve chemo(radio)therapie gegeven worden, gevolgd door

chirurgie (lobectomie).

– Radiotherapie gecombineerd met chemotherapie is bij de

meeste patiënten met stadium III (zie tabel 1) in goede condi-

tie, radiotherapie alleen als palliatieve therapie. Ook intrabron-

chiale bestraling wordt als palliatieve therapie toegepast;

– Op platinum gebaseerde cytostatische behandeling is voor

patiënten met een ziekte-uitbreiding tot stadium IV in relatief

goede conditie standaard.

Bij het behandelplan is het beoordelen van zogenaamde prognos-

tische factoren van groot belang (onder andere performance-sta-

tus (zie tabel 2), tumoruitbreiding, gewichtsverlies).


Tabel 1: Stadiëring longkanker (update van stadiumindeling

wordt in 2007/2008 verwacht)

Stadiëring TNM-classificatie*

Stadium TNM0 carcinoma in situ

IA T1N0M0

IB T2N0M0

IIA T1N1M0

IIB T2N1M0

T3N0M0

IIIA T3N1M0

T1N2M0

T2N2M0

T3N2M0

IIIB T4N0M0

T4N1M0

T4N2M0

T1N3M0

T2N3M0

T3N3M0

T4N3M0

IV elke T elke N M1

* Stadiëring is voor occult carcinoom niet relevant; code TXN0M0


T1 Tumor met als grootste diameter 3 cm of minder, omgeven door

long of viscerale pleura, zonder bronchoscopische aanwijzing

voor doorgroei proximaal in een lobaire bronchus.

T2 Tumor met één of meer van de volgende kenmerken:

– grootste diameter > 3 cm;

– doorgroei in de hoofdbronchus tot niet dichter dan 2 cm bij

de carina;

– doorgroei in de pleura visceralis;

– gepaard gaande met atelectase of obstructiepneumonie die

reikt tot de hilus maar niet een hele long inneemt.

T3 Tumor van elke grootte met directe uitbreiding in de omliggende

structuren zoals de pariëtale pleura of de borstwand, het diafrag-

ma, of het mediastinum en de inhoud daarvan; of een tumor die

bij bronchoscopie zich uitbreidt in een grote bronchus tot minder

dan 2 cm distaal van de carina; of elke tumor die ge paard gaat

met atelectase of obstructiepneumonie van een gehele long.

T4 Tumor van elke grootte met uitbreiding in de omliggende struc-

turen zoals het mediastinum, hart, grote vaten, trachea, oesofa-

gus, wervelkolom of carina; of elke tumor die gepaard gaat met

vocht in de pleuraholte.

Aandoeningen van de lymfeklieren (N)

N0 Geen metastasen aantoonbaar in de regionale lymfeklieren.

N1 Metastasen in de peribronchiale lymfeklieren of de ipsilaterale

hilusstreek of beide, inclusief een directe uitbreiding.

N2 Lymfekliermetastasen in het ipsilaterale mediastinum en/of

subcarinaal.

N3 Lymfekliermetastasen in het contralaterale mediastinum of

hilus streek; ipsilateraal of contralateraal ongelijk, of supraclavi-

culair.

Metastasen op afstand (M)

M0 Geen aanwijzingen voor metastasen op afstand.

M1 Metastasen op afstand.

Tabel 2: Performancestatus

Zubrod - ECOG - WHO Karnofsky

Schaal Schaal

normale activiteit 0 100 normaal, geen

klachten

beperkte klachten,

volledig ambulant 1 90 in staat om gewone

activiteit uit te oefenen;

lichte tekenen of

symptomen van ziekte

80 uitvoeren gewone

activiteit kost moeite

minder dan 50%

van de dag in bed 2 70 in staat om voor zich-

zelf te zorgen maar niet

om gewone activiteit of

arbeid uit te voeren

60 vereist af en toe hulp

maar kan in meeste

behoeften zelf

voorzien

meer dan 50%

van de dag in bed 3 50 vereist aanzienlijke

hulp en vaak medische

zorg

40 invalide, vereist

speciale zorg en hulp

volledig 4 30 zeer invalide,

bedhoudend hospitalisatie is

geïndiceerd

20 zeer ernstig ziek,

hospitalisatie met

actieve ondersteunende

behandeling is nodig

10 stervende

dood 50 dood

PROF.DR. N. VAN ZANDWIJK ET AL.136

PLEURA – NEOPLASMATA

Een primaire tumor van de pleura wordt ook wel mesothelioom

genoemd. De diagnose maligne pleuramesothelioom wordt jaar-

lijks ten minste 200 à 300 keer gesteld, en op grond van het

gebruik van asbest in Nederland in de naoorlogse periode is er

nog steeds sprake van een stijging van de incidentie van deze

maligniteit. Het maligne mesothelioom groeit langs de weefsel-

spleten (pleura) en neigt tot doorgroei in omgevende structuren

zoals thoraxwand (ribben), middenrif en pericard. Metastasen op

afstand treden laat in het ziekteproces op.

Benigne pleuramesotheliomen (zogenaamde lokale fibreuze

mesotheliomen van de pleura) zijn zeer zeldzaam en blijven hier

buiten beschouwing.

Symptomen

Patiënten met een maligne pleuramesothelioom tonen aanvan -

kelijk weinig symptomen. Ondanks het feit dat er reeds diffuse

pleura-afwijkingen bestaan, kunnen klachten soms gedurende

jaren afwezig zijn. Veel voorkomende klachten waarmee een

mesothelioompatiënt zich presenteert zijn malaise, gewichtsver-

lies, kortademigheid en pijn (lokaal of diffuus) op de borstkas.

Regelmatig komen ook voor: hoesten, thoracale zwelling, be -

moeilijkt slikken en veneuze stuwing. Bij lichamelijk onderzoek

kan er ook sprake zijn van vermagering. De aangedane thorax-

helft blijft vaak achter bij respiratie en soms is de wervelkolom

scheefgetrokken. De percussie is gedempt, de stemfremitus en

het ademgeruis zijn verzwakt of geheel afwezig. Dergelijke ver-

schijnselen hangen samen met de aanwezigheid van een verdikte

pleura en pleuravocht. Als de hoeveelheid pleuravocht minder

dan 200 of 300 ml bedraagt, kunnen bovengenoemde verschijn-

selen ontbreken. Bij het epitheliale en het gemengde type (epi -

theliaal/mesenchymaal) komt pleuravocht vaak voor, bij het

bind weefseltype (mesenchymaal) zelden.

NEOPLASMATA VAN DE LONGEN, PLEURA, MEDIASTINUM 137

138 DR. N. VAN ZANDWIJK ET AL.

Oorzaken

In een groot aantal (85-90%) gevallen is er bij patiënten met een

ma ligne mesothelioom in het verleden sprake geweest van as -

bestcontact. Het gaat daarbij om inhaleerbare vezels, waarbij het

carci nogene effect afhangt van de chemische en niet van de fysi-

sche eigenschappen van de vezels. Asbestvezels zijn in het verle-

den op grote schaal onder andere als isolatiemateriaal gebruikt in

technische installaties (schepen) en in de bouw. Het is dan ook

niet verwonderlijk dat een maligne mesothelioom frequent wordt

gediagnosticeerd in gebieden met scheepswerven zoals in Rotter -

dam, Amsterdam en Vlissingen. De latentietijd tussen het asbest-

contact en het optreden van een maligne mesothelioom bedraagt

soms wel 25 à 40 jaar. Omdat aanvankelijk geen inzicht bestond

in de carcinogene werking van asbest zijn pas tegen het eind van

de jaren zestig van de vorige eeuw de eerste veiligheidsmaatrege-

len van kracht geworden. Tot die tijd heeft expositie aan asbest bij

een aantal beroepen (scheepsbouwers, isoleerders, elektriciens,

timmerlui, enz.) plaatsgevonden. Dit betekent zoals in de inlei-

ding opgemerkt dat de frequentie van het ma ligne mesothelioom

(vooral bij mannen) de komende jaren nog zal toenemen.

Inmiddels is het instituut asbestslachtoffers opgericht. Dit insti-

tuut speelt een bemiddelingsrol bij de regeling tegemoetkoming

asbestslachtoffers. Het gaat daarbij om patiënten met een meso -

thelioom en patiënten met asbestose, die beroepsmatig in contact

waren met asbest. Hierover is een brochure uitgegeven waarin de

procedure is beschreven. Aan te vragen bij Stichting Instituut

Asbestslachtoffers, Scheveningseweg 56, Postbus 16353, 2500 BJ

Den Haag.

Diagnostiek

De meest frequent waargenomen afwijkingen op de thoraxfoto

bestaan uit de aanwezigheid van pleuravocht en een verbreding

van de pleura. Door een grote hoeveelheid vocht kan het medias-

tinum naar de andere kant verplaatst zijn. Omdat bij een groot

aantal gevallen sprake is van asbestexpositie kunnen ook andere

afwijkingen op de thoraxfoto aanwezig zijn zoals pleuraverkal-

kingen (zgn. pleuraplaques). Pleuraplaques zijn vaak bilateraal


en symmetrisch. Ten gevolge van asbestcontact kan ook een op -

hoping van vocht plaatsvinden zonder dat er sprake is van een

maligniteit. Er is dus een scala van pleura-afwijkingen variërend

van goedaardig tot kwaadaardig die op basis van de thoraxfoto

moeilijk van elkaar te onderscheiden zijn. Vanwege de aspecifie-

ke bevindingen bij lichame lijk en röntgenonderzoek is cytolo-

gisch en histologisch onderzoek noodzakelijk. De diagnostische

procedures die worden toegepast zijn:

– punctie van het pleuravocht voor cytologisch en biochemisch

onderzoek;

– pleurabiopsie door middel van een specifieke biopsienaald;

– thoracoscopie, waarbij gerichte pleurabiopten worden genomen.

Therapie

Hoewel een aantal jaren geleden wel een chemotherapiecombina-

tie ter beschikking is gekomen die een redelijke palliatie kan bie-

den, is de prognose van het maligne pleuramesothelioom nog

altijd slecht. De overleving bedraagt onafhankelijk van de behan-

deling, na 1 jaar 45%, terwijl na 2 jaar nog maar 20% van de

patiënten in leven is. Andere dan chemische behandelingsmoda-

liteiten zijn in onderzoek (immunotherapie) en soms worden ook

combinaties van chemo- en radiotherapie en chemotherapie en

chirurgie toegepast. Zelden komt het via een uitgebreide operatie

(pleuropneumonectomie), gevolgd door radiotherapie, tot gene-

zing. Begrijpelijk staat symptomatische behandeling (pijnbe -

strijding en zorgen dat het pleuravocht niet terugkomt) op de

voorgrond. Via pleurodese met gejodeerde talk (tetracycline of

bleomycine) lukt het om in een groot aantal gevallen hernieuwd

optreden van pleuravocht te voorkomen.

NEOPLASMATA VAN HET MEDIASTINUM

Anatomisch wordt het mediastinum verdeeld in een drietal com-

partimenten: voorste, middelste en achterste mediastinum. Deze

compartimenten worden begrensd aan de laterale zijde door de

mediastinale pleurabladen, aan de bovenzijde door het transver-

sale vlak direct boven de eerste rib, aan de onderzijde door het

diafragma, aan de voorzijde door het sternum en aan de achter-


zijde door de wervelkolom en de thoraxwand. Binnen deze ruim-

ten kunnen zich primaire en secundaire tumoren ontwikkelen;

eveneens kunnen er cysten worden gevonden.

Indeling

• Tumoren uitgaande van: zenuwweefsel, thymus, lymfeklieren,

schildklier of bijschildklier, kiemcellen, niet-epitheliale weefsels;

• cysten.

Symptomen

De meeste tumoren en cysten geven geen aanleiding tot klachten en

worden bij toeval ontdekt. Indien er toch klachten bestaan, kunnen

deze worden ingedeeld in algemene klachten en symptomen;

klachten en symptomen als gevolg van lokale compressie of ingroei

in mediastinale structuren; klachten en symptomen niet als gevolg

van lokale uitbreiding bijvoorbeeld door endocriene secretie.

Bij afwezigheid van klachten zijn de afwijkingen in 90% der geval-

len goedaardig, wanneer klachten aanwezig zijn blijkt 50% maligne

te zijn.

Bij onderzoek kunnen onder andere het hornersyndroom, hoog-

stand van het diafragma, pleura- en pericardvocht, een venaca va -

superior-syndroom, een inspiratoire stridor en/of een systolische

souffle door compressie van de a. pulmonalis worden waargeno-

men. Com pres sie van het ruggemerg kan ontstaan door intraspi-

nale uitbreiding van een neurogene tumor.

Oorzaken

Tijdens de embryonale periode kunnen zich in het mediastinum

stoornissen voordoen, waaruit zich later cysten ontwikkelen. Plu-

ri potente celresten kunnen teratoïde tumoren worden. Daarenbo-

ven is het mogelijk dat zowel in de organen van het media s tinum

als in het steunweefsel waarin deze organen liggen primaire

tumoren tot ontwikkeling komen.

Diagnostiek

Anamnese en fysisch onderzoek leveren zelden de diagnose. Een


voorachterwaartse thoraxfoto en vooral een dwarse zal een eerste

indruk geven van ligging, grootte en verdringing van andere

structuren. De CT-scan eventueel aangevuld met een MRI, levert

een bijzondere en essentiële bijdrage met betrekking tot de lig-

ging en de uitbreiding van de tumor.

Bij laboratoriumonderzoek kan bepaling van het �-HCG en α1-

foe toproteïne de diagnose van een kiemceltumor bevestigen.

Afhankelijk van de vermoedelijke klinische diagnose zal de voor-

keur kunnen uitgaan naar een mediastinoscopie of mediastinoto-

mie, doch meestal zal uiteindelijk moeten worden overgegaan tot

een thoracotomie om een cyto- en/of histologische diagnose op

representatief weefsel mogelijk te maken.

Therapie

Om diagnostische redenen zal meestal tot een chirurgische be -

nade ring worden overgegaan, hetgeen veelal tegelijk ook een

behan deling inhoudt. De toegangsweg en de soort ingreep kun-

nen variëren. Het al dan niet curatief zijn van de ingreep en de

histo pathologische diagnose kunnen aanleiding zijn tot radio -

therapie en/of chemotherapeutische behandeling.

De algemeen geldende opvatting bij mediastinale tumoren en

kys ten is geen afwachtende houding aan te nemen ten aanzien van

het verkrijgen van een histopathologische diagnose. Ook goedaar-

dige tumoren kunnen door hun groeiwijze in de directe omgeving

inoperabel worden. De chemotherapeutische behandeling is uiter-

mate specialistisch en valt buiten het bestek van dit formularium.

PIJNBESTRIJDING BIJ NEOPLASMATA

Neoplasmata van de longen, de pleura en het mediastinum kun-

nen zeer hevige intrathoracale pijn veroorzaken, die adequate

bestrijding noodzakelijk maakt. Bij de behandeling van pijn spe-

len vele factoren een rol. Naast de oorzaak van de pijn en de

daarmee al dan niet samenhangende symptomen spelen ook de

pijn-ziektegeschiedenis en het lichamelijk onderzoek een belang-

rijke rol. Zo kan bijvoorbeeld de behandeling met bisfosfonaten

bij botmetastasen de behoefte aan analgetica duidelijk verminde-

ren. Hierna wordt een schema van symptoomgerichte pijnbestrij-


ding gegeven waarbij ervan wordt uitgegaan dat al het andere is

gedaan om de oorzaak van de pijn weg te nemen.

Soort pijn

Pijn is te onderscheiden in nocigene (nociceptieve) ofwel niet-

nocigene (neuropathische) pijn. Nocigene pijn wordt veroorzaakt

door prikkeling van vrije zenuwuiteinden en wordt als scherp,

dof, kloppend of stekend omschreven. Niet-nocigene pijn ont-

staat door druk, bijvoorbeeld door plexopathie of postinfectieus

zoals bij postherpetische neuralgie en wordt als tintelend of bran-

dend omschreven. De soort pijn is belangrijk bij de keuze van het

analgeticum, die grofweg worden onderscheiden in:

• niet-opioïden;

• opioïden;

• adjuvantia: middelen die als analgeticum worden toegepast,

terwijl hiervoor geen registratie bestaat.

Regelmatig worden antidepressiva, benzodiazepinen, anticonvul-

siva (carbamazepine bij neuropathische pijn) en corticosteroïden

als adjuvantia aangewend. Ook de cannabinoïden kunnen als een

adjuvans worden gezien.

In de analgetische ladder van de WHO wordt een niet-opioïd

analgeticum als eerste stap aangegeven. Om effectief te kunnen

zijn is onderhoudsdosering vereist. Dit wil zeggen dat de fre-

quentie van inname van medicatie (de klok rond) samenhangt

met de werkingsduur.


Schema pijnbestrijding

– paracetamol 4 à 6 dd 500 mg of

3 dd 1000 mg p.o.

NSAID’s remmen het enzym cyclo-oxygenase en dienen

1 à 2 dagen voor een onderzoek of ingreep gestaakt te worden.

Salicylaten dienen in verband met hun effect op de bloedplaat-

jes een week tevoren gestaakt te worden.

Voorbeelden: naproxen 3 dd 250 mg, meloxicam 1dd 15 mg of

rofecoxib 1dd 25 mg.

Bij onvoldoende effect:

– paracetamol + codeïne 4 à 8 dd 500 mg + 20 mg p.o.

Codeïne is een relatief zwak opioïd dat voor een deel (10%)

wordt omgezet in morfine, dat sterk obstiperend werkt.

Om deze reden wordt het minder voorgeschreven.

Tramadol, ook een zwak opioïd, geeft minder klachten van

obstipatie. Bij oudere mensen voorzichtig doseren.

Indien onvoldoende werkzaam:

– Slow Release (SR) morfinechloride (MS Contin, Kapanol,

Noceptin, OxyContin)

Bij ouderen voorzichtig doseren. Op geleide van de pijn dose-

rin gen stapsgewijs verdubbelen.

– Een kortwerkend (IR= Immediate Release) preparaat zoals

Sevredol of OxyNorm kan gebruikt worden bij doorbraakpijn.

– Fentanyl TTS (Transdermal Therapeutic System) -pleisters heb-

ben een werkingsduur van 72 uur. Bij hevige transpiratie is een

dergelijke pleister niet geschikt. Ook is de transdermale toe -

diening niet geschikt voor acute en snel veranderende pijn.

Bij hevige pijn kunnen SR-morfines met tryptizol en NSAID’s

gecombineerd worden.

Niet-maligne pleura-aandoeningen

Prof.dr. P.E. Postmus

De pleuraholte wordt bekleed door de pleura visceralis en de

pleura parietalis. Deze mesotheliale membranen glijden tijdens

de adembeweging soepel langs elkaar door het zeer dunne laagje

vocht dat zich ertussen bevindt. Door de naar buiten gerichte

kracht van de thoraxwand en de naar binnen gerichte retractie-

kracht van de long ontstaat er een negatieve druk in deze normaal

niet groter dan enkele milliliters zijnde holte. De netto hydrosta-

tisch-colloïd-osmotische druk is zodanig dat de pleuraholte droog

blijft terwijl er voortdurend een vloeistofstroom plaatsvindt door

en over de holte van borstwand naar long en mediastinum. In het

omringende longweefsel is de partiële gasdruk laag en blijft de

pleuraholte vrij van gas. In de pleura visceralis zitten geen pijn -

receptoren, in de pleura parietalis daarentegen veel.

PLEURAPIJN

Deze pijn is doorgaans hevig, bewegingsafhankelijk en meestal

duidelijk gelokaliseerd. Dit is een belangrijk symptoom wijzend

op irritatie van de pleura. Voor het diafragmale deel wordt de

pijn gevoeld in de schouderregio. De pijn is soms afwezig door

reflectoir de beweging te beperken maar is des te heviger bij

hoesten en niezen. De oorzaak van de pijn kan soms worden

bevestigd door het horen van pleurawrijven in het aangedane

gebied. Differentiaaldiagnostisch is het vaak moeilijk deze pijn te

onderscheiden van cutane neuritis (bijv. herpes zoster), inter -

costale neuritis, ribfractuur, costosternale gewrichtspijn (syn-

droom van Tietze), myalgie (onder andere Bornholm) of cardiale

en subdiafragmale oorzaken.

PLEURAVOCHT

De anamnese voor het bestaan van pleuravocht is niet specifiek,

verschijnselen kunnen variëren van geen klachten tot ernstige

dyspneu, soms ook aan de ademhalingsbeweging gerelateerde

pijn. Veelal zullen klachten gerelateerd aan het onderliggende lij-

den op de voorgrond staan.

Het wel of niet vinden van afwijkingen bij lichamelijk onderzoek

hangt af van de hoeveelheid pleuravocht. Bij veel pleuravocht (>

500 ml) is er een demping over het basale deel van de aangedane

hemithorax en in het gebied van de demping verzwakt tot afwe-

zig ademgeruis en bronchofonie. De stemfremitus is asymme-

trisch, er is geen trilling palpabel in het gebied van de demping.

Als er sprake is van gecomprimeerd longweefsel met open bron-

chus is aan de bovengrens van de demping soms bronchiaal

ademgeruis te horen en wordt het geluid van de stem zeer goed

voortgeleid, egofonie. Bij kleine hoeveelheden pleuravocht is de

enige afwijkende bevinding soms pleurawrijven.

Pleuravocht is doorgaans eenvoudig te diagnosticeren met een

standaard staande thoraxfoto in achtervoorwaartse richting en in

laterale projectie. Afhankelijk van de hoeveelheid pleuravocht is

er sprake van een massale beschaduwing van een groot deel van

de hemithorax met aan de laterale en achterzijde oplopende

begrenzing, bij kleine hoeveelheden kan er alleen een subtiele

verandering van de laterale of achterste sinus phrenicocostalis

zijn, de ‘gesloten sinus’. In geval van twijfel geeft echografisch

onderzoek doorgaans uitsluitsel. Voor het bepalen van eventuele

loketvorming is een opname in zijligging vaak diagnostisch.

Laboratoriumonderzoek

De eerste vraag die na afnemen van het vocht gesteld moet wor-

den is, of er sprake is van transsudaat of exsudaat. Voor transsu-

daat is de differentiaaldiagnose vaak eenvoudig, waarbij decom-

pensatio cordis de belangrijkste oorzaak is, andere mogelijkheden

zijn hypoalbuminemie en tumorobstructie. Als er sprake is van

exsudaat dan ontstaat vaak een lastig diagnostisch probleem om

achter de oorzaak te komen. De criteria voor exsudaat zijn: eiwit-

gehalte pleuravocht/eiwitgehalte serum > 0,5 en/of LDH in

pleuravocht/LDH serum > 0,6 en/of LDH in pleuravocht > 2/3

NIET MALIGNE PLEURA-AANDOENINGEN 145

146 PROF.DR. P.E. POSTMUS

van bovengrens van normaal in serum. Naast de biochemische

criteria zijn ook van belang voor de differentiaaldiagnose de geur

van het vocht (anaerobe infectie met een zeer putride geur) en het

aspect van het vocht: bijvoorbeeld bloederig, bij hematocriet > 50%

wijst op hematothorax; of melkachtig bij chylothorax of pseudo-

chylothorax. Het aantonen van micro-organismen wijst op infec-

tie. Veel eosinofiele cellen in de differentiatie wijst op bloed of

lucht in de pleura of een allergische reactie bijvoorbeeld op

geneesmiddel, en veel lymfocyten kan passen bij maligniteit of

tuberculose. De lijst met mogelijke oorzaken van pleuravocht is

zeer uitgebreid.

Therapie

Het geven van universeel toepasbare richtlijnen is gezien de grote

variatie in onderliggende oorzaken niet goed mogelijk. Algemene

principes zijn het zo snel mogelijk streven naar optimale ont-

plooiing van de long door verwijderen van het vocht en tegelij-

kertijd het in gang zetten van de beschreven diagnostiek om te

komen tot een diagnose met een daarop gerichte behandeling. In

een aantal gevallen zal er geen sluitende oplossing gevonden

wor den en ontstaat de vraag of een poging tot pleurodese gedaan

moet worden als er sprake is van recidiverend vocht of persiste-

rende vochtproductie. Bij maligniteit is deze beslissing makkelijk,

bij chronische pleuritis e.c.i. doorgaans moeilijk.

PNEUMOTHORAX

Bij een pneumothorax bevindt zich lucht in de pleuraholte. Op

grond van de etiologie is er een onderscheid mogelijk met conse-

quenties voor nadere diagnostiek en eventuele behandeling.

Allereerst wordt er onderscheid gemaakt tussen traumatische en

spontane pneumothorax.

Oorzaken

Bekende oorzaken voor traumatische pneumothorax zijn steek-

verwondingen en ribfracturen. Binnen de groep spontane pneu-

mothorax wordt onderscheid gemaakt tussen secundaire en idio-

pathische spontane pneumothorax. Secundaire pneumothorax

147NIET MALIGNE PLEURA-AANDOENINGEN

hangt samen met bestaande longafwijkingen, vaak chronisch

obstructief longlijden. Als er geen onderliggende oorzaak aanwe-

zig is wordt de pneumothorax primair of idiopathisch genoemd.

De incidentie van idiopathische spontane pneumothorax is 5-15

per 100.000 personen per jaar en is bij mannen hoger dan bij

vrouwen; de ratio bedraagt ca. 5:1. Bij meer dan 75% van de

patiënten met een primaire of idiopathische spontane pneumo -

thorax worden bij inspectie van de long tijdens thoracoscopie,

thoracotomie of sternotomie afwijkingen gevonden, die in het

verleden altijd beschreven zijn als blebs of bullae. Met computerto-

mografie is aangetoond dat deze afwijkingen ook vaak in de andere

long worden gevonden. Tegenwoordig worden blebs en bullae

vaak samen beschreven als ‘emfyseemachtige veranderingen’.

Inflammatoire veranderingen in de distale luchtwegen veroorzaken

endobronchiale obstructie die waarschijnlijk een belangrijke rol

speelt bij de pathogenese van de primaire spontane pneumothorax.

Dit wordt ondersteund door het feit dat er een zeer sterke toename

is van incidentie van idiopathische spontane pneumothorax bij

rokers: het relatief risico op het krijgen van een spontane idiopa -

thische pneumothorax is bij rokende vrouwen 9 keer, en bij mannen

zelfs 22 keer hoger dan bij niet-rokers. Tevens lijkt er een dosis-

effectrelatie te bestaan tussen het aantal sigaretten per dag en het

voorkomen van idiopathische spontane pneumothorax. De door

ophoping van ontstekingscellen in longparenchym en bronchiaal-

boom ontstane endobronchiale obstructie kan er voor zorgen dat er

overdruk in het alveolaire weefsel ontstaat, resulterend in bescha -

diging van het longparenchym en het optreden van luchtophopin-

gen subpleuraal. Als de beschadiging van het longweefsel ook de

pleura visceralis betreft ontstaat er een pneumothorax.

Dat overdruk een rol kan spelen, wordt ondersteund door de ver-

hoogde incidentie van pneumothorax bij duikers en gevechtspi-

loten. Zelfs kleine transpulmonale drukverschillen lijken al van

belang te zijn bij het ontstaan van een pneumothorax. Verande-

ringen van de atmosferische druk van ten minste 1 kPa gaan

gepaard met toename van de incidentie. In hoeverre daarnaast

andere atmosferische veranderingen, zoals temperatuurwisselin-

gen en luchtverontreiniging, een rol spelen, mogelijk via toename

van inflammatie, is onduidelijk. Er is geen duidelijke seizoensin-

vloed, wel is aangetoond dat er een zekere mate van clustering is.


In een periode van enkele dagen worden vaak meerdere patiën-

ten met deze diagnose opgenomen terwijl er ook perioden zijn

waarin zich geen patiënten met deze diagnose melden.

Roken is niet de enige factor bij het ontstaan van een idiopathi-

sche spontane pneumothorax, want deze komt ook bij niet-rokers

voor. Een predisponerend kenmerk is de leptosome lichaams-

bouw, bij rekruten blijkt de incidentie van idiopathische spontane

pneumothorax gerelateerd aan de lengte. De verklaring hiervoor

is waarschijnlijk ook een grotere transmurale druk tussen alveoli

in de longtop en de bij langere mensen lagere intrapleurale druk

in de top van de thorax en daardoor een groter drukverschil.

Symptomen/diagnose

Pijn is de belangrijkste en bij een kleine pneumothorax, vaak de

enige klacht. Deze pijn begint meestal plotseling en is in de eerste

uren snijdend van karakter, verergerend bij de ademhaling. Later

wordt de pijn meer dof en continu. Kortademigheid hangt af van

de grootte van de pneumothorax maar is vaak wel aanwezig,

waarbij vooral wordt aangegeven niet goed te kunnen in- of

door ademen. Een pneumothorax kan ook geheel symptoomloos

verlopen.

Afhankelijk van de grootte van de pneumothorax wordt er over

de aangedane zijde een hypersonore percussietoon met afwezige

stemfremitus en verzwakt tot afwezig ademgeruis gevonden.

Soms kan pleurawrijven worden gehoord. Opvallend is dat de

thorax aan de aangedane zijde in inspiratiestand staat waarbij er

meestal een verplaatsing naar omlaag is van het diafragma en

verplaatsing van het mediastinum naar de gezonde kant ook als

er geen sprake is van een spanningspneumothorax.

Radiologisch onderzoek is nodig om de diagnose zeker te stellen.

Karakteristiek is dat op de thoraxfoto de rand van de viscerale

pleura te zien is en dat de longvaattekening ontbreekt tussen de

viscerale pleura en de borstwand. Een thoraxfoto in inspiratie-

stand is voldoende voor de diagnose.

Differentiaaldiagnostisch komen in aanmerking een longembolie,

longinfarct, aneurysma aortae dissecans, angina pectoris, myo-

cardinfarct en maagperforatie. Vooral bij mediastinaal emfyseem

kan door de luchtdruk in het mediastinum substernale pijn optre-


den, dikwijls uitstralend naar de linkerarm. Röntgenologisch kan

er een misleidend beeld gevormd worden door bullae of door

huidplooien op de rug die kunnen ontstaan als de plaat onder de

patiënt wordt geschoven.

Complicaties

Mede afhankelijk van het wel of niet bestaan van een onderlig-

gend longlijden neemt de kans op complicaties toe. Doorgaans

verloopt een eerste idiopathische spontane pneumothorax zonder

complicaties. De meest bedreigende complicatie in deze situatie

is de spanningspneumothorax. In 2 à 3% van de gevallen van

pneumothorax is hiervan sprake. De oorzaak is waarschijnlijk

een klepmechanisme waardoor het luchtvolume en daardoor de

druk in de thoraxholte stijgt bij elke inademing. Door de toene-

mende intrathoracale druk is ademen op den duur niet meer

mogelijk en wordt de veneuze terugvloed naar het hart belem-

merd. Dit gaat gepaard met angst bij de patiënt, respiratoire

insufficiëntie en ten slotte shockverschijnselen. Alleen door een

snelle drukvermindering door het inbrengen van bijvoorbeeld

een naald met een groot lumen, kan een fatale afloop worden

voorkomen. Opvallend bij spanningspneumothorax is de toene-

mende verplaatsing van het mediastinum naar de gezonde zijde.

Een eveneens vrij zeldzame complicatie is hematopneumothorax.

Hierbij is er een ernstige bloeding opgetreden in de pleuraholte

meestal uit een bronchiale arterie. De meest waarschijnlijke oor-

zaak is een scheur in een eerder ontstane pleura-adhesie waarin

zich een bloedvat bevindt.

Recidief pneumothorax

De gemiddelde snelheid waarmee lucht wordt geresorbeerd uit

de pleuraholte is laag. Het luchtvolume in de pleuraholte neemt

per dag met enkele procenten van het totale thoraxvolume af.

Voor een totaal gecollabeerde long betekent dit een re-expansie

na ongeveer 7 weken. Het recidiefpercentage na deze afwach -

tende benadering is meer dan 30 en onderscheidt zich niet van

an de re zogenoemde conservatieve behandelingen, die weinig

verandering teweegbrengen in de pleuraholte. Uit diverse studies

waarin bedrust, aspiratie of zuigdrainage werden toegepast

wordt een recidiefpercentage van circa 30 gevonden met een


spreiding van 16 tot 52. Het merendeel van deze recidieven ont-

staat binnen 6 maanden tot 2 jaar. In diverse studies is onder-

zocht of er predisponerende factoren zijn voor het krijgen van

een recidief. Hieruit blijkt dat radiologisch zichtbare longfibrose,

persisterend roken en hogere leeftijd een hoger recidiefrisico heb-

ben. Er werd echter geen relatie gevonden tussen recidiefkans en

het aanwezig zijn van emfyseemachtige veranderingen. Ook bij

videothoracoscopie is er geen verschil gevonden in de incidentie

van emfyseemachtige veranderingen bij patiënten met een eerste

of een recidiefpneumothorax. Dit wijst erop dat emfyseem achtige

veranderingen niet predisponeren tot het krijgen van een reci -

dief pneumothorax; dit is in tegenspraak met de al gemeen geac-

cepteerde veronderstelling van een oorzakelijk verband tussen

deze afwijkingen en het ontstaan van een pneu mothorax. Onder-

zoek naar het bestaan van deze afwijkingen, bij voorbeeld door

thoracoscopie of computertomografie, bij pa tiënten met een eer-

ste pneumothorax, is om die reden ook niet zinvol.

Therapie

• Traumatische pneumothorax: Afhankelijk van de oorzaak en de

grootte van de pneumothorax is actief ingrijpen wel of niet nood-

zakelijk.

• Secundaire spontane pneumothorax: Het onderliggende longlijden

bepaalt hierbij vaak de mogelijkheden van therapie. Het zal vrij-

wel altijd noodzakelijk zijn een thoraxdrain in te brengen om zo

goed mogelijk de functie van de gecollabeerde long te herstellen.

Bij ernstig bulleus longlijden kan chirurgie aangewezen zijn; de

longfunctie van de patiënt kan echter zo slecht zijn dat zo lang

mogelijk geprobeerd zal worden een operatieve ingreep met een

hoog risico te vermijden. Een poging tot chemische pleurodese is

in deze situatie noodzakelijk waarbij via de thoraxdrain bijvoor-

beeld talk-‘slurry’ of autoloog bloed kan worden ingespoten. In

het algemeen zal de keuze van de therapie worden bepaald door

de kans op recidief en de risico’s van chirurgische therapie bij

ernstig onderliggend longlijden. Met de introductie van de vi de o -

thoracoscopie lijken de mogelijkheden van interventie te zijn ver-

beterd.

• Idiopathische spontane pneumothorax: De discussie over de beste

behandeling van een idiopathische spontane pneumothorax is al


geruime tijd gaande. Het doel van de behandeling is het verwijde-

ren van lucht uit de pleuraholte én daarnaast zo mogelijk het voor-

komen van recidief. Er zijn diverse therapeutische mogelijkheden

beschikbaar variërend van zeer conservatief (observatie) tot zeer

agressief (thoracotomie met bullectomie en pleurectomie). Alge-

meen wordt aanvaard dat zuigdrainage van de pleuraholte geïndi-

ceerd is als de omvang van een pneumothorax meer is dan 15% van

het volume van de hemithorax of als de pneumo thorax in de loop

der tijd in grootte toeneemt. Aspiratie, zuig drainage of het gebruik

van een heimlichklep zijn veilige pro cedures voor de behandeling

van een primaire spontane pneu mothorax met geringe nevenwer-

kingen. De gemiddelde recidiefkans van 30% (16-52%) is echter

tamelijk hoog. De keus van een behandeling met als doel pleurode-

se hangt er vanaf of het gaat om een eerste of recidiefpneumotho-

rax, de grootte van de pneumothorax, de aanwezigheid en omvang

van eventuele emfyseemachtige veranderingen en van de omstan-

digheden waarin de patiënt verkeert. Omdat emfyseemachtige ver-

anderingen geen predisponerende factor zijn voor het krijgen van

een recidiefpneumothorax, zouden deze niet de keuze behoren te

beïnvloeden, tenzij er sprake is van tevoren niet-bekende uitge-

breide bulleuze afwijkingen, in feite moet dan worden gesproken

over een secundaire spontane pneumothorax.

Er bestaat min of meer consensus over de behandeling van reci-

diefpneumothorax: deze moet resulteren in pleurodese, omdat er

wordt aangenomen dat de kans op een recidief toeneemt na een

eerdere pneumothorax. Pleurodese kan op verschillende manie-

ren worden verkregen:

– chemisch, door het inbrengen van talk door insufflatie van

talk poeder gedurende thoracoscopie in de pleuraholte ge -

bracht. Een alternatief is het inbrengen van talk in suspensie

(‘slurry’) via de thoraxdrain. Uit grote series blijkt het recidief-

percentage na een poging tot pleurodese met talk ca. 8 te zijn.

Nadelige langetermijneffecten van talkage zijn minimaal en

bestaan uit een zeer geringe vermindering van de longfunctie

en verdikking van de pleura;

– chirurgisch, door een posterolaterale thoracotomie of video-

ondersteunde thoraxchirurgie (VATS) met bullectomie en

pleur ectomie met daarna een recidiefpercentage van 1. Een

andere benadering is de axillaire thoracotomie waarbij ook


bullectomie van de longtop kan worden gedaan en pleurodese

wordt uitgevoerd door ‘rubbing’ van de pariëtale pleura.

Uit gerandomiseerd onderzoek is gebleken dat het proberen

voorkomen van een recidief bij een eerste spontane pneumo -

thorax door het inbrengen van talk in de pleuraholte een signifi-

cant lager recidiefpercentage heeft en daardoor kosteneffectief is

in vergelijking met het alleen geven van een thoraxdrain met

zuigdrainage. Het vervelende nadeel voor de patiënt is de pijn

die met de talkage gepaard gaat.

Gegeneraliseerde aandoeningen van het longparenchym

Dr. P. Bresser

Hiertoe worden verschillende ziektebeelden gerekend die vooral

gekenmerkt zijn door diffuse verspreiding van de afwijkingen in

het longparenchym. Het betreft een zeer grote groep deels (zeer)

zeldzame aandoeningen. Het ziekteproces kan zich tot de long

beperken, maar ook kan sprake zijn van betrokkenheid van meer-

dere organen. Tot deze groep aandoeningen behoren:

– idiopathische interstitiële pneumonieën;

– collageen-vasculaire aandoeningen;

– vasculitiden;

– granulomateuze aandoeningen;

– alveolaire bloedingen;

– pulmonale alveolaire proteïnose.

Het merendeel van deze aandoeningen wordt geacht van immu-

nologische aard te zijn en de behandeling bestaat dan ook uit

immunosuppressiva zoals corticosteroïden en cytostatica.

IDIOPATHISCHE INTERSTITIËLE PNEUMONIEËN

Dit betreft een groep van ziekten die zich veelal beperken tot de

long, echter ook onderdeel kunnen uitmaken van andere, met

name collageen-vasculaire aandoeningen. Tot deze groep van

ziekten worden gerekend de ‘gewone’ (usual) interstitiële pneu-

monie (UIP), de niet-specifieke interstitiële pneumonie (NSIP), de

desquamatieve interstitiële pneumonie (DIP) en de bronchiolitis

obliterans met organiserende pneumonie (BOOP). Pathologisch zijn

deze ziekten gekenmerkt door een chronische ontsteking van de

wanden van de alveoli in combinatie met een wisselende mate van

fibrosering. Het onderliggend pathologisch substraat bepaalt in

hoge mate de prognose van de patiënt en met name ook de kans op

een gunstige respons op therapie met immunosuppressiva. In het

algemeen kan worden gesteld dat de beelden die worden geken-

merkt door de aanwezigheid van een uitgebreid ontstekingsinfil -

traat in de alveolaire wanden en een geringe mate van fibrosering,

zoals de NSIP, de DIP en de BOOP, een veel betere prognose heb-

ben dan de UIP. Bij de UIP is sprake van een geringe mate van ont-

steking in combinatie met doorgaans meer uitgebreide fibrosering

met destructie van de architectuur van het longparenchym.

Klinisch bestaat een progressieve kortademigheid die gepaard

kan gaan met een niet-productieve hoest. Bij lichamelijk onder-

zoek worden veelal fijne inspiratoire knetters over de ondervel-

den gehoord, de zogenaamde klitbandknetters. In geval van een

UIP komen meestal trommelstokvingers voor.

Röntgenologisch worden diffuse fijnvlekkige afwijkingen gezien

die doorgaans het eerst optreden en overheersen in de ondervel-

den. In geval van een BOOP kunnen consoliderende soms ver-

springende afwijkingen worden gezien. Bij longfunctieonderzoek

zijn alle volumina verkleind; de longen zijn te stug en de diffusie

capaciteit is beperkt.

De behandeling bestaat uit de toediening van corticosteroïden in

een zo vroeg mogelijk stadium. In geval van een UIP wordt inmid-

dels aanbevolen direct azathioprine en N-acetylcysteïne aan de

behandeling toe te voegen. Ondanks deze behandeling is de UIP, in

tegenstelling tot de andere interstiële pneumonieën, in vele geval-

len progressief. Bij een deel van de UIP-patiënten is stabilisatie

mogelijk. De mediane overleving bedraagt minder dan vier jaar. In

deze gevallen biedt alleen longtransplantatie uitkomst.

COLLAGEEN-VASCULAIRE AANDOENINGEN

Dit is een heterogene groep van ziektebeelden doorgaans met een

immunologische pathogenese en gepaard gaande met ontsteking.

Tot deze groep behoren:

– systemische lupus erythematodes (SLE);

– reumatoïde artritis (RA);

– systemische sclerose of sclerodermie (SS);

– polymyositis/dermatomyositis (PM/DM);

– mixed connective tissue disease (MCTD);

– spondylitis ankylopoëtica (SA);

– polychondritis (PC);

– sjögrensyndroom (MSj).

DR. P. BRESSER154

Bij veel van deze aandoeningen komen respiratoire stoornissen

voor die variëren met het ziektebeeld (tabel 1).

Als behandeling geïndiceerd is dan bestaat deze veelal uit de toedi-

ening van corticosteroïden, al dan niet in combinatie met an de re

immunosuppressiva zoals cyclofosfamide of azathioprine.

De interstitiële longafwijkingen bij sclerodermie zouden overi -

gens beter reageren op cyclofosfamide.

VASCULITIDEN EN GRANULOMATEUZE AANDOENINGEN

Pulmonale angiitis en granulomatose

Dit is een pathologische term die ziektebeelden be schrijft die ge ken -

merkt zijn door cellulaire infiltratie van bloed vaten (angiitis) met

granuloomvorming en destructie en necrose van longparen chym.

Tot deze ziektebeelden behoren:

– wegenergranulomatose;

– allergische angiitis en granulomatose;

– necrotiserende sarcoïdachtige granulomatose;

– bronchocentrische granulomatose.

Hierbij moet worden aangetekend dat de lymfomatoïde granulo -

ma tose eigenlijk meer tot de lymfoproliferatieve aandoeningen

behoort dan tot de ontstekingen. In tabel 2 staan enkele klinische

kenmerken van genoemde ziekte beelden vermeld.

Behalve de genoemde ziektebeelden kan een in de longen gelo -

kali seerde vasculitis ook voorkomen bij:

– polyangiitis overlapsyndroom;

– collageen-vasculaire aandoening;

– takayasusyndroom;

– hypersensitivity vasculitis.

Ernstige vasculitiden en ook collageen-vasculaire aandoeningen

worden behandeld met prednisolon in combinatie met cyclofos-

famide of azathioprine. Veelal wordt aan het begin van de behande-

ling gedurende enkele dagen een hoge dosering (1 gram per dag)

methylprednisolon i.v. gegeven. Bij sommige ziektebeelden gaat de

voorkeur uit naar cyclofosfamide (bijv. wegenergranulomatose), in

de meeste andere gevallen verdient azathioprine de voorkeur.

GEGENERALISEERDE AANDOENINGEN, LONGPARENCHYM 155

156 DR. P. BRESSER

Sarcoïdose

Sarcoïdose wordt histopathologisch gekenmerkt door de aan we zig -

heid van zogenaamde niet-verkazende epitheloïdcelgranulomen

die spontaan kunnen verdwijnen, maar ook kunnen overgaan in

structuurloos hyalienbindweefsel. Granulomen zijn uit geactiveer-

de macrofagen en lymfocyten bestaande celophopingen. Deze kun-

nen bij sarcoïdose in vrijwel alle organen en structuren van het

lichaam worden aangetroffen.

De belangrijkste lokalisaties zijn:

– Intrathoracale lymfeklieren en longparenchym. Er wordt een

viertal röntgenologische stadia onderscheiden:

1. hilaire en mediastinale lymfeklierzwelling;

2. combinatie van 1. met parenchymafwijkingen;

3. parenchymafwijkingen;

4. fibrosering en vorming van bullae;

– Stoornissen in de calciumstofwisseling, zich uitend in hyper -

calciurie en hypercalciëmie. De oorzaak is waarschijnlijk gele -

gen in de productie van een actieve metaboliet van vitamine D

(1,25 (OH)2 D) door granu loom weefsel;

– Myocard: aantasting van het myocard geeft vooral geleidings-

en ritmestoornissen die gevaarlijk kunnen zijn (acute hart-

dood);

– Centrale zenuwstelsel: lokalisaties in het centrale zenuw stel sel

kunnen onder meer aanleiding geven tot diabetes insipidus en

epilepsie;

– Bovenste luchtwegen; de belangrijkste uitingen zijn heesheid

en neusverstopping;

– Ogen: aantasting van de ogen resulteert vooral in iridocyclitis;

– Huid: de belangrijkste uitingen van sarcoïdose aan de huid wor -

den gevormd door lupus pernio, plaques aan de extre miteiten,

het gelaat en de billen en subcutane noduli. Het ery the ma no -

dosum is een overgevoeligheidsreactie en niet speci fiek voor sar -

coïdose.

De behandeling bestaat uit de toediening van corticosteroïden.

Doorgaans wordt begonnen met een dosis equivalent aan 40-60

mg prednison per dag. De dosis wordt geleidelijk verlaagd tot na

157GEGENERALISEERDE AANDOENINGEN, LONGPARENCHYM

enkele maanden een onderhoudsdosis equivalent aan 10-15 mg

prednison per dag wordt bereikt welke dosis tot ten minste een

jaar wordt gehandhaafd.

Als de behandeling met corticosteroïden onvoldoende resultaat

heeft kan overwogen worden andere immunosuppressiva aan de

medicatie toe te voegen. Met wisselend succes zijn toegepast:

– methotrexaat;

– hydroxychloroquine;

– azathioprine.

Indicaties voor behandeling van de pulmonale afwijkingen bij

sarcoïdose zijn niet absoluut, maar doorgaans worden de vol gen -

de aangehouden:

– Bij klachten van dyspneu of het bestaan van long functie stoor -

nissen bij patiënten met afwijkingen van het longparenchym.

– Bij langer dan een halfjaar onveranderde of progressieve afwij-

kingen in longparenchym en bij aanwijzingen voor activiteit

van het proces.

Niet behandeld behoeft te worden het met subfebriele tem pe -

ratuur, malaise, erythema nodosum, verspringende gewrichts -

klachten en dubbelzijdige hilusklierzwelling gepaard gaande

ziekte beeld dat bekendstaat onder het syndroom van Löfgren.

Bij de meeste genoemde extrathoracale lokalisaties is systemische

behandeling met corticosteroïden geïndiceerd. Iridocyclitis kan

met oogdruppels worden behandeld.

PROLIFERATIEVE AANDOENINGEN

Tot de belangrijkste diffuse proliferatieve aandoeningen behoren

lymfangioleiomyomatose en pulmonale langerhanscelhistocy to se.

Lymfangioleiomyomatose

Lymfangioleiomyomatose berust op een hypertrofie van onrijp

glad spierweefsel rondom lymfevaten in de wanden van de

kleinere luchtwegen en bloedvaten. Het proces kan bovendien

gelokaliseerd zijn in lymfestructuren van het mediastinum en de

retroperitoneale ruimte. De aandoening is zeldzaam en komt

Tabel 1: Respiratoire aandoeningen optredend bij collageen-

aard van de afwijking SLE RA

pleura +++ ++

long acute pneumonitis ++ 0interstitiële fibrose + ++lymfoïde interstitiëlepneumonitis + 0

fibrose bovenkwabben 0 +alveolaire bloedingen + 0noduli 0 ++bronchiolitis obliterans + ++

spieren diafragma +++ 0farynx 0 0

vaten vasculitis + +primaire pulmonalehypertensie + +

proliferatieve sclerose + 0

larynx + ++

trachea 0 0

oesofagus 0 0

aspiratie 0 0

thoraxwand 0 +

respiratoire verschijnselenvoorafgaande aan andere uitingen ++ +

Voor afkortingen: zie pag. 341

158 DR. P. BRESSER

GEGENERALISEERDE AANDOENINGEN, LONGPARENCHYM

vasculaire aandoeningen

SS PM/DM MCTD PC SA MSj

0 0 ++ 0 + +

0 ++ + 0 0 0++ ++ ++ 0 0 0

0 0 + 0 0 +++0 0 0 0 +++ 0+ 0 0 0 0 00 0 0 0 0 0+ + + 0 0 +

+ ++ + 0 0 00 ++ + 0 0 0

0 + + 0 0 0

0 0 0 0 0 0+++ 0 ++ 0 0 0

0 0 0 +++ + ++

+ 0 0 +++ 0 +

+++ 0 ++ 0 0 0

++ +++ + + 0 0

+ 0 0 0 ++ 0

0 ++ + ++ 0 0

159

alleen bij vrouwen voor in de reproductieve leeftijd. De klachten

bestaan uit een progressieve dyspneu. Het röntgenbeeld laat een

diffuus fijnvlekkig beeld zien met uitgebreide bulleuze af wij kin -

gen en een volumen pulmonum auctum. De longfunctie stoor -

nissen bestaan uit een verlaagde diffusiecapaciteit met daarnaast

tekenen van obstructie en hyperinflatie.

Tot de complicaties van het ziektebeeld behoren:

– pneumothorax;

– chylothorax;

– hemoptoë.

De prognose is ongunstig, al zijn lange overlevingen beschreven.

In het algemeen is de prognose gunstiger naarmate het begin

dichter bij de menopauze ligt.

De enige behandeling die kans van slagen heeft is castratie in com-

bi natie met de toediening van progestagenen. Castratie kan chi -

rurgisch of farmacologisch gebeuren. Bij de farma colo gische cas tra -

tie wordt gebruik gemaakt van LHRH (luteinizing hormone-

releas ing hor mone)-agonisten. Een aantal patiënten met dit ziek te -

beeld heeft met succes een longtran s plan tatie ondergaan.

