Hereditær Hemorragisk Teleangiektasi - Oslers sykdom

www.sjeldnediagnoser.no SENTER FOR SJELDNE DIAGNOSER

”Bare neseblod, doktor?”

November 2011

Utarbeidet av Senter for sjeldne diagnoser.Takk for faglige innspill fra brukere med Osler diagnose og OUS - Rikshospitalet.

Kontaktpersoner ved de ulike avdelinger ved OUS - Rikshospitalet Ketil Heimdal, seksjonsoverlege, Avd. for medisinsk genetikk, leder av Osler-teamet Sinan A. Dheyauldeen, lege i spesialisering, ØNH-avd. Petter Giæver, overlege, Lungemedisinsk avd. Rune Andersen, overlege, Radiologisk avd. Morten Pettersen, overlege, Barneklinikken Tryggve Lundar, overlege, Nevrokirurgisk avdeling Gunvor A. Ruud, rådgiver, Senter for sjeldne diagnoser

Utgiver: Senter for sjeldne diagnoserAnsvarlig redaktør: Bengt Frode KaseGrafisk utforming: Salikat DesignMedisinske foto: Universitetets foto- og videotjeneste, Rikshospitalet HFForsidefoto: Jo Michael

Neseblødning er vanligvis sett på som en banal lidelse. men kan være tegn på en alvorlig systemsykdom ........5

Diagnostiske kriterier .....................6Forekomst .......................................6 Klinikk ...............................................6Neseblødninger ...............................6Mage-/tarmblødninger ...................6Sentralnervesystemet .....................7Lunger ..............................................7Hud...................................................7Genetikk ..........................................7

Utredning og behandling ...............9Neseblødninger ...............................9Mage-/tarmkanalen ......................11Sentralnervesystemet ...................12Lunger ............................................12Hud og slimhinner .........................13

Ressurser .......................................14Litteratur ........................................14Nyttige adresser ............................14

Innhold

Fra 1909 er tilstanden internasjonalt kjent som Hereditær Hemorrhagisk Teleangi ektasi (HHT) etter at tele-angiektasiene ble beskrevet mikro-skopisk. Sir William Osler beskrev i 1901 de karakteristiske utvidelsene av små blodkar; teleangiektasier, neseblødningene og arvegangen. I Norge brukes mest navnet Osler sykdom. Andre navn på sykdom-men er Morbus Osler eller Osler-Rendu-We-ber syndrom.

HHT ble på 1900-tallet beskrevet både som en arvelig form for neseblødning; heredi-tær epistaxis, som en degenerativ lidelse i karsystemet, og som en form for hemofili.

Neseblødninger er et alminnelig kjent problem for leger i allmennpraksis. Hyppige neseblødninger, karmisdan-nelser; (arteriovenøse malformas-

joner - AVM) i lungene, hjerneabscess og/eller tidlig «hjerneslag» hos en pasient eller i en familie bør utløse mistanke om HHT og føre til utredning (klinisk undersøkelse, eventuelt sup-plerende under søkelser og familie-undersøkelser). Hvis pasienter med HHT skal få nødvendig utredning og

glede av moderne be-handlingsprinsipper, bør spesialister i allmenn-medisin henvise poten-sielle HHT-pasienter til grundig diagnostisk utredning.

Komplikasjoner kan unngås ved bedre kjennskap til sykdom-mens klinikk og ved å tilby moderne behand-ling. Både håndtering av neseblødninger og

andre kliniske manifestasjoner krever spesiell erfaring for å unngå uheldige og unødvendige komplikasjoner.

Neseblødning er vanligvis sett på som en banal lidelse, men kan være tegn på en alvorlig systemsykdom

(AVM) i lungene, hjerneabscess og/eller tidlig

«hjerneslag» hos en pasient eller i en familie bør utløse mistanke om HHT

og føre til utredning

5

Diagnosen baserer seg i dag på følgende kliniske kriterier anbefalt av The Scientific Advisory Board of the HHT Foundation International (The Curacao Criteria) (1):

1. Forekomst av HHT hos foreldre/søsken2. Spontane og gjentatte neseblødninger3. Forekomst av teleangiektasier i hud eller slimhinner4. Teleangiektasier i indre organer, med eller uten blødning - gastro intestinale teleangiektasier eller arteriovenøse malforma sjoner (AVM) i lunge, lever eller i sentralnervesystemet (CNS).

