Farmacologische benadering bij polyurie en polydipsie bij ... · Figuur 1: Relatie tussen de...

UNIVERSITEIT GENT

FACULTEIT DIERGENEESKUNDE

Academiejaar 2015 – 2016

FARMACOLOGISCHE BENADERING BIJ POLYURIE EN POLYDIPSIE BIJ DE HOND

Door

Nathalie GILIS

Promotor: Apr. Elke Gasthuys Literatuurstudie in het kader

Co-promotor: Prof. Dr. Mathias Devreese van de Masterproef

© 2016 Nathalie Gilis

Universiteit Gent, haar werknemers of studenten bieden geen enkele garantie met betrekking tot de juistheid of volledigheid van de gegevens vervat in deze masterproef, noch dat de inhoud van deze masterproef geen inbreuk uitmaakt op of aanleiding kan geven tot inbreuken op de rechten van derden. Universiteit Gent, haar werknemers of studenten aanvaarden geen aansprakelijkheid of verantwoordelijkheid voor enig gebruik dat door iemand anders wordt gemaakt van de inhoud van de masterproef, noch voor enig vertrouwen dat wordt gesteld in een advies of informatie vervat in de masterproef.

UNIVERSITEIT GENT

FACULTEIT DIERGENEESKUNDE

Academiejaar 2015 – 2016

FARMACOLOGISCHE BENADERING BIJ POLYURIE EN POLYDIPSIE BIJ DE HOND

Door

Nathalie GILIS

Promotor: Apr. Elke Gasthuys Literatuurstudie in het kader

Co-promotor: Prof. Dr. Mathias Devreese van de Masterproef

© 2016 Nathalie Gilis

VOORWOORD Als eerste zou ik graag mijn promotor, Apr. Elke Gasthuys, willen bedanken voor het steeds snel lezen

van deze literatuurstudie en voor alle verbeteringen en suggesties die zij heeft voorgesteld. Ook wil ik

haar graag bedanken om altijd snel te antwoorden op mijn vragen. In tweede instantie wil ik ook mijn

medepromotor, Prof. Dr. Mathias Devreese, bedanken om deze literatuurstudie na te lezen.

Ook wil ik graag mijn familieleden bedanken om mij telkens weer moed in te spreken als ik even door het

bos de bomen niet meer zag. In het bijzonder wil ik mijn broer, Kristof Gilis, bedanken om mij te helpen

met het in orde brengen van de lay-out. En ook mijn beste vriendin, Nina Hoorelbeke, en beste vriend,

Fabrice Capraro, verdienen in dit dankwoord een plaats omdat zij altijd in mij zijn blijven geloven en mij

elke keer opnieuw gemotiveerd hebben.

Ik was zeer geïnteresseerd om meer over dit onderwerp te weten te komen en ben dan ook heel blij dat

ik mij hierin heb mogen verdiepen.

INHOUDSOPGAVESAMENVATTING...........................................................................................................................1INLEIDING........................................................................................................................................21. DEFINITIES.............................................................................................................................22. WATERHUISHOUDING......................................................................................................23. PATHOFYSIOLOGIE...........................................................................................................54. DIAGNOSE..............................................................................................................................5

4.1. ANAMNESE.................................................................................................................................54.2. KLINISCH ONDERZOEK........................................................................................................54.3. DIAGNOSTISCHE TESTS......................................................................................................6

4.3.1. Urineonderzoek..................................................................................................................................84.3.1.1. Soortelijk gewicht............................................................................................................................................84.3.1.2. Urinecultuur........................................................................................................................................................8

LITERATUURSTUDIE...................................................................................................................91. OORZAKEN VAN PU/PD – DIFFERENTIAAL DIAGNOSE....................................9

1.1. DIABETES MELLITUS.............................................................................................................91.1.1. Types van diabetes.......................................................................................................................10

1.1.1.1. Type I diabetes mellitus............................................................................................................................101.1.1.2. Type II diabetes mellitus..........................................................................................................................10

1.1.2. Diagnose.............................................................................................................................................111.1.3. Diabetes ketoacidose...................................................................................................................11

1.2. CUSHING....................................................................................................................................121.3. DIABETES INSIPIDUS...........................................................................................................13

1.3.1. Centrale diabetes insipidus.......................................................................................................131.3.2. Nefrogene diabetes insipidus..................................................................................................141.3.3. Psychogene polydipsie...............................................................................................................151.3.4. Diagnose.............................................................................................................................................15

1.3.4.1. Water deprivatie test..................................................................................................................................151.3.4.2. Antidiuretisch hormoon proef.................................................................................................................161.3.4.3. Random plasma osmolaliteit of natrium...........................................................................................161.3.4.4. Plasma ADH concentraties.....................................................................................................................16

1.4. CHRONISCHE NIERZIEKTE................................................................................................171.5. PYOMETRA...............................................................................................................................171.6. ANDERE OORZAKEN...........................................................................................................18

2. FARMACOLOGISCE BENADERING..........................................................................212.1. DIABETES MELLITUS...........................................................................................................21

2.1.1. Varkens insuline zink suspensie............................................................................................212.1.2. Recombinant humaan neutraal protamine Hagedorn insuline (NPH)................222.1.3. Insuline glargine..............................................................................................................................222.1.4. Spier gerichte gentherapie........................................................................................................222.1.5. Voeding...............................................................................................................................................222.1.6. Diabetes ketoacidose...................................................................................................................23

2.2. CUSHING....................................................................................................................................232.2.1. Medicamenteuze behandeling................................................................................................23

2.2.1.1. Mitotaan............................................................................................................................................................232.2.1.2. Trilostaan..........................................................................................................................................................242.2.1.3. Ketoconazole.................................................................................................................................................252.2.1.4. Levodeprenyl..................................................................................................................................................252.2.1.5. Andere...............................................................................................................................................................26

2.2.2. Chirurgische behandeling..........................................................................................................262.3. DIABETES INSIPIDUS...........................................................................................................272.4. PYOMETRA...............................................................................................................................27

2.5. CHRONISCHE NIERZIEKTE................................................................................................28

BESPREKING..............................................................................................................................30REFERENTIELIJST....................................................................................................................31

1

SAMENVATTING Polyurie en polydipsie zijn symptomen die, zowel bij hond als kat, bij verschillende aandoeningen kunnen

optreden. Bij honden zijn de meest voorkomende aandoeningen met deze symptomen: diabetes mellitus,

Cushing, diabetes insipidus, pyometra en chronische nierziekte. Ook bij tumoren (goedaardige en

kwaadaardige), Sudden acquired retinal degeneration syndroom, Fanconi syndroom, blootstelling aan

vitamine D3, intraveneuze infusie met prostaglandines, primaire hypothyroïdie, … kunnen polyurie en

polydipsie optreden. Elke aandoening zal via andere diagnostische tests worden gediagnosticeerd. Ook

zal elke aandoening een andere behandelingsmethode hebben. Zo zal insulinetoediening belangrijk zijn

in de behandeling van diabetes mellitus. Cushing kan behandeld worden via een medicamenteuze

behandeling (bv. mitotaan, trilostaan, ketoconazole, …). Voor de behandeling van diabetes insipidus zal,

afhankelijk van de vorm, ADH-toediening of thiazide diuretica of waterrestrictie gewenst zijn. Pyometra

zal in de meeste gevallen chirurgisch behandeld worden, maar een medicamenteuze behandeling (bv.

aglepristone, cloprostenol, …) is in bepaalde gevallen ook mogelijk. In de behandeling van chronische

nierziekte zullen calcium kanaal blokkers en ACE-inhibitoren een belangrijke rol spelen, maar ook de

voeding van deze patiënten is een belangrijke pijler in deze levenslange behandeling.

Key words: Cushing – Diabetes insipidus – Diabetes mellitus – Polydipsie – Polyurie

2

INLEIDING

1. DEFINITIES Er wordt gesproken van polyurie (PU) wanneer de excretie van urine door een dier de normaalwaarde

overschrijdt. De normale hoeveelheid urine-excretie bij honden bedraagt 26 tot 44 ml/kg/dag en mag niet

hoger zijn dan 50 ml/kg/dag. Polyurie mag niet verward worden met pollakisurie. Bij PU blijft de

hoeveelheid urine normaal, terwijl honden met pollakisurie frequent kleine hoeveelheden zullen urineren

(Chew et al., 2010; Polzin, 2011).

Polydipsie (PD) treedt op wanneer de hoeveelheid wateropname van honden hoger is dan 100

ml/kg/dag. De normale waterconsumptie in gezonde honden is meestal gelimiteerd tot 50 à 60 ml/kg/dag.

Deze wateropname zal onder andere beïnvloedt worden door omgevings- en gedragsfactoren. Enkele

voorbeelden van beïnvloedende factoren zijn: omgevingstemperatuur, activiteit van het dier,

wateropname via het voeder, respiratie, dracht of lactatie, …. PD zal in de meeste gevallen geassocieerd

zijn met een verhoogde urineproductie en kan dus gepaard gaan met PU (Belshaw, 1995; Chew et al.,

2010; Polzin, 2011).

In de meeste gevallen zal PU primair ontstaan. Het lichaam zal dit willen compenseren waardoor

vervolgens PD optreedt. Een uitzondering hierop is psychogene PD waarbij PU secundair zal ontstaan

door PD (Chew et al., 2010; Polzin, 2011).

2. WATERHUISHOUDING Onder normale fysiologische omstandigheden zal het lichaam er voor zorgen dat de wateropname gelijk

is aan de wateruitscheiding. Opname van water omvat niet alleen de orale opname van water, maar ook

de opname van water via het voedsel en de endogene aanmaak van water in het lichaam (bv. door

middel van oxidatie van koolhydraten, eiwitten en vetten). Waterverlies omvat zowel het verlies via urine,

feces, evaporatie ter hoogte van de huid en respiratoire stelsel. Het vochtverlies via de ademhaling wordt

veroorzaakt wanneer honden hijgen om hun lichaamstemperatuur op peil te houden. De ingeademde

lucht zal bevochtigd worden door middel van vloeistoffen die gesecreteerd worden ter hoogte van het

nasale epitheel (Robertshaw, 2006; Polzin, 2011).

Antidiuretisch hormoon (ADH; vasopressine) speelt een belangrijke rol in de waterhuishouding. Dit is een

polypeptide hormoon dat wordt geproduceerd in de hypothalamus (in neuronen van de supraoptische- en

paraventriculaire kernen) en wordt opgeslaan in de neurohypofyse (figuur 1). De vrijstelling van ADH in

de circulatie wordt gestimuleerd door invloeden van de plasma osmolaliteit op de osmoreceptoren van de

hypothalamus, wijzigingen in het bloedvolume, bloeddruk, hypoglycemie, renine-angiotensine systeem,

bepaalde medicatie en niet-specifieke factoren zoals pijn en emoties (figuur 2). Wanneer de osmolaliteit

kleiner is dan 280 mOsm/kg zal de ADH-vrijstelling onderdrukt worden; waarden groter dan 280

mOsm/kg zullen de vrijstelling stimuleren. Het effect van ADH is het behoud van lichaamsvloeistoffen

door een verminderde urineproductie. Dit wordt bekomen door te binden op V2 receptoren op de renale

tubulaire cellen, waardoor uiteindelijk het aantal waterkanalen aan de luminale zijde zal toenemen, alsook

3

de waterabsorptie, en waardoor er geconcentreerde urine wordt gevormd. Concentratie van urine kan

enkel plaatsvinden wanneer minstens één derde van de nefronen in beide nieren functioneel zijn

(DiBartola, 1998; Nichols, 2001).

Figuur 1: Relatie tussen de hypothalamus en neurohypofyse wat betreft vasopressine en oxytocine (uit

Sherwood et al., 2011); 1 =vasopressine en oxytocine producerende neuronen van de paraventriculaire en supra-

optische kernen van de hypothalamus. 2 = de hormonen zullen via axonen naar de neurohypofyse getransporteerd

worden om daar opgeslagen te worden. 3 = wanneer het neuron gestimuleerd wordt, zullen de opgeslagen

hormonen vrijgesteld worden in de bloedbaan en kunnen ze getransporteerd worden doorheen het lichaam.

4

Figuur 2: Effect van medicatie en elektrolyten op de vrijstelling en werking van het antidiuretisch hormoon

(uit DiBartola, 1998); AA = arachidonzuur, AC = adenylaatcyclase, PGE = prostaglandine E, ATP = adenosine

trifosfaat, cAMP = cyclisch adenosine monofosfaat, PDE = fosfodiësterase, 5’AMP = 5’ adenosine monofosfaat

Naast ADH, zal ook aldosteron een belangrijke rol spelen in de waterhuishouding in het lichaam.

aldosteron is een mineralocorticoïd dat geproduceerd zal worden door de bijnierschors (zona

glomerulosa). Mineralocorticoïden zullen een cruciaal effect uitoefenen op de homeostase van

belangrijke anorganische ionen (Na+, K+ en Cl-). aldosteron zal in het bloed circuleren gebonden op

cortisolbindende globulinen en albumine. aldosteron behoort tot het renine-angiotensine II-aldosteron

systeem (RAAS) waardoor de secretie van aldosteron gereguleerd wordt. Dit RAAS zal geactiveerd

worden door een bloeddrukdaling, een daling van het bloedvolume of wanneer de activiteit van de

sympatische zenuwen naar de nieren verhoogt. De secretie van renine uit de juxtaglomerulaire cellen zal

toenemen waardoor de productie van angiotensine II (vanuit angiotensinogeen (synthese door de lever)

dat geconverteerd wordt naar angiotensine I) gestimuleerd wordt. Dit angiotensine II zal op zijn beurt de

secretie van aldosteron stimuleren. Activatie van RAAS heeft drie gevolgen: Na+ reabsorptie, water

retentie en vasoconstrictie. Aldosteron zal de reabsorptie van Na+ uit de distale tubuli en de

verzamelbuizen van de nier verhogen. Dit wordt veroorzaakt doordat aldosteron het aantal Na+-K+

pompen in de basolaterale membranen en het aantal Na+- en K+ kanalen in de apicale membranen zal

doen toenemen. Zo zal onder de invloed van aldosteron meer Na+ gereabsorbeerd worden (uitwisseling

met K+ of H+) waardoor er minder Na+ en meer K+ zal uitgescheiden worden via de urine. Waterretentie

door RAAS zal veroorzaakt worden doordat angiotensine II de vrijstelling van ADH zal stimuleren.