Tabel 2: Klinische kenmerken angiitis en granulomateuze

ziektebeeld röntgenbeeld glomerulo-thorax nefritis

wegenergranulomatose multipele frequentnoduli

allergische angiitis infiltraten, somsen granulomatose vaak vluchtig

necrotiserende sarcoïd- solitaire of afwezigachtige granulomatose multipele noduli

bronchocentrische consolidatie afweziggranulomatose doorgaans solitair

lymfomatoïde doorgaans afweziggranulomatose multipele noduli

160 DR. P. BRESSER

GEGENERALISEERDE AANDOENINGEN, LONGPARENCHYM

aandoeningen

andere astma/ behandeling prognose lokalisaties eosinofilie

bovenste luchtwegen afwezig/ cyclofosfamide, goedhuid zelden corticosteroïden

hart, huid aanwezig/ corticosteroïden goedCZS aanwezig

ontbreken afwezig/ geen of goedafwezig corticosteroïden

ontbreken frequent/ geen of goedfrequent corticosteroïden

huid, afwezig/ combinatie slechtzenuwstelsel afwezig chemotherapie

PULMONALE LANGERHANSCELHISTIOCYTOSE

Langerhanscelhistiocytose (LCH), vroeger ook eosinofiel granu-

loom van de longen genoemd, betreft een proliferatie en activatie

van een subpopulatie van histiocytaire cellen in het longparen-

chym en in de luchtwegen. Dit geeft aanleiding tot een chronisch

ontstekingsproces waarbij onder andere lymfocyten en eosinofie-

le granulocyten zijn betrokken. Hoewel de oorzaak hiervan niet

bekend is, is er wel een duidelijke associatie met roken aange-

toond.

Klinisch uit het ziektebeeld zich door een meer of minder ern -

stige mate van dyspneu die niet in alle gevallen progressief hoeft

te zijn. Het verloop verschilt sterk van patiënt tot patiënt. Een fre-

quen t optredende complicatie is pneumothorax. Het röntgen-

beeld toont een fijnnodulaire en ook reticulaire tekening, waarbij

de basale longvelden doorgaans relatief gespaard zijn. CT-scan-

onderzoek kan hierbij zeer karakteristieke cysteuze en nodulaire

afwijkingen tonen. Bij longfunctieonderzoek is sprake van een

gecombineerd restrictief en obstructief longlijden.

Centraal in de behandeling van pulmonale LCH staat stoppen

met roken. Hiervan is een duidelijk effect op het beloop van de

ziekte aangetoond. De rol van immunosuppressiva (corticosteroï-

161

162 DR. P. BRESSER

den) in de behandeling is minder duidelijk, maar incidentele suc-

cessen zijn beschreven.

ALVEOLAIRE BLOEDINGEN

Tot de ziektebeelden die met diffuse alveolaire bloedingen ge -

paard gaan behoren:

– syndroom van Goodpasture;

– idiopathische pulmonale hemosiderose.

Alveolaire bloedingen kunnen ook onderdeel uitmaken van an -

dere ziektebeelden zoals:

– systemische vasculitiden;

– collageen-vasculaire aandoeningen;

– snel progressieve glomerulonefritis.

Bij alveolaire bloedingen is door de aanwezigheid van hemo -

globine, in en buiten erytrocyten, in de alveolaire ruimten, de

opname van koolmonoxide uit de omgevingslucht verhoogd. Er

worden dan ook verhoogde waarden voor de diffusiecapaciteit

gevonden, bij de bepaling waarvan immers gebruik wordt ge -

maakt van de opname van koolmonoxide per tijdseenheid. Deze

verhoging wordt significant geacht bij een waarde die ten minste

30% boven de bij de patiënt passende referentie ligt.

De bij beide besproken aandoeningen optredende vaak ernstige

ijzergebreksanemie is een gevolg van de sequestratie van bloed in

de longen en staat in geen verhouding tot de – doorgaans geringe

– hoeveelheid bloed die wordt opgegeven.

Bij het syndroom van Goodpasture zijn antistoffen gericht tegen

de glomerulaire-basaalmembraan in het serum aantoonbaar die

waar schijnlijk een rol spelen bij de beschadiging van de glo me -

rulaire en alveolaire capillairen.

Klinisch wordt een vaak ernstig gestoorde nierfunctie gevonden

en recidiverende episoden met koorts, dyspneu en opgeven van

een geringe hoeveelheid bloed waarbij ook een Hb-daling op -

treedt. Deze pulmonale verschijnselen gaan meestal vooraf aan

de nier functiestoornissen. De aandoening komt vooral bij man -

nen voor. De prognose is ongunstig. Het beloop kan worden

GEGENERALISEERDE AANDOENINGEN, LONGPARENCHYM 163

beïnvloed door de toediening van corticosteroïden eventueel in

combinatie met azathioprine en door plasmaferese.

Primaire pulmonale hemosiderose komt vooral op de kinder leeftijd

voor maar wordt ook, doorgaans in mildere vorm, op oudere leef -

tijd gezien. Antiglomerulaire-basaalmembraan anti stof fen zijn in

het serum niet aantoonbaar en er is geen glomerulo nefritis.

Klinisch bestaan meer of minder heftige episoden van hemoptoë

die met koorts en dyspneu gepaard gaan en die met wisselende

tus senpozen recidiveren. Ook deze episoden gaan met ijzer ge -

breks anemie gepaard. Röntgenologisch worden uitgebreide infil -

traten gezien tijdens de acute episoden. De behandeling bestaat uit

corticosteroïden al dan niet gecombineerd met azathioprine in de

acute fase.

PULMONALE ALVEOLAIRE PROTEÏNOSE

Bij dit ziektebeeld bestaat een ophoping van surfactantachtig ma -

teriaal in de alveoli waardoor de gaswisseling wordt belem merd.

De klachten bestaan uit dyspnée d’effort zonder koorts. Ge -

wichts verlies en malaise komen wel voor. Fysische verschijnselen

zijn er niet. In het laboratoriumonderzoek is het verhoogde LDH-

gehalte kenmerkend. Daarnaast worden een restrictieve long fun c -

tiestoornis en hypoxaemie gevonden. De thoraxfoto toont uit -

gebreide infiltratieve afwijkingen met een alveolaire verdeling.

De behan deling bestaat uit uitgebreide, dubbelzijdige broncho-

alve o lai re lavage bij dysp neu.

Volgens de huidige inzichten is de ziekte mogelijk het gevolg van

een functionele deficiëntie van de hematopoiëtische groeifactor

GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor). In

het bloed van de patiënten zijn GM-CSF neutraliserende auto-

antistoffen aangetoond. Behandeling met GM-CSF is inmiddels

bij ongeveer de helft van de patiënten succesvol gebleken. GM-

CSF wordt momenteel dan ook als een reëel alternatief gezien

voor behandeling van deze ziekte, zeker indien na lavage sprake

is van blijvende of recidief ziekteactiviteit.

Stoornissen in de pulmonale circulatie

Dr. A. Boonstra, drs. R.J. Snijder

PULMONALE HYPERTENSIE

Indeling

Er is sprake van pulmonale hypertensie indien de gemiddelde

druk in de arteria pulmonalis groter is dan 25 mmHg in rust of 30

mmHg bij inspanning. Deze verhoogde druk in de a. pulmonalis

kan veroorzaakt worden door verschillende aandoeningen, waarbij

de pathologie gelokaliseerd kan zijn in de arteriën, de capillairen of

de venen van het longvaatbed, het hart of het long parenchym.

Sinds de WHO-bijeenkomst in 1998 wordt pulmonale hyperten-

sie ingedeeld in vijf verschillende groepen, waarbij in elke groep

gelijksoortige pathofysiologische processen in de vaatwand aan-

wezig zijn met daarbij behorende behandelconsequenties. In 2003

werd deze WHO-classificatie verder aangepast (tabel 1).

De eerste WHO-groep omvat patiënten met pulmonale arteriële

hypertensie (PAH). De vaatveranderingen in de long bij deze

groep patiënten spelen zich vooral af in kleine arteriolen en arte-

riën. Deze vorm wordt gezien bij patiënten met idiopathische

pulmonale hypertensie (voorheen primaire pulmonale hyperten-

sie), familiaire pulmonale hypertensie en hypertensie in het kader

van bindweefselziekten zoals systemische sclerose, mixed con-

nective tissue disease en SLE. Voorts worden deze afwijkingen

ook gezien bij patiënten met congenitale hartziekten (eisenmen-

gersyndroom), portale hypertensie, hiv-infectie, expositie aan

medicatie (met name eetlustremmende medicatie of toxinen) en

persisterende pulmonale hypertensie van de pasgeborene.

STOORNISSEN IN DE PULMONALE CIRCULATIE 165

Tabel 1: WHO-indeling van pulmonale hypertensie (Venetië,

2003)

1 WHO pulmonale hypertensie

pulmonale arteriële hypertensie

1 idiopathische pulmonale hypertensie

a sporadische (n = 5000 in Europa en VS)

b familiaire (n = 250 in Europa en VS)

2 geassocieerd met

– collageen/vaatziekten

– congenitale systemische-pulmonale shunts

– portale hypertensie (prevalentie van 0,5% van alle cirrotische zieken)

– hiv-infectie (prevalentie van 0,5% van hiv-geïnfecteerde individuen)

– persisterende pulmonale hypertensie van de neonaat

– medicamenten/toxinen

a eetlustremmers (incidentie 50 per miljoen)

b andere

– pulmonale veno-occlusieve ziekte


pulmonale veneuze ziekte

– linkerventrikelhartziekte

– linkerhartklepstoornissen

– uitwendige compressie van de centrale pulmonale vene

a fibroserende mediastinitis

b adenopathie/tumoren

– andere


pulmonale hypertensie geassocieerd met afwijkingen van het ademha-

lingssysteem/hypoxemie

– COPD

– interstitiële longziekten

– slaapgerelateerde ventilatiestoornis

– alveolair hypoventilatiesyndroom

– chronische blootstelling aan grote hoogte

– neonatale longziekte

– alveolair-capillaire dysplasie

– andere


pulmonale hypertensie ten gevolge van chronische trombotische en/of

embolische ziekte

– trombo-embolische obstructie van de proximale pulmonale arteriën

– trombo-embolische obstructie van de distale pulmonale arteriën

– recidiverende pulmonale embolieën (stolsel, tumor, parasieten, vreemd

lichaam)

– in-situtrombose

– sikkelcelziekte


pulmonale hypertensie ten gevolge van diverse afwijkingen

– inflammatoir (sarcoïdose, lymfangioleiomyomatose, schistosomiasis)

De tweede WHO-groep omvat patiënten met pulmonale hyper-

tensie ten gevolge van de ziekte van de linker harthelft, leidend

tot pulmonale hypertensie in de veneuze kant. Dit wordt gezien

bij patiënten met linkerventrikelfalen en kleplijden.

De derde WHO-groep omvat patiënten met pulmonale hyperten-

sie ten gevolge van respiratoire aandoeningen en/of hypoxemie,

zoals COPD, longfibrose en OSAS.

De vierde WHO-groep omvat patiënten met pulmonale hyper-

tensie ten gevolge van chronische trombo-embolische processen.

Pathologie bevindt zich hier met name in de grotere en middel-

grotere arteriën ten gevolge van chronische trombo-embolische

processen.

De vijfde WHO-groep omvat patiënten met pulmonale hyperten-

sie ten gevolge van diverse oorzaken, zoals sarcoïdose en lymfan-

gioleiomyomatose.

Diagnostiek

De symptomen van de patiënten met pulmonale hypertensie zijn

niet specifiek. Meest voorkomend zijn dyspnée d’effort, moeheid,

thoracale pijn of druk bij inspanning, en bij verder gevorderde

pulmonale hypertensie neiging tot syncope bij inspanning. Door

deze weinig specifieke presentatie van de patiënten wordt vaak

DR. A. BOONSTRA, DRS. R.J. SNIJDER166


pas laat gedacht aan de diagnose pulmonale hypertensie, waar-

door er een groot tijdsinterval bestaat tussen de eerste sympto-

men en het stellen van de diagnose. Bij het lichamelijk onderzoek

worden in het begin meestal geen afwijkingen gevonden. Later

kan men een verhoogde CVD vinden, een luide tweede toon en

een TI-geruis bij auscultatie van het hart en, in een vergevorderd

stadium, ascites en pretibiale oedemen. De anamnese en het

lichamelijk onderzoek richten zich niet alleen op symptomen van

de pulmonale hypertensie, maar ook op een eventuele onderlig-

gende aandoening, zoals bindweefselziekten, levercirrose, hiv,

intoxicaties, longembolieën, OSAS en cardiaal lijden.

Het aanvullend onderzoek, zoals weergegeven in tabel 2, dient het-

zelfde doel. Bij de diagnostiek is de rechtskatheterisatie van het

hart van groot belang. Hierbij wordt de druk bepaald in het rechter

atrium, de rechter ventrikel en de a. pulmonalis. Tevens vindt me -

ting van de pulmonale wedge pressure plaats. Vastgesteld wordt

hoe de pulmonale vaatweerstand is en hoe hoog de cardiac index

bedraagt. In dezelfde sessie vindt de reactiviteitsmeting van het

pulmonale vaatbed plaats. Dit gebeurt met NO of epoprostenol. De

gevonden waarden kunnen niet alleen ondersteuning geven aan de

oorzaak van de pulmonale hypertensie, maar geven tevens een

indicatie voor de prognose van de patiënt. Een rechteratriumdruk

boven de 10 mmHg, een cardiac index onder de 2 l/min/m2 of een

centraalveneuze saturatie van minder dan 63% wijzen op een in -

fauste prognose binnen 1 à 2 jaar.

Tabel 2: Aanvullend onderzoek bij pulmonale hypertensie

onderzoek aan te tonen aandoening: verdenking PH

echo, cor, ECG congenitale hartdefecten, hartklep-

afwijkingen, linkerhartziekte

X-thorax, longfunctie, HRCT emfyseem, cystic fibrose, fibrose,

thoraxmisvormingen

slaapstudie OSAS

V/Q-scan, pulmonalisangio- chronische trombo-embolieën

grafie, CT-angio

serologie sclerodermie, SLE, sjögrensyndroom,

vasculitis

hiv aids

leverfuncties, echo lever en milt portopulmonale hypertensie

Behandeling

In dit hoofdstukdeel wordt de behandeling besproken van

patiënten met pulmonale hypertensie uit WHO-groep 1 en 4 (zie

tabel 1). De pulmonale hypertensie van patiënten uit WHO-groep

2, 3 en 5 wordt behandeld door behandeling van de onderliggen-

de aandoening (bijv. de behandeling van linkerventrikelfalen

door afterloadverlaging).

Alle patiënten uit WHO-groep 1 worden ontstold indien er geen

contra-indicatie bestaat. Symptomatische therapie bestaat voorts

uit zuurstof bij aangetoonde hypoxemie, diuretica en eventueel

digoxine. De keuze van de verdere behandeling van patiënten uit

groep 1 is afhankelijk van de ernst van de pulmonale hyperten-

sie, uitgedrukt in de aangepaste New York Heart Association

(NYHA)-klasse (zie tabel 3).

Tabel 3: Aangepaste New York Heart Association (NYHA)-

classificatie

NYHA-klasse I

Patiënten met pulmonale hypertensie maar zonder beperking

van fysieke activiteit. Normale lichamelijke inspanning leidt niet

tot overmatige dyspneu of vermoeidheid, thoracale pijn of bijna-

syncope.

NYHA-klasse II

Patiënten met PH met dientengevolge een lichte beperking van

fysieke activiteit. In rust zijn er geen klachten. Normale lichame-

lijke activiteit veroorzaakt overmatige dyspneu of vermoeidheid,

thoracale pijn of bijna-syncope.

NYHA-klasse III

Patiënten met PH met dientengevolge een uitgesproken

beperking van fysieke activiteit. In rust zijn er geen klachten.

Bij geringe lichamelijke activiteit ontstaat overmatige dyspneu

of vermoeidheid, thoracale pijn of bijna-syncope.

NYHA-klasse IV

Patiënten met PH die niet in staat zijn fysieke inspanning te

leveren zonder klachten of verergering van symptomen. Bij deze

168 DR. A. BOONSTRA, DRS. R.J. SNIJDER

patiënten zijn tekenen van rechter hartfalen aanwezig. Dyspneu

en/of vermoeidheid kunnen in rust aanwezig zijn. De klachten

nemen toe bij elke vorm van fysieke inspanning.

Patiënten in NYHA-klasse I of II worden vooral behandeld met

algemeen ondersteunende medicamenteuze therapie zoals

bovengenoemd. Er is nog onvoldoende onderzoek gedaan naar

het effect van de meer kostbare en invasieve behandelvormen bij

deze patiënten.

Bij patiënten in NYHA-klasse III of IV wordt uitgezocht of er

sprake is van vasoreactiviteit van het pulmonale vaatbed. Indien

er sprake is van pulmonale vasoreactiviteit met behulp van NO

of epoprostenol kan de patiënt behandeld worden met een hoge

dosis calciumantagonisten (zie figuur 1). Het is hierbij van belang

te controleren of er sprake is van een blijvende respons . Indien er

geen sprake is van pulmonale vasoreactiviteit en de patiënt zich

bevindt in NYHA-klasse III, kan gekozen worden voor een

endothelinereceptorantagonist, zoals bosentan. Het krachtigste

en best onderzochte middel voor de behandeling van pulmonale

arteriële hypertensie is echter de prostacycline epoprostenol

(Flolan). Het nadeel van dit middel is dat het continu intraveneus

toegediend moet worden en een zeer korte halfwaardetijd heeft.

Dit middel wordt derhalve gereserveerd voor ernstig zieke pa -

tiënten of patiënten die niet reageren op de orale behandeling

van de pulmonale arteriële hypertensie. Een deel van deze

patiënten is mogelijk gebaat bij de PDE-5-remmer sildenafil.

Onderzoek naar het effect van dit middel bij deze groep patiën-

ten is nog gaande en behandeling hiermee moet voorlopig als

experimenteel worden beschouwd.

Patiënten in NYHA-klasse IV worden veelal primair behandeld

met epoprostenol. In geselecteerde gevallen kan bosentan een

keuze zijn.

Bij patiënten in NYHA-klasse IV die niet sterk verbeteren op deze

behandeling, moet longtransplantatie worden overwogen. Dit

geldt ook voor patiënten in NYHA-klasse III die niet verbeteren

ondanks continu intraveneus epoprostenol. Aangezien er een

wachtlijst bestaat voor longtransplantatie, kan het nodig zijn om

169STOORNISSEN IN DE PULMONALE CIRCULATIE

Figuur 1: Behandeling van pulmonale hypertensie


Overweeg anticoagulan-tia, zuurstofsuppletie enondersteunende medica-menteuze therapie.

Overweeg anticoagulan-tia, zuurstofsuppletie enondersteunende medica-menteuze therapie.

Overleg met een centrumvoor eventuele behande-ling in studieverband.

vasoreactiviteit afwezig

vasoreactiviteit aanwezig

NYHA-klasse III

NYHA-klasse IV

endothelinereceptor -antagonist (Bosentan)ofepoprostenol (Flolan)

overweeg Sildenafil

orale calciumantagonisten

blijvende respons?

continueer calciumantagonist

verslechtering ofgeen verbetering:

combinatietherapie

atriale septostomie en/oflongtransplantatie

epoprostenol ofbosentan

ja nee

diagnose PH

NYHA-klasse III of IV NYHA-klasse I of II

aanvullend op de medicamenteuze behandeling kunstmatig een

atriumseptumdefect aan te brengen (atriale ballonseptostomie).

Dit aangebrachte defect in het atriale septum leidt tot een rechts-

linksshunt en hierdoor tot ontlasting van de rechter ventrikel,

waardoor uiteindelijk de pulmonale hemodynamiek kan verbete-

ren en de patiënt een symptomatische verbetering ervaart.

Bij patiënten met chronische trombo-embolische pulmonale

hypertensie (WHO-groep 4) moet worden uitgezocht of de embo-

lieën toegankelijk zijn voor chirurgische behandeling. Onderzoek

heeft aangetoond dat de CT-angio voor deze beslissing onvol-

doende informatie geeft. Met behulp van adequaat uitgevoerde

pulmonalisangiografie kan deze beslissing veelal wel worden

genomen. Embolieën die gelokaliseerd zijn in uitsluitend de seg-

mentale en subsegmentale vaten, zijn voor de chirurg niet toe-

gankelijk. Meer proximale letsels kunnen vaak wel worden

behandeld. De embolieën zijn meestal maanden tot jaren oud en

daarom gefibroseerd en vergroeid met de intima van de vaat-

wand. De chirurgische behandeling is dan ook niet embolecto-

mie, maar endarteriëctomie. Een geslaagde endarteriëctomie

biedt de patiënt een belangrijke verbetering van de inspannings-

tolerantie en een verbetering van de prognose. Patiënten die niet

geopereerd kunnen worden, ondergaan dezelfde medicamenteu-

ze behandeling als patiënten uit WHO-groep 1.

De behandeling van patiënten met pulmonale arteriële hyperten-

sie en chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie is

complex en kostbaar. Het is dan ook aan te bevelen om gebruik te

maken van de kennis die aanwezig is in gespecialiseerde centra

voor pulmonale hypertensie.

Literatuurreferenties op aanvraag.

LONGEMBOLIE

Onder longembolie wordt verstaan: de gehele of gedeeltelijke

afsluiting door een stolsel van de a. pulmonalis of takken daar-

van. Op basis van een enquête onder Nederlandse longartsen en

internisten wordt gesteld dat bij 2,6 van de 1000 inwoners per

jaar in Nederland wordt gedacht aan longembolie. Slechts 25%



van deze patiënten blijkt daadwerkelijk longembolieën te heb-

ben. Voor Nederland betekent dit dat per jaar bij 40.000 patiënten

de verdenking bestaat op het hebben van longembolieën en dat

deze verdenking bij circa 10.000 patiënten wordt bevestigd. In een

longitudinale studie van dertig jaar bij Zweedse mannen tussen 50

en 80 jaar was de incidentie 205 per 100.000 observatiejaren.

Het stolsel is meestal afkomstig van een trombose in de grote

been- of bekkenvenen, soms van armvenen, de vena cava of de

rechter harthelft. De risicofactoren voor longembolie zijn dan ook

grotendeels dezelfde als voor diepe veneuze trombose (tabel 4).

Een enkele keer ontstaat de trombose primair in de a. pulmonalis

ten gevolge van een lokaal proces zoals bronchuscarcinoom, idio-

pathische pulmonale hypertensie of vasculitis.

Tabel 4: Risicofactoren voor trombose/longembolie

– trombose of longembolie in de voorgeschiedenis

– recente operatie (m.n. orthopedisch of gynaecologisch)

– trauma

– kraambed

– ernstige adipositas

– immobiliteit, verlamming, spalk

– recent myocardinfarct

– ernstige decompensatio cordis

– maligniteit

– oestrogeenbehandeling

– congenitale of verworven trombofilie

– ATIII-deficiëntie, proteïne-C- of -S-deficiëntie, factor-II-mu tatie, factor-

V-Leidenmutatie, ACA-syndroom, lupusanticoagulans, hyperhomocys-

teïnemie, verhoogde factor VIII, dysfibrinogenemie

Symptomen

De klinische verdenking op longembolie komt veel vaker voor

dan de aandoening zelf. Daarnaast wordt de diagnose vaak

gemist. Dit is het gevolg van de weinig specifieke klinische pre-

sentatie. De klassieke symptomen – plotselinge pleurapijn, dys -

pneu en hemoptoë bij een bedlegerige patiënt – zijn maar zelden

aanwezig. De presentatie is afhankelijk van de grootte en het aan-

tal van de stolsels, het al of niet optreden van infarcering en de

pre-existente cardiopulmonale toestand. De symptomen kunnen

variëren van mors subita tot syncope, van plotselinge kortade-

migheid in rust tot geleidelijke dyspnée d’effort, van hemoptoë

tot droge hoest, en van pleurapijn tot diffuse thoracale pijn.

Longembolie kan ook symptoomloos zijn.

Lichamelijk onderzoek is evenmin kenmerkend. Lokaal pleura-

wrijven, een acute rechtsdecompensatie of een versterkte tweede

pulmonalistoon zijn echter suggestief. Onderzoek naar diepe

veneuze trombose is obligaat.

Een hoge mate van alertheid bij de arts die geconfronteerd wordt

met een gepredisponeerde patiënt met aspecifieke pulmonale of

cardiale symptomen is een vereiste.

Aanvullende diagnostiek

Het is duidelijk geworden dat bij de diagnostiek van longembo-

lieën meestal een combinatie van onderzoeksmodaliteiten moet

worden aangewend om de diagnose met aanvaardbare zekerheid

te kunnen vaststellen of verwerpen.

Thoraxfoto en ecg worden voornamelijk gemaakt ter uitsluiting

van andere aandoeningen zoals pneumothorax of myocardin-

farct. Hoewel de thoraxfoto bij longembolie meestal subtiele

afwijkingen laat zien (plaatatelectase, diafragmahoogstand) levert

deze zelden belangrijke steun voor de diagnose op. De arteriële

bloedgasanalyse laat vaak een lichte hypoxemie en hypocapnie

zien, maar een normaal arterieel bloedgas sluit long embolie niet

uit. De diagnostiek naar longembolieën dient te beginnen met de

klinische beslisregel.

Klinische beslisregel De onderzoeker Wells heeft een eenvoudig schema ontwikkeld

waarmee de klinische waarschijnlijkheid op de aanwezigheid

van longembolieën kan worden bepaald aan de hand van een

puntensysteem (tabel 5). Op basis van deze klinische waarschijn-

lijkheid kunnen patiënten worden ingedeeld in een groep met

lage kans (minder dan 2 punten) intermediaire kans (2-5 punten)

of hoge kans (6 of meer punten) op de aanwezigheid van lon-

gembolieën. Met dit systeem blijkt 40% van de patiënten een lage



score te hebben, 53% een intermediaire en 7% een hoge score.

Later paste Wells de score aan en maakte twee groepen: waar-

schijnlijk longembolie (meer dan 4 punten) en longembolie

onwaarschijnlijk (4 of minder punten). Het voordeel van deze

dichotome verdeling is dat meer patiënten in de ‘onwaarschijn-

lijk’-groep vallen (tabel 5). Helaas blijkt uit studies dat bij een

lage score nog longembolieën voorkomen bij 3-28% en bij een

hoge score bij 38-98% van de patiënten. De klinische beslisregel is

dus onvoldoende nauwkeurig om als enig diagnosticum te kun-

nen worden gebruikt om longembolieën aan te tonen of uit te

sluiten. Als bij een patiënt de aanwezigheid van longembolieën

onwaarschijnlijk is volgens de beslisregel, moeten vervolgens de

d-dimeren worden bepaald. Als de longembolieën waarschijnlijk

zijn, volgt een CT-scan of perfusiescan (figuur 2).

Tabel 5: Klinische waarschijnlijkheid van de aanwezigheid van

longembolieën (Wells)

risicofactor punten

klinisch duidelijke DVT 3

hartfrequentie > 100/min 1,5

immobilisatie > 3 dagen of operatie < 4 weken 1,5

longembolie of DVT in voorgeschiedenis 1,5

haemoptysis 1,0

maligniteit (actief of behandeld binnen 6 maanden) 1,0

longembolie waarschijnlijker dan een andere diagnose 3

klinische waarschijnlijkheidlaag bij minder dan 2 punten

intermediair 2 tot en met 5 punten

hoog bij 6 of meer punten

waarschijnlijk meer dan 4 punten

onwaarschijnlijk 4 of minder punten

Figuur 2: Diagnostiek longembolie

verdenking longembolie

klinische beslisregel(Wells)

score > 4score ≤ 4

positief

score > 4

CT-scan

longembolie

antistolling

D-dimeer

negatief

geen longembolie

geen antistolling

geen longembolie

geen antistolling


D-dimeerTrombose en embolieën gaan gepaard met fibrinolyse waarbij

kleine fragmenten van het fibrine worden afgesplitst, waaronder

d-dimeren. Deze kunnen worden aangetoond met latexassays of

met snelle ELISA-technieken. Verhoogde d-dimeerconcentraties

zijn aanwezig bij vrijwel alle patiënten met longembolie of DVT,

maar komen ook voor bij tal van andere aandoeningen zoals

pneumonie, carcinoom of recente operatie. Een positieve d-

dimeertest geeft dus weinig informatie over de diagnose maar

een negatieve d-dimeertest is vooral nuttig om de aanwezigheid

van longembolieën onwaarschijnlijk te maken. Het is van belang


gebruik te maken van een betrouwbare, gevoelige d-dimeertest

zoals de snelle ELISA-assay. De latexassays zijn veel minder gevoe-

lig.

De locatie van de longembolie lijkt van invloed op de d-dimeren-

concentratie. De sensitiviteit van de snelle ELISA bij segmentele

of grotere embolieen is 93%, maar bij subsegmentele embolieen

slechts 50%. Deze kleine embolieën komen vaak voor, bij 22% van

de patiënten met longembolieën blijkt de grootste embolie gelo-

kaliseerd in de subsegmentele vaten. De snelle ELISA-test kan

dus ook niet als enig diagnosticum worden gebruikt om longem-

bolieën uit te sluiten.

De combinatie van Wells’ klinische beslisregel en de d-dimeerbe-

paling is uitvoerig onderzocht. Deze combinatie is met name

geschikt om longembolieën uit te sluiten. Recente management-

studies hebben gebruikgemaakt van de dichotome wellsscore

met de indeling waarschijnlijk of onwaarschijnlijk (> 4 of ≤ 4).

Hieruit blijkt dat bij een score ≤ 4 en een negatieve d-dimeer

long embolieën (< 500 ug/l) veilig kunnen worden uitgesloten

met een negatief voorspellende waarde van 99,5%. Bij een klini-

sche score > 4 of een positieve d-dimeer dient verdere diagnos-

tiek te worden verricht met een multidetector CT-scan (figuur 2)

of longperfusiescan (figuur 3).

CT-scanDe laatste jaren maakt de CT-scan een grote ontwikkeling door.

Door uitbreiding van het aantal detectoren in de scanner is het

mogelijk in een veel kortere tijd veel dunnere coupes te maken.

Mangementstudies hebben inmiddels aangetoond dat het veilig

is om geen antistolling te geven als op de multidetector CT-scan

geen longembolieën worden gezien. Als er wel longembolieën

worden vastgesteld, dient behandeling gestart te worden met

anticoagulantia (zie figuur 2). Een bijkomend voordeel bij het

gebruik van de CT-scan bij de diagnostiek naar longembolieën is

dat in 25% van de gevallen geen longembolie maar wel een alter-

natieve diagnose wordt gevonden. Indien de CT niet conclusief

is, kan perfusiescintigrafie of pulmonalisangiografie worden

overwogen.

Figuur 3: Diagnostiek van longembolie met ventila-

tie/perfusiescintigrafie

perf

usi

esc

an

no

rmaal

sub

seg

men

tele

def

ecte

n>

= s

egm

ente

le d

efec

ten

ven

tila

ties

can

ech

o b

een

vate

nn

iet

on

tsto

llen

neg

ati

efD

VT

on

tsto

llen

po

siti

ef

on

tsto

llenp

ulm

o-

nali

s an

gio n

egati

ef

nie

to

nts

toll

en

hig

h-

pro

bab

ilit

yn

on

-h

igh

-pro

b.

on

tsto

llen

ech

ob

een

vate

n

DV

Tn

egati

ef

on

tsto

llen

pu

lmo

-n

ali

s an

gio

po

siti

efn

egati

ef

on

tsto

llen

nie

to

nts

toll

en


Ventilatie-perfusiescintigrafie Afhankelijk van lokale factoren (faciliteiten) kan als eerste aan-

vullende test ook gekozen worden voor een isotopenperfusiescan

van de longen in plaats van de multidetector CT-scan.

Longembolieën kunnen ook worden uitgesloten met een isoto-

penperfusiescan van de longen waarbij gebruik wordt gemaakt

van radioactief technetium-gelabelde albuminemacroaggregaten

(figuur 3).

Een normale perfusiescan sluit longembolieën uit. Als de afwij-

king op de perfusiescan segmenteel of groter is, wordt een venti-

latiescan vervaardigd met radioactief krypton. Wanneer de

ventilatie ter plaatse van het perfusiedefect normaal is (high pro-

babilityscan), is de waarschijnlijkheid van de aanwezigheid van

longembolieën groter dan 90% en kan worden gestart met de

behandeling. Als de ventilatiescan ook afwijkend is, dan is er

sprake van een non-high probabilityscan en dient verder onder-

zoek plaats te vinden met behulp van de CT-scan. Een nadeel van

het gebruik van de perfusiescintigrafie bij de diagnostiek van lon-

g embolieën is dat in een ongeselecteerde patiëntengroep veel

scans (30-70%) non-high probability als uitslag hebben en dat dan

alsnog de CT-scan moet worden ingezet. Dit aantal neemt sterk af

als de perfusiescan alleen wordt verricht bij patiënten met een

normale thoraxfoto.

Bij sterke klinische verdenking op de aanwezigheid van longem-

bolie kan de patiënt worden ontstold, in afwachting van de vol-

tooiing van de diagnostiek. Bij voorkeur dient de diagnostiek

binnen 36 uur te worden afgerond.

Bij massale longembolieën met hemodynamische instabiliteit is

het wenselijk om direct de longvaten af te beelden. De voorkeur

gaat dan uit naar de multidetector CT-scan. Dit is zeker het geval

wanneer een trombolyticum of chirurgische embolectomie wordt

overwogen.



Therapie

De behandeling van longembolie start met het gelijktijdig toedie-

nen van heparine en coumarinen. Sinds de introductie van de

low molecular weight (LMW)-heparines is de behandeling

belangrijk vereenvoudigd. Bij de behandeling met LMW-hepari-

nes hoeft geen laboratoriumcontrole te worden verricht om de

mate van ontstolling te bepalen. Door de goede biologische

beschikbaarheid vindt de behandeling plaats met standaarddose-

ringen, deze zijn vooral afhankelijk van het lichaamsgewicht.

Voorts zijn er LMW-heparines die slechts eenmaal daags subcu-

taan worden toegediend. LMW-heparines zijn even veilig en min-

stens zo efficiënt bij de behandeling van longembolieën als

ongefractioneerd heparine. Er kan echter geen uitspraak worden

gedaan over de effectiviteit van de LMW-heparines bij massale,

levensbedreigende longembolieën, omdat hier geen onderzoek

naar is gedaan. Indien toch gekozen wordt voor behandeling met

ongefractioneerd heparine, moet de dosering worden gecontro-

leerd door middel van bepaling van de APTT en dient de dosis-

aanpassing bij voorkeur te geschieden met behulp van een

nomogram dat rekening houdt met het gewicht van de patiënt.

De behandelduur van zowel ongefractioneerde heparine als

LMW-heparines is ten minste vijf dagen in combinatie met orale

anticoagulantia (tabel 6).

Heparine en coumarinen worden gelijktijdig gestart. Vanwege de

kortere halfwaardetijd bestaat aanvankelijk voorkeur voor aceno-

coumarol. De heparine wordt pas gestaakt als de ontstolling met

coumarine goed is ingesteld, dat wil zeggen 2,5-3,5 INR geduren-

de 2 dagen. De duur van de behandeling met coumarine is 6

maanden, maar langer indien predisponerende factoren blijven

bestaan of het een recidief-trombose/longembolie betreft.

Bij massale longembolieën, gecompliceerd door ernstige hemody-

namische instabiliteit, moet een trombolyticum (streptokinase,

urokinase of weefselplasminogeenactivator (recombinant tissue

plasminogen activator; rtPA = alteplase)) worden toegediend,

aangezien het hier om een acuut levensbedreigende situatie gaat

Tabel 6: Behandeling van longembolie

anticoagulantia toediening controle/ antidotum

streefwaarde

LMW-heparine subcutaan geen protamine

afhankelijk neutraliseert

gewicht gedeeltelijk

heparine intraveneus; APTT of protamine-

oplaaddosis Cepho-test chloride

van 70 IE/kg, langzaam i.v.;

gevolgd door 1 mg neutra-

400-600 IE/kg/ liseert 100 IE

24 uur heparine

acenocoumarol1 oraal; vanaf 2e dag: fytomena-

1e dag: 4-8 mg trombotest of dion (vit. K1):

2e dag: 2-4 mg PToas 1-10 mg oraal

of i.v.; fresh

frozen plasma

fenprocoumon2 oraal; vanaf 2e dag:

1e dag: 9-15 mg trombotest of

2e dag: 3-5 mg PToas

1. halfwaardetijd is 8-14 uur; 2. halfwaardetijd is 96-240 uur

(tabel 7). De embolieën mogen niet ouder zijn dan circa tien

dagen. Als er in een dergelijk geval een absolute contra-indicatie

bestaat voor trombolytica (recente chirurgie, CVA, inwendige

bloeding) moet acute embolectomie worden overwogen.

Embolectomie is alleen mogelijk als de stolsels zich proximaal in

de a. pulmonalis bevinden. Multidetector CT-scan is in dit geval

aangewezen voordat met behandeling kan worden begonnen.

Veelbelovend is de katheterembolectomie. Het stolsel wordt bij

deze behandeling door middel van katheterisatie gefragmenteerd

en via de katheter verwijderd.


Tabel 7: Trombolytica

streptokinase 250.000 IE i.v. in een halfuur, gevolgd door

100.000 IE/uur i.v. gedurende 24 uur,

gevolgd door heparine

urokinase 4400 IE/kg in 15 min i.v., gevolgd door

4400 IE/kg per uur gedurende 12 uur,

gevolgd door heparine

alteplase 100 mg i.v. in 2 uur, gevolgd door heparine

Als er bij massale embolieën echter sprake is van een stabiele

hemodynamische situatie, is een trombolyticum of embolectomie

niet nodig en kan worden volstaan met de gebruikelijke behande-

ling. Er zijn aanwijzingen dat er binnen deze laatste groep patiën-

ten zijn die bij echocardiografie tekenen vertonen van ernstige

rechtsbelasting en dat deze patiënten toch een verhoogde sterfte-

kans hebben. Mogelijk zijn zij wel gebaat bij de behandeling met

een trombolyticum, maar dat is nog onvoldoende bewezen.

Beloop

Een grote meta-analyse heeft aangetoond dat circa 2% van de

patiënten met niet-massale longembolieën sterft aan de gevolgen

van de embolieën ondanks adequate behandeling met anticoagu-

lantia. Deze sterfte vindt meestal plaats binnen 2 weken na diag-

nose. Na 1 jaar is, afhankelijk van de studiepopulatie, circa 20%

van de longemboliepatiënten overleden, vooral aan co-mor -

biditeit (maligniteit, cardiale en pulmonale aandoeningen). Een

recidief longembolie treedt op bij circa 5% van de patiënten bin-

nen 1 jaar.

Hoewel het klinisch beeld meestal verbetert onder de behande-

ling met anticoagulantia, blijven bij 50% van de patiënten restaf-

wijkingen zichtbaar op de perfusiescan. Deze restafwijkingen

leiden zelden tot symptomen; geschat wordt dat 2-4% van deze

patiënten pulmonale hypertensie ontwikkelt. Als er sprake is van

chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie (CTEPH),

is een verminderde levensduur te verwachten. De overleving met

CTEPH is afhankelijk van de gemiddelde druk in de a. pulmona-



lis. Bij proximale lokalisatie van de inmiddels aan de intima vast-

gegroeide embolieën kan een pulmonale endarteriëctomie de

prognose en de kwaliteit van leven aanmerkelijk verbeteren. Bij

meer distale lokalisatie is medicamenteuze behandeling nog een

optie.

Literatuurreferenties op aanvraag

Door geneesmiddelen, beroep ofhobby veroorzaakte longaan -doeningen

Prof.dr. J.-W.J. Lammers, dr. J.S. van der Zee

Expositie aan toxische agentia of allergenen tijdens uitoefening

van beroep of hobby kan via verschillende reactiemechanismen

afwijkingen van longen en luchtwegen veroorzaken. De meest

frequent optredende aandoeningen hierbij zijn astma en COPD,

extrinsieke allergische alveolitis en pneumoconiosen. Daarnaast

komen voor longoedeem, chemische pneumonie/pneumonitis,

bronchuscarcinoom en pleurale afwijkingen. Incidenteel of chro-

nisch gebruik van geneesmiddelen kan bij daarvoor gevoelige

personen eveneens diverse longafwijkingen veroorzaken.

PNEUMOCONIOSEN

Pneumoconiosen zijn longafwijkingen die veroorzaakt zijn door

blootstelling aan anorganisch materiaal bevattend stof. De pneu-

moconiosen kunnen worden onderscheiden op grond van soort

geïnhaleerd materiaal en mate van weefselreactie (tabel 1).

Antracose (mijnwerkerslong) is het gevolg van chronische expo-

sitie (> 10-20 jaar) aan koolstofpartikels minder dan 5 μm in door-

snede. Naast een milde vorm met weinig weefselreactie bestaat

er ook een meer gecompliceerde vorm van antracose die gepaard

gaat met progressieve fibrosering in de bovenkwabben. Dit laat-

ste komt met name voor wanneer mijnwerkers langdurig bloot-

gesteld zijn aan een mengsel van anorganische stoffen (koolstof,

silicaten, mica e.d.)

Silicose ontstaat door chronische inhalatie van zeer kleine parti-

kels SiO2 in kristallijne vorm. Het komt voor bij mijnwerkers,

zandstralers, pottenbakkers en werkers in de steen- en keramiek-

industrie. SiO2 heeft een duidelijke fibrogene werking en indu-

ceert – meer dan koolstof – longfibrose. Vroege diagnostiek is

Tabel 1: Pneumoconiosen

anorganisch stof weefselreactie ziektebeeld

ijzer weinig/geen siderosis

koolstof matig antracose

silicaten aanzienlijk silicose

talk talcose

asbest asbestose

essentieel; desalniettemin gaat de fibrosering verder na staken

van de SiO2-expositie.

Symptomen

De klachten veroorzaakt door silicose en antracosilicose manifes-

teren zich pas in een laat stadium; vaak zijn dan al röntgenologi-

sche afwijkingen zichtbaar. Het begint meestal met een droge

hoest; geleidelijk ontstaat ook kortademigheid bij inspanning.

Het klinisch beeld kan mede of vooral worden bepaald door bij-

komende factoren zoals roken en een daarmee samenhangend

beeld van chronische obstructieve bronchitis. Opvallend is dat er

een radiologisch ernstige vorm van silicose en daarmee gepaard

gaande fibrose kan zijn zonder dat de patiënt veel last heeft in het

geval van het ontbreken van bijkomende problemen. Toch zal bij

patiënten bij wie sprake is van ‘progressive massive fibrosis’ van

de long geleidelijk een toenemende kortademigheid ontstaan en

uiteindelijk respiratoire insufficiëntie.

Symptomen veroorzaakt door inhalatie van asbest worden

bepaald door de door asbest veroorzaakte aandoening. De benig-

ne pleuraverdikkingen veroorzaken over het algemeen geen

klachten tenzij er ook sprake is van een pleuritis. Bij asbestose

zullen de klachten veelal gelijk zijn aan die welke worden veroor-

zaakt door longfibrose: langzaam progressieve kortademigheid,

aanvankelijk bij inspanning, maar later ook in rust; hoestklachten

met of zonder sputumproductie komen eveneens voor. Bij licha-

melijk onderzoek kan de fibrose zich uiten door eindinspiratoire,

184 PROF.DR. J.-W.J. LAMMERS, DR. J.S. VAN DER ZEE

185LONGAANDOENINGEN DOOR EXTERNE FACTOREN

fijne crepitaties, met name hoorbaar over de basale longvelden.

Trommelstokvingers en in latere instantie horlogeglasnagels

komen voor bij de ernstige vormen van fibrose. Ook bij asbestose

wordt het beeld mede bepaald door het wel of niet aanwezig zijn

van een chronisch obstructief longlijden.

Wanneer door inhalatie van asbest een mesothelioom ontstaat,

wordt het klachtenpatroon bepaald door de uitgebreidheid van

de tumoreuze verandering in de pleura en de snelheid van de

progressie. Kortademigheid is hierbij vaak een eerste symptoom;

later kan daar hoesten en pijn op de thorax bijkomen. Bij lichame-

lijk onderzoek is vaak sprake van het beeld van een uitgebreide

pleurale effusie met geleidelijke afname van de adembewegingen

aan de aangedane zijde. In een latere fase van de ziekte kunnen

ook tumoreuze huidtumoren worden gevonden, met name op

plaatsen waar voorheen diagnostische of therapeutische ingrepen

hebben plaatsgevonden.

Diagnostiek

De beroepsanamnese kan een aanwijzing geven voor het soort

pneumoconiose. Bij asbestexpositie kan dit soms moeilijk te ach-

terhalen zijn. De thoraxfoto laat meestal een karakteristiek beeld

van fibrosering zien, maar in de beginfase van een pneumoconio-

se moet ook rekening worden gehouden met andere oorzaken

van kleinvlekkige longafwijkingen. Wanneer er sprake is van een

uitgebreide fibrosering kan het lastig zijn om een beginnend

bronchuscarcinoom te onderkennen. Met name bij deze patiënten

is het dan aangewezen om de veranderingen in de tijd nauw -

lettend te volgen. De thoraxfoto bij asbestexpositie kan verschil-

lende beelden geven: pleurale verdikkingen, al dan niet met

kalkafzetting, longfibrose, mesothelioom, en ook het beeld van

een bronchuscarcinoom. Naast radiologische controle is regelma-

tig longfunctieonderzoek noodzakelijk om de ernst en progressie

van de aandoening vast te stellen.

Therapie

Naast staken van de expositie aan de mineralenbevattende stof is

symptomatische therapie, gericht op de eventueel aanwezige

hypoxemie en luchtwegobstructie aangewezen.

ASBEST

Asbest kan meerdere afwijkingen veroorzaken: asbestose, pleu -

rale afwijkingen (maligne mesothelioom, benigne pleuraver -

dikkingen en -verkalkingen en pleuravocht) en longcarcinoom.

Asbestose, longfibrose ten gevolge van asbestinhalatie, manifes-

teert zich na langdurige (> 10-20 jaar) expositie, te beginnen in de

basale longgebieden. Asbest wordt wereldwijd gebruikt in veel

industrieën. Asbest kan vanuit mineralogisch oogpunt in twee

categorieën onderscheiden worden: de fibrillaire serpentinevorm

waartoe chrysotiel (witte asbest) gerekend wordt, en de amfibo-

len waartoe crocidoliet (blauwe asbest), amosiet (bruine asbest)

en anthofyliet behoren. Chrysotiel vormt 90% van de totale

wereldasbestproductie. In principe zijn alle vormen van asbest

carcinogeen, daarnaast hebben ze ook een fibrinogene activiteit.

Het is daarom niet zo relevant om onderscheid te maken tussen

meer of minder schadelijk asbest. In 1978 zijn in Nederland de eer-

ste maatregelen genomen tegen het gebruik van asbest en sinds

1993 is een totaal verbod op het gebruik van asbest van kracht.

Asbestose wordt onder andere aangetroffen bij mijnwerkers in

asbest mijnen. Bij werkenden in bouw-, sloop- en isolatiebedrijven

en bij werknemers in de scheepsbouwindustrie ziet men eerder

andere door asbest veroorzaakte aandoeningen, zoals pleurale

verdikkingen en mesothelioom.

Sinds enige jaren kunnen werknemers die door asbestblootstelling

tijdens het werk een maligne mesothelioom ontwikkeld hebben, via

het Instituut Asbest Slachtoffers (IAS; www.asbestslachtoffers.nl)

een claim tot schadevergoeding indienen.

LONGSCHADE DOOR CHEMICALIËN

Er is een groot scala aan chemicaliën die in de vorm van gassen,

dampen, stof of rook schade aan luchtwegen en longparenchym

kunnen veroorzaken. Blootstelling kan zowel in de thuissituatie

als tijdens beroepsuitoefening voorkomen. Bekende voorbeelden

zijn rook, ammonia, chloorverbindingen, stikstof- en zwavel-

dioxide, diesel- en lasdampen. Naast de acute blootstelling die

direct tot klinische verschijnselen aanleiding geeft, kan ook chro-

nische blootstelling na langere tijd problemen veroorzaken. Door



het irriterende karakter van de geïnhaleerde chemicaliën kunnen

drie pathofysiologische veranderingen ontstaan: een subjectief

gevoel van luchtwegirritatie, reflexmatige reacties zoals hoest en

laryngospasme, of aantoonbare schade aan luchtwegen of long-

parenchym. Tot de laatste categorie behoren rinosinusitis, laryn-

gitis en tracheobronchitis, bronchiolitis obliterans en chemische

pneumonitis. Deze vorm van pneumonitis kan zich ontwikkelen

tot een ARDS met alle consequenties van dien. Daarnaast kan er

een beeld ontstaan dat bekendstaat als ‘irritant asthma’ of ‘reacti-

ve airways distress syndrome’. Hierbij is er na inhalatie van een

irriterende stof sprake van meer dan drie maanden bestaande

astma-achtige klachten met bronchiale hyperreactiviteit bij

patiënten die vooraf niet bekend zijn met astma.

Primaire preventie is uiteraard de beste aanpak om morbiditeit

en mortaliteit door inhalatie van chemicaliën te voorkomen of te

beperken. De behandeling na expositie wordt bepaald door de

soort chemicaliën, de mate van expositie en de klinische ver-

schijnselen. Acute blootstelling aan chemicaliën vormen ook een

psychisch trauma voor de blootgestelden en hun omgeving. Ook

hieraan moet nadrukkelijk aandacht worden besteed bij de acute

opvang en bij de nazorg.

BEROEPSASTMA

Beroepsastma ontstaat door expositie aan een veelheid van sub-

stan ties die tijdens werk of hobby worden geïnhaleerd en aan -

leiding geven tot een reversibele luchtwegobstructie (tabel 2).

Beroepsastma ontstaat veelal na een symptoomvrije periode van

enige weken tot meerdere jaren; als sensibilisatie eenmaal heeft

plaatsgevonden, treden de symptomen elke keer op na expositie.

Na inhalatie van het desbetreffende agens kan zowel een vroege als

een late astmatische reactie ontstaan. Naast de klachten veroor-

zaakt door beroepsastma kan de patiënt ook een persisterende

bronchiale hyperreactiviteit hebben en klachten krijgen door bloot-

stelling aan prikkelende dampen en gassen, inspanning, tempera-

tuurwisseling, enzovoort.

Tabel 2: Oorzaken van beroepsastma

biologische stoffen chemische stoffen

enzymen di-isocyanaten

meel, koren epoxyharsen

houtstof formaldehyde

harsen, soldeerdamp acrylaten

antibiotica metaalzouten (Ni, Cr, Al, Pt)

dierlijke excreta, haren enz. diverse houtsoorten

katoen colofonium

schimmelsporen kleurstoffen

farmaceutische producten

(antibiotica, ontsmettings-

middelen)

Symptomen

Klachten als uiting van luchtwegobstructie, kortademigheid en/

of hoesten al dan niet gepaard gaand met sputumproductie, kun-

nen acuut na expositie optreden, of een meer chronisch karakter

hebben. Soms verdwijnen de klachten in het weekeinde en recidi-

veren ze in het begin van de week.

Diagnostiek

Een zorgvuldige anamnese en longfunctieonderzoek kunnen

vaak al richtinggevend zijn. Huidtests met suspecte substanties,

indien mogelijk RAST-onderzoek en inhalatieprovocatietests

kunnen de diagnose beroepsastma verder onderbouwen. Meestal

wordt ervoor gekozen de patiënt uit de omgeving te verwijderen

waar hij wordt blootgesteld aan het verdachte agens; vervolgens

worden de klachten en de longfunctie gevolgd tijdens een nieuwe

blootstelling daaraan.