For å stille en sikker diagnose skal tre av kriteriene være oppfylt, og mulig eller mistenkt HHT krever at to krite-rier er oppfylt.

ForekomstDet er gjort en rekke studier som vi-ser stor variasjon i forekomst. I Norge er det i 2011 registrert ca. 150-200

tilfeller, men en må anta at tilstanden er underdiagnostisert.

KlinikkHHT har et aldersavhengig forløp. Symptomdebut kommer før 25 år for 75 % av pasientene og før 50 års alder for 90 %.

NeseblødningerNeseblødninger forekommer hos ca. 90 % av pasientene, og nærmere 50 % av pasientene med HHT får sin første neseblødning før de er 10 år gamle. Gjennomsnittlig debutalder for neseblødning er 12 år. Neseblød-ninger kan forekomme sporadisk, mens andre kan ha invalidiserende daglige blødninger.

Mage-/ tarmblødningerMage-/tarmblødninger er hyppig og forekommer hos 30 % av pasientene etter 50 års alder. Små og vedvarende blødninger som gir jernmangelanemi er vanlige manifestasjoner, men akutte store blødninger kan også forekomme.

Diagnostiske kriterier

Teleangiektasier på finger, lepper og tunge ved Osler sykdom

6

AVM i lever forekommer hos 1/3 av pasientene. De kan være asympto-matiske i flere år, og påvises enklest ved ultralydundersøkelse.

SentralnervesystemetAffeksjon av hjernen kan være første manifestasjon på HHT. Den kan ha en primær årsak (teleangi ektasier, AVM, cavernøse angio-mer, aneurismer) men kan også være sekun-dær (embolier som følge av AVM i lunge). AVM i hjernen forekommer hos 10% av pasientene med HHT. Nevroradio-logisk utredning bør gjøres ved anamnestisk eller klinisk mistanke om affeksjon i sentralnerve-systemet.

LungerCa.1/4 av pasientene kan utvikle AVM i lungene. Hvis malformasjo-nene i karnøstene er mange nok, vil disse kunne gi åndenød (dyspnè), eller andre symptomer på lungeaf-feksjon. Mulighetene for utvikling av kliniske symptomer som tyder på komplikasjoner i lungene, kan redu-seres ved å iverksette tidlig behand-ling av asymptomatiske pasienter. AVM i lunger innebærer en reduksjon

i lungenes gassutveksling. De kan også være årsak til at hjerneabsces-ser og/eller hjerneembolier oppstår, slik det er beskrevet i Tidsskrift for Den norske lægeforening (2). Der-for skal pasienter med påvist AVM i

lungene henvises til bildediagnostikk med tanke på mekanisk luk-king av AVM.

HudTeleangiektasier i huden er karakteris-tiske. De forekommer hyppigst i ansiktet, på hender og lep-per. Hudblødninger er sjeldne, men kan misoppfattes som symptom på alvorlig bløder sykdom. Slike

forandringer kan vanligvis fjernes med laserbehandling.

GenetikkHHT er en dominant arvelig sykdom med mutasjoner i endoglin-genet (ENG) på kromosom 9 (HHT1) eller «activin receptor-like» kinase-genet (ALK1) på kromosom 12 (HHT2). Barn, der en av foreldrene har HHT, har 50 % risiko for å bli syke. Grad av affeksjon er sterkt varierende, også innenfor samme familie. ENG og ALK1 koder for proteiner som finnes

AVM i lunger inne­bærer en reduk­sjon i lungenes gassutveksling. De kan også være kilde til hjerneab­scesser og/eller hjerne embolier

7

i cellemembranen til endotelcellene (som kler innsiden av blodkarene). Proteinet er overflatereseptorer for gruppen av «transforming growth factor (TGF)» som er viktig for (ny)dannelse av blodkar. Dette er bekref-tet i dyreforsøk hvor begge gener er funnet å være essensielle i nydan-nelsen av blodkar. Nye mutasjoner er sjeldne. De fleste pasientene har en forelder med sykdommen, men for-

eldrene kan ha vært affisert i så liten grad at tilstanden ikke har vært kjent før barna ble syke.

