Epidemiologische Datenerhebung von bisphosphonat ...

Epidemiologische Datenerhebung

von bisphosphonat-assoziierten Kiefernekrosen

im Patientengut

der Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgischen Klinik

der Friedrich-Alexander-Universität

Erlangen-Nürnberg

Zur Erlangung des Doktorgrades Dr. med. dent

vorgelegt von

Ricarda Müller

aus Leipzig

Als Dissertation genehmigt von der

Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität

Erlangen-Nürnberg

Tag der mündlichen Prüfung: 18. Januar 2016

Vorsitzender des Promotionsorgans: Prof. Dr. Dr. h.c. J. Schüttler

Gutachter: PD Dr. Dr. P. Stockmann

Gutachter: Prof. Dr. Dr. Dr. h.c. F. Neukam

Inhaltsverzeichnis

1 Zusammenfassung ......................................................................................................... 1

1.1 Zusammenfassung .................................................................................................. 1 1.2 Summary ................................................................................................................. 4

2 Einleitung ...................................................................................................................... 7 2.1 Wirkungsmechanismus der Bisphosphonate .......................................................... 8 2.2 Krankheitsbild der Bisphosphonat - assoziierten Knochennekrose ....................... 9

2.3 Risikofaktoren ...................................................................................................... 10 3 Methodik ...................................................................................................................... 14

3.1 Studienkollektiv .................................................................................................... 14

3.2 Studienablauf ........................................................................................................ 15 3.3 Klinisches Staging ................................................................................................ 15

3.3.1 Der Basisfragebogen...................................................................................... 15 3.3.2 Der Follow-up-Bogen .................................................................................... 16

3.4 Statistische Methoden ........................................................................................... 17 4 Ergebnisse .................................................................................................................... 19

4.1 Alter ...................................................................................................................... 19 4.2 Risiken und allgemeine Erkrankungen ................................................................. 21 4.3 Grunderkrankung .................................................................................................. 22

4.3.1 Demographie und Grunderkrankung ............................................................. 24 4.4 Medikamente ........................................................................................................ 24

4.5 Chemostatika, Zytostatika .................................................................................... 25 4.6 Bisphosphonat ...................................................................................................... 25

4.6.1 Alter, Geschlecht und Bisphosphonat ........................................................... 28 4.6.2 Grunderkrankung und Bisphosphonat ........................................................... 31

4.7 Nekrosefreiheitsrate .............................................................................................. 35

4.7.1 Alter, Geschlecht und Nekrosefreiheitsrate ................................................... 36

4.7.2 Zytostatika und Nekrose ................................................................................ 39 4.7.3 Bisphosphonat-Therapie und Nekrose........................................................... 41 4.7.4 Multivariate Nekrosefreiheit.......................................................................... 45

4.8 Befund bei Baseline-Untersuchung ...................................................................... 46 4.8.1 Geschlecht, Alter und Nekrosebefund bei Baseline ...................................... 50

4.8.2 Allgemeine Erkrankungen, Risiken und Nekrosebefund bei Baseline ......... 51 4.9 Auslöser der Nekrose............................................................................................ 53

4.9.1 Alter, Geschlecht und chirurgischer Eingriff ................................................ 54 4.9.2 Grunderkrankung und chirurgischer Eingriff ................................................ 55 4.9.3 BIS und Auslöser ........................................................................................... 55

4.10 Symptome und Befund der Nekrose ................................................................... 55 4.11 Nekrosetherapie und follow up........................................................................... 58

4.12 Follow up ............................................................................................................ 58 5 Diskussion ................................................................................................................... 62 6 Anhang ........................................................................................................................ 67

6.1 Abbildungsverzeichnis ......................................................................................... 67 6.2 Tabellenverzeichnis .............................................................................................. 68 6.3 Abkürzungsverzeichnis ........................................................................................ 69

7 Danksagung ................................................................................................................. 70

8 Lebenslauf ................................................................................................................... 71 9 Erklärung ..................................................................................................................... 72 10 Literaturverzeichnis ................................................................................................... 73

1

1 Zusammenfassung

1.1 Zusammenfassung

Die vorliegende Studie erfasst Daten von insgesamt 150 Patienten, welche zum Großteil

prospektiv während der wöchentlich stattfindenden Bisphosphonat-Sprechstunde in der

Mund-Kiefer-Gesichtschirurgie des Universitätsklinikums Erlangen zwischen März

2009 und Dezember 2011 erhoben worden. Zudem wurden Datensätze von langjährig

betreuten Patienten mit deren Einwilligung retrospektiv statistisch erfasst. Somit ergibt

sich eine Beobachtungszeit von bis zu 11 Jahren. Es lassen sich dementsprechend

Aussagen über die Langzeittherapie ableiten.

Die Mehrheit mit 63% der Studieneilnehmer waren Frauen (n=95), folglich gab es 55

männliche Patienten (37%). Das Alter reichte von 18 bis 89 Jahren, wobei das

Durchschnittsalter 64 Jahre betrug.

Bisphoshonate werden bei strenger Indikationsstellung verabreicht, Beispiele sind

Tumorleiden, welche zu ossären Metastasen führen können und Osteoporose. In dieser

Studie waren die drei häufigsten Grunderkrankungen, die zur BIS-Therapie führten

Mammakarzinom (n=67), Osteoporose (n=35) und das Prostatakarzinom (n=21).

Die Therapie konnte intravenös oder oral erfolgen. Bei 103 Patienten wurde die

intravenöse Applikationsform gewählt, neun wurden oral therapiert. Zumeist (n=74)

erfolgte die Applikation monatlich, am zweithäufigsten (n=24) wurde das jährliche

Intervall gewählt. Im Intervall verzeichnete man hoch signifikante Unterschiede bei

beiden Geschlechtern. Die Männer wurden mit 95% fast ausschließlich monatlich mit

BIS therapiert, bei den Frauen waren es monatlich 55% und jährlich 30%. Das

Bisphosphonat der Wahl war Zoledronat (n=84, 74%), gefolgt von Pamidronat (n=8,

7%). Risedronat und Alendronat wurden nur bei Osteoporose-Patienten appliziert.

Auffällig war zudem, dass sieben von den neun oral Therapierten an Osteoporose litten.

Ein weiterer Unterschied in der Therapie zu Patienten mit maligner Grunderkrankung

ist, dass bei 86% die BIS-Applikation wöchentlich erfolgte.

Der Begriff “Nekrosefreiheitsrate”(NFR) beschreibt das statistische Fernbleiben einer

BONJ trotz BIS-Therapie. Es ließen sich deutliche Unterschiede zwischen den

Geschlechtern bezüglich der Nekrosefreiheitsrate feststellen. Nach fünf Jahren unter

2

Bisphosphonat-Therapie wiesen die Frauen eine NFR von 68,5% auf, bei den Männern

lag sie mit 42,5% deutlich darunter.

Auch bei der Applikationsform gab es nach fünf Jahren deutliche Unterschiede in der

NFR. Die Gruppe der intravenös Behandelten wiesen eine NFR von 61,5% auf, die oral

Therapierten eine von 43%. Auf die sehr ungleiche Gruppenstärke (i.v.:103, oral:9) sei

an dieser Stelle noch einmal verwiesen.

Das Intervall, in welchem das BIS verabreicht wird, hat ebenso einen Einfluss auf die

NFR. Alle 24 Patienten, die nur einmal im Jahr Bisphosponate verabreicht bekamen,

entwickelten während der gesamten Studienzeit keine BONJ. Die Nekrosefreiheitsrate

betrug 100%. Alle anderen Intervalle (zusammengefasst unter kürzer als jährlich-

Gruppe, siehe Tabelle 19) wiesen nach fünf Jahren eine NFR von 55% auf.

Das Hauptziel dieser Studie war herauszufinden, welche Auslöser zu einer BONJ

führen. Dafür wurde eine multivariate Statistik nach Cox erstellt, welche zehn

Prediktoren enthielt. Diese waren das Alter, das Geschlecht, Nikotinabusus, das Vorlie-

gen einer Nierenerkrankung, Osteoporose als Grunderkrankung, die orale Einnahme des

Bisphosphonats, das jährliche Intervall für die BIS-Applikation, die zusätzliche Ein-

nahme von Zytostatika und das Therapieren mit dem Bisphosphonat Zoledronat oder

Risedronat. Einer der drei Hauptrisikofaktoren ist das männliche Geschlecht. Männer

haben ein 0,2-0,5fach höheres Risiko eine BONJ zu entwickeln. Desweiteren führte eine

zusätzliche Zytostatika-Einnahme zu einem vierfach erhöhten Risiko an einer BIS-

Nekrose zu erkranken. Der dritte signifikante Prediktor ist das BIS-Präparat Risedronat.

Patienten, welche damit therapiert wurden, hatten ein siebenfach höheres Risiko eine

BONJ zu entwickeln.

Insgesamt wurden während der Studienzeit 28 Nekrosepatienten untersucht. Verglichen

mit den anderen Patienten dieser Studie war die Nekrose-Gruppe mit im Schnitt 67

Jahren die älteste.

Die direkten Auslöser einer BONJ waren mit 18 von 28 an einer BIS-Nekrose Erkrank-

ten am häufigsten die Zahnextraktion an der später nekrotisierten Region. Weitere

Auslöser waren Druckstellen (n=9), eine Implantatinsertion und Parodontitisbehandlung

mit je drei Patienten. Gemeinsam war diesen drei Patienten, dass sie weiblich waren,

und als Grunderkrankung ein Mammakarzinom vorlag.

Von Bedeutung für die Therapie und des damit verbundenen Aufwandes ist das

Nekrosestadium. Nur knapp 4% stellten sich im ersten Stadium bei uns vor, die

3

Mehrheit stellte sich im Stadium zwei und drei vor (je n=fast 43%). Elf Prozent kamen

erst im Endstadium. Dementsprechend invasiver und aufwendiger ist die Therapie. In

20 Fällen wurde eine Sequesterotomie vorgenommen, bei 16 Patienten wurde eine

Antibiose eingeleitet und 15 mal erfolgte ein plastischer Wundverschluss. In den

meisten Fällen wurden mehrere Therapiemöglichkeiten kombiniert.

Um eine Neuerkrankung oder mögliche Rezidive einer BONJ frühzeitig zu erkennen,

wurden die Patienten in ein halbjährliches Follow-up eingeschleust. Während der Stu-

dienzeit nahmen nur 43% die empfohlene Nachsorge war. Zukünftig sollte eine umfang-

reichere Aufklärung der Patienten seitens der Haus- und Zahnärzte über die zum Teil

gravierenden Nebenwirkungen der Bisphosphonattherapie im Bereich der Kiefer erfol-

gen. Ziel ist es, die Patienten stärker auf die möglichen Symptome einer BONJ zu sen-

sibilisieren und für die Verlaufskontrollen zu motivieren.

4

1.2 Summary

This study collected data from a total of 150 patients who were largely recruited during

the weekly bisphosphonate consultation in the oral and maxillofacial surgery at the

University Hospital Erlangen between March 2009 and December 2011. In addition,

statistical records of long-standing patients who gave their consent were recorded retro-

spectively. This results in an observational time period of up to eleven years and there-

fore the assertions can be considered from the perspective of long-term therapy.

The majority (63%) of the study participants were women (n = 95), and consequently

there were 55 male patients (37%). The ages ranged from 18 to 89 years. The average

age was 64 years.

Bisphosphonates were administered only with strong indication of need; examples are

tumor diseases, which could lead to bone metastases and osteoporosis. In this study the

three most common underlying conditions that led to BIS therapy were breast cancer

(n = 67), osteoporosis (n = 35) and prostate cancer (n = 21).

The therapy could be administered intravenously or orally. In 103 patients, the intrave-

nous application was selected, while nine were treated orally. In most cases (n = 74) the

application was administered monthly, with the second highest number (n = 24) of ap-

plications administered annually. In the interval we recorded highly significant differ-

ences in both sexes. 95% of the men were treated with BIS monthly, while among

women 55% were treated monthly and 30% annually. The bisphosphonate of choice

was Zoledronate (n = 84, 74%), followed by Pamidronate (n = 8, 7%). Risedronate and

Alendronate were administered only in patients with osteoporosis. It is also noteworthy

that seven of nine patients who were treated orally suffered from osteoporosis. Another

difference in the treatment for patients with malignant disease is that 86% of the BIS

application was carried out weekly.

The term "Nekrosefreiheitsrate" (NFR) describes the statistical absence of BONJ de-

spite BIS therapy. It can be stated with regard to the NFR that significant differences

exist between the sexes. After five years under bisphosphonate therapy the women

showed an NFR of 68.5%, while for men the rate was 42.5%.

There were also significant differences in the NFR after five years which were depend-

ent upon means of application. The group of treated intravenously had an NFR of

5

61.5 %, while orally treated patients had a 43% rate. The very unequal group sizes (in-

travenously: 103, orally: 9) should once again be pointed out.

The interval in which the BIS is administered also has an influence on the NFR. None

of 24 patients who were administered bisphosphonates only once a year developed

BONJ throughout the study period. Their NFR was 100%. All other intervals (collec-

tively shorter than a year group, see Table 19) exhibited a 55% NFR rate after five

years.

The main aim of this study was to find out what triggers lead to a BONJ. A multivariate

statistical analysis similar to the one used by Cox was created, which contained ten pre-

dictors. These were age, sex, smoking, presence of kidney disease, osteoporosis as un-

derlying disease, oral ingestion of the bisphosphonate, the annual interval for the BIS

application, the additional administration of cytostatics and therapy with the bisphos-

phonate Zoledronate or Risedronate. One of the three main risk factors is the male sex.

Men have a 0.2 times to 0.5 times greater risk of developing a BONJ. Furthermore, an

additional treatment with a cytostatic led to a fourfold increased risk of developing a

BONJ. The third significant predictor is the BIS preparation Risedronate. Patients who

were treated with it had a seven times higher risk to develop a BONJ.

A total of 28 patients with BONJ were examined during the study period. The necrosis

group had an average age of 67 and was thus the oldest average group in the study. The

direct cause of BONJ in 18 of 28 patients with BONJ was most commonly tooth extrac-

tion at the region that later turned necrotic. Other triggers were bruises (n = 9), and im-

plant placement and treatment of periodontitis with just three patients. These three pa-

tients were all female and had breast cancer as their primary disease.

The stage of necrosis is of importance for the therapy and the associated costs. Only

about 4% of the patients came to us during the first stage with the majority coming dur-

ing stage two and three (n = almost 43%). Eleven percent came only in the final stage.

The later the stage of necrosis, the more invasive and more expensive the therapy. In 20

cases a sequestrotomy was performed, in 16 patients an antibiotic was initiated and a

plastic wound closure was used 15 times. In most cases several kinds of therapy were

combined. In order to detect new cases or possible recurrences of BONJ early, patients

were introduced into a semi-annual follow-up. During the study only 43% participated

in the recommended follow-up. In the future there should be a comprehensive education

process for the patients given by their general practitioner or dentist to explain the seri-

6

ous side effects of the Bisphosphonate therapy that can occur in the jawbone. The aim is

to make the patients aware of the possible symptoms of BONJ to motivate them to par-

ticipate in follow-up examinations.

7

2 Einleitung

Die Bisphosphonat-assoziierte Kiefernekrose (BONJ - Bisphosphonate Related

Osteonecrosis of the Jaw) wurde erstmals von Marx im Jahre 2003 beschrieben [1].

Patienten unter Bisphosphonattherapie, welche exponierten Kieferknochen über acht

Wochen ohne Selbstheilung aufweisen, ohne dass eine kraniofaziale Radiatio erfolgte,

leiden laut Definition unter einer BONJ [2,3].

Speziell seit der Einführung der intravenös zu verabreichenden, hochpotenten

Aminobisphosphonate (Zoledronat, Pamidronat) in das tumortherapeutische

Behandlungskonzept bei Knochenmetastasen, sind zunehmend Kasus mit freiliegendem

Kieferknochen zu verzeichnen. Heutzutage sind die Bisphosphonate das am meisten

verschriebene Medikament bei Erkrankungen mit fortgeschrittener Knochenresorption

und ossären Metastasen [4] und kommen als Therapiemittel unter anderem gegen

Osteoporose, Plasmozytom, Mamma- und Prostatakarzinom erfolgreich zum Einsatz.

Bei einer malignen Grunderkrankung liegt die Inzidenz einer BONJ bei 5% [5].

Osteoporosepatienten können von einem kleineren Risiko einer Neuerkrankung

ausgehen.

Zum jetzigen Zeitpunkt ist die Ätiologie der BONJ noch immer ungeklärt. Es ist das

Ziel des Projektes, epidemiologische Daten zur bisphosphonat-assoziierten

Knochennekrose der Kiefer mit Hilfe einer standardisierten, internet-basierten Plattform

zu sammeln und systematisch aufzuarbeiten. Die Dissertation soll Aufschluss über die

Erfolgsrate der jeweiligen Behandlungsstrategien geben und zur Risikostratifizierung

des Krankheitsbildes beitragen. Welche Therapiedauer, welches Bisphosphonat, welche

Applikationsform führen häufiger zu einer BONJ? Stellt das Geschlecht oder das Alter

des Patienten eine Prädestination dar? Wie ist es um die Compliance des Patienten und

die regelmäßige Teilnahme der Follow-up-Untersuchungen bestellt? Durch

Einbeziehung einer Kontrollgruppe soll der Einfluss bekannter Kofaktoren überprüft

und mögliche weitere Kofaktoren identifiziert werden.

8

2.1 Wirkungsmechanismus der Bisphosphonate

Bisphosphonate sind Analoga des physiologischen Pyrophosphates, das Salz der

Phosphorsäure, welches aus der Kondensation zweier Phosphatmoleküle hervorgeht.

Diese körpereigene Verbindung, welche sich im Molekül als P-O-P-Bindung darstellt,

nimmt bei zellulären Energieübertragungsprozessen eine Schlüsselrolle ein.

Der Austausch eines Sauerstoffatoms gegen ein Kohlenstoffatom (P-C-P) macht die

Bisphosphonatverbindung stabil gegenüber hydrolytischer oder enzymatischer

Spaltung, wobei allerdings die physiko-chemischen Eigenschaften der Pyrophosphate

erhalten bleiben [6].