Therapie

De symptomatische behandeling is identiek aan andere vormen

van astma en COPD. Daarnaast is het essentieel om verder con-

tact met het veroorzakende agens te vermijden. Van specifieke

immunotherapie kan vooralsnog geen heil verwacht worden.



EXTRINSIEKE ALLERGISCHE ALVEOLITIS

Extrinsieke allergische alveolitis wordt gekenmerkt door pathofy-

siologische veranderingen op alveolair niveau, veroorzaakt door

inhalatie van organisch materiaal (tabel 3). De pathogenese is niet

geheel bekend, maar immunologische mechanismen, waaronder

type III allergische en celgemedieerde reacties, lijken hierbij een

rol te spelen.

Symptomen

Extrinsieke allergische alveolitis kan optreden in een acute en een

chronische vorm. De acute vorm is het meest karakteristiek.

Tabel 3: Bekende vormen van extrinsieke allergische alveolitis

ziektebeeld bron antigeen antigeen

boerenlong beschimmeld hooi Micropolyspora faeniThermopolyspora vulgaris

champignon- champignoncompost Micropolyspora faenikwekerslong Thermopolyspora vulgarisduivenmelkerslong stof van duiven eiwitten in excreta en

veren

vogelhouderslong stof van vogels, m.n. eiwitten in excreta en

parkieten veren

moutwerkerslong beschimmeld graan Aspergillus clavatus Aspergillus fumigatus

Hierbij treden 4-6 uur na expositie ziekteverschijnselen op:

koorts, algemene malaise, dyspneu, hoesten, soms cyanose. De

chronische vorm uit zich als een zich langzaam ontwikkelende

interstitiële longaandoening, meestal beginnend met kortademig-

heid bij inspanning.

Diagnostiek

De thoraxfoto toont een diffuus fijnvlekkig longbeeld, m.n. in

boven- en middenvelden. Bij de chronische vorm is het beeld

minder specifiek. Bij longfunctieonderzoek worden een restrictieve

longfunctiestoornis en een verlaagde diffusiecapaciteit gevonden.

In het serum zijn meestal precipiterende antilichamen tegen het

oorzakelijke antigeen aantoonbaar; dergelijke antilichamen zijn

echter ook frequent aanwezig bij personen zonder ziektever-

schijnselen die veelvuldig contact hebben met een dergelijk anti -

geen en wijzen eigenlijk alleen maar op expositie aan het

betreffende antigeen.

Therapie

Preventieve maatregelen in de zin van vermijden van expositie

aan het antigeen, eventueel het gebruik van beschermende mas-

kers, zijn essentieel. Voor acute episoden kan behandeling met

corticosteroïden noodzakelijk zijn.

DOOR GENEESMIDDELEN VEROORZAAKTELONGAANDOENINGEN

Geneesmiddelen kunnen via diverse reactiemechanismen velerlei

longaandoeningen induceren (tabel 4). Naast voorspelbare reac-

ties, zoals door b-blokkers geïnduceerde bronchoconstrictie bij

astmapatiënten, zijn veel bijwerkingen niet goed te voorzien of is

het reactietype niet bekend. Zo kunnen remmers van het angio-

tensine converting enzyme, zoals captopril en enalapril, bij een

deel van de patiënten (ongeveer 20%) hoestklachten veroorzaken.

Deze hoestreactie hangt niet samen met een bestaande luchtweg-

aandoening of atopie. Er wordt gedacht aan een verband met

remming van het bradykininemetabolisme, waardoor hoestrecep-

toren in de luchtwegen gestimuleerd zouden worden.



Tabel 4: Geneesmiddelbijwerkingen

reactietype geneesmiddel

farmacologisch effect

bronchusobstructie b-blokkers, parasympathico-

mimetica, acetylsalicylzuur/NSAID’S

ademhalingsdepressie opiaten, sedativa

hoesten ACE-remmers

allergische reacties

bronchusobstructie antibiotica, antisera/vaccins,

bloed/bloedproducten,

intraveneuze contrastmiddelen

pulmonale eosinofilie nitrofurantoïne, sulfapreparaten,

antibiotica, methotrexaat,

salicylaten/goud

allergische alveolitis hypofysepoederinhalatie

diffuse longaandoeningen cytostatica, amiodaron, pindolol,

goud

SLE-gelijkend ziektebeeld hydralazine, procaïnamide,

isoniazide, sulfonamiden, fenytoïne

lipoïdpneumonie aspiratie paraffine of vethoudende

neusdruppels

longbloedingen anticoagulantia, cytostatica

opportunistische infecties cytostatica, corticosteroïden

Longtransplantatie

Prof.dr. J.M.M. van den Bosch, mevr. dr. V.H.M.Deneer

De meeste invaliderende longziekten kunnen een indicatie vor-

men voor longtransplantatie, maar de frequentste indicaties zijn

cystische fibrose, COPD, emfyseem op basis van alfa-1-antitryp si -

ne deficiëntie, longfibrose (idiopathische of secundair), pulmonale

hypertensie (primaire of secundair), bronchiëctasieën en een aan-

tal zeldzame aandoeningen zoals: lymfangioleiomyomatose, pul-

monale langerhanscelhistiocytose, sarcoïdose, microlithiasis

alveolaris, enzovoort.

De beslissing om bij een bepaalde patiënt een enkelzijdige of

dubbelzijdige longtransplantatie uit te voeren is afhankelijk van

een aantal factoren. Bij recidiverende infecties in de voor ge -

schiedenis of wanneer infectie een onderdeel van de indicatie tot

transplantatie vormt (zoals bij cystische fibrose of bronchiëc-

tasieën) is een dubbelzijdige longtransplantatie geïndiceerd. Het

probleem bij enkelzijdige longtransplantatie is namelijk de

achterblijvende long, die onder immunosuppressie een voort-

durende bron van infectieuze complicaties kan zijn.

De schaarste aan donoren, de hoge kosten en de resultaten op

langere termijn, maken een strenge selectie van patiënten nood -

zakelijk. Hierbij wordt een uitgebreide lijst aan absolute en

relatieve in- en exclusiecriteria gehanteerd.

Hieronder volgen voor de drie belangrijkste patiëntengroepen de

selectiecriteria zoals vastgesteld door de ISHLT (International

Society for Heart and Lung Transplantation).

Algemeen kan worden gesteld dat slechts die patiënten in aan-

merking komen die ondanks maximale medicamenteuze en on -

dersteunende behandeling toch achteruitgaan. Hierbij zijn an dere,

ook chirurgische, behandelmogelijkheden overwogen, zoals long -

vo lumereductiechirurgie (LVRC) bij emfyseem. De le vens ver wach -

ting is beperkt en andere levensbedreigende aandoeningen dienen

te worden uitgesloten. Aangezien de transplantatie bij oudere pa -

tiënten minder goede resultaten laat zien, worden internationaal

de volgende leeftijdsgrenzen geadviseerd: hart/long trans plan -

tatie: 55 jaar; enkelzijdige longtransplantatie: 65 jaar; dubbel -

zijdige longtransplantatie: 60 jaar.

Het strikt hanteren van deze kalenderleeftijd dient te worden

afgewogen tegen de medische conditie van de betrokken patiënt.

In de Wet op de orgaandonatie (WOD) wordt de leeftijd niet als

selectiecriterium gehanteerd.

Er bestaan relatieve en absolute contra-indicaties zoals infecties,

leveren nierziekten, coronairsclerose, maligniteiten, enzovoort.

Zorgvuldige analyse is hierbij noodzakelijk. Daarnaast bestaan er

ziektespecifieke richtlijnen die als volgt kunnen worden sa men -

gevat.

COPD/emfyseem

– Patiënten met een BODE-index van 7-10 of ten minste een van

onderstaande indicaties:

– voorgeschiedenis/opname wegens exacerbatie geassocieerd

met acute hypercapnie (PaCO2 meer dan 7,5 kPa);

– pulmonale hypertensie of cor pulmonale, of beide, ondanks

zuurstoftherapie;

– FEV1 van minder dan 20% van voorspeld en/of een DLco (dif-

fusiecapaciteit) van minder dan 20% of een homogene distribu-

tie van het emfyseem.

(De BODE-index scoort in vier variabelen: de BMI, de mate van

uitademingsstoornis, de dyspneugraad en de inspanningsmo-

gelijkheden).

Cystische fibrose/bronchiëctasieën

– FEV1 van minder dan 30% van voorspeld of een snelle daling

van de FEV1, in het bijzonder bij jonge vrouwelijke patiënten;

– in frequentie toenemende exacerbaties waarvoor antibiotische

therapie noodzakelijk is;

– exacerbatie met ICU-behoefte;

– persisterende en/of terugkerende pneumothorax;

– recidiverende hemoptoë, niet reagerend op embolisatie.

LONGTRANSPLANTATIE 193

Idiopathische pulmonale fibrose

– Histologisch of radiologisch bewijs en een van onderstaande:

– een DLco van minder dan 39% van voorspeld;

– 10% of meer daling van de FVC (geforceerde vitale capaciteit)

in 6 maanden;

– daling van de saturatie tot onder de 88% gedurende een

zesminutenlooptest.

Immunosuppressie

Hyperacute, acute of chronische afstoting blijft een belangrijke

complicatie bij iedere vorm van orgaantransplantatie. Immuno -

suppressiva zijn dan ook uiterst belangrijk. Onderscheid kan

worden gemaakt tussen inductiebehandeling, onderhoudsbehan-

deling of behandeling van rejectie. Kort na de transplantatie is de

immunosuppressieve druk over het algemeen hoger dan na

enkele maanden of jaren. Het is gebruikelijk een aantal middelen

te combineren om hierdoor een lagere dosis mogelijk te maken en

zo ook minder bijwerkingen te hebben.

PROF.DR. J.M.M. VAN DEN BOSCH, MEVR. DR. V.H.M. DENEER194

Tabel 1: Inductiebehandeling

geneesmiddel dosering

basiliximab 20 mg intraveneus intraoperatief en

20 mg intraveneus op dag 4 na de transplantatie

methylprednisolon 500-1000 mg intraveneus intraoperatief

De meeste centra gebruiken de eerste 1 à 2 weken een inductie -

schema dat kan bestaan uit ALG (antilymfocytenglobuline), r-ATG

(antithymocytenglobuline), OKT3 (anti-T-cel-antistof preparaten ) of

anti-interleukine-2-receptor monoklonaal antistoffen (basiliximab

of daclizumab).

Ciclosporine, azathioprine en predniso(lo)n zijn de klassieke

immunosuppressiva op de langere termijn. Prednison wordt

soms gedeeltelijk of geheel afgebouwd. In de nieuwere schema’s

wordt tacrolimus of mycofenolaat gebruikt; de dosering van

zowel ciclosporine als tacrolimus geschiedt op geleide van spie -

gels. Hierbij wordt na een bepaalde periode genoegen genomen

met lagere hoeveelheden.

Acute afstoting wordt meestal behandeld met hoge dosering

methylprednisolon.


bijwerkingen opmerkingen

perifeer oedeem, hypertensie, anemie, in combinatie met

hyperkaliëmie, hypercholesterolemie, stijging methylprednisolon

serumcreatinineconcentratie, hypofosfatemie,

ernstige acute overgevoeligheidsreacties, cytokine

release syndroom (d.w.z. hoge koorts, koude

rillingen, hoofdpijn, tremor, misselijkheid, diarree,

spierpijn, malaise) en vorming van humane

antimuisantilichamen (HAMA)

natrium- en vochtretentie, hypokaliëmie, in combinatie met

hypertensie, convulsies, diabetes mellitus, basiliximab

leverfunctiestoornissen


Tabel 2: Onderhoudsbehandelinggeneesmiddel dosering

ciclosporine1 aanvankelijk 10-15 mg/kg p.o. per dag in 2 doses en vervolgens 2-6 mg/kg per dag in 2 doses op geleide van spiegels



nierfunctiestoornissen, hypertensie, hyperlipidemie, diarree, tandvleeshyperplasie, hyper-kaliëmie, hypomagnesiëmie, paresthesie, convulsies, leverfunctiestoornissen

Ciclosporine is een CYP3A4-substraat.Geneesmiddelen die CYP3A4 remmenzoals claritromycine, diltiazem, erytromycine, fluconazol, itraconazol,ketoconazol, nicardipine, posaconazol,verapamil, voriconazol) verhogen deciclosporinespiegel. Ook methotrexaaten oraleanticonceptiva verhogen deciclosporinespiegel via een (deels)onbekend mechanisme. Enzyminductoren (zoals carbmazepine,fenytoine, fenobarbital, rifampicine)verlagen de ciclosporinespiegel. Het enzym inducerend effect treedt na enkele dagen op en houdt aan totenkele weken na staken van het enzym -inducerend geneesmid del. Ook orlistat,cyclofosfamide, clindamycine en bosen-tan verlagen de ciclosporinespiegel.

Tabel 2: Vervolg onderhoudsbehandelinggeneesmiddel dosering

prednison/prednisolon aanvankelijk 4 dd 25 mg i.v. en vervolgens 1 dd 10-30 mg p.o.

azathioprine 5 mg/kg p.o. per dag in 1 of meer doses, onderhoudsdosering 1-4 mg/kg p.o.per dag in 1 of meer doses

tacrolimus1 aanvankelijk 2 dd 0,1 mg/kg p.o. en vervolgens op geleide van spiegels doseren



natrium- en vochtretentie, hypokaliëmie, hypertensie, diabetes mellitus, leverfunctie-stoornissen, cushingsyndroom, osteoporose, spieratrofie, myo-pathie diarree, leukopenie, trombocytopenie, leverfunctie-stoornissen

diarree, hypertensie, nierfunctie-stoornissen, hyperkaliëmie, diabetes mellitus, anemie, leukopenie, trombocytopenie, leukocytose, leverfunctie-stoornissen


Azathioprine wordt gemetaboliseerd tot mercaptopurine. Allopurinol remthet metabolisme van mercaptopurinetot inactieve metabolieten, waardoor de mercaptopurine spiegel stijgt. Bij gecombineerd gebruik van azathio-prine en allopurinol dient de azathio-prinedosering tot 25% worden van de gebruikelijke dosering te wordenverlaagd

tacrolimus is o.a. een CYP3A4-substraat. Geneesmiddelen die CYP3A4 remmen(zoals claritromycine, diltiazem, erytro mycine, felodipine, fluconazol,itraco nazol, ketoconazol, nifedipine,pos a conazol, voriconazol) verhogen de tacrolimusspiegel. Sevelameer enenzym inductoren (zoals carbamazepine,fenytoïne, fenobarbital, rifampicine)verlagen de tacrolimusspiegels. Het enzyminducerend effect treedt naenkele dagen op en houdt aan tot enkeleweken na staken van het enzymindu ce -rend geneesmiddel.

Tabel 2: Vervolg onderhoudsbehandelinggeneesmiddel dosering

mycofenolaatmofetil aanvankelijk 2 dd 1500 mg p.o. en vervolgens 2 dd 500-1000 mg p.o.

sirolimus1 aanvankelijk een oplaaddosering van 10 mg en vervolgens 1 dd 5 mg en doseren op geleide van spiegels


1 Ciclosporine, tacrolimus en sirolimus worden gedoseerd op geleide van volbloed-

spiegels. In de posttransplantatiefase wordt gestreefd naar hogere spiegels dan tij-

dens onderhoudstherapie. Dalspiegels die nagestreefd worden, bedragen voor

ciclosporine 125-425 g/l, voor tacrolimus 5-15 g/l en voor sirolimus 4-15 g/l.



diarree, leukopenie, trombocyto-penie, hypo- en hyperkaliëmie, hypomagnesiëmie, hypocalciëmie, hypofosfatemie, hyperlipidemie, nieren leverfunctiestoornissen

diarree, anemie, trombocytopenie, hypercholesterolemie, hyperlipi-demie, verhoogde triglyceriden-concentratie, hypokaliëmie, leuko-penie, leverfunctiestoornissen

Mycofenolaatmofetil word gemetabo -liseerd tot de actieve metabolietmycofenol zuur.Sevelameer verlaagt de AUC van myco -fenolzuur met ongeveer 25%.Colestyramine vermindert de biologischebeschikbaarheid van mycofenolzuur metmet ongeveer 40%. Ook antacida vermin-deren de absorptie en dienen vermedente worden. Het beoordelen van het effect van deinteractie en het vaststellen van eeneventuele doseringsaanpassing kan worden gedaan op basis van bepalingvan de myco fenolzuurplasmaspiegel.

Sirolimus is voornamelijk een CYP3A4-substraat.Geneesmiddelen die CYP3A4 remmen(zoals claritromycine, diltiazem, erytro -mycine, fluconazol, itraconazol, keto-conazol, verapamil, voriconazol)ver hogen de sirolimusspiegel. Ciclo -sporine verhoogt de sirolimus spiegelsdoor remming van het metabolisme endoor verhoging van de mate van absorp-tie. Het effect is het grootst indien detwee geneesmiddelen gelijktijdig wordeningenomen. Sirolimus dient 4 uur naciclo sporine ingenomen te worden om de intra-individuele variabiliteit insirolimusspiegels te reduceren. Enzym -inductoren (zoals carbamazepine, feny-toïne, fenobarbital, rifampicine) verlagende tacrolimusspiegels. Het en zym indu -cerend effect treedt na enkele dagen op enhoudt aan tot enkele weken na staken vanhet enzyminducerend geneesmiddel.

Tabel 3: Behandeling acute rejectiesgeneesmiddel dosering

methylprednisolon 1 dd 1000 mg i.v. gedurende 3 dagen

muromonab-CD3 1 dd 5 mg i.v. gedurende 10-14 dagen

antihumaan thymo- 1,5 mg/kg i.v. gedurende 3-14 dagencytenglobuline




natrium- en vochtretentie, hypokaliëmie, hypertensie, convulsies, diabetes mellitus, leverfunctiestoornissen

cytokinereleasesyndroom (d.w.z. in het geval van corticosteroïd-hoge koorts, koude rillingen, resistente rejecties hoofdpijn, tremor, misselijkheid,diarree, spierpijn, malaise), anafylactische reacties, neuro-psychische reacties, neuro-psychiatrische reacties (d.w.z. aseptisch meningitisachtig syndroom)

rillingen, koorts, hypotensie, in het geval van corticosteroïd-tachycardie, braken, dyspneu, resistente rejecties vertraagde allergische reacties 7-15 dagen na instellen behandeling

DEEL II

Pulmonale geneesmiddelen

Toedieningsvormen van genees -middelen bij astma en COPD

Prof.dr. P.N.R. Dekhuijzen

Voor de medicamenteuze behandeling van astma en/of COPD

zijn meer toedieningsvormen beschikbaar dan bij andere indica-

ties. Het betreft orale medicatie, inhalatietherapie, rectale toedie-

ning, en injecties. Orale medicatie is alleen nog geïndiceerd

wanneer patiënten niet in staat zijn te inhaleren, zoals het geval

kan zijn bij patiënten met stoornissen van het bewegingsappa-

raat, bij kleine kinderen of wanneer de betrokken stof niet in

inhaleerbare vorm beschikbaar is. Dat laatste is het geval bij theo-

fyllinederivaten en thiazinamium, beide evenwel geen stoffen

van eerste keus. De dosering van orale middelen moet, onder

meer als gevolg van de enterohepatische kringloop, een veelvoud

zijn van die bij inhalatie. In uitzonderingssituaties wordt nog wel

de voorkeur gegeven aan orale medicatie. Voor kleine kinderen

valt de keus in de huisartspraktijk bij een passagère bronchusob-

structie vaak op orale middelen, met name dranken, omdat voor

inhalatietherapie op zeer jonge leeftijd speciale voorzieningen

nodig zijn (zie ‘Vernevelaars’). Bij aanhouden van de klachten

wordt het treffen van deze voorzieningen noodzakelijk.

Toediening van medicamenten via inhalatie is de belangrijkste

vorm van medicamenteuze behandeling bij patiënten met astma

en COPD. De voorschrijver heeft de beschikking over dosisaero-

solen, drogepoederinhalatoren en vernevelaars. Het voordeel van

behandeling met geïnhaleerde bronchusverwijders en anti-in -

flammatoire medicatie (meestal inhalatiecorticosteroïden, ICS) is

dat de werkzame stof rechtstreeks in het targetorgaan c.q. de long

komt, en zo min mogelijk in de systemische circulatie. Het resul-

taat van de behandeling wordt echter niet alleen bepaald door de

toegediende farmaca, maar ook door de toedieningsvorm en

andere patiëntgebonden factoren.

PROF.DR. P.N.R. DEKHUIJZEN208

Eenvoudige maar essentiële criteria bij de keuze voor een specifie-

ke inhalatievorm bij volwassen patiënten met astma of COPD zijn:

•Wie: betreft het een patiënt met astma of COPD, en in welke

ernst?

•Wat: welk soort medicament is bij deze patiënt nu geïndiceerd?

(zie hoofdstuk Astma en COPD)

•Waar: waar in de long dient de medicatie terecht te komen?

•Hoe: met welke toedieningsvorm is een optimaal resultaat te

bereiken?

Wie: betreft het een patiënt met astma of COPD, en in welke

ernst?

Om verschillende redenen is het van belang om een onderscheid

te maken tussen patiënten met astma en met COPD. Wat betreft

de keuze voor een specifieke inhalator is noodzakelijk te weten of

de patiënt voldoende inspiratoire stroomsterkte kan genereren,

zeker in geval van het gebruik van een poederinhalator. Immers,

de patiënt moet bij gebruik van een poederinhalator zowel de

eigen inspiratoire weerstand (de verhoogde luchtwegweerstand)

overwinnen als de weerstand in de toedieningsvorm. Patiënten

met ernstige COPD kunnen zeer verzwakte inademingsspieren

hebben waardoor ze onvoldoende onderdruk en dus onvoldoen-

de inspiratoire stroom kunnen genereren. Ook patiënten met een

ernstige astma-aanval zullen er problemen mee hebben voldoen-

de inspiratoire stroom te genereren. Een te lage inspiratoire

stroomsterkte door een poederinhalator heeft nadelige gevolgen

voor de longdepositie van het betreffende medicament, met als

gevolg een minder gunstig klinisch effect.

Wat: welk soort medicament is bij deze patiënt nu geïndiceerd?

Zie hoofdstuk Astma en COPD.

Waar: waar in de long dient de medicatie terecht te komen?b2-receptoren bevinden zich overal in de long, met de hoogste

dichtheid in het alveolaire weefsel. Distaal van de terminale

bronchioli bevindt zich echter geen glad spierweefsel meer in de

wand van de luchtwegen. Dat betekent dat de gemiddelde deel-

tjesgrootte van de dosisaerosol of poederinhalator niet zo belang-

rijk is voor de mate van klinisch effect. Dit geldt ook voor de

anticholinergica, omdat de cholinerge receptoren zich ook overal

in de long bevinden, maar het meest in de meer proximale lucht-

wegen. Ook steroïdreceptoren bevinden zich diffuus in de long,

met de hoogste concentratie in de alveoli. Recente studies laten

zien dat de inflammatie bij patiënten met astma zich ook in de

kleine luchtwegen en alveoli bevindt, en dat de mate van in flam -

matie geassocieerd is met nachtelijke luchtwegobstructie. Kli ni sche

waarnemingen suggereren ook dat deze perifere inflammatie voor-

al aanwezig én klinisch van belang is bij patiënten met ernstiger

astma (NHG-klasse 3 en 4). De gemiddelde deeltjesgrootte van

een ICS is dus wél van belang voor de mate van klinisch effect,

aangezien alleen deeltjes met een gemiddelde deeltjesgrootte < 2

μm het perifere compartiment van de long kunnen bereiken.

Hoe: met welke toedieningsvorm is een optimaal resultaat te

bereiken?

De voorschrijver heeft de keuze uit drogepoederinhalatoren,

dosisaerosolen en vernevelaars.

Poederinhalator

Hierbij wordt een poeder geïnhaleerd met een hulpapparaat

waarmee tevoren de capsule of de verpakking waar de poeder in

zit, is opengemaakt. Het voordeel van deze vorm is de eenvoud

van toediening en de niet-moeilijke coördinatie van de noodzake-

lijke handelingen voor een efficiënt inhaleren. Zij kan daardoor –

met uitzondering van de zeer jeugdigen – door patiënten vanaf 7

jaar worden toegepast.

Deze inhalatoren zijn in verschillende vormen verkrijgbaar

(Rotahaler, Diskhaler, Rotadisk, Spinhaler, Turbuhaler, Diskus,

Handihaler, enz.). Een uitspraak over de beste vorm is niet goed

mogelijk omdat de beoordeling daarvan per patiënt verschilt. De

patiënt moet krachtig genoeg kunnen inhaleren om een optimale

dosisafgifte en deeltjesgrootteverdeling te bewerkstelligen, en

daarmee een optimale depositie.

Dosisaerosol

Dosisaerosolen kunnen worden gebruikt met en zonder hulp-

stukken in de vorm van voorzetkamers (spacers). Directe inhala-

tie van een dosisaerosol zonder gebruik van deze hulpstukken is

TOEDIENINGSVORMEN GENEESMIDDELEN BIJ ASTMA EN COPD 209

210

voor veel patiënten nogal moeilijk, omdat de coördinatie van de

verschillende handelingen enige handigheid vraagt. Een ander

nadeel van een aërosol is dat het drijfgas voor sommige patiënten

een irriterend effect heeft op de luchtwegen. Om het coördinatie-

probleem te ondervangen zijn voorzetkamers ontwikkeld.

Goed bekend is de meest primitieve vorm van een dergelijk voor-

zetstuk gebruikt in noodsituaties: de omgekeerde koffiebeker die

voor de mond wordt gehouden en waarin door een opening aan

de achterzijde een puf wordt gespoten. Een alternatief is de zoge-

naamde breath-actuated dosisaerosol (Autohaler) waaruit het

medicament pas vrijkomt als de patiënt inhaleert. Bij gebruik van

een echte voorzetkamer brengt de patiënt één of twee pufs van

de aerosol in het voorzetstuk waarna op een rustige manier kan

worden geïnhaleerd, zonder speciale vaardigheden en dus ook

zonder noemenswaardige coördinatieproblemen. Het op deze

wijze toegepaste medicament dringt veel beter door in de bron-

chusboom dan zonder hulpstukken, mede omdat voorkomen

wordt dat een groot deel van de partikels, die met grote snelheid

uit de vernevelaar/spacer komen, neerslaan op de achterste farynx-

wand. Dosisafgifte en deeltjesgrootteverdeling worden bij een

dosis aerosol niet beïnvloed door de inspiratoire stroomsterkte.

Er is een aantal inhalatietechnologische verschillen tussen poe-

derinhalatoren en dosisaerosolen; zie tabel 1.

Tabel 1: Verschillen tussen poederinhalatoren en dosisaerosolen

poederinhalator dosisaerosol

vrijkomen medicament door inspiratoire flow door drijfgas

dosisafgifte flowafhankelijk, flowonafhankelijk,

niet constant constant

variatie in dosisafgifte groot klein

deeltjesgrootteverdeling flowafhankelijk flowonafhankelijk

(MMAD)

variatie in MMAD groot klein

PROF.DR. P.N.R. DEKHUIJZEN

Vernevelaar

Wanneer beide bovengenoemde inhalatiemethoden falen, door

de leeftijd van de patiënt of de ernst van de toestand, is behande-

ling met een vernevelaar aangewezen. Een opgeloste hoeveelheid

medicament, die relatief hoog moet zijn omdat een groot deel niet

wordt geïnhaleerd, wordt met behulp van het apparaat en via

een maskertje door de patiënt geïnhaleerd.

Welke inhalator bij welke patiënt?

Bij de uiteindelijke keuze voor een bepaalde inhalator zijn drie

vragen van belang (zie figuur 1): kan de patiënt wel of niet

bewust inhaleren; kan de patiënt voldoende inspiratoire flow

genereren door een inhalator, en is de hand-mondcoördinatie toe-

reikend?

Het eerste beslismoment betreft dus de vraag of de patiënt

bewust kan inhaleren. Patiënten als demente ouderen, verstan-

delijk gehandicapten en comateuze patiënten kunnen dit zeker

niet. Bij deze patiënten is meestal alleen een vernevelaar aange-

wezen (of natuurlijk orale medicatie).

Als een patiënt voldoende inspiratoire flow kan genereren en een

goede coördinatie heeft, kan elk type poederinhalator of dosisae -

rosol worden voorgeschreven. In geval van orofaryngeale klach-

ten heeft een dosisaerosol met voorzetkamer de voorkeur. Als de

patiënt voldoende inspiratoire flow kan genereren maar onvol-

doende oog-hand-mondcoördinatie heeft, is een dosisaerosol

alléén niet aangewezen. Zowel een poederinhalator, een ‘breath-

actuated’ dosisaerosol en een dosisaerosol met voorzetkamer

behoren dan tot de mogelijkheden.

Voor een patiënt die onvoldoende inspiratoire flow kan genere-

ren maar wel een goede coördinatie heeft, is een poederinhalator

niet geschikt. Een dosisaerosol kan wel worden voorgeschreven.

Tot deze categorie behoren vooral patiënten met COPD en een

lage inspiratoire flow en patiënten met ernstig astma met fre-

quente exacerbaties.

Bij patiënten met een ontoereikende inspiratoire flow en onvol-

doende coördinatie heeft een breath-actuated dosisaerosol of een

dosisaerosol met voorzetkamer de voorkeur. Een dosisaerosol

alleen of een poederinhalator is in deze situatie niet aangewezen.

Bij kinderen vanaf 7 jaar heeft een poederinhalator of Autohaler

211TOEDIENINGSVORMEN GENEESMIDDELEN BIJ ASTMA EN COPD

PROF.DR. P.N.R. DEKHUIJZEN212

de voorkeur (consensus Sectie Kinderlongziekten 2003). Bij kin-

deren jonger dan 7 jaar kan een voorzetkamer met of zonder

mond/neuskapje worden voorgeschreven. Bij kleine kinderen en

bij patiënten met zeer ernstige COPD, bij wie andere manieren

van inhalatie niet meer toepasbaar zijn, kan men een vernevelaar

toepassen. Ook bij patiënten in noodsituaties kan het apparaat

uitkomst bieden, omdat van de patiënt geen actie wordt ge -

vraagd. Voor chronisch gebruik biedt de vernevelaar geen over-

tuigend voordeel boven het gebruik van een Volumatic of

Nebu haler of AeroChamber. Het verdient aanbeveling in de

noodset van elke huisarts een aerosol en een voorzetkamer op te

nemen. Voor het gebruik bij kleine kinderen moet deze voorzien

kunnen worden van een gezichtsmaskertje. Daarmee kunnen

vrijwel alle noodsituaties worden opgelost. Bij sterk verzwakte of

ernstig kortademige COPD-patiënten kan een vernevelaar nodig

zijn, al dan niet in combinatie met behandeling per injectie.

Deze overwegingen kunnen worden samengevat in een keuze-

diagram (figuur 1). Dit diagram vormt een eenvoudig hulpmid-

del bij de keuze voor een specifieke inhalatievorm bij patiënten

met astma en COPD. Op deze wijze kan de optimale toedienings-

vorm worden bepaald, rekening houdend met patiënt- en toedie-

ningsvorm gebonden factoren.

TOEDIENINGSVORMEN GENEESMIDDELEN BIJ ASTMA EN COPD

bew

ust

e in

hal

atie

mo

gel

ijkb

ewu

ste

inh

alat

ie n

iet m

og

elijk

mee

stal

vo

ldo

end

e k

rach

tig

e in

adem

ing

sstr

oo

m

coö

rdin

atie

+co

örd

inat

ie –

coö

rdin

atie

+co

örd

inat

ie –

•d

osi

saer

oso

l,in

hal

atie

kam

er•

bre

ath

-act

uat

edd

osi

saer

oso

l•

po

eder

inh

alat

or

•d

osi

saer

oso

l,in

hal

atie

kam

er/

mo

nd

stu

k o

fm

ask

er•

bre

ath

-act

uat

edd

osi

saer

oso

l•

po

eder

inh

alat

or

•d

osi

saer

oso

l,in

hal

atie

kam

er/

mo

nd

stu

k•

bre

ath

-act

uat

edd

osi

saer

oso

l•

ver

nev

elaa

r/m

on

dst

uk

•d

osi

saer

oso

l,in

hal

atie

kam

er/

mo

nd

stu

k o

fm

ask

er•

bre

ath

-act

uat

edd

osi

saer

oso

l•

ver

nev

elaa

r,m

on

dst

uk

of

mas

ker

•d

osi

saer

oso

l,in

hal

atie

-k

amer

/m

ask

er•

ver

nev

elaa

r,m

ask

er

vaa

k o

nv

old

oen

de

kra

chti

ge

inad

emin

gss

tro

om

Fig

uu

r 1: B

esl

isb

oo

m b

ij p

ati

ën

ten

met

ast

ma e

n C

OP

D

pat

iën

t

213

Geneesmiddelen bij astma en COPD

Prof.dr. H. Meurs, prof.dr. J. Zaagsma,prof.dr. H.A.M. Kerstjens

Patiënten met astma of COPD worden gekenmerkt door een aan-

valsgewijze of chronisch optredende kortademigheid, hoest

en/of sputumproductie. De kortademigheidsklachten worden

veroorzaakt door een bronchusobstructie, die het gevolg kan zijn

van contractie van glad spierweefsel rond de luchtwegen, micro-

vasculaire lekkage (oedeem) of afzetting van taai slijm op de

bronchuswand. Hieraan kunnen zowel allergische als niet-aller-

gische ontstekingsmechanismen ten grondslag liggen (zie figuren

1 en 2).

Daarnaast worden astma- en COPD-patiënten gekarakteriseerd

door het optreden van bronchiale hyperreactiviteit, gedefinieerd

als een toegenomen gevoeligheid van de luchtwegen voor aspeci-

fieke (niet-allergene) prikkels. De mechanismen van bronchiale

hyperreactiviteit zijn slechts ten dele bekend, maar hangen voor

een belangrijk deel samen met ontsteking van de luchtwegen.

Met name bij astma is bronchiale hyperreactiviteit sterk gerela-

teerd aan de ernst van de ziekte en de noodzaak van medicatie.

Vandaar dat farmacotherapie bij astma zo veel mogelijk gericht

dient te zijn op zowel het voorkomen en verminderen van de

bronchusobstructie, als op het voorkomen en verminderen van

bronchiale hyperreactiviteit. Hierbij speelt onderhoudstherapie

met anti-inflammatoire geneesmiddelen een grote rol. Bij COPD

staat de effectiviteit van onderhoudstherapie met anti-inflamma-

toire middelen (inhalatiecorticosteroïden) nog ter discussie.

Daarnaast speelt luchtwegremodellering bij zowel astma als

COPD een rol in het ontstaan van chronische hyperreactiviteit en

afname van longfunctie. Het effect van farmacotherapie op deze

luchtwegremodellering is nog onzeker. Op grond van hun wer-

kingsmechanismen kunnen geneesmiddelen bij astma en COPD

als volgt worden ingedeeld:

– bronchusverwijders;

– antiallergica;

– anti-inflammatoire middelen;

– antioxidantia.

In dit hoofdstuk worden de werkingsmechanismen van deze ge -

neesmiddelen behandeld. Indicaties, toedieningswijzen, be schik -

bare handelsvormen, doseringen en bijwerkingen zijn vermeld in

de overzichtstabellen.

BRONCHUSVERWIJDERS

De groep van bronchusverwijders omvat de b-adrenerge agonisten

(b2-sympathicomimetica), xanthinederivaten (theo fylline) en anti-

cholinergica. De primaire werking van bronchus verwijders bestaat

uit het antagoneren van de contractie van luchtweg-gladde spieren

(figuur 1).

b2-Agonisten

Van de bronchusverwijders zijn de b2-agonisten in het algemeen

het meest effectief bij astma. Hun bronchusverwijdende werking

wordt uitgeoefend door interactie met b2-adrenerge receptoren

op luchtweg-gladde spieren. Er is geen indicatie voor toediening

van niet-selectieve b-agonisten zoals isoprenaline en orcipre -

naline, vanwege een hoge incidentie van cardiovasculaire bijwer-

kingen ten gevolge van stimulatie van b1-receptoren.

Activering van b2-adrenerge receptoren op de luchtweg-gladde

spieren leidt tot activering van het enzym adenylylcyclase en

daarmee tot een verhoogde productie van cAMP (figuur 3).

cAMP veroorzaakt activering van het cAMP-afhankelijke pro -

teïnekinase (PKA), hetgeen via fosforylering van calciumpompen

en myosinekinase (MK) leidt tot een verminderde intracellulaire

concentratie van calciumionen en een verminderde fosforylering

van het myosine, waardoor relaxatie optreedt. De b2-agonisten

werken als functionele antagonisten en leiden daarom tot bron-

chusverwijding ongeacht de bronchoconstrictieve prikkel.

Naast relaxatie van luchtweg-gladde spieren kunnen b2-agonisten

eveneens het vrijkomen van mediatoren uit mestcellen, alsmede de

microvasculaire lekkage remmen. De klinische re le vantie van deze

laatste mechanismen is echter niet duidelijk.

215GENEESMIDDELEN BIJ ASTMA EN COPD

216 PROF.DR. H. MEURS ET AL.

allergeen

inspanningmestcel

IgE

NORMALE LUCHTWEG

non-specifieke prikkels (chemisch, fysisch)

sensibele zenuwuiteinden n. vagus (axonreflex)

anticholinergica�2-agonisten

theofylline

cromo/cedo

cromo/nedo

Omaluzimab

chemotactische factoren:

Figuur 1. Mechanismen van allergische- en niet-allergischebron chusobstructie bij astma in relatie tot de voornaamste

LTB4 = leukotrieen B4

CysLT = cysteïnyl-leukotriënen

PGD2 = prostaglandine D2

TxA2 = tromboxaan A2

PAF = platelet activating factor

GM-CSF= granulocyte-macrophagecolony-stimulating factor

1 IL-4, IL-13 —> IgEIL-3 —> mestcelproliferatie


IL-4, 12, 13 IgE

histaminecysLTPGD2

TxA2

cysLTPAF

chemokines, GM-CSF IL-5, GM-CSF

MBP, ECP,EPO, H2O2, O2

-

BRONCHUSCONSTRICTIE

gladde spiercontractie gladde spiercontractieoedeemhypersecretie

INFLAMMATIE

�2-agonistentheofylline

antihistaminicaantileukotriënen

eosinofiele granulocyt

PAFLTB4, cysLTECF-AIL-5Chemokines

vroegereactie

antileukotriënen

GCScromo/nedo

GCScromo/nedo

antileukotriënen

GCScromo/nedo

dendritische cel,epitheelcellen

TH2-lymfocyt

allergeen

late reactie

antileuko-triënen

bronchialehyperreactiviteit

IL-2IL-4

IL-1 = interleukine-1

IL-5 = interleukine-5

MBP = major basic protein

ECP = eosinophil cationic protein

EPO = eosinophil peroxydase

GCS = glucocorticosteroïden

cromo = cromoglicaat

nedo = nedocromil

aangrijpings punten van de farmacotherapie.

De kortwerkende b2-agonisten (salbutamol, terbutaline, fenote-

rol) remmen noch de late inflammatoire reactie op allergeen,

noch de daaropvolgende bronchiale hyperreactiviteit, mogelijk

door een ineffectieve remming van mestcellen en van ontste-

kingsleukocyten zoals eosinofiele cellen. Ook van langwerkende

b2-agonisten, zoals salmeterol en formoterol, is geen anti-inflam-

matoire werking aangetoond.

Langdurige onderhoudstherapie met b2-agonisten als monothera-

pie kan leiden tot een verminderd protectief effect van deze mid-

delen tegen bronchusobstructieve prikkels en tot een toe genomen

bronchiale hyperreactiviteit als de therapie wordt ge staakt. Dit is

onder meer het gevolg van downregulatie van de b-receptor on -

der invloed van de agonist, en van een onbeschermde ontste-

kingscomponent. Dit zijn redenen om kortwerkende b2-agonisten

‘zo nodig’ te gebruiken, en langwerkende b2-agonisten voor de

onderhoudsbehandeling van astma uitsluitend in combinatie met

inhalatiecorticosteroïden toe te passen.

Recent is aangetoond dat toevoeging van langwerkende b2-agonis-

ten aan zowel lage als hoge doseringen inhalatiesteroïden een bete-

re controle van de astmaklachten geeft dan hoge doseringen van

een inhalatiesteroïd alleen. Voor de onderhoudsbehandeling van

matig tot ernstig persisterend astma zijn combinatiepreparaten van

formoterol en budesonide (Symbicort) en van salmeterol en fluta-

cison (Seretide) beschikbaar. Anders dan bij salmeterol is de intrede

van het effect van formoterol even snel als die van kortwerkende

b2-agonisten (1-3 min); Sinds kort kan Symbicort dan ook ‘zo

nodig’ worden gebruikt, in toevoeging aan een on der houds -

dosering.

Anticholinergica

Anticholinergica veroorzaken bronchusverwijding door het blok-

keren van muscarine M3-receptoren op luchtweg-gladde spieren.

Dit voorkomt activering van het enzym fosfolipase C (PLC), dat

het fosfolipid fosfatidylinositol 4,5-bisfosfaat omzet in de ‘second

messengers’ inositol 1,4,5-trifosfaat (IP3) en diacylglycerol (DG)

(figuur 3). IP3 veroorzaakt vrijmaking van Ca2+ uit intracellulaire

compartimenten, hetgeen via activering van het enzym myosine-

kinase (MK) leidt tot fosforylering van myosine en spiercontrac-

tie. DG veroorzaakt activering van het proteïnekinase C (PKC).



Fig

uu

r 2:

Mec

han

ism

en v

an b

ron

chu

sob

stru

ctie

bij

CO

PD

in

rel

atie

to

t d

e v

oo

rnaa

mst

e aa

ng

rijp

ing

spu

nte

n

van

de

farm

aco

ther

apie

Onder invloed van dit enzym nemen de agonistgeïnduceerde

Ca2+-vrijmaking en de fosforylering van myosine toe, hetgeen bij-

draagt aan de contractie.

De beschikbare kortwerkende anticholinergica maken geen

onderscheid tussen de verschillende subtypen van muscarinere-

ceptoren in de luchtwegen. Dit betekent onder meer dat inhibe-

rende muscarine M2-receptoren op cholinerge zenuweinden ook

geblokkeerd worden, hetgeen kan leiden tot een verhoogde afgifte

van acetylcholine en daarmee tot een suboptimaal bronchusverwij-

dend effect. Dit geldt niet voor het langwerkende anticholiner -

gicum tiotropiumbromide. Dat heeft een zogenaamde ‘kinetische

selectiviteit’ voor de M3-receptor op de gladde spier, doordat het,

na binding aan zowel M2- als M3-receptoren, snel dissocieert van

de M2-receptor, maar slechts zeer langzaam van de M3-receptor.

Bij allergische astmapatiënten zijn anticholinergica doorgaans

minder effectief dan b2-agonisten, aangezien deze middelen

alleen de vagale component van de bronchusobstructie remmen.

Bij niet-allergische astma- en COPD-patiënten zijn anticholinergi-

ca in het algemeen naar verhouding meer effectief aangezien de

(verhoogde) vagusactiviteit bij deze patiënten vaak het belang-

rijkste bronchoconstrictieve element vormt. Er zijn aanwijzingen

dat combinatiepreparaten van anticholinergica en b2-adrenerge

agonisten bij COPD effectiever zijn dan de afzonderlijke bron-

chusverwijders. Recent is ook gebleken dat toevoegen van formo-

terol aan een onderhoudstherapie van tiotropium significant de

spirometrische variabelen verbetert bij matig tot ernstig COPD.

Er zijn recente dierexperimentele aanwijzingen dat tiotropium-

bromide de ontwikkeling van luchtwegremodellering bij astma

in belangrijke mate kan reduceren.

Theofyllinepreparaten

Het werkingsmechanisme van theofylline is nog steeds niet ge -

heel duidelijk. Aangenomen wordt dat de bronchusverwijdende

werking van theofylline berust op remming van de fosfodiësterase

(PDE)-activiteit in luchtweg-gladde spieren, waardoor de intra -

cellulaire cAMP-spiegel stijgt (figuur 3). Andere mogelijke wer -

kingsmechanismen zijn: antagonisme van adenosinereceptoren,

remming van de intracellulaire calciumvrijmaking en verhoging

van de catecholamineafgifte.



Theofylline remt de microvasculaire lekkage en heeft bovendien

een remmend effect op de late allergische reactie. Het effect van

theofylline op de bronchiale hyperreactiviteit is nog onzeker.

Echter zowel bij astma als bij COPD blijkt theofylline reeds bij

lage niet-bronchusverwijdende concentraties anti-inflammatoire

eigenschappen te bezitten, waarbij de infiltratie en activatie van

lymfocyten en eosinofiele cellen (astma) en neutrofiele granulo-

cyten (COPD) in de luchtwegen worden geremd. Onlangs is aan-

getoond dat activatie van histondeacetylases (HDAC’s) mogelijk

een belangrijke rol speelt bij het anti-inflammatoire effect van

theofylline. HDAC’s deacetyleren histoneiwitten in de celkern,

waardoor de expressie van pro-inflammatoire genen wordt

geremd.

Recent is aangetoond, dat er ten minste 11 families van fosfo dië -

sterase-iso- enzymen bestaan met specifieke katalytische en regu-

latoire eigenschappen. De verschillende typen iso-enzymen zijn

niet homogeen over het lichaam verdeeld, maar worden in ver-

schillende weefsels en cellen selectief tot expressie gebracht.

Aangezien de klassieke fosfodiësteraseremmers zoals theofylline

niet selectief zijn en mede daardoor vele bijwerkingen bezitten, is

de ontwikkeling van specifieke remmers potentieel van groot

belang voor de therapie van astma en COPD. Aangetoond is dat

selectieve remmers van de fosfodiësterasetypen III en IV een effec-

tief bronchusverwijdend (type-III- en -IV-remming) en anti-inflam-

matoir (type-IV-remming) effect hebben. Recente studies hebben

laten zien dat met name fosfodiësterase type-IV-remmers van

potentieel belang zijn bij de behandeling van astma en COPD.

ANTIALLERGICA

Deze groep omvat het natriumcromoglicaat, het (qua werkings-

mechanisme) verwante nedocromil, sommige antihistaminica, en

omalizumab.

Cromoglicaat en nedocromil

Cromoglicaat en nedocromil hebben, indien profylactisch toege-

diend, een remmende werking op de vrijmaking van mediatoren

uit mestcellen en ontstekingsleukocyten (figuur 1), waardoor

PROF.DR. H. MEURS ET AL.222

zowel een vroege als late allergische bronchusobstructieve reac-

tie, alsmede een toegenomen bronchiale hyperreactiviteit kunnen

worden voorkomen.

Remming van mediatorvrijmaking uit mestcellen speelt mogelijk

ook een rol bij het voorkomen van inspanningsastma door deze

middelen. Er zijn aanwijzingen dat beide medicamenten even-

eens een inhiberend effect op sensorische zenuwen in de lucht-

wegen kunnen hebben en daardoor hardnekkige hoestklachten

gunstig kunnen beïnvloeden. De moleculaire werkingsmechanis-

men van cromoglicaat en nedocromil zijn nog onbekend.

Omalizumab

Omalizumab is een recombinant gehumaniseerd monoklonaal

anti-immuunglobuline E (IgE)-antilichaam dat selectief bindt aan

vrij, ongebonden humaan IgE, waardoor binding van IgE aan

met name de hoog-affiene IgE-receptor (FceRI) op mestcellen en

basofiele cellen wordt geblokkeerd. Hierdoor wordt het vrijko-

men van mediatoren uit deze cellen geremd, waardoor de allergi-

sche respons vermindert.

Antihistaminica

Zuivere anti(-H1)-histaminica hebben slechts een gering effect op

de bronchusobstructie bij allergisch astma, gezien de veelheid aan

mediatoren die hierbij een rol spelen. Van sommige (effectievere)

antihistaminica, zoals ketotifen en oxatomide, wordt aangenomen

dat ze (na langdurige toediening) ook andere antiallergische eigen-

schappen bezitten. De aard van deze antiallergische eigenschap-

pen is echter onduidelijk.

ANTI-INFLAMMATOIRE MIDDELEN

Glucocorticosteroïden

Glucocorticosteroïden hebben een ontstekingsremmende wer-

king, met name bij astma. Deze werking berust voor een belang-

rijk deel op de remming van vrijmaking van cytokines en

mediatoren uit ontstekingscellen, met name uit TH2-lyfocyten,

eosinofielen en macrofagen (figuur 1), terwijl glucocorticosteroï-

den geen direct effect hebben op het vrijkomen van mediatoren

GENEESMIDDELEN BIJ ASTMA EN COPD 223

uit mestcellen. Dit kan verklaren waarom glucocorticosteroïden

in enkelvoudige doses uitsluitend de late reactie op allergeenpro-

vocatie remmen en niet de vroege. Bij langduriger toediening

wordt ook de vroege reactie geremd, alsmede door inspanning

geïnduceerd astma. Dit is mogelijk het gevolg van een afgeno-

men aantal mestcellen in de luchtwegen door remming van de

IL-3-productie door T-lymfocyten.

Glucocorticosteroïden remmen ook de influx van eosinofiele cellen

in de long na allergeeninhalatie, onder andere door een verminder-

de adhesie van deze cellen aan het endotheel, een verminderde

productie van chemotactische factoren en door apoptose van

eosinofielen in de luchtwegen. Daarnaast wordt de eosinofilie in

het bloed geremd. Eveneens verlagen glucocorticosteroïden de

productie van grote hoeveelheden stikstofmonoxide (NO) in de

luchtwegen, die een pro-inflammatoir effect kunnen bezitten.

Glucocorticosteroïden remmen de allergeengeïnduceerde bron-

chiale hyperreactiviteit. Bij toediening op lange termijn wordt de

bronchiale hyperreactiviteit verlaagd.

De effecten van glucocorticosteroïden worden bereikt door beïn-

vloeding van de eiwitsynthese in de doelwitcellen (figuur 3).

Glucocorticosteroïden binden aan specifieke receptoren, die in

het cytoplasma zijn gelokaliseerd; het gevormde steroïdreceptor-

complex wordt vervolgens naar de celkern getranslokeerd. Door

binding van het complex aan zogenoemde ‘glucocorticoid res -

ponsive elements’ (GRE) in het DNA, wordt de genexpressie van

een aantal anti-inflammatoire eiwitten verhoogd. Hierbij speelt

interactie van de glucocorticoïdreceptor met specifieke coactivator-

moleculen, die de gentranscriptie bevorderen door een intrinsieke

histonacetyltransferase (HAT)-activiteit, een rol (‘trans activatie’).

