Discussie is de kern van wetenschap - Crisislab3 Abstract Deze methodologische review van drie...

1

Discussie is de kern van wetenschap Een meta-review van drie Gezondheidsraad-adviezen als reactie op de publicatie van het advies blootstelling aan stoffen bij ijzer- en staalgieten

Ira Helsloot Jaap Hanekamp

2

AuteursIraHelsloot(CrisislabenRadboudUniversiteitNijmegen)JaapC.Hanekamp(UniversityCollegeRooseveltenUniversityofMassachusettsAmherst,USA)Augustus2020CrisislabisdeonderzoeksgroepdiehetonderzoekvandeleeropdrachtBesturenvanVeiligheidvandeRadboudUniversiteitNijmegenondersteunt.DedoelstellingvanCrisislabisdeontwikkelingenverspreidingvankennisophetdomeinvancrisisbeheersingenveiligheidszorg.VoorCrisislabiseenkernactiviteithetverrichtenvanempirischgefundeerdonderzoekophetveiligheidsdomein,omdatmomenteelfeitenvaakontbrekenbijbeleidsvormingendiscussiesophetterreinvanhetbesturenvanveiligheid.Opbasisvanditonderzoekadviserenweoverhedenenbedrijvenomtotredelijkenproportioneelveiligheidsbeleidtekomen.Deoefeningenentrainingendiewijverzorgenzijngerichtophetrealistischlerenomgaanmetcrisismechanismenenmetdeveerkrachtigesamenleving.CrisislabDashorsterweg13927CNRenswoudewww.crisislab.nl

3

Abstract DezemethodologischereviewvandrierecenteadviezenvandeGezondheidsraadlaatziendatdeGezondheidsraadzichindezeadviezenniethoudtaanhaareigenleidraadvoordeclassificatievancarcinogenestoffen(2010),zichniethoudtaanalgemenewetenschappelijkenormenvoorgoedonderzoekenresultatennietopeentransparantewijzeenindejuistecontextpresenteertwaarmeeeenafgewogenbestuurlijkbesluiternstigwordtbemoeilijkt.Samenvattend:• Integenspraakmetdeeigenleidraadisonduidelijkopwatvoorgrondenonderzoeken

wordengeselecteerdalsbasisvoordeGezondheidsraadsadviezenenwordtteweinigrekeninggehoudenmetconfoundingfactorswaarvanrokendebelangrijksteis.

• Integenspraakmetdegangbarewetenschappelijkepraktijkisbijvoorbeelddeafwezigheidvaneengevoeligheidsanalyseenhetgebruikvanlifetablesbijhetbepalenvanhetrisicovanblootstellingaaneenstofenhetgebruikvancorrelatiealsbewijsvoorcausaliteit.

• TenslotteisdeGezondheidsraad,conformhaareigenleidraad,bewustconservatiefinhaarschattingenvanheteffectvanblootstellingaanstoffenhetgeendewaardevandeadviezenvoordepraktijksterkvermindert.

4

1. Inleiding DeGezondheidsraad(GR)adviseertoverdeclassificatieennormeringvandeblootstellingaangevaarlijkestoffen.MeerpreciesgeeftdeGezondheidsraadeenadviesaanhetministerievanSocialeZakenenWerkgelegenheid(SZW)enaande(subcommissieGrenswaardenstoffenopdewerkplekvande)SociaalEconomischeRaad(SER).DeSERadviseertvervolgensookdeministervanSZW.DepraktijkisdathetadviesvandeGRnietmeerterdiscussiestaatendeinhoudelijkebasisisvoordebelangrijkebesluitvormingoverdeomgangmetdeblootstellingaangevaarlijkestoffen.DitlegteenzwareverantwoordelijkheidbijdeGRvoordewetenschappelijkeprecisieenbruikbaarheidvoorbestuurlijkebesluitvormingvanhaaradviezen.OverdekwaliteitvandeadviezenvandeGRbestaatechtertwijfelbijverschillendedeskundigendieinhoudelijkhebbengereageerdopdiverseconceptadviezenvandeGRzonderdatdittoteenvoorheninhoudelijke,begrijpelijkentoetsbaarantwoordheeftgeleid.1Ookdeauteursvandezemeta-reviewisdat‘overkomen’:hetantwoordvandeGRopeenreviewdoorCrisislabvanhetconceptadviesoverdeblootstellingaanstoffenbijijzer-enstaalgieterijenisindecontextvanhetwetenschappelijkdiscoursonbegrijpelijk.2Watonsechtervooralverontrustmaarookagiteert,isdestellingnamevandeGR:

Erzalgeengedachtewisselingoverstandpuntenplaatsvinden.DeGezondheidsraadwilelkeschijnvoorkomendatbelanghebbenden–opnietwetenschappelijkegronden–invloedkunnenuitoefenenopdetotstandkomingvanhetadvies.3

MetdezepositiesluitdeGRzichafvoorwatfundamenteelwetenschappelijkis:eenopendiscoursoverfeitenkwesties,analyse(methoden),theorievormingenconclusies.TevensdiskwalificeertdeGRdaarmeehaareigenwerkomdatinhoudelijkereflectievanbuitenafnietwordtgehonoreerd.Omwelaanditwetenschappelijkediscoursbijtedragen,hebbendeauteursdaaromeenmethodologischereviewuitgevoerdvandrierecenterapporten(adviezen)vandeGezondheidsraadoverdeblootstellingaanstoffen:• BlootstellingaanchroomCrVI,nr.2016/13,• Dieselmotoremissie,nr.2019/02en

1VijfgesprekkenmetanderewetenschappelijkereviewersvanGezondheidsraadadviezen.Hetismogelijkveelzeggenddatniemandmetnaamgenoemdwilworden.2Dezereviewvanhetconceptadviesoverdeblootstellingaanstoffenbijijzer-enstaalgieterijenisuitgevoerdopverzoekvanenmetsubsidieringdoordeKoninklijkeMetaalunie.3ReactieGezondheidsraadopo.a.commentaarCrisislab,d.d.20februari2020.