Die Substanzgruppe wird intestinal nur gering resorbiert und unverändert über die

Nieren eliminiert. Bisphosphonate inhibieren vor allem die Knochenresorption durch

Hemmung der Osteoklasten und besitzen dadurch einen bedeutenden Effekt auf den

Kalziumstoffwechsel [7]. Sie haben aufgrund ihrer chemischen Struktur und unabhängig

vom Applikationsweg eine hohe Bindungsaffinität zur Knochenoberfläche, an welcher

sie kovalent an Hydroxylapatit binden [8]. Durch diesen Wirkmechanismus und die nicht

vorhandene Metabolisierung resultiert eine sehr lange Eliminationshalbwertszeit der

Bisphosphonate in vivo von mehreren Jahren [9].

Die Knochenresorption wird vor allem durch eine direkte Einwirkung auf die

Osteoklasten gehemmt. Auf diese Weise wird die Rekrutierung der Osteoklasten und

deren resorptive Aktivität auf der Knochenoberfläche inhibiert, zudem werden

apoptotische Vorgänge induziert. Nicht stickstoffhaltige Bisphosphonate scheinen dies

über die Bildung toxischer ATP-Analoga zu bewirken. Aminobisphosphonate wirken

über die Hemmung eines Enzyms (Farnesylpyrophosphat-Synthase), dessen

Spaltprodukte wichtig für die physiologische Osteoklastenreifung sind. Durch die

Hemmung aktiver Osteoklasten und der damit verbundenen reduzierten Freisetzung von

Bone morphogenic protein (BMP) und Insulin-like growth factors wird als indirekte

Folge die Entwicklung von Osteoblasten aus mesenchymalen Stammzellen und damit

die Osteoneogenese zusätzlich gemindert. In Regionen mit gesteigertem

Knochenumbau (z. B. dem Kieferknochen) ist die Wirkung der Bisphosphonate

aufgrund der gesteigerten Osteoklastenaktivität besonders hoch.

9

2.2 Krankheitsbild der Bisphosphonat - assoziierten Knochennekrose

Neben unspezifischen Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen, Uveitis, Affektionen im

Gastrointestinaltrakt, muskuloskelettalen Symptomen, allergischen Reaktionen und

Akute-Phase-Reaktionen (Myalgie, Unwohlsein, Fieber), ist seit dem Jahre 2003 die

Osteonekrose der Kiefer als Komplikation beschrieben. Das als Bisphosphonat-

assoziierte Kieferknochennekrose (BONJ) beschriebene Krankheitsbild ist definiert als

exponierter Kieferknochen bei einem Patienten unter Therapie mit Bisphosphonaten,

welcher innerhalb von 8 Wochen nach Identifikation nicht abheilt ohne dass eine

Bestrahlung in der kraniofazialen Region erfolgte [2,3]. Bei der BONJ handelt es sich um

eine klinische Diagnose, da die zu erhebenden radiologischen und pathologischen

Befunde unspezifisch sind [10,11]. Neben dem Leitsymptom „exponierter nekrotischer

Kieferknochen“ sind Parästhesien im Innervationsgebiet des N. alveolaris inferior

(Vincent-Symptom), Schmerzen, Schwellungen und entzündliche Veränderungen im

Sinne von Abszessen, Fisteln und Sinusitiden richtungweisend bei der Diagnosestellung

[3,12,13].

Fundierte Daten zu Prävalenz und Verlauf der BONJ bei Tumorpatienten sind rar [14-18].

Die Inzidenz der Erkrankung wird zwischen 2% und 28% angegeben [14,16,17,19]. Diese

hohe Varianz der Werte impliziert, dass die klinischen Daten noch unvollständig sind.

Die vertreibenden Pharmafirmen weisen in der Packungsbeilage besonders auf diese

hier als „selten“ beschriebene Komplikation hin. Auffällig ist, dass zumeist hoch

potente stickstoffhaltige Bisphsophonate (Aminobisphosphonate), vor allem Zoledronat

(Zometa®, Novartis AG, Basel, Schweiz) und Pamidronat (Aredia®, Novartis AG,

Basel, Schweiz) gehäuft bei Patienten mit der Knochennekrose vergesellschaftet sind.

Legt man die Anzahl von geschätzten 2.500.000 Patienten, die mit intravenösen Amino-

Bisphosphonaten [20] behandelt werden zugrunde, so lässt sich die Relevanz dieses

Krankheitsbildes mit ca. 50.000 Erkrankungen weltweit für das Fachgebiet der Zahn-,

Mund- und Kieferheilkunde als erheblich beschreiben. Besondere Verantwortung tragen

neben den anwendenden Fachdisziplinen (Onkologie, Frauenheilkunde, Urologie,

Innere Medizin u.v.m.) die Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde, deren hauptsächliche

Aufgabe in der Primär- und Sekundärprävention der Erkrankung besteht.

Eine effektive und evidenzbasierte Therapie der BONJ ist bisher nicht bekannt. Das

empfohlene Therapiespektrum reicht von konservativen Maßnahmen wie lang

dauernder Antibiotikagabe, desinfizierenden Mundspüllösungen über Anwendung von

10

hyperbarer Sauerstofftherapie und Laseranwendungen bis zur chirurgischen Kürretage

nekrotischer Knochenanteile [21-23], Fluoreszenz-orientierter Nekroseabtragung [24] und

radikalchirurgischen Eingriffen wie Kasten- oder Kontinuitätsresektionen [25].

Die Ergebnisse weniger prospektiver Studien weisen derzeit darauf hin, dass die BONJ

durch ein operatives Vorgehen besser zu therapieren ist als durch Einsatz konservativer

Maßnahmen [19,26-29]. Da am häufigsten Patienten mit malignen Grunderkrankungen

betroffen sind, bedarf es bei der Behandlung der BONJ einer repräsentativen

Gewebeprobe mit anschließender histologischer Aufarbeitung, um eine mögliche

maligne Ursache ausschließen zu können [23]. Zum gegenwärtigen Zeitpunkt ist die

exakte Ätiologie der BONJ unbekannt. Folgende Hypothesen sind in der Literatur zu

finden:

● Inhibierung der Osteoklasten- und Osteoblastenaktivität mit der Folge eines

gestörten Knochenturnover und kompromittierter Knochenheilung [30].

● Toxische Schleimhautschädigung mit sekundärer Freilegung des Knochens [5,31].

● Infektiös-immunologische Hypothese mit gestörter Infektabwehr an der

Schleimhautbarriere [5,11,31].

● Inhibition der endothelialen Zellen mit gestörter intraossärer Angiogenese[1,32-34].

Interessant ist, dass kürzlich mehrere Fälle von Osteonekrosen der Kiefer unter

Denosumab (Prolia®, Amgen, USA), einem humanen monoklonalen IgG-anti-RANKL-

Antikörper, und Bevacizumab (Avastin®, Roche-Pharma, Deutschland), einem

monoklonalen IgG-anti-VEGF-Antikörper, beschrieben wurden, die beide in den

komplexen Regelkreis des Knochenstoffwechsels eingreifen [35,36]. Somit erscheint der

Begriff der Bisphosphonat-assoziierten Knochennekrose nicht mehr zeitgemäß zu sein.

2.3 Risikofaktoren

Die Applikationsform (intravenös oder oral), die Dosis des Medikamentes, die

Therapiedauer und das Bisphosphonatpräparat haben Einfluss auf das individuelle

Risikoprofil eine BONJ zu entwickeln [14]. Daneben wird bei der BONJ von einem

multikausalen Geschehen ausgegangen, wie es auch für die Osteoradionekrose

11

beschrieben wurde [37-41]. Die Kombination einer Bisphosphonat-Medikation mit

mindestens einem der folgenden Faktoren wurde bisher als Risikofaktor für die

Entstehung einer BONJ beschrieben [3,42] :

dentale Pathologien (apikale und marginale Parodontitis, Periimplantitis, kariöse

Läsionen),

enorale Weichteil-Knochen-Wunden,

systemische Chemotherapeutika,

immunsuppressive Therapie und/oder

Steroid-Langzeittherapie

Alkohol und Nikotinabusus

Diabetes mellitus

Adipositas

Hypoxämie oder Anämie

Auf dieser Grundlage wurde durch Experten-Panels eine grobe Einteilung der Patienten

unter Bisphosphonattherapie in zwei Risikogruppen vorgeschlagen [40,41].

Hochrisikopatienten befinden sich unter intravenöser Bisphosphonattherapie und

zusätzlicher Chemo-, Strahlen- oder Kortikosteroidtherapie. Nahezu alle

Tumorpatienten fallen demnach in diese Risikogruppe. Am häufigsten sind Patienten

mit Multiplem Myelom (Plasmozytom) und Mamma-Karzinom betroffen, gefolgt von

Patienten mit Prostata-Karzinom [2]. Innerhalb dieser wichtigen Hauptgruppe ist

allerdings eine weitere Risikoabschätzung auf der Grundlage der bisher publizierten

Daten nicht möglich.

Patienten unter oraler Bisphosphonattherapie ohne begleitende Chemo-, Strahlen- oder

Kortikosteroidtherapie haben generell ein niedriges Risiko eine BONJ zu entwickeln.

Innerhalb dieser Gruppe tritt die BONJ mit einer Prävalenz zwischen 0,00038% und

0,04% auf [17,45].

Bei der retrospektiven Betrachtung von 119 Patienten mit BONJ identifizierte der

Erstbeschreiber des Krankheitsbildes, Robert E. Marx, 3 Patienten mit oraler

Medikation (Aledronat), die alle nach durchschnittlich 3 Jahren Applikationsdauer die

Nekrose entwickelten [30]. In Folgeuntersuchungen berichteten Marx und Mitarbeiter

über weitere 30 Fälle von Nekrosen unter oraler Medikation und konnten einen direkten

Zusammenhang zwischen dem Auftreten erster Symptome, Ausprägungsgrad der

Nekrose und Einnahmedauer oraler Bisphsophonate zeigen [30,46]. Diese Studien wurden

12

in einem Konsensuspaper der American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons

(AAOMS) aufgegriffen und eine weitergehende Risikostratifizierung vorgeschlagen.

Hiernach werden zwei Risikogruppen von Patienten unter oraler Bisphosphonattherapie

unterschieden:

1. Bisphosphonattherapie über drei Jahre ohne weitere Risikofaktoren

2. Bisphosphonattherapie über weniger als drei Jahre, aber daneben

immunsuppressive Therapie (z.B. Steroidverordnungen)

Zur individuellen Risikoabschätzung wurde u.a. als Laborparameter die Bestimmung

des C-terminalen Kollagen Typ I-Telopeptides (CTX), ein biochemischer Marker des

Knochenstoffwechsels, zur Risikostratifizierung bei Patienten unter oraler

Bisphosphonattherapie vorgeschlagen [46,47]. Werte unter 100 pg/ml repräsentieren ein

hohes Risiko, CTX Werte zwischen 100 pg/ml und 150 pg/ml ein moderates Risko, und

Werte über 150 pg/ml repräsentieren ein minimales Risiko eine BONJ zu entwickeln.

Wegen der hohen intraindividuellen Tagesrhythmik der Werte ist dieser Marker jedoch

nur als Verlaufsparameter aussagekräftig. Ebenso hat die sehr aufwendige und teure

Bestimmung des CTX seinen Stellenwert in der Risikostratifizierung der BONJ noch

nicht etablieren können [43].

Es gibt Hinweise, dass genetische Determinanten, welche in den Prozess der

Knochenregeneration involviert sind, mit der Entwicklung einer BONJ assoziiert sind.

In einer genomweiten Analyse unter Einschluss von 22 Plasmozytompatienten mit

BONJ und 65 Kontrollpatienten konnten genetische Polymorphismen auf dem

Cytochrome P450-2C Gen (CYP2C8) dargestellt werden, die mit der Kiefernekrose

assoziiert auftreten [48]. Cytochrome P450 2C8 (CYP2 C8) gehört zur Familie der

Hämoproteine und ist verantwortlich für die Metabolisierung verschiedener

Arzneimittel (u.a. NSAR). Bisphosphonate werden jedoch im Körper ohne

physikalisch-chemische Modifikation über die Niere ausgeschieden, sodass durch die

Variabilität innerhalb des Cytochrome P450-Gens ein pathogenetischer Zusammenhang

zur BONJ nicht zu erklären ist. In eigenen Untersuchungen an 34 Patienten mit BONJ

und 139 gesunden Blutspendern zeigte sich eine signifikante Assoziation der BONJ mit

einem Polymorphismus auf dem Immunregulationsgen CTLA-4, welches bei

entzündlichen Erkrankungen aktiviert ist [49]. Dieses Ergebnis stützt die infektiös-

immunologische Hypothese der Entstehung der BONJ, welche von einer gestörten

Infektabwehr ausgeht, die über entzündliche Prozesse zur Knochennekrose führt.

13

Eine weitere Risikostratifizierung gelingt über die Tatsache, dass Aminobisphosphonat-

alterierter Kieferknochen klinisch und radiologisch das Bild einer Osteopetrose imitiert.

Pathognomonisch für Langzeit-Aminobisphosphonat-Applikation ist eine sichtbare

Hypersklerose des periodontalen Ligamentes [50].

In einer Vielzahl von Publikationen werden außerdem mögliche Kofaktoren genannt,

die zur Entwicklung einer BONJ beitragen können. Dies sind insbesondere

zahnärztliche Eingriffe, Parodontopathien, mechanische Reize (z.B.

Prothesendruckstellen), Fettleibigkeit, Rauchen oder besondere Begleitmedikationen,

wie beispielsweise Corticosteroide oder Chemotherapeutika [51-54]. Allerdings treten die

klinischen Symptome auch spontan auf, sodass zum jetzigen Zeitpunkt keine validierten

Aussagen bezüglich des Risikos, eine manifeste BONJ zu entwickeln, gemacht werden

können.

Hieraus leiteten sich erste Leitlinien zur Behandlung ab [2,11,55]. Ansätze zur Behandlung

der BONJ bestehen in der konservativen Behandlung mit Antibiotika und

desinfizierenden Lösungen über lokale Wundanfrischungen bis hin zur radikalen

Sequesterotomie unter stationären Bedingungen. An der MKG-Klinik Erlangen werden

Patienten abhängig vom Stadium der Grunderkrankung zumeist durch Sequesterotomie

behandelt, aber auch konservative Therapien sind durchgeführt worden.

14

3 Methodik

3.1 Studienkollektiv

Patienten wurden in die prospektive, vergleichende Studie eingeschlossen, wenn sie im

Rahmen der Sprechstunde für Patienten unter Bisphosphonattherapie an der Mund-,

Kiefer- und Gesichtschirurgischen Klinik der Friedrich Alexander Universität Erlangen-

Nürnberg zwischen dem 01.03.2009 und dem 31.12.2011 vorstellig wurden. Bereits vor

Februar 2009 erfasste Daten in der Bisphosphonatsprechstunde wurden mit

Einwilligung der Patienten in dieser Statistik erfasst, dementsprechend wird im

Folgenden von einer kombiniert retro- und prospektiven Studie geschrieben.

Zu den Einschlusskriterien gehörten:

- Einwilligung in die Studie

- Therapie mit oralen oder intravenös applizierten Bisphosphonaten.

Nach Einschluss in die Studie wurden die klinischen Daten der Patienten in einen

standardisierten Datenerfassungsbogen (Basisfragebogen) aufgenommen. Die

Aufnahme in die Studie wurde bei Patienten vorgenommen, welche Bisphosphonate

entweder oral oder intravenös in der Vergangenheit verabreicht bekamen, aktuell

bekommen oder im Rahmen der Voruntersuchung vor der ersten

Bisphosphonatapplikation in naher Zukunft bekommen. Diese dienen der Behandlung

ihrer Grunderkrankung (z.B. Mamma-, Prostatakarzinom, Plasmozytome) und/oder der

Prävention beziehungsweise Hemmung von ossären Metastasen.

Es gab keine Ausschlusskriterien bezüglich der Applikationsdauer, der

Applikationsintensität oder der Art des Bisphosphonats.

15

3.2 Studienablauf

Beginnend im März 2009 bis Dezember 2011 wurden im Rahmen der wöchentlich

stattfindenden Bisphosphonatsprechstunde Patientendaten prospektiv mithilfe eines

onlinebasierten, standardisierten Datenerfassungsbogen aufgenommen. Dieser setzt sich

aus einem Basiserfassungs- und einem Follow-up-Bogen zusammen, welche beide in

Zusammenarbeit mit der DÖSAK (Deutsch-Österreichisch-Schweizerischen

Arbeitskreises für Tumoren im Kiefer- und Gesichtsbereich) für dieses spezielle

Patientenklientel erstellt wurden.

Anschließend kam es zur Einspeisung aller Datensätze in eine multizentrische Online-

Datenbank. Diese ist unter https://bp-onj-datenbank.de/ einsehbar.

3.3 Klinisches Staging

Das klinische Staging setzt sich aus einem Basis- und Follow-up-Bogen zusammen.

3.3.1 Der Basisfragebogen

Jeder Patient wurde im Rahmen der Bisphosphonatsprechstunde zu seinen

personenbezogenen Daten befragt (Alter, Geschlecht, Grunderkrankung), welche der

Klassifikation dienen.

Die darauffolgende Anamnese lieferte spezielle Fakten zur Grunderkrankung, der

Medikation, einer eventuellen Radiatio und der Bisphosphonatapplikation.

Diese wurden mit den in den meisten Fällen vorliegenden Akten, Arztbriefen und

Datensätzen abgeglichen, komplettiert und ggf. aktualisiert.

Anschließend erfolgte eine klinische Untersuchung. Darin impliziert war eine extraorale

Betrachtung, eine Einteilung des Mundhygienestatus sowie ein ausführlicher Befund in

Form des DMF-T-Systems, welcher Taschentiefen und Lockerungen der Zähne enthielt.

Dieser gesamten Prozedur unterzog sich jeder Patient, der neu in die Studie

aufgenommen wurde.

Bei einer vorliegenden Bisphosphonat-assoziierten Kieferknochennekrose (BONJ)

werden zu den bereits vorhandenen Daten die klinischen Symptome und Lokalisation,

https://bp-onj-datenbank.de/

16

sowie mögliche auslösende Faktoren erfragt. Es erfolgt auch eine Einteilung in Stadien.