Vasoconstrictie zal veroorzaakt worden doordat angiotensine II een constrictor is voor arteriolen

waardoor er een snelle toename van de bloeddruk zal ontstaan (Sjaastad et al., 2010; Sherwood et al.,

2011).

5

3. PATHOFYSIOLOGIE Meerdere organen, stelsels en systemen zullen een invloed hebben op het ontstaan van PU/PD: centraal

zenuwstelsel (cerebrale cortex en hypothalamus), endocrien systeem (hypofyse, bijnieren, pancreas,

schildklier), nieren en lever. De concentratie van urine en de wateropname worden gecontroleerd door

middel van interacties tussen nieren, hypofyse en hypothalamus (Chew et al., 2010; Polzin, 2011).

PU zal ontstaan wanneer er een stoornis optreedt in minstens één van de volgende processen: de

mogelijkheid om ADH te produceren en te secreteren, het behoud van hypertone renale medulla

(functioneel renaal countercurrent systeem) en de mogelijkheid van de nieren om te reageren op ADH.

Wanneer het dorstcentrum (gelegen in de neurohypofyse) gestimuleerd wordt, zal PD optreden,

waardoor PU kan waargenomen worden (Polzin, 2011).

4. DIAGNOSE

4.1. ANAMNESE In de anamnese zijn verschillende onderdelen van belang: species, leeftijd, geslacht (inclusief

gecastreerd versus intact) en ras. Het is ook belangrijk om de volledige geschiedenis van medicatie en

voeding van het dier te weten om iatrogene oorzaken van PU/PD te kunnen uitsluiten. Dit is van belang

omdat bepaalde medicijnen zoals diuretica, corticosteroïden en sommige anticonvulsiva (bv.

phenobarbital en phenytoïne) het ontstaan van PU of PD kunnen bevorderen (Joles et al., 1980; Chew et

al., 2010; Polzin, 2011).

Vaak zal de eigenaar naar de dierenarts komen met de klacht dat zijn/haar dier meer drinkt dan normaal.

Wanneer de exacte hoeveelheid van wateropname niet gekend is, kan er gevraagd worden of er

gedurende drie tot vijf dagen kan genoteerd worden hoeveel het dier gedronken heeft. Bevestiging van

PD volgt dan wanneer de waterconsumptie hoger is dan 100 ml/kg/dag (Nichols, 2001; Chew et al., 2010;

Polzin, 2011). Er kan in de anamnese ook gevraagd worden of het dier gedurende de nacht urineert,

want dit kan één van de eerste tekenen zijn die door de eigenaar opgemerkt wordt wanneer ze ’s

morgens urine in het huis terugvinden (Chew et al., 2010).

4.2. KLINISCH ONDERZOEK Er moet aandacht besteedt worden aan de hydratatietoestand van de patiënt en ook het meten van de

bloeddruk kan een hulpmiddel zijn in het diagnosticeren van PU of PD. Verder moet er tijdens het klinisch

onderzoek ook nagegaan worden wat de neurologische status is van de patiënt en moet er een

onderzoek van de retina worden uitgevoerd (Polzin, 2011).

Wanneer bij een intacte teef vaginale uitvloei wordt vastgesteld, twee tot 12 weken na de oestrus, moet

de grootte van de uterus bepaald worden door middel van abdominale palpatie om de diagnose van

pyometra te kunnen stellen, wat een veel voorkomende oorzaak is van PU/PD. Hyperthyroïdie kan ook

een oorzaak zijn van het optreden van PU/PD en kan vastgesteld worden door middel van palpatie van

de schildklieren (ter hoogte van de eerste vier tot vijf tracheaal ringen). Wanneer er vastgesteld wordt dat

deze thyroïden duidelijk palpeerbaar zijn, wil dit zeggen dat ze vergroot zijn en is dit een indicatie voor

6

hyperthyroïdie. De diagnose van Cushing kan ook gesteld worden op basis van het klinisch onderzoek.

Volgende symptomen kunnen naast PU/PD voorkomen bij deze aandoening: vergroot abdomen,

hepatomegalie, spieratrofie en alopecie (Belshaw, 1995).

4.3. DIAGNOSTISCHE TESTS

Op basis van de gestegen waterconsumptie kan de oorzaak van PU meestal nog niet achterhaald

worden, waardoor er gebruik gemaakt moet worden van specifieke diagnostische tests (Chew et al.,

2010).

Er zijn enkele onderzoeken die bij elke patiënt met symptomen van PU/PD moeten uitgevoerd worden.

Hiertoe behoren een volledig bloedonderzoek (leverwaarden, calcium, nierwaarden, glucose, etc.),

biochemisch onderzoek van serum (elektrolytenbepaling) en urineonderzoek (soortelijk gewicht, cultuur

en sensitiviteit; meer in detail besproken bij 4.3.1.). Op basis van deze basisonderzoeken kunnen enkele

belangrijke oorzaken gediagnosticeerd worden: nierinsufficiëntie, leveraandoening, hypercalciëmie,

hyperthyroïdie en diabetes mellitus. De beslissingsboom van Chew et al. (2010) kan een hulpmiddel zijn

om systematisch tot een diagnose te komen (figuur 3) (Nichols, 2001; Chew et al., 2010; Polzin, 2011).

Wanneer er op basis van de anamnese, het klinisch onderzoek en de basisonderzoeken nog geen

definitieve diagnose kan gesteld worden, is verder onderzoek aangewezen (Chew et al., 2010). De

diagnose van specifieke aandoening, zoals, diabetes insipidus, diabetes mellitus, Cushing, …, zal verder

besproken worden bij de bespreking van deze aandoeningen (Oorzaken van PU/PD – differentiaal

diagnose).

7

Figuur 3: Beslissingsboom voor de diagnose van PU/PD (uit Chew et al., 2010); APP = schijnbare psychogene

polydipsie, CBC = totaal bloedbeeld, CDI = centrale diabetes insipidus, MRI = magnetische resonantie imaging,

MSW = medullaire uitspoeling van opgeloste stoffen, NDI = nefrogene diabetes insipidus, RI = nierinsufficiëntie, ULS

= ultrasound, UPC = urine proteïne-creatinine ratio, USG = urine soortelijk gewicht

8

4.3.1. Urineonderzoek Een urinestaal bij de hond kan best ’s morgens genomen worden omdat de urine dan maximaal

geconcentreerd is (Chew et al., 2010; Polzin, 2011).

De meest belangrijke onderdelen van het urineonderzoek zijn: het soortelijk gewicht van de urine en de

aan- of afwezigheid van glucose, eiwitten of bacteriën (urinecultuur).

4.3.1.1. Soortelijk gewicht

De definitie van soortelijk gewicht is de dichtheid van de urine of de ratio van het gewicht van de urine ten

opzicht van een hoeveelheid water en zal gemeten worden door middel van een refractometer (Nichols,

2001; Chew et al., 2010).

Dit soortelijk gewicht is afhankelijk van enkele factoren, namelijk de dagelijkse opname van voedsel en

water, de hydratatietoestand, de omgevingstemperatuur en –vochtigheid en hoe actief het dier is (Chew

et al., 2010).

Wanneer het soortelijk gewicht lager is dan 1.030 is dit een aanwijzing dat er een afwijking is in het

concentrerend vermogen van de nieren, wat samen kan gaan met polyurie (deze dieren hebben meestal

een soortelijk gewicht dat gelegen is tussen 1.001 en 1.025) (Nichols, 2001; Polzin, 2011).

Wanneer bij honden van middelbare tot oudere leeftijd een soortelijk gewicht lager dan 1.008 wordt

vastgesteld, zal dit vaak geassocieerd zijn met centrale diabetes insipidus, psychogene polydipsie of

atypische hyperadrenocorticisme (Nichols, 2001).

4.3.1.2. Urinecultuur

Een urinecultuur wordt uitgevoerd op urine gecollecteerd via cystocentesis of via urethrale katheterisatie.

Vervolgens wordt er via microscopisch onderzoek, urine dipsticks en bacteriële cultuur gekeken of er

bepaalde afwijkingen (bv. hematurie of proteïnurie) of bacteriële overgroei aanwezig zijn in het

urinesediment (Stiller et al., 2014).

Dit onderzoek moet uitgevoerd worden om pyelonephritis (bacteriële ontsteking van het nierbekken) te

kunnen bevestigen als oorzaak van PU/PD. Echter in sommige uitzonderlijke gevallen kan dit

cultuuronderzoek toch negatief zijn, hoewel er pyelonephritis aanwezig is. Wanneer andere onderzoeken

(bv. echografie) wijzen in de richting van pyelonephritis, kan er overgegaan worden tot een

therapeutische testbehandeling met antibiotica (Nichols, 2001; Polzin, 2011; Tappin et al., 2012).

9

LITERATUURSTUDIE

1. OORZAKEN VAN PU/PD – DIFFERENTIAAL DIAGNOSE De volgorde van oorzaken die in deze literatuurstudie aangehouden wordt, is gebaseerd op het

voorkomen van de aandoeningen. Diabetes mellitus en Cushing worden het meest gediagnosticeerd.

1.1. DIABETES MELLITUS

Diabetes mellitus (DM) is een veel voorkomende endocriene aandoening bij honden van middelbare tot

oudere leeftijd (5 – 12 jaar), die gedefinieerd wordt als een persisterende hyperglycemie. Doordat er

steeds meer dieren zijn met obesitas stijgt de incidentie van deze ziekte. Obesitas is immers een

risicofactor doordat het de glucosetolerantie en insulinerespons beïnvloed in zowel gezonde dieren als

dieren met diabetes. De etiologie is nog niet volledig gekend, maar er is wel gekend dat er bij de hond

drie types van DM voorkomen: een insulineafhankelijke vorm, insulineresistente vorm en een vorm

secundair aan endocrinopathies. Enkele rassen lijken gepredisponeerd voor DM: Miniatuur Schnauzer,

Keeshond, Alaskan Malamute, Engelse Springer Spaniel, Bichon Frisé, Miniatuur Poedel, Samojeed,

Beagle en verschillende soorten terriërs (Australische Terriër, Tibetaanse Terriër, Cairn Terriër, Yorkshire

Terriër en West Highland White Terriër). Enkele andere populaire rassen hebben een verlaagd risico op

het ontwikkelen van diabetes: Boxer, Duitse Herder, Cocker Spaniel, Golden Retriever en Collies. De

belangrijkste klinische symptomen die aanwezig zijn bij DM zijn: PU, PD, polyfagie en gewichtsverlies

(Hess et al., 2000; Hoenig, 2002; Guptill et al., 2003; Catchpole et al., 2005; Schaffartzik en Tschuor,

2015).

Enkele onderzoeken (Foster, 1975; Marmor et al., 1982; Feldman en Nelson, 1996) hebben aangewezen

dat de ziekte meer voorkomt bij vrouwelijke dieren dan bij mannelijke dieren. DM zal bij intacte teven

geassocieerd zijn met de dioestrus, dit is de fase van de ovariële cyclus waarin er hoge

progesteronconcentraties aanwezig zijn in de teef. Progesteron zal een antagonist zijn van de

insulinefunctie waardoor er glucosetolerantie kan ontstaan. Deze vorm van DM wordt ook wel dioestrus

diabetes genoemd en zal subklinisch verlopen bij jonge honden en zal meer uitgesproken zijn bij teven

van middelbare- tot oudere leeftijd. Deze vorm van diabetes kan tegengegaan worden door middel van

sterilisatie/castratie voor een leeftijd van 12 maanden samen met gelijktijdige reductie van het gebruik

van synthetische progestagenen. Gecastreerde reuen hebben een verhoogd risico op DM in vergelijking

met intacte reuen, aangezien gecastreerde reuen meer kans hebben op het ontwikkelen van obesitas

(Guptill et al., 2003, Catchpole et al., 2005).

Factoren die een vermoedelijke rol spelen in het ontstaan van deze aandoening zijn: obesitas

(downregulatie van de insulinereceptoren, een verminderde insulinereceptor binding en intracellulaire

defecten in het glucosemetabolisme), voeding, blootstelling aan toxische chemicaliën of geneesmiddelen.

Deze factoren kunnen insulineresistentie, immuun gemedieerde destructie van de cellen van de eilandjes

van Langerhans of destructie secundair aan pancreatitis veroorzaken (Guptill et al., 2003; De

Causmaecker et al., 2009).

10

Honden met DM zullen een verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van bacteriële infecties zoals

pyometra, urineweginfecties, dermatitis, pneumonie, gingivitis, abcessen en splenitis. Dit kan verklaard

worden door de immunosuppressieve effecten van DM en de hogere glucoseconcentraties in het bloed

(De Causmaecker et al., 2009).

1.1.1. Types van diabetes Naast de insulineafhankelijke) en insulineresistente vorm, kan DM ook ontstaan secundair aan

endocrinopathiëen, zoals hyperadrenocortisme en acromegalie, het gebruik van medicatie of

aanwezigheid van ziekte (bv. acute of chronische pancreatitis waardoor er een verlies aan β-cellen

optreedt). Bij deze laatste vorm kan DM reversibel zijn waardoor de glucose homeostase in het dier

normaliseert wanneer de primaire aandoening behandeld wordt. Wanneer de dieren decompensatie en

hypoinsulinemie vertonen, zullen de β-cellen zich echter niet meer kunnen herstellen (Hoenig, 2002;

Guptill et al., 2003; Catchpole et al., 2005; Hess, 2010; Schaffartzik en Tschuor, 2015).