Daarnaast kunnen geactiveerde glucocorticosteroïdreceptoren de

activatie van coactivatoren door transcriptiefactoren van pro-in -

flammatoire cytokines (NF-kB, AP-l) juist remmen. Bovendien

bevorderen de glucocorticosteroïden de translocatie van HDAC’s

naar het geactiveerde transcriptiecomplex, hetgeen resulteert in

deacetylering van histoneiwitten en repressie van inflammatoire

gentranscriptie (‘transrepressie’). Van belang voor de ontstekings-

remmende werking van glucocorticosteroïden is waarschijnlijk

ook een verhoogde synthese van annexine-1, dat het enzym fos-

folipase A2 (PLA2) remt, waardoor het vrijkomen van arachidon-


zuurmetabolieten en PAF uit ontstekingscellen wordt voorkomen

(figuur 3). Ook wordt de synthese van b2-receptoren verhoogd,

hetgeen bijdraagt aan een verhoogde effectiviteit van therapie

met b2-adrenerge agonisten door glucocorticosteroïden. Recent is

aangetoond dat b2-agonisten op hun beurt de effectiviteit van

glucocorticosteroïden kunnen bevorderen door een verhoogde

translocatie van de glucocorticoïdreceptor naar de celkern. Het

meest van belang voor de anti-inflammatoire werking van glu -

cocorticosteroïden is waarschijnlijk de onderdrukking van de

synthese van pro-inflammatoire cytokines, chemokines, adhesie-

moleculen, en enzymen (PLA2, cyclo-oxygenase-2, induceerbaar

NO-synthase).

Inhalatiesteroïden zijn bij COPD veel minder effectief dan bij

astma. Dit is mogelijk gelegen in het feit dat glucocorticosteroï-

den niet in staat zijn de neutrofiele luchtweginflammatie te rem-

men. Bovendien zijn er aanwijzingen dat roken en de daarmee

gepaard gaande oxidatieve stress de effectiviteit van glucocorti-

costeroïden kan beperken door een remmend effect op HDAC’s.

Wel zijn orale corticosteroïden effectief bij een exacerbatie. Het

effect van glucocorticisteroiden op luchtwegremodellering is nog

onzeker.

Leukotrieenreceptorantagonisten en 5-lipoxygenaseremmers

Leukotrieenreceptorantagonisten en 5-lipoxygenaseremmers

behoren tot een nieuwe groep anti-inflammatoire middelen met

bronchusverwijdende eigenschappen. In klinische studies is aan-

getoond dat selectieve cysteïnyl-leukotrieenreceptorantagonisten

(cysLT1), zoals montelukast alsmede 5-lipoxygenaseremmers,

zoals zileuton (in Nederland niet beschikbaar), een remmend

effect hebben op bronchusobstructies geïnduceerd door aller -

genen (vroege en late reactie), inspanning, koude lucht en acetyl-

salicylzuur. Bovendien is bij patiënten met mild tot matig ernstig

astma aangetoond dat meer chronische toediening van deze mid-

delen de longfunctie verbetert en de astmaklachten (overdag en

’s nachts) alsmede het aantal exacerbaties doet afnemen.

Aangezien de effectiviteit van cysLT1-receptorantagonisten berust

op competitief antagonisme van binding van cysteïnyl-leukotrië-

nen (LTC4, LTD4 en LTE4) aan de cysLT1-receptor, terwijl 5-lipoxy-

genaseremmers zowel de synthese van cysteïnyl-leukotriënen als


die van LTB4 remmen, zou van de laatste preparaten een effectie-

vere anti-inflammatoire werking verwacht kunnen worden.

Hiervoor bestaan echter geen aanwijzingen.

Glucocorticosteroïden blijken zelfs in hoge orale doseringen de

aanmaak van leukotriënen niet te kunnen remmen, wat heeft

geleid tot de huidige toepassing van montelukast als combinatie-

therapie bij patiënten met licht tot matig astma die onvoldoende

onder controle is met inhalatietherapie. Toevoeging van leuko-

trieenreceptorantagonisten (montelukast) aan inhalatiecortico -

steroïden leidt bij astma tot een extra anti-inflammatoir en

bronchusverwijdend effect. CysLTl-receptorantagonisten dienen

niet als vervanging voor orale of inhalatiecorticosteroïden.

Inmiddels zijn er aanwijzingen dat cysLT1-receptorantagonisten

de luchtwegremodellering bij astma remmen.

ANTIOXIDANTIA

N-acetylcysteïne

Er zijn aanwijzingen dat N-acetylcysteïne oraal in een hoge dose-

ring het aantal exacerbaties bij COPD kan verminderen. N-acetyl-

cysteïne wordt in de lever en in het darmkanaal gedeacyleerd tot

cysteïne en is een precursor voor glutathion. Zowel N-acetylcys-

teïne als glutathion heeft een antioxidatieve werking in de long

door het elimineren van vrije radicalen, die afkomstig zijn van

tabaksrook of endogeen worden geproduceerd door geactiveerde

macrofagen en neutrofiele granulocyten (figuur 2). Daarnaast

heeft N-acetylcysteïne een mucolytische werking door verbre-

king van S-S-bruggen in glycoproteïnen.

�2-adrenerge receptorpro-inflammatoire cytokines , chemokinesadhesiemoleculen ,PLA2 , COX-2, iNOS

�2-agonisten

AC PLA 2

�2 AA

PAFNO

cAMP5‘-AMP PDE

theofylline

annexine-1

mRNA

mRNA

GREcelkern

DNAGCS GCS

PKA

extracellulair

plasmamembraan

intracellulair

–

–

–

cysLTLTB4

PGD2 , PGE2 , PGF2α ,TxA2

COX-1/2FLAP5-LOiNOS

Figuur 3. Moleculaire aangrijpingspunten van farmaca

LTB4 = leukotrieen B4

CysLT = cysteïnyl-leukotriënen

PGD2 = prostaglandine D2

PGE2 = prostaglandine E2

PGF2α = prostaglandine F2αTxA2 = tromboxaan A2

CysLT1= cysLT1-receptor

DP = prostaglandine

D2-receptor

EP1 = (prostaglandine E2)1-receptor)

FP = prostaglandine F2α-receptor

TP = tromboxaan A2-receptor

PAF = platelet activating factor

(omkaderd: platelet activating

factor receptor)

b2 = b2-adrenerge receptor

M3 = muscarine M3-receptor

H1 = histamine H1-receptor


PLC

MK

myosine-P actine

–

–

anticholinergica

cysLT1 receptorantagonisten

antihistaminica

CONTRACTIE (gladde spier)

DEGRANULATIE (mestcel)

CysLT1H1M3 EP1

IP3

Ca2+

DG PKC

DP FP TP PAF IgE

AA = arachidonic acid

IgE = immuunglobuline E

AC = adenylylcyclase

iNOS = induceerbaar NO-synthase

PLA2 = fosfolipase A2

COX = cyclo-oxygenase

5-LO = 5-lipoxygenase

FLAP = Five-lipoxygenase-activating

protein

PLC = fosfolipase C

DG = diacylglycerol

PKC = proteïnekinase C

PKA = proteïnekinase A

PDE = fosfodiësterase

MK = myosinekinase

IP3 = inositol 1,4,5-trifosfaat

GCS = glucocorticosteroïden

GRE = glucocorticoid responsive element



Overzichtstabel geneesmiddelen bij astma/COPD

generieke naam dosering

b2-AGONISTEN

KORTWERKEND

fenoterol + ipratropium dosisaerosol: zo nodig 50+20 μg, max. 8 dd

poederinhalatie: zo nodig 100+40 μg, max. 8 dd

salbutamol oraal: zo nodig 2-4 mg, max. 4 dd (obsoleet)

dosisaerosol: zo nodig 100-200 μg, max. 8 dd

poederinhalatie:

– < 12 jaar: zo nodig 100-200 μg, max. 4 dd

– > 12 jaar: zo nodig 200-400 μg, max. 8 dd

verneveling: zo nodig, max. 6 dd

– 1-4 jaar: 500 μg

– 4-7 jaar: 1000 μg

– 7-12 jaar: 2500 μg

– > 12 jaar: 2500-5000 μg

salbutamol + ipratropium dosisaerosol: zo nodig 120+20 μg, max. dd 1-2

verneveling: 4-6 dd 1000 + 100, 2500 + 250, of

2500 + 500 μg

terbutaline oraal: zo nodig 2,5-5 mg; retard: 2 dd 5 mg

(> 12 jaar obsoleet)

poederinhalatie: zo nodig 250 - 500 μg, max.

8 dd

parenteraal: s.c. 250-500 μg/gift, max. 4 dd

LANGWERKEND

formoterol aerosol en inhalatiepoeder:

– 6-18 jaar 1 à 2 dd 6-12 μg, zo nodig extra tot

max. 36 μg/dag

– >18 jaar 1 à 2 dd 6-24 μg, zo nodig extra tot

max. 72 μg/dag

salmeterol – aerosol en inhalatiepoeder: 1 à 2 dd 25-50 μg

(bij COPD heeft 50 μg de voorkeur)

Indicaties: matig tot ernstig astma en COPD; langwerkende b2-agonisten:

tevens persisterende nachtelijke kortademigheid ondanks anti-inflamma-

toire therapie (astma).

Belangrijkste contra-indicaties: thyreotoxicose.

Belangrijkste bijwerkingen: tremoren, palpitaties, onrust, tachycardie,

duizeligheid, hoofdpijn.

Belangrijkste interacties: antagonisme niet-selectieve b-blokkers.

Vervolg overzichtstabel geneesmiddelen bij astma/COPD


ANTICHOLINERGICA

ipratropium dosisaerosol: zo nodig 20-40 μg, max. 8 dd

poederinhalatie: zo nodig 40 μg, max. 8 dd

verneveling: volw. en kind: 3 à 4 dd 0,5-2,0 ml

fenoterol + ipratropium dosisaerosol: zo nodig 50+20 μg, max. 8 dd

poederinhalatie: zo nodig 100+40 μg, max. 8 dd

salbutamol + ipratropium dosisaerosol: zo nodig 120+20 μg, max. dd 1-2

verneveling: 4-6 dd 1000 + 100, 2500 + 250, of

2500 + 500 μg

tiotropium poederinhalatie: 1 dd 18 μg

Indicaties: matig tot ernstig astma of COPD. Tiotropium is niet geregis-

treerd voor astma.

Belangrijkste contra-indicaties tiotropium: prostaathypertrofie, urinere-

tentie, ernstige nierinsufficiëntie, glaucoom.

Belangrijkste bijwerkingen: droge mond, hoofdpijn, duizeligheid, misse-

lijkheid, urineretentie. Tiotropium, ook: obstipatie.




THEOFYLLINEPREPARATEN

theofylline oraal: tablet 1-2 dd; drank 4 dd

– 1-9 jaar: 15-24 mg/kg/24 uur

– 9-12 jaar: 15-20 mg/kg/24 uur

– 13-16 jaar: 15-18 mg/kg/24 uur

– > 16 jaar: 13-15 mg/kg/24 uur

parenteraal: bij status asthmaticus

– oplaaddosis: 2,2 mg/kg iv in 20 min

– onderhoud: 0,9 mg/kg/uur i.v.; dosering

– aanpassen op geleide serumspiegels

Algemeen: plasmaspiegelbepaling noodzakelijk. Geringe therapeutische

breedte.

Indicaties: orale vormen: ernstig astma en COPD, persisterende nachtelijke

kortademigheid ondanks adequate behandeling met bronchusverwijders/

ontstekingsremmers; intraveneuze toediening: ernstige exacerbatie van

astma en COPD.

Belangrijkste bijwerkingen: bij intoxicatie onrust, slapeloosheid, misse-

lijkheid en braken, hartritmestoornissen en uiteindelijk coma.

Belangrijkste interacties:

– verminderde eliminatie bij gelijktijdig gebruik van cimetidine en erytro-

mycine, bij leverfunctiestoornissen en bij decompensatio cordis;

– versnelde eliminatie bij rokers;

– verhoogd risico op tachyaritmieën bij gelijktijdig gebruik van sympathi-

comimetica met bronchospasmolytische werking;

– antagonisme door b-blokkers.





GLUCOCORTICOSTEROÏDEN

INHALATIE; PULMONAAL

beclometason dosisaerosol en inhalatiepoeder: 50-400 μg

kinderen: 100-800 μg/dag

volwassenen:

– lage dagdosis: 200-400 μg/dag

– matige dosis: > 400-800 μg/dag

– hoge dosis: > 800-1600 μg/dag

budesonide dosisaerosol en inhalatiepoeder: 50-400 μg

kinderen: 100-800 μg/dag

volwassenen:




budesonide + formoterol poederinhalatie:

6-12 jaar: 1-2 dd 100 + 6 μg, max. 2 dd 2

> 12 jaar: 1-2 dd (100 + 6, 200 + 6 μg; 400 +

12 μg) 1-2 dd 1 à 2, zo nodig extra tot max. 8 dd

ciclesonide dosisaerosol: 80-160 μg

> 12 jaar: 1 dd 80-160 μg

fluticason dosisaerosol en inhalatiepoeder: 50-500 μg

kinderen: 1-2 dd 50-100 μg

volwassenen:




fluticason+ salmeterol dosisaerosol en inhalatiepoeder: 50/25, 125/25,

250/25, 100/50, 250/50, 500/50

– 4-12 jaar: 2 dd 1 inhalatie (25-50+50-100 μg)

– > 12 jaar: 1-2 dd 2 pufjes per dosisaerosol of

1 pufje per poederinhalator; hoeveelheid fluti-

cason afhankelijk van de ernst van het astma

Indicaties:

– inhalatiecorticosteroïden: effecten pas na weken (astma) tot maanden

(COPD) te beoordelen;

– licht tot ernstig persisterend astma;

– COPD GOLD-stadium 3-4 en frequente exacerbaties.

Belangrijkste bijwerkingen: De inhalatiecorticosteroïden kunnen heesheid,

geïrriteerde keel, orofaryngeale candidiasis, paradoxale bronchospasmen

veroorzaken.




INHALATIE; NASAAL

beclometason startdosis 2 dd 2 doses in elk neusgat, daarna

op geleide klachten verminderen

budesonide 2 dd 2 verstuivingen per neusgat, daarna op

geleide klachten verminderen tot max. 8 dd

flunisolide 2-3 dd 2 verstuivingen per neusgat; op geleide

klachten verminderen

fluticason 2 dd 1 à 2 verstuivingen

mometasone 1 dd 1 à 2 verstuivingen

triamcinolon 1 dd 1 à 2 verstuivingen

Indicaties: bij allergische rinitis; effecten pas na weken te beoordelen.

Belangrijkste bijwerkingen: Nasaal toegediende corticosteroïden per

inhalatie kunnen neusirritatie met bloedige afscheiding, niesaanvallen,

candida, slijmvliesatrofie, septumperforatie veroorzaken.

ORAAL/PARENTERAAL

dexamethason oplaaddosis: 4-8 mg i.m.

daarna oraal:– dag 2-3: 2 dd 1 mg;

– dag 4-5: 2 dd 0,5 mg;

– dag 6-7: 1 dd 0,5 mg

bij ernstig astma: 0,05-0,2 mg/kg/dag, tot

9 mg/dag; afbouwen op geleide respons

hydrocortison bij zeer ernstige exacerbatie: 4 à 6 dd 4 mg/kg/

24 uur i.v.; 1e gift: 8 mg/kg i.v.

methylprednisolon i.m. 40-80 mg, soms tot 120 mg

aanvangsdosis: 16-64 mg/dag in meerdere

giften; dosering geleidelijk naar 1 gift/2 dagen

brengen

oplaaddosis: 2 à 3 dd 20-125 mg

oplaaddosis: 20-160 mg, zonodig 2 à 3 dd



predniso(lo)n – bij astmaexacerbatie: kuur; astma 30 mg/dag

p.o. 7-10 dagen

– bij COPD exacerbatie: kuur 30 mg mg/dag

p.o. 1-2 weken

parenteraal: 30-60 mg, afbouwen bijv. 5 mg/dag

triamcinolon bij zeer ernstig astma en/of COPD

– oplaaddosis 8-32 mg p.o. in 4 doseringen,

verminderen op klinisch beeld 80 mg i.v.

soms tot 200 mg

– oplaaddosis: 8-16 mg in 1 à 4 doses,

verminderen met 2 mg iedere 2-3 dagen

Indicaties: orale glucocorticosteroïden: als kuur bij astma- of COPD-exa-

cerbaties. Onderhoud: alleen in uiterste gevallen. Alternerend schema 1x/2

dagen wellicht iets minder systemische bijwerkingen.

Belangrijkste bijwerkingen: cushingsyndroom, water- en natriumretentie.

Op langere termijn osteoporose, spieratrofie, myopathie, diabetes mellitus,

ulcus pepticum, vertraagde wondgenezing, cataract, psychische verande-

ringen, groeiremming, bijnierschorssuppressie, verhoogde gevoeligheid

voor influenza, tuberculose en virale infecties. Oraal dexamethason alleen

bij ernstige vochtretentie, anders predniso(lo)n. De mate van vocht- en

zout retentie verschilt per oraal/parenteraal steroïd. Predniso(lo)n is de

meest gebruikelijke keuze.




LEUKOTRIEENRECEPTORANTAGONIST

montelukast – 2-5 jaar: 1 dd 4 mg p.o.

– 6-14 jaar: 1 dd 5 mg p.o.

– > 15 jaar: 1 dd 10 mg p.o.

Indicaties: Toe te voegen aan de behandeling bij astma indien met inhala-

tiecorticosteroïden alleen er onvoldoende controle is. Profylaxe van in -

spanningsastma. Niet bij COPD

Belangrijkste bijwerkingen: hoofdpijn, buikpijn, dorst.




ANTIALLERGICA (PROFYLAXE)

cromoglicine1 dosisaerosol: 3 à 4 dd 10 mg

poederinhalatie: 3 à 4 dd 20 mg

verneveling: 3 à 4 dd 20 mg

neusspray: 3 à 4 dd 2,5/2,6/2,8 mg of 2 dd 5 mg

neusdruppels: 3 à 4 dd 1-2 druppels

neusspraypoeder: 3 à 4 dd 10 mg

ketotifen – < 3 jaar: 2 dd 0,5 mg p.o.

– > 3 jaar: 2 dd 2 mg p.o.

oogdruppels: 2 dd 2 druppel (bij seizoens-

gebonden allergische conjunctivitis)

nedocromil dosisaerosol: 3 à 4 dd 2 mg

omalizumab s.c. 75-375 mg per keer elke 2 of 4 weken; max.

150 mg per injectieplaats en 375 mg omali-

zumab per twee weken (aanvullende behan-

deling door longarts bij ernstig persisterend

allergisch astma).

azelastine neusspray: 1 verstuiving (= 140 μg) per neusgat

levocabastine neusspray: 2 dd 2 verstuivingen per neusgat;

eventueel verhogen tot 3 à 4 dd (per verstui-

ving wordt 30-40 μg geresorbeerd)

Belangrijkste opmerkingen/bijwerkingen:

– cromoglycine en nedocromil: afnemend indicatiegebeid aangezien de

inhalatie corticosteroïden effectiever zijn;

– ketotifen: Bij astma met allergische component; alleen bij kinderen; seda-

tie, duizeligheid, slaperigheid, droge mond; interactie: alcohol kan de

centrale werking versterken;

– nedocromil: alleen bij bewezen allergisch, ernstig astma. Doses titreren

aan de hand van totaal serum-IgE en lichaamsgewicht.

Bijwerkingen: zeldzaam: anafylactische reactie; vaker in eerste twee uur

dan later, kan ook na herhaalde injectie optreden


Antimicrobiële geneesmiddelen

Dr. M.M. van der Eerden

Het aanbod van antibiotica blijft voortdurend toenemen. In on der -

staande tekst worden de belangrijkste eigenschappen aan ge geven

van antimicrobiële middelen die aangewend kunnen wor den bij

luchtweginfecties. Overigens is een groot deel van deze middelen

niet geschikt voor de huisartsenpraktijk. Bij het voor schrijven van

antibiotica moet men bedacht zijn op de kans op bijwerkingen,

sensibili satie en de selectie van resistente micro-organismen (zie

voor de indicatiestelling tevens hoofdstuk Infecties van de luchtwe-gen en cystische fibrose).

BÈTALACTAMANTIBIOTICA

Deze groep antibiotica (penicillinen, cefalosporinen en overige)

heeft de volgende gemeenschappelijke eigenschappen.

– Bactericide werking via aangrijping op de celwandsynthese;

– Deze bactericide werking is niet-concentratieafhankelijk met

uitzondering van de carbapenems (imipenem). Dit betekent

dat weefselspiegels juist boven de minimum bactericidecon -

cen tratie reeds maximaal effectief zijn.

– Ten opzichte van gramnegatieve bacteriën ontbreekt in het al -

ge meen een zgn. postantibiotisch effect; dit houdt in dat het

effect afwezig is zodra de weefselspiegel onder de minimum

remmende con cen tratie (MRC) komt;

– Bovenstaande impliceert dat bij ernstige infecties, en met name

als er een gestoorde gastheerweerstand bestaat, de ideale toe -

diening bestaat uit frequente giften; bij granulocytopenische

patiënten zelfs per continue infusie.

– De penetratie in longweefsel en pleuravocht is goed, die in

purulent sputum is matig tot redelijk.

PENICILLINEN

● Smalspectrumpenicillinen: onder andere penicilline G, fene -

ticilline

Deze penicillinen zijn uitstekend werkzaam tegen pneumo kok ken,

streptokokken, en de meeste anaerobe bacteriën uit de mond-keel -

holte; 10-30% van S. aureus-stammen zijn penicillinegevoelig.

Penicillinaseresistent zijn onder andere cloxacilline en fluclox acil -

line; deze middelen zijn werkzaam tegen S. aureus met uitzonde -

ring van zgn. meticillineresistente stammen (MRSA).

● Breedspectrumpenicillinen: onder andere amoxicilline

Hetzelfde spectrum als penicilline G, maar tevens effectief tegen

H. influenzae (ca. 10% is amoxicillineresistent) en sommige en te -

robacteriën. Toevoegen van clavulaanzuur maakt dat deze com -

binatie werkzaam is tegen b-lactamase producerende H. influ en zae,M. catarrhalis, S. aureus en enterobacteriën (onder andere K. pneu -moniae).

● Ureidopenicillinen: onder andere piperacilline

Het werkingsspectrum is vergelijkbaar met ticarcilline, in vitro

echter effectiever tegen K. pneumoniae en P. aeruginosa. Toevoegen

van tazobactam aan piperacilline geeft werkzaamheid tegen veel

b-lactamase producerende bacteriën.

CEFALOSPORINEN

● Eerste generatie cefalosporinen: onder andere cefalotine,

cefazoline

De in vitro gevoeligheid is voor grampositieven als S. aureus en

S. pneumoniae redelijk, voor H. influenzae matig en voor veel en te -

ro bacteriën onvoldoende.

● Tweede generatie cefalosporinen: onder andere cefamandol,

cefurox im, cefoxitine

Met behoud van activiteit tegen grampositieven is het spectrum

van deze bètalactamaseongevoelige cefalosporinen belangrijk uit-

gebreid naar gramnegatieven inclusief bètalactamasevormende

H. influenzae maar uitgezonderd P. aeruginosa. Cefoxitine bezit

werk zaamheid tegen anaerobe bacteriën. Orale middelen zijn:

cefaclor, cefixim en cefuroximaxetil

237ANTIMICROBIËLE GENEESMIDDELEN

● Derde generatie cefalosporinen: ceftazidim, cefotaxim, ceftri -

a xon, cefsulodine, cefpodoxim

Ceftazidim heeft een matige werking tegen grampositieven, maar

uitstekende in vitro gevoeligheid onder enterobacteriën en P.aeruginosa. De werkzaamheid van cefotaxim en ceftriaxon is

even eens uitstekend tegen enterobacteriën, echter onvoldoende

tegen P. aeru ginosa. Ceftriaxon onderscheidt zich door een zeer

lange halfwaardetijd. Cefsulodine is voornamelijk werkzaam

tegen P. aeruginosa. Cefpodoxim is oraal toe te dienen.

OVERIGE BÈTALACTAMANTIBIOTICA

● Monobactams: aztreonam

De activiteit is uitstekend tegen enterobacteriën, goed tegen veel

P. aeruginosa-stammen, maar onvoldoende tegen grampositieven

en anaeroben.

● Carbapenems: imipenem, meropenem

Imipenem wordt uitsluitend toegediend in combinatie met cilas -

ta tine, een selectieve enzymremmer, die snelle afbraak van imi pe -

nem door dehydropeptidase-1 in de nier voorkomt. De bacteri cide

werking is in tegenstelling tot andere bètalactamantibiotica con cen -

tratieafhankelijk en treedt snel op. Imipenem heeft het grootste

werkingsspectrum onder de bètalactamantibiotica: de meeste

gram positieven en gramnegatieve aerobe bacteriën, maar ook de

meeste anaerobe bacteriën zijn gevoelig. Terwijl imipenem werk -

zaam blijft ondanks bètalactamvorming onder therapie (zoals bij

Enterobacter sp.) ontstaat tijdens de behandeling wel ge makkelijk

resistentie onder P. aerugi nosa. Imipenem is onwerk zaam tegen

infecties door L. pneu mophila, M. pneumoniae, Chla my dia sp. en C.burnetii. Mero pe nem is actiever tegen de meeste gramnega tieven,

maar minder actief tegen S. aureus en onvoldoende tegen entero -

kokken.

Indicaties

Penicilline is middel van eerste keuze bij pneumokokkenpneu -

monie. Ook een aspiratie pneumonie is voor dit middel een goede

indicatie, eventueel gecombineerd met metronidazol.

In geval van een stafylokokkenpneumonie is (flu)cloxacilline eer -



ste keuze. M. catarrhalis-infecties zijn goed te behandelen met

amoxi cilline/clavulaanzuur.

Intraveneus toegediende tweede generatie cefalosporinen – even -

tueel ge combineerd met aminoglycosiden – zijn eerste keus bij

een Klebsiella-pneumonie en andere nosocomiale pneumonieën.

Soms zal bij deze ziekenhuisinfecties piperacilline/tazobactam of

een derde generatie cefalosporine moeten worden ingezet. De

keuze is afhankelijk van het resistentiepatroon van de geïsoleerde

verwekker. Bij zeer resi stente micro-organismen kan er een in di -

catie zijn voor imipenem. Bij een (necrotiserende) Pseudomonas-pneumonie zal het bètalactamantibioticum bij voorkeur in een

continu infuus worden toegediend, in alle gevallen gecombi-

neerd met een amino glycoside.

Bijwerkingen

De belangrijkste bijwerkingen van penicillinen zijn de aller -

gische reacties. Deze kunnen worden onderscheiden in:

– IgE-gemedieerde anafylactische reacties (0-1 uur na starten van

therapie): hypotensie, bronchospasmen, gegenerali seerde urti ca -

ria en oedeem, gepaard gaande met erythema of pru ri tus;

– IgE-gemedieerde door IgG gemodificeerde versnelde aller gische

reacties (na 1-72 uur): milder dan de onmiddellijke re ac ties, ech -

ter met mogelijkheid van larynxoedeem;

– De meest voorkomende late allergische reacties (na meer dan 72

uur): fijnvlekkig exantheem, urticaria en arthralgieën.

Andere allergische reacties zijn onder andere geneesmiddelen -

koorts, tu bulo-interstitiële nefritis, granulocytopenie, trombocyto -

pe nie en im muun hemoly tische anemie. Bij amoxicilline en vooral

amoxicil line/clavulaanzuur komt fre quent diar ree voor. Cefalo -

sporinen tonen in ongeveer 10% kruisallergie t.o.v. peni cil linen.

Bij peni cil lineallergie niet berustend op IgE-gemedieerde reactie,

kunnen cefalosporinen zonder huidtests worden toe gepast. Het

enige bètalactamantibioticum dat veilig is bij cefalo sporine-aller -

gie is az treo nam. Cefamandol kan aanleiding geven tot hypo pro -

trom bin e mie met verhoogde kans op bloedingen. Carbapenems

hebben een hogere frequentie van kruisallergie dan cefalospori-

nen, waardoor ze een relatieve contra-indicatie hebben bij patiën-

ten met een positieve penicillinehuidtest.Bij imipenem kunnen

psychische stoornissen, insulten en myo clonieën op treden met

name bij reeds bestaande aandoeningen van het centraal zenuw -

stelsel of gestoorde nierfunctie.

AMINOGLYCOSIDEN

Het aangrijpingspunt van deze antibiotica is de bacteriële ribo -

soom, waardoor messenger-RNA foutief wordt afgelezen; de pro-

ductie van abnormale eiwitten leidt vervolgens tot celdood. Deze

bacteri cide werking is concentratieafhankelijk en verloopt snel ler

dan bij b-lactamantibiotica. Het werkingsspectrum om vat onder

andere stafylokokken, enterobacteriën en P. aeruginosa.

Aminoglycosiden zijn onwerkzaam tegen anaëroben en S. pneu -moniae en onvoldoende werkzaam tegen H. influenzae en M.catarrhalis. De bereikbare spiegels in longweefsels zijn voldoende;

in bronchiaal secreet is de spiegel 25-50% van de serumspiegel.

Aangezien amino glycosiden hun werkzaamheid verliezen door

binding aan eiwitstructuren (pus), door een lage pH of lage re -

dox potentiaal (anaeroob milieu) is te verwachten dat de werk -

zaamheid in geval van em pyeem, necrotiserende pneumonie of

longabces beperkt is.

De activiteit van amikacine, gentamicine, netilmicine en tobramy -

cine is grotendeels vergelijkbaar. Tobramycine is iets actiever

tegen P. aeruginosa, gentamicine is actiever tegen Serratia sp. Ami -

kacine kent de minste resistentie.

De klinische effectiviteit van aminoglycosiden hangt samen met

de hoogte van de topspiegel, de toxiciteit daarentegen met de

hoogte van de dalspiegel. Eenmaaldaagse dosering heeft daarom

de voorkeur (zie overzichtstabel p. 255). Bepaling van serum spie -

gels is vereist.

Indicaties

De belangrijkste indicatie is de ernstige nosocomiale pneumonie,

waarbij het aminoglycoside wordt toegevoegd aan een b-la ctam -

antibioticum. Lokale toediening intrapleuraal (dosis 10% van de

gebruikelijke i.v.-dagdosis) wordt wel toegepast bij de behan de -

ling van een pleuraempyeem.



Bijwerkingen/contra-indicaties

Nefrotoxiciteit (reversibel) en ototoxiciteit (irreversibel!) treden

met name op wanneer serumrestspiegels gedurende langere tijd

te hoog zijn. Voor de streefspiegels zie de overzichtstabel. Bij nier -

functie stoornissen dienen de doseringen te worden aan ge past.

Gelijktijdig of recent gebruik van cyclosporine en cispla tinum

vormen een con tra-indicatie wegens versterking van de nefro -

toxiciteit. Bij lan ger gebruik dient wekelijks een hogetonen-

audiogram te worden vervaardigd.

CHINOLONEN

De antibiotica ofloxacine en ciprofloxacine grijpen aan op het en -

zym DNA-gyrase, waar door de DNA-replicatie wordt geremd. De

bactericide werking treedt snel op en is concentratieaf han ke lijk.

Daar ofloxacine en ciprofloxacine een matige activiteit tegen pneu -

mo kokken bezitten zijn ze niet geschikt voor de blinde behandeling

van buiten het ziekenhuis opgelopen lucht weginfecties. Met cipro -

floxacine is inmiddels de meeste ervaring opgedaan. De activiteit

tegen H. influenzae, enterobacteriën is zeer goed en tegen P. aeru -ginosa goed. Bij Pseudomonas-infecties is vrijwel altijd combi natie -

thera pie vereist vanwege snel optredende resis tentie. De nieuwere

chino lonen levofloxacine en moxifloxacine bezitten goede activeit

tegen pneu mo kokken en legionella. De pene tra tie in longweefsel en

zelfs in sputum is zeer goed. De absorptie van orale toediening van

chinolonen is er goed; na orale toediening worden vergelijkbare

bloedspiegels gezien als bij intraveneuze toediening. Er dient dus

getracht te worden zo snel mogelijk met orale toediening te staten

als dat mogelijk is. Er bestaat een verlengd postantibiotisch effect

tegen de meeste gramnegatieve pathogenen, dat vergelijkbaar is

met het effect dat gezien wordt bij aminoglycosiden en sterker is

dan het effect van b-lactamantibiotica.

Indicaties

Chinolonen kunnen worden toegepast bij resistente verwekkers

van nosocomiale pneumonie en exacerbaties bij cystische fibrose.

Het gebruik van chinolonen in de huisartsenpraktijk dient te

worden ontraden. Er bestaat een neiging om moxifloxacine toe te

dienen bij een bronchitis of als eerstelijnsbehandeling van een

community-acquired pneumonia. Dit dient te worden ontraden,

onder meer wegens het gevaar op ontwikkeling van resistentie

op termijn. Moxifloxacine kan wel overwogen worden bij behan-

deling van een ernstige pneumonie of legionella-pneumonie.


Naast gastro-intestinale bezwaren bij oraal gebruik kunnen bij

ciprofloxacine hoofdpijn, duizeligheid en andere verschijnselen

van het centraal zenuwstelsel, zij het vrij zelden, optreden. Bij

kinderen bestaat in verband met mogelijke beschadiging van

kraakbeen een contra-indicatie voor chinolonen. Voorzichtigheid

is voorts geboden bij gelijktijdig gebruik van ciprofloxacine en

theofylline, aangezien de serum spiegels van theofylline belang -

rijk kunnen stijgen.

MACROLIDEN EN CLINDAMYCINE

De werking van macroliden (erytromycine, roxitromycine, clari tro -

mycine, azitromycine) is vooral bacteriostatisch, soms ook bacte ri -

cide, en berust op rem ming van de eiwitsynthese op ribosomaal

niveau. De penetratie in longweefsel en pleuravocht is goed. De

metabolisering geschiedt in de lever; bij leverinsufficiëntie moet

daarom de dosering wor den gereduceerd.

Indicaties/bijwerkingen

Het werkingspectrum van erytromycine omvat grampositieve bac-

teriën – waaronder S. pneumoniae – en M. pneumoniae, L. pneumo -phila, C. trachomatis en B. pertussis. De activiteit tegen H. in flu enzae is

matig. De penetratie in longweefsel is goed. Bijwerkingen, met

name op gastro-intestinaal gebied, worden regelmatig gezien na

intraveneuze toediening. Tevens komt flebitis na intraveneuze toe-

diening vaak voor. Bij hoge doses kan voorbijgaande doofheid op -

treden.

Claritromycine en azitromycine zijn macroliden met een lange

halfwaardetijd en een goede resorptie. Het wer kings spec trum en

indicatiegebied zijn vergelijkbaar met die van erytro my cine. De

werking tegen H. influenzae is iets beter bij claritromycine en

duidelijk verbeterd bij azitromycine. Dit laatste middel onder -

scheidt zich farmacokinetisch door zeer hoge (intra cellulaire)



weefselspiegels en lage serumspiegels. Bij deze macroliden tre-

den veel minder bijwerkingen op dan bij erytromycine. Vanwege

bovenstaande kenmerken zijn deze middelen eerste keus bij ver-

denking op atypische verwekkers van een pneumonie of een

eerste alternatief bij penicillineallergie bij pneumokokkenpneu-

monie. De twee macroliden bezitten tevens een goede werking

tegen het Myobacterium avium-complex.

Clindamycine is qua structuur verwant aan de macroliden en

heeft een goede werking tegen grampositieve en anaerobe bac te -

riën. Het is een uitstekend middel bij longabcessen of as pi ratie-

pneumonie. Een mogelijke bijwerking van clindamycine is het

ontstaan van pseudomembraneuze colitis 2-25 dagen na het

starten (komt ook voor bij andere antibiotica); de diagnose wordt

gesteld op basis van endoscopische bevindingen en bepaling van

toxine van C. difficile in de feces; de behandeling bestaat uit

metronidazol 3 dd 500 mg p.o. of i.v..

KETOLIDEN

Telithromycine

Ketoliden zijn chemisch verwant aan de macroliden en remmen

de bacteriële ribosomale eiwitsynthese. Het is een nieuw antibio-

tisch middel dat onder andere op de markt is gebracht voor de

behandeling van community-acquired pneumonia. Telithromy -

cine is in vitro actief tegen de meeste grampositieve aerobe bacte-

riën, waaronder de Staphylococcus aureus en multidrugresistente

Streptococcus pneumoniae en de atypische bacteriën Chlamydiapneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, en Legio nella pneumophila.Tevens vertoont het middel in vitro activiteit tegen verschillende

gramnegatieve micro-organismen, zoals H. influenzae en M.catarr halis. Slecht gevoelig zijn de Entero bacteriaceae en Pseudo -monas aeruginosa. Meest voorkomende bijwerking is gastro-intes -

tinaal, soms worden QT-tijdverlenging, visusstoornissen of

transaminasestijging gezien.

TETRACYCLINEN

Doxycycline heeft een puur bacteriostatische activiteit door rem -

ming van de eitwitsynthese op ribosomaal niveau.

Indicaties

Hoewel het werkingsspectrum zowel aerobe grampositieve en

gramnegatieve bacteriën als anaeroben omvat, komt vrij veel re -

sisten tie voor. Daarom dient doxycycline niet bij pneumokokken-

pneumonie te worden toegepast. Het middel is eerste keuze bij

in fecties door C. pneumoniae, C. psittaci en C. burnetii (Q-koorts).

Voorts is het goed werkzaam bij Myco plasma-infecties en wordt

het veel toegepast bij acute exacerbaties van chronisch obstructief

longlijden (COPD).

Bijwerkingen

In verband met invloed op de bot- en tandontwikkeling dient

doxycycline vermeden te worden bij zwangere en borstvoeding

gevende vrouwen en kinderen onder 8 jaar. Fotosensibilisatie kan

ook voorkomen.

OXAZOLIDINONEN

Linezolide

Linezolide oefent zijn werking uit door binding aan het bacteriële

ribosoom waardoor de eiwitsynthese en dus de bacteriële groei

wordt geremd. Omdat het aangrijpingspunt verschilt met andere

antibiotica is er nog geen sprake geweest van kruisresistentie met

andere antibiotica. Linezolide wordt oraal goed geabsorbeerd en

switch van intraveneuze naar orale toediening dient dan ook

geadviseerd te worden als dat klinisch mogelijk is. Het middel

kent met name activiteit tegen grampositieve micro-organismen,

zoals Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Listeriamonocytogenes, Pasteurella multocida, en Bacteroides fragilis. Tevens

kan linezolide ingezet worden bij de behandeling van multi -

drugresistente bacteriën, zoals penicillineresistente Strep to coccuspneumoniae, meticillineresistente Staphylococcus aureus en vanco-

mycineresistente Enterococcus faecalis. Bijwerkingen die voorko-

men zijn: hoofdpijn, diarree, misselijkheid en braken, huiduitslag,

DR. M.M. VAN DER EERDEN244

ANTIMICROBIËLE GENEESMIDDELEN

en koorts. Een ernstige bijwerking is het optreden van been-

mergsuppressie, hetgeen zich uit in een anemie, leukopenie, en

trombocytopenie.

OVERIGE ANTIBACTERIËLE MIDDELEN

Co-trimoxazol

Werking. Beide onderdelen van co-trimoxazol, te weten sulfa me -

thoxazol en trimethoprim zijn bacteriostatisch en blokkeren elk

een stap in de folinezuursynthese. De combinatie is synergistisch

en in vitro soms zelfs bactericide. Pneumokokken, H. influenzae, M.catarrhalis en veel enterobacteriën zijn gevoelig; het middel heeft

tevens activiteit tegen Nocardia sp. en – bij hoge dosering – P. carinii.Indicaties. Het indicatiegebied bestaat voornamelijk uit – behan -

deling van exa cerbaties van chronische bronchitis en – profylaxe

en behan deling van P. carinii-pneumonie.

Bijwerkingen. Bijwerkingen zijn onder andere gastro-intestinale

bezwaren (3%), huiduitslag (3%; bij aidspatiënten frequenter en

meestal dosisafhankelijk) en beenmergremming (vooral bij hoge

doses of langduring gebruik). Bij hoge dosering dient ruime

vochttoevoer het ontstaan van kristalurie te voorkomen.

Vancomycine

Vancomycine is een glycopeptide antibioticum met een bacterici-

de werking dat de celwandsynthese remt. Het antibioticum grijpt

in op een andere plaats dan penicilline, zodat er geen sprake is

van kruisresistentie. Vancomycine wordt intraveneus toegediend,

in verband met een slechte orale absorptie. Er is geen sprake van

een concentratieafhankelijke werking. Vancomycine is actief

tegen bijna alle grampositieve aerobe en anaerobe micro-organis-

men, inclusief de Staphylococcus aureus en Streptococcus pneumo-niae, die resistent zijn tegen penicillinen en cefalosporinen; het

werkt bacteriostatisch tegen de enterokokken. Vancomycine is

tevens een alternatief middel als er sprake is van allergie tegen de

eerdergenoemde antibiotica. Gramnegatieve bacteriën zijn over het

algemeen resistent. Er is zelden sprake van toxiciteit. Wel is er een

kans op bijwerkingen, zoals ototoxiciteit en nefrotoxiciteit, wan-

neer vancomycine gebruikt wordt in combinatie met een amino -

245

glycoside. Een gevaar is de ontwikkeling van vanco mycine resis -

tente enterokokken en vancomycineresistente S. aureus.

Pentamidine

Werking. Pentamidine is onder andere werkzaam tegen P. carinii.Het wer kings mecha nisme van deze stof is niet goed opgehelderd.

Pen tamidine bindt uitgebreid aan cellen van vele weefsels.

Indicaties. De intraveneuze (of intramusculaire) toedienings -

vorm is geschikt voor de behan deling van P. carinii-pneumonie.

Het middel (in hoge doses) is eerste keuze bij nosocomiale Steno -trophomonas-infecties.

Bijwerkingen. In verband met de ernstige toxiciteit (hypo gly ke -

mie, hyper gly kemie, hypo tensie, hypocalciëmie, aritmieën, ne fro -

toxiciteit, pancreatitis) is dit middel geen eerste keuze. Ook kunnen

huidrash, leukopenie en trombopenie optreden. Dagelijkse controle

van serumcreatinine, bloedglucose en elektrolyten is geboden.

NB: De aerosolvorm is geschikt voor primaire en secundaire PCP-profy laxebij aidspatiënten. De toediening vindt dan slechts eenmaal per 4 we kenplaats en gaat gepaard met weinig bijwerkingen (lokale prik keling van debron chiaalboom). Het middel heeft een plaats na co-trimoxazol (1e keus) endapson (2e keus). Rekening moet worden gehouden met extra pul mo nalelokalisatie van pneumocystose, atypische presentatie van PCP en pro blemenin de diagnostiek van PCP.

ANTIFUNGALE MIDDELEN

Voriconazol

Deze triazole heeft een goede werking op Aspergillus sp., maar is

niet werkzaam tegen de verwekkers van zygomycose (mucormy-

cose). Het middel is zowel intraveneus als oraal beschikbaar; het

heeft een uitstekende biologische beschikbaarheid. Een oplaad-

dosis is vereist. In een vergelijkende studie bleek dit nieuwe mid-

del in de primaire behandeling van acute invasieve aspergillose

effectiever dan amfotericine B. De belangrijkste bijwerkingen zijn

een voorbijgaande visusstoornis (30% van de patiënten) en

leverfunctiestoornissen, die concentratieafhankelijk zijn. Ook zijn er

belangrijke cytochroom-P450-afhankelijke geneesmiddelinteracties.


ANTIMICROBIËLE GENEESMIDDELEN 247

Itraconazol

Heeft een werkingsspectrum dat vergelijkbaar is met dat van

voriconazol. Er zijn geen gerandomiseerde studies beschikbaar.

De orale oplossing heeft een betere biologische beschikbaarheid

dan de capsules. Er bestaat ook een intraveneuze formulering.

Sporadisch zijn leverfunctiestoornissen en oedemen gemeld.

Belangrijk zijn geneesmiddelinteracties vanwege de betrokken-

heid van cytochroom P450.

Amfotericine B

Werking en indicaties. Door binding aan het ergosterol in de cel -

mem braan van de schimmel volgt lekkage van deze mem braan en

cel dood. De mate van fungicide werking is dosisafhankelijk. Amfo -

te ricine B is werkzaam tegen A. fumigatus, Candida sp., C. neoformansen de meeste andere schimmels en gisten. Het bindt zeer uitgebreid

aan weefsels.

Bijwerkingen en doseringsschema. De volgende toxische

bijwer kin gen kunnen optreden tijdens infusie: koorts, koude

rillingen, hoofd pijn, spierpijnen en hypotensie. Het toedienen

van een i.v.-testdosis van 1 mg in 20 ml glucose 5% is controver-

sieel. De eerste dosis is 0,7-1 mg/kg in 4-6 uur; in veel klinieken

wordt een opbouwschema zoals vroeger vaak toegepast, achter-

wege ge laten.

Vanwege grote kans op tromboflebitis is toediening via een cen -

tra le lijn nood zakelijk. Acute verschijnselen zijn te bestrijden

door vooraf paracetamol (500 mg) of pethidine (25-50 mg) toe te

dienen. In de meeste gevallen treden nierfunctiestoornissen op.

Extra NaCl-toediening (op geleide van Na-excretie ≥ 200 mEq/24

uur) kan dit gedeeltelijk voor komen. Vaak is tevens K-suppletie

nodig om hypokaliëmie te bestrijden. Andere bijwerkingen zijn

metabole acidose, normocytaire anemie en trombopenie.

Amfotericine B lipid complex (Abelcet) is een alternatief bij nefro-

toxiciteit; de dosis is 5 mg/kg.

AmBisome (liposomaal amfotericine B) is ook in hoge dosering

van 3-5 mg/kg weinig toxisch. Indicatie: intolerantie voor amfo -

te ri cine B en falen van conventionele amfotericine B bij ernstige

Aspergillus-infecties of mucor.


Caspofungine

Caspofungine is een antifungaal middel met een heel ander aan-

grijpingspunt, er is tot nu toe weinig kruisresistentie beschreven.

Het is weinig toxisch, maar alleen intraveneus toe te passen.

Indicaties zijn ernstige Aspergillus-infecties en Candida-infecties.

ANTIVIRALE MIDDELEN

Aciclovir wordt door thymidine-kinase van herpessimplexvirus

of varicellazostervirus omgezet in een monofosfaat en vervolgens

door cellulaire enzymen in het werkzame aciclovir-trifosfaat, dat

de replicatie van het virus stopt. Herpessimplex- en varicella-

zosterpneumonieën kunnen effectief worden bestre den met aci-

clovir (i.v.).

Ganciclovir wordt in de door CMV geïnfecteerde cel gefos fo -

ryleerd tot het actieve ganciclovirtrifosfaat, dat het virale DNA-

poly merase remt. Ganciclovirbehandeling lijkt effectiever bij

CMV-pneumo nieën bij niertransplantatiepatiënten dan bij been -

merg patiënten. De belangrijkste bijwerkingen zijn leukopenie en

trom bopenie door beenmergdepressie.

Foscarnet remt DNA-polymerase van HSV en CMV. Het is twee -

de keuze na aciclovir of ganciclovir. De belangrijkste bij wer kin -

gen zijn hypo- of hypercalciëmie en nierfunctie stoornissen.

248

Tabel 1: Werkingsspectrum van antibiotica t.o.v. belangrijke

S. pneumoniae H. influenzae S. aureus anaëroben

amoxicilline +++ ++1 02 ++1

azitromycine ++ + + ±

claritromycine ++ ± + ±

(flu)cloxacilline + 0 ++ +

cefaclor + ± ± 0

cefamandol + ±/+ + 0

cefotaxim + +++ ± ±

cefoxitine ± ± ± +

ceftazidim ± ++ ± 0

cefuroxim + ++ + 0

ciprofloxacine 0 ++ ± 0

clindamycine ++ 0 + ++

co-trimoxazol ± + + 0

doxycycline ± ± ± ±

erytromycine ++ ± + ±

gentamicine 0 0/± ± 0

imipenem ++ + ++ ++

levofloxacine + ++ + 0

moxifloxacine + ++ + +

penicilline +++ ± 02 ++

piperacilline ++ +++1 01 ++1

tobramycine 0 0/± ± 0

1. Toevoegen van clavulaanzuur of tazobactam maakt genoemd antibioticum

in groter aantal gevallen werkzaam.

2. In geval van gevoeligheid voor penicilline (10-30%): penicilline eerste keuze.

3. Resistentie van K. pneumoniae en P. aeruginosa is variabel: resistentiebepaling

vereist.

4. Combinatietherapie is vereist voor voldoende effectiviteit en voorkomen.

van resistentie. Monotherapie met aminoglycosiden is in de regel onvoldoende.

5. Gecombineerd met rifampicine wel werkzaam.


ANTIMICROBIËLE GENEESMIDDELEN

werkzaamheid: vet: 1e keuze

o = onvoldoende in ziekenhuis

± = matig tot voldoende

+ = voldoende

++ = goed

+++ = zeer goed

? = onvoldoende gegevens

verwekkers van bacteriële pneumonieën

K. pneumoniae3 P. aeruginosa3 L. pneumophila M. pneumoniae

01 0 0 0

0 0 + ++

0 0 + ++

0 0 0 0

± 0 0 0

+ 0 0 0

+++ 0 0 0

± 0 0 0

++ ++4 0 0

+ 0 0 0

++ ++4 + –

0 0 0 0

+ 0 0 0

0 05 0 +

0 0 + ++

+ +4 0 0

++ ++4 0 0

++ ++4 + +?

+ 0 + ++

0 0 0 0

++1 ++ 0 0

+ ++4 0 0

251

Overzichtstabel antimicrobiële geneesmiddelen

generieke naam dosering*/opmerkingen

SMALSPECTRUMPENICILLINEN

benzylpenicilline 4 à 6 dd 1.000.000 IE i.v., bij gevoelige

pneumokokken 4 dd 500.000 IE, 5 dgn.

feneticilline 3 à 4 dd 500-625 mg p.o.

fenoxymethyl- 3 à 4 dd 500-750 mg p.o.

penicilline voedsel vermindert resorptie

flucloxacilline 4 dd 500-1000 mg p.o. of 6 dd 1-2 g i.v.

fulminante stafylokokkenpneumonie:

≥ 2 weken i.v.;

oraal: goede resorptie

BREEDSPECTRUMPENICILLINEN

amoxicilline 4 à 6 dd 500-750 mg of 4 à 6 dd 1 g i.v.

oraal: goede resorptie

piperacilline 4 dd 2-4 g i.v.


Vervolg overzichtstabel antimicrobiële genees mid de len


BREEDSPECTRUMPENICILLINEN PLUS BÈTALACTAMA SE -

REMMER

amoxicilline 3 à 4 dd (500+125) mg p.o. of

+ clavulaanzuur 4 à 6 dd (1000+200) mg i.v.

piperacilline/ 3 à 4 dd (4000+500) mg i.v.

tazobactam

BÈTALACTAMA SE GEVOELIGE CEFALOSPORINEN

cefaclor 3 à 4 dd 500 mg p.o.

cefalotine 4 dd 1 g i.v. (max 12 g)

cefazoline 3 à 4 dd 1g i.v.