Die klinischen Stadien nach DÖSAK dienen zum Erfassen des Schweregrads einer

bereits vorliegenden BONJ in der Ausgangssituation und werden wie folgt eingeteilt:

Stadium 0 äußert sich asymptomatisch, es liegt also keine Kiefernekrose vor

Stadium 1 keine Beschwerden seitens der Patienten, obwohl klinisch bereits

intraorale Schleimhautläsionen oder freiliegender, nekrotischer Kieferknochen

festzustellen ist

Stadium 2 zeichnet sich entweder durch Beschwerden und/oder durch klinische

Entzündungszeichen mit freiliegendem Knochen aus

Stadium 3 alle unter Stadium 2 erläuterten klinischen Auffälligkeiten werden

dazu gezählt, wenn zusätzlich auch noch schwerwiegende weichteilige

Komplikationen im Sinne einer Abszedierung, extraoraler Fistelung, etc.

auftreten

Stadium 4 weist Symptome wie in Stadien 2 und 3 beschrieben auf, welche von

schwerwiegenden, knöchernen Komplikationen (im Sinne von Frakturen durch

inadäquates Trauma, MAV) oder Ausbreitung über die Kieferknochen hinaus

(z.B. Schädelknochen) begleitet werden

Um eine Stadieneinteilung zu ermöglichen, werden alle erfragten Daten zusammen mit

den klinisch relevanten Symptomen (Schmerzen, Sensibilitätsstörungen, Schwellung,

Rötung, Pus, pathologische Fraktur, Foetor ex ore, etc.) herangezogen.

Dieses Vorgehen ist wichtig, um den Schweregrad dieser Erkrankung auszumachen und

somit die dafür notwendige Therapie einzuleiten.

3.3.2 Der Follow-up-Bogen

Den Bisphosphonatpatienten wird eine halbjährliche Kontrolle empfohlen, da somit

eine mögliche Kieferknochennekrose aufgrund der Bisphosphonatapplikation oder

pathologische, enorale Schleimhautveränderungen in einem frühen Stadium erkannt und

sich somit unter geringer bis gar nicht invasiver Therapie behandeln lassen.

Um nicht noch einmal alle bereits bekannten Daten erfassen zu müssen, wurde ein auf

dem Basisfragebogen aufbauender Bogen verfasst. Dieser Follow-up-Bogen

klassifiziert den Patienten durch seine spezielle Krankengeschichte.

17

Zudem wird ein erneuter Zahn- und Mundhygienestatus mit klinischem Befund

erhoben, um mögliche enorale Schleimhaut- und Knochenveränderungen zu erkennen,

zu dokumentieren und zu therapieren.

Desweiteren wird auf eine mögliche Applikationsänderung oder –absetzung eingegan-

gen. Auch nach Absetzen des Bisphosphonats wird den Patienten angeraten die

halbjährlichen Kontrollen wahrzunehmen, da weiterhin das Risiko einer BONJ besteht.

Für Patienten, welche eine BONJ erlitten, wird das Behandlungsergebnis nach Therapie

bewertet. Zudem wird ein (erneutes) Vorliegen einer BONJ geklärt. Bei einem positiven

Befund, müssen auch hier wieder die Lokalisation, mögliche auslösende Faktoren sowie

Diagnostik und Therapie kritisch beleuchtet werden.

3.4 Statistische Methoden

Zur Beschreibung der Ergebnisse dieser kombinierten retro- und prospektiven,

deskriptiv projektierten Studie wurden folgende Tests verwendet:

Zur Beschreibung der Abhängigkeit zwischen zwei klassifizierten Variablen wurde im

Allgemeinen der Chi-Quadrat-Test nach der Maximum-Likelihood-Methode berechnet.

Bei zu geringer Feldbesetzung, genauer gesagt bei zu geringen Erwartungswerten wurde

bei einer 4-Felder-Tafel der exakte Chi-Quadrat-Test nach Fisher und Yates berechnet

und bei größeren Tafeln der exakten Chi-Quadrat-Test nach Mehta und Patel.

Mit dem U-Test nach Mann und Whitney wurde ein Messwert zwischen zwei Gruppen

verglichen, wenn keine Gaußsche Normalverteilung der Messwerte angenommen

werden kann. Wenn eine Gaußsche Normalverteilung der Messwerte angenommen

werden kann, wird statt dessen der mächtigere unverbundene t-Test verwendet. Bei

geringen Fallzahlen (unter 20 Patienten) wird anstelle des gewöhnlichen,

approximativen U-Tests der exakte U-Test gerechnet.

Überlebensstatistik nach Kaplan und Meier wurde wie folgend beschrieben angewandt:

aus der Beobachtungszeit der überlebenden Patienten und der Überlebenszeit der

verstorbenen ab einem bestimmten Zeitpunkt, hier ab BIS-Therapiebeginn, wird für alle

Zeitpunkte vom Beginn der Beobachtungszeit bis zum Ausscheiden des letzten

Patienten der Anteil derjenigen Patienten geschätzt, die zu diesem Zeitpunkt noch am

18

Leben sind. Diese geschätzte Überlebensrate umfasst auch solche Patienten, die bereits

vorher lebend ausgeschieden sind. Dieses Verfahren erlaubt auch den Vergleich der

Überlebensraten zwischen Gruppen. Zum Vergleich wird der log-rank Test berechnet.

Für mehr als zwei Gruppen, die eine Rangreihenfolge haben, wird zusätzlich der Test

auf Trend nach Tarone berechnet.

Ein Konfidenzintervall wird berechnet, um die Güte eines Schätzwertes zu beurteilen.

Der aus der Stichprobe ermittelte Schätzwert repräsentiert vermutlich nicht den

tatsächlichen Wert der Grundgesamtheit, und es ist kaum zu erwarten, dass er damit

exakt übereinstimmt. Man darf aber vermuten, dass der wahre Wert in der näheren

Umgebung des Schätzwertes liegt. Durch ein Konfidenzintervall (CI oder

Vertrauensbereich) wird dieser unscharfe Ausdruck „nähere Umgebung“ präzisiert, da

er einen Hinweis auf die Genauigkeit des errechneten Ergebnisses liefert und macht. Ein

95%-Konfidenzintervall gibt den Bereich an, der mit 95%-iger Wahrscheinlichkeit den

ermittelten Parameter überdeckt. Zur Überprüfung auf eine Gaußsche Normalverteilung

wurde die Probitdarstellung mit den Grenzen nach Lillefors verwendet.

Um die Testergebnisse quantitativ vergleichen zu können, wurden p-Werte berechnet.

Ein p-Wert unter 0,05 wird als signifikant bezeichnet und das Ergebnis wird als

wesentlich interpretiert. Die p-Werte werden wie gewohnt mit Stern-Symbolen

gekennzeichnet:

p < 0.05 mit *, p < 0,01 mit ** und p < 0,001 mit *** [56].

19

4 Ergebnisse

4.1 Alter

Diese Studie beschreibt 150 Patienten im Alter von 18 bis 89 Jahren (vollendete

Lebensjahre). Das mittlere Alter betrug 61.6 ± 12.3 Jahre, der Altersmedian war 64.2

Jahre mit einem 68%-CI von 48.6 bis 72.4 Jahren.

55 Patienten (37%) waren männlich und 95 (63%) weiblich (s. Abbildung 1).

Abbildung 1. Geschlechtsverteilung

Sektoren für Geschl(V228)= 1, 2,

55

männlich

95

weiblich

Anzahl der männlichen und weiblichen Patienten. n = 150.

Die Altersspanne ist sehr breit – sowohl bei den Männern als auch den Frauen.

Der jüngste männliche Patient war 18 Jahre, dies ist sehr außergewöhnlich. Er erkrankte

im Jahr 2009 an einem hepatozellulären Karzinom, woraufhin eine Lebertransplantation

folgte. Aufgrund multipler Metastasen in der Wirbelsäule und dem Wadenbeinköpfchen

sollte er mit Bisphosphonaten behandelt werden. Zur Voruntersuchung war er in der

Uni Erlangen vorstellig. Bis zum Studienende nahm er keinen Follow-up-Termin wahr.

Der Nächstjüngere war 37 Jahre alt und der älteste männliche Patient war 89 Jahre. Die

jüngste Patientin war 29 Jahre, die älteste 83 Jahre.

20

Abbildung 2. Alter und Geschlecht n %

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

0%

1%

2%

3%

4%

5%

6%

7%

8%

9%

10%

11%

12%

Anzahl %

Geschl(V228)= 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2

Alter(V227)< 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90

Alter 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85-89

Jede Säule stellt Anzahl und Prozentsatz der Patienten in der genannten Altersgruppe (vollendete Lebens-

jahre) dar, aufgeteilt nach Geschlecht, = männlich, = weiblich. n= 150.

Die Altersgruppen wurden im Abstand von fünf Jahren gewählt.

Der Modus, welcher die maximale Anzahl in einer Gruppe beschreibt, liegt bei den

Frauen in der Altersgruppe 65 – 69, 19 Patientinnen umfasst diese Altersgruppe. Ein

zweiter Gipfel ist in der Gruppe bei den 50 bis 59-Jährigen zu verzeichnen. Es liegt

somit eine Bimodalität vor.

Bei den Männern verzeichnet man die größte Anzahl bei den 70 bis 74-Jährigen mit 18

Probanden. Einen zweiten, wenngleich auch nicht so markanten Gipfel, ist bei den 55

bis 59-Jährigen zu erkennen. Die Verteilung ist dementsprechend auch bimodal.

Tabelle 1. Geschlecht und Alter

Alter

Geschlecht n % MW ST Median 68%-CI pU

männlich 55 36.67 64.97 11.69 68.74 55.85 73.689 0.0035**

weiblich 95 63.33 59.59 12.23 60.44 47.125 71.228

gesamt 150 100.00 61.57 12.28 64.19 48.586 72.391 –

MW = Mittelwert, ST = Standardab -Test nach Mann und Whitney.

21

Die männlichen 55 Patienten wiesen ein Durchschnittsalter von 65 Jahren auf und

waren demzufolge im Schnitt um über 5 Jahre älter als die Patientinnen (siehe auch

Abb.2). Das Durchschnittsalter liegt bei 62 Jahren.

4.2 Risiken und allgemeine Erkrankungen

Tabelle 2. Risiken und Erkrankungen

Allgemeine Erkrankung n % 95%-CI

Allergien 53 35.33% 27.83% 43.60%

andere Allgemeinerkrankung 54 36.00% 28.45% 44.28%

Diabetes mellitus 21 14.00% 9.07% 20.83%

Herz-Kreislauf-Erkrankung 69 46.00% 37.91% 54.31%

Hypercholesterinämie 27 18.00% 12.39% 25.29%

Hyperurikämie 3 2.00% 0.41% 5.73%

Lebererkrankung 9 6.00% 2.78% 11.42%

Nierenerkrankung 19 12.67% 7.99% 19.32%

Nikotinabusus 11 7.33% 3.72% 13.06%

Rheumatische Erkrankung 9 6.00% 2.78% 11.42%

täglicher Alkoholkonsum 16 10.67% 6.41% 17.01%

Anzahl (n) und Prozentsatz der allgemeinen Erkrankungen bei 150 untersuchten Patienten. CI = Kon-

fidenzintervall (Unter- und Obergrenze)

Die aufgeführte Tabelle beschreibt alle Allgemeinerkrankungen, welche das

Patientenkollektiv aufwies. Fast die Hälfte aller Patienten (46%) litt unter Herz-

Kreislauf-Erkrankungen. Häufig (bei 35%) wurden auch Allergien, Hypercholesterinä-

mie (18%) und Diabetes (14%) angegeben.

Als mögliche Risiken wurden täglicher Alkoholkonsum, unabhängig von der Wahl und

Menge des Alkohols, und Nikotinabusus erfasst. Letztgenannter Risikofaktor wird in

der Regel in pack years definiert [57]. In dieser Studie wurde ein täglicher

Zigarettenkonsum ohne quantitative Limitierung als Nikotinabusus festgelegt.

Maligne Erkrankungen als Zusatzerkrankungen gab es nicht, alle malignen

Erkrankungen sind Grunderkrankungen.

22

Abbildung 3. Risiken und Erkrankungen n %

0

20

40

60

80

100

120

140

Anzahl %

0

5

10

15

20

2530

35

40

45

50

55

60

65

70

75

8085

90

95

100

Histogramme von Chol(V17),urik(V20),nikot(V21),Alkoh(V22),allerg(V24),HerzKr(V12),rheuma(V13),DM(V14),leberE(V15),niereE(V18),malign(V19),AllgEr(V23)

Abschnitte für Werte >= 1, 0,

Chol Urik Nik Alk All Herz Rh DM Leb Nier mal and

Die Säulen stellen Anzahl (n) und Prozentsatz der Erkrankungen der untersuchten 150 Patienten dar.

Chol = Hypercholesterinämie, Urik = Hyperurikämie, Nik = Nikotinabusus, Alk = tägli-

cher.Alkoholkonsum, All = Allergien, Herz = Herz-Kreislauferkrankungen, Rh = Rheumatische Erkran-

kungen, DM = Diabetes mellitus, Leb = Lebererkrankungen, Nier = Nierenerkrankungen, mal = maligne

Erkrankungen, and = andere Allgemeinerkrankungen

4.3 Grunderkrankung

Tabelle 3. Grunderkrankung, die zur Bisphosphonat-Therapie führte

Grunderkrankung n % 95%-CI

andere Grunderkrankungen 21 14.00% 9.07% 20.83%

Bronchial-Ca 11 7.33% 3.72% 13.06%

Lymphom 11 7.33% 3.72% 13.06%

Mamma-Ca 67 44.67% 36.62% 52.99%

Multiples Myelom 15 10.00% 5.71% 16.24%

Nieren-Ca 9 6.00% 2.78% 11.42%

Osteoporose 35 23.33% 16.99% 31.07%

Prostata-Ca 21 14.00% 9.07% 20.83%

Anzahl (n) und Prozentsatz der Grunderkrankungen der untersuchten 150 Patienten, CI = Konfidenzin-

tervall (Unter- und Obergrenze)

23

Die häufigste Grunderkrankung war das Mamma-Karzinom mit insgesamt 67

Patientinnen. Von diesen litten 19 noch zusätzlich an einer anderen Grunderkrankung.

Die einzige nichtmaligne Grunderkrankung, die mit Bisphosphonaten behandelt wurde,

war eine Osteoporose. Diese wurde bei 35 Patienten und somit am zweithäufigsten

therapiert. Das Prostata-Karzinom kam zu 14% vor. Bronchial-Karzinome und Lym-

phome führten bei je elf Patienten zur Bisphosphonat-Therapie.

Die Zeile “andere Grunderkrankungen” beschreibt maligne Erkrankungen, welche zu

ossären Metastasen führen können und somit prophylaktisch oder therapeutisch mit

Bisphophonaten therapiert werden. Diese Gruppe umfasst insgesamt 27 Patienten.

Aufgrund der geringen Fallzahl der einzelnen Grunderkrankungen (n<7) zentrieren wir

sie in einer Gruppe. In dieser Studie waren unter anderem das Schilddrüsenkarzinom

(n=4) und Pankreaskarzinom (n=1) vorzufinden.

Abbildung 4. Grunderkrankung

n %

0

20

40

60

80

100

120

140

Anzahl %

0

5

10

15

20

2530

35

40

45

50

55

60

65

70

75

8085

90

95

100

Histogramme von multmy(V3),mammca(V4),prosca(V5),nierca(V6),bronca(V7),lympho(V8),paget(V9),grunde(V10),osteop(V11)

Abschnitte für Werte >= 1, 0,

Grunderkr MMy MM Pr Ni Br Ly MPg and Ost Ca Ca Ca Ca

Die Säulen stellen Anzahl (n) und Prozentsatz der Grunderkrankungen aller untersuchten 150 Patienten

dar. MMy = Multiples Myelom, MM Ca = Mamma-Ca, Pr Ca = Prostata Ca, Ni Ca = Nierenzell-Ca, Br

Ca = Bronchial Ca, Ly = Lymphom, MPg = M. Paget, and = andere (maligne) Grunderkrankungen, Ost

= Osteoporose.

24

4.3.1 Demographie und Grunderkrankung

Ein multiples Myelom hatten 10 männliche (18%) und 5 weibliche Patienten (5%, p =

0.013*). Auch ein Bronchial-Ca trat häufiger bei den männlichen Patienten auf (8/55 =

15%) als bei den Patientinnen (3/95 = 3%, pfy = 0.019*). Die exakt gleiche Anzahl von

Erkrankungen gab es bei den Lymphomen/Leukämien.

Osteoporose hatten 7/55 (13%) der männlichen und 27/95 (28%) der weiblichen

Patienten. p = 0.047* im Chi-Quadrat-Test.

4.4 Medikamente

Tabelle 4. Medikamente

Medikamente n % 95%-CI

Analgetika 47 31.33% 24.15% 39.49%

Antidiabetika 13 8.67% 4.70% 14.66%

Antiepileptika 5 3.33% 1.09% 8.01%

Antihypertensiva 58 38.67% 30.94% 46.99%

Antikoagulantien 34 22.67% 16.41% 30.36%

Antirheumatika 7 4.67% 1.90% 9.75%

Diurektika 14 9.33% 5.20% 15.45%

Glukocortikoide 35 23.33% 16.99% 31.07%

Hormontherapie 70 46.67% 38.54% 54.96%

Lipidsenker 16 10.67% 6.41% 17.01%

Anzahl (n) und Prozentsatz der eingenommenen Medikamente der untersuchten 150 Patienten

Die oben aufgeführte Tabelle listet Medikamentengruppen auf, welche die Patienten

während einer Bisphosphonattherapie einnahmen und die möglicherweise auch mit

ihnen zusammen wirken. Zumeist kamen Hormontherapeutika zum Einsatz (n=70),

gefolgt von Antihypertensiva (n=58) und Analgetika (n=47). Glucokortikoide wurden

von 35 Patienten eingenommen.

Trotz 21 Patienten, welche angaben unter Diabetes zu leiden, nahmen nur 13 Antidiabe-

tika ein. Die Gesamtanzahl der Medikamente überstieg die Anzahl der Patienten

deutlich, da in den meisten Fällen multimedikamentös behandelt wurde.

25

4.5 Chemostatika, Zytostatika

Tabelle 5. Zytostase und Chemotherapie

n %

Chemotherapie ohne Zytostatika 63 42.00%

Zytostatika ohne Chemotherapie 4 2.67%

Chemotherapie und Zytostatika 6 4.00%

keins von beiden 77 51.33%

n = 150

Das Patientenkollektiv dieser Studie bestand aus 73 Patienten (49%) mit Zytostatika-

oder Chemotherapie und 77 Patienten (51%) ganz ohne Chemotherapie oder

Zytostatika. Vier Prozent der Probanden bekamen Chemotherapeutika und Zytostatika.

4.6 Bisphosphonat

In diesem Abschnitt werden die 114 Patienten mit begonnener BIS-Therapie

beschrieben.