5

• Emissiesvanijzer-enstaalgieten(Occupationalexposureduringironandsteelfounding-Evaluationofthecarcinogenicityandgenotoxicity),nr.2020/02.

OminzichttekrijgenindemethodischeaanpakvandeGRtoetsenwijdeaanpakvandeGRaande(meestrecente)wetenschappelijkeinzichtenover(deeffectenvan)blootstellingaanstoffen.Devraagoverdekwaliteitvanbewijsvoeringvoordecausalerelatietussenblootstellingenziektebijblootgesteldenstaatdaarbijcentraal.Hetgebruikvanadequatestatistischemethodeninbijvoorbeeldepidemiologischestudiesisdaarvaneenbelangrijkonderdeel.LeeswijzerIndezereviewgaanweopdevolgendeterugkerendeproblematischeaspectenindiewijgeïdentificeerdhebbenindedrieadviezenvandeGR:• DeGRhoudtzichnietaanhaareigenLeidraadclassificatiecarcinogenestoffenuit

2010,zoalshetfeitdatonvoldoendeaandachtwordtgeschonkenaanconfoundingfactorszoalsroken.

• DeGRhoudtzichnietaanalgemeengeldendewetenschappelijkenormenvoorgoedonderzoek,zoalshetfeitdatdeGRcorrelatieals(deel)bewijsvoorcausaliteitbeschouwt.

• DeGRpresenteertresultatennietineentransparantevormenindejuistecontextzodateenafgewogenbestuurlijkbesluitkanwordengenomen.

WijzullenindezereviewvooralvoorbeeldenuithetBlootstellingaanChroomCrVI-adviesgebruikenterillustratievanonzepunten.Ditheefttweeredenen:hetDieselmotoremissie-adviesis(terecht)terzijdegelegddoordeSERalsnietproportioneelenuitvoerbaar(wekomendaarnogopterug)envoorhetadviesoverijzer-enstaalgietengeldtdatweeenuitgebreiderereviewalsbijlagehebbenopgenomeninvergelijkingmetdekortereviewsvandetweeandereadviezen.

6

2. De GR volgt de eigen leidraad niet consequent

DeGRheeftin2010eenLeidraadclassificatiecarcinogenestoffenuitgebrachtwaarindemethodiekvanbeoordelingeneenaantalkwaliteitscriteriavoortegebruikenliteratuurzijnsamengebracht.4ZoschrijftdeGR:

Voldoendebewijsvoorcarcinogeniteit.Erwordteencausalerelatieverwachttussenblootstellingaaneenagensenhetontstaanvankanker.Ofwel,eriseenpositieveassociatievastgesteldinmeerdaneenhumanestudietussenblootstellingenkankerwaarbijtoeval,biasenconfoundingredelijkerwijszijnuitgesloten.

IndezelfdeleidraadwordtinbijlageH1dekwaliteitscriteriavoorcohortonderzoekgegeven:

a. Isereenduidelijkespecifiekeapriorihypotheseonderzocht?b. Ishetsamenstellenvandeblootgesteldegroepzodaniggedaandathetcohortaanhetbegin

vanfollow-upquaziektekansenvergelijkbaarmagwordenverondersteldmetdereferentiegroep?Dus,zoudenbeidegroepeneenzelfdekankerincidentiepatroonvertonenalsdeteonderzoekenstofnietkankerverwekkendzouzijn(hethealthy-workereffectisgeenredentotafwijzing)?

c. Isdeziektestatusopeenvergelijkbarewijzevastgesteldvoorwatbetreftdeblootgesteldegroependereferentiegroep?

d. Isdevolledigheidenwijzewaaropdefollow-upisuitgevoerdbetrouwbaar?e. Isdestatistischeanalyseadequaat,waarbijvoorleeftijdsverschillen,duurenperiodevan

follow-upisgecorrigeerd?f. Isdeinvloedvanverstorendevariabelen,dieinstaatzoudenzijndewaargenomen

verhogingingezondheidseffectenteveroorzaken,opadequatewijzeondercontrolegebracht?

Aancriteriaa,b,c,denemoetaltijdzijnvoldaan.Voorcriteriumfgeldtdatalsersubstantiëlegedocumenteerdeco-expositieisaaneenstofdieeenzelfdetypecarcinogeeneffectheeft,aannemelijkdienttewordengemaaktdatdezeco-expositienietdeoorzaakvanhetwaargenomeneffectis.

WijconstaterendatingeenvandedriegereviewdeadviezendeGRconsequentoverdezekwaliteitscriteriarapporteertoverdecohortonderzoekendiezijalsbasiszietvoorhaaroordeel.

4Wijhebbenserieuzekritiekopdeleidraadzelf(ziehoofdstuk4)maarindithoofdstukkijkenwe‘slechts’ofdeGRtenminstezelfhaareigenleidraadvolgt.