Gentesting er innført som rutine i Norge, men har liten behandlings-messig betydning. Man kan likevel ikke undervurdere betydningen for den enkelte av å få konstatert sin diagnose ved en gentest.

8

Osler­teamet ved OUS ­

Rikshospitalet har utarbeidet

prosedyrer for å kvalitetssikre

utredning, diagnostisering og

behandling av denne pasient­

gruppen.

om pasienten kan ha HHT. Det er vik-tig å ta opp en god familieanamnese hos pasienter med gjentatte og hyp-pige neseblødninger. Forekomst av hyppige neseblødninger i familien, av

teleangi ektasier eller tendens til anemi, som ved skjulte og ved var-ende blødninger, bør gi mistanke om HHT, og medføre hen visning til videre utredning.

Mange blør så mye at de trenger jern-til skudd. Vanlige symp tomer på jern-mangel er tretthet og slapphet, men mange pasienter med HHT forteller om rastløse og urolige bein når jern lagrene er tomme. Ferritin og serumjern i tillegg til hemoglobin, gir gode mål for jern-mangel.

Det er oftest forholds-vis små karmalforma-sjoner som er årsaken til neseblødningene.

Det foreligger ikke full enighet om hva som er anbefalt behandling

9

Utredning og behandlingSenter for sjeldne diagnoser har tverr-faglig, landsdekkende kompetanse-senteransvar for personer med HHT. Personer med HHT som senteret har vært i kontakt med, beskriver vansker med å få tilfredsstillende diagnostisk utredning og behandling fordi tilstanden er lite kjent. Behovet for kvali-tetssikring og tilfredsstil-lende rutiner i utredning og behandling er viktig for å kunne yte nødven-dige helsetjenester. Det kreves nært samarbeid mellom flere medisinske spesialiteter og felles forståelse for nødvendig-heten av en bred og systematisk utredning.

Osler-teamet ved OUS - Rikshospitalet har utarbeidet prosedyrer for å kvalitetssikre utred-ning, diagnostisering og behandling av denne pasientgruppen.

NeseblødningerNeseblødning er det symptomet som oftest medfører kontakt med helse tjenesten. Gjen-tatte neseblødninger bør føre til vurdering

10

av neseblødninger ved HHT, men det er enig-het om at ”brenning” (kauterisering) kan gi skade av neseslimhinne, og fare for nye kar-mis-dannelser og blødninger. Den vanligste behand-lingen er forskjellige typer laserbehandling. Hos pasienter med store

blødninger og behov for blodoverføringer kan det i enkelte tilfeller gjøres embolisering av blodkar i nesen. Hudtransplantasjon kan også vurderes.

Personer som bruker antikoagulantia og ace-tylsalisylsyre, som har von Willebrands sykdom, koagulasjonsdefekter eller

Vanlige symptomer på jernmangel er

tretthet og slapphet, men mange pasienter med HHT forteller om

rast løse og urolige bein når jernlagrene

er tomme.

Angiografi av AV-fistel før behandling. De hvite karene er arterier. Det sorte karet er en utvidet vene som fører bort fra AV-fistelen.

11

kvalitative platedefekter har også stor blødningstendens.

Differensialdiagnostikk må derfor være en del av utredningen.

Mage-/tarmkanalen Blødninger fra teleangiektasier eller karmisdannelser i mage-tarm-kanalen kan gi alvorlig anemi med behov for gjen tatte blodtransfusjoner. Samtidig forekomst av neseblødninger, med el-ler uten positiv familie anamnese bør

gi mistanke om HHT. De fleste pasien-tene kan behandles med jerntilførsel, (men gjentatte blodtransfusjoner kan være nødvendig i enkelte tilfeller). Lokalbehandling med koagulasjon av karmisdannelsene, for eksempel med argongass, kan gjøres gjennom et endoskop. Dette kan ha god effekt hos en del pasienter, men gjentatt behandling kan bli nødvendig, og noen av lesjonene kan ligge vanskelig tilgjengelig.