Der Beobachtungszeitraum seit Beginn der BIS-Therapie von 114 Patienten mit

beobachteter Therapie lag zwischen 56 Tagen und 11.1 Jahren und betrug im Mittel

3.07 ± 2.48 Jahre. Der Median war 2.23 Jahre mit einem 68%-CI von 0.82 bis 5.69

Jahren.

Zwischen dem Ende der BIS-Therapie und dem Ende der Beobachtungszeit lagen 57

Tage bis 3.9 Jahre.

Tabelle 6. BIS-Medikationen

Zahl der BIS-Medikationen n %

0 geplant 36 24.00%

1 ein Präparat in einer Form mit einem Intervall 103 68.67%

2 einmal Präparatwechsel 10 6.67%

3 zweimal Medikamentwechsel 1 0.67%

Zahl der Patienten, die im Beobachtungszeitraum keine BIS-Medikation erhalten hatten (die Medikation

war erst geplant), die ein Präparat in einer Form und mit einem Intervall erhalten hatten, und die 2 oder

3 Präparate erhalten hatten (worin auch Änderungen der Darreichungsform oder Änderungen des Inter-

valls bei gleichem Präparat enthalten sind). n = 150 Patienten.

26

Von den 150 Patienten, waren 36 in der BIS-Sprechstunde vor der BIS-Therapie

vorstellig. Vor einer geplanten Therapie mit Bisphosphonaten muss der gesamte

Zahnhalteapparat saniert sein. Alle chirurgischen Maßnahmen wie zum Beispiel

Extraktionen, Wurzelspitzenresektionen, Parodontitisbehandlungen oder Implantat-

insertionen sollten idealerweise vor der Bisphosphonat-Therapie erfolgt sein, da die

oben genannten Maßnahmen in einem mit BIS angereicherten Knochen das Risiko eine

BONJ zu entwickeln, steigern.

Mehr als zwei Drittel (n=103) bekamen ein Präparat, zehn Patienten durchliefen einen,

ein Patient sogar zwei Präparatewechsel.

Tabelle 7. BIS-Medikation

BIS-Therapie n %

Therapie in der weiter durchgeführt 30 26.32 %

Beobachtungszeit beendet 84 73.68 %

Darreichungsform i.v. 103 91.96 %

oral 9 8.04 %

fehlende Angabe 2 –

Intervall wöchentlich 7 6.25 %

monatlich 74 66.07 %

monatlich, dann jährlich 7 6.25 %

jährlich 24 21.23 %

keine Angabe 2 –

Präparat Alendronat 5 4.39 %

Ibandronat 4 3.51 %

Pamidronat 8 7.02 %

Risedronat 2 1.75 %

Zoledronat 84 73.68 %

Zoledronat und Ibanddronat 6 5.26 %

Zoledronat und Pamidronat 1 0.88 %

Zoledronat und Risedronat 1 0.88 %

Pamidronat und Zoledronat 1 0.88 %

Clodronat und Zoledronat 1 0.88 %

Zoledronat, Pamidronat, Ibandronat 1 0.88 %

Art der Bisphosphonat-Medikation für 114 Patienten mit beobachteter BIS-Medikation. Anzahl und Pro-

zentsatz der Patienten.

Die Tabelle 7 beschreibt die einzelnen Parameter der Bisphosphonatmedikation.

Während der Studiendauer kam es bei 84 Patienten zum Beenden der regelmäßigen

Einnahme, nur 30 Patienten wurden auch nach dieser Studie weiterhin mit BIS

therapiert.

27

Die Applikation konnte oral oder intravenös erfolgen. Letzteres war am häufigsten

vertreten (92%).

Bisphosphonate werden in regelmäßigen Intervallen appliziert. Am seltensten wurden

wöchentliche bzw. monatliche mit Wechsel zur jährlichen Applikation (je n=7)

befundet. Zwei Drittel der Patienten bekamen monatlich Bisphosphonate verabreicht.

Mit fast drei Viertel (74%) aller Präparate ist Zolendronat das am häufigsten

verwendete. Pamidronat folgt mit 7%. Nur Einzelfälle wurden mit einer Kombination

aus zwei Präparaten therapiert.

Abbildung 5. Beobachtungszeit

0

5

10

15

20

25

0%

2%

4%

6%

8%

10%

12%

14%

16%

18%

20%

22%

Anzahl %

Beobachtungszeit < 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Beobachtungszeit in Jahren für die Anzahl (n) der therapierten 114 Patienten mit beobachteter BIS-

Medikation.

Die Beobachtungszeit beschreibt die Zeitspanne, beginnend vom Zeitpunkt, zu dem der

Patient mit der Bisphosphonattherapie begonnen hat, bis zur letzten Vorstellung in der

BIS-Sprechstunde (zuletzt dokumentiertes Follow-up während der epidemiologischen

Studie).

28

Die Therapiedauer definiert sich vom Beginn der BIS-Therapie bis zum Absetzen der

Bisphosphonate.

Bei 8 der 19 Patienten mit Therapieänderung (6 mal Zoledronat, 1 mal Alendronat, 1

mal Pamidronat) wurde nur das Intervall auf 1 Jahr geändert, bzw. hatte einer der

Patienten eine Lücke von 5 Jahren in der Medikament-Einnahme.

Bei 9 weiteren Patienten wurde eine Zoledronat-Therapie umgestellt auf Ibandronat (6

mal), Risedronat, Pamidronat (je einmal) und ein Patient erhielt nach Zoledronat

zunächst Pamidronat, dann Ibandronat.

Bei zwei weiteren Patienten wurde umgekehrt von Clodronat bzw. Pamidronat

umgestellt auf Zoledronat, ohne Änderung von Intervall oder Darreichungsform.

4.6.1 Alter, Geschlecht und Bisphosphonat

Tabelle 8. Alter und Bisphosphonat-Therapie

n MW ST p

Alter [Jahre]

Präparat Alendronat 5 71.54 10.97

Ibandronat 4 68.41 3.94

Pamidronat 8 64.01 14.30

Risedronat 2 76.80 2.09

Zoledronat 84 59.92 11.85

mehrere Präparate 11 62.44 7.28 0.0190 *

Darreichungsform i.v. 103 60.70 11.77

oral 9 71.08 8.19 0.0069 **

keine Angaben 2 - -

Intervall wöchentlich 7 69.90 11.70

monatlich 74 63.34 10.35

monatlich, dann jährl. 7 59.57 12.81

jährlich 24 53.77 12.68 0.0020 **

keine Angaben 2 - -

MW = Mittelwert, ST = Standardabweichung, p aus dem U-Test nach Mann und Whitney. n = 114 Pati-

enten mit beobachteter BIS-Medikation.

Die Tabelle 8 beschreibt den direkten Zusammenhang zwischen dem Alter und der

Bisphosphonattherapie, welcher durch die Signifikanzen sowohl in den Präparat-

gruppen, beiden Darreichungsmöglichkeiten, als auch in den Intervallen aufgezeigt

wird.

29

Die Altersgruppen sind je nach Präparat verschieden. Den meisten Patienten wurde

Zolendronat verabreicht (n=84). Sie waren zudem auch mit einem Mittelwert von 60

Jahren die Jüngsten, im Gegensatz zu den Patienten, welche andere Präparate bekamen.

Mit Risedronat wurden vor allem ältere Patienten (MW=77 Jahre) therapiert.

Bei der Mehrheit (n=103) wurden die Bisphosphonate intravenös appliziert, nur 9

Patienten nahmen sie in Tablettenform ein. Die oral Therapierten waren zudem circa

zehn Jahre älter.

Fast ein Fünftel aller Patienten bekam die Bisphosphonattherapie im jährlichen

Intervall. Die Gruppe war mit durchschnittlich 54 Jahren auch die jüngste.

Weitaus häufiger (n=74) wurde monatlich appliziert.

Ältere Patienten (im Durchschnitt 70 Jahre alt) wurden wöchentlich mit

Bisphosphonaten therapiert.

Tabelle 9. Geschlecht und BIS-Intervall

Geschlecht

männlich weiblich

n % n % p

Intervall wöchentlich 1 2.86% 6 7.79%

monatlich 33 94.29% 41 53.25%

monatlich, dann jährl. 0 0.00% 7 9.09%

jährlich 1 2.86% 23 29.87% 0.000035***

Die Prozente beziehen sich auf die Spalte, d.h. auf das Geschlecht. p aus dem Chi-Quadrat-Test . für 112

Patienten mit beobachteter BIS-Medikation, da von den 114 Patienten 2 keine Angaben zum Intervall

geben konnten

Ein hoch signifikanter Zusammenhang (p=0,000035) zwischen den Geschlechtern und

dem gewählten Intervall der BIS-Medikation wird in Tabelle neun ersichtlich.

Männer bekamen mit 94% fast ausschließlich Bisphosphonate monatlich verabreicht.

Bei den Frauen wird ebenfalls am häufigsten (53%) monatlich appliziert. Wöchentliche

Bisphosphonatgaben und der Wechsel von monatlicher auf eine jährliche Applikation

waren für insgesamt je sieben Probanden und somit die seltenste Therapieform der

Wahl.

Auffällig sind allerdings die 30% aller Patientinnen mit jährlichem Intervall. Bei den

männlichen Patienten wählte man nur in 3% der Fälle diese Zeitspanne.

30

Abbildung 6. Geschlecht und BIS-Intervall

Anzahl Patienten

männlich weiblich

Intervall Woche Monat Monat, dann Jahr Jahr

133 16

41

7 23

1

Zahl der männlichen und weiblichen Patienten, eingeteilt nach dem Intervall der BIS-Gabe. n = 112

Patienten mit BIS- Medikation im Beobachtungszeitraum, da von den 114 Patienten 2 keine Angaben zum

Intervall geben konnten

Diese Abbildung verdeutlicht die Unterschiede der Intervalle je Geschlecht.

Die Männer (linkes Kreisdiagramm) wurden fast ausschließlich monatlich mit

Bisphosphonaten therapiert, nur ein kleiner Prozentsatz bekam wöchentlich oder

jährlich BIS intravenös oder oral verabreicht. Wechsel vom monatlichen zum jährlichen

Intervall kamen bei den männlichen Studienteilnehmern nicht vor.

Bei den Frauen (rechtes Kreisdiagramm) wurden mehr als die Hälfte monatlich mit

Bisphosphonaten therapiert. Das jährliche Intervall kam in fast 30% der Fälle zum

Einsatz. Wöchentliche Applikationen und ein Wechsel vom monatlichen zum jährlichen

Intervall fanden fast gleich selten (n=6 bzw. n=7) statt.

31

4.6.2 Grunderkrankung und Bisphosphonat

Die Osteoporosepatienten unterschieden sich in der BIS-Therapie von den Patienten mit

malignen Erkrankungen.

Tabelle 10. Osteoporose und BIS-Therapie

Osteoporose

ja nein

n % n % p

Präparat Alendronat 5 16.67% 0 0.00%

Ibandronat 3 10.00% 1 1.19%

Pamidronat 2 6.67% 6 7.14%

Risedronat 2 6.67% 0 0.00%

Zoledronat 16 53.33% 68 80.95%

mehrere 2 6.67% 9 10.71% 0.000062***mp

Darreichungsform i.v. 22 75.86% 81 97.59%

oral 7 24.14% 2 2.41% 0.0010**fy

keine Angaben 1 – 1 –


monatlich 13 44.83% 61 73.49%

monatl. dann jährl. 3 10.34% 4 4.82%

jährlich 7 24.14% 17 20.48% 0.0018**c

keine Angaben 1 – 1 –

Die Prozente beziehen sich auf die Spalte, d.h. auf Osteoporose. p aus dem exakten Test nach Mehta und

Patel (mp) bzw. nach Fisher und Yates (fy), Chi-Quadrat-Test (c). für 114 Patienten mit beobachteter

BIS-Medikation

Sowohl bei den malignen Grunderkrankungen (81%) als auch bei Osteoporose (53%)

war Zoledronat das Therapiemittel der Wahl. Risedronat (7%) und Alendronat (17%)

wurden auffälligerweise nur bei den Osteoporosepatienten appliziert.

Ebenso die orale Darreichungsform wurde bei den Osteoporosepatienten signifikant

häufiger (24%) als bei den Patienten mit malignen Erkrankungen (2%) gewählt.

Das monatliche Intervall war in beiden Gruppen am stärksten vertreten, prozentual bei

den malignen Grunderkrankungen signifikant höher (74%) als bei den

Osteoporosepatienten (45%). An Osteoporose Erkrankte applizierte man

vergleichsweise häufig (21%) wöchentlich Bisphosphonate, nur 1% der malignen

Grunderkrankungen wurde in diesem Intervall therapiert.

32

Tabelle 11. Intervall und Grunderkrankung

Intervall

Woche Monat Mon./ Jahr Jahr

(n1 = 7) (n1 = 74) (n1 = 7) (n1 = 24)

n2 % n2 % n2 % n2 %

Andere Grunderkr. 0 0.0% 10 13.5% 1 14.3% 1 4.2%

Bronchial-Ca 0 0.0% 8 10.8% 0 0.0% 0 0.0%

Lymphom/L 0 0.0% 4 5.4% 1 14.3% 0 0.0%

Mamma-Ca*** 0 0.0% 31 41.9% 4 57.1% 21 87.5%

mult.Myelom 1 14.3% 11 14.9% 0 0.0% 1 4.2%

Nieren-Ca 0 0.0% 2 2.7% 0 0.0% 0 0.0%

Osteoporose** 6 85.7% 13 17.6% 3 42.9% 7 29.2%

Prostata-Ca 0 0.0% 14 18.9% 0 0.0% 1 4.2%

Prozente Spaltenweise lesen. Es gab Patienten mit mehreren Grunderkrankungen.

Sterne = signifikant, kein Stern n.s., Mon./ Jahr = Wechsel vom monatl. zum jährl. In-

tervall

Diese Tabelle zeigt auf, welche Grunderkrankung typischerweise in welchem Intervall

therapiert wurde. Von den 114 mit Bisphosphonaten tatsächlich therapierten Patienten

konnten zwei keine Angabe zu dem Intervall machen – dementsprechend ist die

Gesamtzahl der Patienten 112 (Summe aus n1). Hinzu kommt, dass einige Patienten an

mehreren Grunderkrankungen litten. Dies hat zur Folge, dass n2 n1 übersteigt.

Das wöchentliche Intervall und der Wechsel vom monatlichen zum jährlichen Intervall

war mit je nur sieben Patienten am seltensten. Die BIS-Applikation mit Intervallände-

rung von monatlich auf jährlich bestand zu 57% aus Mammakarzinom-Patienten (n=4)

und 43% Osteoporosepatienten (n=3). Im wöchentlichen Intervall wurden zumeist (n=6,

86%) von den Osteoporosepatienten therapiert Ein Patient mit multiplem Myelom wur-

de ebenfalls in diesem Intervall mit Bisphosphonaten versorgt (n=1, 14%).

Am häufigsten wurden Bisphosphonate monatlich appliziert (n=74). Mit 42% betraf

dies am meisten die Brustkrebspatientinnen, gefolgt von den Prostatakarzinom- (19%)

und den Osteoporosepatienten (18%).

Das jährliche Intervall wurde 24 mal befundet. Auffällig und hochsignifikant dabei ist,

dass fast alle (n=21) in diesem Intervall therapierten Patienten ein Mammakarzinom als

Grunderkrankung aufwiesen.

An Nieren- und Bronchialkarzinomen leidende Patienten wurden ausschließlich im

monatlichem Intervall behandelt.

33

Tabelle 12. Chemotherapie und Einnahmeform der BIS

Chemotherapie

ja nein

n % n % p

Zahl Medikam. keine 15 20.55% 21 27.27%

(n = 150) eins 53 72.60% 50 64.94%

2-3 5 6.85% 6 7.79% 0.58

Ende von BIS vor last seen 11 18.97% 19 33.93%

bei last seen 47 81.03% 37 66.07% 0.069

Darreichung i.v. 57 98.28% 46 85.19%

oral 1 1.72% 8 14.81% 0.014*fy


monatlich 40 68.97% 34 62.96%

mo,dann jährl. 6 10.34% 1 1.85%

jährlich 11 18.97% 13 24.07% 0.038*

Präparat Alendronat 0 0.00% 5 8.93%

Ibandronat 0 0.00% 4 7.14%

Pamidronat 4 6.90% 4 7.14%

Risedronat 1 1.72% 1 1.79%

Zoledronat 48 82.76% 36 64.29%

mehrere 5 8.62% 6 10.71% 0.034*mp

Chemotherapie = Chemotherapeutika und Zytostatika. n = 150 für den ersten Abschnitt und n = 114

Patienten mit Medikation für die folgenden, wobei 2 Patienten keine Angaben zur Darreichung und zum

Intervall machen konnten n = 112.

Tabelle 12 beschäftigt sich mit der möglichen Wechselwirkung zwischen BIS und

Chemotherapie. In dieser Studienreihe mussten sich 77 der Patienten keiner

Chemotherapie unterziehen. Die meisten Patienten wurden mit nur einem

Bisphosphonat (65%) therapiert, nur 8% bekamen mehrere und 27% noch keine

Bisphosphonate.

In der Chemotherapiegruppe (n=73) war die Verteilung ähnlich, 73% bekamen ein

Bisphosphonat, 7% mehrere und 21% noch keine.

Insgesamt nahmen 150 Patienten an der Studie teil, wovon 114 mit Bisphosphonaten

therapiert wurden (36 wurden vor einer ersten Therapie befundet).

84 Patienten beendeten die Bisphosphonattherapie vor Studienende (“bei last seen”),

wovon 47 der Gruppe mit zusätzlicher Chemotherapie entstammen.

30 Studienteilnehmer wurden auch noch nach Studienende mit Bisphosphonaten

therapiert (“nach last seen”), der Großteil (n=19) geht aus der Gruppe ohne zusätzliche

Chemotherapie hervor.

34

Patienten dieser epidemiologischen Studie, welchen zusätzlich Chemotherapeutika ver-

abreicht wurden, bekamen zu 98% die BIS intravenös appliziert und somit nur 2% oral.

Bei der chemotherapeutikafreien Gruppe wurde das Bisphosphonat zu 14% oral

verabreicht.

Sowohl die Chemotherapie- (69%) als auch die chemotherapiefreie Gruppe (63%)

wurden zumeist monatlich mit Bisphosphonaten therapiert. Im monatlichen mit Wech-

sel zum jährlichen Intervall wurde bei der nicht Chemotherapie-Gruppe nur ein Patient

behandelt (2%), bei den Patienten unter zusätzlicher Chemotherapie waren es 10%

(n=6).