7

VooreenvandebelangrijksteconfoundingfactorswaardeGRdusrekeningmeemoethoudenvolgenshaareigenleidraad,datishetaspectroken,hebbenwijdeonderliggendeliteratuurzelfbeschouwd.Onzeconclusie(ziedebijlagenvanditrapport)isdathiermeezekernietconsequentgoedisomgegaanindieonderliggendeliteratuur.SommigevandeauteursvandeartikelendiedoordeGRgeciteerdwordenmeldenditookzelfmaartochheeftdeGRhieropzijnbeurtgeenmeldingvangemaakt.AlsvoorbeeldnemenwehetBlootstellingaanChroomCrVI-adviesvandeGR.Inditadviesisdeonderstaandepassageoppagina22deenigeuitlegvandeGRwaaromdegebruikteliteratuurde‘juiste’zouzijn:

Dezeviercohortenhebbenbetrekkingopwerknemersindechromaatproductie,lateneenverhoogdrisicooplongkankerzien(metuitzonderingvandestudievanLuippoldetal.(2005)),sluitenrokenalsoorzaakvanlongkankeruitengrijpenterugopgoedgedocumenteerdeblootstellingsgegevens.5

WatdeGRhierdoetisopschrijvendatzijzichaansluitbijdekeuzevanSeidleretal.inhunoverzichtsartikeluit2013.6EveneensneemtdeGRhetartikelvanSeidleretal.alsenigebronvoorhunadvies,datwilzeggendatdeGRrechtstreeksdeuitkomstenvanSeidleretal.overneemtzondereenzichtbareeigencontroledaarvan.BijzonderisdandatSeidleretal.zelfwelkanttekeningenmakenbijdevijfstudiesdiezijselecterenvoorhunberekeningen(endieeigenlijkoptweedatasetsvanplantsinBaltimoreenPainegebaseerdzijn).ZoschrijvenzijoverdedatasetvanPaine:‘Smokingstatuswasonlyknownforaminorityofthestudypopulation’.VoordeBaltimoredatasetgeldtvolgensSeidleretal.dat‘Smokingstatus(yes/no)atthebeginningofemploymentwasknownforover90%ofthestudysubjects’.Omdatrokeneenveelsterkereinvloedheeftopdeincidentievanlongkankerdanblootstellingaanchroom6hebbenkeuzesoverhetrookgedragvandebetrokkenwerknemerseenzeergroteinvloedopdeuitkomstenvandeberekeningen.NochinhetadviesvandeGR,nochinSeidleretal,nochindeonderliggendestudiestreffenwedaaropz’nminsteen(gevoeligheids)analysevanaan.

5Luippold,R.S.,Mundt,K.A.,Dell,L.D.,&Birk,T.(2005).Low-levelhexavalentchromiumexposureandrateofmortalityamongUSchromateproductionemployees.Journalofoccupationalandenvironmentalmedicine,47(4),381-385.6A.Seidler,S.Jähnichen,J.Hegewald,A.Fishta,O.Krug,L.Rüter,C.Strik,E.Hallier&S.Straube(2013).Systematicreviewandquantificationofrespiratorycancerriskforoccupationalexposuretohexavalentchromium.IntArchOccupEnvironHealth86:943–955.

8

3. De GR wijkt af van goed wetenschappelijk gebruik

Erzijnenkelebreedaanvaardewetenschappelijkeuitgangspuntenvooronderzoekdatmoetleidentotrisicoschattingvanstoffendieverdachtwordenvaneencarcinogeeneffect.DezezijnbijvoorbeeldsamengevatineenartikelvanGoldbohmetal.uit2006waaraaneengedurendejarenvooraanstaandlidvandeGRheeftmeegeschreven:7

‘Itisgenerallyrecognizedthathuman,epidemiologicaldata,ifavailable,arepreferredasthestartingpointforquantitativeriskanalysisabovetheuseofdatafromanimalstudies.Althoughmethodstoobtainproperriskestimatesfromepidemiologicaldataareavailable,severalimpedimentspreventtheirwidespreadapplication.Theseimpedimentsincludeunfamiliaritywithepidemiologicalmethodsandthelackofastructuredandtransparentapproach.Wedescribedaframeworktoconductquantitativecancerriskassessmentbasedonepidemiologicalstudiesinastructured,transparent,andreproduciblemanner.Importantfeaturesoftheprocessincludeaweight-of-the-evidenceapproach,estimationoftheoptimalexposure-riskfunctionbyfittingaregressionmodeltotheepidemiologicaldata,estimationofuncertaintyintroducedbypotentialbiasesandmissinginformationintheepidemiologicalstudies,andcalculationofexcesslifetimeriskthroughalifetabletotakeintoaccountcompetingrisks.Sensitivityanalysesareausefultooltoobtaininsightintotheimpactofassumptionsmadeandthevariabilityoftheunderlyingdata.Theframeworkissufficientlyflexibletoallowmanytypesofdata,rangingfrompublished,sometimesincompletedatatodetailedindividualdata,whilemaintaininganoptimalresult,i.e.,astate-of-the-artriskestimatewithconfidenceintervals,basedonallavailableevidenceofsufficientquality.’

Cruciaalelementvoorelkwetenschappelijkrisicoadvies,ofhetnuoverdeblootstellingaanstoffenofhetinstortingsrisicodoorgeïnduceerdeaardbevingengaat,isreproduceerbaarheiddoorhethanterenvaneenwelbeschrevenanalysekadereneengevoeligheidsanalyse.IndiezinkanhetbovenstaandecitaatooknietverbazenmaarishetdesteopvallenderdatdeGRindedriebeschouwdeadviezendezeaanpakniethanteert.WemerkenopdathetgenoemdeGoldbohmetal.artikelzelfalhetbeschrevenframeworktoepastophetBlootstellingaanChroomCrVI-advieszodatdeGRdatookhadkunnendoenofovernemen.Hetartikelbenoemteenaantalonzekerheden(zoalsdeomgangmetdeconfoundingfactorrokendateenordegrootteverschilindeuitkomstenkanuitmaken)envraagtomnaderonderzoeknaardeonzekerhedenindediversestappenindemethode.