BÈTALACTAMASERESISTENTE CEFALOSPORINEN

cefamandol 4 à 6 dd 1 g i.v. (max. 12 g)

cefotaxim 4 dd 1 g i.v. (max. 12 g)

cefpirom 2 dd 1-2 g i.v.;

breedspectrumcefalosporine: matige

werking tegen P. aeruginosa

cefpodoxim- 2 dd 100-200 mg p.o.

proxetil toepassing huisartsenpraktijk afgeraden

ceftazidim 3 à 4 dd 1 g i.v. (max. 6 g)

bij cystic fibrose: 150 mg/kg/dag in

4 giften (max. 9 g per dag)

ceftriaxon 1 dd 2 g i.v. (max. 2 dd 2g)

cefuroxim intraveneus: 4 dd 750 mg i.v. (max. 6 g)

oraal: 2 dd 250-500 mg

oraal matige resorptie: niet bij pneumonie

toepassen; als regel niet geschikt in

huisartsenpraktijk

OVERIGE BÈTALACTAMANTIBIOTICA

imipenem + 4 dd 500-1000 mg i.v. (max. 50 mg/kg/dag)

cilastatine gebruik bij kinderen wordt ontraden




meropenem 3 dd 500-1000 (evt. 2000) mg i.v.

AMINOGLYCOSIDEN

amikacine 1 dd 15 mg/kg i.m./i.v.

gentamicine 1 dd 5-7 mg/kg i.v.

netilmicine 1 dd 5-7 mg/kg i.v.

tobramycine 1 dd 5-7 mg/kg i.v.

Opmerkingen aminoglycosiden:

– Doseren op geleide van serumspiegels: T1/2 berekenen op basis van top-

spiegel (1 uur na start gift) en 2e spiegel (na 6-16 uur).

– Bij nierfunctiestoornis dosis aanpassen op geleide spiegels.

– Niet bij zwangeren.

– Tobramycine: patiënten met cystische fibrose hebben een dagdosis van

ca. 10 mg/kg nodig (in 2 giften).




CHINOLONEN*

ciprofloxacine 2 dd 500-750 mg p.o. of 2-3 dd 400 mg i.v.

hoge dosering bij Pseudomonas-infecties

interactie met theofylline is mogelijk

levofloxacine 1 à 2 dd 500 mg p.o. of i.v.

enige interactie met theofylline is mogelijk

moxifloxacine 1 dd 400 mg p.o. of i.v.

kan QTc-tijd verlengen: vermijd interactie

met onder andere erytromycine en

claritromycine, géén interactie met theo-

fylline

ofloxacine 1 à 2 dd 400 mg p.o. of i.v.

enige interactie met theofylline is mogelijk

hoge dosering bij Pseudomonas-infecties

*Voor luchtweginfecties als regel niet geschikt voor huisartsenpraktijk; niet

bij zwangeren en kinderen. Bij gebruik Al- of Mg-bevattende antacida min-

stens 2 uur interval met orale dosis.





MACROLIDEN/LINCOMYCINEN

azitromycine 1 dd 500 mg p.o.; capsules 1 uur voor of

2 uur na de maaltijd

toepassing bij intolerantie of ineffectiviteit

van penicillinederivaten

claritromycine 2 dd 250-500 mg voor de maaltijd

niet bij zwangeren

clindamycine 3 dd 300-600 mg p.o. of i.v.

geen dosisaanpassing bij nierinsuffiëntie

erytromycine intraveneus: 4 x 1 g

oraal: 4 x 500 mg

roxitromycine 2 dd 150 mg p.o.

goede resorptie




TETRACYCLINEN1

doxycycline 1e dag 200 mg p.o. vervolgens 1 dd 100 mg

p.o., evt. 2 dd 100 mg

goede resorptie

minocycline2 1e dag 200 mg p.o., vervolgens 1 dd

100 mg p.o.

tetracycline 4 dd 500 mg p.o.

matige resorptie

1. Niet bij kinderen < 8 jaar en zwangere en borstvoeding gevende

vrouwen.

2. Bijwerkingen: onder andere vestibulaire afwijkingen.



SULFONAMIDEN + TRIMETHOPRIM; ANTIPNEUMO CYS -

TIS MIDDELEN

atovaquon 2 à 4 dd 750 mg p.o.

inname tegelijk met (vetrijk) voedsel

vereist

co-trimoxazol 2 dd 960 mg p.o. of i.v.

PCP-therapie: 3 dd 1920 mg

PCP-profylaxe: 1 dd 960 mg

niet in het 1e + 3e trimester van de

zwangerschap

dapson 1 dd 100 mg p.o.

2e keus bij PCP in combinatie met

trimethoprim (zie tekst hfdst. Aids en andere immuunstoornissen met uitingen in de longen)

pentamidine 4 mg/kg i.v. of i.m., infusie ≥ 60 min.

aerosol (Respigard II vernevelaar):

4 mg/kg (300 mg) 1x/4 weken

vernevelen

bij bronchospasmen: vooraf

bronchusverwijdend aerosol

trimethoprim 2 dd 200 mg p.o.

OVERIGE

linezolide 2 dd 600 mg p.o./i.v.

opm.: middel reserveren voor vancomycine-

resistente micro-organismen

ANTIMICROBIUELE GENEESMIDDELEN 259

260



ANTIFUNGALE MIDDELEN

amfotericine B 0,7-1,0 mg/kg/dag i.v. in 4-6 uur

amfotericine B 1 dd 5 mg/kg/dag i.v.

lipid complex

caspofungine dag 1: 1 dd 70 mg i.v., daarna 1 dd 50 mg i.v.

fluconazol 1 dd 400 mg

itraconazol orale oplossing: eerste 2 dagen 3 dd 200 mg

p.o., daarna 2 dd 200 mg op de nuchtere

maag; i.v.: dag 1 en 2: 2 dd 200 mg/dag (infuus

1 uur),

vanaf dag 3: 1 dd 200 mg/dag

liposomaal 1 dd 3-5 mg/kg/dag i.v.

amfotericine B

posaconazol 2 dd 400 mg p.o.

voriconazol dag 1: 2 dd 6 mg/kg p.o./i.v., dag 2 t/m 7: 2 dd

4 mg/kg p.o./i.v.; daarna 2 dd 200 mg

(lichaamsgewicht > 40 kg; bij < 40 kg 2 dd

100 mg)




ANTIVIRALE MIDDELEN

aciclovir HSV: 3 dd 5 mg/kg i.v. of 5 dd 200 mg p.o.;

VZV: 3 dd 10 mg/kg i.v. of 5 dd 800 mg p.o.

onderhoud: 2 dd 400 mg p.o.

famciclovir VZV: 3 dd 500 mg p.o.

HSV: 2 dd 500 mg p.o.

foscarnet 3 dd 60 mg/kg i.v. of 200 mg/kg/uur

continu i.v.

infusie in ≥ 60 min; extra vochttoediening

vermindert kans op nierfunctiestoornissen

ganciclovir 2 dd 5 mg/kg i.v.; infusie in 60 min

oseltamivir 2 dd 75 mg p.o.

ribavirine intratracheale inhalatie (speciale aerosol -

generator vereist)

20 mg/ml 18-20 uur per dag (3-7 dgn)

valaciclovir VZV: 3 dd 1000 mg p.o.

HSV: 2 dd 500 mg p.o.

zanamvir orale inhalatie: 2 inhalaties van 5 mg 2 dd

* Dosering antimicrobiële geneesmiddelen:

– Alleen wanneer anders staat aangegeven, is bij de genoemde anti biotica

dosisaanpassing nodig bij ernstige nierfunctiestoornissen.

_ Voor kinderdoseringen zie het Pediatrisch Formularium en Farmacothera-peutisch Kompas 2007.


Tuberculostatica

Dr. J.H. van Loenhout-Rooyackers, drs. W.C.M. de Lange

Tot de eerstelijnsmiddelen behoren de bactericide medicamenten

isoniazide, rifampicine en pyrazinamide. Deze middelen zijn de

hoekstenen van de behandeling van tuberculose.

Op het moment dat wordt gestart met de therapie van pulmonale

en extrapulmonale tuberculose zijn de definitieve typering en het

resistentiepatroon meestal nog niet bekend. Indien kans op

resistentie bestaat, dient bij aanvang van de therapie als vierde

middel ethambutol te worden toegevoegd. Ethambutol is in een

dosering van 15 mg/kg lichaamsgewicht bacteriostatisch en in

een dosering van 25 mg/kg lichaamsgewicht bactericide. De

patiënt is ‘at risk’ voor resistentie als hij eerder is behandeld,

afkomstig is uit een gebied waar de kans op isoniazideresistentie

groter is dan 4% (dit is bijna overal het geval, betrouwbare

gegevens ontbreken vaak), afkomstig is uit een land met een

hoge tuberculoseprevalentie of daar mogelijk geïnfecteerd is.

Indien eerdere behandeling heeft plaatsgevonden kan het nood -

zakelijk zijn om, afhankelijk van de eerder gegeven therapie, met

vijf of meer middelen te starten, waaronder minimaal twee mid-

delen waarmee de patiënt voorheen niet is behandeld. Als vijfde

middel wordt het bactericide amikacine toegevoegd of een van

de quinolonen. Er bestaat (vrijwel) geen kruisresistentie tussen

streptomycine en amikacine. Voor de behandeling van (multi)re -

sistente tuberculose wordt van de tweedelijnsmiddelen de voor -

keur gegeven aan de bactericide fluoroquinolonen, zoals

moxi floxacine, levofloxacine, ciprofloxacine en ofloxacine. An -

dere tweedelijnsmiddelen zijn het bacteriostatische clofazimine

(algemeen niet in Nederland verkrijgbaar, maar wel via tuber -

culosecentra) en het bactericide rifabutin. Rifabutin komt pas in

aanmerking na gevoeligheidsbepalingen omdat in 70% van de

gevallen kruisresistentie optreedt met rifampicine. Oude twee -

delijnsmiddelen, algemeen niet in Nederland verkrijgbaar, maar

wel via de tuberculosecentra, zijn het bactericide streptomycine,

kanamycine, capreomycine en de bacteriostatische middelen

TUBERCULOSTATICA 263

zoals: cycloserine, prothionamide/ethionamide, PAS en thio -

acetazon.

Bij verdenking op (multi)resistentie geeft het toevoegen van

slechts één nieuw medicament grote kans op verdere resisten-

tieontwikkeling en is dit, evenals het wachten op bacteriologische

uitslagen, een kunstfout. Dit kan fataal zijn voor de patiënt.

Zodra het resistentiepatroon bekend is, kan de therapie (zo

nodig) worden aangepast. De behandeling van patiënten met

(multi)resistente tuberculose dient onder volledige supervisie

plaats te vinden.

Door het bestaan van natuurlijk resistente bacteriën tegen tuber-

culostatica zal monotherapie bij tuberculose spoedig leiden tot

uitselecteren van resistente stammen. Monotherapie is dan ook

alleen mogelijk bij een zeer geringe bacteriepopulatie, zoals direct

na een infectie zonder dat er klinische verschijnselen zijn. Men

kan dan volstaan met zogenaamde isoniazide-‘profylaxe’. Indien

men geïnfecteerd is door een isoniazideresistente stam, is het

geven van isoniazideprofylaxe niet zinvol. Goede gegevens over

alternatieve profylactische schema’s ontbreken nog op dit

moment. In de literatuur wordt genoemd vier maanden rifam -

picine, twee maanden rifampicine en pyrazinamide of een combi-

natie van pyrazinamide en ethambutol of pyrazinamide in

com binatie met een fluoroquinoloon. Gedurende twee jaar de

volwassen patiënt halfjaarlijks controleren door middel van een

thoraxfoto is een alternatief. De patiënt moet worden geïn-

formeerd zich tussentijds te melden bij klachten.

Bij klinische verschijnselen van tuberculose zal men altijd com -

binatietherapie moeten toepassen. De aangrij pings punten van

tuberculostatica op de bacteriën zijn verschillend. Kan men ge -

durende de hele behandelingsperiode isoniazide en rifampicine

toepassen, dan volstaat voor longtuberculose, pleuritis en som-

mige extrapulmonale vormen bij normaal gevoelige tuberkelbac-

teriën een totale behandelduur van zes maanden. Het verkorten

van de totale therapieduur van de tot nu toe in Neder land

gebruikelijke negen naar zes maanden is alleen mogelijk als

gedurende de intensieve fase behalve isoniazide en rifampicine,

tevens dagelijks pyrazinamide wordt gegeven. Het toevoegen

van pyrazinamide versnelt de kans op sterilisatie van de

DR. J.H. VAN LOENHOUT-ROOYACKERS, DRS. W.C.M. DE LANGE264

haard(en). Bij patiënten met een caverneuze longtuberculose, bij

wie de kweek na twee maanden behandeling nog positief is, wordt

geadviseerd na de intensieve fase isoniazide en rifam picine zeven

maanden te geven in plaats van vier maanden, tot een totale behan-

delduur van negen maanden in plaats van zes maanden.

De intensieve fase kan pas worden beëindigd nadat 1 het sputum

ziehl-neelsen-negatief is (sputumconversie) en 2 het resisten-

tiepatroon bekend is. De intensieve fase mag echter nooit korter

dan twee maanden zijn. Immuungecompromitteerde patiënten

geïnfecteerd met een normaal gevoelige humane tuberkelbacterie

kunnen met hetzelfde behandelschema worden behandeld als

andere patiënten.

Is er sprake van (multi)resistente bacteriën dan zullen naast de

eerstekeusmiddelen ook tweedekeusmiddelen gebruikt moeten

worden en is een totale behandelkuur van zes maanden meestal

onmogelijk. De meeste tweedekeusmiddelen vereisen intensieve

specialistische begeleiding. Hoewel klinische onderzoeken ont-

breken, wordt in de internationale literatuur vooralsnog gead-

viseerd de behandeling 18-24 maanden na sputumconversie

voort te zetten.

Ook bij een empyeem en sommige extrapulmonale vormen van

tuberculose kan langere behandeling aan te bevelen zijn, zelfs bij

normaal gevoelige bacteriën, omdat de bacteriën in deze gevallen

moeilijk(er) bereikbaar zijn en onregelmatig delen.

Alle middelen worden als eenmalige dagdosis (zie overzichtstabel)

gegeven, bij voorkeur tijdens een maaltijd. De serumpiekwaarde is

iets lager en komt ook later dan wanneer tuberculostatica op de

nuchtere maag worden ingenomen. De bloedspiegels blijven

echter voldoende lang boven de minimaal remmende concen-

tratie. Een eenmalige dagdosis is mogelijk door de lage delings-

frequentie van de bacteriën (in actieve staat 1x per 20-48 uur). De

enige uitzondering is pyrazinamide, dat bij veel bijwerkingen over

twee doses verdeeld mag worden. Ook de fluoroquinolonen kun-

nen in twee doses gegeven worden met uitzondering van moxi-

floxacin.

Het bestaan van ‘dormant bacilli’, die zelden delen, maakt lang-

durige behandeling noodzakelijk, daar de middelen alleen goed

werken tijdens de delingsfase en omdat men sterilisatie van de

haarden nastreeft.

TUBERCULOSTATICA 265

Bijwerkingen

De frequentie van de belangrijkste bijwerkingen (zie tabel 1) van

eerstekeus tuberculostatica is laag (5-10%). Leverfunctie stoor -

nissen (isoniazide, rifampicine, pyrazinamide) treden vooral op

in de eerste twee maanden van de therapie, kunnen gedurende

de gehele therapieduur optreden maar zijn meestal reversibel.

Stijging van ASAT en ALAT tot vijfmaal de normaalwaarde is

toelaatbaar. Als staken van één of meer hepatotoxische middelen

noodzakelijk is kan – als de enzymwaarden weer veilige waarden

hebben aangenomen – getracht worden een zogenaamde ‘desen-

sibilisatie’ toe te passen. Er wordt dan met een zeer lage dosis

begonnen welke in enkele dagen wordt opgevoerd tot de

werkzame dosis. Een dergelijke procedure moet echter wel onder

specialistische begeleiding plaatsvinden.

De combinatie koorts, leverfunctiestoornissen en exantheem

maakt ogenblikkelijk staken van alle medicamenten noodzake-

lijk. Na de herstelfase kunnen de middelen één voor één hervat

worden. Hernieuwd optreden van een reactie is niet ongevaarlijk

en vereist specialistische begeleiding.

Wanneer een middel koorts en/of huidverschijnselen veroor -

zaakt, is het in het algemeen niet meer bruikbaar. Deze ver -

schijnselen kunnen in principe bij alle middelen voorkomen. Bij

ernstige allergische/toxische reacties zijn corticosteroïden naast

tuberculostatica soms onvermijdelijk.

Rifampicine is een sterk antigeen. Bij intermitterende therapie

zoals die in ontwikkelingslanden veel wordt toegepast, kan de

antigeen/antilichaamreactie leiden tot een griepachtig ziekte-

beeld (flu-syndrome). Na langer onderbreken van de therapie

kan bij hervatten van de volle dosis een acute nierinsufficiëntie

ontstaan als gevolg van het neerslaan van antigeen/antilichaam -

complexen in de nieren. Deze antilichamen zijn aantoonbaar in

het serum. Na zo’n reactie is opnieuw hervatten van rifampicine

absoluut gecontra-indiceerd.

Gastro-intestinale bijwerkingen kunnen bij veel middelen

voorkomen (rifampicine, pyrazinamide, ethambutol, isoniazide).

Dit probleem kan vaak opgelost worden door niet alle medica-

menten op hetzelfde tijdstip in te laten nemen, maar één of twee

middelen te verschuiven naar een ander moment van de dag en


de medicijnen tijdens de maaltijd te geven (bijv. rifampicine en

pyrazinamide ’s ochtends, ethambutol ’s middags en isoniazide

’s avonds), of pyrazinamide verdelen over 2 doses.

Contra-indicaties

Tuberculose en zwangerschap

Tuberculose is voor de zwangere en de foetus een grotere be -

dreiging dan de bijwerkingen van de medicatie. Zowel isonia -

zide, rifampicine, pyrazinamide als ethambutol kan in de

gebruikelijke dosering worden gegeven. De aminoglycosiden

streptomycine, amikacine en kanamycine zijn gecontra-indiceerd

Tabel 1: Belangrijkste bijwerkingen

leverf. nierf. gastr. koorts huidafw.

stoorn. stoorn. intest.

amikacine + +

ethambutol + + + +

fluoroquinolonen

isoniazide + + +

pyrazin + + + +

rifampicine + + (+) + +

na onder-

breken v/d

therapie

streptomycine + + +

* Rifampicine geeft interactie met veel geneesmiddelen via inductie van het cyto -

chroom P450. Door enzyminductie in de lever worden o.a. versterkt afgebroken:

orale anticonceptiva, coumarine anticoagulantia, orale antidiabetica, theofylline -

preparaten, glucocorticosteroïden, methadon, barbituraten en andere. De dosis van

deze middelen dient dan te worden aangepast.

267TUBERCULOSTATICA

omdat zij congenitale doofheid kunnen veroorzaken. De quinolo-

nen zijn eveneens gecontra-indiceerd. Na de bevalling kan

borstvoeding gewoon worden gegeven, ook als de baby tubercu-

lostatica krijgt. Er moet rekening mee worden gehouden, dat het

kind 1-20% van de voor de baby therapeutische dosering via de

moedermelk krijgt. Suppletie van vitamine B6 voor moeder

wordt geadviseerd.

Tuberculose en nierfunctiestoornissen

Bij patiënten met nierfunctiestoornissen of dialysepatiënten moet

de dosering van aminoglycosiden, pyrazinamide en ethambutol

worden aangepast.

neur./psych. bloed-. gewr. oogafw. overige

bijw. afw. afw.

+ als streptomycine

(+) + zie contra-indicaties

tendinitis

+ (+) (+) (+)

+ + verhoogd urinezuur

o + versnelde afbraak

van andere medica-

menten door enzym-

inductie in de lever*

verkleuring van urine,

feces, traanvocht

(cave: zachte lenzen)

bij gestoorde nierfunc-

tie grotere kans op

toxiciteit van n. VIII

Overzichtstabel (meest gebruikte) tuberculostatica

generieke naam aangrijpingspunt

intracell. extracell.

amikacine +

ciprofloxacine +

ethambutol + +

isoniazide + +

moxifloxacine +

ofloxacine +

pyrazinamide + +

rifampicine + +


Opmerkingen:

– Er zijn geneesmiddelen beschikbaar met een combinatie van tuberculostatica in een

vaste dosering. Rifinah is een combinatietablet isoniazide en rifampicine (beschik-

baar als dragee 150/100 en 300/150). Rimstar bevat 150 mg rifampicine, 75 mg isoni-

azide, 400 mg pyrazinamide en 275 mg ethambutol, Rimcure bevat 150 mg

rifampicine, 75 mg isoniazide en 400 mg pyrazinamide. Rimactazid bevat 150 mg

rifampicine en 75 mg isoniazide Thiazine is een combinatie van isoniazide en thiac-

etazon.

– Isoniazide: snelheid acetylering is genetisch bepaald. In het algemeen zal men kiezen

voor 5 mg/kg, afgerond op een veelvoud van 25 mg naar boven bij kinderen en bij

volwassenen op een veelvoud van 100 mg. Meer dan 300 mg isoniazide wordt

meestal niet gegeven.

– Rifampicine: door enzyminductie in lever invloed op concentratie van veel andere

medicamenten (zie bijwerkingen).

– Aminoglycosiden zoals amikacine: boven 40 jaar langere halfwaardetijd en grotere

kans op toxiciteit. Bij nierfunctiestoornissen eveneens meer kans op toxiciteit �

dosis aanpassen; i.v.-toediening: in 1-1,5 uur inlopen.

dosering

kind: 10-15 mg/kg i.v.

volw.: 7,5-15 mg/kg i.v.

kind: contra-indicatie

volw.: 2 dd 750 mg/dag p.o.

1e 2 mnd 20-25 mg/kg p.o.

of als i.v. infuus 15 mg (max. 20-25 mg/kg/dag) in 2 uur, daarna

15-20 mg/kg p.o./i.v. (kind = volw.)

1 dd 5-10 mg/kg p.o.

(kind = volw.)


volw: 1 dd 400 mg p.o.


volw.: 2 dd 400 mg of 1 dd 600 mg p.o.

1 dd 30 mg/kg p.o., mag desnoods in 2 giften

optimale pH 5,5 vereist

kind: 1 dd 10-20 mg/kg p.o., max. 450 mg/dag

volw. < 50 kg: 1 dd 450 mg p.o./i.v.

volw. > 50 kg: 1 dd 600 mg p.o./i.v.

269TUBERCULOSTATICA

– Bij leverfunctiestoornissen en/of leverziekten is het levertoxisch effect van isoni-

azide, rifampicine en pyrazinamide van belang.

– Bij nierfunctiestoornissen moet de dosering van aminoglycosiden, pyrazinamide en

ethambutol worden aangepast.

– In de graviditeit zijn aminoglycosiden en de quinolonen gecontra-indiceerd.

– Een te jonge leeftijd waardoor bijwerkingen niet tijdig aangegeven kunnen worden,

kan een reden zijn om terughoudend met ethambutol en de aminoglycosiden te zijn.

Referenties

Richtlijn medicamenteuze behandeling van tuberculose 2005, richtlijn NVALT.

www.nvalt.nl.

Richtlijn behandeling Latente Tuberculose Infectie ( LTBI), richtlijn CPT, KNCV,

ge accordeerd door de NVALT, april 2006. www.nvalt.nl en

www.tuberculose.nl.

Oncolytica

Prof.dr. N. van Zandwijk

Cytostatica (ook aangeduid als oncolytica) remmen de celdeling

en dus ook celwoekering, doordat zij ingrijpen in voor de cel

essentiële processen, veelal door interactie met DNA. Een behan-

deling met traditionele cytostatica gaat in het algemeen gepaard

met verschijnselen van toxiciteit, omdat deze middelen geen

onderscheid maken tussen tumoren normale (‘gezonde’) cellen.

De toxiciteit van de verschillende cytostatica is variabel en onder

meer afhankelijk van de dispositie van de middelen in het

lichaam en de eliminatie via de nieren en de lever. Vooral de

structuren in het lichaam bekend om hun snelle cel-‘turnover’,

bijvoorbeeld beenmerg, huid en het slijmvlies van het maag-

darmkanaal, zijn extra gevoelig voor cytostatica. Het beenmerg

blijkt bij chemotherapie vaak een beperkende factor. Frequente

bijwerkingen van cytostatica(combinaties) door effecten op been-

merg, huid en slijmvliezen, nieren en zenuwstelsel zijn infectie,

vermoeidheid (anemie), haaruitval, pijnlijke mond- en slikklach-

ten, diarree, verminderde nierfunctie, misselijkheid, braken en

zenuwpijn aan voeten en handen.

De cytostatica(combinaties) gebruikt bij de behandeling van niet-

kleincellig en kleincellig longcarcinoom zijn verschillend.

Recent is een nieuw medicament erlotinib (Tarceva) geregis-

treerd, dat tumorcellen min of meer selectief aangrijpt en zo tot

groeiremming en tumorreductie kan leiden. De epidermale groei-

factorreceptor (EGFR) wordt geblokkeerd door dit medicament

en gebleken is dat een selecte groep van patiënten met een niet-

kleincellig longcarcinoom soms langdurig gunstig kan reageren

op dergelijke medicatie. Op dit moment zijn twee nieuwe anti -

stoffen, bevacuzimab (Avastin) en cetuximab (Erbitux), gericht

tegen respectievelijk een vasculaire en de epidermale groeifactor

(receptor), uitgebreid in onderzoek. De resultaten tot nu toe sug-

gereren een toekomstige plaats van deze middelen bij de behan-

deling van het niet-kleincellig long carcinoom.

Interacties

Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van cytostatica

aan patiënten die reeds andere medicamenten gebruiken. Zo heb-

ben sommige medicamenten, zoals NSAID’s en ook bepaalde

antibiotica, een negatief effect op de nierfunctie. Omdat de mees-

te cytostatica via de nieren worden uitgescheiden en sommige

ervan (cisplatine) ook nefrotoxisch kunnen zijn, is het voorschrij-

ven van sommige combinaties (cisplatine/NSAID) gecontra-indi-

ceerd. Het bovenstaande maakt ook duidelijk waarom patiënten

die met cytostatica worden behandeld, voldoende vocht tot zich

moeten nemen. Bij cisplatine is intraveneuze vochttoediening

essentieel om nierfunctieschade te voorkomen.

Klassen van cytostatica, werking en toxiciteit

klasse werking toxiciteit

alkylerende middelen DNA (‘crosslinks’) beenmerg, urotheel,

cyclosfosfamide, ifosfamide neurotoxiciteit

cisplatina en platinaderivaten DNA (adducten) nefro-, neuro- (incl.

cisplatine oto)toxiciteit

carboplatinum beenmerg

antimetabolieten DNA-synthese beenmerg, rash

gemcitabine (huid), spierpijn

fluorouracil (grieperig gevoel)

methotrexaat

pemetrexed

topo-isomeraseremmers DNA (topo-isomerase) beenmerg

etoposide

topotecan

doxorubicine DNA (vrije radicalen) beenmerg, pas op

voor extravasatie,

slijmvliezen, huid

en hart

antimitotische cytostatica tubuline (mitose- neurotoxiciteit

vinca-alkaloïden remming)

vincristine/vinblastine

vinorelbine

271ONCOLYTICA

PROF.DR. N. VAN ZANDWIJK272

taxanen

paclitaxel anafylaxie,

docetaxel beenmerg,

neurotoxiciteit,

vochtretentie

tyrosniekinaseremmers remming/blokke- huid (acneïforme

erlotinib ring van EGFR afwijkingen) en

slijmvliezen (diar-

ree), (lichte) stijging

leverenzymen, geen

beenmergdepressie

Cytostaticacombinaties, die bij het kleincellig longcarcinoom gebruikt

worden, zijn:

– cisplatine, etoposide (PE);

– carboplatin, etoposide;

– carboplatin, paclitaxel;

– cyclofosfamide, doxorubicine, etoposide (CDE);

– cisplatine, ifosfamide, etoposide (+ mesna) (VIP).

Bij ‘limited disease’ wordt ernaar gestreefd om cisplatine en etoposide te

combineren met locoregionale radiotherapie.

Voor het niet-kleincellig longcarcinoom worden ook platinumbevattende

combinaties gebruikt. Cisplatine (carboplatinum) wordt dan gecombineerd

met nieuwere cytostatica, zoals gemcitabine, vinorelbine, paclitaxel of

docetaxel. De resultaten behaald met deze ‘doublets’ zijn gelijkwaardig

aan of zelfs beter dan oudere combinaties van drie cytostatica zoals MIC

(mitomycine, ifosfamide, cisplatine), terwijl het bijwerkingenprofiel veelal

gunstiger is.

Frequent gebruikte combinaties bij het niet-kleincellig longcarcinoom

zijn:

– cisplatine, gemcitabine;

– carboplatin, paclitaxel;

– cisplatine, vinorelbine;

– cisplatine, docetaxel.

Voor een behandeling in tweede lijn kan gebruik gemaakt worden van

(‘single agent’) pemetrexed, docetaxel of erlotinib.

Influenzaprofylactica

Dr. J.C. de Jong, prof.dr. A.D.M.E. Osterhaus

INFLUENZAVACCIN

De mate van antigene verwantschap tussen het virus in het vac-

cin en het epidemische virus bepaalt mede de werkzaamheid van

het influenzavaccin. De WHO adviseert jaarlijks in februari de

stamsamenstelling van het influenzavaccin. De Gezondheidsraad

adviseert jaarlijks de definitieve stamsamenstelling van het influ-

enzavaccin voor het komende seizoen in Nederland.

Bereiding

De in Nederland beschikbare vaccins bevatten op bebroede kip-

peneieren geproduceerd virus. Dit virus wordt door de vaccin-

producenten verwerkt tot:

– splitvirusvaccin (virus met detergens afgebroken tot losse com-

ponenten waaronder hemagglutinine en neuraminidase);

– subunitvaccin (bevat alleen hemagglutinine en neuraminidase).

De twee soorten vaccin hebben dezelfde toepassing.

Influenzavaccinsamenstelling 2007/08

Influenza A(H3N2): A/Wisconsin/67/05-achtig virus.

Influenza A(H1N1) en A(H1N2): A/Solomon Islands/3/06

(H1N1)-achtig virus.

Influenza B: B/Malaysia/2506/04-achtig virus.

Werking

Het vaccin wekt na 10 tot 12 dagen een beschermingsgraad op

die nauw samenhangt met de mate van antigene verwantschap

tussen het epidemische virus en het vaccinvirus. Indien geen

grote antigene wijzigingen optreden, ligt de beschermingsgraad

tegen influenza bij jongvolwassenen op 70-80% en bij ouderen op

20-60%.

Indicaties

Indicaties voor influenzaprofylaxe zijn:

– functiestoornissen en afwijkingen van de luchtwegen en lon-

gen zoals: asthma bronchiale, chronische bronchitis, emfyseem,

antracosilicose, longfibrose, mucoviscoïdose, kyfoscoliose, neu-

rologische ademhalingsstoornissen, status na longresectie, sta-

tus na laryngectomie, cheilognathopalatoschisis;

– cardiovasculaire functiestoornissen en afwijkingen zoals:

decompensatio cordis, doorgemaakt myocardinfarct, angina

pectoris, hartritmestoornissen, klepgebreken, chronische long-

stuwing, harttransplantatie;

– diabetes mellitus (type 1 en 2);

– chronische nierinsufficiëntie (bijv. niertransplantatie en nierdia-

lyse);

– kinderen en adolescenten van 6 maanden tot 18 jaar die lang-

durig salicylaten gebruiken;

– personen van 60 jaar en ouder;

– recente beenmergtransplantatie;

– infectie met hiv;

– personen met anderszins verminderde weerstand tegen infec-

ties, bijvoorbeeld door levercirrose, (functionele) asplenie,

auto-immuunziekten, chemotherapie en immunosuppresieve

medicatie;

– verstandelijk gehandicapten in intramurale voorzieningen;

– verpleeghuisbewoners;

– personeel in verpleeg-, verzorgings- en ziekenhuizen;

– gezondheidszorgpersoneel met direct patiëntencontact;

– gezinsleden van personen met een zeer hoog risico op ernstige

ziekte en sterfte bij influenza;

– socio-economische indicaties zoals politie, brandweer.


– Lichte lokale reacties zoals pijn, roodheid, zwelling op de injec-

tieplaats.

– Systemische bijwerkingen zoals licht verhoogde lichaamstem-

peratuur, hoofdpijn, lusteloosheid komen nu en dan voor; zel-

den hoge koorts.

De bijwerkingen bepalen zich, indien ze optreden, meestal tot

een periode van 24-36 uur na de injectie.

Contra-indicaties

– Overgevoeligheid voor kippenproducten (eiwitten);

– acuut koortsende ziekten.

DR. J.C. DE JONG, PROF.DR. A.D.M.E. OSTERHAUS274

Toepassing. Influenzavaccin 0,5 ml subcutaan of intramusculair

eind oktober, begin november, juist voor de periode waarin influ-

enzaepidemieën kunnen voorkomen (november-april). Kinderen

beneden de 6 jaar met een verhoogd risico, die voor het eerst

gevaccineerd worden, moeten tweemaal gevaccineerd worden

met een tussenpoos van ten minste 4-6 weken.

Neuraminidaseremmers

Er zijn twee middelen op de markt: oseltamivir dat oraal, en

zanamivir dat via inhalatie moet worden ingenomen.

Werking. Neuraminidaseremmers blokkeren het virale enzym

neuraminidase, waardoor de virusdeeltjes niet meer uit de cel

kunnen vrijkomen en de virusvermeerdering stopt. Ze zijn werk-

zaam tegen influenza-A- en -B-virussen. Sporadische ontwik -

keling van resistente mutanten is met name bij oseltamivir

be schreven, maar deze hebben vooralsnog geen klinische rele-

vantie. De werking begint bij oseltamivir na een paar uur, bij

zanamivir direct.

Indicaties. Tijdens de epidemische periode gevaccineerde risico-

patiënten bij een antigene verandering van het influenzavirus,

waardoor het epidemische virus sterk afwijkt van het toegedien-

de vaccinvirus (mismatch) en het vaccin onvoldoende effectief is.

Ongevaccineerde risicopatiënten kunnen alsnog worden gevacci-

neerd en gebruiken een neuraminidaseremmer totdat voldoende

immuniteit is opgewekt; dit is na 10-12 dagen het geval.

OSELTAMIVIR

Oseltamivir (Tamiflu®) kan oraal worden ingenomen. Het is ver-

krijgbaar als capsules met 75 mg en poeder voor suspensie van 12

mg/ml.

Contra-indicaties. Overgevoeligheid voor dit middel. Bij vermin-

derde nierfunctie kan de arts soms de dosering aanpassen.

Bijwerkingen. Vooral de eerste 2 dagen soms misselijkheid, bra-

ken, buikpijn of hoofdpijn. Deze klachten kunnen worden ver-

minderd door het middel tijdens de maaltijd in te nemen. Over

gebruik bij zwangeren is onvoldoende bekend.

Toepassing. Therapeutisch: uiterlijk 48 uur na de eerste verschijn-

selen beginnen. Kinderen vanaf 1 tot 12 jaar 2 mg/kg lichaamsge-

wicht tot een maximum van 150 mg. Vanaf 13 jaar 2 dd 1 capsule

gedurende 5 dagen. Profylactisch: Bij personen vanaf 13 jaar na

275INFLUENZAPROFYLACTICA

contact met een patiënt waarbij influenza klinisch is vastgesteld:

1 dd 1 capsule gedurende 7 dagen. Om bij personen vanaf 13 jaar

influenza te voorkomen wanneer er influenza in de omgeving

heerst: 1 dd 1 capsule gedurende 6 weken.

ZANAMIVIR

Zanamivir (Relenza®) moet via orale inhalatie met een zoge-

naamde diskhaler worden ingenomen.

Contra-indicaties. Geen bekend.

Bijwerkingen. Sporadisch zijn allergische reacties zoals bron-

chospasme, exacerbatie van astma, faciaal en orofaryngeaal oe -

deem, erytheem en urticaria gemeld.

Toepassing. Zanamivir is in tegenstelling tot oseltamivir niet toe-

gelaten voor profylactisch gebruik. Therapeutisch: uiterlijk 48 uur

na de eerste verschijnselen beginnen. 2 dd 10 mg via de diskhaler

gedurende 5 dagen.

AMANTADINE

Amantadine (Symmetrel) is verkrijgbaar in capsules van 100 mg

en stroop 10 mg/ml.

Werking. Amantadine belemmert of voorkomt de penetratie van

het influenza-A-virus in de cellen. Eén tot twee uur na toediening

treedt de antivirale werking in. Amantadine is niet werkzaam

tegen influenza-B-virus. Gevallen van resistentie tegen amantadine

komen regelmatig voor, vooral bij gebruik in gesloten gemeen-

schappen.

Indicaties. Als voor de neuraminidaseremmers.

Contra-indicaties. Epilepsie, ernstige leveren nieraandoenin-

gen, hypotensie, hartritmestoornissen, zwangerschap/lactatie.

Bijwerkingen. Maagklachten, nervositeit, concentratieproble-

men, duizeligheid, sufheid en huiduitslag. Bij ouderen kunnen

de bijwerkingen sterker aanwezig zijn. Na vaccinatie van oude-

ren niet langer dan 8 dagen toedienen; eventueel dosis verlagen

tot 100 mg amantadine per dag.

Toepassing. Uiterlijk 48 uur na de eerste verschijnselen beginnen.

Tweemaal daags 100 mg amantadine tijdens de maaltijd.

Kinderen jonger dan 10 jaar 3 mg/kg lichaamsgewicht tweemaal

per dag; maximaal 150 mg per dag. Amantadine wordt zelden

therapeutisch toegepast en het is de vraag of er na de introductie

van de neuraminidaseremmers nog plaats voor is.

DR. J.C. DE JONG, PROF.DR. A.D.M.E. OSTERHAUS276

Hoestmiddelen

Dr. J. Festen, mevr. dr. M.H.E. Reijers

De mucociliaire klaring in de luchtwegen is een effectief mecha-

nisme om de luchtwegen te beschermen tegen ingeademde

noxen en om afvoer van débris te bewerkstelligen. Voor optimale

werking zijn ciliae nodig die op gecoördineerde wijze slaan, en

mucus van juiste samenstelling en hoeveelheid. Ten gevolge van

diverse aandoeningen, onder andere virusinfecties, roken, chro-

nisch obstructief longlijden, taaislijmziekte, wordt het klarings -

mechanisme verstoord. Hoesten wordt gebruikt om toch de

overmaat of het te taaie mucus uit de luchtwegen te verwijderen.

Overmatig hoesten wordt ook gezien bij virale infecties en

bronchusobstructie door welke oorzaak dan ook. Pas wanneer

causale behandeling van de onderliggende ziekte niet mogelijk is,

is het nuttig het gebruik van mucolytica, expectorantia en anti-

tussiva te overwegen.

MUCOLYTICA EN EXPECTORANTIA

De geneesmiddelen kunnen in vier groepen ingedeeld worden op

grond van het veronderstelde werkingsmechanisme.

Middelen die de dikte van de sereuze laag van het mucus ver-

groten. Door prikkeling van de maagwand worden via de nervus

vagus de klieren in de luchtwegen aangezet tot grotere productie.

Het is de vraag of bij de mens deze middelen voldoende hoog

gedoseerd kunnen worden om het beoogde effect te bereiken.

Goede studies die de effectiviteit van deze middelen aantonen,

ontbreken.

Middelen die de visco-elastische eigenschappen van de gellaag

beïnvloeden. Door verbreking van de zwavelbruggen tussen de

glycoproteïnen verandert de driedimensionale structuur van het

mucus. Stoffen met een vrije thiolgroep (SH-groep) zoals acetyl-

cysteïne zijn hiertoe in staat. In-vitrostudies laten het effect van

deze middelen zien. In-vivostudies zijn minder overtuigend. Dit

berust deels op de moeilijkheid de effecten objectief aan te tonen

en deels op de selectie van patiënten. Inhalatie van deze midde-

len en directe instillatie in de bronchiale boom laten wel een

DR. J. FESTEN, MEVR. DR. M.H.E. REIJERS278

effect zien. Dornase-alfa is in staat het extracellulaire DNA te

depolymeriseren, waardoor de visco-elastische eigenschappen

van purulent sputum afnemen.

Middelen die de samenstelling en de secretie van het mucus

beïnvloeden. Onder invloed van deze middelen, met name

broomhexine, treedt zowel kwantitatief als kwalitatief een veran-

dering op van de granulae in de secernerende epitheelcellen. Na

toediening wordt niet alleen een verandering van de enzyma -

tische activiteiten gezien maar ook een verandering van de eiwit-

samenstelling.

Middelen die invloed uitoefenen op de interactie tussen de

sereuze en de gellaag. Verondersteld wordt dat door toename

van surfactant de cohesiekrachten worden verminderd, waardoor

het mucus makkelijker verplaatst kan worden.

Indicaties

Taaislijmziekte (mucoviscoïdosis of cystic fibrose)

Inhalatie van dornase-alfa, waardoor de visco-elasticiteit van

purulent sputum afneemt, heeft een plaats in de behandeling van

patiënten met cystic fibrose en een FVC > 40% van de voorspelde

waarde. Niet alleen wordt het sputum hierdoor makkelijker

opgehoest, maar er is ook een (geringe) verbetering van de long-

functie, een vermindering van het aantal exacerbaties en een toe-

name van het lichaamsgewicht. Bij patiënten met een slechtere

longfunctie heeft inhalatie van mucolytica die vrije thiolgroepen

hebben, waardoor de viscositeit van het mucus wordt verlaagd,

een plaats bij de behandeling van cystic fibrose. Het ophoesten

wordt duidelijk vergemakkelijkt. Bij deze specifieke aandoening

lijkt het vernevelen met hypertoon zout eveneens een verbetering

van de viscositeit van het sputum te geven. De langetermijnef-

fecten op longfunctieparameters en exacerbatiefrequentie worden

nog verder onderzocht.

Atelectase van de long of gedeelten

Lokale instillatie van een mucolyticum met behulp van een bron-

choscoop direct in de bronchiale boom doet de dikke secreetprop

die verantwoordelijk is voor de atelectase vervloeien, waardoor

deze opgehoest of weggezogen kan worden.

Chronische obstructieve bronchitis

In eerste instantie behoort goede bronchusverwijdende therapie

gegeven te worden. Bij ernstige problemen met het ophoesten

van sputum kan gekeken worden of deze middelen helpen.

In de pathofysiologie van COPD en emfyseem spelen vrije radi-

calen een belangrijke rol. Deze komen exogeen in de luchtweg

door inhalatie van met name sigarettenrook en luchtverontreini -

ging, of endogeen uit de neutrofielen en macrofagen bij onder

andere luchtweginfecties. Onder normale omstandigheden

beschikt de luchtweg over voldoende stoffen om deze vrije radi-

calen onschadelijk te maken: antioxidantia. Als de hoeveelheid

vrije radicalen en antioxidantia niet op elkaar zijn afgestemd,

ontstaat er schade. Bij de productie van antioxidantia speelt glu-

tathion een centrale rol. Uit experimenteel onderzoek is gebleken,

dat toediening van N-acetylcysteïne de intracellulaire aanmaak

van glutathion kan bevorderen. Uit een aantal onderzoeken is

gebleken dat behandeling met N-acetylcysteïne een symptoma-

tische verbetering kan geven bij patiënten met COPD: het hoest-

patroon verandert, het sputum kan makkelijker worden

op gehoest, het aantal bacteriële infecties neemt af en de verslech-

tering van de longfunctie (gemeten aan de jaarlijkse achteruit-

gang van de FEV1) gaat langzamer. De patiënten met COPD, die

de meeste baat mogen verwachten van N-acetylcysteïne, zijn de

oudere patiënten met meer dan drie exacerbaties per jaar en bij

wie het roken als de belangrijkste etiologische factor van COPD

wordt gezien. Bij deze patiënten kan continu gebruik van 600 mg

N-acetylcysteïne oraal per dag nuttig zijn.

NB. Bronchusverwijdende en anti-inflammatoire medicatie, de

laatste in de vorm van glucocorticosteroïden, eventueel onder -

steund door antibiotica, is aanzienlijk effectiever dan het gebruik

van mucolytica of expectorantia, die het verloop van een exacer-

batie eigenlijk nauwelijks beïnvloeden.

Bijwerkingen/interacties

Door lokale irritatie worden als bijwerkingen gemeld: stomatitis

en vooral pijn in de maagstreek. In het verleden is beweerd dat

combinatie van mucolytica en antibiotica niet juist zou zijn,

279HOESTMIDDELEN

280 DR. J. FESTEN, MEVR. DR. M.H.E. REIJERS

omdat de antibiotische werking zou verdwijnen, maar dit is niet

waar gebleken.

Tijdens inhalatie van mucolytica kan bronchospasme optreden.

Daarom is het toevoegen van een bèta2-sympathicomimeticum

aan de vernevelvloeistof nodig. Noch lever- noch nierfunctie

stoornissen zijn van mucolytica beschreven.

Er zijn geen interacties met andere geneesmiddelen bekend.

ANTITUSSIVA

De centraal werkende hoestdempende middelen hebben een

remmend effect op het in de medulla oblongata gelokaliseerde

hoestcentrum. Het centrum wordt minder gevoelig voor afferente

stimuli. De perifeer werkende hoestdempende middelen werken

lokaal in de luchtwegen door middel van lokale verdoving, waar-

door minder afferente prikkels naar het hoestcentrum gaan.

Indicaties

Hoestdempende middelen behoren alleen voorgeschreven te

worden bij een persisterende hoest die veroorzaakt wordt door

aandoeningen zoals infecties of tumoren, die niet causaal te

behandelen zijn en die alleen schade toebrengen aan de patiënt,

bijvoorbeeld door een verstoorde nachtrust. Alvorens deze mid-

delen voor te schrijven, behoort onderzoek te geschieden naar de

oorzaak van het hoesten. De oorzaak moet zo mogelijk adequaat

behandeld worden.

281HOESTMIDDELEN

Overzichtstabel hoestmiddelen

generieke naam dosis per dag voor volwassene

MUCOLYTICA EN EXPECTORANTIA

acetylcysteïne 3 dd 200 mg of 1 dd 600 mg p.o. of

3 dd 10 ml drank

broomhexine 3 dd 4-16 mg p.o.

dornase alfa 1 dd 2500 IE per inhalatie

mercapto-ethaan- 1 à 2 dd 200-600 mg per inhalatie

sulfonzuur

ANTITUSSIVA

altheapreparaat (P?) tot 6 dd 15 ml

codeïne (C) 5 dd 10-60 mg p.o.

dextromethorfan (C) 6 à 8 dd 15 mg p.o.

retard-vorm: 1 à 3 dd 29,5 mg p.o.

noscapine (C+P) 3 à 4 dd 15-30 mg p.o.

pentoxyverine (C+P) 3 à 4 dd 25-50 mg p.o.

tijmpreparaat (P) 2 à 6 dd 8-15 ml p.o.

Opmerkingen:

Combinatiepreparaten zijn niet opgenomen in de tabel.

Stropen en oplossingen bevatten veel suiker.

Aangrijpingspunt: C = centraal en P = perifeer.

Bijwerkingen

De centraal werkende hoestdempende middelen hebben ook een

analgetische en sederende werking. Er moet rekening gehouden

worden met verminderde alertheid, sufheid en slaperigheid. De

rijvaardigheid kan hierdoor nadelig beïnvloed worden. Depressie

van het ademhalingscentrum komt voor met als gevolg hypoven-

tilatie. Misselijkheid, braken en obstipatie komen voor. Opiaten

kunnen histamine vrijmaken uit de mestcellen, waardoor een

bronchospasme kan optreden. Opiaten leiden tot toenemende to -

lerantie – waardoor steeds hogere doses nodig zijn – afhanke-

lijkheid en verslaving. In de doseringen die gebruikt worden voor

het hoestdempende effect zijn de kansen hierop echter gering.

De centraal werkende niet-opiaten hebben een antihistaminerg

en anticholinerg effect, waardoor klachten kunnen optreden van

droge mond, accommodatiestoornissen en mictiestoornissen.

Deze middelen kunnen daarom beter niet worden voorge schre -

ven aan patiënten met prostaathypertrofie en glaucoom.

Interacties

De effecten van gelijktijdig toegediende anticholinergica, anti -

hista minica, psychofarmaca en alcohol kunnen verstrekt worden

in een onvoorspelbare mate. Door gelijktijdig gebruik van

codeïne en cimetidine kan de depressieve werking op het CZS

versterkt worden. Gelijktijdig gebruik van dextromethorfan en

MAO-remmers moet worden ontraden. Bij gelijktijdig gebruik

zijn ernstige bijwerkingen als hypertensie, hyperpyrexie en coma

opgetreden.

DR. J. FESTEN, MEVR. DR. M.H.E. REIJERS282

Ademhalingsstimulantia

Dr. Y.F. Heijdra, dr. R.J. van Klaveren,

Ademhalingsstimulantia zijn geneesmiddelen die door stimule-

ring van de ademhalingscentra in de hersenstam, de centrale of

de perifere chemoreceptoren het ademminuutvolume verhogen

en daarmee een verlaging teweegbrengen van de pCO2 en een

stijging van de pO2. Deze middelen zijn uitsluitend geschikt voor

gebruik in de tweedelijnsgezondheidszorg.

De indicatie tot en met het moment waarop men zou besluiten tot

een beademing (inclusief niet-invasieve positievedrukbeademing

(NPPV)) wordt door ademhalingsstimulantia niet gewijzigd.

Bovendien zijn ze alleen zinvol om bloedgaswaarden te verbete-

ren als de respiratoire ‘drive’ verminderd is, zoals tijdens slaap.

Bovendien moet er voldoende reserve aan respiratoire spierpomp

aanwezig zijn.

Beschikbaar zijn doxapram, theofyllinederivaten, carboanhydra-

seremmers en progestagenen.

DOXAPRAM

Doxapram bewerkstelligt zowel een centrale als perifere stimula-

tie van de chemoreceptoren.

Indicaties. De Cochrane-database heeft in een review (2002)

waarin de effecten van doxapram op ventilatoir falen bij acute

exacerbaties bij COPD werd bekeken, geconcludeerd dat de

bloedgaswaarden op korte termijn mogelijk verbeteren, maar dat

nieuwere technieken zoals NPPV de voorkeur genieten omdat ze

meer effectief zijn. Het gaat hierbij om patiënten met een acute

exacerbatie van een chronisch obstructief longlijden die

ondanks optimale behandeling (bronchusverwijders, corticoste-

roïden, zuurstof en evt. diuretica) neigen tot een progressieve

hypercapnie. De dosering wordt aangepast op geleide van de

arteriële bloedgaswaarden. Begindosering 1,5 mg/min. Deze kan

elk halfuur opgehoogd worden met 0,5 mg/min., maximaal 3 mg/

min. Waarneer de bloedgaswaarden bevredigend zijn, kan weer

voorzichtig gestopt worden onder controle van bloedgaswaar-

den. Indien de bloedgaswaarden bij een dosering van 2,5

mg/min nog niet verbeterd zijn of zelfs verslechteren moet de

behandeling gestopt worden en moet een eventueel alternatief

worden overwogen.