Unterschiede verzeichnete man auch in der Präparatewahl: Pamidronat und Risedronat

kamen in beiden Gruppen bei gleich vielen Patienten zum Einsatz, wohingegen

Alendronat und Ibandronat nur in der chemotherapiefreien Gruppe eingesetzt wurden.

Am häufigsten wurde Zolendronat sowohl in der Chemotherapie- (83%) als auch in der

chemotherapiefreien Gruppe (64%) verabreicht.

35

4.7 Nekrosefreiheitsrate

Abbildung 7. Nekrosefreiheit Nekrosefreiheitsrate [%]

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Zeit

Überlebensrate

Überlebensrate mit Streubereich

Zeit: (V1085), (V1086), (V1087) BIS EDTag(V1051), EDMon(V1052), EDJhr(V1053

Ereignis (T): bakn(V165)= 1 Censored (L): bakn(V165)= 0

Zeit seit Beginn der BIS-Therapie [Jahre]

Prozentsatz der Patienten, die zu einem Zeitpunkt, der auf der x-Achse abzulesen ist, noch keine BIS-

Nekrose hatten. n = 114 Patienten mit BIS-Therapie. Die mittlere gepunktete Linie ist die Nekrosefrei-

heitsrate, die beiden äußeren Linien begrenzen deren 95%-Vertrauensbereich nach oben und unten. Die

Strichlein markieren Patienten, deren Therapiedauer über die Beobachtungszeit hinausging. Berechnung

nach Kaplan und Meier.

Tabelle 13. Nekrosefreiheitsrate

Zeit [Jahre] in Beobachtung Nekrosefreiheitsrate [%] Untergrenze Obergrenze

0 114 100.0 - -

1 89 97.0 95.3 98.7

2 58 87.1 83.2 91.0

3 40 80.2 75.3 85.1

4 30 75.9 70.4 81.4

5 17 58.7 51.2 66.2

6 13 55.2 47.4 63.1

7 8 44.6 35.4 53.9

8 3 37.2 26.9 47.5

9 2 24.8 12.6 37.0

Prozentsatz der zu den genannten Zeiten noch nekrosefreien Patienten. Zusätzlich sind Unter- und Ober-

grenze dieser Prozentsätze aus der Standardabweichung angegeben.

Die Beobachtungszeit ist definiert als die Zeit zwischen BIS-Beginn und BIS-Ende. Sie

lag zwischen 0.153 Jahren und 11.126 Jahren.

36

Insgesamt bekamen 114 Patienten während der Beobachtungszeit Bisphosphonate

verabreicht. Im Beobachtungsjahr null lag die Nekrosefreiheitsrate bei 100%. Ein Jahr

später wurden noch 89 Patienten untersucht, wovon 97% keine Nekrose aufwiesen.

Im Beobachtungsjahr fünf bestand das Patientenkollektiv aus 17 Personen. Die Schät-

zung nach Kaplan-Meier ergibt 59% ohne Nekrose.

Zwei Patienten standen unter der längsten Beobachtungszeit dieser Studie. Nach 9 Jah-

ren waren gemäß der Schätzung nach Kaplan-Meier noch 25% aller Patienten ohne

Nekrose.

4.7.1 Alter, Geschlecht und Nekrosefreiheitsrate

Abbildung 8. Alter und Nekrose Nekrosefreiheitsrate [%]

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Zeit

Überlebensrate

Alter(V227) Alter(V227)<6565<=Alter(V227)<99

Überlebensrate




Prozentsatz der zum jeweiligen Zeitpunkt, der auf der x-Achse abzulesen ist, noch nekrosefrei beobachte-

ten Patienten, differenziert nach Alter: ——— = 18 bis 64 Jahre, - - - - - = 65 bis 89 Jahre.

37

Tabelle 14. Alter und Nekrosefreiheitsrate seit Beginn der BIS-Therapie

Alter

Gesamt 18 bis 64 Jahre = A 65-89 Jahre = B

n = 114 n = 61 n = 53

Zeit [Jahre] Anzahl Anzahl NFR Anzahl NFR

0 114 61 100.00 53 100.00

1 89 43 95.83 46 98.04

2 58 27 89.22 31 85.28

3 40 17 89.22 23 73.75

4 30 13 89.22 17 66.72

5 17 8 81.79 9 44.23

6 13 6 81.79 7 39.32

7 8 3 65.43 5 32.77

8 3 0 32.71 3 32.77

9 2 0 32.71 2 21.84

Prozentsatz der zu den genannten Zeiten noch nekrosefrei beobachteten Patienten, aufgeteilt nach Alter.

p = 0.065 im Log-Rank-Test. NFR= Nekrosefreiheitsrate

In diesen Darstellungen wird das Alter in Beziehung zur Nekrosefreiheit gesetzt. Dafür

wurden zwei Altersgruppen definiert: die Gruppe der 18 bis 64-Jährigen, im Weiteren

als Gruppe A festgelegt und die Gruppe der 65 bis 89-Jährigen, als Gruppe B definiert.

Im Beobachtungsjahr eins waren von den Patienten aus Gruppe B 98% und somit mehr

als zwei Prozentpunkte im Vergleich zur Gruppe A nekrosefrei. In allen darauf

folgenden Beobachtungsjahren war die Nekrosefreiheitsrate der jüngeren Gruppe immer

höher als die der älteren Gruppe. Im Beobachtungsjahr sechs ist der Unterschied am

deutlichsten. Beide Gruppen bestehen aus annähernd gleicher Patientenanzahl (Gruppe

A: n=6, Gruppe B: n=7), doch die Nekrosefreiheitsrate liegt in Gruppe A bei 82% und

demzufolge mehr als doppelt so hoch wie in Gruppe B (NFR=39%).

38

Abbildung 9. Geschlecht und Nekrose Nekrosefreiheitsrate [%]

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Zeit

Überlebensrate

Geschl(V228) Geschl(V228)=1Geschl(V228)=2

Überlebensrate





ten Patienten, differenziert nach Geschlecht:. ——— = männlich, - - - - - = weiblich.

Tabelle 15. Geschlecht und Nekrosefreiheitsrate seit Beginn der BIS-Therapie

Geschlecht

Gesamt männlich weiblich

n = 114 n = 37 n = 77


0 114 37 100.00 77 100.00

1 89 30 94.20 59 98.44

2 58 18 74.50 40 94.00

3 40 11 60.68 29 91.16

4 30 10 60.68 20 84.40

5 17 7 42.48 10 68.44

6 13 5 42.48 8 61.60

7 8 4 42.48 4 42.24

8 3 3 31.86 0 42.24

9 2 2 21.24 0 42.24

Prozentsatz der zu den genannten Zeiten noch nekrosefrei beobachteten Patienten, aufgeteilt nach Ge-

schlecht, p = 0.046* im Log-Rank-Test. NFR = Nekrosefreiheitsrate

In der Studie wurden insgesamt 37 Männer und 77 Frauen, welche mit Bisphosphonaten

therapiert wurden, in regelmäßig empfohlenen Intervallen untersucht. Zwei Patienten

wurden über neun Jahre begleitet.

39

Im dritten Untersuchungsjahr waren noch 91% der Frauen (n=29) nekrosefrei,

wohingegen nur 61% der Männer keine Nekrose aufwiesen.

Nach einer Untersuchungszeit von fünf Jahren hatten 68% aller Patientinnen keine

BONJ entwickelt – bei den Männern waren es 42%.

Nach Abschluss der Studie galten 21% der Männer als nekrosefrei, bei den Frauen ist

der Wert doppelt so groß.

4.7.2 Zytostatika und Nekrose

Abbildung 10. Zytostatika und Nekrose Nekrosefreiheitsrate [%]

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Zeit

Überlebensrate

zytost(V44) zytost(V44)=0zytost(V44)=1

Überlebensrate





ten Patienten, differenziert nach Zytostatika-Therapie. ——— = nein, - - - - - = ja.

40

Tabelle 16. Zytostatika und Nekrosefreiheitsrate seit Beginn der BIS-Therapie

Zytostatika

Gesamt nein ja

n = 114 n = 107 n = 7


0 114 107 100.00 7 100.00

1 89 85 97.84 4 83.33

2 58 55 88.80 3 62.50

3 40 39 84.97 1 20.83

4 30 29 80.25 1 20.83

5 17 16 61.35 1 20.83

6 13 12 57.52 1 20.83

7 8 8 51.13 0 0.00

8 3 3 42.61 0 0.00

9 2 2 28.41 0 0.00

Prozentsatz der zu den genannten Zeiten noch nekrosefrei beobachteten Patienten, aufgeteilt nach Bron-

chial-Ca als Grunderkrankung, p = 0.00029*** im Log-Rank-Test. NFR= Nekrosefreiheitsrate

Diese Darstellungen widmen sich dem Zusammenhang zwischen der Bisphosphonat-

und gleichzeitiger Zytostatikatherapie und der Entstehung einer BIS-Nekrose. Von den

114 unter Bisphosphonattherapie stehenden Patienten, nahmen sieben zusätzlich

Zytostatika ein. Bereits nach zwei Jahren sank die Nekrosefreiheitsrate auf 62,5%. Die

Gruppe, welche nicht zusätzlich mit Zytostatika behandelt wurde, wies eine im

Vergleich dazu erheblich höhere Nekrosefreiheitsrate auf (89%).

Im dritten Beobachtungsjahr war die Differenz eminent. Die Zytostatikagruppe bestand

nur noch aus einem Patienten. Die Nekrosefreiheitsrate war ein Viertel (21%) von der,

der Nichtzytostatikgruppe (85%). Diese Gruppe bestand zum selben Zeitpunkt noch aus

29 Patienten.

Eine zeitgleiche Zytostatikatherapie mit bestehender Bisphosphonatbehandlung führt zu

einem merklichen Sinken der Nekrosefreiheitsrate.

41

4.7.3 Bisphosphonat-Therapie und Nekrose

Abbildung 11. BIS-Präparate und Nekrose Nekrosefreiheitsrate [%]

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Zeit

Überlebensrate

(V1081) (V1081)<=11<(V1081)<=22<(V1081)<=33<(V1081)<=44<(V1081)<=55<(V1081)<=999

Überlebensrate





ten Patienten, differenziert nach BIS-Präparat: ——— = Alendronat, - - - - - = Ibandronat, − ∙ − ∙ − ∙

− = Pamidronat, – – – – – = Risedronat. − ∙∙ − ∙∙ − ∙∙ − = Zoledronat. — − — − — − = mehrere Prä-

parate.

Tabelle 17. BIS-Präparat und Nekrosefreiheitsrate seit Beginn der BIS-Therapie

BIS-Präparat

Alle Alendronat Ibandronat Pamidronat Risedronat Zoledronat mehrere

114 (n = 5) (n = 4) (n = 8) (n = 2) (n = 84) (n = 11)

Zeit n n % n % n % n % n % n %

0 114 5 100.00 4 100.00 8 100.00 2 100.00 84 100.00 11 100.00

1 89 5 100.00 4 100.00 8 100.00 2 100.00 60 95.74 10 100.00

2 58 4 100.00 3 100.00 5 83.33 1 50.00 38 88.90 7 78.75

3 40 3 100.00 3 100.00 3 62.50 0 0.00 25 83.82 6 78.75

4 30 2 66.67 1 100.00 3 62.50 0 0.00 19 80.18 5 78.75

5 17 1 33.33 0 0.00 2 62.50 0 0.00 10 65.01 4 63.00

6 13 1 33.33 0 0.00 1 31.25 0 0.00 7 65.01 4 63.00

7 8 1 33.33 0 0.00 0 31.25 0 0.00 4 52.01 3 47.25

8 3 1 33.33 0 0.00 0 31.25 0 0.00 1 26.01 1 47.25

9 2 0 0.00 0 0.00 0 31.25 0 0.00 1 26.01 1 47.25

Zeit in Jahren seit Beginn der BIS-Therapie

42

Tabelle 17 zeigt die NFR nach jahrelanger BIS-Therapie mit den verschiedenen

Präparaten auf. Insgesamt wurden 114 Patienten mit Bisphosphonaten therapiert. Am

häufigsten (n=84) geschah die mit dem Präparat Zoledronat. Alle damit behandelten

Patienten wiesen nach fünfjähriger Therapie eine durchschnittliche NFR von 65% auf –

dies ist im Vergleich zu allen anderen eingesetzten Präparaten dieser Studie die höchste

Nekrosefreiheitsrate nach dieser Zeitspanne. Patienten, welche einen oder mehrere

Präparatwechsel durchmachten (n=11) hatten einen fast genauso hohen NFR-Wert

(63%). Das nächsthäufigste Präparat war Pamidronat (n=8). Es wies nach fünf Jahren

Therapie eine NFR von 62,5% auf und liegt somit knapp unter den vorher genannten

Präparaten. Unter der Therapie mit Ibandronat entwickelte kein Patient eine BONJ

(NFR=100% nach vier Jahren). Risedronat wurde nur zwei Patienten appliziert. Bereits

im zweiten Beobachtungsjahr halbierte sich die NFR.

Abbildung 12. BIS-Darreichungsform und Nekrose Nekrosefreiheitsrate [%]

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Zeit

Überlebensrate

(V1083) (V1083)=15(V1083)=16

Überlebensrate





ten Patienten, differenziert nach Darreichungsform. ——— = i.v., - - - - - = oral.

43

Tabelle 18. BIS-Darreichungsform und Nekrosefreiheitsrate seit Beginn der BIS-Therapie

BIS-Darreichungsform

Gesamt i.v. oral

n = 112 n = 103 n = 9


0 112 103 100.00 9 100.00

1 87 78 96.61 9 100.00

2 58 52 88.22 6 85.71

3 40 35 80.42 5 85.71

4 30 27 77.98 3 64.29

5 17 15 61.48 2 42.86

6 13 12 61.48 1 21.43

7 8 7 48.42 1 21.43

8 3 2 38.73 1 21.43

9 2 2 38.73 0 0.00

Prozentsatz der zu den genannten Zeiten noch nekrosefrei beobachteten Patienten, aufgeteilt nach Dar-

reichungsform, p = 0.22 im Log-Rank-Test. NFR= Nekrosefreiheitsrate

Diese Tabelle vergleicht die NFR-Werte zwischen Patienten, welche intravenös

beziehungsweise oral mit BIS therapiert wurden. Die deutliche Mehrheit von 103

Studienteilnehmern unterlag einer intravenösen Applikation. Lediglich neun Probanden

nahmen die Bisphosphonate oral ein. Im Vergleich waren nach 5 Jahren

Beobachtungszeit Patienten, welche intravenös BIS verabreicht bekamen, seltener an

einer BONJ erkrankt (61,5% nekrosefrei) als bei den oral therapierten Patienten

(NFR=43%). Nach acht Jahren der Therapie wies die Gruppe der intravenös

behandelten Patienten eine Nekrosefreiheitsrate von 39% auf, die oral Therapierten

nach gleicher Therapiedauer eine von knapp 21,5%. Daraus lässt sich schlussfolgern,

dass oral Therapierte nach unseren Ergebnissen häufiger eine BONJ entwickeln, als

Patienten mit intravenöser Applikation.

44

Abbildung 13. BIS-Intervalle und Nekrose Nekrosefreiheitsrate [%]

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Zeit

Überlebensrate

(V1084) (V1084)=11(V1084)=12(V1084)=16(V1084)=17

Überlebensrate





ten Patienten, differenziert nach Intervall. ——— = wöchentlich, - - - - - = monatlich, − ∙ − ∙ − ∙ − =

erst monatlich, dann jährlich, – – – – – = jährlich..

Tabelle 19. BIS-Intervall und Nekrosefreiheitsrate seit Beginn der BIS-Therapie

BIS-Darreichungsform

Gesamt kürzer als jährlich = A Jährlich = B

n = 112 n = 88 n = 24


0 112 88 100.00 24 100.00

1 87 70 96.13 17 100.00

2 58 49 87.47 9 100.00

3 40 35 79.42 5 100.00

4 30 26 74.60 4 100.00

5 17 14 55.06 3 100.00

6 13 11 51.12 2 100.00

7 8 7 39.76 1 100.00

8 3 3 33.14 0 100.00

9 2 2 22.09 0 100.00

Prozentsatz der zu den genannten Zeiten noch nekrosefrei beobachteten Patienten, aufgeteilt nach Dar-

reichungsform, p = 0.043* im Log-Rank-Test. NFR= Nekrosefreiheitsrate

Die Beziehung zwischen dem Applikationsintervall und der Entwicklung einer Nekrose

wird in diesen Diagrammen charakterisiert. Es wird von einer Gesamtzahl von 112

45

Patienten ausgegangen, da von den 114 Bisphosphonatpatienten zwei keine Angabe

zum Intervall geben konnten.

Es erfolgte eine Einteilung in zwei Gruppen: Gruppe A umfasst 88 Patienten, welche

ein kürzeres Intervall als jährliche BIS-Applikation aufweisen, Gruppe B, bestehend aus

24 Patienten wurden im jährlichen Intervall therapiert.

Gruppe B wies bis zum Ende der Beobachtungszeit keine Nekrosen auf.

Die Patienten, welche in kürzeren Abständen Bisphosphonate verabreicht bekamen,

verzeichneten im vierten Beobachtungsjahr eine Nekrosefreiheitsrate von 75%, im

darauf folgenden Jahr lag sie bei 55%.

Im Durchschnitt war die NFR bei den Patienten mit wöchentlicher Applikation am

niedrigsten und bei jährlicher Applikation am höchsten.

4.7.4 Multivariate Nekrosefreiheit

Die multivariate Statistik nach Cox wird für die 114 Patienten berechnet, die eine BIS-

Medikation erhalten hatten. Der erste Schritt erfolgt mit zehn Prediktoren. Das Nieren-

karzinom muss ausgeschlossen werden, da damit keine Konvergenz möglich war.