7Goldbohm,R.A.,TielemansE.L.,Heederik,D.,Rubingh,C.M.,Dekkers,S.,WillemsM.I.,&KroeseE.D.(2006).Riskestimationforcarcinogensbasedonepidemiologicaldata:Astructuredapproach,illustratedbyanexampleonchromium.RegulatoryToxicologyandPharmacology,44(3):294–310.

9

HetGR-rapportverwijstwelnaarhetGoldbohmetal.artikelineenoverzichtstabel8maarzegtnietsoverdegeïdentificeerdeonzekerheden.Datdevraagnaargevoeligheidsanalysescruciaalisvooreenwetenschappelijkvalideadviesopbasisvandeberekenderisico’sisvooriedereenzichtbaarinbijvoorbeeldonderstaanddiagram(figuur1)uitheteerderaangehaaldeartikelvanSeidleretal.:

Figuur1:voorbeeldgevoeligheidsanalyseuitSeidleretal.Dezefiguurlaatineenoogopslagziendatdeonzekerhedeninderisicoberekeningpergroepvanaaneenbepaaldeconcentratieblootgesteldewerknemers(zeer)grootis.Deaannamedatblootstellingversusrisicodevormvaneenrechtelijnzouhebbenleidttoteenrisiconorm.Bedenkdatderechtelijn,hettoegepaste(gefitte)model,‘nietgebeurd’is;dedata‘zijngebeurd’.HetvoorbeeldistyperendvooreencruciaalprobleemvoordekwaliteitvandeGR-bewijsvoeringvoordecausalerelatietussenblootstellingenziektebijblootgestelden.EpidemiologischestudieswaaropdeGRhaaradviezenbaseertkunnenperdefinitiegeencausaleverbandenleggentussenblootstellingniveausenmorbiditeit/mortaliteit;alleencorrelatieskunnenzichtbaarwordengemaakt.Indeadviezenwordtdevermeendesterktevancorrelatiesmeteenbepaaldesignificantie(p-waarde)gerapporteerd.Echter,gevondensignificanties(hetvindenvanbepaaldep-waardenkleinerdaneenvantevorengekozenwaarde,meestal0,05)zeggennietsoverhetwelofnietwaarzijnvanwelkehypothesedanook.

8Deoverzichtstabellaatziendatdeuitkomstvandemeesterisico-inschattingenvoorchroom6opelkaarlijken.Ditkannatuurlijknietergverbazenomdatdezelfde4-6bronartikelengebruiktwordendieinessentieopdetweeAmerikaanseeneenDuitsedatasetgebaseerdzijn.

Exclusion of biomonitoring data of urinary chromium

In our systematic review, it had been defined a priori thatonly studies based on measurements of air Cr(VI) con-

centrations were to be included. Therefore, a study by Birket al. (2006) was not included in our derivation of an

exposure-risk relationship because of the lack of direct

measurements of the exposure to Cr(VI) in the air in thatstudy, instead, presumed exposure to Cr(VI) was calculated

from biomonitoring data of urinary chromium. Measure-

ments of urinary chromium, however, suffer from thedisadvantage that it is not possible to distinguish between

Cr(VI) and Cr(III) exposure. Cr(VI) undergoes reduction

after entering the human organism and urinary chromiumcan be detected only as Cr(III), regardless of whether it

originally derived from Cr(VI) or Cr(III). This limitation is

acknowledged by Birk and colleagues. Other work

underlines the drawbacks of using urinary chromium as a

surrogate for occupational Cr(VI) exposure. Bukowski

et al. (1991) described that, for example, exercise, con-sumption of beer, and diabetic status had significant effects

on urinary chromium levels. A relationship between Cr(VI)

exposure and cancer risk therefore cannot be confidentlyderived from the data presented by Birk et al. (2006).

Possible reasons for different relative risks derived

from the Baltimore and Painesville cohorts

There were remarkable differences in relative risk esti-

mates between the three publications examined (see

Figs. 3, 4, 5) with the highest values for the Gibb study andthe lowest values for the study by Crump et al. (2003).

Comparing the relative risks derived from the studies of the

Baltimore cohort (Gibb et al. 2000; Park et al. 2004), thedifferent values of relative risks were likely due to the

different exposure categories assigned in the papers. In

Gibb et al. (2000) (Fig. 3), the observed deaths were rel-atively evenly distributed among the exposure categories,

resulting in increased SMRs at low levels of Cr(VI)

exposure for the cohort. By contrast, Park et al. (2004)assigned a majority of the observed deaths to the lowest

exposure category. Additionally, they subdivided the

exposures into five categories, with a small number ofperson-years in the highest exposure category. The broad

lowest exposure category resulted in a slower rise of the

SMRs with increasing Cr(VI) exposure. An effect on theexposure-risk relationship can be expected when the choice

of cut-points differs (Steenland and Deddens 2004).