Angiografi etter behandling med stålcoil. Legg merke til at venen ikke lenger fylles; AV-fistelen er 100% lukket .

12

med henblikk på behandling av mulig AVM i hjerne eller ryggmarg. Ved infarkter, små forbigående embo-lier; TIA, eller abscess i hjernen bør utredningen fokusere på mulig AVM i lungene som primær årsak.

Det er ikke avklart om pasienter med HHT skal tilbys rutineunder søkelser

av CNS hvis det ikke er symptomer på cerebral af-feksjon.

LungerAlle pasienter over 15 år med HHT skal henvises til nærmere undersøkelse av lungene for å påvise evt. AVM. Dette kan gjøres på

ulike vis. Med CT av lungene vil man finne (nesten) alle AVM som er viktige å påvise. Denne undersøkelsen kan

AVM i lever kan gi symptomer på hjertesvikt og utvikling av porto-caval shunt.

Leveraffeksjon er oftest asymptoma-tisk. Ultralydunder søkelse anbefales som screeningundersøkelse. Behand-ling av leverkomplikasjoner er omdis-kutert, og ved de fleste inter nasjonale sentra med erfaring i behandling av pasi-enter med HHT gjøres i dag ikke embolise-ring av AVM i lever. Levertrans plantasjon kan være aktuelt.

Sentralnervesystemet (CNS) Ved mistanke om CNS-affeksjon bør pasientene gjennomgå full nevrolo-gisk og nevroradiologisk utredning

Pasienter med HHT og AVM i lungene

bør få forebyggende

anti biotika

Voksne Amoxillin 2 gBarn over 10 år

Barn under 10 år Amoxillin 50 mg/kg, men max 1,5 g

Voksne Erytromycin 1.5 g 1 time før behandling Barn over 10 år + Erytromycin 0,5 g 6 timer etter

Barn under 10 år Erytromycin 30 mg/kg 1 time før behandling + Erytromycin 10 mg/kg 6 timer etter

FOREBYGGENDE ANTIBIOTIKA 1 time før tannbehandling og kirurgiske inngrep

VED PENICILLIN-ALLERGI

13

gjøres uten kontrastmiddel, men med billedopptak av hele lungevolumet i ett kontinuerlig opptak. Slik CT un-dersøkelse kan gjøres ved alle norske sykehus. På OUS - Rikshospitalet vil man først gjøre ekkokardiografi eller en undersøkelse der pasienten puster 100% oksygen for å se etter tegn til AVM. Deretter gjøres CT dersom tegn til AVM er funnet.

De som får påvist AVM i lungene skal henvises videre til lungeavdeling for lungefunksjonsundersøkelser og vur-dering med tanke på lukking av AVM. Lukkingen gjøres med små stålspira-ler eller lignende som blir ført inn med kateter via lungearteriene. Metoden krever erfaring og det er Radiologisk avdeling og Lungeavdelingen ved OUS - Rikshospitalet som har behandlet nesten alle landets pasienter med AVM i lungene de senere år.

Ved påvist AVM i lungene bør pasi-enten kontrolleres klinisk og med CT hvert annet år. Etter at AVM er lukket kontrolleres resultatet som hoved-regel med CT etter 3-6 måneder, ett år og deretter hvert annet år. Pasi-enter med HHT, men uten AVM, bør kontrolleres med CT av lungene hvert femte år.

I familier der HHT er påvist bør man være på vakt og undersøke alle med mistenkt HHT for mulig AVM. Dette gjelder spesielt om noen i nær familie

har fått påvist AVM.

Under graviditet øker risikoen for å utvikle AVM samtidig som allerede etablerte AVM ofte øker i størrelse. Kvinner med HHT som planlegger graviditet bør derfor undersøkes med CT av lungene og evt. behandles på forhånd. Er man allerede gravid bør undersøkelsen utsettes til etter fødse-len om ikke annet tilsier at behandling må startes raskt.