Tabelle 20. Multivariate Statistik nach Cox

Prediktor n β Str(β) HR 68%-CI von HR p(chi)

alle 10 Prediktoren, p= 0.0062 **

Alter 114 0.003 0.028 1.003 0.976 1.032 0.90

Geschlecht 114 -1.258 0.521 0.284 0.169 0.479 0.016*

Nikotin 114 0.438 1.128 1.550 0.502 4.786 0.70

Nierenerkrankung 114 -0.718 0.606 0.488 0.266 0.894 0.24

oral 112 0.954 1.013 2.597 0.943 7.151 0.35

jährlich 112 -2.088 1.579 0.124 0.026 0.601 0.19

Osteoporose 114 -0.076 0.781 0.927 0.424 2.024 0.92

Zytostatika 114 1.312 0.647 3.715 1.945 7.096 0.043*

Zoledronat 114 0.424 0.825 1.528 0.670 3.486 0.61

Risedronat 114 2.376 1.130 10.767 3.478 33.331 0.035*

3 signifikante Prediktoren, p= 0.00038***

Geschlecht 114 -1.080 0.428 0.340 0.221 0.521 0.012*

Zytostatika 114 1.415 0.633 4.118 2.186 7.755 0.025*

Risedronat 114 1.977 0.785 7.224 3.295 15.839 0.012*

HR = Hazard Rate. Geschlecht codiert 1 = m, 2 = w, oral codiert 15 = iv, 16=oral.

46

Mit diesem multivariaten Verfahren untersuchten wir zehn Prediktoren, welche zuvor in

univariaten Prüfungen zum Teil signifikant waren.

Die zehn primären Variablen wurden schrittweise reduziert anhand zu großer

Signifikanzwerte (p), bis schließlich nur noch drei signifikante Prediktoren verblieben.

Diese sind das Geschlecht, die Einnahme von Zytostatika zusätzlich zur

Bisphosphonattherapie und Risedronat als BIS-Präparat.

Männer haben ein 0,2-0,5fach höheres Risiko an einer BONJ zu erkranken als Frauen.

Bisphosphonatpatienten, welche zusätzlich Zytotatika einnehmen, haben ein im Schnitt

um das Vierfache höheres Risiko eine Bisphosphonat assoziierte Kieferknochennekrose

zu bekommen, als Patienten, welche nicht zusätzlich Zytostatika verabreicht

bekommen.

Wird Osteoporose oder eine maligne Grunderkrankung mit Risedronat therapiert, so

kann sich durchschnittlich mit einem siebenfach höheren Risiko eine Nekrose

entwickeln, im Vergleich zur Therapie mit anderen Präparaten.

4.8 Befund bei Baseline-Untersuchung

Von den 150 Patienten der Baseline-Untersuchung lag bei 28 (18.7%) eine Nekrose vor.

Bei 15 Patienten wurde die Nekrose bei der Baseline-Untersuchung entdeckt und bei 13

Patienten lag die Nekrose-Diagnose bereits vor der Baseline-Untersuchung. Im Folgen-

den werden zur Wahrung der Daten nur die Initialen der Patienten zur Anamnese er-

wähnt.

Ein zur Baseline-Untersuchung 73-Jähriger Patient (R.H.), welcher Bisphosphonate

wegen eines Prostatakarzinoms bekam, stellte sich mit einer BONJ im dritten

Quadranten im Stadium eins vor. Man führte es auf eine Druckstelle an der

Klammerprothese zurück. Eine Sequesterotomie in der nekrotischen Region und ein

plastischer Wundverschluss wurden vorgenommen. Es ist kein Rezidiv, da eine

zurückliegende BIS-Nekrose im zweiten Quadranten auftrat.

Eine seit mehr als 20 Jahren an Rheuma leidende und Zometa wegen starker

Osteoporose bekommende Patientin (L.B.) stellte sich nach einer austherapierten BONJ

47

mit einer Fistelung am linken Kieferwinkel in der BIS-Sprechstunde vor. Pus war zu

dem Zeitpunkt nachweisbar. Eine stationäre Aufnahme folgte. Ein halbes Jahr später

wurde sie erneut vorstellig – diesmal diagnostizierte man einen Abszess im linken

Kieferwinkel. Dieser wurde operativ gespalten und gespült. Zum Beobachtungsende

gab es keinen Anhalt auf ein Rezidiv.

Die im Jahre 1993 diagnostizierte Grunderkrankung multiples Myelom war der Grund

für die BIS-Therapie eines zur Baseline 56-Jährigen (M.S.). Im Jahre 1997 kam es zu

einer Radiatio im Kopf-Hals-Bereich. Bisphosphonate nahm er von 2000 bis 2007 ein.

Im Jahre 2007 litt er unter einer BONJ nach einer Zahnextraktion und WSR im

3.Quadranten. Die Therapie bestand in einer operativen Sequesterotomie, einem

Plastischen Wundverschluss und einer intravenösen Antibiose.

Eine zum Zeitpunkt der Baseline 78-Jährige Patientin (H.T.) stellte sich im Zustand

nach zweimaliger Bisphosphonat assoziierter Kieferknochennekrose vor ohne Verdacht

auf ein Rezidiv. Im Jahre 2007 (dritter Quadrant, Stadium drei) und 2008 (vierter

Quadrant, Stadium zwei) litt sie unter einer BONJ. Es war kein Rezidiv, sondern es

handelte sich um eine Zweitlokalisation. Eine Zahnextraktion und eine Kürettage waren

die Auslöser 2007. Ein Jahr später führte eine erneute Extraktion, diesmal im vierten

Quadranten zu einer BONJ. Die Therapie bestand in einer Sequesterotomie, einem

plastischen Wundverschluss, einer intravenösen Antibiose mit Sobelin und einer

desinfizierenden Spülung mit Hexoral dreimal täglich. Bis zum Beobachtungsende war

die Patientin rezidivfrei.

G.W. wurde wegen eines Lymphoms in der Lendenwirbelsäule mit Zometa behandelt.

Ursprünglich im monatlichen, im Anschluss im zweimonatigen und schließlich im

halbjährlichen Intervall. Im Jahr zuvor erkrankte sie an BONJ, sie litt unter Schmerzen,

Sensibilitätsstörungen und Pusaustritt. Zudem war das betroffene Areal geschwollen.

Nach einer operativen Nekroseabtragung und Antibiose stellte sie sich im Follow-up

nekrose- und rezidivfrei vor.

Eine im Jahre 1998 an einem Mammakarzinom erkrankte Patientin wurde vierteljährlich

mit Zometa prophylaktisch behandelt. Im Jahre 2009 entwickelte sie eine BONJ regio

14/15, nachdem ihr kurze Zeit zuvor der Zahn 15 gezogen und in diesem Gebiet eine

Implantation vorgenommen wurde. Die anschließende Therapie bestand aus

Dekortikation, Nekroseabtragung mit plastischem Wundverschluss, sowie Antibiose.

48

G.F. ist eine Mammakarzinom-Patientin mit ossären Metastasen. Zudem litt sie unter

einer chronischen Parodontitis. Die therapeutische Zometagabe erfolgte monatlich.

2009, nach nur einjähriger BIS-Gabe, erkrankte sie an einer BONJ regio 17.

U.G. ist ein Prostatakarzinom-Patient mit ossären Metastasen in den

Lendenwirbelkörpern. Er nahm täglich Alkohol zu sich. Therapiert wurde er von 2005-

2007 vierteljährlich mit Zoledronat, anschließend im selben Intervall mit Pamidronat.

Im Jahre 2007 diagnostizierte man regio 36 eine BONJ, nachdem wenige Monate zuvor

der Zahn 36 extrahiert wurde. Die Nekrose wurde operativ entfernt, die Wunde wurde

plastisch verschlossen. Die Antibiose erfolgte oral und intravenös. Beim Follow-up ein

halbes Jahr später stellte er sich beschwerdefrei vor.

Ein männlicher Osteoporosepatient (H.N.) wurde anfangs für ein Jahr im monatlichen

Abstand mit Zoledronat behandelt. 2004-2010 nahm er wöchentlich Risedronat oral ein.

Im Jahre 2005 wurde seine BONJ regio 37 durch eine Sequesterotomie und

Antibiotikagabe behandelt.

Ein zum Zeitpunkt der Untersuchung 70-Jähriger Osteoporose- und

Plasmozytompatient mit ossären Metastasen in der gesamten Wirbelsäule, wird seit

2004 monatlich mit Ibandronat therapiert. Er konsumiert täglich Alkohol. 2008, nach

Extraktion von vier Zähnen, wird ein freiliegender Knochen regio 36 mit Rötung

diagnostiziert. Der Patient gab an, Schmerzen zu haben. Eine kombinierte Therapie aus

Nekroseabtragung, lokaler Wundrevision und Antibiose folgte.

G.H. wurde wegen eines multiplen Myeloms und Osteoporose mit Pamidront im

monatlichen Abstand behandelt. In regio 22 wurde eine BONJ festgestellt und

anschließend durch Sequesterotomie, Antibiose und Prothesenkarenz therapiert. Im

Follow-up war er beschwerde- und symptomfrei.

Eine 63-Jährige Brustkrebspatientin, welche ossäre Metastasen in den

Brustwirbelkörpern aufwies wurde zwei Jahre lang mit Zoledronat im dreimonatigen

Abstand behandelt. Zwei Jahre nach Absetzen des Bisphosphonats, wurde die Patientin

wegen einer Schwellung regio 43 , Foetor ex ore und Pusaustritt vorstellig. Vier Monate

vor der Diagnose der BONJ fiel der Zahn 43 aufgrund galoppierender Parodontitis aus.

Die anschließende Sequesterotomie und Antibiose führten dazu, dass die Patientin im

Follow-up beschwerdefrei war.

49

Tabelle 21. Nekroseprävalenzrate bei Baseline-Untersuchung

n %

noch keine BIS-Medikation 36 24.00

keine Nekrose unter BIS-Medikation 86 57.33

Nekrose unter BIS bei Baseline diagnostiziert 15 10.00

Nekrose bei Baseline bereits bekannt. 13 8.67

n = 150

Zum Zeitpunkt der Erstuntersuchung im Rahmen dieser Studie eines jeden Patienten

kamen die vier oben tabellarisch aufgeführten Begebenheiten vor.

Während der gesamten Studienzeit wurden insgesamt 36 Patienten vorstellig, welche

wegen eines zahnmedizinischen Check-ups in die Klinik kamen, denn vor erstmaliger

Bisphosphonatgabe ist es ratsam oral saniert zu sein [58].

86 Studienteilnehmer standen unter Bisphosphonattherapie und erlitten keine BONJ.

Bei 10% wurde eine BONJ während der Erstuntersuchung diagnostiziert und weitere

9% wussten bereits von ihrer Erkrankung und wurden wegen finaler Diagnose,

Zweitmeinung und/oder Behandlung in unsere Sprechstunde überwiesen.

Abbildung 14. Nekrosehäufigkeit

Sektoren für (V1102)= 3, 2, 1, 0,

13Nekrose vor base

15

Nekrose neu

86keine Nekrose unter BIS

36

noch kein BIS

n = 150

50

4.8.1 Geschlecht, Alter und Nekrosebefund bei Baseline

Tabelle 22. Geschlecht und Nekrosestatus bei Baseline

Geschlecht

männlich weiblich

n % n % p

Nekrosestatus keine BIS-Therapie 18 50.00% 18 50.00%

keine Nekrose 21 24.42% 65 75.58%

neue Nekrose 10 66.67% 5 33.33%

bekannte Nekrose 6 46.15% 7 53.85% 0.0022**

Gesamt 55 36.67% 95 63.33%

Die Prozente beziehen sich auf die Zeile, d.h. auf den Status.

Die geschlechtsspezifische Aufteilung bezüglich der Daten, welche zur Baseline

erhoben wurden, zeigen auf, dass zusammen genommen 16 von 55 Männern eine neue

oder bereits behandelte Nekrose aufzeigten. Bei den Frauen waren es 12 von 95.

Bei beiden Geschlechtern waren je 18 Patienten zur Voruntersuchung im Klinikum. 86

Patienten waren bei der Erstuntersuchung nekrosefrei bei gleichzeitiger Bisphosphonat-

Therapie, davon waren 76% Frauen und 24% Männer.

Tabelle 23. Alter und Nekrosestatus bei Baseline

Alter

n MW ST pkw

Nekrosestatus keine BIS-Therapie 36 61.5884 13.9617

keine Nekrose unter BIS 86 59.7721 12.2383

neu diagnostizierte Nekrose 15 66.8351 7.9142

bekannter Nekrosebefund 13 67.2186 8.4840 0.034*

Gesamt 150 61.5597 12.2619

Im Durchschnitt waren die 150 vorstelligen Patienten circa 62 Jahre alt. Ebenso alt war

die Gruppe, welche zur Voruntersuchung vor erstmaliger BIS-Applikation kam. Die

größte Gruppe (n=86) war im Mittel am jüngsten mit 60 Jahren.

Die Patienten, welche neu an einer Nekrose erkrankten beziehungsweise eine Therapie

der BONJ bereits durchliefen, waren mit durchschnittlich 67 Jahre am ältesten.

51

4.8.2 Allgemeine Erkrankungen, Risiken und Nekrosebefund bei Baseline

Tabelle 24. Erkrankungen und Nekrosebefund

BONJ

kein BIS ohne Nekr Nekr neu Nekr war

n % n % n % n % p

Alkohol ja 5 31.25% 6 37.50% 2 12.50% 3 18.75%

nein 31 23.13% 80 59.70% 13 9.70% 10 7.46% 0.32

Allergien ja 16 30.19% 27 50.94% 5 9.43% 5 9.43%

nein 20 20.62% 59 60.82% 10 10.31% 8 8.25% 0.58

Allg. Erkr. ja 12 22.22% 27 50.00% 8 14.81% 7 12.96%

nein 24 25.00% 59 61.46% 7 7.29% 6 6.25% 0.21

DM ja 5 23.81% 11 52.38% 4 19.05% 1 4.76%

nein 31 24.03% 75 58.14% 11 8.53% 12 9.30% 0.52

Herzerkr. ja 16 23.19% 38 55.07% 6 8.70% 9 13.04%

nein 20 24.69% 48 59.26% 9 11.11% 4 4.94% 0.36

Hyperchol. ja 6 22.22% 14 51.85% 4 14.81% 3 11.11%

nein 30 24.39% 72 58.54% 11 8.94% 10 8.13% 0.77

Hyperurik. ja 1 33.33% 1 33.33% 1 33.33% 0 0.00%

nein 35 23.81% 85 57.82% 14 9.52% 13 8.84% 0.29mp

Lebererkr. ja 2 22.22% 6 66.67% 1 11.11% 0 0.00%

nein 34 24.11% 80 56.74% 14 9.93% 13 9.22% 1.00mp

Nierenerkr. ja 2 10.53% 11 57.89% 4 21.05% 2 10.53%

nein 34 25.95% 75 57.25% 11 8.40% 11 8.40% 0.24

Nikotin ja 6 54.55% 1 9.09% 3 27.27% 1 9.09%

nein 30 21.58% 85 61.15% 12 8.63% 12 8.63% 0.0017**mp

Rheuma ja 1 11.11% 5 55.56% 1 11.11% 2 22.22%

nein 35 24.82% 81 57.45% 14 9.93% 11 7.80% 0.30 mp

Gesamt 36 24.00% 86 57.33% 15 10.00% 13 8.67% –

Nekrosebefund ist der Befund bei Baseline. n = Anzahl der Patienten mit einer oder mehreren Erkran-

kungen, bezogen auf die untersuchten 150 Patienten

Diese Berechnung wurde mit dem Ziel erstellt, herauszufinden, ob Risiken oder

Erkrankungen, welche keine Grunderkrankungen sind, die Entstehung einer BONJ

begünstigen. Dabei wurde unterschieden, welche Diagnose bei der Baseline festgestellt

wurde. Entweder befanden sich die Patienten noch nicht unter BIS-Therapie (= kein

BIS) oder wenn sie bereits mit Bisphosphonaten behandelt wurden, gab es die

Möglichkeiten, dass die Patienten nekrosefrei waren (= ohne Nekr), dass die BONJ

während der Baseline diagnostiziert wurde (= Nekr neu) oder dass eine bereits

behandelte BONJ nachkontrolliert wurde (= Nekr war). Die Tabelle umfasst alle 150

Patienten, davon wurden 36 noch nicht mit BIS therapiert. Bei 86 Studienteilnehmern

lag bei Baseline keine BONJ vor, 15 Patienten wiesen erstmals eine Nekrose auf und 13

52

Probanden stellten sich nach einer bereits therapierten BONJ wieder vor. Jede

Erkrankung ergibt summiert in ihrer Doppelzeile 100%.

Der einzig signifikante Wert war das Nikotin. Insgesamt zehn Patienten gaben an

regelmäßig zu rauchen, sechs davon hatten während Baseline noch keine BIS-Therapie

begonnen, bei drei Patienten hingegen wurde während der Baseline eine BONJ

diagnostiziert. Täglichen Alkoholkonsum gaben 16 Studienteilnehmer an, zwei davon

erhielten bei Base die Diagnose BONJ, drei entwickelten bereits in der Vergangenheit

eine und kamen zur Nachuntersuchung.

Der als “andere Allgemeinerkrankung” zusammengefasste Unterpunkt impliziert

beispielsweise Hypertonie, Arthrosen, Bronchitiden, Hämophilien und Weiteres. Diese

anderen Allgemeinerkrankungen hatten mit acht neu diagnostizierten BONJ den

höchsten Wert, welcher auf das breite Spektrum und die hohe Fallzahl (insgesamt von

54 Patienten angegeben) zurück zu führen ist. Bei Herzerkrankungen lag die Zahl (n=6)

der neu diagnostizierten BONJ am zweithöchsten. Zudem hatten neun Patienten dieser

Gruppe bereits eine BONJ. Allerdings wurde auch von insgesamt 69 Patienten und

somit am häufigsten eine Herzerkrankung angegeben. Von 53 Patienten wurden

Allergien aufgeführt, jeweils fünf Patienten entwickelten eine BONJ beziehungsweise

durchlitten bereits eine.

Einer von drei unter Hyperurikämie leidenden Studienteilnehmern wiesen zum

Zeitpunkt der Baseline eine BONJ auf. Das ergibt einen Prozentsatz von 33,33 und

damit den höchsten aller Erkrankungen, die nicht zu den Grunderkrankungen zählen.

Nikotin (27%), Nierenerkrankungen (21%) und Diabetes mellitus (19%) erzielen die

nächst höheren Werte.

Mit 22,22% ist Rheuma prozentual der Höchstwert bei den Patienten mit therapierter

BONJ. Bei den neu Erkrankten war der Wert halb so groß.