Een status asthmaticus behoort dus niet met doxapram behan-

deld te worden omdat de respiratory ‘drive’ bij deze patiënten

intact is, terwijl de oorzaak van de respiratoire insufficiëntie is

gelegen in de bronchospasme. Andere toepassingsmogelijkheden

zijn het apneusyndroom bij het premature kind dat niet reageert

op theofylline, en de zeldzame congenitale primaire alveolaire

hypoventilatie. Verder blijkt uit eerste onderzoeken dat doxa -

pram als een ‘farmacologische zucht’ postoperatieve longcom-

plicaties kan voorkomen als gevolg van een doorbreken van de

vicieuze cirkel van hypoventilatie, microatelectasen, shunting en

stase van secreet.

Bijwerkingen/interacties. Door stimulering van het centraal

zenuwstelsel kunnen de volgende bijwerkingen tijdens doxa -

pramgebruik optreden: hypertensie, tachycardieën, tremoren,

transpireren en braken. Bij de gebruikelijke doseringen werden

geen convulsies beschreven. Het is van belang het geneesmiddel

niet te combineren met een infuus met een alkalische oplossing

zoals aminofylline, furosemide en thiopental.

Contra-indicaties. De contra-indicaties voor doxapram zijn epi-

lepsie, hersenoedeem, cerebrovasculair accident, status asthmati-

cus, ernstige hypertensie, coronairlijden, hyperthyreoïdie en

feochromocytoom.

THEOFYLLINEDERIVATEN

Naast het belangrijke bronchusverwijdende effect van de theofyl-

linederivaten bestaat er ook een centraal ademhalingsstimule-

rend effect met een dosisafhankelijke toename van het

ademminuutvolume, hetgeen naar de huidige inzichten berust

op een competitieve inhibitie van de A1-adenosinereceptoren.

Adenosine geeft met name tijdens hypoxie een tonische inhibitie

van de ademhaling.

Indicaties. Theofylline is zeer effectief gebleken bij de behandeling

van het idiopathisch apneusyndroom bij de prematuur en bij de

DR. Y.F. HEIJDRA, DR. R.J. VAN KLAVEREN284

ADEMHALINGSSTIMULANTIA 285

behandeling van patiënten met cheyne-stokes adem haling.

Bijwerkingen/interacties. Hiervoor wordt verwezen naar het

hoofdstuk Geneesmiddelen bij COPD: theofyllinederivaten. Van be -

lang is dat dosering dient te geschieden op geleide van plasma-

spiegels, met een streefwaarde tussen 8 en 18 mg/l.

CARBOANHYDRASEREMMERS

Acetazolamide heeft invloed op de perifere en de centrale chemo-

receptor. Het is een reversibele remmer van het enzym carboan-

hydrase. Het remt de uitscheiding van H+-ionen in de urine en

veroorzaakt daardoor een metabole acidose, hetgeen een stimule-

rend effect op de ademhaling heeft. Door de afname van de pH

in de hersenen neemt zowel de ventilatoire gevoeligheid voor

CO2 als het ademminuutvolume toe.

Indicaties. Bij patiënten met chronisch obstructief longlijden en

een totale respiratoire insufficiëntie (PaO2 < 8 kPa en PaCO2 >

6,5 kPa) is door de Cochrane-werkgroep gekeken naar vier place-

bogecontroleerde studies. Er werd een gemiddelde daling van de

PaCO2 gezien van 3-12% van de uitgangswaarde. De gebruikelij-

ke dosering bedraagt 1-2 x 250 mg. Het is ongeschikt voor acute

situaties. Acetazolamide kan tevens gebruikt worden ter correctie

van de metabole alkalose zoals die bij het gebruik van diuretica

kan optreden. Een metabole alkalose kan leiden tot een vermin-

derde stimulering van de centrale chemoreceptoren, hetgeen

ongunstig is bij patiënten met totale respiratoire insufficiëntie.

Het middel dient ongeacht de hoogte van het bicarbonaatgehalte

niet te worden gegeven als de arteriële pH lager is dan 7,35.

Behandeling van het centrale apneu-hypopneusyndroom met

acetazolamide geeft een afname van de slaapapneufrequentie en

de nachtelijke desaturatiediepte.

Bijwerkingen. Paresthesieën, sufheid, moeheid, verwardheid,

hoofdpijn en maag-darmstoornissen worden beschreven. Daar -

naast kan een ernstige metabole acidose ontstaan, daarom moe-

ten de bloedgassen gecontroleerd worden bij langdurig gebruik.

PROGESTAGENEN

Het ademhalingsstimulerend effect van progesteron berust waar-

DR. Y.F. HEIJDRA, DR. R.J. VAN KLAVEREN286

schijnlijk op een direct effect van progesteron of een van zijn met-

a bolieten op de hypothalame progesteronreceptoren. Veelal

wordt gebruik gemaakt van medroxyprogesteronacetaat.

Indicaties. Behandeling met medroxyprogesteron leidt tot een

daling van de PaCO2 van 1 kPa bij 67% van de COPD-patiënten

met respiratoir falen. Ook ’s nachts leidt dit tot significante ver-

betering van de SaO2. Een gecombineerde behandeling van aceta-

zolamide en medroxyprogesteron (2 x 30 mg) levert de beste

resultaten op.

Ook de progestagenen geven bij het centrale apneu-hypopneu-

syndroom een afname van de nachtelijke apneufrequentie en de -

saturatiediepte. Ook dit geneesmiddel is niet geschikt voor de

behandeling van acute respiratoire insufficiëntie.

Bijwerkingen. Bij 10% van de mannen komt impotentie voor.

Verder kunnen vochtretentie, menstruatiestoornissen, galactorroe

en een verhoogde kans op trombo-embolieën optreden.

Tabel 1: Ademhalingsstimulantia


doxapram1,2 1,5-3 mg/min.3 onder controle van

bloedgaswaarden (max. 3 mg/min)

theofylline4 apneus prematuur: spiegel 3-5 mg/ml

oplaaddosis: 2,5-5 mg/kg i.v.

onderhoudsdosis: 2 mg/kg/6 uur iv

cheyne-stokesademhaling: spiegel 8-18 mg/l

0,5-1,0 mg/kg/uur i.v.

acetazolamide* 2 dd 250 mg p.o.;

medroxyprogeste- 1 à 2 dd 30 mg p.o.

ronacetaat

1. Contra-indicaties: epilepsie, hersenoedeem, CVA, status asthmaticus,

ernstige hypertensie, coronairlijden, hyperthyreoïdie, feochromo -

cytoom.

2. Interactie: MAO-remmers niet toedienen via infuus met alkalische

oplossing.

3. Bij apneus prematuur, primaire hypoventilatie, postoperatief ademha-

lingsdepressie.

4. T1/2 bij volwassen niet-rokers: 8 uur; T1/2 bij volwassen rokers: 5 uur;

T1/2 bij kinderen: anders.

Interventies bij inhalatieallergie

Prof.dr. R. Gerth van Wijk, dr. H. de Groot

Sanatie en eliminatie van allergenen

Het vermijden en de eliminatie van allergenen behoren tot de

basisbehandeling van allergische aandoeningen. Patiënten zijn

vaak multipel gesensibiliseerd. Allergie voor huisstofmijt en voor

dieren speelt veelal een belangrijke rol.

Het saneren van de woning bij een allergie voor huisstofmijten is

vooral gericht op vocht- en stofbestrijding. Bij vochtbestrijding is

het van belang goed te ventileren (in combinatie met verwar-

ming) en te letten op lekkages. Bij stofbestrijding zijn in eerste

instantie aanpassingen in de slaapkamer van belang. Het aan-

brengen van gladde vloeren ter vervanging van textiele be -

kleding zal een forse reductie aan huisstofmijt teweegbrengen.

Tegenwoordig wordt standaard aan patiënten geadviseerd spe-

ciale allergeendichte matras- en kussenhoezen, eventueel dek-

bedovertrekken te gebruiken. Aanvullende maatregelen zijn

onder andere katoenen/kunststof gordijnen, gesloten boekenkas-

ten, meubelen met gladde bekleding en wasbare knuffels. Er is

discussie over de vraag of synthetische kussens en dekbedden

dienen te worden aanbevolen. Er zijn namelijk aanwijzingen dat

ook synthetische materialen een hoog gehalte aan huisstofmijt

kunnen bevatten. Er lijkt zelfs een negatieve associatie te bestaan

tussen het voorkomen van astma en het gebruik van synthetische

materialen. Het verdient aanbeveling om een aantal handelingen

periodiek te verrichten om de blootstelling aan huisstofmijt te

verminderen, te weten het dagelijks ventileren, beddengoed luch-

ten, stofzuigen, het wekelijks wassen van beddengoed bij 55 °C,

het wassen van het kussen bij meer dan 55 °C en het wassen van

speciale hoezen volgens de voorschriften van de fabrikant.

Gebruik van mijtdodende chemicaliën, speciale lucht- en stofzui-

gers lijkt weinig zinvol te zijn.

NB. De meeste sanatieadviezen zijn op basis van consensus

geformuleerd. Er zijn weinig studies die de bovengenoemde en

algemeen aanvaarde adviezen kunnen onderbouwen. De meeste

studies hebben betrekking op de effectiviteit van matrashoezen

bij astma, waarvan de uitkomsten overigens niet eenduidig posi-

tief zijn. Recente onderzoeken in Nederland laten zien dat

matrashoezen weliswaar in staat zijn huisstofmijtexpositie te ver-

minderen, echter zonder dat dit gepaard gaat met merkbare klini-

sche verbeteringen bij patiënten met astma, rinitis of eczeem. In

deze onderzoeken werden matrashoezen als ‘monomaatregel’

toegepast. Het is mogelijk dat bredere en meer rigoureuze sanatie

wel tot klinische effecten leidt, echter dergelijke interventies zijn

moeilijk (dubbelblind) te toetsen.

In geval van een dierallergie moeten de dieren het huis uit. De

patiënten ondervinden niet alleen klachten van de dieren, maar

door het mechanisme van allergeengeïnduceerde bronchiale

hyperreactiviteit en ‘nasal priming’ kan de reactie op andere

allergenen, waarvoor een patiënt is gesensibiliseerd, toenemen.

Tevens bestaat het risico dat chronische expositie leidt tot

progressief toenemende sensibilisatie en daarbijbehorende klach-

ten. Het niet toelaten van huisdieren in de slaapkamer is bij conti-

nue expositie niet afdoende. Onderzoek dat uitwees dat

tweewekelijks wassen van katten leidt tot allergeenreductie,

bleek niet reproduceerbaar. Over het gebruik van hepafilters bij

dierallergie wordt wisselend gedacht.

De discussie rondom dieren in huis lijkt ingewikkeld. Er zijn dui-

delijke aanwijzingen dat het houden van katten en honden op

jonge leeftijd een preventieve werking heeft op de ontwikkeling

van dierallergie. Het gaat hier echter om de situatie waarin nog

geen IgE-respons tegen dierallergenen is opgetreden, met andere

woorden: reeds allergische patiënten zullen geen baat ondervin-

den van het houden van dieren.

Immuuntherapie bij rinitis en astma

Immuuntherapie (ook wel hyposensibilisatie of allergievaccinatie

genoemd) bij IgE-gemedieerde allergie met allergeenextracten is

288 PROF.DR. R. GERTH VAN WIJK, DR. H. DE GROOT

in 1911 door Noon geïntroduceerd. De behandeling bestaat uit

langdurige toediening van allergeenhoudende extracten en heeft

tot doel de patiënten minder allergisch te maken voor de

betreffende allergenen, zodat de klachten afnemen en het gebruik

van symptomatische therapie vermindert. Op deze wijze kan de

periode van ernstige ‘allergische’ klachten verkort worden. Uit

onderzoeken wordt duidelijk dat de effectiviteit van immuunthe-

rapie jaren (10-20 jaar of langer) aanhoudt. Tevens zijn er aanwij-

zingen dat immuuntherapie een preventieve werking heeft op

het ontstaan van nieuwe sensibilisatie. Ook lijkt introductie van

immuuntherapie op jonge leeftijd het ontstaan van astma te voor-

komen. Voor de dagelijkse praktijk komt vooralsnog alleen conti-

nue therapie gedurende 3-5 jaar door middel van subcutane

injecties in aanmerking. De effectiviteit van immuuntherapie is

met name aangetoond bij deze continue behandeling. Het kli-

nisch effect blijkt beter te zijn naarmate de totale dosering hoger

is. Er moet dus gestreefd worden naar een zodanige onderhouds-

dosering, dat een zo goed mogelijk klinisch effect bij een zo klein

mogelijke kans op een algemene nevenreactie bestaat.

In de praktijk bestaat meestal alleen indicatie tot immuunthera-

pie bij een IgE-gemedieerde allergie voor één of meer van de vol-

gende allergenen: graspollen, boompollen (berk, els, hazelaar),

huisstofmijten en katepitheel. Men dient zo veel mogelijk gebruik

te maken van allergeenextracten die volgens de internationale

richtlijnen zijn gestandaardiseerd. Bij dergelijke extracten is de

kans op algemene nevenreacties bij overschakeling van de ene

naar de andere batch klein geworden.

Er bestaan verschillende soorten allergeenextracten voor im -

muuntherapie. De oorspronkelijke waterige extracten geven de

grootste kans op algemene reacties. Allergeenextracten die met

behulp van formaldehyde of glutaaraldehyde worden gemodifi-

ceerd (‘allergoïden’) vertonen minder algemene nevenwerkingen,

zodat het aantal injecties in de beginfase bij stijgende dosering

(snellere stijging in concentratie mogelijk) wat minder is gewor-

den. Een andere bewerking van allergeenextracten bestaat uit

adsorptie aan aluminiumhydroxide om een depotwerking te ver-

krijgen; hierbij komen ook minder algemene nevenreacties voor

dan met de oorspronkelijke waterige extracten.

289INTERVENTIES BIJ INHALATIEALLERGIE


Met de moderne, goed gestandaardiseerde allergeenextracten is

een aantal onderzoekingen verricht met duidelijk klinisch resul-

taat. Bij een geïsoleerde pollenallergie, al of niet met astma, treedt

een verbetering bij het grootste deel (80-90%) van de patiënten

op. Bij immuuntherapie met katepitheelextract is ook bij astma-

patiënten een gunstig effect vastgesteld, waarbij de bronchiale

gevoeligheid voor het allergeenextract en histamine afnam. Het

effect van immuuntherapie op astmaklachten ten gevolge van

huisstofmijtenallergie is wisselend. Staan de klachten door bron-

chiale hyperreactiviteit en (virale) luchtweginfecties op de voor-

grond, dan is de kans op klinisch resultaat meestal gering.

Bij patiënten met een IgE-gemedieerde allergie voor meer dan

één allergeen dient men van geval tot geval te beslissen of men

wil gaan hyposensibiliseren of niet, en zo ja, met welke allergeen-

extracten. Meestal valt de keus op twee of drie verschillende

allergeenextracten uit de reeks graspollen, boompollen, huisstof-

mijten en katepitheel. Deze extracten dienen apart en niet in één

mengsel te worden toegediend. Immuuntherapie met één aller -

geenextract, bijvoorbeeld graspollen, bij patiënten met een multi-

pele IgE-gemedieerde allergie voor inhalatieallergenen, levert

weinig effect op. Immuuntherapie sorteert waarschijnlijk het

meeste effect bij een niet al te lange ziekteduur.

Het is nog steeds niet duidelijk waarop het verbeterend effect van

immuuntherapie berust. In de literatuur is een groot aantal

immunologische veranderingen beschreven. De bepaling hiervan

behoort echter meestal niet tot de mogelijkheden van een routine-

laboratorium. Vooralsnog is waarschijnlijk de belangrijkste ver-

andering tijdens immuuntherapie het teruglopen van de late

IgE-gemedieerde huidreactie (duidelijk sterker effect dan op de

directe huidreacties). Uit sommige studies blijkt dat ook de late

longprovocatiereactie kan verminderen en dat bij langdurige

behandeling ook de bronchiale histaminedrempel kan stijgen.

De indruk bestaat dat immuuntherapie vooral effect heeft op de

IgE-afhankelijke inflammatie. Hierbij spelen T-helper-2-lymfocy-

ten een essentiële rol. Deze cellen zijn nodig voor de vorming van

specifiek IgE via interleukine-4 en bij de vorming en activatie van

eosinofiele leukocyten via interleukine-5.

Immuuntherapie zou een ‘switch’ in de populaties van de T-hel-

per-lymfocyten teweegbrengen, met als gevolg een toename van

291

T-helper-1-lymfocyten. Deze cellen onderdrukken via interferon-

gamma de activiteiten van T-helper-2-lymfocyten en daarmee

onder andere de inflammatie (te bestuderen via optreden van late

huidreacties). Naast de ‘switch’ van T-helper-2- naar T-helper-1-

lymfocyten is het de laatste jaren duidelijk geworden dat tijdens

immuuntherapie interleukine-10 wordt geproduceerd, een cyto-

kine met sterke anti-inflammatoire eigenschappen. Immuun -

therapie behelst derhalve zowel immuundeviatie (TH2 naar TH1)

als inductie van tolerantie.

Immuuntherapie is in principe niet de primaire therapie bij

patiënten met een IgE-gemedieerde allergie voor inhalatieallerge-

nen. De behandeling van atopische rinoconjunctivitis en astma is

meersporig. Vanuit allergologisch standpunt bestaat de therapie

primair uit eliminatie/vermijding van de klinisch belangrijke

allergenen. Bijvoorbeeld voor de huisstofmijt: vochtbestrijding

(ventilatie) en zo weinig mogelijk stof in de slaapkamer (gladde

vloeren, mijtwerende matras- en kussenhoezen). Ten tweede

symptomatische therapie, al of niet met preventief karakter (cro-

moglicaat, nedocromil en/of inhalatiecorticosteroïden), en ten

derde immuuntherapie met allergeenextracten. Soms wordt

gesteld dat immuuntherapie alleen dient te worden toegepast als

met alle gebruikelijke symptomatische middelen geen duidelijke

klinische verbetering kan worden bereikt. Bij patiënten met een

dermate ernstige allergie heeft immuuntherapie echter meestal

onvoldoende effect en komen ernstige algemene nevenreacties

frequent voor. En eigenlijk zou dus gesteld moeten worden dat

alleen patiënten die voldoende symptomatische onderdrukking

bereiken, in aanmerking komen voor immuuntherapie.

Soms wordt door de patiënt om immuuntherapie gevraagd

omdat hij het beu is gedurende langere tijd (meestal meer dan

één) symptomatisch geneesmiddel te moeten gebruiken. Pa tiën -

ten die immuuntherapie ondergaan, dienen jaarlijks te worden

geëvalueerd aan de hand van klachten en medicijngebruik.

Indicaties

Er dient een duidelijke, klinisch relevante IgE-afhankelijke aller-

gie te bestaan.

De klachten worden in belangrijke mate door allergeenexpositie

INTERVENTIES BIJ INHALATIEALLERGIE

PROF.DR. R. GERTH VAN WIJK, DR. H. DE GROOT

bepaald.

Eliminatiemaatregelen zijn onvoldoende effectief gebleken of zijn

niet goed mogelijk.

In de loop van enkele jaren zijn de klachten zodanig ernstig

geworden dat langdurige toediening van cromoglicaat, nedocro-

mil of lokaal corticosteroïde ter onderdrukking van de inflamma-

tie nodig is.

De patiënt is minimaal 6 jaar oud.

In het algemeen dient alleen behandeling met één of meer van de

geregistreerde extracten plaats te vinden.

Contra-indicaties

Gebruik van b-blokkers; bij deze patiënten verlopen algemene

reacties ernstiger dan anders. Bovendien kan de toediening van

adrenaline bij deze patiënten leiden tot paradoxale reacties door

overmatige b-adrenerge effecten.

Immunologische systeemziekten.

Chronische hart- of longziekten; in geval van astma is een FEV1 <

70% van de verwachte waarde ondanks adequate farmacothera-

pie een contra-indicatie.

Ten slotte dient een patiënt die niet op goede wijze aan de uitvoe-

ring van de hyposensibilisatie kan meewerken, deze vorm van

behandeling niet te ontvangen.

Hyposensibilisatie wordt niet begonnen tijdens zwangerschap.

Bij een reeds lang bestaande en goed verdragen hyposensibilisa-

tie hoeft de behandeling tijdens een later ontstane graviditeit in

het algemeen niet onderbroken te worden.

Uitvoering

Immuuntherapie dient steeds met zorg te worden uitgevoerd.

Hierbij is de medewerking van de patiënt onontbeerlijk. De the-

rapie dient alleen te worden uitgevoerd door een arts of – onder

diens directe supervisie – door een medewerker die goed op de

hoogte is van de uitvoering van immuuntherapie en de pro -

blemen die daarbij kunnen voorkomen. Ook de patiënt moet vol-

doen de mondeling en schriftelijk zijn voorgelicht. Indien

im muuntherapie door alle partijen nauwkeurig en vol zorg

wordt gevolgd, is de kans op algemene nevenreacties in het alge-

meen zeer klein. Evenwel zijn dergelijke algemene reacties nooit

292

helemaal te vermijden. Soms vindt na enkele jaren behandeling

voor het eerst alsnog een algemene reactie plaats zonder dat dui-

delijk is waardoor dat precies komt. Voorafgaand aan de maan-

delijkse injectie dient te worden nagegaan hoe de vorige injectie

is verlopen, hoe de huidige klinische toestand van de patiënt is,

of deze zijn gebruikelijke onderhoudsmedicatie heeft doorge-

bruikt, en of er recentelijk een virale luchtweginfectie of andere

aandoening is geweest waardoor de reactie op de toediening van

het allergeenextract vergroot kan zijn. Zo nodig dient de patiënt

tevoren onderzocht te worden en/of dient hij/zij vooraf een peak

flow te blazen. Indien een en ander niet optimaal is, dient men

zich af te vragen in hoeverre de patiënt kan worden ingespoten

en zo ja, of het niet verstandig is om de dosering tijdelijk te verla-

gen. Indien tot injectie besloten wordt, dient men zich te verge-

wissen van de juiste dosering, de juiste concentratie en het juiste

allergeenextract. Na de injectie dient de patiënt steeds gedurende

minimaal een halfuur in de wachtkamer te wachten. Dit geldt

voor de gehele periode waarin patiënt injecties krijgt. De patiënt

dient geïnstrueerd te zijn om te waarschuwen wanneer hij klach-

ten krijgt. Vóór het vertrek moet worden nagegaan of de patiënt

wel naar huis kan. De patiënt dient ten slotte geïnstrueerd te zijn

om bij een later optreden van een algemene reactie, waarbij

astma vaak op de voorgrond staat, meteen weer naar de arts

terug te keren voor onderzoek en zo nodig behandeling.

Patiënten met astma hebben een grotere kans op een algemene

nevenreactie dan patiënten met alleen last van rinitis. Dit geldt

vooral in de beginperiode van opdosering tot maxima-

le/optimale dosering. Derhalve dienen patiënten met astma in

principe bij en door de deskundige specialist te worden gehypo-

sensibiliseerd. Indien immuuntherapie bij een dergelijke patiënt

in de opdoseerfase en ook tijdens de onderhoudsdosering weinig

problemen oplevert, kan overwogen worden de immuuntherapie

over te dragen aan de huisarts.

Immuuntherapie voor alleen neus- en/of oogklachten kan ook

primair in de huisartspraktijk plaatsvinden.

Belangrijkste bijwerkingen

Lokale reacties worden vaak tijdens immuuntherapie gezien.

Kleine lokale reacties hebben geen klinische betekenis. Bij sterke

INTERVENTIES BIJ INHALATIEALLERGIE 293

PROF.DR. R. GERTH VAN WIJK, DR. H. DE GROOT

lokale reacties, vooral wanneer deze kort na de inspuiting ont-

staan, dient bij een volgend bezoek de dosering verlaagd te wor-

den. Sterke lokale reacties kunnen worden behandeld met natte

omslagen en eventueel oraal acetylsalicylzuur, tenzij daarvoor

een overgevoeligheid bestaat. Indien de directe reacties sterk blij-

ven, kan de patiënt voortaan minimaal 1 uur tevoren een oraal

antihistaminicum innemen.

Algemene reacties (anafylaxie). De belangrijkste bijwerking van

immuuntherapie is een algemene reactie (anafylaxie). Een derge-

lijke bijwerking kan door nauwgezette uitvoering zo veel moge-

lijk voorkomen worden (zie boven). Anafylaxie verloopt in het

algemeen ernstiger naarmate deze eerder begint. De beginsymp-

tomen zijn meestal subjectief: onwel zijn, warmtegevoel, jeuk,

angst en neiging tot collaps. Vrijwel altijd participeren bij anafy-

laxie minimaal twee orgaansystemen. Meestal treden eerst urtica-

ria en/of angioedeem op. Glottisoedeem is levensbedreigend.

Vooral bij patiënten met bronchiale hyperreactiviteit treedt bron-

chusobstructie op. Hartspierweefsel kan primair of secundair

door tensiedaling zijn aangedaan. Tensiedaling, met name shock,

is levensbedreigend, zeker als er tevens een astma-aanval ont-

staat.

Het succes van de behandeling van anafylaxie hangt in belangrij-

ke mate af van de snelle herkenning van het ziektebeeld en

prompte eerstehulpbehandeling. In principe dient als eerste

medicament epinefrine (1 ml = 1 mg) intramusculair te worden

toegediend (volwassenen 0,3-0,5 ml; kinderen 0,01-0,02 mg per

kg lichaamsgewicht).

Bij tensiedaling dient een intraveneuze lijn te worden aange-

bracht. Bij shock kan epinefrine zeer langzaam intraveneus onder

controle van het hartritme worden toegediend (1 ml epinefrine

wordt verdund in 10 ml van een fysiologische zoutoplossing,

waarvan in eerste instantie 1 ml wordt toegediend). Bij hyperten-

sie, degeneratieve hartziekten, organische hersenbeschadiging,

hyperthyreoïdie en bij gebruik van b-blokkers dient men terug-

houdend te zijn met de toediening van epinefrine. De luchtweg

dient zo veel mogelijk vrij te worden gehouden. De eerstehulpbe-

handeling wordt voortgezet met langzame intraveneuze of intra-

musculaire toediening van het antihistaminicum clemastine

(volwassenen 2 mg, kinderen 1 mg) en van een corticosteroïd met

294

het oog op de latere gevolgen van anafylaxie, bijvoorbeeld 50 mg

respectievelijk 25 mg prednisolonsuccinaat of een ander corticos-

teroïde.

Bronchospasme kan worden behandeld met inhalatie van een b-

sympathicomimeticum, bij voorkeur door middel van een aerosol

per luchtkamer of via een jetvernevelaar. Kinderen kan men desge-

wenst ook subcutaan inspuiten met een b-sympa thico mi me ti cum,

zoals salbutamol of terbutaline (0,02 mg per kg lichaams gewicht),

naast de epinefrine. Na een algemene nevenreactie dient te wor-

den nagegaan wat de mogelijke oorzaak is geweest en in hoe -

verre een dergelijke oorzaak voortaan voorkomen kan worden.

Voorts dient men bij de eerstvolgende hyposensibilisatie-injectie

de dosering te verlagen tot 1/10 of 1/5 van de vorige dosis om

daarna weer langzaam te stijgen. Bij een algemene reactie dient

de patiënt te worden beoordeeld door of terugverwezen naar

degene die de immuuntherapie heeft ingesteld met de vraag of

verdere behandeling – eventueel volgens een aangepast schema –

nog mogelijk is. Zo nodig kan men voortaan de patiënt van tevo-

ren een antihistaminicum laten innemen en/of een b2-sympathi-

comimeticum laten inhaleren.

Nieuwe ontwikkelingen

De laatste jaren zijn andere toedieningsvormen van immuunthe-

rapie meer in de belangstelling gekomen. Sublinguale immuun-

therapie, waarbij allergeen onder de tong wordt gebracht, en

nasale immuuntherapie, waarbij allergeen in de neus wordt ver-

stoven, is succesvol gebleken in een aantal placebogecontroleerde

studies. Met name worden veel studies naar de effectiviteit van

sublinguale immuuntherapie verricht. De meerwaarde van deze

behandeling ten opzichte van conventionele immuuntherapie en

farmacotherapie ligt potentieel in het gemak (patiënt kan het

thuis zelf doen) en het ontbreken van ernstige bijwerkingen. Deze

behandelvormen zouden nu dus geschikt zijn voor patiënten die

systemische reacties hebben ondervonden bij subcutane im -

muuntherapie of voor patiënten met een slechte compliance en

voor die patiënten die behandeling met injecties weigeren. Een

kanttekening bij deze behandelvorm is echter dat de tot op heden

gepubliceerde studies kleine patiëntenaantallen betreffen. Een

recente grote Nederlandse studie, uitgevoerd bij kinderen en ado-

INTERVENTIES BIJ INHALATIEALLERGIE 295

lescenten, liet daarentegen geen gunstig effect zien. Meer veelbe-

lovende resultaten zijn verkregen met sublinguale tabletten.

Studies met tabletten zijn overigens alleen bij volwassenen uitge-

voerd. Voorts is het immunologisch werkingsmechanisme niet

goed duidelijk. Ten slotte is niet bekend voor de lange termijn of

en hoe lang de effecten zijn.

Op het gebied van immuuntherapie zijn enkele nieuwe ontwik-

kelingen gaande. Gebleken is dat het inspuiten van allergeenfrag-

menten (peptiden) in plaats van het hele allergeen leidt tot

demping van de allergische reactie. De behandeling lijkt korter te

zijn en minder bijwerkingen te genereren omdat T-cellen direct

worden aangesproken, zonder betrokkenheid van mestcellen.

CpG, een DNA-sequentie in bacterieel antigeen, kan als adjuvans

werken bij immuuntherapie, resulterend in grotere effectiviteit van

behandeling. Door recombinantallergenen te gebruiken, worden

patiënten behandeld met zeer zuivere en relevante aller genen.

Recent onderzoek laat zien dat conventionele im muuntherapie

effectiever is als patiënten tevens worden behandeld met anti-IgE-

antistoffen. Het onderzoek naar deze nieuwe behandelvormen

verplaatst zich van het dierexperiment naar de mens. Dit bete-

kent dat op termijn nieuwe therapieën ter beschikking kunnen

komen voor de medicus practicus.


297INTERVENTIES BIJ INHALATIEALLERGIE

Tabel 1: Verkrijgbare allergeenextracten voor hyposensibilisatie

bij patiënten met een IgE-gemedieerde allergie voor inhalatie-

allergenen

Waterige extracten

ALK Pharmalgen

Waterige, aan aluminiumhydroxide geadsorbeerde extracten

ALK-Abello Alutard-SQ

ALK-depot

Ooms Allergie/Allergopharma Novo Helisen Depot

ARTU Immunovac

Depot-hal F.I.T.

Allergoïden al of niet met depotwerking

Ooms Allergie/Allergopharma Allergovit

Artu Artoïd

HAL Purethal

Artu Pollinex

Oraal/sublinguaal

ALK oral

Ooms Allergie/Allergopharma Novo helisen oraal

Oralgen sublinguaal

HAL Sublivac B.E.S.T.

ALK Grazax

(Stoppen met) roken en longziekten

Dr. J.E. Jacobs

Roken en longziekten

Zowel actief als passief roken is van invloed op het ontstaan en

het verloop van longaandoeningen. Wat betreft het ontstaan van

een aandoening wordt wel een onderscheid gemaakt tussen pre-dispositiefactoren, oorzakelijke factoren en daaraan bijdragende fac-

toren.

Bij jonge kinderen verhoogt passief roken de kans op luchtweg-

symptomen zoals hoesten, piepen en slijm opgeven. Gedurende

de eerste twee levensjaren vormt passief roken een belangrijke

risicofactor, die bijdraagt aan het ontstaan van astma. Prenataal

roken van de moeder heeft een negatieve invloed op de ontwik-

keling van de longfunctie en het immuunsysteem van het kind,

waardoor de kans op astma en allergische ziekten wordt ver-

groot.

Bij volwassenen levert actief roken een bijdrage aan het ontstaan

van astma als gevolg van beroepsexpositie. Hoewel roken dus

geen oorzakelijke factor is voor het ontstaan van astma, kan dit

wel een oorzakelijke factor voor het optreden van exacerbaties bij

astmatici zijn. (Passief) roken behoort dan tot de uitlokkende

prikkels, een vorm van luchtverontreiniging. Vergeleken met

niet-rokende astmatici hebben volwassen astmatici die roken

meer luchtwegsymptomen en een lagere longfunctie en lijkt het

ziektebeeld meer op COPD in een vroeg stadium.

Bij COPD vormt actief roken zelfs de belangrijkste oorzakelijke

factor voor het ontstaan van de aandoening. Bij ongeveer 15%

van de rokers ontstaat COPD, waarbij een complex van geneti-

sche factoren en factoren als ras, geslacht, luchtvervuiling en

sociale status mede van invloed zijn. De meeste patiënten met

COPD hebben stevig gerookt (80 tot 90% wordt daardoor ver-

klaard). Er bestaat een duidelijke relatie tussen de totale con-

sumptie van sigaretten en de vermindering van de longfunctie.

De totale consumptie wordt ook wel uitgedrukt in pakjaren: aan-

tal jaren dat men heeft gerookt x het aantal pakjes sigaretten per

dag. Bij shag kan men als vuistregel hanteren dat een pakje shag

voor twee pakjes sigaretten telt. Bij niet-rokers daalt vanaf een

leeftijd van 35 jaar de longfunctie gemiddeld 25 tot 30 ml per jaar.

Bij rokers met COPD verloopt die daling veel sneller. Een langja-

rige studie in Amerika (Lung Health Study) toonde aan dat het

zinvol is te stoppen met roken, ook op latere leeftijd. Bij een deel

van de onderzoekspopulatie uit de Lung Health Study trad zelfs

een verbetering van de longfunctie op.

Figuur 1 laat zien dat stoppen met roken de dalingscurve van de

longfunctie minder steil doet zijn en van invloed is op de mortali-

teitsprognose.

Figuur 1: Dalingscurve bij stoppen met roken

Effectieve stopmanieren

Roken kan een zekere mate van steroïdresistentie bij astmapa-

tiënten teweegbrengen en daarom vormt stoppen met roken bij

rokende astmatici een belangrijke behandelinterventie. Bij roken-

de patiënten met COPD is het zonder meer de belangrijkste

behandelinterventie. Bij verstokte rokers, die ondanks hun symp-

ROKEN 299

tomen doorgaan met roken, is dit een moeizame aangelegenheid.

Het gaat in feite om een verandering van gedrag, waar fysieke en

psychische verslavingscomponenten deel van uitmaken.

Fysieke verslaving Over fysiologische processen van de verslaving aan roken is het

laatste woord nog niet gezegd. De nicotineafhankelijkheid heeft

invloed op onder meer lichaamstemperatuur en hartritme. Roken

verhoogt het hartritme. Ook ontwenningsverschijnselen differen-

tiëren met de mate van fysieke afhankelijkheid; bijvoorbeeld ern-

stig verslaafden ondervinden na het stoppen gemiddeld een

daling van de lichaamstemperatuur.

Met behulp van een tweetal vragen die zijn afgeleid van de tole -

rantievragenlijst van Fagerström kan de fysieke afhankelijkheid

van nicotine worden gemeten: 1 Hoeveel tabak rookt u gemid-

deld per dag? en 2 Rookt u ’s morgens binnen dertig minuten

nadat u wakker bent geworden? Een positief antwoord op de

laatste vraag en het roken van meer dan twintig sigaretten per

dag vormen een duidelijke indicatie voor nicotineverslaving.

Psychische verslavingIn de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4e

uitgave) wordt roken als een verslavingsziekte gekenmerkt. De

psychische verslaving heeft cognitieve en motivatiekenmerken.

De cognities betreffen opvattingen dat de functies van het roken

positief zijn of de opvatting dat het roken meer voordelen biedt

dan nadelen. Opvattingen over de positieve functies van het

roken versterken de rookmotivatie en dit wordt ondersteund

door een cognitieve toestand die positieve informatie over het

stoppen buitensluit.

De fysieke en psychische verslaving maken dat men het gevoel

van controle over het rookgedrag kwijtraakt, terwijl dat controle-

besef een essentiële factor is bij de stopmotivatie en feitelijke

stoppogingen. Het belang van het voorkomen dat er een psycho-

fysische verslaving ontstaat, moge duidelijk zijn. Primaire pre-

ventie, het bevorderen van een gezonde leefstijl, wordt onder

andere via Stivoro (Stichting Volksgezondheid en Roken) nage-

streefd.

DR. J.E. JACOBS300

ROKEN 301

Zoals bij andere verslavingsvormen is ook bij nicotineverslaving

de coldturkeymethode (niet geleidelijk afbouwen, maar meteen

volledig stoppen) de meest aanbevolen ontwenningsmethode.

Gedragsverandering

Verschillende theoretische veranderingsmodellen benadrukken

andere aspecten van de verslavings- en stopproblematiek. Sinds

1991 wordt er in navolging van Prochaska c.s. steeds vaker een

fasemodel van bereidheid tot verandering gehanteerd. Dit trans-

theoretische model wijst op de noodzaak van het afstemmen van

de interventies op de motivaties van patiënten om te stoppen met

roken en verdeeld deze in:

ongemotiveerd: de patiënt denkt er niet over de komende vijf

jaar te stoppen

precontemplatie: de patiënt denkt erover te stoppen, maar niet

binnen zes maanden

contemplatie: de patiënt wil niet nu stoppen, maar wel bin-

nen zes maanden

preparatie: de patiënt wil binnen een maand gaan stop-

pen

actie: de patiënt doet een stoppoging

volhouden: de patiënt probeert terugval te voorkomen

De sinds een aantal jaren onder huisartsen verspreide Minimale

Interventie Strategie (MIS) maakt ook gebruik van dit model. In

de klinische praktijk is een wat grovere classificatie (ongemoti-

veerd – bereid tot stoppen – bezig met een stoppoging) vaak

beter in de routinezorg in te bouwen.

Andere theoretische modellen zoals het Health Believe Model of

het Attitude/Sociale Invloed/Eigen Effectiveitsmodel benadruk-

ken dat de stopmotivatie wordt bepaald door zowel uitkomstver-

wachtingen als sociale beïnvloeding/normen en de perceptie die

men heeft over het zelf goed kunnen uitvoeren van bepaalde

taken. Door deze modellen wordt de aandacht gevestigd op de

rol van verwachtingen omtrent het eigen kunnen, de inschatting

van de positieve en negatieve gevolgen van het stoppen en de

invloed van relevante andere personen. Stopinterventies kunnen

op verschillende manieren inspelen op deze afzonderlijke aspec-

ten, bijvoorbeeld door voorlichting, mentale en gedragsoefe -

ningen, betrekken van de familie bij de stoppoging. Andere

modellen benadrukken weer de rol van stress en gewoontevor-

ming (toediening van roken als een positieve stimulus, de wer-

king van dopamine).

Het proces van gedragsverandering bij rokers in de richting van

stoppen is dus een complexe zaak; succesvolle stop-rokeninter-

venties richten zich vaak tegelijk op meerdere facetten van dat

proces. Daarbij komt nog dat patiënten met COPD ouder zijn en

een lagere sociaaleconomische status hebben dan de gemiddelde

roker. Professionele interventies zullen ook hiermee rekening

moeten houden.

Professionele interventies

Wat kunnen artsen en andere (para)medische professionals doen

aan het rookgedrag van hun patiënten?

Allereerst iets dat voor de hand ligt, maar waar weinig aandacht

aan wordt geschonken: zelf het goede voorbeeld geven en niet

roken. De eigen effectiviteit (geloof in eigen kunnen) van de pro-

fessional speelt een rol in het succes van de stopinterventie.

Professionals die zijn gestopt met roken hebben een bijkomend

voordeel: zij zijn ervaringsdeskundigen die de patiënten beter

kunnen begeleiden bij hun stoppogingen.

De interventies die zorgprofessionals kunnen toepassen, worden

vaak onderverdeeld in gedragsmatige en fysieke (farmacologi-

sche en anderszins) interventies. In 2004 verscheen de landelijke

richtlijn ‘Behandeling van tabaksverslaving’ (o.m. in te zien op de

website van het CBO, www.cbo.nl), waarin zo veel mogelijk

wetenschappelijk bewijs verzameld is over de effectiviteit van

gedragsmatige en farmacologische professionele ondersteuning

en over het effect van zelfhulpmaterialen voor het stoppen met

roken van patiënten. In de richtlijn is ook gekeken naar diverse

zorgsettings en naar diverse patiëntcategorieën, waaronder

patiënten met luchtwegaandoeningen.

Gedragsmatige interventies. Hierbij wordt meestal een onder-

scheid gemaakt in intensiteit en in vorm. In navolging van diver-

DR. J.E. JACOBS302

ROKEN 303

se internationale richtlijnen werd voor dit onderscheid in de

Nederlandse richtlijn eveneens gebruik gemaakt van de vijf A’s.

– Ask (aandacht: systematisch en bij voorkeur jaarlijks vragen of

iemand een roker is).

– Advise (advies: adviseer de patiënt nadrukkelijk te stoppen).

– Assess (stel de bereidheid tot stoppen vast).

– Assist (assisteer: help de patiënt bij de stoppoging).

– Arrange (arrangeer follow-up om terugval in rookgedrag te

voorkomen).

Eenmalige, korte adviezen in een gewoon zorgcontact leveren

ongeveer 2% meer stoppers op. Naarmate er meer A’s in de inter-

ventie zitten, leidt deze tot meer succesvolle stoppers. Een korte

ondersteunende interventie van meer dan een contact leidt

gemiddeld tot een verschil van ruim 4% stoppers vergeleken met

geen ondersteuning. Tot de korte ondersteunende interventies

worden in Nederland de zogenaamde MIS’en gerekend (Mini -

male Interventie Strategieën, waaronder de H-Mis voor de huis-

artspraktijk). Toevoeging van zelfhulpmiddelen aan een advies

leidt nauwelijks tot betere resultaten. Follow-upconsulten leiden

tot betere stopresultaten, maar het is niet bewezen dat toevoeging

van telefonische follow-up na consulten iets extra’s oplevert.

Hoe langer of intensiever de interventie is, of hoe meer contacten

er zijn, des te groter het aantal stoppers is. Groepsprogramma’s

en individuele counseling zijn het meest effectief in het onder-

steunen bij het stoppen met roken. Er is geen bewijs dat groeps-

programma’s effectiever zijn dan individuele counseling of

omgekeerd.

Ook bij telefonische counseling (de zogenaamde hulplijnen die

actief kunnen worden aangeboden of reactief op aanvraag van de

patiënt) geldt de dosis-responsrelatie: hoe intensiever en hoe

vaker het contact des te meer resultaat. Bij acht of meer sessies

wordt het meeste succes geboekt. Daarom wordt in de richtlijn

gepleit voor het aanbod van de intensiefst mogelijke vorm van

ondersteuning en – waar dat niet mogelijk is – voor een stapsge-

wijze benadering van minder naar meer intensief, afhankelijk

van de behoefte van de patiënt. Intensieve interventies zijn met

name ook effectief gebleken bij patiënten die zijn opgenomen in

een ziekenhuis.

Er is een beperkt bewijs dat op de individuele patiënt afgestemd

voorlichtingsmateriaal effectiever is dan standaardvoorlichtings-

materiaal. Ook adviezen van verpleegkundigen en andere door

hen gepleegde interventies vergroten de kans op stoppen.

Aversietherapie en hypnotherapie zijn niet effectief gebleken.

Farmacologische interventies: onder te verdelen in nicotinever-

vangingsproducten, bupropion, nortryptiline, clonidine en het

recent op de markt gebrachte varenicline.

Nicotinevervangingsproducten zijn de afgelopen jaren in ver-

schillende vormen op de markt gekomen en rechtstreeks door de

patiënt bij de apotheek te verkrijgen: kauwgum, pleisters, spray,

inhalators, tabletten. Uit reviews blijkt dat alle effectief zijn als

hulpmiddel bij het stoppen met roken. De keuze voor het middel

kan worden gebaseerd op de voorkeur van de patiënt.

Bupropion en nortryptiline zijn ook effectief en zijn beide alleen

op doktersrecept verkrijgbaar. Bupropion was oorspronkelijk een

antidepressivum, maar is nu als stop-rokenmiddel geregistreerd,

Het middel is met name in combinatie met een gedragsmatige

interventie effectief bij diverse patiëntencategorieën. Bij het anti-

depressivum nortryptiline lijkt het niet veel uit te maken of het

middel gecombineerd wordt met een meer of minder intensieve

gedragsmatige interventie.

Clonidine is bruikbaar als tweedelijnsmedicatie bij het stoppen

met roken (intensieve medische supervisie is noodzakelijk om de

geschikte dosis te titreren en de eventuele bijwerkingen te moni-

toren).

Varenicline is een partiële nicotinereceptoragonist en recent als

stop-rokenmiddel geregistreerd op basis van twee studies waarin

de effectiviteit werd aangetoond.

NB. Anxiolytica zijn niet effectief gebleken. Overige onderzochte

fysieke verslavingsinterventies zijn acupunctuur en zilveracetaat.

Beide interventies bleken niet effectief te zijn.

Wat betekent effectief, dat wil zeggen hoeveel mensen stoppen er

als gevolg van de toegepaste professionele interventies? Zoals bij

andere verslavingen zijn ook hier bescheiden verwachtingen op

hun plaats. In de eerste drie maanden na de stopdatum vindt de

DR. J.E. JACOBS304

ROKEN 305

meeste terugval in het oude gedrag plaats. Om een goed beeld

van het stoppen te krijgen, wordt de abstinentie daarom veelal

gemeten zes of twaalf maanden na de interventie. Abstinentie

kan worden onderscheiden in puntprevalentie (= gestopt op het

meetpunt) en continue abstinentie (= gestopt gedurende de gehe-

le periode). Om enkele indicaties te geven: de MIS bij huisartsen

in Nederland leverde na een jaar een puntprevalentie van 13,4%

op en een continue abstinentie van 8,2%. Voor een intensief

groepsprogramma van negen bijeenkomsten, ondersteund door

verpleegkundigen was dit respectievelijk 14,8 en 7%. Bij nicotine-

substitutie worden puntprevalenties van 13 tot 24% gemeld. Deze

globale indicaties zijn niet gedifferentieerd voor de populatie

(patiënten of gezonde rokers), de mate van nicotineverslaving en

de motivatiefase. In enkele studies over interventies met antide-

pressiva worden puntprevalentiecijfers genoemd van 30,3%

respectievelijk 35,5% (bij een combinatie van antidepressivum en

nicotinesubstitutie). Deze studies over de antidepressiva zijn echter

alle gedaan bij gemotiveerde, gezonde rokers. Sommige combina-

ties van effectief gebleken strategieën kunnen hogere stopcijfers

opleveren. Ook interventies die door meerdere professionals

tegelijk worden gegeven, blijken hogere stopcijfers op te leveren.

Specifieke interventies voor patiënten met longziekten

De afgelopen jaren zijn enkele Nederlandse studies verschenen

waarin interventies specifiek voor COPD-patiënten zijn onder-

zocht.

Uit een trial bij patiënten met COPD bleek dat bupropion op de

korte termijn (na 26 weken) effectief is vergeleken met een place-

bo, echter na twaalf maanden is het verschil niet meer statistisch

significant.

Een studie waarin een geïntensiveerde MIS (SMOCC) bij COPD-

patiënten in de huisartspraktijk werd toegepast, leverde een ver-

dubbeling van het aantal stoppers op vergeleken met gewone

zorg (12-maands zelfgerapporteerde puntprevalentie van ruim

14,4 versus 7,4%, na biochemische verificatie daalden de cijfers

tot respectievelijk 8,6 en 4,1%). In de studie werden zowel gemo-

tiveerde als ongemotiveerde patiënten meegeteld.

Een andere trial onderzocht de poliklinische RookStopTherapie:

een combinatie van intensieve counseling in individuele en

groepsbijeenkomsten + verstrekking van bupropion, eventueel

aangevuld met nicotinevervanging. Deze aanpak werd vergele-

ken met de L-MIS, de minimale interventiestrategie voor longpa-

tiënten. Alleen gemotiveerde patiënten werden ingesloten. Na

een jaar bleek de geverifieerde continue abstinentie 19% voor de

intensieve aanpak en 9% voor de L-MIS.

Voor een uitgebreid overzicht van de effectiviteit van diverse

interventies bij longpatiënten kan de in 2004 verschenen Richtlijn

Ketenzorg COPD worden geraadpleegd. Globaal kan gesteld

worden dat combinaties van interventies, die bij ‘gezonde rokers’

effectief zijn gebleken, met een bepaalde intensiteit ook en met

name bij patiënten met longziekten dienen te worden toegepast.

HulpmiddelenH-MIS: een combinatie van voorlichting, advies door een huisarts

tijdens de gewone zorgverlening, individuele counseling en far-

maceutische interventie. Onderdelen van de interventie:

– registratie van rook- en verslavingsstatus;

– nagaan van de motivatie tot stoppen + verhogen van de moti-

vatie (bespreking nadelen van roken en voordelen van stop-

pen, weerleggen van excuses);

– inventarisatie en bespreking van de barrières tot stoppen, leve-

ren van informatie (folders, gids, verwijzen naar cursussen);

– maken en vastleggen van een stopafspraak;

– voorschrijven van farmaceutische hulpmiddelen en verstrek-

ken van voorlichtingsmateriaal;

– nazorg door middel van vervolgafspraken of telefonisch con-

tact.

NHG en LHV hebben hiervoor een gedetailleerd deskundig-

heidsbevorderingspakket uitgebracht.

Een kaart voor het registreren van de interventie wordt meegele-

verd. Er is een van de MIS afgeleid protocol voor de huisartsge-

neeskundige behandeling van patiënten met COPD (SMOCC),

waarbij met name aandacht is voor de follow-up door de prak-

tijkondersteuner of -assistente. Een aangepaste MIS voor longart-

sen en longverpleegkundigen (L-MIS) is via Stivoro te verkrijgen.

DR. J.E. JACOBS306

ROKEN 307

Herhaaldelijk gebruik van de resultaten van longfunctiemetingen

bij patiënten met longziekten tijdens het ondersteuningsproces

kan een extra stimulans vormen om te stoppen.

Folders, videobanden en zelfhulpgidsen: behalve algemeen materiaal

verstrekken Stivoro en de farmaceutische industrie enkele voor-

lichtingsmaterialen die specifiek zijn gericht op patiënten met

longziekten.

Cursussen door kruisverenigingen en GGD’en. Naar deze groeps -

programma’s kan verwezen worden.

Farmacologische middelen: zie onder farmacologische interventies.

Extra aandachtspunten bij COPD

In het taalgebruik en de wijze van voorlichting moet rekening

worden gehouden met de gemiddeld hogere leeftijd en lagere

sociaaleconomische status van de patiënten met COPD.

Een extra barrière bij COPD-patiënten vormt de verergering van

de symptomen (hoesten) in de eerste paar weken na het stoppen.