Comparing the analyses on the Baltimore cohort withthose on the Painesville cohort, the following study char-

acteristics might explain the different exposure ranges:

Firstly, the Baltimore cohort included short-term employ-ees (having worked fewer than 90 days at the plant),

thereby increasing the number of subjects with low

Table 4 Excess lung cancer risks at 1 lg/m3 workplace Cr(VI) concentration for the male German population* applying the conditional or life-table methods

Cr(VI)(lg/m3)

Cumulativelifetime exposure(40 work years)

Method Up to age Cump et al. (2003)and Park et al.(2004)

Crumpet al.(2003)

Parket al.(2004)

Gibbet al.(2000)

Cr(VI)-years b = 1.75 b = 0.68 b = 2.82 b = 4.52

1 40 lg/m3 9 years Conditional (backgroundmortality = 41/1,000)

74 2.9 1.1 4.6 7.4

1 40 lg/m3 9 years Life-table 74 2.3 0.9 3.7 5.9



1 40 lg/m3 9 years Conditional (backgroundincidence = 70/1,000)

No agerestriction$

4.9 1.9 7.9 12.7

* Assuming a lung cancer mortality up to age 74 of 41/1,000$ Assuming a lifetime risk of incident lung cancer of 7 %

Fig. 5 Cumulative Cr(VI) exposure and standardized mortality rate(SMR) based on the data from Crump et al. (2003). Linear regressionwas performed weighted by person-years. SMRs are illustrated withconfidence intervals (95 % CI). The size of the symbol is proportionalto the number of person-years within the respective categories

Int Arch Occup Environ Health (2013) 86:943–955 951

123

10

Hetonjuistegebruikvansignificantiealsbewijsvoorcausaliteitisstatisticialjareneendoorninhetoog.Destatistischegemeenschaphamertersindsjaarendagopdattoetsenopsignificantieonbruikbaarisvoorhetwelofnietbewezenachtenvaneenbepaaldehypothese.In2016kwamdezeergernistotuitbarstingindeASA'sStatementonp-Values:Context,Process,andPurposevandeAmericanStatisticalAssociationuit2016(metalbijna3.000citaties).Dezelaatgeenonduidelijkheidbestaanoverdebeperktewaardevandep-waardevoorhetaantonenvancausiliteit:‘Ap-valuedoesnotprovideagoodmeasureofevidenceregardingamodelorhypothesis.’Endus‘Scientificconclusionsandbusinessorpolicydecisionsshouldnotbebasedonlyonwhetherap-valuepassesaspecificthreshold.’9ZoalsHurlbertetal.(2019)opmerken:10

Thereisnowwideagreementamongmanystatisticianswhohavestudiedtheissuethatforreportingofstatisticaltestsyieldingp-valuesitisillogicalandinappropriatetodichotomizethep-scaleanddescriberesultsas“significant”and“nonsignificant.”Authorsarestronglydiscouragedfromcontinuingthisneverjustifiedpracticethatoriginatedfromconfusionsintheearlyhistoryofmodernstatistics.

BovenstaandeheeftevidentverstrekkendeconsequentiesvoorhetgebruikdoordeGRvanepidemiologischestudiesvoorhetafleidenvangezondheidsstandaarden.Erisveelmeerargumentatienodigdaneensimpeletoetsopsignificantieomtoteenadviestekomen(metvergaandemaatschappelijkegevolgen).SpecifiekvoorhetBlootstellingaanChroomCrVI-advieswijzenweopeenanderbekendstatistischprobleemdatSeidleretal.signalerenals‘remarkable’maarzonderstatistischeduiding:Gibbetal.enParketal.bestuderendezelfdeBaltimore-datasetmaarkomentotverschillendeconclusiesomdatGibbetal.dewerknemersin4groepenonderverdelenenParketal.dezelfdewerknemersin5groepen.1112Deduidinghierzoumoetenzijn,alsonderdeelvaneengevoeligheidsanalyse,datalsdekeuzevanhetaantalsubgroepenzo’ngroteinvloedheeftopderesultaten,datdaarmeedeuitgevoerdestatistischeanalysenietstabielgenoegisomdefinitieveconclusiesaanteverbinden.HetverweervandeGRinhaarreactieopeenkortereversievanbovenstaandcommentaarvanCrisislab(weverwezennaareenboekvanBriggshierover13)ophetconceptadviesEmissiesvanijzer-enstaalgietenisdatdezehandelingswijzeconforma)deBradford-Hillprincipeszijndieeengangbareepidemiologischepraktijkzoudenzijnenb)volgensdeGloballyHarmonizedSystemcriteria(GHS)zouzijn:

9WassersteinR.L.(2016).ASAStatementonStatisticalSignificanceandP-Values.TheAmericanStatistican,70(2),129-133.10Hurlbert,S.H.,Levine,R.A.,&Utts,J.(2019).Coupdegrâceforatougholdbull:“Statisticallysignificant”expires.TheAmericanStatistician,73(sup1),352-357.11Gibb,H.J.,Lees,P.S.,Pinsky,P.F.,&Rooney,B.C.(2000).Lungcanceramongworkersinchromiumchemicalproduction.Americanjournalofindustrialmedicine,38(2),115-126.12HiermoetParketal.maardiekaniknietvinden13Briggs,W.(2016).Uncertainty–Thesoulofmodelling,probabilityandstatistics.Springer,Switzerland.