53

4.9 Auslöser der Nekrose

Tabelle 25. Auslöser der Nekrose bei den Nekrosepatienten

Auslöser n % 95%-CI

Extraktion an der befallenen Stelle 18 64.29% 44.07% 81.36%

Druckstelle 9 32.14% 15.88% 52.35%

Implantatinsertion 3 10.71% 2.27% 28.23%

PA-Behandlung 3 10.71% 2.27% 28.23%

Wurzelspitzenresektion 2 7.14% 0.88% 23.50%

Zystektomie 1 3.57% 0.09% 18.35%

Schlechte MH 1 3.57% 0.09% 18.35%

n = Anzahl der auslösenden Faktoren der untersuchten 28 Patienten mit BIS-Nekrose

Abbildung 15. Nekrose-Auslöser

0

5

10

15

20

25

Anzahl %

05

10

15

20

25

30

35

40

45

5055

60

65

70

75

80

85

90

95

100

Histogramme von extrak(V176),(V99),drucks(V180),(V99),implan(V181),(V99),pa_beh(V182),(V99),wsr(V183),(V99),zystek(V184),(V99),habit(V185)

Abschnitte für Werte = 1, 0,

Nur (V1102)>1

Extrakt DruckS Impl PA WSR Zyst Habit

Die Säulen stellen Anzahl (n) und Prozentsatz der nachgewiesenen Auslöser der Nekrose der untersuch-

ten 28 Patienten dar. Extrakt = Zahnextraktion, DruckS = Druckstelle, Impl = Implantatinsertion, PA =

PA-Behandlung, Zyst = Zystektomie, Habit = Schlechte Mund-Hygienegewohnheit.

54

Eine Extraktion an der betroffenen Stelle lag zu 64% vor. Ein Drittel der Patienten hatte

Druckstellen an der nekrotisierenden Stelle, was somit der weitaus häufigste Auslöser

war. Selten (10%) führten Implantationen und Parodontitistherapien zu einer BIS-

Nekrose.

Bei einem Teil der Patienten waren zwei oder mehr Auslöser bekannt .

Bei 11 Patienten war genau ein Auslöser bekannt, am häufigsten die Extraktion. 7

Patienten hatten 2 Auslöser, immer in Verbindung mit Extraktionen.

4.9.1 Alter, Geschlecht und chirurgischer Eingriff

Eine Implantatinsertion als Auslöser wurde bei 3 von 12 (25%) der Patientinnen

nachgewiesen, aber bei keinem männlichen Patienten (p = 0.067fy). Auch eine PA-

Behandlung stellte nur bei 3 von 12 Patientinnen aber bei keinem der 16 männlichen

Patienten einen Auslöser der Nekrose dar (p = 0.067fy).

Abbildung 16. Geschlecht und Auslöser der Nekrose

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18Anzahl %

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

Histogramme von extrak(V176),(V99),drucks(V180),(V99),implan(V181),(V99),pa_beh(V182),(V99),wsr(V183),(V99),zystek(V184),(V99),habit(V185)

Abschnitte für Geschl(V228)= 1, 2,

Nur (V1102)>1

Extraktion DruckS Implant PA WSR Zyst Habit

Die Säulen sind nach Geschlecht unterteilt, ■ = männlich, ■ = weiblich. Extraktion = Zahnextraktion,

DruckS = Druckstelle, Impl = Implantatinsertion, PA = PA-Behandlung, WSR = Wurzelspitzenresektion,

Zyst = Zystektomie, Habit = Schlechte Mund-Hygienegewohnheit.

55

Extraktionen und Druckstellen führten zumeist bei Männern zur BIS-Nekrose (n=10/18

und n=6/9). Die Zystektomie war bei einem Mann der Auslöser für die BONJ.

4.9.2 Grunderkrankung und chirurgischer Eingriff

Von 7 Patientinnen mit Mamma-Ca mit BONJ hatten 3 (43%) eine Implantat-Insertion

als Auslöser, von den 21 Patienten und Patientinnen mit anderen Grunderkrankungen

aber niemand (pfy = 0.011*). Wenn man diese Berechnung nur für weibliche Patienten

durchführt, dann verbleiben 5 Patientinnen ohne Mamma-Ca und ohne Implantat als

Auslöser, was aber wegen der geringeren Fallzahl nicht mehr signifikant ist (pfy = 0.20)

(Verweis auf Tab. 21).

4.9.3 BIS und Auslöser

Bei seltenen malignen Erkrankungen war die BIS-Therapie besonders häufig geplant

aber noch nicht begonnen.

Grunderkrankungen zeigten keine Unterschiede zwischen einem oder mehreren BIS-

Präparaten, soweit überhaupt schon eine Therapie begonnen worden war.

Alendronat und Risedronat wurden nur bei Osteoporose verordnet und Ibandronat meist

bei Osteoporose.

4.10 Symptome und Befund der Nekrose

Tabelle 26. Nekrosesymptome bei Baseline-Untersuchung

Symptom n % 95%-CI

Foetor ex ore 2 7.1429% 0.8770% 23.5035%

Osteomyelitis 3 10.7143% 2.2665% 28.2264%

Pus 8 28.5714% 13.2237% 48.6668%

Rötung 18 64.2857% 44.0650% 81.3593%

Schmerzen 13 46.4286% 27.5109% 66.1301%

Schwellung 5 17.8571% 6.0643% 36.8933%

Sensibilitätsstörung 3 10.7143% 2.2665% 28.2264%

Vincent-Syndrom 1 3.5714% 0.0904% 18.3478%

n = Anzahl der Nekrosesymptome der untersuchten 28 Patienten mit BIS-Nekrose

56

Eine BONJ äußerte sich am häufigsten mit einer Rötung (n=18), gefolgt von Schmerzen

im betroffenen Areal (n=13), Pus (n=8) und Schwellung (n=5). Sensibilitätsstörungen

(n=3) wurden vor allem in fortgeschritteneren Stadien vorgefunden. Foetor ex ore

wurde überraschenderweise nur von zwei Nekrosepatienten angegeben beziehungsweise

befundet. Die Subjektivität, Gewöhnung und Scham seitens des Patienten und der

Mundschutz des Behandlers können mögliche Erklärungen sein.

Das Vincent-Syndrom[59] ist eine Hyp- oder Anästhesie im Ausbreitungsgebiet des

Nervus mandibularis – diese Symptomatik wurde bei einem Patienten vorgefunden.

Die Mehrzahl der Patienten mit Nekrose wies mehrere Symptome auf. Aus diesem

Grund übersteigt die Gesamtzahl der Symptome die Anzahl der untersuchten 28

Patienten.

Tabelle 27. Nekrosestadium

n %

Nekrosestadium I 1 3.57

II 12 42.86

III 12 42.86

IV 3 10.71

n = 28

57

Abbildung 17. Nekrosestadium

Sektoren für stadiu(V175)= 1, 2, 3, 4,

Nur (V1102)>1

1 I

12

II

12

III

3

IV

n = 28 Patienten mit BIS-Nekrose

Von den 28 an einer BONJ erkrankten Patienten, wurde es nur bei 4% im ersten

Stadium entdeckt. Jeweils zwölf Patienten und somit je 43% stellten sich mit einer

BONJ im zweiten, beziehungsweise im dritten Stadium in der Sprechstunde der MKG

der Universität Erlangen vor. Fast 11% aller Probanden wurde gar erst im Endstadium

vorstellig.

Die Patienten mit bereits bekannter Nekrose wiesen keine anderen Stadien auf als die

bei der Baseline-Untersuchung neu diagnostizierten.

Zwischen den Symptomen und Alter oder Geschlecht der Patienten war kein

Zusammenhang zu erkennen.

58

4.11 Nekrosetherapie und follow up

Tabelle 28. Nekrosetherapie

n % 95%-CI

Sequesterotomie 20 71.43% 51.33% 86.78%

plastischer Wundverschluss 15 53.57% 33.87% 72.49%

Wundrevision 3 10.71% 2.27% 28.23%

Prothesenkarenz 5 17.86% 6.06% 36.89%

hyperbare Sauerstofftherapie 1 3.57% 0.09% 18.35%

Antibiose 16 57.14% 37.18% 75.54%

n = Anzahl der durchgeführten Therapien bezogen auf die 28 Patienten mit BIS-Nekrose

Bei einer diagnostizierten BONJ wurde zu 71% mit einer Sequesterotomie therapiert.

Eine antibiotische Abschirmung und ein plastischer Wundverschluss wurden in mehr

als der Hälfte der Fälle angewandt.

Die insgesamt 28 erkrankten Patienten wurden zumeist mit einer Kombination aus den

oben stehenden Therapiemöglichkeiten behandelt, weswegen die Gesamtzahl der

Therapien die Anzahl der Erkrankten übersteigt.

4.12 Follow up

Tabelle 29. Wahrgenommene Follow-Up-Termine

n %

Follow-up Termine keiner 49 56.98

1 29 33.72

2 5 5.81

3 3 3.49

n = 86 Patienten unter BIS-Therapie ohne Nekrose.

Als Follow-up wird die regelmäßige Wiedervorstellung der Patienten in der

Bisphosphonatsprechstunde bezeichnet. Halbjährliche Kontrollen wurden den Patienten

empfohlen. Bei Beschwerden im Mund-, Kiefer-, Gesichtsbereich ist es ratsam

entsprechend eher vorstellig zu werden.

59

Fast 57% (n=49) der Bisphosphonattherapierten nahmen keine Follow-up-Termine

wahr, 34% ließen sich noch einmal nachuntersuchen, 6% kamen zweimal zur Kontrolle

auch ohne Verdacht auf eine BONJ.

In der gesamten Untersuchungszeit nahmen die Patienten maximal drei

Nachuntersuchungstermine wahr (n=3).

Tabelle 30. Befund bei Follow up der Nekrosepatienten

Anzahl %

keine Follow-up-Untersuchungen 20 71.43

1. Zustand nach Behandlung einer BONJ 6 21.43

2. aktuell Hinweis auf das Vorliegen einer aufgetretenen BONJ

(inklusive Zweitlokalisation) 1 3.57

3. aktuell Hinweis auf das Vorliegen eines Rezidivs der BONJ

(nach Abheilung) 1 3.57

n = 28 Patienten mit Nekrose bei baseline-Untersuchung

In Tabelle 29 werden die Befunde im Follow-up der 28 BONJ-Patienten beschrieben.

Nur acht Patienten nahmen einen Nachsorgetermin wahr. Sechs Patienten (21%) ließen

das Operationsgebiet nach einer erfolgreich therapierten BONJ untersuchen, dabei gab

es keinen Anhalt auf eine erneute BONJ oder ein Rezidiv.

Bei einem Patienten wurde während des Follow-up eine erneute BONJ anderer

Lokalisation festgestellt. Ebenfalls ein Patient wies bei der Nachuntersuchung ein

Rezidiv auf trotz zuvor erfolgreich behandelter BONJ.

60

Tabelle 31. Befund bei Follow up

BIS/Nekrose bei Base

kein BIS keine N N bei Base N vor Base

(n = 36) (n = 86) (n = 15) (n = 13)

n % n % n % n %

BIS abgesetzt. vor base - - 29 33.7% 1 6.7% 2 15.4%

bei base - - 41 47.7% 9 60.0% 3 23.1%

fortges. - - 16 18.6% 5 33.3% 8 61.5%

Follow-up kein 35 97.2% 49 57.0% 12 80.0% 8 61.5%

1 1 2.8% 29 33.7% 3 20.0% 3 23.1%

2 0 0.0% 5 5.8% 0 0.0% 1 7.7%

3 0 0.0% 3 3.5% 0 0.0% 1 7.7%

Bef. aktuell BONJ 0 0.0% 0 0.0% 3 100.0% 3 60.0%

ohne N 1 100.0% 37 100.0% 0 0.0% 0 0.0%

akt.N 0 0.0% 0 0.0% 0 0.0% 1 20.0%

Rezid 0 0.0% 0 0.0% 0 0.0% 1 20.0%

k.A. 35 – 49 – 12 – 8 –

N = Nekrose, Base = Baseline-Untersuchung, BONJ = Z.n. Behandlung einer BONJ. Ohne N = Patient

unter BIS-Therapie ohne Nekrose, akt N = aktuell Hinweis auf das Vorliegen einer aufgetretenen BONJ

(inklusive Zweitlokalisation), Rezid = aktuell Hinweis auf das Vorliegen eines Rezidivs der BONJ (nach

Abheilung).

Tabelle 31 beschreibt in zusammengefasster Form den Verlauf aller 150

Studienteilnehmer. 36 Patienten nahmen bei der Baseline-Untersuchung noch keine

Bisphosphonate ein. Nur einer davon nahm ein Follow up nach ca. einem Jahr wahr –

eine Nekrose konnte dabei nicht festgestellt werden.

Zur Baseline waren 86 Patienten nekrosefrei, 34% hatten zu dieser Zeit die BIS-

Medikation bereits abgesetzt, 48% setzten sie nach der Baseline-Untersuchung ab und

19% führten die BIS-Medikation fort. 57% kamen zu keinem Nachsorgetermin, 29

Patienten ließen sich einmal nachuntersuchen, fünf Patienten zweimal und drei

Patienten sogar dreimal. Nekrotisch war im aktuellen Befund niemand, von dem eine

Angabe vorlag.

Insgesamt wurde bei 15 Studienteilnehmern zur Baseline eine BONJ diagnostiziert. Ein

Drittel (33%) führte die Therapie fort. Auffällig ist, dass nur 20% zur Nachkontrolle

kamen.

Im Falle von 13 Patienten lag die Diagnose BONJ bereits vor der Baseline vor, da in

dieser Studie auch retrospektive Daten verwendet wurden. Zwei Patienten (15%)

nahmen zum Zeitpunkt der Baseline keine Bisphosphonate mehr, diese wurden auch

nicht mehr in der Bisphosphonatsprechstunde vorstellig. Drei Patienten ließen sich ein

weiteres Mal nachuntersuchen, ein Patient kam zu zwei und ein weiterer Patient zu drei

61

Follow-up-Terminen. Der aktuelle Befund verzeichnetet von den insgesamt fünf erneut

vorstellig gewordenen Patienten drei BONJ, eine an einer anderen Region neu

aufgetretene BONJ und ein Rezidiv.

62

5 Diskussion

Die bisphosphonat-assoziierte Kieferknochennekrose ist aufgrund des breitflächigen

Einsatzes bei Erkrankungen wie zum Beispiel Osteoporose und Mammakarzinom, eine

etablierte Erkrankung[60]. Seit ihrer Erstbeschreibung im Jahre 2003 durch Marx [1]

wurde und wird sie vielfach mittels Studien zur Klärung der Ätiologie erforscht.

In der vorliegenden kombinierten retro- und prospektiven Studie wurden während der

gesamten Studienzeit 150 Patienten in der wöchentlich stattfindenden

Bisphosphonatsprechstunde der Universität Erlangen-Nürnberg klinisch intra- und

extraoral untersucht. Die BONJ ist eine klinische Diagnose. Radiologisch und

pathologisch erhobene Befunde sind unspezifisch [10,11]. Mehr als zwei Drittel (n=95)

der Studienteilnehmer waren Frauen, 55 Männer ergänzten das Patientenkollektiv. Bei

der hohen Anzahl von Frauen ist die Verteilung der in dieser Studie häufigsten

Grunderkrankung, weswegen eine BIS-Therapie eingeleitet wurde, evident. 67 Frauen

bekamen Bisphosphonate wegen eines Mammakarzinoms, 35 Patienten wegen

Osteoporose und 21 Männer wegen eines Prostatakarzinoms. Bisphosphonate wurden

prophylaktisch oder therapeutisch verabreicht . Zu einer prophylaktischen Applikation

kam es, wenn der Patient keine ossären Metastasen aufwies, aber an einem Karzinom

leidet, welches ossär metastasieren kann. Therapeutisch wurden BIS eingesetzt, wenn

der Knochen bereits geschwächt war, wie bei Osteoporose, beziehungsweise, wenn

ossäre Metastasen bereits nachgewiesen wurden. Die Applikation ist intravenös oder

oral möglich. Bevorzugt wurde intravenös (n=103) therapiert. Eine orale Bisphos-

phonattherapie erhielten neun Personen.

Nach fünfjähriger Beobachtungszeit wiesen die Patienten bei intravenöser Behandlung

eine Nekrosefreiheitsrate von 61,5% auf, bei oraler Therapie eine von 43%. Daraus lässt

sich schlussfolgern, dass Bisphosphonatpatienten mit oraler Therapieform ein höheres

Risiko haben, eine BONJ zu entwickeln. Dieses Ergebnis steht im Gegensatz zu den

bisher in der Literatur vorgefundenen Ergebnissen.

Als Risikofaktor zur Entwicklung einer BONJ wird eine Langzeittherapie mit

Bisphosphonaten angesehen. Innerhalb der ersten 24 Monate besteht sowohl bei

intravenös als auch oral Therapierten ein Risiko an einer BONJ zu erkranken [61]. Die

63

Therapiedauer ist allerdings nicht der alleinige ausschlaggebende Faktor, denn in der

Literatur wurde ebenso von Single-Shot-Nekrosen berichtet [62].

Auf Grund dieser Studie, welche von März 2009 bis Dezember 2011 prospektive

Patientendaten erfasste und zudem retrospektiv Datensätze von langjährig mit BIS

therapierten Patienten mit deren schriftlicher Einwilligung statistisch erhob, verfügt

diese Studie über eine Gesamtbeobachtungszeit von bis zu 11 Jahren. Dementsprechend

lassen sich Aussagen über Langzeitbehandlungen mit Bisphosphonaten ableiten.

Die Intervalle, in denen Bisphosphonate appliziert werden, sind mannigfaltig. Am

häufigsten (n=74) vertreten war das monatliche, gefolgt vom jährlichen Intervall

(n=24). Lediglich sieben Patienten wurden jede Woche mit BIS therapiert und weitere

sieben wurden zuerst monatlich und dann jährlich mit BIS versorgt.

Hoch signifikante Unterschiede ließen sich dabei zwischen den Geschlechtern

ausmachen. Männer wurden zu 95% monatlich mit Bisphosphonaten behandelt. Bei den

Frauen wurde auch die Mehrheit (55%) im monatlichen, gefolgt von vom jährlichen

(30%) Intervall therapiert.

Das Bisphosphonat der Wahl war bei 84 Patienten Zoledronat (74%), gefolgt von

Pamidronat (n=8, 7%). Risedronat und Alendronat wurden nur bei Osteoporose-

Patienten appliziert. Auffällig war zudem, dass sieben von den neun oral Therapierten

an Osteoporose litten. Ein weiterer Unterschied in der Therapie von Patienten mit

maligner Grunderkrankung ist, dass bei 86% die BIS-Applikation wöchentlich erfolgte.