Overzichtstabel stop-rokenmedicatie*generieke naam dosering

bupropion behandeling starten terwijl de patiënt nog rookt

begindosering: 150 mg 1 dd gedurende 6 dagen;

oplopend tot 150 mg 2 dd; tussen twee opvolgende

doseringen ten minste een interval van 8 uur in acht

nemen

behandelduur: 7-9 weken

varenicline behandeling starten 7 dagen voor stopdatum

dag 1 t/m 3: 1 dd 0,5 mg

dag 4 t/m 7: 2 dd 0,5 mg

dag 8 t/m eind van de therapie: 2 dd 1 mg

patiënten met ernstige nierproblemen: 1 dd 1 mg

Duur: 12 weken, eventueel te verlengen met 12 weken

nicotine (substitutie) pleisters, verkrijgbaar in drie verschillende doseringen,

voor 24 uursgebruik of ’s nachts

tabletten: 1, 2 en 4 mg

microtabs: 2 mg

Niet geregistreerd als stop-rokenmedicatie, maar mogelijk effectief

nortriptyline dosering: 75 tot 100 mg per dag

clonidine afstemming van de orale dosering op individuele

tolerantie en/of gewicht, variërend van 0,15 mg/dag

tot 0,45 mg/dag voorafgaande aan de stopdag

transdermale doseringen: van 0,1 tot 0,3 mg/dag

* Bij alle genoemde middelen kunnen bijwerkingen optreden.

DR. J.E. JACOBS308

ROKEN 309

contra-indicaties

manifeste epilepsie of een (voor)geschiedenis van convulsies

tumor van het centraal zenuwstelsel

anorexia nervosa of boulimia in de anamnese

abrupte onthouding van alcohol of benzodiazepinen

allergie voor vareniclinetartraat

zwangerschap/lactatie

lactatie, recent hartinfarct of CVA, angina pectoris, hartritmestoornissen,

chronische huidaandoeningen (bij pleisters) en overgevoeligheid voor

nicotine

herstelfase van een myocardinfarct

terughoudendheid is geboden bij epilepsie, organische hersenbescha-

diging, urineretentie, prostaathyperplasie, pylorusstenose, hart- en

vaataandoeningen, hyperthyroïdie, leveren nierfunctiestoornissen


ernstige bradyaritmieën (sicksinussyndroom, tweede- of derdegraads

AV-blok)

bij de behandeling van onthoudingsverschijnselen tevens: nierinsuffi-

ciëntie, hypotensie


DEEL III

Bijlagen

Geneesmiddelenoverzicht

Opbouw overzicht:

generiek: MERKNAAM [firma] (handelsvormen).

Dit overzicht is gebaseerd op het Farmacotherapeutisch Kompas 2007.

acenocoumarol: ACENOCOUMAROL [Div] (tabletten 1 mg).

acetazolamide: ACETAZOLAMIDE TABLETTEN (tablet 250 mg); DIAMOX

[Goldshield] (capsule met gereguleerde afgifte ‘Sustet’ 250 mg, 500 mg;

tablet 250 mg; (als na-zout) (inj.vl.-poeder 500 mg).

acetylcysteïne: ACETYLCYSTEÏNE BRUISTABLETTEN/GRANULAAT/

POEDERS [Div] (Bruistablet, suikervrij 200 mg, 600 mg. De bruistabletten

bevatten natrium en kunnen aspartaam bevatten 10 of 20 mg/tablet 200

mg, overeenkomend met 5,6 of 11,2 mg fenylalanine en 20 mg/ tablet 600

mg, overeenkomend met 11,2 mg fenylalanine. Granulaat, suikervrij 200

mg; in sachet à 1 g. Het granulaat bevat aspartaam 25 mg/sachet, overeen-

komend met 13,9 mg fenylalanine. Poeder 200 mg; in sachet à 1 g. Poeder,

suikervrij 200 mg; in sachet à 1 gram. Poeder, suikervrij 600 mg; in sachet à

3 g. Het suikervrije poeder bevat aspartaam 50 mg/sachet, overeen -

komend met 27,8 mg fenylalanine); BI SOLBRUIS [Boehringer Ing]

(bruistablet 600 mg); FLUIMUCIL BRUIS TABLETTEN/CAPSULES/

DRANK/GRANULAAT/ZUIGTABLETTEN [Zambon] (Bruistablet, sui-

kervrij 200 mg. De bruistablet bevat natrium 137 mg en aspartaam 20 mg

overeenkomend met 11,2 mg fenylalanine. Bruistablet, suikervrij 600 mg.

De bruistablet à 600 mg bevat natrium 147 mg en aspartaam 20 mg over-

eenkomend met fenylalanine 11,2 mg. Capsule, suikervrij 200 mg. Drank

‘Junior’ 20 mg/ml; 150 ml. Drank ‘forte’ 40 mg/ml; flacon 150 ml. De

drank ‘forte’ bevat sorbitol 120 mg/ml. Granulaat, suikervrij 200 mg; in

sachet à 1 g. Het granulaat bevat aspartaam 25 mg/sachet overeenkomend

met fenylalanine 14 mg. Zuigtablet 200 mg. De zuigtablet bevat natrium

27 mg en aspartaam 10 mg overeenkomend met fenylalanine 5,6 mg);

FLUIMUCIL INFUSIEVLOEISTOF [Zambon] (inf.vl.-concentraat 200

mg/ml; 25 ml (= 5 g).

aciclovir: ACICLOVIR INJECTIES/TABLETTEN [Div] (tablet 200 mg, 400

mg, 800 mg; tablet ‘Disper’ 200 mg, 400 mg, 800 mg; (als Na-zout) inf.-vl.-

poeder 250; concentr. voor inf.-opl. 25 mg/ml; flacon 10 ml, 20 ml); ZOVI-

RAX ORAAL [GlaxoSmithKline] (suspensie 40 mg/ml, flacon 125 ml;

tablet, dispergeerbaar 200 mg, 400 mg, 800 mg).

alteplase: ACTILYSE [Boehringer Ing] (= weefselplasminogeenactivator, rt-

pA) Inf.-vl.-poeder 20 mg; met solvens 20 ml. Inf.-vl.-poeder 50 mg; met

solvens 50 ml).

althaeastroop: ALTHAEASTROOP [SAN] (Stroop; 100 ml, 250 ml. Bevat per

ml: althaeawortel 5,5 mg, zoethoutwortelstroop 22,1 mg, tijmkruid 16,6

GENEESMIDDELENOVERZICHT314

mg, anijsspiritus 10,4 mg, conserveermiddel methylparabeen. Bevat

tevens saccharose 819 mg/ml).

amantadine: SYMMETREL [Novartis] (hydrochloride) (capsule 100 mg).

amfotericine B lipidencomplex: ABELCET [Elan] (in lipidencomplex) (inf.-

vl.-concentraat 5 mg/ml; flacon 20 ml).

amfotericine B lipisomaal: AMBISOME [Gilead] (in liposomen) (Poeder

voor inf.-vl. 50 mg, flacon. Bevat 900 mg saccharose)

amfotericine B oraal: FUNGIZONE SUSPENSIE/TABLETTEN/ZUIG -

TABLETTEN [BMS] (orale suspensie 100 mg/ml; 40 ml; tablet 100 mg;

zuigtablet 10 mg).

amikacine: AMUKIN [B-MS] (als sulfaat) inj.vl. 50 mg/ml; ampul 2 ml,

inj.vl. 250 mg/ml; ampul 2 ml. Bevat natriumbisulfiet); AMIKACINE

[Div] (als sulfaat) Inj.vl. 250 mg/ml; flacon 2 ml. Bevat natriumbisulfiet).

amoxicilline: AMOXICILLINE CAPSULE/DRUPPELS/INJECTIES/ SUS-

PENSIE/TABLETTEN [Div] (als trihydraat) (Capsule 250 mg, 375 mg, 500

mg. Poeder voor druppelvloeistof, suikervrij 100 mg/ml; 20 ml. Poeder

voor suspensie, suikervrij 25 mg/ml; 100 ml. Poeder voor suspensie, suik-

er vrij 50 mg/ml; 100 ml. Tablet ‘Disper’ 250 mg, 375 mg, 500 mg, 750 mg,

1000 mg. Bevat aspartaam. Tablet ‘Disper’ 250 mg, 375 mg, 500 mg, 750

mg. Zonder aspartaam. (als Na-zout) Poeder voor injectievloeistof 250 mg,

500 mg, 1000 mg. Bevat per 100 mg poeder 5,98 mg natrium).

amoxicilline/clavulaanzuur: AMOXICILLINE/CLAVULAANZUUR SUS-

PENSIE/TABLETTEN [Div] (Inj.-vl.-poeder ‘500/50’; flacon. Bevat per fla-

con: amoxicilline (als Na-zout) 500 mg, clavulaanzuur (als K-zout) 50 mg.

Inj.-vl.-poeder ‘500/100’; flacon. Bevat per flacon: amoxicilline (als Na-

zout) 500 mg, clavulaanzuur (als K-zout) 100 mg. Inj.-vl.-poeder

‘1000/100’; flacon. Bevat per flacon: amoxicilline (als Na-zout) 1000 mg,

clavulaanzuur (als K-zout) 100 mg. Inj.-vl.-poeder ‘1000/200’; flacon.

Bevat per flacon: amoxicilline (als Na-zout) 1000 mg, clavulaanzuur (als

K-zout) 200 mg. Inf.-vl.-poeder ‘2000/200’; flacon. Bevat per flacon:

amoxicilline (als Na-zout) 2000 mg, clavulaanzuur (als K-zout) 200 mg.

Poeder voor orale suspensie; 100 ml. Bevat per ml: amoxicilline (als trihy-

draat) 25 mg, clavulaanzuur (als K-zout) 6,25 mg. Poeder voor orale sus-

pensie (forte); 100 ml. Bevat per ml: amoxicilline (als trihydraat) 50 mg,

clavulaanzuur (als K-zout) 12,5 mg. Tablet ‘500/125’. Bevat per tablet:

amoxicilline (als trihydraat) 500 mg, clavulaanzuur (als K-zout) 125 mg.

Tablet ‘875/125’. Bevat per tablet: amoxicilline (als trihydraat) 875 mg, cla-

vulaanzuur (als K-zout) 125 mg. Tablet ‘250/62,5’, dispergeerbaar. Bevat

per tablet: amoxicilline (als trihydraat) 250 mg, clavulaanzuur (als K-zout)

62,5 mg. Tablet ‘500/125’, dispergeerbaar. Bevat per tablet: amoxicilline

(als trihydraat) 500 mg, clavulaanzuur (als K-zout) 125 mg. Tablet

‘875/125’, dispergeerbaar. Bevat per tablet amoxicilline (als trihydraat) 875

mg, clavulaanzuur (als K-zout) 125 mg); AUGMENTIN [GlaxoSmith

Kline] (Poeder ter bereiding van druppels; 30 ml. Bevat per ml: amoxicil-

GENEESMIDDELENOVERZICHT 315

line (als trihydraat) 100 mg, clavulaanzuur (als K-zout) 12,5 mg. Inj.-vl.-

poeder ‘500/50’; flacon. Bevat per flacon: amoxicilline (als Na-zout) 500

mg, clavulaanzuur (als K-zout) 50 mg. Inj.-vl.-poeder ‘500/100’; flacon.

Bevat per flacon: amoxicilline (als Na-zout) 500 mg, clavulaanzuur (als K-

zout) 100 mg. Inj.-vl.-poeder ‘1000/100’; flacon. Bevat per flacon: amoxi -

cilline (als Na-zout) 1000 mg, lavulaanzuur (als K-zout) 100 mg.

Inj.-vl.-poeder ‘1000/200’; flacon. Bevat per flacon: amoxicilline (als Na-

zout) 1000 mg, clavulaanzuur (als K-zout) 200 mg. Inf.-vl.-poeder

‘2000/200’; flacon. Bevat per flacon: amoxicilline (als Na-zout) 2000 mg,

clavulaanzuur (als K-zout) 200 mg. Suspensie; 100 ml. Bevat per ml:

amoxicilline (als trihydraat) 25 mg, clavulaanzuur (als K-zout) 6,25 mg.

Suspensie forte; 100 ml. Bevat per ml: amoxicilline (als trihydraat) 50 mg,

clavulaanzuur (als K-zout) 12,5 mg. Tablet ‘500/125’. Bevat per tablet:

amoxicilline (als trihydraat) 500 mg, clavulaanzuur (als K-zout) 125 mg.

Tablet ‘875/125’. Bevat per tablet: amoxicilline (als trihydraat) 875 mg, cla-

vulaanzuur (als K-zout) 125 mg. De poeders voor infusie- en injectievloei-

stof bevatten 39,1 mg natrium per 500 mg amoxicilline en 20 mg kalium

per 100 mg clavulaanzuur. De druppels en suspensies bevatten 12,5 mg

aspartaam (overeenkomend met 7 mg fenylalanine) per 5 ml); FORCID

[Astellas] (Tablet ‘250/62,5’. Bevat per tablet: amoxicilline (als trihydraat)

250 mg, clavulaanzuur (als K-zout) 62,5 mg. Tablet ‘500/125’. Bevat per

tablet: amoxicilline (als trihydraat) 500 mg, clavulaanzuur (als K-zout) 125

mg); AMOCLAN [Katwijk] (Tablet ‘500/125’. Bevat per tablet: amoxicil-

line (als trihydraat) 500 mg, clavulaanzuur (als K-zout) 125 mg).

atovaquon: WELLVONE [GlaxoSmithKline] (suspensie 150 mg/ml, flacon

225 ml).

azathioprine: AZATHIOPRINE INJECTIES/TABLETTEN [Div] (Tablet 25

mg, 50 mg. (als Na-zout) Inj.-vl.-poeder 50 mg); IMURAN [GlaxoSmith

Kline] (Tablet 25 mg, 50 mg. (als Na-zout) Inj.-vl.-poeder 50 mg).

azelastine: ALLERGODIL NEVEL [Viatris] (hydrochloride) neusspray 1

mg/ml; 10 ml); OTRIVIN [Novartis] (hydrochloride) neusspray 1 mg/ml;

10 ml)

azitromycine: ZITHROMAX [Pfizer] (Poeder voor suspensie 40 mg/ml; 15

ml. De suspensie bevat saccharose 768 mg/ml. Tablet 250 mg, 500 mg);

AZITROMYCINE TABLETTEN [Div] (Tablet 250 mg, 500 mg. Poeder voor

suspensie 40 mg/ml; 15 ml).

basiliximab: SIMULEXT [Novartis] (Poeder voor i.v. infusie 10 mg; met sol-

vens 5 ml, Poeder voor i.v. infusie 20 mg; met solvens 5 m).

beclometason: BECLOMETASON DOSISAËROSOL/INHALATIEPOEDER

[Div] (dipropionaat) Dosis aerosol CFK-vrij ‘Inhalator’ 50 microg/dosis;

200 doses. Dosisaerosol CFK-vrij ‘Inhalator’ 100 microg/dosis; 200 doses.

Dosisaerosol CFK-vrij ‘Inhalator’ 250 microg/dosis; 200 doses. Inhalatie -

poeder in patroon ‘Cyclocaps’ 100 microg, 200 microg, 400 microg). QVAR

[Ivax] (dipropionaat) Dosisaerosol Extrafijn CFK-vrij ‘Inhalator’ 50


microg/dosis; 200 doses. Dosisaerosol Extrafijn CFK-vrij ‘Aerochamber

plus met masker’ 50 microg/dosis; 200 doses. Dosisaerosol Extrafijn CFK-

vrij ‘Aerochamber plus met mondstuk’ 50 microg/dosis; 200 doses.

Dosisaerosol Extrafijn CFK-vrij ‘Inhalator’ 100 microg/dosis; 200 doses.

Dosisaerosol Extrafijn CFK-vrij ‘Aerochamber plus met mondstuk’ 100

microg/dosis; 200 doses. Dosisaerosol Extrafijn CFK-vrij ‘Aero chamber

plus met masker’ 100 microg/dosis; 200 doses. Dosis aerosol Extrafijn

CFK-vrij ‘Autohaler’ 50 microg/dosis; 200 doses. Dosisaerosol Extrafijn

CFK-vrij ‘Autohaler’ 100 microg/dosis; 200 doses).

benzylpenicilline: BENZYLPENICILLINE INJECTIES [Div] (Na-zout, inj.vl.-

poeder 1 milj. IE); BENZYLPENICILIINE INJECTIES [Div] (Na-zout) (Inj.-

vl.-poeder 10 milj. IE. De flacons bevatten natrium ca. 42 mg/1.000.000 IE).

bosentan: TRACLEER [Acterlion] (als monohydraat) [Tablet omhuld 62,5

mg, 125 mg).

broomhexine: BISOLVON [Boehringer Ing] (hydrochloride) (drank ‘Elixer’

0,8 mg/ml; 125 ml; drank ‘Elixer forte’ 1,6 mg/ml; 125 ml, 250 ml, bevat

maltitol, druppelvloeistof 2 mg/ml; 40 ml, tablet 8 mg); BROOMHEXINE

DRANK/TABLETTEN (drank 0,8 mg/ml; drank ‘forte’ 1,6 mg/ml; tablet

8 mg); HOESTDRANK/-TABLETTEN BIJ VASTZITTENDE HOEST

[Healthypharm] (hydrochloride) (drank 0,8/1,6 mg/ml; tablet 8 mg).

budesonide: BUDESONIDE INHALATIEPOEDER [Div] (Dosisaërosol ‘CFK-

vrij’ 200 microg/dosis; 200 doses. Ook beschikbaar met jet-inhaler.

Inhalatiepoeder ‘Clickhaler’ 100 microg/dosis; 200 doses. Inhalatiepoeder

‘Clickhaler’ 200 microg/dosis; 200 doses. Inhalatiepoeder ‘Clickhaler’ 400

microg/dosis; 100 doses. Inhalatiepoeder ‘Easyhaler’ 200 microg/dosis;

200 doses. Inhalatiepoeder ‘Easyhaler’ 400 microg/dosis; 100 doses.

Inhalatiepoeder ‘Novolizer’ 200 microg; 200 doses. Inhalatiepoeder

‘Novolizer’ 400 microg/dosis; 100 doses. Inhalatiepoeder in patroon

‘Cyclocaps’ 200 microg, 400 microg, 800 microg); PULMICORT

[AstraZeneca] (Dosisaerosol 50 microg/dosis; 200 doses. Dosisaerosol ‘50

Nebuhaler’ 50 microg/dosis; 200 doses. Dosisaerosol 200 microg/dosis;

200 doses. Dosisaerosol ‘200 Nebuhaler’ 200 microg/dosis; 200 doses.

Inha latie poeder ‘Turbuhaler’ 100 microg/dosis; 200 doses. Inha latie -

poeder ‘Turbuhaler’ 200 microg/dosis; 200 doses. Inhala tie poeder

‘Turbuhaler’ 400 microg/dosis; 50 doses, 200 doses. Inhalatievloeistof

‘Respules’ 125 microg/ml; 2 ml. Inhalatievloeistof ‘Respules’ 250 microg/

ml; 2 ml. Inhalatievloeistof ‘Respules’ 500 microg/ml; 2 ml).

budesonide/formoterol: SYMBICORT [Astrazeneca] (Inhalatiepoeder Turbu -

haler ‘100/6’; 120 doses. Bevat per dosis formoterol(fumaraat) 6 microg,

budesonide 100 microg. Inhalatiepoeder Turbuhaler ‘200/6’; 120 doses.

Bevat per dosis formoterol(fumaraat) 6 microg, budesonide 200 microg.

Inhalatiepoeder Turbuhaler ‘400/12’; 60 doses. Bevat per dosis formote-

rol(fumaraat) 12 microg, budesonide 400 microg).

buproprion: WELLBUTRIN XR [GlaxoSmithKline] (hydrochloride) (Tablet


met gereguleerde afgifte (‘XR’), 150 mg, 300 mg); ZYBAN [GlaxoSmith

Kline] (hydrochloride) (Tablet, omhuld met gereguleerde afgifte ‘SR’ 150

mg).

carboplatine: CARBOPLATINE INJECTIES [Mayne] (Concentraat voor infu-

sievloeistof ‘Oncotain’ 10 mg/ml; flacon 5 ml, 15 ml, 45 ml, 60 ml); CAR-

BOSIN [Pharmachemie] (Concentraat voor infusievloeistof 10 mg/ml;

flacon 5 ml, 15 ml, 45 ml, 60 ml).

caspofungine: CANCIDAS [MSD] (poeder voor concentraat voor oplossing

voor i.v. infusie 50 mg, 70 mg. Bevat sucrose en mannitol).

cefaclor: CECLOR [Eurocept] (capsule 250 mg, 500 mg; poeder voor orale

suspensie 25/50 mg/ml; 100ml. Poeder voor orale suspensie 50mg/ml;

100ml. De poeders bevatten sacharose 592 mg/ml); CEFACLOR GRANU-

LAAT/TABLETTEN [Div] (als monohydraat) granulaat voor suspensie

25/50 mg/ml; 100 ml, tablet, omhuld 250/500 mg).

cefalotine: KEFLIN [Eurocept] (als Na-zout) inj.vl.-poeder 1 g, bevat 58, 2 mg

natrium).

cefamandol: MANDOL [Eurocept] (als nafaat) inj.vl.-poeder 1/2 g).

cefazoline: CEFACIDAL [BMS] (Na-zout, inj.vl.-poeder 1 g. Bevat natrium

4,83 mg/100 mg poeder); KEFZOL [Eurocept] (Na-zout) inj.vl.-poeder 1 g.

Bevat natrium 43,8 mg/100 mg poeder).

cefotaxim: CEFOTAXIM INECTIEVLOEISTOF [Div] (inj.vl.-poeder (i.m./i.v.)

500 mg, 1000 mg; inj.vl.-poeder (i.m./i.v.) 1000 mg, 2000 mg; met solvens

4/10 ml); CLAFORAN [Aventis] (als Na-zout) inj.vl.-inf.vl.-poeder

(i.m./i.v.) 250 mg, 500 mg, 1000 mg. Bevat natrium 50 mg/g).

cefpirom: CEFROM [Aventis] (als sulfaat) Inj.-vl.-poeder 1 g, 2 g. De poeders

bevatten resp. 242 mg en 484 mg natrium).

cefpodoxim: ORELOX [Aventis] (als proxetil: tablet 100 mg).

ceftazidim: FORTUM [GlaxoSmithKline] (inj.vl.-poeder i.v. 2 g; inj.vl.-poeder

i.m. of i.v. 500 mg/1 g. De poeders bevatten natrium 5,2 mg/100 mg); CEF-

TAZIDIM [Div] (als pentahydraat) Poeder voor oplossing voor injectie/

infusie 500 mg, 1 g, 2 g. De poeders bevatten natrium 5,2 mg/100 mg).

ceftriaxon: ROCEPHIN [Roche] (als di-Na-zout) Poeder voor i.v. infusie-

vloeistof 2000 mg. Poeder voor i.m. injectievloeistof 1000 mg; + 3,5 ml 1%

lidocaïneoplossing als solvens. Poeder voor i.v. injectievloeistof 500 mg;

met solvens. Poeder voor i.v. injectievloeistof 1000 mg; met solvens. De

poeders voor i.v. injectievloeistoffen bevatten natrium 8,3 mg/100 mg cef-

triaxon); CEFTRIAXON INFUSIE [DIV] als di-Na-zout) Poeder voor

oplossing voor injectie/infusie 500 mg, 1000 mg, 2000 mg. De poeder voor

oplossing voor injectie/infusie bevat natrium 8,3 mg /100 mg ceftriaxon).

cefuroxim: CEFOFIX [Hikma] (als Na-zout) inj.vl.-poeder 750, 1500 mg + 6

ml/16 ml solvens); CEFUROXIM INJECTIES [Div] (inj.vl.-poeder 750,

1500 mg); ZINACEF [Glaxo SmithKline] (als na-zout) inf.vl.-poeder

‘Infuus’ 1500 mg; inj.vl.-poeder 250 mg, 750 mg, 1500 mg. De poeders

bevatten natrium 5,6 mg/100mg).


ciclesonide: ALVESCO [Altana] (Dosisaerosol ‘Inhalator’ 80 microg/dosis;

60 doses. Dosisaerosol ‘Inhalator’ 160 microg/dosis; 60 doses. Dosis -

aerosol ‘Aerochamber plus’ met mondstuk 160 microg/dosis; 60 doses).

ciclosporine: NEORAL [Novartis] (capsule 25 mg, 100 mg. Drank 100 mg/ml;

50 ml); SANDIMMUNE [Novartis] (Concentraat voor infusievloeistof 50

mg/ml; ampul 1 ml, 5 ml. Bevat gepolyoxyethyleerd ricinus olie 650

mg/ml).

cidofovir: VISTIDE [Pfizer] (Concentraat voor infusievloeistof 75 mg/ml; fla-

con 5 ml).

ciprofloxacine: CIPROXIN [Bayer] (als lactaat) (Infusievloeistof 2 mg/ml;

flacon 50 ml, 100 ml, 200 ml. Suspensie 50 mg/ml; 107 ml. Suspensie 100

mg/ml; 107 ml. (als hydrochloride) Tablet 250 mg, 500 mg, 750 mg);

CIPROFLOXACINE [Div] (als lactaat) (Infusievloeistof 2 mg/ml; flacon

100 ml, zak 50 ml, 100 ml, 200 ml, flacon 100 ml; (als hydrochloride) Tablet

250 mg, 500 mg, 750 mg).

cisplatine: CISPLATINE INFUSIEVLOEISTOF (Concentraat voor infusie-

vloeistof 0,5 mg/ml; flacon 20 ml. Concentraat voor infusievloeistof

‘oncosafe’ 0,5 mg/ml; 20 ml, 50 ml, 100 ml. Concentraat voor infusievloei-

stof ‘oncosafe’ 1 mg/ml; 20 ml, 50 ml, 100 ml. Concentraat voor infusie-

vloeistof ‘onco-tain’ 1 mg/ml; 50 ml, 100 ml.); PLATOSIN [Pharmachemie]

(injectievloeistof 1 mg/ml; flacon 10 ml, 50 ml, 100 ml).

claritromycine: KLACID [Abbott] (granulaat voor suspensie 25/50 mg/ml;

tablet 250 mg, 500 mg; tablet met gereguleerde afgifte ‘SR’ 500 mg); CLA-

RITROMYCINE [Div] (Granulaat voor suspensie 25 mg/ml; 60 ml.

Granulaat voor suspensie 50 mg/ml; 60 ml. Tablet 250 mg, 500 mg). CLA-

ROSIP [Grünenthal] (Granulaat voor suspensie 125 mg; rietje. Granulaat

voor suspensie 187,5 mg; rietje. Granulaat voor suspensie 250 mg; rietje).

clindamycine: CLINDAMYCINE CAPSULES (capsule 150 mg, 300 mg);

CLINDAMYCINE INJECTIES (als fosfaat) (injectievloeistof 150 mg/ml;

ampul 2 ml, 4 ml. Bevat als conserveermiddel benzylalcohol); DALACIN

C [Pfizer] (als hydrochloride) (capsule 150/300 mg; (als fosfaat) injectie-

vloeistof 150 mg/ml, ampul 2 ml, 4 ml; orale suspensie (als palmitaat -

hydrochloride) 15 mg/ml; 80 ml. De injectievloeistof bevat als

conser veermiddel benzylalcohol).

clofazimine: LAMPREN [Novartis] (capsule 100 mg).

clonidine: CATAPRESAN [Boehringer Ing] (hydrochloride) (Injectievloeistof

0,15 mg. Tablet, omhuld 0,025 mg); CLONIDINE TABLETTEN [Div]

(hydrochloride) (Tablet 0,15 mg, tablet, omhuld, 0,025 mg); DIXARIT

[Boehringer Ing] (hydrochloride) (Dragee 0,025 mg).

codeïne: CODEÏNE TABLETTEN [Div] (als hydrochloride of fosfaat) (tablet

10 mg, 15 mg, 20 mg).

co-trimoxazol: BACTRIMEL [Roche] (concentraat voor infusievloeistof 96

mg/ml; ampul 5 ml, suspensie, suikervrij 48 mg/ml; 100 ml); CO-TRI-

MOXAZOL SUSPENSIE/TABLETTEN [Div] (suspensie 48 mg/ml; 100


ml; tablet, voor kinderen 120 mg. Tablet 480 mg; tablet ‘Forte’ 960 mg).

cromoglicinezuur: ALLERGOCROM COMOD NEUSSPRAY [Ursa pharm]

(di-Na-zout) (neusspray 20 mg/ml); 15 ml. per verstuiving 2,8 mg. Bevat

naEDTA); CROMOGLICINEZUUR NEUSSPRAY [Div] (di-Na-zout) neus-

spray 20 mg/ml; 30 ml. Bevat conserveermiddelen benzalkoniumchloride

en NaEDTA); LOMUSOL NEUSSPRAY [Aventis] (di-na-zout) (Neusspray

20 mg/ml; 26 ml. Per verstuiving 2,6 mg. Bevat conserveermiddelen ben-

zalkoniumchloride en NaEDTA. Neusspray ‘Forte’ 40 mg/ml; 22 ml. Per

verstuiving 5 mg. Bevat conserveermiddelen benzalkoniumchloride en

NaEDTA.). PREVALIN [Chefaro] (di-Na-zout) Neusspray 20 mg/ml; 15

ml. Per verstuiving 2,6 mg. Bevat conserveermiddelen benzalkonium -

chloride en NaEDTA. Neusspray ‘Extra sterk’ 40 mg/ml; 15 ml. Bevat

conserveermiddelen benzalkoniumchloride en NaEDTA); VIVIDRIN

NEUS SPRAY [Tramedico] (di-Na-zout) neusspray 20 mg/ml; 30 ml. Per

verstuiving 2,5 mg. Bevat conserveermiddelen benzalkoniumchloride en

NaEDTA).

cyclofosfamide: ENDOXAN [Baxter] (als 1-water) (Tablet, omhuld 50 mg.

Inj.-vl.-poeder 200 mg, 500 mg, 1000 mg).

dapson: DAPSON TABLETTEN [Div] (= diafenylsulfon) (Tablet 100 mg).

dexamethason: DEXAMETHASON CAPSULES FNA (capsule 10-40 mg, opl.

met 5 mg (Capsulae prednisoloni FNA)); DEXAMETHASON IN JECTIES/

TABLETTEN [Div] (tablet 0,5/1,5 mg; di-Na-fosfaat) Injectievloeistof voor

i.m., i.v., gelokaliseerde en s.c. injectie 5 mg/ml; ampul 1 ml. Con ser -

veermiddelen: benzylalcohol en natriumbisulfiet. (als di-Na-fosfaat)

Injectie vloeistof voor uitsluitend i.v. gebruik 20 mg/ml; ampul 1 ml. Con -

ser veermiddelen: benzylalcohol en atriummetabisulfiet); ORADEXON

[Organon] (di-Na-fosfaat) injectievloeistof voor i.m., i.v., gelokaliseerde en

s.c. injectie 5 mg/ml; tablet 1,5 mg ampul 1 ml. Tablet 1,5 mg. De injectie-

vloeistof bevat als conserveermiddelen: methyl-en propylparahydroxy-

benzoaat).

dextromethorfan: BISOLTUSSIN [Boehringer] (hydrobromide) (stroop 2

mg/ml; 125 ml, 200 ml); DAMPO BIJ DROGE HOEST [Bayer] (hydro-

bromide) (stroop 2 mg/ml; 125 ml, 200 ml); DAROLAN HOESTPRIKKEL-

DEMPEND [Heca] (als hydrobromide) (capsule met gereguleerde afgifte

‘Retard’ 29,5 mg, beat sacharose 360 mg per capsule; (hydrobromide)

stroop 1,5 mg/ml; 150 ml); DEXTROMETHORFAN STROOP [Div] (als

hydrobromide) (stroop 1,5 mg/ml; 150 ml, drank ‘SAN suikervrij’ 1,5

mg/ml, 150 ml, 300 ml); PECTOFREE [Novum Pharma] (hydrobromide)

(Stroop ‘Adult’ 1,33 mg/ml; 200 ml. Bevat sacharose 770 mg/ml. Stroop

‘Junior’ 1 mg/ml; 100 ml. Bevat sacharose 800 mg/ml); VICKS VAPO -

SIROOP [Procter&Gamble] (hydrobromide) (Stroop 1,33 mg/ml; 120 ml).

docetaxel: TAXOTERE [Aventis] (anhydraat) (inf.vl.-concentraat 40 mg/ml;

flacon 0,5 ml met solvens, flacon 2 ml met solvens. Solvens bevat 13%

ethanol)).


dornase alfa: PULMOZYME [Roche] (( recombinant humaan desoxyribonu-

clease = rhDNase) Inhalatievloeistof 1 mg/ml; 2,5 ml. 1 mg/ml komt over-

een met 1000 E/ml).

doxapram: DOPRAM [Eumedica] (hydrochloride) (infusievloeistof 2 mg/ml;

500 ml. In glucose 50 g/l).

doxorubicine: DOXORUBICINE INFUSIEVLOEISTOF [EuroCept] (hydroch-

loride) (Concentraat voor infusievloeistof 2 mg/ml; flacon 5 ml, 25 ml, 100

ml); DOXORUBIN [Pharmachemie] (hydrochloride) (Injectievloeistof 2

mg/ml; flacon 5 ml, 10 ml, 25 ml, 100 ml).

doxycycline: DOXY DISP [Pharmachemie] (als monohydraat) (tablet, disper-

geerbaar 100 mg); DOXYCYCLINE TABLETTEN [Div] (als hyclaat) (tablet

100 mg; (als monohydraat0 tablet ‘Disper’ 100 mg); VIBRAMYCIN [Pfizer]

(als hyclaat) (injectievloeistof ‘SF’ 20 mg/ml, ampul 5ml).

efedrine: EFEDRINE INJECTIES (hydrocholoride) injectievloeistof 50

mg/ml; ampul 1 ml).

epoprostenol: FLOLAN [Glaxosmithkline] (als Na-zout) (Inf.vl.-poeder

500/1500 microg; zonder solvens, met solvens 100 ml).

erlotinib: TARCEVA [Roche] (tablet 25 mg, 100 mg, 150 mg).

erytromycine: ERYTHROCINE [Abbott] (als lactobionaat) poeder voor i.v.

injectievloeistof 1000 mg; (als stearaat) tablet 250 mg); ERYTHROCINE-ES

[Abbott] (Poeder voor suspensie (kersensmaak) 25 mg/ml; 100 ml. Poeder

voor suspensie (kersensmaak) 50 mg/ml; 100 ml. De poeder 50 mg/ml

bevat sacharose 300 mg/ml. Granulaat voor suspensie 1000 mg; in sachet.

Bevat per sachet 7,2 g sacharose. Tablet, suikervrij 500 mg). ERYTROMY-

CINE INJECTIES/SACHETS/ TABLETTEN [Div] (als lactbionaat) Poeder

voor i.v. injectievloeistof 1000 mg. (als stearaat) Granulaat voor suspensie

500 mg; in sachet. Granulaat voor suspensie 1000 mg; in sachet. Tablet,

maagsapresistent 250 mg, 500 mg.).

ethambutol: MYAMBUTOL [Teofarma] (dihydrochloride) (tablet 400 mg).

etoposide: TOPOSIN [[Pharmachemie] (concentraat voor infusievloeistof 20

mg/ml, flacon 5 ml, 10 ml. Bevat tevens ethanol). VEPESID [BMS] (capsu-

le 50 mg, 100 mg; De capsule bevat als hulpstoffen methyl- en propylpara-

hydroxybenzoaat. Concentraat voor infusievloeistof 20 mg/ml; ampul 5

ml. Het concentraat bevat tevens ethanol. Conserveermiddel: benzylalco-

hol 30 mg/ml.).

famciclovir: FAMVIR Tabletten [Novartis] (tablet 125 mg, 500 mg; overeenk.

met 98,5/394,2 mg penciclovir).

feneticilline: BROXIL [GlaxoSmithKline] (als K-zout) (Capsule 250 mg, 500

mg. Stroop, suikervrij ‘Forte’ 25 mg/ml; 100 ml. De stroop bevat aspar -

taam 3 mg/ml, benzoëzuur en sorbitol 250 mg/ml).

fenoterol/ipratropium: BERODUAL [Boehringer Ing] (Dosisaërosol CFK vrij;

200 doses. Bevat per dosis ipratropium(bromide) 20 microg, feno te -

rol(hydrobromide) 50 microg. Inhalatiepoeder in patroon ‘Inhaletten’.

Bevat per patroon ipratropium(bromide) 40 microg, fenoterol(hydrobro -


mide) 100 microg).

fenoxymethylpenicilline: FENOXYMETHYLPENICILLINE [Div] (K-zout)

capsule 250 mg).

fenprocoumon: FENPROCOUMON TABLETTEN [Div] (als racemisch

mengsel (tablet 3 mg); MARCOUMAR [Roche] (als racemisch mengsel)

(tablet 3 mg).

flucloxacilline: FLOXAPEN [GlaxoSmithKline] (als Na-zout) capsule 250

mg, 500 mg; Poeder voor orale suspensie 25 mg/ml; flacon 100 ml. Poeder

voor injectievloeistof 250 mg, 500 mg, 1000 mg. Het poeder voor injectie-

vloeistof bevat natrium 48,8 mg/g. Het poeder voor orale suspensie bevat

magnesium, natriumbenzoaat en sucrose); FLUCLOXACILLINE CAPSU-

LES/ INJECTIES [Div] (capsule 250 mg, 500 mg; inj.vl.-poeder 250 mg, 500

mg, 1000 mg. Het poeder bevat natrium 48,8 mg/g).

fluconazol: DIFLUCAN [Pfizer] (Capsule 50 mg, 150 mg, 200 mg. Infusie -

vloeistof 2 mg/ml; flacon 50 ml, flacon 200 ml. Poeder ter bereiding van

suspensie 10 mg/ml; 35 ml. Poeder ter bereiding van suspensie 40 mg/ml;

35 ml. De suspensie bevat benzoëzuur als conserveermiddel); FLUCONA-

ZOL [Div] (Capsule 50 mg, 150 mg, 200 mg. Infusievloeistof 2 mg/ml; fla-

con 50 ml, flacon 100 ml, flacon 200 ml).

flunisolide: SYNTARIS [Ivax] (Neusspray 25 microg/dosis; 240 doses. Bevat

NaEDTA en het conserveermiddel benzalkoniumchloride neusspray 25

μg/dosis).

fluorouracil: FLUOROURACIL INJECTIES [Div] (als Na-zout) (Concentraat

voor infusievloeistof 50 mg/ml; flacon 5 ml, 10 ml. Injectievloeistof 50

mg/ml; flacon 5 ml, 10 ml, 20 ml, 20 ml (‘Onco-Vial’), 100 ml (‘Onco-Vial’);

FLURACEDYL [Pharmachemie] (als Na-zout) (injectievloeistof 50 mg/ml;

flacon 100 ml).

fluticason: FLIXOTIDE [GlaxoSmithKline] (propionaat) (Dosisaerosol CFK-

vrij ‘Inhalator’ 50 microg/dosis; 120 doses. Dosisaerosol CFK-vrij ‘Volu -

matic’ 50 microg/dosis; 120 doses. Dosisaerosol CFK-vrij ‘Inhalator’ 125

microg/dosis; 120 doses. Dosisaerosol CFK-vrij ‘Volumatic’ 125 microg/

dosis; 120 doses. Dosisaerosol CFK-vrij ‘Inhalator’ 250 microg/dosis; 120

doses. Dosisaerosol CFK-vrij ‘Volumatic’ 250 microg/dosis; 120 doses.

Inhalatiepoeder ‘Diskus’ 100 microg/dosis; 60 doses. Inhalatiepoeder

‘Diskus’ 250 microg/dosis; 60 doses. Inhalatiepoeder ‘Diskus’ 500 microg/

dosis; 60 doses. Inhalatievloeistof ‘Nebules’ 250 microg/ml; ampul 2 ml.

Inhalatievloeistof ‘Nebules’ 1000 microg/ml; ampul 2 ml).

fluticason/salmeterol: SERETIDE (GlaxoSmithKline) (Dosisaerosol CFK-vrij

‘25/50 Inhalator’; 120 doses. Bevat per dosis: salmeterol (als xinafoaat) 25

microg, fluticason(propionaat) 50 microg. Dosisaerosol CFK-vrij ‘25/125

Inhalator’; 120 doses. Bevat per dosis: salmeterol (als xinafoaat) 25 microg,

fluticason(propionaat) 125 microg. Dosisaerosol CFK-vrij ‘25/250 In ha -

lator’; 120 doses. Bevat per dosis: salmeterol (als xinafoaat) 25 microg, flu-


ticason(propionaat) 250 microg. Inhalatiepoeder ‘50/100 Diskus’; 60 doses.

Bevat per dosis: salmeterol (als xinafoaat) 50 microg, fluticason (pro -

pionaat) 100 microg. Inhalatiepoeder ‘50/250 Diskus’; 60 doses. Bevat per

dosis: salmeterol (als xinafoaat) 50 microg, fluticason(propionaat) 250

microg. Inhalatiepoeder ‘50/500 Diskus’; 60 doses. Bevat per dosis: salme-

terol (als xinafoaat) 50 microg, fluticason(propionaat) 500 microg).

formoterol: FORADIL [Novartis] (fumaraat) dosisaerosol ‘Inhalator’ 12

μg/dosis, 100 doses; inhalatiepoeder in capsule 12 μg); FORMOTEROL

INHALATIEPOEDER [Div] (fumaraat) Inhalatiepoeder ‘Clickhaler’ 12

microg/dosis; 60 doses. Inhalatiepoeder in capsule 12 microg; met inhala-

tor (Aerolizer). Inhalatiepoeder ‘Novolizer’ 6 microg/dosis; 60 doses.

Inhalatiepoeder ‘Novolizer’ 12 microg/dosis; 60 doses); OXIS [Astra

Zeneca] (fumaraat) Inhalatiepoeder ‘Turbuhaler’ 6 microg/dosis; 60 doses.

Inhalatiepoeder ‘Turbuhaler’ 12 microg/dosis; 60 doses).

foscarnet: FOSCAVIR [AstraZeneca] (tri-na-zout) (infusievloeistof 24 mg/ml,

flacon 250 ml).

ganciclovir: CYMEVENE [Roche] (Na-zout), inf.vl.-poeder 500 mg).

gemcitabine: GEMZAR [Lilly] (als hydrochloride) (inf.vl.-poeder 200 mg,

1000 mg).

gentamicine: GARACOL [Schering-Plough] (als sulfaat) (Bevat per implanta-

tiespons van 5×5×0,5 cm: gentamicine 32,5 mg. Implantatiespons. Bevat

per implantatiespons van 10×10×0,5 cm: gentamicine 130 mg. De implan-

tatiesponzen bevatten paardencollageen als draagsubstantie); GARAMY-

CIN [Schering-Plough] (als sulfaat) (injectievloeistof ‘Pediatrie’ 10 mg/ml;

ampul 2 ml, injectievloeistof 40 mg/ml, ampul 2 ml); GENTAMICINE

INJECTIES [Div] (als sulfaat) (injectievloeistof 10/40 mg/ml. Ampul 2

ml/2 ml, 10 ml); SEPTOPAL [Ortomed] (als sulfaat) (Kraal; ketting 60 kra-

len. Bevat per kraal: 4,5 mg gentamicine en 20 mg zirkoniumdioxide als

röntgencontrastmiddel. Ovale minikraal; miniketting 20 kralen. Bevat per

ovale kraal: 1,7 mg gentamicine en 3,9 mg zirkoniumdioxide als röntgen-

contrastmiddel. De kralen zijn met soepel polyfil staalband geregen als

(mini)ketting).

heparine: HEPARINE LEO [Leo] (als na-zout) (inj.vl. 5000 IE/ml; ampul 5

ml. De injectievloeistof bevat als conserveermiddelen benzylalcohol,

methyl- en propylparahydroxybenzoaat).

hydrocortison: HYDROCORTISON INJECTIES/TABLETTEN [Div](tablet 20

mg (als Na-succinaat); Inj.vl.-poeder voor i.m., i.v. en s.c. toediening 100

mg; met solvens 2 ml); SOLU-CORTEF [Pfizer] (als Na-succinaat) Poeder

voor injectievloeistof voor i.m. en i.v. toediening 100 mg; zonder en met

solvens 2 ml (‘Act-O-Vial’). Conserveermiddel: benzylalcohol).

hydroxychloroquine: PLAQUENIL [Sanofi] (sulfaat) Tablet, omhuld 200

mg).

ifosfamide: HOLOXAN [Baxter] (inj.vl.-poeder 500 mg, 1000 mg, 2000 mg).


imipenem/cilastatine: TIENAM [MSD] (poeder voor infusievloeistof ‘500’,

flacon 115 ml. Bevat imipenem 500 mg (als monohydraat), cilastatine 500

mg (als Na-zout). Bevat tevens 37,5 mg natrium).

influenzavaccin: INFLUVAC [Solvay Pharma]( subunit-virusvaccin) (In jec -

tie vloeistof; wegwerpspuit 0,5 ml. Bevat polysorbaat 80 en sporen van

gentamicine); VAXIGRIP [Aventis Pasteur MSD] (gesplitst virusvaccin)

Injectievloeistof; wegwerpspuit 0,5 ml. bevat neomycine, formaldehyde en

octoxynol-9).

ipratropium: ATROVENT [Boehringer Ing] (bromide) capsule ‘Inhalette’ 40

μg; dosisaerosol 20 μg/dosis, 200 doses; inhalatievloeistof ‘Unit Dose’ 125

microg/ml; flacon 2 ml; Inhalatievloeistof ‘Unit Dose’ 250 microg/ml; fla-

con 2 ml); IPRATROPIUM INHALATIEPOEDER [Div] (capsule ‘Cyclo -

caps’ 40 μg); IPRAXA [IVAX] (bromide) Inhalatie vloeistof ‘Steri-Neb’ 250

microg/ml; flacon 1 ml, 2 ml).

isoniazide: ISONIAZIDE DRANK FNA [FNA] (drank 10 mg/ml (Mixtura

isoniazidi FNA, bevat o.a. propyleenglycol en conserveermiddel methyl-

parahydroxybenzoaat); ISONIAZIDE INJECTIEVLOEISTOF FNA [FNA]

(Injectievloeistof 100 mg/ml; ampul 2 ml); ISONIAZIDE TABLETTEN

(tablet 200 mg).

itraconazol: TRISPORAL [Janssen-Cilag] (Capsule 100 mg. Concentraat voor

infusievloeistof 10 mg/ml; ampul 25 ml. Het concentraat bevat hydroxy-

propyl-b-cyclodextrine en propyleenglycol. Orale oplossing (OS) 10

mg/ml; 150 ml); ITRACONAZOL [Div] (Capsule 100 mg).

ketotifen: KETOTIFEN STROOP [Div} (als fumaraat) (stroop (suikervrij) 0,2

mg/ml) 200 ml. Bevat tevens sorbitol 3 g (5 ml). Conserveermiddelen:

methyl- en propylparahydroxybenzoaat); ZADITEN [Novartis] (als water-

stoffumaraat) Oogdruppels (0,025%) 0,25 mg/ml; 5 ml. Conserveer -

middel: benzalkoniumchloride. Oogdruppels ‘Unidose’ 0,25 mg/ml; 0,4

ml. Zonder conserveermiddel).

levocabastine: LIVOCAB Neusspray [Janssen-Cilag] (als hydrochloride)

(neusspray 0,5 mg/ml; 15 ml. Bevat conserveermiddel benzalkoniumchlo-

ride).

levofloxacine: TAVANIC [Aventis] (inf.-vl. 5 mg/ml; flacon 50 ml, 100 ml,

(als hemihydraat) tablet, omhuld 250/500 mg).

linezolid: ZYVOXID TABLETTEN [Pfizer] (tablet, omhuld 600 mg). ZY -

VOXID INTRAVENEUS [Pfizer] (i.v. inf.-opl. 2 mg/ml; 300 ml, bevat per

ml: glucose 45,7 mg, natrium 0,13 mg).

medroxyprogesteronacetaat: DEPO-PROVERA ‘500’ [Pfizer] (acetaat) (injec-

tievloeistof 150 mg/ml; ampul 3,3 ml); MEDROXYPROGESTERON

TABLETTEN [Div] (tablet 100 mg, 250 mg, 500 mg); PROVERA TABLET-

TEN 100 mg, 200 mg, 250 mg, 500 mg [Pfizer] (tablet 100 mg, 200 mg, 250

mg, 500 mg).

meloxicam: MELOXICAM TABLETTEN [Div] (tablet 7,5 mg, 15 mg); MOVI-


COX [Boehringer Ing] (tablet 7,5/15 mg; zetpil 15 mg).

mercapto-ethaansulfonzuur: MISTABRON [UCB] (inh.vl. 200 mg/ml; 1 ml,

3 ml).

meropenem: MERONEM [AstraZeneca] (als trihydaat) inj.vl.-poeder (i.v.)

500 mg, 1000 mg.

methotrexaat: EMTHEXATE [Pharmachemie] (Als Na-zout) (Injectievloeistof

‘PF’ 2,5 mg/ml; flacon 2 ml. Injectievloeistof ‘PF’ 5 mg/ml; flacon 3 ml.

Injectievloeistof ‘PF’ 25 mg/ml; flacon 2 ml, 10 ml, 20 ml, 40 ml.

Injectievloeistof ‘PF’ 100 mg/ml; flacon 10 ml, 50 ml.); METHOTREXAAT

TABLET [Div] (tablet 2,5 mg, 10 mg); METOJECT [Medac] (als Na-Zout)

(Injectievloeistof 10 mg/ml; wegwerpspuit 1 ml, 1,5 ml, 2 ml, 2,5 ml).

methylprednisolon: DEPO-MEDROL [Pfizer] (acetaat) Injectievloeistof voor

uitsluitend i.m. en gelokaliseerde injectie en rectale toediening 40 mg/ml;

ampul 1 ml, 5 ml, wegwerpspuit 1 ml); SOLU-MEDROL [Pfizer] (als Na-

succinaat) (Injectievloeistof voor i.m. en i.v. toediening 40 mg/ml; met sol-

vens 1 ml (‘Act-O-Vial’). Conserveermiddel: benzylalcohol. Inf.vl.-poeder

125 mg; met solvens 2 ml (‘Act-O-Vial’). Conserveermiddel: benzylalcohol.