In adulte honden kunnen verschillende stadia waargenomen worden in het ontstaan van DM. De

aandoening zal beginnen met een verminderde glucosetolerantie, gevolgd door een niet-insuline

afhankelijk stadium (vergelijkbaar met type II DM bij mensen). Uiteindelijk zal het evolueren tot een

insulineafhankelijke aandoening (vergelijkbaar met humaan type I DM) (Guptill et al., 2003).

1.1.1.1. Type I diabetes mellitus

DM type I is de meest frequente vorm van DM bij honden. Dit type wordt veroorzaakt door een auto-

immuun gemedieerde of verworven destructie of verlies van de β-cellen van de eilandjes van Langerhans

die zich in de endocriene pancreas bevinden. De etiologie voor deze destructie is nog niet volledig

gekend, maar volgende aandoeningen/factoren kunnen betrokken zijn: congenitale β-cel hypoplasie of

aplasie, verlies van β-cellen geassocieerd met ziekte van de exocriene pancreas (bv. pancreatitis),

infectieuze factoren, toxische processen en inflammatoire agentia. Doordat er in 50% van de nieuw-

gediagnosticeerde diabetische honden antistoffen aanwezig zijn tegenover de β-cellen, kan er vermoed

worden dat er een immunologische component belangrijk is in de etiologie. De oorzaak van type I DM

kan echter ook onbekend zijn (Hess et al., 2000; Hoenig, 2002; Guptill et al., 2003; Catchpole et al.,

2005; Schaffartzik en Tschuor, 2015).

Om aan te tonen of de β-cellen afwezig of minder responsief zijn, kan er glucose of glucagon worden

toegediend. Wanneer er na deze toediening geen toename plaatsvindt van insuline of C-peptide kan er

aangenomen worden dat de β-cellen afwezig of minder responsief zijn (Hoenig, 2002).

1.1.1.2. Type II diabetes mellitus

DM type II wordt eerder waargenomen bij katten, maar deze insulineresistente vorm kan ook voorkomen

bij honden. De meest voorkomende oorzaak van DM type II is resistentie tegenover exogeen toegediend

insuline (1.0 – 1.5 IU/kg), waardoor dit insuline niet het gewenste effect zal vertonen en hyperglycemie

aanwezig zal blijven. Deze resistentie kan verworven zijn of kan veroorzaakt worden door ziekte (bv.

Cushing, urineweginfectie, acute pancreatitis, neoplasie en hypothyroïdie). Urineweginfecties kunnen

opreden doordat de binding van neutrofielen aan antigenen verlaagd zullen zijn in de aanwezigheid van

een gestegen serum glucoseconcentratie, maar ook doordat verdunde urine met glucose een ideaal

11

substraat is voor bacteriële groei. Om deze redenen zullen honden met DM een verhoogd risico hebben

op het ontwikkelen van urineweginfecties. Wanneer een urineweginfectie vermoed wordt op basis van

PU/PD kan er een steriel urinestaal genomen worden om urinecultuur te bepalen (cfr. Supra) (Hess et al.,

2000; Hess, 2010; Schaffartzik en Tschuor, 2015).

Wanneer de oorspronkelijke ziekte (bv. Cushing, pancreatitis, …) niet herkend wordt en niet op de juiste

manier wordt behandeld, kan DM type II evolueren tot DM type I (Catchpole et al., 2005).

1.1.2. Diagnose

Diabetes zal gediagnosticeerd worden op basis van de anamnese, klinische symptomen, persisterende

hyperglycemie (> 9 mmol/l) en glucosurie. Soms zullen de dieren reeds diabetes ketoacidose hebben

ontwikkeld, omdat de eerste signalen van DM onopgemerkt kunnen blijven. Volgende symptomen

kunnen in dit geval aanwezig zijn: anorexie, lethargie, braken en dehydratatie (Catchpole et al., 2005;

Schaffartzik en Tschuor, 2015).

Via biochemisch onderzoek kunnen volgende afwijkingen teruggevonden worden: hoge hepatische

enzymactiviteit, lipemie, hypochloremie en hypocalcïemie. De verhoogde enzymactiviteit kan veroorzaakt

worden door hepatische lipidose, terwijl de lipemie verklaard kan worden door verminderde activatie van

lipoproteïne lipase door insuline. Door braken kan hypochloremie ontstaan. In ongeveer 20% van de

patiënten met DM kan proteïnurie vastgesteld worden als gevolg van hypertensie. Andere afwijkingen die

waargenomen kunnen worden zijn: ketonurie, acidemie en stollingsstoornissen (Hess et al., 2000).

Omdat vele honden met DM een urineweginfectie kunnen hebben, is het aangeraden om op basis van

een urinestaal een bacteriële cultuur aan te vragen bij alle diabetische honden met insulineresistentie of

diabetes ketoacidose (Hess et al., 2000).

Via medische beeldvormingstechnieken kunnen veranderingen aan de lever worden vastgesteld. Zo zal

er via radiografie van het abdomen hepatomegalie vastgesteld kunnen worden en via abdominale

echografie een hyperechogene lever in beeld gebracht kunnen worden (Hess et al., 2000).

1.1.3. Diabetes ketoacidose Diabetes ketoacidose (DKA) is een ernstige complicatie die kan optreden bij dieren (middelbare- tot

oudere leeftijd) met DM en wordt gekenmerkt door hyperglycemie, glucosurie, ketonurie en acidemie.

Door een gedaalde activiteit van insuline zal de bloedglucose concentratie toenemen waardoor de

intracellulaire concentratie van glucose zal dalen. Dit kan veroorzaakt worden door een absoluut of

relatief tekort aan insulineproductie door de pancreas, een verminderde gevoeligheid van

insulinereceptoren op de cellen of een combinatie van beiden. Andere oorzaken van DKA zijn onder

andere: hypercortisolisme, pancreatitis, neoplasie, infectie, nierfalen, hartfalen en hypothyroïdie. Bij

honden met hypercortisolisme zullen aminozuren omgevormd worden tot glucose door lever en nieren. Er

zullen grote hoeveelheden glucocorticoïden geproduceerd worden, waardoor lipolyse gestimuleerd zal

worden en het eiwitkatabolisme gepromoot zal worden. Het exacte mechanisme hoe hypothyroïdie tot

DKA kan leiden is echter nog niet gekend, maar er wordt vermoed dat een post-receptor defect in het

insuline gemedieerd glucose transport en metabolisme een rol speelt. Symptomen die gezien kunnen

12

worden bij patiënten met DKA zijn: PU/PD, lethargie, anorexie, braken, gewichtsverlies, diarree,

hematurie, pollakisurie of shock (De Causmaecker et al., 2009).

DKA wordt het frequentst gezien bij intacte vrouwelijke dieren. Dit kan verklaard worden doordat

progesteron een antagonistisch effect heeft op insuline en de secretie van groeihormoon zal stimuleren.

Dit zal uiteindelijk aanleiding geven tot insulineresistentie (De Causmaecker et al., 2009). Volgens de

studie van De Causmaecker et al. (2009) waren de meest voorkomende rassen: Labrador Retriever,

gekruiste rassen, Yorkshire Terriër, Maltezer en Rottweiler.

1.2. CUSHING

Cushing of hyperadrenocorticisme is een ernstige, veelvoorkomende endocriene aandoening die

gekenmerkt wordt door een overmatige secretie van adrenocorticotroop hormoon (ACTH) door de

hypofyse en meestal gezien wordt in oudere honden. In de meeste gevallen zal deze overmatige secretie

ontstaan door een klein ACTH-secreterend adenoom in de neurohypofyse. In een mindere hoeveelheid

van de gevallen zal er bijnierschorstumor aanwezig zijn met een verhoogde cortisolsecretie. ACTH zal ter

hoogte van de bijnierschors de vrijstelling van glucocorticoïden (bv. cortisol) stimuleren waardoor de

symptomen van Cushing (zie verder) zullen ontstaan (dezelfde symptomen kunnen waargenomen

worden wanneer cortisol wordt toegediend aan gezonde honden). Hierdoor zal bij de meeste patiënten

bilaterale bijnierschors hyperplasie vastgesteld kunnen worden. Deze aandoening kent geen

geslachtspredispositie, maar wordt bij enkele rassen wel vaker gezien dan bij andere (bv. Poedel, Boxer

en Teckel). Symptomen gerelateerd aan Cushing zijn: PU/PD, abdominale distensie, dunne huid,

alopecie, zwakte, gewichtstoename, spieratrofie, chronische infecties en voortplantingsstoornissen. In

tegenstelling tot de mens zullen dieren geen osteoporose of hirsutisme ontwikkelen, maar honden

kunnen wel hypertensie, congestief hartfalen, DM, pancreatitis, pyelonephritis, glomerulonephritis en

pulmonaire trombo-embolie ontwikkelen secundair aan Cushing (Joles et al., 1980; Kemppainen en

Peterson, 1994; Teshima et al., 2008; de Bruin et al., 2009).

Figuur 4: 12 jaar oude mannelijke Schotse Terriër met Cushing (uit Robert et al., 1994)

13

De diagnose van Cushing wordt gesteld op basis van de anamnese, klinische symptomen,

bloedonderzoek en endocriene testen. Bij het uitvoeren van een lage dosis dexamethasone suppressie

test kan de diagnose van Cushing bevestigd worden wanneer de plasma cortisolconcentratie acht uur na

toediening van dexamethasone hoger is dan 1 µg/dl. De diagnose kan ook gesteld worden door de

plasma cortisolconcentraties te meten na toediening van ACTH. Wanneer in dit laatste geval de

plasmaconcentratie, twee uur na toediening, hoger of gelijk is aan 22 µg/dl, is de eerder gestelde

diagnose bevestigd (Kemppainen en Peterson, 1994; Hess et al., 2000; Teshima et al., 2008).

Differentiatie tussen Cushing en DM is niet altijd eenvoudig, aangezien voor beide ziektebeelden de

klinische symptomen, bevindingen van het klinisch onderzoek en pathologische veranderingen

gelijkaardig zijn. Toch is deze differentiatie belangrijk omdat de behandeling van de ene ziekte de

behandeling van de andere kan beïnvloeden (Hess, 2010).

Wanneer op klinisch onderzoek oedeem in beide achterpoten wordt vastgesteld in combinatie met een

verschil tussen linker- en rechter femorale arteriële druk en bilaterale achterpootverlamming moet

trombose secundair aan Cushing vermoed worden (Teshima et al., 2008).

1.3. DIABETES INSIPIDUS

Diabetes insipidus (DI) wordt gekenmerkt door polyurie, laag urine soortelijk gewicht of osmolaliteit en

polydipsie. Deze aandoening kan veroorzaakt worden door afwijkingen in het watermetabolisme. Er zijn

drie vormen van DI, namelijk centrale DI, nefrogene DI en psychogene polydipsie (Nichols, 2001).

1.3.1. Centrale diabetes insipidus Centrale diabetes insipidus (CDI), ofwel hypofyse diabetes insipidus, wordt veroorzaakt door een partiële

of totale afwezigheid van ADH-secretie en –vrijstelling uit de neurohypofyse. Verschillende mogelijke

oorzaken zijn: congenitale CDI (zeldzaam), idiopathisch, neoplasie ter hoogte van de hypofyse (oudere

honden), trauma, neuro-anatomische afwijking, hypofysectomie (voor de behandeling van Cushing),

viscerale larva migrans (zeldzaam), …. Bij CDI veroorzaakt door trauma of hypofysectomie kan de DI van

voorbijgaande aard zijn (bv. gedurende 2 weken CDI na hypofysectomie bij dieren met Cushing). Er

wordt gesproken van voorbijgaande CDI wanneer de patiënt normaliseert binnen de vijf dagen na het

verwijderen van de hypofyse in gezonde honden. Symptomen en afwijkingen die waargenomen kunnen

worden bij CDI zijn: ernstige PU/PD en ernstige hypostenurie (urine-osmolaliteit van 60 – 200 mOsm/kg;

bij ernstige dehydratatie zijn waarden tot 400 à 500 mOsm/kg mogelijk). Er is variatie mogelijk in het urine

soortelijk gewicht, de urine osmolaliteit (die afhankelijk is van de hydratatietoestand van de patiënt) en de

ernst van de ADH deficiëntie (Chew et al., 2010; Teshima et al., 2011).

Alle honden met Cushing die behandeld worden door middel van hypofysectomie (wegname van de

volledige hypofyse, samen met het gezonde weefsel) zullen CDI ontwikkelen doordat ook de

neurohypofyse, opslagplaats voor ADH, weggenomen wordt. Deze CDI kan van voorbijgaande aard zijn

of kan permanent aanwezig blijven. Dit is sterk afhankelijk van de grootte van de hypofyse. (Teshima et

al., 2011).

14

1.3.2. Nefrogene diabetes insipidus Nefrogene DI kan onderverdeeld worden in verworven/secundaire nefrogene DI en congenitale/primaire

nefrogene DI. Congenitale nefrogene DI is een zeldzame aandoening bij honden en wordt veroorzaakt

door een deficiënte secretie van ADH. Dieren met deze vorm van nefrogene DI zullen op een zeer jonge

leeftijd ernstige PU/PD, hypostenurische urine en geen respons op de water deprivatie test/exogene ADH

toediening/hypertonische zoutoplossing infusie vertonen. Verworven nefrogene DI is de meest

voorkomende vorm van DI en zal veroorzaakt worden door ongevoeligheid van de nieren voor ADH,

waardoor de mogelijkheid om urine te concentreren verstoord zal worden. Dit kan veroorzaakt worden

door een stoornis in de ADH-geïnduceerde permeabiliteit voor water van de distale tubuli en de

verzamelbuizen, door een inefficiënte opbouw van de corticopapillaire interstitiële osmotische gradiënt

(figuur 5) of door een combinatie van beide voorgaande. Er zijn verschillende mogelijke oorzaken voor

verworven nefrogene DI: nierinsufficiëntie, Cushing, hypoadrenocorticisme, hypokaliëmie,

hypercalciëmie, pyelonephritis, leverfalen, pyometra, diuretica, nefrotoxische medicatie (bv.

aminoglycosiden), acromegalie, etc. (Morello en Bichet, 2001; Nichols, 2001; Chew et al., 2010; Etish et

al., 2014).