11

Proofofcausation.ConcerningthebookbyBriggs,theSubcommitteereferstothewidelyusedBradford-Hillcriteriaforcausationinestablishingepidemiologicalevidenceofapotentialcausalrelationship.Inaddition,themoreobservationalstudiesshowanassociation,themorelikelythatthereisacausalrelationship.Insteadofusingtheterm‘potentialcausalrelationship’,theSubcommitteepreferstheuseoftheterm‘association’.Whenthereisevidenceforastrongassociation,accordingtotheGloballyHarmonizedSystemcriteria,thesubstanceorinthiscasetheemission,shouldbeclassifiedas‘knowntobecarcinogenictohumans’.Bron: ReactieGRopcommentaarCrisislabopconceptadviesEmissiesvanijzer-enstaalgieten.

Hetverweervindenwijopbeidepuntenronduitzwak.HetberoepopdeBradford-Hillcriteria–In1965heeftdeEngelsestatisticusAustinBradfordHillnegencriteriavoorgesteldomtebepalenofepidemiologischedataopeencausalerelatietussenoorzaakengevolgduiden.14Hijgebruiktedezecriteriaomheteffectvanrokenoplongkankervasttestellen.DelijstvannegencriteriavanBradford-Hilluit1965:

• Strength(effectsize):Asmallassociationdoesnotmeanthatthereisnotacausaleffect,thoughthelargertheassociation,themorelikelythatitiscausal.

• Consistency(reproducibility):Consistentfindingsobservedbydifferentpersonsindifferentplaceswithdifferentsamplesstrengthensthelikelihoodofaneffect.

• Specificity:Causationislikelyifthereisaveryspecificpopulationataspecificsiteanddiseasewithnootherlikelyexplanation.Themorespecificanassociationbetweenafactorandaneffectis,thebiggertheprobabilityofacausalrelationship

• Temporality:Theeffecthastooccurafterthecause(andifthereisanexpecteddelaybetweenthecauseandexpectedeffect,thentheeffectmustoccurafterthatdelay).

• Biologicalgradient(dose-responserelationship):Greaterexposureshouldgenerallyleadtogreaterincidenceoftheeffect.

• Plausibility:Aplausiblemechanismbetweencauseandeffectishelpful.• Coherence:Coherencebetweenepidemiologicalandlaboratoryfindingsincreasesthe

likelihoodofaneffect.• Experiment:Ideallythereshouldbeexperimentalevidence.• Analogy:Theuseofanalogiesorsimilaritiesbetweentheobservedassociationandany

otherassociations.

14Hill,A.B.(1965).TheEnvironmentandDisease:AssociationorCausation?ProceedingsoftheRoyalSocietyofMedicine.58(5):295–300.

12

Hetdebatoverdealdannietcausalerelatietussendataenwerkelijkheidheeftechternietstilgestaansinds1965.AlsindsdecenniaisbinnendeepidemiologieonderkenddatdeBradford-Hillcriterianietvoldoenomcausaliteitmetvoldoendezekerheidaantetonen.15OverigensfaalthetberoepopdeBrandford-HillcriteriadoordeGRomdatzijnergensinhaarrapportdezecriterianavolgbaartoepast.HetberoepophetGHS–OpgemerktmoetwordendatdebijlageGHSwaarindewijzevanhazardassessmentexplicietwordtbeschrevenalsnietverplichtendzodatdeeigenverantwoordelijkheidvoordeGRovereindblijftstaanendatookdeGHSalleenspreektinkwalitatievetermenals‘voldoende’.

Bron: Non-mandatoryAppendixFPartAforfurtherguidanceregardinghazardclassificationforcarcinogenicity.

InteressantindatverbandisoverigensdatdeGHSzelfspreektovereenaantoonbaarcausaalverbandwanneerhetgaatomvoldoendebewijsvoorcarcinogeniteit:

15Ziebijvoorbeeld:Schünemann,H.,Hill,S.,Guyatt,G.etal.(2011).TheGRADEapproachandBradfordHill'scriteriaforcausation.JournalofEpidemiology&CommunityHealth.65(5):392–95;Höfler,M.(2005).TheBradfordHillconsiderationsoncausality:acounterfactualperspective?EmergingThemesinEpidemiology.2(1),1-9;Howick,J.,Glasziou,P.,&Aronson,J.K.(2009).Theevolutionofevidencehierarchies:whatcanBradfordHill's'guidelinesforcausation'contribute?JournaloftheRoyalSocietyofMedicine.102(5);Glass,T.A.,Goodman,S.N.,Hernán,M.A.,&Samet,J.M.(2013).Causalinferenceinpublichealth.AnnualReviewofPublicHealth.34:Potischman,N,.&Weed,D.L.(1999).Causalcriteriainnutritionalepidemiology.AmericanJournalofClinicalNutrition.69(6):1309S–14S;Phillips,C.V.,&Goodman.K.J.(2006).Causalcriteriaandcounterfactuals;nothingmore(orless)thanscientificcommonsense.EmergingThemesinEpidemiology.3.(1):1-7.

13

Bron: Non-mandatoryAppendixFPartAforfurtherguidanceregardinghazardclassificationforcarcinogenicity.