Pasienter med HHT og AVM i lungene bør ved blodig tannbehandling og kirurgiske inngrep få forebyggende antibiotika for å redusere faren for hjerneabscess.

Disse pasientene bør heller ikke drive med dykking da risikoen er økt for at gassbobler i blodet kan nå hjernen og gi akutt hjerneskade.

Hud og slimhinnerKarakteristiske teleangiektasier og karnøster ses ofte på slimhinner og hud. Blødninger fra disse er ikke så vanlig i munnen og på huden som fra nese slimhinnen. Pasienter kan imidlertid ha invalidiserende hudblød-ninger som kan mistolkes som en generell blødnings tendens. Det finns ingen generelle anbefalte behandlin-ger for de ulike hudproblemene HHT pasientene kan få, og de må derfor behandles individuelt.

14

RessurserOsler-teamet, OUS - Rikshospitalethar som mål, i best mulig grad, å diagnostisere, behandle og forske på pasienter med Oslers sykdom. Teamet består av spesialister innen ni fagfelt, samt støtteapparat, som sammen skal kunne gi dette tilbudet.

Teamet er det første av sitt slag i Norge, men tilsvarende finnes i flere andre land i verden.

Vi utfører avansert behandling for de som har utviklet sykdom i lunger, mage-tarm eller i hodet. Mot nese-blødningene bruker vi forskjellige teknikker (bl.a. lasere) i likhet med det internasjonale miljøet.

For spørsmål om Osler sykdom, ta kontakt med Senter for sjeldne diag-noser, eller leger i Osler-teamet: Ketil Heimdal, Avd. for medisinsk genetikk eller Sinan A. Dheyauldeen, ØNH-avd.

Senter for sjeldne diagnoserSenter for sjeldne diagnoser er et tverrfaglig, landsdekkende kompe-tanse senter som tilbyr informasjon, råd givning og kursvirksomhet om sjeldne diagnoser. Tjenesten er rettet mot brukere, pårørende og fag-personer som enten har eller arbei-der med sjeldne diagnoser.

Alle kan ta direkte kontakt med sen-teret uten henvisning eller spesielle avtaler.

Litteratur

Nyttige adresserwww.osler.noNorsk pasientforening for Osler syk-dom

www.osler.dkDansk Patientforeningen for morbus Osler

www.hht.orgHHT Foundation International. Inc (amerikansk)

www.morbus-osler.de Morbus Osler Selbsthilfe e.V. (tysk)

Shovlin CL et al. Diagnostic Criteria for Hereditary Hemorrhagic Teleangiecta-sia (Rendu-Osler-Weber Syndrom) Am J Med Genet 2000 Mar 6;91, (1):66-67

Horn MA, Hugaas KA, Salvesen R; Oslers sykdom - en risikofaktor for hjermein-farkt. Tidsskrift for Den norske Læge-forening 2003; 123;2435-6

www.sjeldnediagnoser.no

Et kort informasjonsskriv som dette blir nødvendigvis ganske generelt. Enkelte vil sikkert ha spesielle problemer eller spørs-mål de ikke finner omtalt. Senter for sjeld-ne diagnoser kan kontaktes, slik at man kan få dekket sitt behov for informasjon.

Senter for sjeldne diagnoser er et tverrfa-glig, landsdekkende kompetanse senter, som tilbyr informasjon, rådgivning og kurs om sjeldne diagnoser.

Senterets tjenester er rettet mot brukere, på rørende og fagpersoner som enten selv har eller ar bei der med sjeldne diagnoser. Alle kan ta direkte kontakt med senteret uten henvisning eller spesielle avtaler.

Senter for sjeldne diagnoser Besøksadresse

Forskningsveien 3B, OSLO

Postadresse

Oslo universitetssykehus HF, Rikshospi-talet, Senter for sjeldne diagnoser Postboks 4950 Nydalen0424 OSLO

Telefon23 07 53 40

E-postsjeldnediagnoser@ous-hf.no

Internettwww.sjeldnediagnoser.no

Informasjon om andre sjeldne diagnoser kan man også få på www.rarelink.no eller Helsedirektoratets gratis servicetelefon: 800 41 710

foto

: Jo

Mic

hael