Leptospirose, veroorzaakt door pathogene Leptospira spp., kan verworven nefrogene DI veroorzaken.

Hoewel deze aandoening meestal gepaard gaat met PU/PD en azotemische urine, kan ze ook

geassocieerd worden met verworven nefrogene DI doordat de verzamelbuizen resistent gemaakt worden

voor de effecten van ADH. Bij deze resistentie is er sprake van hypostenurie, maar zal er geen sprake

zijn van azotemische urine en hyperglycemie. Op basis van deze gegevens zijn er 3 differentiaal

diagnosen: psychogene PD, PD secundair aan een gastro-intestinale aandoening of DI. Omdat

Leptospirose een zoönose is, moeten er passende maatregelen genomen worden bij het hanteren en

behandelen van deze dieren (Etish et al., 2014).

Figuur 5: Schematische weergave van de osmotische gradiënt (uit Morello en Bichet, 2001)

15

1.3.3. Psychogene polydipsie Deze vorm van DI wordt veroorzaakt door een overmatige opname van water. Wanneer dit het resultaat

is van een defect in het dorstmechanisme, wordt er gesproken van dipsogene DI. Psychogene polydipsie

kan ook het resultaat zijn van een gedragsprobleem. Het is een zeldzame aandoening en wordt meestal

waargenomen bij grote hondenrassen, vooral bij Duitse Herders. Polydipsie kan in dit geval optreden na

een periode van stress (Nichols, 2001; Chew et al., 2010).

1.3.4. Diagnose

1.3.4.1. Water deprivatie test

Deze test moet niet uitgevoerd worden bij dieren die reeds gedehydrateerd zijn, dieren met azotemie en

dieren met hypercalciëmie. Dieren die gedehydrateerd zijn, hebben reeds aangetoond dat ze niet in staat

zijn om hun urine te concentreren. Wanneer deze test uitgevoerd wordt bij aanwezigheid van azotemie

kan er verdere schade aan de nieren veroorzaakt worden. Hypercalciëmie kan verergerd worden door

het uitvoeren van de water deprivatie test (Chew et al., 2010; Polzin, 2011).

Door middel van deze test kan er een onderscheid gemaakt worden tussen CDI, nefrogene DI en

psychogene polydipsie. Wanneer alle andere oorzaken van PU/PD reeds uitgesloten werden door middel

van andere tests, kan er gebruik gemaakt worden van de water deprivatie test. Het doel van deze test is

het stimuleren van de maximale vrijstelling van endogeen ADH om vervolgens te bepalen of de

concentratiemechanismen van de nier normaal functioneren (Nichols, 2001; Polzin, 2011).

Voor de test wordt er aangeraden om de dieren geen voedsel te verschaffen, omdat ook in het voedsel

water aanwezig is. Ook wordt de blaas van het dier geledigd door middel van katheterisatie om

vervolgens het dier te kunnen wegen. De test zal gestopt worden wanneer het dier 5% verliest van het

totale lichaamsgewicht (de meeste dieren met centrale- en nefrogene diabetes insipidus verliezen 5%

van hun lichaamsgewicht binnen 3 à 10 uur) of wanneer er extreem geconcentreerde urine wordt

geproduceerd (Nichols, 2001; Chew et al., 2010).

Het verloop van deze water deprivatie test gebeurt in drie onderdelen, waarvan één niet altijd

noodzakelijk is. Het eerste onderdeel is het beperken van de watervoorziening, dit kan gestart worden

drie dagen voor de volgende stap. In het tweede onderdeel wordt water volledig weggenomen om een

maximale ADH secretie en concentratie van de urine te veroorzaken. Bij diabetes insipidus (zowel

centrale als nefrogene) kan de urine niet geconcentreerd worden tot boven een waarde van 1.007, ook

niet na een ernstige dehydratatie. Het derde onderdeel van de water deprivatie test moet uitgevoerd

worden wanneer het urine soortelijk gewicht na de voorgaande test lager is dan 1.030 na 5% verlies van

het lichaamsgewicht. Hiermee zal de reactie op het toedienen van ADH gemeten worden. Na deze

toediening zullen de dieren in staat zijn om hun urine meer te concentreren (Nichols, 2001).

Wanneer de dieren in staat zijn om hun urine te concentreren na deze water deprivatie test kunnen ze

ofwel CDI ofwel psychogene PD hebben (Chew et al., 2010).

Nadeel van deze test is dat er geen differentiatie gemaakt kan worden tussen partiële defecten van de

ADH secretie en –werking (partiële DI) en psychogene polydipsie. Dit komt doordat bij een patiënt, die

16

zijn urine kan concentreren boven een urine soortelijk gewicht van 1.012 tijdens water deprivatie, er geen

onderscheid gemaakt kan worden tussen primaire PD en partiële DI (Nichols, 2001).

1.3.4.2. Antidiuretisch hormoon proef

Deze test kan gebruikt worden als een alternatief voor de water deprivatie test of wanneer er met de

water deprivatie test geen definitieve diagnose gesteld kon worden. Alvorens de ADH-proef uitgevoerd

kan worden, moeten alle andere oorzaken van PU/PD uitgesloten zijn. Enkel drie differentiaal diagnoses

moeten over blijven: CDI, primaire nefrogene DI en psychogene PD. Er wordt aan de eigenaar van het

dier gevraagd om gedurende twee tot drie dagen de dagelijkse wateropname te noteren. Wanneer dit

uitgevoerd is zal er desmopressine acetaat (DDAVP), een synthetisch ADH-analoog,

intranasaal/oraal/intraveneus/subcutaan worden toegediend. De meest gebruikte toedieningsweg is

intranasaal (1 – 4 druppels in de conjunctivaalzak) of oraal (tabletten). Na deze toediening van DDAVP

moet het dier ad libitum water kunnen opnemen. Bij honden met primaire nefrogene DI en psychogene

PD zal er een minimale verbetering verwacht worden (Nichols, 2001).

1.3.4.3. Random plasma osmolaliteit of natrium

Honden met primaire PU en secundaire PD, veroorzaakt door centrale- en nefrogene DI, zullen

veelvuldig gaan drinken aangezien ze frequenter moeten urineren. Verlies van water via de nieren zal

leiden tot volumeconcentratie en een gestegen plasma osmolaliteit of een gestegen natrium concentratie

(Nichols, 2001).

Wanneer een dier frequent zal urineren door een verhoogde wateropname wordt er gesproken van

primaire PD en secundaire PU. Deze dieren zullen lagere waarden hebben voor plasma osmolaliteit en

natrium door chronische water overload in vergelijking met andere oorzaken van DI (Nichols, 2001).

1.3.4.4. Plasma ADH concentraties

Wanneer de basale ADH-waarden normaal of hoog zijn samen met een urine soortelijk gewicht lager dan

1.008, zal de patiënt bijna altijd nefrogene DI hebben. Bij patiënten met CDI zullen de plasma ADH-

waarden, na dehydratatie, duidelijk onder de normale waarden liggen. De plasma ADH-waarden zullen

binnen de normale waarden liggen bij patiënten met primaire polydipsie of nefrogene DI (Nichols, 2001).

Omwille van de hoge kosten voor deze test en de beperkte beschikbaarheid, zal directe meting van

plasma ADH concentraties niet veel gebruikt worden door dierenartsen (Nichols, 2001).

17

1.4. CHRONISCHE NIERZIEKTE Chronische nierziekte bij honden kan door verschillende oorzaken veroorzaakt worden. In het merendeel

van de gevallen zullen glomerulaire ziekten (bv. glomerulonephritis of amyloïdose) de oorzaak van

chronische nierziekten zijn. Deze aandoening kan ook spontaan ontstaan en in dit geval zal de oorzaak

bijna altijd onbekend zijn. Er zijn geen bewijzen van enige predispositie gerelateerd aan geslacht of ras.

Honden met deze aandoening zullen een progressieve ziekte doormaken, die uiteindelijk kan eindigen

met uremie en sterfte. Symptomen die waargenomen kunnen worden zijn: PU/PD, anorexie, braken,

gewichtsverlies, halitose en proteïnurie (Macdougall et al., 1986; Finco et al., 1999).

De progressie van nierfalen wordt gedefinieerd als het ontwikkelen van klinische symptomen of als

directe laboratorische veranderingen die consistent zijn met een toenemend verlies van de nierfunctie. Dit

is afhankelijk van de persistentie van de oorspronkelijke oorzaak of de oorzaken van nierschade. Het

verlies van nierfunctie kan beïnvloed worden door extrarenale factoren die de renale hemodynamica of

urinaire flow aantasten, zoals dehydratatie, hartinsufficiëntie, urinewegobstructie of

bijnierschorsinsufficiëntie. Zo zal destructie van het renale parenchym aanleiding geven tot verlies van

nierfunctie. Deze nierfunctie kan getest worden door middel van de bepaling van glomerulaire

filtratiesnelheid (GFR), hoewel deze test geen onderscheid kan maken tussen progressie van een

nierziekte of toename van nierfalen. Om de GFR te kunnen schatten wordt meestal de plasma creatinine

concentratie gemeten (Finco et al., 1999).

1.5. PYOMETRA

Pyometra is een aandoening die gedefinieerd wordt als de opstapeling van purulent materiaal, dat

bacterieel geïnfecteerd is (meestal met E. coli), in de uterus van een intacte teef, wat typisch zal optreden

gedurende of onmiddellijk na een periode van progesterondominantie (dioestrus). Dit wordt vooral gezien

bij teven van middelbare tot oudere leeftijd (gemiddelde leeftijd van zeven jaar), maar kan ook voorkomen

bij dieren van slechts vier maanden oud. De verklaring voor het feit dat pyometra kan optreden bij zeer

jonge teven is te vinden in het gebruik van hormonale therapieën: progestagenen voor oestrussuppressie

of oestrogenen voor oestrusinductie of drachtonderbreking. Ook zullen jonge teven die anatomische

afwijkingen hebben van de vagina en het vestibulum (bv. stricturen en septa) gepredisponeerd zijn voor

het ontwikkelen van deze aandoening (Pretzer, 2008; Sant’Anna et al., 2014).

Er zijn twee vormen van pyometra: open pyometra en gesloten pyometra. De gesloten vorm is potentieel

levensbedreigend en moet zo snel mogelijk opgespoord en behandeld worden. Teven met een gesloten

pyometra zullen zeer ernstig ziek zijn met tekenen van depressie, lethargie, PU/PD, braken, diarree en

mogelijks een abdominale distensie. Soms kunnen de teven ook gedehydrateerd en septicemisch,

toxemisch en in shock zijn. Het meest voorkomende symptoom dat waargenomen kan worden bij een

open pyometra is: stinkende, bloederige tot mucopurulente vaginale uitvloeiing. Enkele andere

symptomen die kunnen voorkomen bij de open vorm zijn: lethargie, depressie, gedaalde eetlust/anorexie,

PU/PD, braken en diarree… Koorts kan aanwezig zijn in teven met pyometra, maar de dieren die toxemie

ontwikkeld hebben, zullen hypothermisch zijn. Doordat pyometra veroorzaakt wordt door bacteriën zullen

er antistof-antigen complexen gevormd worden. Deze immuuncomplexen zullen via de bloedbaan

vervoerd worden naar de nier. Wanneer deze complexen neerslaan in de glomeruli van de nier zullen er

18

complementfactoren (o.a. C3a en C5a) gefixeerd worden aan de immuuncomplexen. De

complementfactoren zullen een belangrijke rol spelen in de beschadiging van de glomeruli waardoor

PU/PD zal ontstaan (Pretzer, 2008; Ducatelle, 2016).

De diagnose wordt gesteld op basis van anamnese, klinisch onderzoek, aan- of afwezigheid van vaginale

uitvloei, hematologie en beeldvorming (radiografie en echografie). Sommige rassen zijn gepredisponeerd

tot het ontwikkelen van pyometra (bv. Rottweiler, Sint-Bernard, Chow Chow, Golden Retriever, Miniatuur

Schnauzer, Ierse Terriër, Airedale Terriër, Cavalier King Charles Spaniel, Ruwharige Collie en Berner

Sennen). Er zijn ook enkele rassen die een verlaagd risico hebben op het ontwikkelen van deze

aandoening (Duitse Herder en Teckel). De meeste honden zullen pyometra ontwikkelen binnen 12 weken

na het begin van de vorige oestrusperiode. Tijdens klinisch onderzoek (palpatie) kan bij beide vormen

een vergrote uterus gevonden worden. Deze vergroting wordt veroorzaakt door de opstapeling van

vloeistof in de baarmoeder. Het bloedonderzoek kan volgende afwijkingen aantonen: leukocytose met

neutrofilie, hyperglobulinemie en azotemie secundair aan glomerulonephritis door neerslag van

immuuncomplexen ter hoogte van de glomerulaire basale membraan. De beste manier om pyometra te

diagnosticeren is door middel van echografie. Hierop zal een vergrote uterus te zien zijn waarvan de

hoornen gevuld zullen zijn met een anechogene tot hypoëchogene vloeistof (Pretzer, 2008; Sant’Anna et

al., 2014).

1.6. ANDERE OORZAKEN

PU/PD kan optreden wanneer honden blootgesteld worden aan cholecalciferol (vitamine D3). Deze

blootstelling kan gebeuren op twee manieren: via rodenticiden of via voedingssupplementen. Puppy’s zijn

gevoeliger aan te veel vitamine D3 dan volwassen honden. Dit komt omdat dit vitamine lipofiel is en

geconcentreerd zal worden in de moedermelk. Puppy’s zullen vervolgens vitamine D3 opnemen tijdens

het zuigen. De klinische symptomen (waaronder PU/PD) zullen ontstaan door een ernstige

hypercalciëmie en hyperfosfatemie (Peterson en Fluegeman, 2013).