Inj.vl.-poeder 500 mg, 1 g. Conserveermiddel: benzylalcohol).

minocycline: MINOCYCLINE TABLETTEN [Div] (als hydrochloride) (tablet,

omhuld 50/100 mg).

mometasone: NASONEX [Schering-Plough] (furoaat) (Neusspray 0,5 mg/g;

18 g (140 doses). 50 microg per verstuiving. Bevat benzalkoniumchloride).

montelukast: SINGULAIR [MSD] (Na-zout) (kauwtablet ‘Kleuter’ 4 mg;

kauwtablet ‘Junior’ 5 mg, de kauwtabletten bevatten aspartaam respectie-

velijk overeenkomend met 0,674 mg en 0,842 mg fenylalanine; tablet 10

mg).

morfine: MORFINE (drank/injecties/zetpillen FNA); (hydrochloride)

(Drank 1 mg/ml; 200 ml. Drank 5 mg/ml; 100 ml. Drank 20 mg/ml; 100

ml. De dranken bevatten alcohol 9,6% en cognac-essence (Mixtura morp-

hini FNA). Injectievloeistof voor epidurale toediening 5 mg/ml; cassette

50 ml, 100 ml. Injectievloeistof voor epidurale toediening 20 mg/ml; cas-

sette 50 ml, 100 ml. Injectievloeistof voor epidurale toediening 20 mg/ml;

flacon 100 ml. Zetpil 10 mg, 20 mg, 50 mg. (Suppositoria morphini FNA));

MORFINE INEJCTIES [Div] (hydrochloride) (Injectievloeistof 10 mg/ml;

ampul 1 ml, 10 ml. Injectievloeistof 20 mg/ml; ampul 1 ml, 5 ml); ORA -

MORPH [L.Molteni] (sulfaat) Drank 2 mg/ml; 100 ml. Drank ‘Unit-Dose’

2 mg/ml; flacon 5 ml. Drank 20 mg/ml; 20 ml. Drank ‘Unit-Dose’ 6

mg/ml; flacon 5 ml. De drank 20 mg/ml bevat 1,25 mg morfine per drup-

pel).

morfine retard: KAPANOL [GlaxoSmithKline] (sulfaat) (capsule met geregu-

leerde afgifte 20 mg, 50 mg, 100 mg); MORFINE RETARDTABLETTEN

(sulfaat) (tablet met gereguleerde afgifte 10 mg, 30 mg, 60 mg, 100 mg, 200

mg); MS CONTIN [Mundi pharma] (sulfaat) (tablet met gereguleerde


afgifte 10 mg, 15 mg, 30 mg, 60 mg, 100 mg, 200 mg).

moxifloxacine: AVELOX [Bayer] (als hydrochloride) (tablet 400 mg; inf.-vl.

1,6 mg/ml; 250 ml, de infusievloeistof bevat natrium (ca. 3mg/ml).

muromonab-CD3: ORTHOCLONE OKT3 [Janssen-Cilag] (Injectievloeistof 1

mg/ml; ampul 5 ml).

mycofenolaatmofetil: CELLCEPT [Roche] (Capsule 250 mg. Poeder voor

concentraat voor oplossing voor infusie 500 mg. Het poeder bevat poly -

sorbaat 80. Poeder voor suspensie 200 mg/ml; 175 ml. Tablet 500 mg).

naproxen: ALEVE [Roche] (Na-zout) (tablet ‘classic’ 220 mg, Tablet

‘Feminax’275 mg); NAPROVITE [Roche] (Na-zout) (tablet, omhuld 550

mg); NAPROXEN TABLET 220 mg, 275 mg [Div] (Na-zout) (tablet

220/275 mg); NAPROXEN TABLETTEN/ZETPILLEN [Div](tablet 250

mg, 500 mg; tablet, maagsapresist. 250 mg, 500 mg; zetpil 250 mg, 500 mg).

nedocromil: TILADE [Aventis] (Na-zout) dosisaërosol 20 mg/ml; 112 doses

(2 mg/dosis) + Syncroner. Bevat o.a. 0,4 mg Dentomint (met ca. 50% levo-

menthol) per dosis.).

netilmicine: NETROMYCINE [Schering-Plough] (als sulfaat) (Injectie vloei -

stof 10 mg/ml; ampul 1,5 ml. Injectievloeistof 50 mg/ml; ampul 1 ml.

Conserveermiddel: methylparahydroxy- en propylparahydroxybenzoaat.

Injectievloeistof 100 mg/ml; ampul 1 ml. Conserveermiddel: benzylalco-

hol).

nortriptyline: NOTRILEN [Lundbeck] (als hydrochloride) (tablet 10 mg, 25

mg, 50 mg).

noscapine: NOSCAPECT ‘ROTER’ [Imgroma] (hydrochloride) (dragee 15

mg); NOSCAPINE STROOP [Div] (hydrochloride) (stroop 1 mg/ml; 150

ml, 300 ml. Bevat verder sacharose ca. 745 mg/ml); NOSCAPINE

STROOP SUIKERVRIJ FNA [FNA] (stroop 1 mg/ml. Bevat verder o.a. gly-

cerol en sorbitol).

ofloxacine: TARIVID [Aventis] (tablet 200 mg, 400 mg; (als hydrochloride)

infusievloeistof 2 mg/ml; 100 ml, 200 ml); OFLOXACINE TABLETTEN

[Div] (tablet, omhuld 200 mg, 400 mg).

omalizumab: XOLAIR [Novartis] (Inj.vl.-poeder 150 mg. Met solvens. Bevat

na reconstitutie 125 mg/ml; 1,2 ml).

oseltamivir: TAMIFLU [Roche] (als fosfaat) (capsule 75 mg; poeder voor

orale suspensie 12 mg/ml; 75 ml. De suspensie bevat sorbitol 346 mg/ml).

oxycodon: OXYCONTIN [Mundipharma] (hydrochloride) (tablet met gere-

guleerde afgifte 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg); OXYNORM [Mun di -

pharma] (hydrochloride) (capsule 5 mg, 10 mg, 20 mg. Drank 10 mg/ml;

120 ml. De capsule 5 mg en drank bevatten zonnegeel (E 110). De drank

bevat als conserveermiddel benzoëzuur); OXYNORM INJECTIE [Mundi -

pharma] (Injectievloeistof 10 mg/ml; 1 ml, 2 ml).

paclitaxel: PACLITAXEL [Mayne] (Concentraat voor infusievloeistof 6

mg/ml; flacon 5 ml, 16,7 ml, 25 ml, 50 m); PACLITAXIN [Pharmachemie]


(Concentraat voor infusievloeistof 6 mg/ml; flacon 5 ml, 16,7 ml, 25 ml, 50

ml); PAXENE [Norton] (Concentraat voor infusievloeistof 6 mg/ml; flacon

5 ml, 16,7 ml, 25 ml, 50 m);TAXOL [BMS] (Concentraat voor infusievloei-

stof 6 mg/ml; flacon 5 ml, 16,7 ml (‘100’)).

palivizumab: SYNAGIS [Abbott] (Inj.vl.-poeder 50 mg, 100 mg).

paracetamol: DARO PARACETAMOL VLOEIBAAR VOOR KINDEREN

[Heca] Stroop (24 mg/ml; 100 ml. Bevat suikervervanger maltitol); PANA-

DOL [GlaxoSmithKline CH] (tablet, omhuld ‘gladde’ 500 mg; Tablet, film-

omhuld ‘Zapp’ 500 mg. Zetpil 1000 mg. Zetpil ‘Junior’ (voor kinderen) 125

mg, 250 mg, 500 mg); PANADOL ARTROSE [GlaxoSmithKline CH] (tablet

omhuld 1000 mg); PARACETAMOL TABLETTEN/ZETPILLEN [Div]

(Kauwtablet 120 mg. Kan aspartaam bevatten 2,5 mg (overeenkomend

met 1,4 mg fenylalanine). Tablet 100 mg, 500 mg. Tablet, dispergeerbaar

500 mg. Zetpil 60 mg, 120 mg, 240 mg, 500 mg, 1000 mg); PARACETA-

MOL SMELTTABLETTEN ‘ROTER”[IMGROMA] (Orodispergeerbare

tablet ‘Junior’ 125 mg, 150 mg. Orodispergeerbare tablet 500 mg. Met

vruchtensmaak. Bevatten respectievelijk 15, 39 en 40 mg aspartaam (over-

eenkomend met 8,3, 16,7 en 22,2 mg fenylalanine); PERFALGAN [BMS]

(Infusievloeistof 10 mg/ml; flacon 100 ml); SINASPRIL PARACETAMOL

[Roche CH] (kauwtablet 60/120 mg; stroop 24 mg/ml; 100 ml).

paracetamol/codeïne: PARACETAMOL-CODEÏNE TABLETTEN [Div]

(tablet, bevat per tablet: paracetamol 500 mg, codeïnefosfaat 10 mg, 20 mg,

50 mg); PARACETAMOL-CODEÏNE ZETPILLEN FNA (zetpil, bevat per

zetpil: paracetamol 500 mg, 1000 mg, codeïnefosfaat 10 mg, 20 mg, 40 mg,

60 mg; andere combinaties zijn mogelijk (Paracodzetpillen FNA,

Suppositoria paracetamoli et codeini FNA); zetpil ‘voor kinderen’, bevat

per zetpil: paracetamol 250 mg, codeïnefosfaat 5 mg (Paracodzetpillen

voor kinderen FNA, Suppositoria paracetamoli et codeini pro infantibus

FNA).

pemetrexed: ALIMTA [Lilly] (Poeder voor concentraat voor infusievloeistof

500 mg).

pentamidine inhalatie: PENTACARINAT INHALATIE [Aventis] (isetionaat)

(Poeder (gelyofiliseerd) voor inhalatievloeistof 300 mg; flacon).

pentamidine parenteraal: PENTACARINAT INJECTIES [Aventis] (isetio-

naat) (Poeder (gelyofiliseerd) voor injectievloeistof 300 mg; flacon).

pentoxyverine: BALSOCLASE [UCB] (citraat) (dragee 25 mg); BALSO-

CLASE COMP. [UCB] (citraat) (drank 2,13 mg/ml; 150 ml. 300 ml. Bevat

als hulpstoffen o.a. eucalyptol, terpine, tijmextract, menthol, ethanol. De

drank bevat sacharose 400 mg/ml); BALSOCLASE E [UCB] (zetpil voor

baby’s 8 mg; zetpil voor kinderen 20 mg. De zetpillen bevatten resp. 6 mg

en 16 mg van de hulpstof eucalyptol); TUCLASE [UCB] (stroop 1,5

mg/ml; 300 ml. De stroop bevat sacharose 750 mg/ml).

piperacilline: PIPERACILLINE INJECTIES (als Na-zout) inj.vl.-poeder 2/4 g).


piperacilline/tazobactam: TAZOCIN [Wyeth] (Poeder voor injectievloeistof;

flacon ‘2/250’. Bevat piperacilline 2 g (als Na-zout), tazobactam 250 mg

(als Na-zout). Bevat tevens 54 mg natrium per gram piperacilline en 125

mg tazobactam. Poeder voor injectievloeistof; flacon ‘4/500’. Bevat pipera-

cilline 4 g (als Na-zout), tazobactam 500 mg (als Na-zout). Bevat tevens 54

mg natrium per gram piperacilline en 125 mg tazobactam).

posaconazol: NOXAFIL [Schering-Plough] (Suspensie voor oraal gebruik 40

mg/ml; 105 ml. Bevat 350 mg glucose per ml).

prednisolon: DI-ADRESON-F AQUOSUM [Organon] ((Na-succinaat) Poeder

voor injectievloeistof voor i.m., i.v., gelokaliseerde en s.c. injectie en rectale

toediening 25 mg; met solvens (gedestilleerd water) 1 ml.); PREDNISO-

LON CAPSULES/DRANK FNA (capsule 10-75 mg, oplopend met 5 mg

(Capsulae prednisoloni FNA); drank 1/5 mg/ml. Conserveermiddel:

methylparahydroxybenzoaat (Mixtura prednisoloni FNA); PREDNISO-

LON INJECTIES/TABLETTEN (Tablet 5 mg, 20 mg, 30 mg. (Na-succinaat)

Poeder voor injectievloeistof voor i.m., i.v., gelokaliseerde en s.c. injectie 25

mg). PRED FORTE [Allergan] (acetaat) (Oogdruppels (suspensie) (1%) 10

mg/ml; 5 ml. Conserveermiddel: enzalkoniumchloride); PREDNISOLON

MINIMS [Chauvin] (di-Na-fosfaat) oogdruppels (0,5%0 5 mg/ml; 0,5 ml);

ULTRACORTENOL [Novartis] (pivalaat) (oogzalf (0,5%) 5 mg/g; 5 g)

prednison: PREDNISON TABLETTEN [Div] (tablet 5 mg).

pyrazinamide: PYRAZINAMIDE TABLETTEN [Div] (tablet 500 mg).

ribavirine inhalatie: VIRAZOLE [ICN] (inh.vl.-poeder (gelyofiliseerd) 60

mg/ml; flacon 100 ml).

ribavirine oraal: REBETOL [Schering-Plough] (capsule 200 mg). COPEGUS

[Roche] (tablet, omhuld 200 mg, 400 mg).

rifabutine: MYCOBUTIN [Pfizer] (capsule 150 mg).

rifampicine: RIFADIN [Aventis] (capsule 150 mg, 300 mg; dragee 600 mg;

inf.vl.-poeder 600 mg; met solvens 10 ml; suspensie 20 mg/ml; 120 ml. De

suspensie bevat sacharose 400 mg/ml); RIFAMPICINE [Pharmachemie]

(Capsule 150 mg, 300 mg. Tablet omhuld 600 mg).

roxitromycine: RULIDE [Aventis] (tablet 150 mg, 300 mg); ROXITROMY -

CINE [Div] (tablet, omhuld 150 mg, 300 mg).

salbutamol inhalatie: AIROMIR [IVAX] (als sulfaat) (Dosisaërosol CFK-vrij

100 microg/dosis; 200 doses. Dosisaerosol CFK-vrij ‘Autohaler’ 100

microg/dosis; 200 doses); SALBUTAMOL INHALATIE [Div] (als sulfaat)

Dosisaërosol CFK-vrij 100 microg/dosis; 200 doses. Inhalatiepoeder

‘Novolizer’ 100 microg/dosis; 200 doses. Inhalatiepoeder in patroon

‘Cyclocaps’ 200 microg, 400 microg. Inhalatievloeistof 5 mg/ml; 30 ml. De

inhalatievloeistof bevat conserveermiddel benzalkoniumchloride 100

microg/ml); VENTOLIN INHALATIE [GlaxoSmithKline] (als sulfaat)

Dosisaerosol CFK-vrij ‘Inhalator’ 100 microg/dosis; 200 doses.

Dosisaerosol CFK-vrij ‘Babyhaler’ 100 microg/dosis; 200 doses.


Dosisaerosol CFK-vrij ‘Volumatic’ 100 microg/dosis; 200 doses. In ha la tie -

poeder ‘Diskus’ 200 microg/dosis; 60 doses. Inhalatievloeistof ‘Nebules’ 1

mg/ml; 2,5 ml. Inhalatievloeistof ‘Nebules’ 2 mg/ml; 2,5 ml. Inhalatie -

vloeistof 5 mg/ml; 20 ml. De inhalatievloeistof bevat conserveermiddel

benzalkoniumchloride 100 microg/m).

salbutamol oraal: SALBUTAMOL TABLETTEN (als sulfaat) (tablet 2/4 mg);

VENTOLIN ORAAL [GlaxoSmithKline] (als sulfaat) drank 0,4 mg/ml; 150

ml).

salbutamol parenteraal: VENTOLIN INFUUS/INJECTIES [GlaxoSmith

Kline] (als sulfaat) concentraat voor infusievloeistof 1 mg/ml; 5 ml, injec-

tievloeistof 0,5 mg/ml; ampul 1ml).

salbutamol/ipratropium: COMBIVENT [Boehringer Ing] (Dosisaerosol; 300

doses. Bevat per dosis: ipratropium(bromide) 20 microg, salbuta-

mol(sulfaat) 120 microg. Inhalatievloeistof voor eenmalig gebruik ‘Unit

Dose’; flacon à 2,5 ml. Bevat ipratropium(bromide) 500 microg, salbutamol

(als sulfaat) 2,5 mg); IPRAMOL [Ivax] (Inhalatievloeistof voor eenmalig

gebruik ‘Steri-Neb’; ampul 2,5 ml. Bevat ipratropium(bromide) 500

microg, salbutamol (als sulfaat) 2,5 mg); IPRATROPIUM/ SALBUTAMOL

INHALATIEVLOEISTOF FNA [FNA] (Inhalatievloeistof ‘0,1/1’; 100 ml.

Bevat per ml: ipratropium(bromide) 100 microg, salbutamol (als sulfaat) 1

mg. Inhalatievloeistof ‘0,25/25’; 100 ml. Bevat per ml: ipratropi-

um(bromide) 250 microg, salbutamol (als sulfaat) 2,5 mg en conserveer-

middel benzalkoniumchloride).

salmeterol: SEREVENT [GlaxoSmithKline] (als xinafoaat) Dosisaerosol

‘Inhalator’ 25 microg/dosis; 120 doses. Dosisaerosol CFK-vrij ‘Inhalator’

25 microg/dosis; 120 doses. Dosisaerosol ‘Volumatic’ 25 microg/dosis; 120

doses. Inhalatiepoeder ‘Diskus’ 50 microg/dosis; 60 doses. Inhalatie -

poeder ‘Rotadisk’ 50 microg/dosis; 4 doses).

sirolimus: RAPAMUNE [Wyeth] (Drank 1 mg/ml; flacon 60 ml. Tablet,

omhuld 1 mg, 2 mg).

streptokinase: STREPTASE [ZLB Behring] (inf.-vl.-poeder 250.000, 750.000,

1.500.000 IE).

tacrolimus: PROGRAFT CAPSULES [Astellas Pharma] (Capsule 0,5 mg, 1

mg, 5 mg); PROGRAFT INFUSIE [Astellas] (Infusieconcentraat 5 mg/ml;

1 ml. Bevat: gepolyoxyethyleerde ricinusolie (HCO-60).

terbutaline inhalatie/parenteraal: BRICANYL [AstraZeneca] (sulfaat) In -

halatiepoeder in Turbuhaler 250 microg/dosis; 200 doses. Inhalatie poeder

in Turbuhaler 500 microg/dosis; 50 doses, 200 doses. Injectievloeistof 0,5

mg/ml; ampul 1 ml).

terbutaline oraal: BRICANYL [AstraZeneca] (sulfaat) (tablet 2,5 mg, 5 mg;

tablet met gereguleerde afgifte ‘Retard’ 5 mg).

tetracycline: TETRACYCLINE CAPSULES [Div] (Hydrochloride) (Capsule

250 mg).


theofylline: THEOFYLLINE KLYSMA FNA (als megluminezout) Klysma 10

mg/ml; flacon 10 ml. Klysma 30 mg/ml; flacon 10 ml. Klysma 50 mg/ml;

flacon 10 ml. (Clysma theophyllini); THEOLAIR [3M Pharma] (tablet met

gereguleerde afgifte ‘Retard’ 175 mg, 250 mg, 350 mg).

thymocytenglobuline: ATG [Fresenius Kabi] (Concentraat voor infusie 20

mg. Bevat per flacon: antihumaan T-lymfocytenimmunoglobuline, konij-

neneiwit); THYMOGLOBULINE [Genzyme] (Poeder voor infusie 25 mg.

Bevat per flacon: antihumaan thymoglobuline, konijneneiwit).

tiotropium: SPIRIVA [Boehringer Ing] (als bromide monohydraat) (Inhalatie -

poeder in capsule 18 microg. Eventueel afgeleverd met Handihaler).

tobramycine: OBRACIN [Lilly] (injectievloeistof 10/40 mg/ml, flacon 2 ml);

TOBRAMYCINE INJECTIES [Div] (injectievloeistof 10/40 mg/ml; ampul

2 ml, 3 ml).

tobramycine inhalatie: TOBI [Chiron] (verneveloplossing 60 mg/ml, ampul

5 ml).

topotecan: HYCAMTIN [GlaxoSmithKline] (als hydrochloride) (poeder voor

inf.-vl.-concentraat 4 mg).

triamcinolon: NASACORT [Aventis] (acetonide) neusspray 55 μg/dosis, 120

doses. Bevat conserveermiddel benzalkoniumchloride).

trimethoprim: MONOTRIM [Hexal] (suspensie 10 mg/ml; 100 ml);

TRIMETHOPRIM TABLETTEN [Div] (tablet 100/300 mg).

urokinase: MEDACINASE [Medac] (Poeder voor injectievloeistof 10.000 IE,

50.000 IE, 100.000 IE, 250.000 IE, 500.000 IE).

valaciclovir: ZELITREX [GlaxoSmithKline] (als hydrochloride) (tablet 250

mg, 500 mg).

varenicline: CHAMPIX [Pfizer] (tabletten 0,5 mg, 1 mg).

vinblastine: BLASTIVIN [Pharmachemie] (sulfaat) (Injectievloeistof 1

mg/ml; flacon 10 ml. Conserveermiddel: benzylalcoho).

vincristine: VINCRISTINE INJECTIES [Pharmachemie] (sulfaat) (injectie-

vloeistof 1 mg/ml; flacon 1 ml, 2 ml).

vinorelbine: NAVELBINE [Pierre Fabre] (als ditartraat) (inf.-vl.-concentraat

10 mg/ml, flacon 1 ml, 5 ml). NAVIREL [Medac] (a;s tartraat) Concentraat

voor infusievloeistof 10 mg/ml; flacon 1 ml, 5 ml).

voriconazol: VFEND [Pfizer] (tablet, omhuld 50 mg, 200 mg, bevat lactose;

poeder voor oplossing voor i.v. infusie 200 mg, poeder voor orale suspen-

sie 40 mg/ml; 70 mg. Bevat natriumsulfobutylether b-cyclodextrine).

xylomethazoline: OTRIVIN [Novartis] (hydrochloride) (Nebuli sa tor/Neus -

druppels/Neusspray (0,1%, voor volwassenen) ‘hydraterend’ 1 mg/ml; 10

ml. Conserveermiddel: benzalkoniumchloride. Neus druppels/Neusspray

(0,05%, voor kinderen) ‘hydraterend’ 0,5 mg/ml; 10 ml. Conser veer -

middel: benzalkoniumchloride); XYLOMETAZOLINE NEUS DRUP PELS/

NEUSSPRAY [Div] ((hydrochloride) Nebu li sator/ Neus druppels/Neus -

spray (0,1%, voor volwassenen) ‘hydraterend’ 1 mg/ml; 10 ml. Con -

serveermiddel: benzalkoniumchloride. Neus drup pels/Neusspray (0,05%,

voor kinderen) ‘hydraterend’ 0,5 mg/ml; 10 ml. Conser veer middel: ben-

zalkoniumchloride); XYLOMETAZOLINE NEUSDRUPPELS/NEUS -

SPRAY FNA [FNA] (hydrochloride) (Neusdruppels (0,025%) 0,25 mg/ml;

10 ml. Neusspray (0,025%) 0,25 mg/ml; 10 ml. Conser veer middel: benzal-

koniumchloride).

zanamivir: RELENZA [GlaxoSmithKline] (Inhalatiepoeder 5 mg/dosis.

Iedere afgegeven inhalatie, de hoeveelheid die uit het mondstuk komt,

bevat 4 mg zanamivir).


5-lipoxygenaseremmers 224

Abelcet zie amfotericine B lipidencom-plex

acenocoumarol 180, 313acetazolamide (Diamox) 285, 313acetylcysteïne (Bisolbruis, Fluimucil)

57, 281, 313aciclovir (Zovirax) 248, 261, 313Actilyse zie alteplaseActinomyces israeli 94adembewegingen 22ademgeruis 23ademhalingsstimulantia 283adenoiditis 76adenovirus 90adrenerg systeem 46aerochamber 58, 59Aids 110Airomir zie salbutamolAleve zie naproxenAlimta zie pemetrexedallergeenextracten 289, 297allergenen, eliminatie 286allergie 39–, en hyperreactiviteit 44–, hoesten 14Allergocrom Comod zie cromoglicine-

zuurAllergodil zie azelastineallergologisch onderzoek 35alteplase (Actilyse) 179, 181, 313althaeastroop 281, 313alveolaire bloedingen 162alveolitis, intrinsieke allergische 189Alvesco zie ciclesonideamantadine (Symmetrel) 276, 314Ambisome zie amfotericine B liposom-

aalamfotericine B lipidencomplex (Abel-

cet) 247, 260, 314amfotericine B liposomaal (Ambisome)

314amfotericine B oraal (Fungizone) 314

amikacine (Amukin) 105, 109, 254,265, 267, 314

aminoglucoside 84, 239amoxicilline 84, 112, 236, 249, 251, 314amoxicilline/clavulaanzuur (Amoclan,

Augmentin, Forcid) 84, 252, 314Amoclan zie amoxicil-

line/clavulaanzuurAmukin zie amikacineanafylaxie 293angiitis 160-, pulmonale 155antiallergica 221antibiotica 115anticholinergica 218antifungale middelen 245antihistaminica 222antihumaan thymocytenglobuline 202anti-inflammatoire middelen 222antimicrobiële geneesmiddelen 235antioxidantia 225antitussiva 279antivirale middelen 247antracose (mijnwerkerslong) 183apnoesyndroom 283apnoe-hypopnoesyndroom 285ARDS 68, 83asbest 138, 186Asbestslachtoffers, Instituut voor 138aspergillose, aids 121Aspergillus fumigatus 96Aspergillus sp. 129astma 15, 36-, acute aanval 51, 58-, beroepsastma 187-, exacerbaties 54-, farmacotherapie 216-, geneesmiddelen 214-, immunotherapie 287-, onderhoudstherapie 52, 59-, toedieningsvormen geneesmiddelen

207atelectase 278ATG zie thymocytenglobuline

Register

Bij de geneesmiddelen verwijzen de vet gezette cijfers naar het Genees-middelenoverzicht.

332 REGISTER

atovaquon (Wellvone) 115, 259, 315Atrovent zie ipratropiumAugmentin zie amoxicil-

line/clavulaanzuurauraminekleuring 104auscultatie –, long 27–, thorax 23Avelox zie moxifloxacineazathioprine (Imuran) 195, 198, 315azelastine (Allergodil, Otrivin) 315azitromycine (Zithromax) 242, 250, 257,

315aztreonam 238

Babyhaler 58, 59bacteriële longinfecties 111Bactrimel zie co-trimoxazolBalsoclase zie pentoxyverinebasiliximab (Simulext) 194, 315beclometason (Qvar) 60, 232, 315beeldvormend onderzoek 28benzylpenicilline 252, 316Berodual zie fenoterol/ipratropiumberoep, longaandoeningen door 183beroepsastma 187bèta-2-agonisten 215, 228betalactam 84, 235bijgeruisen 24–, indeling 26Bisolbruis zie acetylcysteïneBisoltussin zie dextromethorfanBisolvon zie broomhexineBlastivin zie vinblastinebloed ophoesten, zie haemoptoëboerenlong 189bosentran (Tracleer) 316Bricanyl zie terbutalinebronchiaal geruis 23bronchiale hyperreactiviteit 18bronchiëctasieën 80–, longtransplantatie 193bronchiolitis acuta 81bronchitis–, acute 15–, chronisch obstructieve 278–, chronische 19, 37bronchoalveolaire lavage (BAL) 30bronchoscopie 30, 131bronchovesiculair geruis 23bronchusobstructie 16

bronchusverwijders 215broomhexine (Bisolvon) 281, 316Broxil zie feneticillinebudesonide (Pulmicort) 60, 230, 316budesonide/formoterol (Symbicort)

231, 316, 322buproprion (Wellbutrin XR, Zyban)

306, 316Burkholderia cepacea 94

C Cancidas zie caspofungineCandida-infectie, AIDS-patiënten 122carbapenems 238, 239carboanhydraseremmers 284carboplatine 270, 271, 317Carbosin zie carboplatinecarcinoom 19caspofungine (Cancidas) 247, 259, 317Catapresan zie clonidineCeclor zie cefaclorCefacidal zie cefazolinecefaclor (Ceclor) 249, 252, 317cefalosporinen 236, 238cefalotine (Keflin) 236, 252, 317cefamandol (Mandol) 236, 238, 249,

253, 317cefazoline (Cefacidal, Kefzol) 236, 252,

317Cefofix zie cefuroximcefotaxim (Claforan) 237, 249, 253, 317cefoxitine 236, 249cefpirom (Cefrom) 253, 317cefpodoxim (Orelox) 237, 253, 317Cefrom zie cefpiromcefsulodine 237ceftazidim (Fortum) 237, 249, 253, 317ceftriaxon (Rocephin) 237, 253, 317cefuroxim (Cefofix, Zinacef) 84, 236,

249, 253, 317Cellcept zie mycofenolaatmofetilcellulaire immuunstoornis 126champignonkwekerslong 189Champix zie vareniclinechemicaliën, longaandoeningen door

186Cheyne-Stokesademhaling 284chinolonen 240Chlamydia pneumoniae 92Chlamydia psittaci 92cholinerg systeem 45

chronisch granulomateuze ziekte 128ciclesonide (Alvesco) 231, 318ciclosporine (Neoral, Sandimmune) 195,

196, 318cidofovir (Vistide) 318ciprofloxacine (Ciproxin) 105, 249, 255,

267, 318Ciproxin zie ciprofloxacinecirculatiescan 29circulatiestoornissen, pulmonale 163cisplatine (Platosin) 270, 271, 318Claforan zie cefotaximClamydia trachomatis 92Clarosip zie claritromycineclaritromycine (Clarosip, Klacid) 119,

241, 249, 256, 318clindamycine (Dalacin C) 242, 250, 257,

318clindamycine/primaquine 115clofazimine (Lampren) 105, 318clonidine (Catapresan, Dixarit) 304, 318CMV-pneumonitis 122codeïne 280, 318collageen-vasculaire aandoeningen 154Combivent zie salbutamol/ipratropiumcomputertomografie 131COPD 15, 36–, farmacotherapie 219–, geneesmiddelen 214–, longtransplantatie 193–, medicatie 65–, toedieningsvormen geneesmiddelen

207Copegus zie ribavirine oraalcor pulmonale 62, 71, 75co-trimoxazol (Bactrimel) 114, 115, 244,

249, 258, 318Coxiella burnetii 94crepitaties 24, 25cromoglicaat 221cromoglicinezuur (Allergocrom Comod,

Lomusol, Prevalin, Vividrin) 319Cryptococcus neoformans 120, 127cryptokokkenpneumonie 120CT-angiografie 29CT-scan 28-, longembolie 175cyclofosfamide (Endoxan) 270, 271, 319cycloserine 105Cymevene zie ganciclovircystic fibrosis 76, 87, 277

–, longtransplantatie 193cytomegalovirus 94, 127cytostatica 132

Dalacin C zie clindamycineDampo zie dextromethorfandapson 115, 258, 319Daro zie paracetamolDarolan zie dextromethorfanDepo-Medrol zie methylprednisolonDepo-Provera zie medroxyprogesteron-

acetaatdexamethason (Oradexon) 319dextromethorfan (Bisoltussen, Darolan,

Pectofree, Vicks Vaposiroop) 281,319

Di-Adreson-F Aquosum zie predniso-lon

Diamox zie acetazolamidedierallergie 286diffusie 34diffusiestoornis 63, 66Diflucan zie fluconazolDixarit zie clonidinedocetaxel (Taxotere) 271, 319Dopram zie doxapramdornase alfa (Pulmozyme) 280, 320dosis-aërosol 209–, instructie 49doxapram (Dopram) 282, 285, 320doxorubicine (Doxorubin) 271, 320Doxorubin zie doxorubicineDoxy Disp zie doxycyclinedoxycycline (Doxy Disp, Vibramycin)

244, 250, 258, 320duivenmelkerslong 189dyspnoe 16, 19

echografie 29efedrine 320egofonie 24ELISA, longembolie 175emfyseem 16, 19, 20, 22, 24, 29, 37, 42-, longtransplantatie 193empyeem 100Emthexate zie methotrexaatEndoxan zie cyclofosfamideEnterobacteriaceae 129epiglottitis 78epoprostenol (Flolan) 320erlotinib (Tarceva) 271, 320

333REGISTER

334 REGISTER

Erythrocine zie erytromycineErythrocine-ES zie erytromycineerytromycine (Erythrocine) 241, 249,

256, 320ethambutol (Myambutol) 105, 109, 265,

267, 320ethambutol 119, 120etoposide (Toposin, Vepesid) 270, 271,

320expectorantia 276expiratoir reservevolume (ERV) 32

famciclovir (Famvir) 260, 320Famvir zie famciclovirfarmaca, moleculaire aangrijpingspun-

ten 226faryngitis 77feneticilline (Broxil) 236, 251, 320fenoterol/ipratropium (Berodual) 228,

229, 320fenoxymethylpenicilline (Acipen-V)

251, 321fenprocoumon (Marcoumar) 180, 321fentanyl 143Flixotide zie fluticasonFlolan zie epoprostenolflow-volumemeting 33Floxapen zie flucloxacillineflucloxacilline (Floxapen) 249, 251, 321fluconazol (Diflucan) 260, 321Fluimucil zie acetylcysteïneflunisolide (Syntaris) 231, 321fluoroquinolonen 265fluorouracil (Fluracedyl) 270, 321Fluracedyl zie fluorouracilfluticason (Flixotide) 60, 231, 232, 321fluticason/salmeterol (Seretide) 231, 321Foradil zie formoterolForcid zie amoxicilline/clavulaanzuurformoterol (Foradil, Oxis) 54, 56, 61,

228, 322formoterol/budesonide (Symbicort)

316, 322Fortum zie ceftazidimfoscarnet (Foscavir) 123, 247, 260, 322Foscavir zie foscarnetftisis 98functionele residuaal capaciteit (FRC)

33Fungizone zie amfotericine B oraalfysiotherapie 52, 57

ganciclovir (Cymevene) 123, 247, 260,322

Garacol zie gentamicineGaramycin zie gentamicinegastransport 16gatifloxacine 105geforceerde 1-seconde waarde (FEV1)

33geforceerde vitale capaciteit (FVC) 32gemcitabine (Gemzar) 270, 271, 322Gemzar zie gemcitabinegeneesmiddelen–, longaandoeningen door 183–, pulmonale longaandoeningen door

190gentamicine (Garacol, Garamycin, Sep-

topal) 249, 254, 322glucocorticosteroïden 222Goodpasture, syndroom van 162granulocytopenie 128granulomateuze aandoeningen 155,

160

HAART 117, 125Haemophilus influenzae 92, 127, 129haemoptoë 19hematopneumothorax 149heparine (Heparine Leo) 179, 180, 322Heparine Leo zie heparineherpes zoster 20, 144herpes-simplex-virus 96, 127histamine, dosis-effectcurve 43Histoplasma capsulatum 127histoplasmose, aids 121hobby, longaandoeningen door 183Hodgkin, ziekte van 123, 128hoesten 13hoestmiddelen 276Holoxan zie ifosfamideHRCT 28huisstofmijt 286humorale immuunstoornis 126Hycamtin zie topotecanhydrocortison (Solu-Cortef) 322hydroxychloroquine (Plaquenil) 322hypercapnie 64, 67hyperreactiviteit, en allergie 44hypersensitivity-vasculitis 155hypertensie, pulmonale 163–, NYHA-classificatie 168–, WHO-classificatie 165

hyperthyreoïdie 17hyperventilatiesyndroom 17hypoventilatie 67hypoxemie 63, 67

idiopathische pulmonale fibrose, long-transplantatie 194

ifosfamide (Holoxan) 270, 271, 322imipenem 237, 238, 249imipenem/cilastatine (Tienam) 253,

323Immune reconstitution Inflammatory

syndrome 117immunosuppressie, longtransplantatie

194immuunstoornissen 110Imuran zie azathioprineinfluenza 84influenza-profylactica 272influenzavaccin (Influvac, Vaxigrip)

272, 323Influvac zie influenzavaccininhalatieallergie, interventies 286inhalatietherapie 49inhalator, keuze 211inspanningsastma 42inspanningsonderzoek 34inspectie, thorax 21inspiratoir reservevolume (IRV) 32 Ipramol zie salbutamol/ipratropiumipratropium (Atrovent, Ipraxa) 59,

229, 323Ipraxa zie ipratropiumIRIS 117isoniazide 105, 106, 108, 265, 267, 323itraconazol (Trisporal) 246, 259, 323

Kapanol zie morfine retardKaposisarcoom 123Keflin zie cefalotineKefzol zie cefalozineketoliden 242ketotifen (Zaditen) 323kinderen, astma 37kippenborst (pectus carinatum) 21Klacid zie claritromycineKlebsiella pneumoniae 92kooldioxyde-afvoer, vergroting 74kortademigheid 15Lampren zie clofazimineLangerhanscel-histiocytose 157, 161

laryngitis subglottica (pseudokroep)79

laryngofaryngitis 85Legionella pneumophila 92, 127leukotrieenreceptorantagonisten 50,

53, 60, 224levocabastine (Livocab) 323levofloxacine (Tavanic) 84, 105, 249,

255, 323lichamelijk onderzoek, thorax 21linezolid (Zyvoxid) 105, 243, 258, 323linksdecompensatie 17Livocab zie levocabastineLMW-heparines 179,180Lomusol zie cromoglicinezuurlongaandoeningen, door geneesmidde-

len, beroep, hobby 183longcarcinoom 132, 133longembolie 15, 17, 19, 171longemfyseem zie emfyseemlongfunctieonderzoek 31longinfarct 19longinfecties 110longkanker 15, 130-, aids-patiënten 124longonderzoek, aanvullend 28longparenchym, aandoeningen 17, 153longrevalidatie 58longtransplantatie 192longziekten 13luchtweginfecties 76luchtwegobstructie, oorzaken 39luchtwegreactiviteit, verhoogde 42luchtwegverwijders 60lupus erythematodes 128lymfangioleiomyomatose 157lymfangitis carcinomatosa 17lymfklieraantasting, stadiëring bij long-

kanker 134, 135

MAC-infectie, aids-patiënten 118macroliden 241Mandol zie cefamandolMantoux-reactie 101, 102Marcoumar zie fenprocoumonMedacinase zie urokinasemediastinoscopie 30mediastinotomie 31mediastinum, neoplasmata 139medroxyprogesteronacetaat (Depo-Pro-

vera) 286, 323

335REGISTER

336 REGISTER

meloxicam (Movicox) 143, 323meloxinam 323mercapto-ethaansulfonzuur (Mistabron)

280, 324Meronem zie meropenemmeropenem (Meronem) 237, 254, 324mesothelioom 44, 137, 186metastasen, stadiëring bij longkanker

134, 135methotrexaat (Emthexate, Metoject)

270, 324methylprednisolon (Depo-Medrol, Solu-

Medrol) 194, 202, 232, 324miliaire tuberculose 100Minimale Interventie Strategie (MIS)

300minocycline 257, 324Minotab zie minocyclineMistabron zie mercapto-ethaan -

sulfonzuurmometasone (Nasonex) 232, 324monobactams 237Monotrim zie trimethoprimmontelukast (Singulair) 53, 60, 224, 234,

324Moraxella catarrhalis 94morfine (Oramorph) 143, 324morfine retard (Kapanol, MS Contin)

143, 324moutwerkerslong 189Movicox zie meloxicammoxifloxacine (Avelox) 84, 105, 255,

267, 325MRI 29, 131MS Contin zie morfine retardmucolytica 276Mucor sp. 129mucoviscoïdosis 277muromonab CD3 (Orthoclone okt3)

202, 325myalgie 144Myambutol zie ethambutolMycobacterium 127Mycobacterium africanum 101Mycobacterium avium, AIDS 117Mycobacterium bovis 101Mycobacterium canetti 101Mycobacterium kansasii 119Mycobacterium microti 101Mycobacterium tuberculosis 96, 101Mycobutin zie rifabutine

mycofenolaat 195mycofenolaatmofetil (Cellcept) 200,

325Mycoplasma pneumoniae 90myelofibrose 128

N-acetylcysteïne 225Naprovite zie naproxennaproxen (Aleve, Naprovite) 143, 325Nasacort zie triamcinolonnasofaryngitis 76Nasonex zie mometasoneNavelbine zie vinorelbineNavirel zie vinorelbineNebuhaler 58, 59nedocromil (Tilade) 221, 325Neisseria meningitidis 129neoplasmata 130–, pijnbestrijding 141Neoral zie ciclosporinenetilmicine (Netromycine) 254, 325Netromycine zie netilmicineneuraminidaseremmers 85, 86, 274neuritis, intercostale 144nicotine(substitutie) 306NMR 29Nocardia 127–, asteroides 96Noceptin zie morfine retardnon-adrenerg, non-cholinerg systeem

46non-Hodgkin-lymfoom 123nortryptiline (Notrilen) 306, 325Noscapect ‘Roter’ zie noscapinenoscapine (Noscapect ‘Roter’) 280, 325Notrilen zie nortryptilineNoxafil zie posaconazolNTM 117

Obracin zie tobramycineofloxacine (Tarivid) 105, 255, 267, 325omalizumab (Xolair) 325oncolytica 269Ondine’s curse 69Oradexon zie dexamethasonOrelox zie cefpodoximOrthoclone OKT3 zie muronomab-CD3 oseltamivir (Tamiflu) 274, 325oseltamivir 260Otrivin zie azelastine en xylomethazo-

line

oxazolidonen 243Oxis zie formoteroloxycodon (Oxycontin, Oxynorm) 325Oxycontin zie oxycodonOxynorm zie oxycodon

paclitaxel (Paxene, Paclitaxin,Taxol)271, 325

Paclitaxin zie paclitaxel 271, 325palivizumab (Synagis) 326palpatie, thorax 22Panadol zie paracetamolparacetamol (Daro, Panadol, Perfalgan,

Sinaspril) 143, 326paracetamol/codeïne 143, 326para-influenzavirus 90paramethason 232paraneoplastische symptomen 131Paxene zie paclitaxel 271, 325PCR 104Pectofree zie dextromethorfanpectoriloquie 24pemetrexed (Alimta) 270, 326penicilline 84, 236Pentacarinat zie pentamidinepentamidine (Pentacarinat) 115, 245,

258, 326pentoxyverine (Balsoclase, Tuclase)

280, 326Pentrexyl zie ampicillinepercussie, thorax 22Perfalgan zie paracetamolperformance status 136perfusiescan 29PET-scan 29Phadiatop-test 40Pharmacia CAP-systeem, allergietest

41piepen 18pijn 20, 141piperacilline 236, 249, 251, 326piperacilline/tazobactam (Tazocin)

252, 327Plaquenil zie hydroxychloroquinePlatosin zie cisplatineplethysmografie 34pleura, neoplasmata 137pleura-aandoeningen, niet-maligne

144pleurapijn 144pleuravocht 145

pleurawrijven 26pleuritis 20, 100pleuropneumonie 20pneumoconiosen 183Pneumocystis carinii 94, 127Pneumocystis joroveci pneumoni 112pneumonie 17, 82, 85–, idiopathische interstitiële 153–, karakteristieken 90pneumonitis, interstitiële 124pneumothorax 16, 21, 146pneumovax 112poederinhalator 209polyangiitis-overlapsyndroom 155posaconazol (Noxafil) 259, 327Pred forte zie prednisolonprednisolon (Di-Adreson-F Aquosum,

Pred Forte, Prednisolon minims,Ultracortenol) 51, 52, 57, 59, 195,198, 233, 327

prednison 51, 52, 57, 59, 115, 195, 198,233, 327

Prevalin zie cromoglicinezuurprogestagenen 284Prograft zie tacrolimusproliferatieve aandoeningen 157proteïnose, alveolaire 163Provera zie medroxyprogesteronacetaatpseudokroep 14, 16, 79Pseudomonas aeruginosa 94, 127, 129Pulmicort zie budesonidePulmozyme zie dornase alfapursed lips breathing 22pyrazin 265pyrazinamide 105, 106, 109, 267, 327Q-koorts 94Qvar zie beclometason

radionucleaire technieken 29Rami zie dextromethorfanRapamune zie sirolimusRAST 35–, allergietest 41Rebetol zie ribavirine oraalRelenza zie zanamivirRespifor 58respiratoire afwijkingen, bij collageen-

vasculaire aandoeningen 158respiratoire insufficiëntie 62, 71rhinitis 76–, immunotherapie 287

337REGISTER

REGISTER338

Rhizopus sp. 129rhonchi 25ribavirine inhalatie (Virazole) 260, 327ribavirine oraal (Rebetol, Copegus) 327ribfracturen, pneumothorax 146rifabutine (Mycobutin) 105, 327Rifadin zie rifampicinerifampicine (Rifadin) 105, 106, 108, 120,

265, 267, 327rifapentine 105Rocephin zie ceftriaxonrofecoxib (Vioxx) 143roken 37, 130, 297roxitromycine (Rulide) 256, 327RS-virus 90Rulide zie roxitromycineRye, syndroom van 87

salbutamol (Airomir, Ventolin) 51, 228,229, 327

salbutamol/ipratropium (Combivent,Ipramol) 228, 229, 328

salmeterol (Serevent) 56, 61, 228, 328Sandimmune zie ciclosporinesarcoïdose 156schimmelinfecties 120schoenmakersborst (pectus excavatum)

21scoliose 21scopie 30Septopal zie gentamicineSeretide zie fluticason/salmeterolSerevent zie salmeterolsilicose 183Simulext zie basiliximabSinaspril zie paracetamolSingulair zie montelukastsirolimus (Rapamune) 200, 328slaapapnoesyndroom (SAS) 62, 68, 69,

75slaapafhankelijk alveolair hypoventila-

tie syndroom, zie slaapapnoe -syndroom

Solu-Cortef zie hydrocortisonSolu-Medrol zie methylprednisolonspanningspneumothorax 149spiraal-CT –, longembolie 184spiraal-CT 29Spiriva zie tiotropiumspirografie 32sputum 15

–, opgeven 18sputumonderzoek 28squawk (squeak) 25Staphylococcus aureus 92, 129steekwonden, pneumothorax 146stoppen met roken 299Streptase zie streptokinaseStreptococcus pneumoniae 90, 127, 129streptokinase (Streptase) 181, 328streptomycine 265Strongyloides stercoralis 127sulfamethoxazol 114Symbicort zie budesonide/formoterolSymmetrel zie amantadineSynagis zie palivizumabSyntaris zie flunisolide

tacrolimus (Prograft) 195, 198, 328takayasu-arteriitis 155Tamiflu zie oseltamivirTarceva zie erlotinibTarivid zie ofloxacineTavanic zie levofloxacinetaxanen 271Taxol zie paclitaxelTaxotere zie docetaxelTazocin zie piperacilline/tazobactamtelithromycine 242terbutaline (Bricanyl) 51, 228, 328tetracycline 244, 257, 328teugvolume (VT) 32theofylline (Theolair) 52, 53, 230, 285,

329theofyllinederivaten 283theofyllinepreparaten 220Theolair zie theofyllinethoracaal gasvolume (TGV) 34thoracoscopie 30thoraxfoto 28thoraxonderzoek 21thymocytenglobuline (ATG, Thy-

moglobuline) 202, 329Thymoglobuline zie thymocytenglobu-

lineTienam zie imipenem/cilastatineTietze, syndroom van 144Tiffeneau-ratio 33tijmpreparaat 280Tilade zie nedocromiltiotropium (Spiriva) 56, 229, 329Tobi zie tobramycine inhalatie

tobramycine (Obracin) 249, 254, 329tobramycine inhalatie (Tobi) 329tonsillitis 77Toposin zie etoposidetopotecan (Hycamtin) 270, 329totaal IgE 40Toxoplasma gondii 127tracheitis 80tracheobronchitis 80, 85Tracleer zie bosentantransthoracale punctie 31triamcinolon (Nasacort) 232, 233, 329trimethoprim (Monotrim) 114, 258, 329Trisporal zie itraconazoltrombose, diepe veneuze 172tuberculine, PPD 101tuberculose 15, 19, 98–, aids 115–, en nierfunctiestoornsisen 266–, en zwangerschap 265tuberculostatica 261Tuclase zie pentoxyverineUltracortenol zie prednisolonurokinase (Medacinase) 181, 329

valaciclovir (Zelitrex) 260, 329vancomycine 242varenicline (Champix) 304, 329varicella-zoster-virus 96, 127vasculitiden 155Vaxigrip zie influenzavaccinventilatie/doorstromingsstoornissen

66ventilatie/perfusiescintigrafie, longem-

bolie 178ventilatiescan 29ventilatoire insufficiëntie 62Ventolin zie salbutamolVepesid zie etoposidevernevelaar 211verslaving, roken 297vesiculair geruis 23Vfend zie voriconazolVibramycin zie doxycyclineVicks zie dextromethorfanvinblastine (Blastivin) 329vinca-alkaloïden 271vincristine 329vincristine/vinblastine 271vinorelbine (Navelbine) 271, 329Vioxx zie rofecoxib

VIP 46Virazole zie ribavirine inhalatieVistide zie ciclofovirvitale capaciteit (VC) 32Vividrin zie cromoglicinezuurvogelhouderslong 189Volumatic 59volumestroommeting 33voriconazol (Vfend) 246, 260, 329

Waldenström, ziekte van 128Wegener, granulomatose van 155Wellbutrin zie bupropionWells, score van 173Wellvone zie atovaquon

Xolair zie omalizumabxylomethazoline (Otrivin) 329

Zaditen zie ketotifenzanamivir (Relenza) 260. 275, 330Zelitrex zie valaciclovirziehl-neelsen-kleuring 104Zinacef zie cefuroximZithromax zie azitromycineZovirax zie aciclovirzuurstof 52zuurstoftoediening 73Zyban zie bupropionZyvoxid zie linezolid

339REGISTER

Verklaring afkortingen

BAL broncho-alveolaire lavage

CMV cytomegalovirus

ELISA enzyme-linked immunosorbent assay

f feces

FEV1 geforceerd expiratoir volume in 1 sec.;

1-seconde capaciteit

g gal

HSV herpes-simplexvirus

i.c.r. intercostale ruimte

IF directe immunofluorescentie

IgE/IgG immunoglobuline E/G

im intramusculair

inf-poeder infusiepoeder

inf-set infusieset

inf-vl. infusievloeistof

inh-poeder inhalatiepoeder

inh-vl. inhalatievloeistof

inj-vl. injectievloeistof

iv intraveneus

L lever

MRC minimaal remmende concentratie

PCP P. carinii-pneumonie

po per os

PPD purified protein derivate

R retard-/sustained release vorm

RAST radio-allergo-sorbent-test

RS-virus respiratoir syncytieel virus

sc subcutaan

tb tuberculose

t1/2 halfwaardetijd

u urine

VIP vasoactive intestinal peptide

VZV varicella-zoster-virus

ww-spuit wegwerpspuit

ZN Ziehl-Neelsen (kleuring)

A. fumigatus Aspergillus fumigatusA. israeli Actinomyces israeliM. catarrhalis Moraxella catarrhalisB. pertussis Bordetella pertussisC. burnetii Coxiella burnetiiC. difficile Clostridium difficileC. neoformans Cryptococcus neoformansC. pneumoniae Chlamydia pneumoniaeC. psittaci Chlamydia psittaciC. trachomatis Chlamydia trachomatisH. influenzae Hemophilus influenzaeK. pneumoniae Klebsiella pneumoniaeL. pneumophila Legionella pneumophilaM. africanum Mycobacterium africanumM. bovis Mycobacterium bovisM. canettii Mycobacterium canettiiM. microti Mycobacterium microtiM. pneumoniae Mycoplasma pneumoniaeM. tuberculosis Mycobacterium tuberculosisN. asteroides Nocardia asteroidesP. aeruginosa Pseudomonas aeruginosaP. carinii Pneumocystis cariniiS. aureus Staphylococcus aureusS. epidermidis Staphylococcus epidermidisS. pneumoniae Streptococcus pneumoniae

VERKLARING AFKORTINGEN342

Het Pulmonaal formularium.: een praktische leidraad

Documents

Transcript of Het Pulmonaal formularium.: een praktische leidraad