Kortom,deGRmoetnogsteedszelfvolgensdemeestrecentewetenschappelijkeinzichtenkunnenuitleggenwanneerzijepidemiologischestudiesvanvoldoendekwaliteitachtomalsbasisvoorhaareigeninschattingtedienendatereencausaalverbandzoukunnenwordenverwacht.Ditallesstaatnoglosvanhetfeitdathazardassessmentsalszodanigwetenschappelijkachterhaaldzijn.DeGRreptdaarovermetgeenwoord.Eenpotentieelgevaargeeftgeenenkeluitsluitseloverhetdaadwerkelijkrisicovanhetspecifiekeagens.Onderdehazardsystematiekvallenbananenschillenindezelfdecategoriealsauto’s.Beidekunnenleidentotongelukkenenletsel,maarhetrisicodaaropisforsverschillend.Bananenschillenzullenzeldenleidentot(ernstig)letselbijpersonen,terwijlalsgevolgvanauto-ongelukkenjaarlijksveledodenzijntebetreuren.ZoalsBoobisetal.(2016)opmerken:16

TheEUinitsClassificationandLabellingGuidelines(ECHA,2012)hasimplementedtheUNGHScategorizationsystemwhichisverysimilarusingstrengthofevidenceinvolvingonlytheenumerationoftumorsinhumanandanimalstudiesanddeterminationoftheirlevelofstatisticalsignificance.[…]Thusasystemsetuphalfacenturyagobasedonanoverlysimplisticconceptasaninitialattempttoaddressthediseaseburdenofcancerhasfounditswayintoclassificationschemesforchemicalsandalsointosomedownstreamriskmanagementpro-cesses.[…]Thepressuretoreplaceachemicalwhichhadbeenidentifiedasapotentialhumancarcinogenwasimmense,evenonthebasisofanimalstudies,andtheveryactofcategorizingachemicalinthiswayleadstoastigmawhichwouldoftenresultinmajorchangesinitsuse,includingwithdrawal,whereasrisk-basedassessmentsshowthatthereisreasonablecertaintynoharmwillresultfromitsuse.

16Boobis,A.R.,Cohen,S.M.,Dellarco,V.L.,Doe,J.E.,Fenner-Crisp,P.A.,Moretto,A.,...&Wolf,D.C.(2016).Classificationschemesforcarcinogenicitybasedonhazard-identificationhavebecomeoutmodedandserveneithersciencenorsociety.RegulatoryToxicologyandPharmacology,82,158-166.

14

4. Adviezen moeten proportionele bestuurlijke besluitvorming faciliteren

‘Goed’overheidsveiligheidsbeleidkenmerktzichdooreenproportionele,integraleblikzoheeftderegeringmeerdermalenbetoogd.Nieuwveiligheidsbeleidmoetgebaseerdzijnopeenafwegingtussendemaatschappelijkekostenenbatenvanbeleid.17Datgeldtdusookvooroverheidsbeleidophetgebiedvanbeschermingvanwerkendentegenblootstellingaanstoffen.Berekeningvandekostenvanarbeidsomstandighedenbeleidisingewikkelderdansimpelwegdekostenvanmaatregelentegendeblootstellingaanstoffen.Zomoetwordenmeegewogendathetüberhaupthebbenvaneenbaaneenenormebaatis.Zekervoorlageropgeleidemensenscheelthetstatistischzomaareentientalgezondelevensjarenwanneermenwerkheeft.Berekeningvandebatenvanstoffenbeleidisechterzomogelijknogcomplexeromdatwenogbeperktzichthebbenopdegezondheidsschadevanveelstoffen.Waareroverderisico’svanblootstellingaanhogeconcentratiesvanveelstoffengeendiscussiebestaat,bestaatdiediscussiewelalshetgaatomomvang,aardendealdannietcumulatieveeffectenvanblootstellingaankleinehoeveelhedenvanstoffen.Dezewordentheoretischbepaaldopbasisvanmodelmatigeaannamesenkeuzes.Dewetenschappelijkeopgaveisomdemaatschappelijkekosten-batenanalyse,inclusiefalleonzekerheden,zoheldermogelijkopdebestuurlijketafeltekrijgen.VanuitditperspectiefzienwijeenaantalproblemenmetdemethodevandeGR.4.1 ProblemenmetdeGRLeidraadclassificatiecarcinogenestoffen:bewust

conservatismeinbeoordelingofietskankerverwekkendisWijhebbeneenfundamenteelprobleemmethetbeoordelingsschemauitdeleidraadclassificatiecarcinogenestoffen:ditbeoordelingsschemakiesthetschijnbare‘zekerevoorhetonzekere’.Ditklinktalsprudentadviserenmaarisdatalleenvanuithetsmalleperspectiefvandeblootstellingaanstoffen.Hetbredereperspectiefvanproportioneelbeleidisdaarmeeverlorengegaan.

17Meestrecentinhetkabinetsstandpunt‘Bestuurlijkbalancerenmetrisico’senverantwoordelijkheden’uit2015.

15

Hetbeoordelingsschemazieteruitalsvolgt:

Waarinopdeassendevolgendebeoordelingvancarcinogeniteitinmensenendierenstaat:

Werkwijze commissie 37

Classificatie op basis van beoordeling van humane en dierexperimentele gegevens

Op basis van de beoordeling van het epidemiologische en dierexperimentele onderzoek komt de Gezondheidsraad tot slot met een voorstel voor een classifi-catie in één van de vier categorieën (stap 4). Voor stoffen die geclassificeerd zijn in categorie 1A en 1B beoordeelt de commissie daarnaast of een genotoxisch mechanisme een rol speelt bij het ontstaan van kanker.

Epidemiologie

Dierexperimentena

a Het gaat om een totaalbeoordeling van de dierexperimentele gegevens waarbij rekening wordt gehouden met de wel of niet relevantie van de waargenomen tumoren voor de mens.

++ + ? -

++ 1A 1A 1B 2

+ 1A 2 2 4

? 1A 2 3 4

- 1A 3 3 4

36 Leidraad classificatie carcinogene stoffen

dient voor de evaluatie. De commissie kan beargumenteerd afwijken van de beslisschema.