Een andere aandoening waarbij PU/PD wordt vastgesteld is het Fanconi syndroom. Dit syndroom is

autosommaal recessief overerfbaar bij Basenji’s, maar kan ook voorkomen bij andere rassen.

Symptomen zullen ontstaan doordat er een defect ontstaat in de proximale renale tubuli, waardoor de

reabsorptie van glucose, aminozuren, fosfaat, bicarbonaat, natrium, kalium en water worden verstoord. In

de meeste gevallen zal dit een voorbijgaande aandoening zijn waarbij de glucosurie zich zal herstellen

binnen een tot acht maanden nadat de oorzaak (bv. Chinese kip snoepjes) is weggenomen. Maar er zijn

ook patiënten die acuut- of chronisch nierfalen ontwikkelen en sommige zullen hierdoor sterven

(Hooijberg et al., 2015).

Hoewel het belangrijkste symptoom acute blindheid is, zullen er bij het sudden acquired retinal

degeneration syndrome (SARDS) ook systemische afwijkingen gezien worden, zoals gewichtstoename,

polyfagie, PU, PD, hijgen en afwijkingen op het bloed- en urineonderzoek (bv. lymfopenie, neutrofilie,

gestegen leverwaarden, gedaalde urine specifieke dichtheid en/of proteïnurie). Deze aandoening komt

typisch voor bij honden van middelbare- tot oudere leeftijd en er wordt vermoed dat er een genetische

predispositie bestaat bij Teckels en Miniatuur Schnauzers. Sommige eigenaars zullen weken tot

19

maanden voor het ontstaan van volledige blindheid een periode opmerken met gewichtstoename,

polyfagie, PU, PD en soms vermoeden van achteruitgang van het zicht (Komáromy et al., 2015).

PU/PD kan ook veroorzaakt worden door intraveneuze infusie van prostaglandines waardoor de

plasmaconcentratie van ADH toeneemt. Honden die een infuus met prostaglandines krijgen zullen

volgende symptomen vertonen doordat prostaglandines de reninevrijstelling kunnen beïnvloeden:

hypertensie, PD, PU en verhoogde natrium uitscheiding via de nier (Rocchini en Behrendt, 1984).

Honden met primaire hyperthyroïdie, waardoor er verhoogde concentraties van parathormoon aanwezig

zullen zijn, kunnen PU/PD als symptomen vertonen. Na het uitvoeren van een bloedonderzoek zal

hypercalciëmie vastgesteld worden. Deze aandoening zal gepaard gaan met een vergrote bijschildklier

waarbij na verwijdering van deze klier de symptomen snel zullen verdwijnen (Gensen en Hetzel, 2007).

Ook tumoren (zowel goedaardige als kwaadaardige) kunnen PU/PD bij een patiënt veroorzaken. Zo kan

een ectopisch bijnier carcinoom symptomen veroorzaken die overeenkomen met deze van Cushing. Een

niercelcarcinoom kan bij honden kwaadaardige hypercalciëmie veroorzaken, waardoor symptomen als

gewichtsverlies, lethargie, verminderde eetlust, hematurie en PU/PD kunnen voorkomen. Deze vorm van

tumor komt vaker voor bij mannelijke honden en de gemiddelde leeftijd waarop deze wordt vastgesteld is

acht jaar. Kwaadaardige hypercalciëmie wordt meestal geassocieerd met een T-cel lymfoom, anaalzak

adenocarcinoom of multipele myeloma’s. Hypercalciëmie kan ook optreden bij honden met een

goedaardige renale angiomyxoma. Wanneer er metastasen van een kwaadaardige huidtumor (meestal

goedaardige tumoren) voorkomen in de glomeruli, het renale interstitium en de renale tubuli, kan PU/PD

waargenomen worden. Primair bijnier hemangioom is een zeldzaam voorkomende tumor bij de hond,

maar kan wel PU/PD, intermitterende abdominale pijn en dermatologische problemen veroorzaken.

(Gajanayake et al., 2010; Barrot et al., 2013; Lee et al., 2013; Merrick et al., 2013; Taylor et al., 2014).

In volgende tabel wordt een samenvatting weergegeven van mogelijk oorzaken samen met de

diagnostische tests die kunnen uitgevoerd worden om tot een diagnose te komen.

Oorzaken van PU en PD Diagnostische tests

Pyelonephritis Urinecultuur, beeldvorming van de nier

(echografie, excretie urografie), pyelocentese

(cultuur, cytologie)

Leptospirose Serologie en/of PCR

Chronische partiële urinewegobstructie Beeldvorming van de urinewegen (echografie,

contrast radiografie)

Renale glucosurie of Fanconi syndroom Gefractioneerde urine-excretie studies

(aminozuren, bicarbonaat, glucose, magnesium,

fosfaat, kalium, natrium)

Post obstructieve diurese Bewijzen van recente urinewegobstructie, daling

van serum creatinine en ureum stikstof

concentraties

20

Oorzaken van PU en PD Diagnostische tests

Renale medullaire uitscheiding van opgeloste stof Zoeken naar onderliggende oorzaak, respons op

een geleidelijke partiële water deprivatie

Hypoadrenocorticisme ACTH respons test

Primaire hyperaldosteronisme Plasma aldosteron, plasma aldosteron/renine ratio,

orale fludrocortisone suppressie test (urinaire

aldosteron/creatinine ratio)

Feochromocytoom Bloeddruk, echografie van het abdomen,

catecholamine concentratie in urine

Hypercalciëmie Calcium concentratie in het bloed

Hypokaliëmie

Hyponatriëmie

Leverfalen Uitvasten en postprandiale serum galzuren,

beeldvorming (echografie, radiografie)

Porto-systemische shunt Uitvasten en postprandiale serum galzuren,

beeldvorming (echografie van het abdomen,

portografie, rectale scintigrafie)

Leiomyosarcoma Beeldvorming, endoscopie, biopsie

Gastro-intestinale aandoening Beeldvorming, endoscopie, biopsie

Polycythemie

Pericardiale effusie Echocardiografie

Paraneoplastisch Beeldvorming (radiografie, echografie, CT of MRI)

Sudden acquired retinal degeneration (SARDS) Onderzoek van de retina, elektroretinogram

Iatrogeen

Tabel 1: Diagnose van verschillende oorzaken van PU/PD (naar Polzin, 2011); ACTH = adrenocorticotroop

hormoon, ADH = antidiuretisch hormoon, CT = computer tomografie, GFR = glomerulaire filtratie rate, MRI =

magnetic resonance imaging, PCR = polymerase kettingreactie, PD = polydipsie, PU = polyurie, T4 = thyroxine

21

2. FARMACOLOGISCE BENADERING

2.1. DIABETES MELLITUS

Omdat patiënten met DM een relatief of absoluut tekort kunnen hebben aan insuline, hebben deze

honden nood aan dagelijkse insulinetoediening om de hyperglycemie onder controle te houden. Het doel

van deze insulinebehandeling is om de klinische symptomen (PU, PD, polyfagie en gewichtsverlies) te

verminderen. De meest gebruikte insulinepreparaten zijn recombinant humaan neutraal protamine

Hagedorn insuline (NPH) en porcine insuline zink suspensie (dit is theoretisch de beste

behandelingsoptie omdat de aminozuursequentie identiek is aan deze van canine insuline). Voor

ongecompliceerde DM wordt een behandeling aangeraden met insulinepreparaten die een intermediaire

werkingsduur hebben (NPH en traag werkende insuline zink suspensie). Deze producten hebben een

werkingsduur tussen vier en 24 uur waardoor het één of twee keer per dag geïnjecteerd moet worden

(orale hypoglycemische medicijnen zijn niet werkzaam bij honden). Er kan gestart worden met één

injectie per dag om vervolgens, wanneer het nodig is, over te schakelen naar twee of er kan onmiddellijk

gestart worden met twee injecties per dag. De meeste honden zullen uiteindelijk twee keer per dag een

injectie nodig hebben (deze injecties moeten gegeven worden bij een maaltijd). Honden waarbij de DM

goed onder controle is, zouden een bloedglucose concentratie moeten hebben van 80 tot 100 mg/dl. De

belangrijkste nevenwerking van insulinetherapie is hypoglycemie (kan fataal zijn) wat frequenter

voorkomt bij honden met DM die één keer per dag hoge dosissen van insuline krijgen dan bij honden die

twee keer per dag een insuline injectie toegediend krijgen. Andere nevenwerkingen die kunnen optreden

zijn cataract en ketoacidose. Bij de behandeling van insulineresistentie moet de onderliggende oorzaak,

die gediagnosticeerd werd, behandeld worden. Doordat bij intacte teven de glycemie niet stabiel

gehouden kan worden door de verschillende graden van insulineresistentie tijdens de oestrische cyclus

zouden intacte teven met DM type II tijdens dioestrus zouden zo snel mogelijk na diagnosestelling

ovariohysterectomie moeten ondergaan (Graham et al., 1997; Hess et al., 2000; Horn en Mitten, 2000;

Catchpole et al., 2005; Monroe et al., 2005; Mori et al., 2008; Fleeman et al., 2009; Palm et al., 2009;

Hess, 2010; Fracassi et al., 2012; Maggiore et al., 2012; Schaffartzik en Tschuor, 2015).

2.1.1. Varkens insuline zink suspensie

Dit type van insuline (Caninsulin®) bestaat voor 30% uit amorfe en voor 70% uit kristallijne zink insuline.

Het amorfe gedeelte zal snel geabsorbeerd worden en heeft een korte werkingsduur Door deze snelle

absorptie zal er een eerste insulinepiek ontstaan drie uur na subcutane injectie en zal dit gedeelte

gedurende acht uur zijn effect uitoefenen. Het kristallijne deel zal trager opgenomen worden en zal een

langere werkingsduur hebben. Ten gevolge van deze tragere opname zal er een tweede insulinepiek

ontstaan na 8 – 14 uur en waardoor de werkingsduur tot 24 uur kan oplopen. De meeste honden met DM

zullen twee keer een dosis moeten toegediend krijgen per dag, om zo een goede reductie van de

glucoseconcentraties te bekomen en om ketose te vermijden. De dosis van Caninsulin® bedraagt 0,25 –

0,5 U/kg met een startdosis van 0,5 U/kg (Graham et al., 1997; Horn en Mitten, 2000; Monroe et al.,

2005; Fleeman et al., 2009; Wehner en Gelst, 2014; Schaffartzik en Tschuor, 2015).

22

2.1.2. Recombinant humaan neutraal protamine Hagedorn insuline (NPH) NPH is een middellang werkend insuline waarvan de werking start twee uur na toediening en blijft duren

gedurende 18 uur. Bij honden moet deze vorm van insuline twee keer per dag (0,5 – 0,7 IU/kg)

subcutaan toegediend worden om effectief te zijn. Er wordt aangeraden om NPH te combineren met

insuline glargine. Dit zou immers een betere controle van de glycemie bieden dan NPH toediening alleen.

Een nevenwerking die kan optreden bij de combinatietherapie is het optreden van hypoglycemie (Mori et

al., 2008; Palm et al., 2009).

2.1.3. Insuline glargine

Insuline glargine (Lantus®) is een synthetisch, lang werkend analoog van humaan insuline en wordt

gemaakt door gebruik te maken van DNA technologie (Escherichia coli plasmiden). Op het humane

insuline wordt het aminozuur asparagine vervangen door glycine en er worden twee positief geladen

argininemoleculen toegevoegd. De werkingsduur van insuline glargine varieert van 18 tot 24 uur, met een

piek op zeven uur. Hoewel deze werkingsduur ongeveer een dag overbrugt, wordt er toch aangeraden

om met een interval van 12 uur 0,60 U/kg subcutaan toe te dienen. De bloedglucoseconcentraties zullen

na twee weken van behandeling met dit insuline analoog al significant gedaald zijn en er worden geen

nevenwerkingen waargenomen. Dit wijst erop dat een subcutane toediening twee keer per dag een

mogelijk behandelmethode kan zijn voor honden met DM (Mori et al., 2008; Gilor en Graves, 2010;

Fracassi et al., 2012; Wehner en Gelst, 2014; Schaffartzik en Tschuor, 2015).

2.1.4. Spier gerichte gentherapie Deze alternatieve behandeling voor DM is gebaseerd op de injectie van eiwit-coderende genen (insuline

genen) in skeletspieren met als doel het gebruik maken van de intrinsieke activiteit van spieren om deze

genen te lezen. Hierdoor kan het corresponderende eiwit geproduceerd worden wat terecht zal komen in

de circulatie door de omvangrijke vascularisatie van perifere spieren. Bij honden kan een injectie met

DNA plasmiden, die een mutant canien preproinsuline-gen bevatten, de secretie van canine insuline

bevorderen (Niessen et al., 2012).

2.1.5. Voeding

Verandering van het dieet en dieetmanagement bij honden met DM zijn noodzakelijk. De doelstellingen

van dit dieetmanagement zijn de reductie van hyperglycemie na de maaltijd, controle van het

lichaamsgewicht, ondersteuning van de veranderde eisen aan voedingsstoffen, verbeteren van de

perifere insuline-activiteit en het vermijden van complicaties die gepaard gaan met DM (Schaffartzik en

Tschuor, 2015).