Der Begriff “Nekrosefreiheitsrate” (NFR) ist definiert als das Fernbleiben einer BONJ

trotz Therapie mit Bisphosphonaten unabhängig von Applikationsform, Intervall oder

Präparat. Ziel dieser Studie war es, das Risiko eine BONJ zu entwickeln, abzuschätzen

und Aussagen darüber zu treffen, wie viele Patienten nekrosefrei bleiben.

Maßgeblich hilfreich dafür war die multivariate Statistik nach Cox. Sie enthielt zehn

Prediktoren. Sie sind definiert als mögliche Auslöser zur Entwicklung einer BONJ.

Diese waren das Alter, das Geschlecht, Nikotinabusus, das Vorliegen einer Nierener-

krankung, Osteoporose als Grunderkrankung, die orale Einnahme des Bisphosphonats,

das jährliche Intervall für die BIS-Applikation, die zusätzliche Einnahme von Zytostati-

ka und die Bisphosphonate Zoledronat oder Risedronat. Die Prediktoren wurden

schrittweise, abhängig von den kleinsten Signifikanzwerten, eliminiert. Die drei

Prediktoren mit den signifikantesten Werten bedingen singulär und noch mehr in

Kombination die Entwicklung einer BONJ. Männer haben ein 0,2-0,5fach höheres

64

Risiko eine BONJ zu entwickeln. Desweiteren führte eine zusätzliche Zytostatika-

Einnahme zu einem vierfach erhöhten Risiko an einer BIS-Nekrose zu erkranken. Der

dritte signifikante Prediktor ist das BIS-Präparat Risedronat. Patienten, welche damit

therapiert werden, tragen ein siebenfach höheres Risiko eine BONJ zu entwickeln.

Männer, welche mit Risedronat therapiert werden und zusätzlich Zytostatika

einnehmen, haben laut unserer Ergebnisse somit das höchste Risiko an einer BONJ zu

erkranken.

Ein signifikanter Zusammenhang zwischen gleichzeitiger BIS- und

Zytostatikaeinnahme wurde erstmals in einer Studie aus Hamburg aus dem Jahre 2013

von Assaf et al. Tbeschrieben. 169 intravenös mit Bisphosphonaten behandelten

Patienten wurden untersucht, 15 (=8,9%) entwickelten eine BONJ. Es wurde allerdings

kein statistisch relevanter Zusammenhang zum Geschlecht aufgezeigt [63] . Von allen in

unserer Studie untersuchten Patienten wurden sieben Personen zusätzlich zu den

Bisphosphonaten mit Zytostatika therapiert. Nach fünf Jahren war eine

Nekrosefreiheitsrate von 21% zu verzeichnen, bei den 107 Patienten, welche

ausschließlich mit Bisphosphonaten therapiert wurden, war die Nekrosefreiheitsrate

nach fünf Jahren 61%.

2014 wurde dem Geschlecht bei der Entwicklung einer BONJ in einer von Gabbert et

al. TI1 durchgeführten Studie eine maßgebliche Rolle zugeschrieben. 963 Patienten, die

Bisphosphonate erhielten und bei denen eine maligne Grunderkrankung vorlag, wurden

von 2004-2012 bezüglich der Einflussfaktoren zur Bildung einer BONJ untersucht.

Gabbert et al. beschreibt wie in der vorliegenden Studie, dass Männer nach kürzerer

BIS-Therapie eine BONJ entwickelten. Dem Alter wurde wie auch in der vorliegenden

Studie keine Signifikanz zugeschrieben. (siehe Tabelle 19) [64] . In der vorliegenden Ar-

beit wurden 95 Frauen und 55 Männer untersucht. Nach fünf Jahren unter BIS-Therapie

waren noch 68% der Frauen nekrosefrei, bei den männlichen Teilnehmern waren es

lediglich 42%.

In beiden eben aufgeführten Studien wurden nur Patienten mit intravenöser Applikation

des BIS berücksichtigt.

In der Literatur findet man üblicherweise eine Unterteilung von Bisphosphonatpatienten

in zwei Gruppen: die Bisphosphonatgruppe, welche maligne Karzinome aufweist und

aus diesem Grund hohe Dosen BIS intravenös verabreicht bekommt und die zweite

Gruppe sind die Osteoporosepatienten, welche kleinere Dosen BIS oral erhalten. Bei der

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Assaf%20AT%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24023329

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Gabbert%20TI%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25319961


65

ersten Gruppe werden Inzidenzraten einer BONJ von 1-12% nach 36 Monaten der BIS-

Verabreichung und bei der zweiten Gruppe weniger als ein Fall pro 100.000 [65]

beschrieben. Die vorliegende Studie unterscheidet sich dahingehend (siehe Tab.17).

Nach fünf Jahren Beobachtungszeit, lag die Nekrosefreiheitsrate der oral Therapierten

mit 43% Nekrosefreiheitsrate wesentlich niedriger als die der intravenös Therapierten

(62%). Anzumerken sind die relativ unausgeglichen Patientenkollektive (n=103 i.v und

n=9 oral) und die wesentlich längere Beobachtungszeit.

Insgesamt wurden während der Studienzeit 28 Nekrosepatienten untersucht. Verglichen

mit den anderen Patienten dieser Studie war die Nekrose-Gruppe mit im Schnitt 67

Jahren die älteste. Die in der vorliegenden Arbeit häufigsten Auslöser für die Entwick-

lung einer BONJ bei insgesamt 28 Erkrankten waren Extraktionen (n=18), Druckstellen

(n=9), Implantatinsertionen und Parodontitistherapien (n jeweils 3). Zu 65% war eine

Zahnextraktion an einem mit BIS therapierten Patienten der Hauptauslöser für eine

BONJ. In der Literatur werden auch vergleichsweise hohe Werte (73% [66]) beschrieben.

Eine österreichische Studie legte bereits dar, dass eine Implantatinsertion während oder

nach einer stattgefundenen Bisphosphonattherapie eine Beschleunigung der Nekrose-

entwicklung bewirkt. Bereits vorhandene und vollständig abgeheilte Implantate und

eine daran anschließende BIS-Therapie weisen kein größeres pathologisches Potenzial

auf [67]. Eine retrospektive Studie von Famili P1 et al. aus dem Jahre 2011 kam zu dem

Ergebnis, dass eine dentale Implantation während oder nach einer oralen Bisphos-

phonattherapie den Implantaterfolg nicht klinisch relevant beeinflusse oder gar zu einer

BONJ führe. 211 Patientinnen wurden mit insgesamt 597 dentalen Implantaten von Ja-

nuar 2008 bis August 2010 versorgt. Kein einzelner Fall wies im Follow-up Symptome

einer BONJ auf. Bei einem Implantat kam es nicht zur Osseointegration und wurde in-

nerhalb eines Jahres ausgetauscht. Somit entsprach die Erfolgsrate dieser Studie von

98,7% den Standarderfolgsraten von Implantationen [68].

Von Bedeutung für die Therapie und des damit verbundenen Aufwandes ist das

Nekrosestadium, mit welchem sich die Patienten vorstellen. Nur knapp 4% stellten sich

im ersten Stadium bei uns vor. Die Mehrheit stellte sich im Stadium zwei und drei vor

(je n=fast 43%). Elf Prozent wurden im Endstadium vorstellig. Dementsprechend

invasiver und aufwendiger ist die Therapie. Diese kann grundsätzlich konservativ oder

chirurgisch erfolgen. Im Universitätsklinikum Erlangen wird bei einer diagnostizierten

BONJ primär chirurgisch therapiert, was sich auch an der in dieser Studie durchgeführ-

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Famili%20P%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23738968

66

ten Therapie widerspiegelt: In 20 Fällen wurde eine Sequesterotomie vorgenommen, bei

16 Patienten wurde eine Antibiose eingeleitet und 15 mal erfolgte ein plastischer

Wundverschluss. In den meisten Fällen wurden mehrere Therapiemöglichkeiten

kombiniert. Ebenso die folgende prospektive Studie von Stockmann et al. P 2010 zeigt

die Überlegenheit der chirurgischen Therapie. Es wurden 50 BONJ-Patienten

untersucht. Bei allen Patienten wurde die betroffene Region mittels Osteotomie und

primärem Wundverschluss unter Allgemeinanästhesie durchgeführt. Im Anschluss

wurden sie alle zwei Monate für ein Jahr nachkontrolliert. Die Erfolgsrate lag nach

einem Jahr bei 89% [69]. Nach 20 Monaten lag die Erfolgsrate noch bei 84,2% (Stock-

man et al. 2014). Die Therapie bestand immer aus der Kombination aus Osteotomie,

primärem Wundverschluss und Antibiose. [70].

Um mögliche Rezidive oder erneute oder erstmalige BONJ möglichst frühzeitig zu

erkennen, wurden die Patienten einem halbjährlichen Follow-up zugeführt. Ziel war es

auch, die Patienten aufzuklären und zu sensibilisieren, sodass sie einerseits bei

scheinbar leichten Symptomen wiedervorstellig wurden und andererseits alle weiteren

Ärzte, insbesondere Zahnärzte über die momentan stattfindende oder in der

Vergangenheit stattgefundene BIS-Therapie zu informieren. Dies muss anhand der

vorliegenden Daten zukünftig weiter ausgebaut werden.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Stockmann%20P%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19609572

67

6 Anhang

6.1 Abbildungsverzeichnis

Abbildung 1. Geschlechtsverteilung............................................................................... 19 Abbildung 2. Alter und Geschlecht ................................................................................ 20 Abbildung 3. Risiken und Erkrankungen ....................................................................... 22 Abbildung 4. Grunderkrankung ...................................................................................... 23 Abbildung 5. Beobachtungszeit ...................................................................................... 27

Abbildung 6. Geschlecht und BIS-Intervall ................................................................... 30

Abbildung 7. Nekrosefreiheit ......................................................................................... 35

Abbildung 8. Alter und Nekrose..................................................................................... 36 Abbildung 9. Geschlecht und Nekrose ........................................................................... 38 Abbildung 10. Zytostatika und Nekrose ......................................................................... 39 Abbildung 11. BIS-Präparate und Nekrose .................................................................... 41

Abbildung 12. BIS-Darreichungsform und Nekrose ...................................................... 42 Abbildung 13. BIS-Intervalle und Nekrose .................................................................... 44

Abbildung 14. Nekrosehäufigkeit................................................................................... 49 Abbildung 15. Nekrose-Auslöser ................................................................................... 53 Abbildung 16. Geschlecht und Auslöser der Nekrose ................................................... 54

Abbildung 17. Nekrosestadium ...................................................................................... 57

68

6.2 Tabellenverzeichnis

Tabelle 1. Geschlecht und Alter ..................................................................................... 20 Tabelle 2. Risiken und Erkrankungen ............................................................................ 21 Tabelle 3. Grunderkrankung, die zur Bisphosphonat-Therapie führte ........................... 22

Tabelle 4. Medikamente ................................................................................................. 24 Tabelle 5. Zytostase und Chemotherapie ....................................................................... 25 Tabelle 6. BIS-Medikationen ......................................................................................... 25 Tabelle 7. BIS-Medikation ............................................................................................. 26 Tabelle 8. Alter und Bisphosphonat-Therapie ................................................................ 28

Tabelle 9. Geschlecht und BIS-Intervall ........................................................................ 29 Tabelle 10. Osteoporose und BIS-Therapie ................................................................... 31 Tabelle 11. Intervall und Grunderkrankung ................................................................... 32

Tabelle 12. Chemotherapie und Einnahmeform der BIS ............................................... 33 Tabelle 13. Nekrosefreiheitsrate ..................................................................................... 35 Tabelle 14. Alter und Nekrosefreiheitsrate seit Beginn der BIS-Therapie..................... 37 Tabelle 15. Geschlecht und Nekrosefreiheitsrate seit Beginn der BIS-Therapie ........... 38

Tabelle 16. Zytostatika und Nekrosefreiheitsrate seit Beginn der BIS-Therapie ........... 40

Tabelle 17. BIS-Präparat und Nekrosefreiheitsrate seit Beginn der BIS-Therapie ........ 41 Tabelle 18. BIS-Darreichungsform und Nekrosefreiheitsrate seit Beginn der BIS-

Therapie .......................................................................................................................... 43

Tabelle 19. BIS-Intervall und Nekrosefreiheitsrate seit Beginn der BIS-Therapie ........ 44 Tabelle 20. Multivariate Statistik nach Cox ................................................................... 45

Tabelle 21. Nekroseprävalenzrate bei Baseline-Untersuchung ...................................... 49 Tabelle 22. Geschlecht und Nekrosestatus bei Baseline ................................................ 50 Tabelle 23. Alter und Nekrosestatus bei Baseline .......................................................... 50

Tabelle 24. Erkrankungen und Nekrosebefund .............................................................. 51 Tabelle 25. Auslöser der Nekrose bei den Nekrosepatienten ......................................... 53

Tabelle 26. Nekrosesymptome bei Baseline-Untersuchung ........................................... 55 Tabelle 27. Nekrosestadium ........................................................................................... 56

Tabelle 28. Nekrosetherapie ........................................................................................... 58 Tabelle 29. Wahrgenommene Follow-Up-Termine ....................................................... 58 Tabelle 30. Befund bei Follow up der Nekrosepatienten ............................................... 59 Tabelle 31. Befund bei Follow up .................................................................................. 60

69

6.3 Abkürzungsverzeichnis

AAOMS American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons

ATP Adenosintriphosphat

BIS Bisphosphonat(e)

BMP bone morphogenetic protein

BONJ Bisphosphonate Related Osteonecrosis of the Jaw

bzw. beziehungsweise

CI Konfidenzintervall, confidence interval

CTLA cytotoxic T-lymphocyte-associated Protein 4

CTX C-terminal Kollagen-Bruchstücke während Knochenresorption von Os-

teoklasten erzeugt

DM Diabetes mellitus

DMF-T D – decayed, M – missing, F – filled, T – teeth

DÖSAK Deutsch-Österreichisch-Schweizerischen Arbeitskreises für Tumoren im

Kiefer- und Gesichtsbereich

fy exakter Test nach Fisher und Yates

HR Hazard Ratio

i.v. intravenös

IgG Immunglobulin G

kw Rangvarianzanalyse nach Kruskal und Wallis

MAV Mund-Antrum-Verbindung

MKG Mund-Kiefer-Gesichtschirurgie

mp Exakter Test nach Mehta und Patel

MW Mittelwert

n Anzahl

n.s. nicht signifikant

NFR Nekrosefreiheitsrate

p(chi) p-Wert der Prediktoren in der mutlivariaten Überlebensstatistik

PA Parodontitis

p-Wert p -value von probability, bei konfirmatorischen Tests: Überschreitungs-

wahrscheinlichkeit, Signifikanzwert; englisch

RANKL Receptor Activator of NF-κB Ligand (Protein aus der Familie der Tu-

mornekrosefaktoren)

ST Standardabweichung

str(β) Streuung des Gewichtes der Prediktoren

Tab. Tabelle

VEGF Vascular Endothelial Growth Factor

WSR Wurzelspitzenresektion

Z.n. Zustand nach

β Gewicht der Prediktoren in der Multivariaten Überlebensstatistik

http://de.wikipedia.org/wiki/NF%CE%BAB

70

7 Danksagung

Mein Dank richtet sich an Herrn Prof. Dr. Dr. Dr. h. c. F. W. Neukam, Klinikdirektor

der Mund- Kiefer- und Gesichtschirurgischen Klinik des Universitätsklinikums

Erlangen für das Interesse und die Durchführung dieser Arbeit.

Herrn Prof. Dr. Dr. E. Nkenke danke ich für die Bereitstellung des Dissertationsthemas.

In besonderem Maße möchte ich Herrn Dr. Dr. Ph. Stockmann meinen Dank

aussprechen, der mit großem Engagement und Interesse dieses Dissertationsprojekt

betreut hat.

Herrn Dr. Dr. T. Schlittenbauer danke ich für die freundschaftliche Betreuung und die

sehr gute Zusammenarbeit.

Ich möchte mich bei allen Patienten bedanken, welche trotz ihres zum Teil erheblich

eingeschränkten gesundheitlichen Befindens an den Untersuchungen teilgenommen und

somit die vorliegende Arbeit ermöglicht haben.

Ganz besonders danke ich meinen Eltern. Ohne sie wäre diese Arbeit nicht möglich

gewesen.

71

8 Lebenslauf

Angaben zur Person

Name, Vorname Müller, Ricarda

Anschrift Alfred-Kästner-Straße 52, 04275 Leipzig

Geburtsdatum 29.07.1987

Geburtsort Leipzig

Familienstand ledig

Beruf Zahnärztin

Ausbildung und Studium

08.2000- 06.2006 Agricolagymnasium Hohenmölsen

Allgemeine Hochschulreife

10.2006 - 06.2013 Friedrich-Alexander-Universität Erlangen - Nürnberg

Studium der Zahnmedizin Naturwissenschaftliche Vorprüfung

Zahnärztliche Vorprüfung

Staatsexamen

Berufsausübung

Seit 11.2014 Vorbereitungsassistentin in Leipzig

Praxis Dipl. Stom. Birgit Treiber

07/08.2014 Auslandseinsatz mit Zahnärzte ohne Grenzen, Mongolei

72

9 Erklärung

Eidesstattliche Erklärung

Hiermit erkläre ich, Ricarda Müller, dass ich die vorgelegte Dissertation mit dem Titel

„Epidemiologische Datenerhebung von bisphosphonat-assoziierten Kiefernekrosen im

Patientengut der Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgischen Klinik am Universitätskli-

nikum Erlangen“ selbstständig angefertigt habe.

Es wurden nur die in der Arbeit ausdrücklich benannten Quellen und Hilfsmittel be-

nutzt.

Die Arbeit hat in gleicher oder ähnlicher Form noch keiner anderen Prüfungsbehörde

vorgelegen.

_______________ __________________

Datum Unterschrift

73

10 Literaturverzeichnis

1. Marx RE 2003 Pamidronate (Aredia) and zoledronate (Zometa) induced avascu-

lar necrosis of the jaws: a growing epidemic. J Oral Maxillofac Surg 61(9):1115-

7.

2. AAOMS 2007 American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons posi-

tion paper on bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws. J Oral Maxillo-

fac Surg 65(3):369-76.

3. Khosla S, Burr D, Cauley J, Dempster DW, Ebeling PR, Felsenberg D, Gagel

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