23

2.1.6. Diabetes ketoacidose Behandeling van diabetes ketoacidose omvat intraveneuze vloeistoftherapie, elektrolyten supplementatie,

intraveneuze of intramusculaire insulinetoediening en behandeling van gelijktijdige ziekten die kunnen

voorkomen (bv. acute pancreatitis, urineweginfectie of hyperadrenocorticisme). De insulinebehandeling

bestaat uit afwisselende intramusculaire en intraveneuze toediening van kortwerkend insuline (Actrapid®)

volgens volgend schema. Initieel wordt elk uur 0,1 U/kg insuline intramusculair toegediend zolang de

glucoseconcentratie hoger is dan 13 mmol/L (bloedglucose moet om de 30 tot 60 minuten gecontroleerd

worden). Wanneer vervolgens de glucoseconcentratie lager is dan 13 mmol/L, maar hoger dan 8 mmol/L

moet een dosis van 0,5 U/kg insuline subcutaan worden toegediend, waarbij de

bloedglucoseconcentratie gecontroleerd moet worden na 3 uur (volgende dosis van insuline pas na zes

tot acht uur). Wanneer de bloedglucoseconcentratie lager is dan 8 mmol/L en hoger dan 2 mmol/L moet

er geen insuline toegediend worden en moet de glucoseconcentratie in het bloed gecontroleerd worden

na 30 tot 60 minuten. Wanneer echter de glucoseconcentratie daalt tot onder 2 mmol/L moet glucose

intraveneus toegediend worden en moet de bloedglucoseconcentratie gecontroleerd worden na 30 tot 60

minuten. Vanaf het moment dat de honden klinisch stabiel zijn, beginnen te eten en wanneer de meeste

elektrolyten- en zuurbase afwijkingen gecorrigeerd zijn, wordt het kortwerkend insuline vervangen door

een middellang werkend insuline (Caninsulin®) (De Causmaecker et al., 2009; Walsh et al., 2015).

2.2. CUSHING

De keuze van behandeling van Cushing hangt af van meerdere factoren, onder andere oorzaak en ernst

van de ziekte, aanwezigheid van maligniteit, beschikbare behandelingsmogelijkheden en de voorkeuren

van de dierenarts en de eigenaar. Niet alle honden met Cushing, voornamelijk deze met hypofyse-

afhankelijk hyperadrenocorticisme, hebben onmiddellijke behandeling nodig (Peterson, 2001).

Standaard behandeling voor Cushing bestaat uit het toedienen van mitotaan of trilostaan, maar in een

beperkt aantal centra kan er ook transsfenoïdale hypofyse chirurgie uitgevoerd worden (Teshima et al.,

2008; de Bruin et al., 2009; Hara et al., 2010).

2.2.1. Medicamenteuze behandeling In de meeste gevallen zal er gebruik gemaakt worden van mitotaan of trilostaan, maar ook ketoconazole,

L-deprenyl, cabergoline, retinezuur en SOM230 kunnen gebruikt worden voor de behandeling van

Cushing.

2.2.1.1. Mitotaan

Mitotaan (o,p’-dichlorodifenyldichloroethaan, Lysodren®) is het product dat het meest gebruikt wordt in de

behandeling van hyperadrenocorticisme. De werking van dit geneesmiddel is adrenocorticolytisch

waardoor het een direct cytotoxisch effect zal hebben op de bijnierschors. Hierdoor zal er selectieve

necrose veroorzaakt worden van de gebieden in de bijnierschors (zona fasciculata en zona reticularis)

die instaan voor de secretie van glucocorticoïden, zoals cortisol. Ook zal er een gedaalde

aldosteronconcentratie ontstaan, die lager zal zijn bij een behandeling met mitotaan dan bij een

behandeling met trilostaan. Omdat mitotaan vet oplosbaar is, moet het toegediend worden samen met

een maaltijd. Meestal zal er gestart worden met een startdosis om vervolgens over te gaan naar een

24

onderhoudsdosis. De startdosis van 30 tot 50 mg/kg/dag moet aangehouden worden gedurende tien

dagen of tot wanneer er klinische symptomen van hypoadrenocorticisme zichtbaar worden. Bij

middelgrote- tot grote rassen kan ervoor gekozen worden om de dagelijkse dosis te verdelen over twee

gelijke toedieningen. Omdat de serum concentraties van cortisol tijdens deze initiële behandelingsperiode

snel binnen de normale of subnormale waarden vallen, kunnen er nevenwerkingen (lethargie, zwakte,

anorexie, braken, diarree en ataxie) optreden. Wanneer deze nevenwerkingen optreden, moet mitotaan

stopgezet worden en kunnen glucocorticoïden toegediend worden, zoals prednisone of prednisolone

(0,15 – 0,25 mg/kg/dag). Tijdens deze periode van behandeling moet de eigenaar van het dier volgende

klinische symptomen monitoren voor en na de toediening van mitotaan: houding van de hond, eetlust en

waterconsumptie. Wanneer de hond snel zijn maaltijd opeet, mag de eigenaar de dosis mitotaan

onmiddellijk toedienen na de maaltijd. Wanneer de maaltijd echter traag of niet wordt opgegeten, mag de

eigenaar geen mitotaan meer toedienen totdat er een dierenarts geconsulteerd wordt. Als

onderhoudsdosis wordt er aangeraden om 50 mg/kg/week toe te dienen, verdeeld in twee tot drie gelijke

dosissen. Wanneer nevenwerkingen optreden tijdens de onderhoudsbehandeling gelden dezelfde

voorschriften als tijdens de initiële behandeling: mitotaan moet stopgezet worden en glucocorticoïden

moeten gesupplementeerd worden. Ongeveer de helft van de honden met Cushing, behandeld met

mitotaan, kunnen hervallen binnen één jaar na starten van de initiële behandeling (Kemppainen en

Peterson, 1994; Peterson, 2001; Hara et al., 2010; Cho et al., 2013; Reid et al., 2014).

Figuur 6: Chemische structuur van mitotaan (uit Garrison et al., 2014)

2.2.1.2. Trilostaan

Trilostaan (Vetoryl®) is een reversibele, competitieve inhibitor van het bijnierschorsenzym 3β-

hydroxysteroïd dehydrogenase. Hierdoor zal de synthese en secretie van meerdere steroïden, waaronder

cortisol (glucocorticoïd) en aldosteron (mineralocorticoïd), in de bijnierschors geïnhibeerd worden. De

deficiëntie aan aldosteron kan gevaarlijke gevolgen hebben zoals hyperkaliëmie, hyponatriëmie, ernstig

volumetekort, hypotensie en dood. Trilostaan begint kort na de toediening te werken en zal een

werkingsduur hebben van 18 uur. Dit betekent dat wanneer dit middel slechts één keer per dag wordt

toegediend er mogelijks een periode van de dag zal zijn dat er hypercortisolisme aanwezig is. Om deze

periode te overbruggen kan er een lage dosis trilostaan twee keer per dag toegediend worden. Initiële

dosis van dit lage dosis protocol bestaat uit 0,5 – 1,0 mg/kg twee keer per dag. Nadeel van deze lage

dosis therapie is dat de klinische symptomen (PU/PD en polyfagie) trager zullen verbeteren dan wanneer

er een hoge dosis therapie wordt ingesteld. Nevenwerkingen die gezien kunnen worden door de

toediening van trilostaan zijn acute bijniernecrose, hyperkaliëmie (na een week behandeling) en langdurig

hypoadrenocorticisme (meer bij honden die langer dan een jaar behandeld worden met trilostaan) (Hara

et al., 2010; Cho et al., 2013; Park et al., 2013; Reid et al., 2014).

25

Figuur 7: Chemische structuur van trilostaan (uit www.capotchem.com, 2016)

2.2.1.3. Ketoconazole

Ketoconazole is een imidazole derivaat dat gebruikt wordt bij antischimmel behandelingen. Het zal

interfereren met de cortisolsynthese door cytochroom-P-450-afhankelijke enzymen te inhiberen,

waardoor de cortisolconcentratie zal dalen aangezien cortisolproductie afhankelijk is van deze enzymen.

De aanbevolen initiële behandeling van ketoconazole is 10 mg/kg twee keer per dag gedurende 14

dagen, maar als alternatief kan er gebruik gemaakt worden van een dosis van 5 mg/kg twee keer per dag

gedurende de eerste zeven dagen om vervolgens de dosis te verhogen tot 10 mg/kg. Nevenwerkingen

zijn zelden, maar braken, anorexie, diarree en voorbijgaande gestegen leverenzymactiviteit kunnen

vastgesteld worden. Ook kunnen er klinische symptomen van glucocorticoïden deficiëntie optreden, maar

deze symptomen kunnen snel verdwijnen wanneer ketoconazole stopgezet wordt en glucocorticoïden

gesupplementeerd worden. Hoewel deze behandeling bij sommige honden controle van

hyperadrenocorticisme biedt, zal ze in veel patiënten niet effectief zijn (Peterson, 2001; Castillo et al.,

2006; Cho et al., 2013).

Figuur 8: Chemische structuur van ketoconazole (uit Power et al., 2006)

2.2.1.4. Levodeprenyl

Levodeprenyl (L-deprenyl; selegiline hydrochloride) is een selectieve en irreversibele monoamine-

oxidase type B inhibitor die helpt om de centrale dopamineconcentratie te herstellen en de dopaminerge

transmissie vergemakkelijkt. Als startdosis wordt een dosis van 1 mg/kg/dag (liefst in de ochtend)

aangeraden. Wanneer er na twee maanden geen verbetering van klinische symptomen wordt gezien, kan

de dosis verhoogd worden tot 2 mg/kg/dag gedurende één maand. Wanneer er ook na deze

dosisverhoging geen verbetering wordt gezien, moet er overgeschakeld worden naar een andere

behandelingsmethode. Behandeling met L-deprenyl wordt niet aangeraden bij honden met hypofyse-

afhankelijke Cushing, honden met gelijktijdige DM, pancreatitis, hartfalen, nierziekte of andere ernstige

ziekte (Peterson, 2001; Cho et al., 2013).

26

Figuur 9: Chemische structuur van levodeprenyl (uit Ghani et al., 2012)

2.2.1.5. Andere

Retinezuur zorgt voor inhibitie van proliferatie, invasie en tumorgroei en zorgt voor inductie van

differentiatie en apoptose van verschillende celtypes. Er wordt een dosis van 2 mg/kg/dag aangeraden.

Er worden nagenoeg geen nevenwerkingen vastgesteld. Uitzonderlijk kan hyperkeratose van de

voetzolen voorkomen. Hierdoor kan besloten worden dat behandeling met retinezuur niet alleen effectief

is, maar ook veilig blijkt te zijn (Castillo et al., 2006).

SOM230 (pasireotide) is in staat om tumorgroei te inhiberen en de grootte van de tumor te reduceren. In

vergelijking met een intermitterende behandeling, zal een continue behandeling met SOM230 een

verlengd en meer effectief resultaat bieden op de groei van de tumorcellen. Er werden tot nu toe nog

geen nevenwerkingen bij deze behadeling vastgesteld (Castillo et al., 2011).

2.2.2. Chirurgische behandeling Transsfenoïdale hypofyse chirurgie (hypofysectomie) is een effectieve behandelingsmethode voor

honden met Cushing. Deze behandelingsvorm leidt tot betere resultaten in overleving dan de

medicamenteuze behandeling. Honden zullen voor deze ingreep in aanmerking komen wanneer de

lengte van de hypofyse kleiner is dan 12 mm en indien ze een goede fysieke toestand hebben dewelke

anesthesie toelaat. Omdat bij honden een selectieve verwijdering moeilijk is, zal bij hypofysectomie de

volledige hypofyse worden weggenomen, inclusief normaal weefsel. Bijgevolg zal de hormoonproductie

niet meer mogelijk zijn en wordt er een hormoontherapie aangeraden die bestaat uit desmopressine

(synthetisch ADH), cortisoneacetaat en thyroxine (levothyroxine natrium). De dosis van desmopressine

bedraagt 0,1 µg/kg om de 12 uur gedurende twee dagen postoperatief. De startdosis van

cortisoneacetaat is 1 mg/kg/dag, welke over een periode van vier weken geleidelijk aan moet afgebouwd

worden tot 0,5 mg/kg/dag om na negen weken deze behandeling stop te zetten. Voor levothyroxine wordt

er na de operatie een dosis van 15 µg/kg twee keer per dag aangeraden om de plasma T4 concentraties

binnen de normaalwaarden te krijgen (19 – 46 nmol/L). De meest voorkomende complicaties na

hypofysectomie zijn voorbijgaande, milde postoperatieve hypernatriëmie, voorbijgaande verminderde of

gestopte traanproductie waardoor keratoconjunctivitis sicca kan optreden, permanente of langdurige CDI

en secundaire hypothyroïdie. De milde hypernatriëmie kan verklaard worden doordat de patiënten

onvoldoende water zullen opnemen tijdens en na de ingreep en ook de afwezigheid van ADH zal hierin

een rol spelen. CDI wordt veroorzaakt door het wegnemen van de ADH-secretie vanuit de

neurohypofyse. Recidieven na hypofysectomie kunnen optreden wanneer er adenoma cellen

achtergebleven zijn in het lichaam van de patiënt en deze cellen opnieuw beginnen groeien (Meij, 2001;

Hara et al., 2010; Ishino et al., 2010; Teshima et al., 2011).

27

2.3. DIABETES INSIPIDUS CDI kan behandeld worden door middel van toediening van ADH. Hiervoor kan gebruik gemaakt worden

van DDAVP, dat beschikbaar is in een nasale spray, injecteerbare oplossing of een tablet voor orale

toediening (Chew et al., 2010).

Bij honden met congenitale nefrogene DI wordt een behandeling met thiazide diuretica (bv.

hydrochlorothiazide) aangeraden. Door middel van deze toediening zal de reabsorptie van natrium en

water ter hoogte van de proximale renale tubuli verminderd worden, waardoor er eigenlijk een verhoogde

wateruitscheiding wordt verwacht. Initiële dosis van hydrochlorothiazide is 4 mg/kg twee keer per dag,

maar deze dosis moet eventueel aangepast worden afhankelijk van de dagelijkse waterinname. Samen

met toediening van deze diuretica moet er ook een dieet laag aan natrium toegepast worden (Takemura,

1998; Polzin, 2011).

Behandeling van psychogene polydipsie kan gebeuren door geleidelijke waterrestrictie gedurende een

paar dagen (bv. beginnen met 75 ml/kg/dag gedurende de eerste week en vervolgens geleidelijk aan

laten afnemen tot 60 ml/kg/dag gedurende de derde week). Deze restrictie moet gebeuren tot de

dagelijkse wateropname binnen de normaalwaarden valt. De eigenaar moet er wel voor zorgen dat alle

waterbronnen (bv. toilet of lekkende kranen) niet meer ter beschikking zijn van het dier. Eventueel kan er

aangeraden worden om gedragstherapie te volgen met de hond of om een speeltje in de omgeving van

de hond te leggen (Olenick, 1999; Chew et al., 2010).

2.4. PYOMETRA

Pyometra is een medische urgentie en moet zo snel mogelijk behandeld worden om sepsis te vermijden.

Zonder behandeling zal deze aandoening fataal aflopen. Naast de chirurgische behandeling

(ovariohysterectomie), waarbij de uterus met purulente inhoud volledig verwijderd wordt, kan er ook een

medicamenteuze behandeling overwogen worden. Deze minder ingrijpende medicamenteuze

behandeling wordt aangeraden bij fokteven, teven die in zeer slechte conditie zijn en oudere teven

(anesthesie kan gevaarlijk zijn bij deze 2 laatste groepen van teven). Wanneer de eigenaar de kosten tot

een minimum wil houden of wanneer de algemene toestand van het dier verbeterd moet worden voor een

operatie kan er ook gebruik gemaakt worden van deze behandelingsmethode. Enkele algemene

principes moeten aangehouden worden tijdens de medicamenteuze behandeling, zoals het gebruik van

een kraag zodat de teven geen vaginale uitvloei kunnen opeten, het gebruik van niet-nefrotoxische

antibiotica (bv. amoxicilline-clavulaanzuur) om sepsis te vermijden en het toedienen van vloeistoftherapie

(60 ml/kg + % dehydratatie x lichaamsgewicht/100) om de dehydratatie te corrigeren en de toxische

shock te behandelen. Zowel prostaglandines als antiprogestagenen kunnen gebruikt worden voor de

behandeling van pyometra. Prostaglandine F2 alfa (PGF2α) kan gebruikt worden voor de behandeling van

open pyometra bij gezonde jonge teven met een normale lever- en nierfunctie en in de afwezigheid van

uterushypertrofie. De aangeraden dosis van PGF2α is 100 – 250 µg/kg/dag voor de natuurlijke

prostaglandines of 10 µg/kg voor cloprostenol. Deze dosissen moeten gerespecteerd worden omdat de

nevenwerkingen dosisafhankelijk zijn. De aanbevolen duur van deze behandeling, wanneer er een keer

per dag gedoseerd wordt, is vijf tot zeven dagen. Antiprogestagenen (bv. aglepristone) zal de

progesteronwerking ter hoogte van het endometrium doen stoppen. Deze werking van aglepristone is te

28

verklaren doordat het een progesteronreceptor antagonist is waardoor het zal binden op de

progesteronreceptoren. Door deze binding zal de intra-uteriene progesteronconcentratie dalen. Deze

behandelingsmethode kan gebruikt worden bij teven in goede algemene conditie, maar door gebrek aan

ureterotonisch effect kan aglepristone ook gebruikt worden bij een gesloten pyometra. Om een optimaal

effect te bereiken, moet het behandelingsprotocol aangepast worden aan de evolutie van de pyometra en

de genezing van de teef. Aglepristone wordt subcutaan geïnjecteerd aan een dosis van 10 mg/kg op dag

een, twee en acht. Vanaf dag acht moet het effect gecontroleerd worden voor elke injectie. Het kan

noodzakelijk zijn om een bijkomende behandeling in te stellen op dag 15 en eventueel dag 30. Tussen

dag drie en zeven kan bijkomend een lage dosis van prostaglandines (cloprostenol 1 µg/kg subcutaan)

worden toegediend. Het effect van deze behandeling bij teven met een gesloten pyometra is dat de

cervix open kan gaan na de eerste twee toedieningen van algepristone. Hierdoor kan besloten worden

dat chirurgische behandeling niet langer de enige behandeling is voor een gesloten pyometra (Fieni et

al., 2014; Sant’Anna et al., 2014).

2.5. CHRONISCHE NIERZIEKTE Omdat chronische nierziekte een irreversibele aandoening is, moet de behandeling levenslang

volgehouden worden. Deze behandeling is gebaseerd op enkele pijlers: voeding, elektrolyten, bloed pH

(zuur-base status) en proteïnurie, hydratatie, voorkomen van andere nieraandoeningen, neuro-endocrine

functie/hyperparathyroïdie/hypoproliferatieve anemie/hypertensie, herhaaldelijke controle. Wanneer de

hypertensie niet behandeld wordt, kan er verdere schade aan de nieren ontstaan. Het doel van de

behandeling is om deficiënties te corrigeren. Met een aangepaste voeding (hoger vetgehalte, lager

natrium gehalte en restrictie van eiwitten) kan de spiermassa en de lichaamsconditie optimaal gehouden

worden in patiënten met chronische nierziekte. Deze patiënten kunnen namelijk anorexie en misselijkheid

vertonen door retentie van uremische toxines, dehydratatie, azotemie, metabole acidose, elektrolyten

inbalans, mineralen inbalans, anemie, renale secundaire hyperparathyroïdie en uremische gastro-

enteritis. Er moet gezorgd worden dat de voeding smakelijk is voor het dier door bv. water of

smaakstoffen toe te voegen of het voedsel op te warmen tot ongeveer de lichaamstemperatuur. In de

meeste renale diëten zal er een omega-6 vetzuur/omega-3 vetzuur verhouding aanwezig zijn van 3:1 tot

5:1. Ook zullen de meeste diëten voor patiënten met chronische nierziekte gesupplementeerd zijn met

vitamine B, kalium (vooral kaliumcitraat wat een bron is van kalium en zal zorgen voor alkalinisatie, maar

ook kaliumgluconaat kan gebruikt worden). Proteïnurie en hypertensie in deze patiënten kan behandeld

worden door middel van angiotensine converterend enzym inhibitoren (ACE-inhibitoren), zoals enalapril

en benazepril. Ook omega-3 vetzuren (vooral eicosapentaeenzuur en docosahexaeenzuur) kunnen een

rol spelen in het behandelen van proteïnurie. Naast ACE-inhibitoren kunnen er ook calciumkanaal

blokkers (bv. amlodipine) gebruikt worden om hypertensie te behandelen en de systolische bloeddruk

onder 150 mmHg te doen dalen. Deze calciumkanaal blokkers mogen samen met ACE-inhibitoren

gebruikt worden. Naast deze twee belangrijkste antihypertensieve middelen kunnen er nog andere

producten gebruikt worden: angiotensine receptor blokkers (telmisartan), β-blokkers (atenolol), α-blokkers

(prazosin), directe arteriolaire vasodilatoren (hydralazine) en aldosteron receptor antagonisten

(spironolactone). Patiënten die gedehydrateerd zijn moeten parenteraal vloeistof toegediend krijgen (bij

voorkeur intraveneus). De vloeistof die toegediend wordt, moet voldoende zijn om te rehydrateren, om

29

het onderhoud te garanderen en om verliezen (bv. door braken, diarree, …) te corrigeren (Polzin, 2011;

Bartges, 2012; Buoncompagni en Bowles, 2014).

30

BESPREKING In de behandeling van DM is toediening van insuline noodzakelijk. Alle toedieningsvormen moeten twee

keer per dag subcutaan toegediend worden, wat voor de eigenaars van het dier niet altijd even simpel is.

Sommige dieren zullen deze subcutane injecties makkelijk toelaten, terwijl anderen misschien agressief

kunnen worden tegenover de eigenaar. Hierdoor zou er verder onderzoek moeten gebeuren naar

insulinepreparaten die een keer per dag kunnen toegediend worden zodat het voor de dieren iets

aangenamer kan gemaakt worden. Momenteel is er een vorm van insuline, namelijk insuline glargine,

waarbij er nog geen nevenwerkingen (bv. hypoglycemie) werden opgemerkt. Maar omdat er ook van

deze vorm twee subcutane injecties per dag moeten gegeven worden, is verder onderzoek aangewezen

om te bepalen of er, mits dosisaanpassingen, met minder injecties per dag hetzelfde gewenste effect

(verminderen/verdwijnen van de symptomen) kan bekomen worden.

In de literatuur over de behandeling van Cushing zijn er verschillende stardosissen te vinden. Zo heeft

Peterson (2001) aangetoond dat de startdosis van mitotaan best 30 – 50 mg/kg/dag bedraagt gedurende

tien dagen of totdat symptomen van hypoadrenocorticisme optreden, terwijl Teshima et al. (2007) een

startdosis gebruikten van 50 mg/kg/dag gedurende 5 opeenvolgende dagen, gevolgd door 50 mg/kg/dag

om de drie dagen gedurende negen dagen om gedurende de volgende twee weken 25 mg/kg/dag twee

keer per week mitotaan toe te dienen en te eindigen met 25 mg/kg/dag een keer per week gedurende vijf

weken. Hieruit kan besloten worden dat per patiënt het behandelingsprotocol aangepast moet worden om

het gewenste effect (vermindering/verdwijning van de symptomen) te bekomen.

Omdat de chirurgische behandeling van Cushing, namelijk hypofysectomie, slechts in een beperkt aantal

centra wereldwijd kan uitgevoerd worden, is dit vermoedelijk een dure behandeling waardoor eigenaars

van patiënten met Cushing afgeschrikt kunnen worden. Hieruit kan besloten worden dat er best

onderzoek gedaan wordt of deze behandelingsmethode in meerdere centra ter wereld kan uitgevoerd

worden, zodat deze behandelingsmethode misschien meer gewenst wordt door de eigenaars.

Hoewel pyometra zowel medicamenteus als chirurgisch behandeld kan worden, moeten steeds alle

behandelingsopties voorgesteld worden aan de eigenaar, hoewel een chirurgische behandeling

(ovariohysterectomie) een betere keuze is. Door middel van een chirurgische behandeling zullen er

namelijk in de meeste gevallen geen recidieven optreden van deze levensbedreigende ziekte. Wanneer

het om een waardevol fokdier gaat, zal de eigenaar niet snel geneigd zijn om voor de chirurgische

behandeling te kiezen en zal men eerder een medicamenteuze behandeling willen toepassen.

Tot slot een kleine samenvatting die geldt voor alle aandoeningen, waarbij PU en PD als symptomen

voorkomen. Er bestaat voor elke aandoening een effectieve behandeling waardoor deze symptomen

verminderen of verdwijnen. De meeste van deze behandelingsmethoden gaan gepaard met milde tot

ernstige neveneffecten waardoor er besloten kan worden dat er nog verder onderzoek moet gebeuren

naar alternatieve behandelingsmethoden. Deze kunnen zowel nieuwe medicijnen of chirurgische

technieken zijn als aanpassingen van de bestaande dosis (eventueel lagere doseringen) van een

geneesmiddel zodat de ongewenste nevenwerkingen minder optreden of niet meer gezien worden.

31

REFERENTIELIJST Barrot A.C., Carioto L., Gains M. en Nadeau M.E. (2013). Metastatic malignant pilomatrixoma,

acanthomatous ameloblastoma, and liver tumor in a dog with polyphagia, polyuria, polydipsia, and weight

loss. The Canadian Veterinary Journal 54, 387 – 391

Bartges J.W. (2012). Chronic Kidney Disease in Dogs and Cats. Veterinary Clinics: Small Animal Practice

42, 669 – 692

Belshaw B.E. (1995). The differential diagnosis of polyuria/polydipsia in dogs. Veterinary Quarterly

17:supplement 1, 19 – 21

Buoncompagni S. en Bowles M.H. (2014). Behandlung von Hunden und Katzen mit systemischer

Hypertension aufgrund von Nierenerkrankungen. Tierärtzliche Praxis Kleintiere 3, 194 – 201

Capot Chemical Co. (2016). Trilostane. Internetreferentie:

http://www.capotchem.com/en/RequestQuote_13638.htm (geconsulteerd op 17 april 2016)

Castillo V., Giacomini D., Páez-Pereda M., Stalla J., Labeur M., Theodoropoulou M., Holsboer F.,

Grossman A.B., Stalla G.K. en Arzt E. (2006). Retinoic Acid as a Novel Medical Therapy for Cushing’s

Disease in Dogs. Endocrinology 147, 4438 – 4444

Castillo V., Theodoropoulou M., Stalla J., Gallelli M.F., Cabrera-Blatter M.F., Haedo M.R., Labeur M.,

Schmid H.A., Stalla G.K. en Arzt E. (2011). Effect of SOM230 (Pasireotide) on Corticotropic Cells: Action

in Dogs with Cushing’s Disease. Neuroendocrinology 94, 124 – 136

Castillo V.A., Gómez N.V., Lalia J.C., Cabrera M.F., Blatter C. en García J.D. (2008). Cushing’s disease

in dogs: Cabergoline treatment. Research in Veterinary Science 85, 26 – 34

Catchpole B., Ristic J.M., Fleeman L.M. en Davison L.J. (2005). Canine diabetes mellitus: can old dogs

teach us new tricks?. Diabetologia 48, 1948 – 1956

Chew D.J., DiBartola S.P. en Schenck P.A. (2010). Canine and Feline Nephrology and Urology. 2nd

edition. Elsevier Health Sciences, p. 465 – 486

Cho K.D., Kang J.H., Chang D., Na K.J. en Yang M.P. (2013). Efficacy of Low- and High-Dose Trilostane

Treatment in Dogs (< 5 kg) with Pituitary-Dependent Hyperadrenocorticism. Journal of Veterinary Internal

Medicine 27, 91 – 98

De Bruin C., Meij B.P., Kooistra H.S., Hanson J.M., Lamberts S.W.J. en Hofland L.J. (2009). Cushing’s

Disease in Dogs and Humans. Hormone Research 71, 140 – 143

32

De Causmaecker V., Daminet S. en Paepe D. (2009). Diabetes ketoacidosis and diabetes ketosis in 54

dogs: a retrospective study. Vlaams Diergeneeskundig Tijdschrift 78, 327 – 337

DiBartola S.P. (1998). Hyponatremia. Veterinary Clinics Of North America: Small Animal Practice 28, 515

– 532

Ducatelle R. (2016). Orgaanpathologie en teratologie. Cursus Faculteit Diergeneeskunde, Gent,

hoofdstuk 3, p. 7 – 9

Etish J.L., Chapman P.S. en Klag A.R. (2014). Acquired nephrotic diabetes insipidus in a dog with

leptospirosis. Irish Veterinary Journal 67, 1 – 5

Feldman E.C. en Nelson R.W. (1996). Diabetes mellitus. Canine and Feline Endocrinology and

Reproduction. 2nd edition. W.B. Saunders, p. 339 – 391

Fieni F., Topie E. en Gogny A. (2014). Medical Treatment for Pyometra in Dogs. Reproduction in

Domestic Animals 49, 28 – 32

Finco D.R., Brown S.A., Brown C.A., Crowell W.A., Cooper T.A. en Barsanti J.A. (1999). Progression of

Chronic Renal Disease in the dog. Journal of Veterinary Internal Medicine 13, 516 – 528

Fleeman L.M., Rand J.S. en Morton J.M. (2009). Pharmacokinetics and pharmacodynamics of porcine

insulin zinc suspension in eight diabetic dogs. The Veterinary Record 164, 232 – 237

Foster S.J. (1975). Diabetes mellitus – a study of the disease in the dog and cat in Kent. Journal of Small

Animal Practice 16, 295 – 315

Fracassi F., Boretti F.S., Sieber-Ruckstuhl N.S. en Reusch C.E. (2012). Use of insulin glargine in dogs

with diabetes mellitus. Veterinary Record 170, 52 – 55

Gajanayake I., Priestnall S.L., Benigni L., English K., Summers B.A. en Garden O.A. (2010).

Paraneoplastic hypercalcemia in a dog with benign renal angiomyxoma. Journal of Veterinary Diagnostic

Investigation 22, 775 – 780

Garrison A.W., Cyterski M., Roberts K.D., Burdette D., Williamson J. en Avants J.K. (2014). Occurrences

and fate of DDT principal isomers/metabolites, DDA, and o,p’-DDD enantiomers in fish, sediment and

water at e DDT-impacted superfund site. Environmental Pollution 194, 224 – 234

Gensen O. en Hetzel U. (2007). Primärer Hyperparathyreoidismus bei einem Hund. Kleintierpraxis 52, 84

– 89

33

Ghani N.T.A., El-Nashar R.M. en Hassan S.M. (2012). Carbon Nanotubes Modified and Conventional

Selective Electrodes for Determination of Selegiline Hydrochloride and Its Pharmaceutical Preparations.

International Journal of Electrochemical Science 7, 7235 – 7252

Gilor C. en Graves T.K. (2010). Synthetic Insulin Analogs and Their Use in Dogs and Cats. Veterinary

Clinics Of North America: Small Animal Practice 40, 297 – 307

Graham P.A., Nash A.S. en McKellar Q.A. (1997). Pharmacokinetics of a porcine insulin zinc suspension

in diabetic dogs. Journal of Small Animal Practice 38, 434 – 438

Guptill L., Glickman L. en Glickman N. (2003). Time trends and risk factors for diabetes mellitus in dogs:

Analysis of veterinary medical data base records (1970 – 1999). The Veterinary Journal 165, 240 – 247

Hara Y., Teshima T., Taoda T., Ishino H., Nezu Y., Harada Y., Yogo T., Masuda H., Teramoto A. en

Tagawa M. (2010). Efficacy of Transphenoidal Surgery on Endocrinological Status and Serum Chemistry

Parameters in Dogs with Cushing’s Disease. The Journal of Veterinary Medical Science 72, 397 – 404

Hess R.S. (2010). Insulin Resistance in Dogs. Veterinary Clinics: Small Animal Practice 40, 309 – 316

Hess R.S. en Ward C.R. (2000). Effect of insulin dosage on glycemic response in dogs with diabetes

mellitus: 221 cases (1993 – 1998). Journal of the American Veterinary Medical Association 216, 217 –

221

Hess R.S., Saunders H.M., Van Winkle T.J. en Ward C.R. (2000). Concurrent disorders in dogs with

diabetes mellitus: 221 cases (1993 – 1998). Journal of the American Veterinary Medical Association 217,

1166 – 1173

Hoenig M. (2002). Comparative aspects of diabetes mellitus in dogs and cats. Molecular and Cellular

Endocrinology 197, 221 – 229

Hooijberg E.H., Furman E., Leidingen J., Brandstetter D., Hochleithner C., Sewell A.C., Leidingen E. en

Giger U. (2015). Transient renal Fanconi syndrome in a Chihuahua exposed to Chinese chicken jerky

treats. Tierärztliche Praxis Kleintiere 3, 188 – 192

Horn B. en Mitten R.W. (2000). Evaluation of an insulin zinc suspension for control of naturally occurring

diabetes mellitus in dogs. Australian Veterinary Journal 78, 831 – 834

Ishino H., Hara Y., Teshima T., Tanaka S., Takekoshi S., Nezu Y., Harada Y., Yogo T., Sako T., Koyama

H., Teramoto A., Osamura R.Y. en Tagawa M. (2010). Hypophysectomy for a Dog with Coexisting

Cushing’s Disease and Diabetes Mellitus. The Journal of Veterinary Medical Science 72, 343 – 348

34

Joles J.A., Rijnberk A., van den Brom W.E. en Dogterom J. (1980). Studies on the mechanism of polyuria

induced bij cortisol excess in the dog. The Veterinary Quarterly 2, 199 – 205

Kemppainen R.J. en Peterson M.E. (1994). Animal Models of Cushing’s Disease. Trends in

Endocrinology & Metabolism 5, 21 – 28

Komáromy A.M., Abrams K.L., Heckenlively J.R., Lundy S.K., Maggs D.J., Leeth C.M., MohanKumar

P.S., Petersen-Jones S.M., Serreze D.V. en van der Woerdt A. (2015). Sudden acquired retinal

degeneration syndrome (SARDS) – a review and proposed strategies toward a better understanding of

pathogenesis, early diagnosis, and therapy. Veterinary Ophthalmology 18, 1 – 13

Lee H.C., Jung D.I., Moon J.H., Kim N.H. en Lee J.H. (2013). Clinical characteristics and outcomes of

primary adrenal hemangioma in a dog. Research in Veterinary Science 95, 572 – 575

Macdougall D.F., Cook T., Steward A.P. en Cattell V. (1986). Canine chronic renal disaese: Prevalence

and types of glomerulonephritis in the dog. Kidney Internatonal 29, 1144 – 1151

Maggiore A.D., Nelson R.W., Dennis J., Johnson E. en Kass P.H. (2012). Efficacy of Protamine Zinc

Recombinant Human Insulin for Controlling Hyperglycemia in Dogs with Diabetes Mellitus. Journal of

Veterinary Internal Medicine 26, 109 - 115

Marmor M., Willeberg P., Glickman L.T., Priester W.A., Cypess R.H. en Hurvitz A.I. (1982). Epizootiologic

patterns of diabetes mellitus in dogs. American Journal of Veterinary Research 43, 465 – 470

Meij B.P. (2001). Hypophysectomie as a treatment for canine and feline Cushing’s disease. Veterinary

Clinics Of North America: Small Animal Practice 31, 1015 – 1041

Merrick C.H., Schleis S.E., Smith A.N., Mallett C.L., Graff E.C. en Johnson C. (2013). Hypercalcemia of

Malignancy Associated with Renal Cell Carcinoma in a Dog. Journal of the American Animal Hospital

Association 49, 385 – 388

Monroe W.E., Laxton D., Fallin E.A., Richter K.P., Santen D.R., Panciera D.L., Towell T.L., Williams K.A.,

Hart J.R., Hill S., Finkler M.R. en Shinn J.S. (2005). Efficacy and Safety of a Purified Porcine Insulin Zinc

Suspension for Managing Diabetes Mellitus in Dogs. Journal of Veterinary Internal Medicine 19, 675 –

682

Morello J-P en Bichet D.G. (2001). Nephrogenic Diabetes Insipidus. Annual Review of Physiology 63,

607 – 630

Mori A., Sako T., Lee P., Motoike T., Iwase K., Kanaya Y., Fukuta H., Mizutani H. en Arai T. (2008).

Comparison of time-action profiles of insulin Glargine and NPH insulin in normal and diabetic dogs.

Veterinary Research Communications 32, 563 – 573

35

Nichols R. (2001). Polyuria and Polydipsia: Diagnostic Approach and Problems Associated with Patient

Evaluation. Veterinary Clinics Of North America: Small Animal Practice 31, 833 – 844

Niessen S.J.M., Fernandez-Fuente M., Mahmoud A., Campbell S.C., Aldibbiat A., Huggins C., Brown

A.E., Holder A., Piercy R.J., Catchpole B., Shaw J.A.M. en Church D.B. (2012). Novel diabetes mellitus

treatment: mature canine insulin production by canine striated muscle through gene therapy. Domestic

Animal Endocrinology 43, 16 – 25

Olenick C.L. (1999). Congenital renal dysplasia and psychogenic polydipsia in a Bernese mountain dog.

Canadian Veterinary Journal 40, 425 – 426

Palm C.A., Boston R.C., Refsal K.R. en Hess R.S. (2009). An Investigation of the Action of Neutral

Protamine Hegadorn Human Analogue Insulin in Dogs with Naturally Occurring Diabetes Mellitus. Journal

of Veterinary Internal Medicine 23, 50 – 55

Park F.M., Blois S.L., Abrams-Ogg A.C.G., Wood R.D., Allen D.G., Nykamp S.G. en Downie A. (2013).

Hypercoagulability and ACTH-Dependent Hyperadrenocorticism in Dogs. Journal of Veterinary Internal

Medicine 27, 1136 – 1142

Peterson M.E. (2001). Medical treatment of canine pituitary-dependent hyperadrenocorticism (Cushing’s

disease). Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice 31, 1005 – 1014

Peterson M.E. en Fluegeman K. (2013). Cholecalciferol. Topics in Companion Animal Medicine 28, 24 –

27

Polzin D.J. (2011). Canine and Feline Gastroenterology, 1th edition. Elsevier Health Sciences, p. 151 –

156

Power E.C., Ganellin C.R. en Benton D.C.H. (2006). Partial structures of ketoconazole as modulators of

the large conductance calcium-activated potassium channel (BKCa). Bioorganic & Medicinal Chemistry

Letters 16, 887 – 890

Pretzer S.D. (2008) Clinical presentation of canine pyometra and mucometra: A review. Theriogenology

70, 359 – 363

Reid L.E., Behrend E.N., Martin L.G., Kemppainen R.J., Ward C.R., Lurye J.C., Donovan T.C. en Lee

H.P. (2014). Effect of Trilostane and Mitotane on Aldosterone Secretory Reserve in Dogs with Pituitary-

Dependent Hyperadrenocorticism. Journal of Veterinary Internal Medicine 28, 443 – 450

Robertshaw D. (2006). Mechanisms for the control of respiratory evaporative heat loss in panting

animals. Journal of Applied Physiology 101, 664 – 668

36

Rocchini A.P. en Behrendt D. (1984). Polyuria, Polydipsia and Hypertension Produced by a Six- Day

Intravenous Infusion of Prostaglandin E1 in the Conscious Dog. Hypertension 6, 431 – 436

Sant’Anna M.C., Giordano L.G.P., Flaiban K.K.M.C., Muller E.E. en Martins M.I.M. (2014). Prognostic

markers of canine pyometra. Brazilian Journal of Veterinary and Animal Sciences 66, 1711 – 1717

Schaffartzik A en Tschuor F. (2015). Diabetes mellitus bei Hund und Katze. Kleintierpraxis 60, 169 – 184

Sherwood L., Klandorf H. en Yancey P.H. (2011) Animal Physiology: From Genest to Organisms, 2nd

edition. Brooks/Cole Cengage Learning, p. 286 en p. 587

Sjaastad Ø.V., Sand O. en Hove K. (2010). Physiology of Domestic Animals. 2nd edition. Scandinavian

Veterinary Press, p. 244 – 247 en p. 502

Stiller A.T., Lulich J.P. en Furrow E. (2014). Urethral Plugs in Dogs. Journal of Veterinary Internal

Medicine 28, 324 – 330

Takemura N. (1998). Successful long-term treatment of congenital nephrogenic diabetes insipidus in a

dog. Journal of Small Animal Practice 39, 592 – 594

Tappin S.W., Ferrandis I., Jakovljevic S., Villiers E. en White R.A.S. (2012). Successful treatment of

bilateral paecilomyces pyelonephritis in a German shepherd dog. Journal of Small Animal Practice 53,

657 – 660

Taylor J.A., Lee M.S., Nicholson M.E. en Justin R.B. (2014). Functional ectopic adrenal carcinoma in a

dog. The Canadian Veterinary Journal 55, 845 – 848

Teshima T., Hara Y., Taoda T., Koyama H., Takahashi K., Nezu Y., Harada Y., Yogo T., Nishida K.

Osamura R.Y., Teramoto A. en Tagawa M. (2008). Cushing’s Disease Complicated with Thrombosis in a

Dog. The Journal of Veterinary Medical Science 70, 487 – 491

Teshima T., Hara Y., Taoda T., Teramoto A en Tagawa M. (2011). Central Diabetes Insipidus after

Transsphnoidal Surgery in Dogs with Cushing’s Disease. The Journal of Veterinary Medical Science 73,

33 – 39

Walsh E.S., Drobatz K.J. en Hess R.S. (2015). Use of intravenous insulin aspart for treatment of naturally

occurring diabetic ketoacidosis in dogs. Journal of Veterinary Emergency and Clinical Care 00, 1 – 7

Wehner A. en Gelst S. (2014). Update zur Insulintherapie bei Hund und Katze. Kleintierpraxis 59, 443 –

462

Farmacologische benadering bij polyurie en polydipsie bij ... · Figuur 1: Relatie tussen de...

Documents

Transcript of Farmacologische benadering bij polyurie en polydipsie bij ... · Figuur 1: Relatie tussen de...