Beoordeling resultaten in epidemiologisch onderzoek

++ Voldoende bewijs voor carcinogeniteit. Er wordt een causale relatie verwacht tussen blootstelling aan een agens en het ontstaan van kanker. Ofwel, er is een positieve associatie vastgesteld in meer dan één humane studie tussen blootstelling en kanker waarbij toeval, bias en confounding redelijkerwijs zijn uitgesloten.

+ Beperkt bewijs voor carcinogeniteit. Er is een positieve associatie vastgesteld in humane studies tussen blootstelling en kanker. Echter, het kan niet met zekerheid worden uitgesloten dat toeval, bias en confounding een belangrijke rol spelen.

? Er zijn geen (dan wel onvoldoende) gegevens om een uitspraak te kunnen doen over een associatie tussen blootstelling aan een agens en kanker.

- Voldoende bewijs voor het afwezig zijn van carcinogeniteit in meer dan één humane studie.

Beoordeling resultaten in dierexperimenteel onderzoek

++ Voldoende bewijs voor carcinogeniteit. Er is een causale relatie vastgesteld tussen blootstelling aan een agens en kwaadaardige tumoren in:a twee of meerdere diersoorten, ofb in twee of meerdere onafhankelijke studies in één diersoort.

+ Beperkt bewijs voor carcinogeniteit. De dierexperimentele gegevens sugge-reren de aanwezigheid van een carcinogeen effect, maar een definitieve con-clusie kan (nog) niet worden getrokken omdat:a er slechts gegevens beschikbaar zijn uit één dierexperiment;b er meerdere positieve dierstudies beschikbaar zijn, maar er twijfels

bestaan over de kwaliteit van de studies qua opzet en interpretatie;c de beschikbare studies van goede kwaliteit zijn maar de resultaten geen

eenduidig beeld geven, ofwel de gegevens niet eenduidig zijn te interpre-teren (bijvoorbeeld een verhoging van het aantal goedaardige tumoren of van tumoren met een hoge achtergrond incidentie).


- Voldoende bewijs voor het afwezig zijn van carcinogeniteit in dierexperimen-tele studies.

16

Zichtbaarisdaarmeedatslechtsalserhardbewijsisdateenstofnietcarcinogeenis,destofookals4‘hetisnietwaarschijnlijkdatdestofkankerverwekkendis’wordtbeschouwd.Ineensituatievan‘twijfelsoverdekwaliteitvandeonderzoeken’,wordteenstofnogsteedsals1A-‘destofiskankerverwekkendvoordemens’-beschouwd.4.2 ProblemenmetdeGRLeidraadclassificatiecarcinogenestoffen:geen

afwegingskadervooromgangmettegengestelderesultatenInzekerezininhetverlengdevanonsvorigeprobleemisdeafwezigheidvaneenafwegingskadervoordeomgangmetdetelkensterugkomendesituatiewaarinsommigeartikelendieschijnbaaraanallekwaliteitseisenvandeGRvoldoengeencorrelatievindentussenblootstellingenkankerensommigeanderewel.Wijschrevendaaroverinonsreviewvanhetconceptadviesoverdeblootstellingaanstoffenbijijzer-enstaalgieten:

OverviewingtheCommittee’sworkonthesestudies,itissurprisingthatnoformalriskassessmentframeworkisoffered.Nomethodologyisutilisedotherthanasummarisingofstudieswhich,aswehaveshown,insomecaseslackprecision,followedbyanexpertjudgementthatoverallthesestudiesshowagenotoxiceffect.Thisjudgementthereforecannotbeconsideredtobescientificallyvalid.

DitprobleemisinmeerderecommentarenvanverschillendedeskundigenopconceptadviezengegevenmaarnooitexplicietgeadresseerddoordeGR.

36 Leidraad classificatie carcinogene stoffen

dient voor de evaluatie. De commissie kan beargumenteerd afwijken van de beslisschema.

Beoordeling resultaten in epidemiologisch onderzoek

++ Voldoende bewijs voor carcinogeniteit. Er wordt een causale relatie verwacht tussen blootstelling aan een agens en het ontstaan van kanker. Ofwel, er is een positieve associatie vastgesteld in meer dan één humane studie tussen blootstelling en kanker waarbij toeval, bias en confounding redelijkerwijs zijn uitgesloten.

+ Beperkt bewijs voor carcinogeniteit. Er is een positieve associatie vastgesteld in humane studies tussen blootstelling en kanker. Echter, het kan niet met zekerheid worden uitgesloten dat toeval, bias en confounding een belangrijke rol spelen.


- Voldoende bewijs voor het afwezig zijn van carcinogeniteit in meer dan één humane studie.

Beoordeling resultaten in dierexperimenteel onderzoek

++ Voldoende bewijs voor carcinogeniteit. Er is een causale relatie vastgesteld tussen blootstelling aan een agens en kwaadaardige tumoren in:a twee of meerdere diersoorten, ofb in twee of meerdere onafhankelijke studies in één diersoort.

+ Beperkt bewijs voor carcinogeniteit. De dierexperimentele gegevens sugge-reren de aanwezigheid van een carcinogeen effect, maar een definitieve con-clusie kan (nog) niet worden getrokken omdat:a er slechts gegevens beschikbaar zijn uit één dierexperiment;b er meerdere positieve dierstudies beschikbaar zijn, maar er twijfels

bestaan over de kwaliteit van de studies qua opzet en interpretatie;c de beschikbare studies van goede kwaliteit zijn maar de resultaten geen

eenduidig beeld geven, ofwel de gegevens niet eenduidig zijn te interpre-teren (bijvoorbeeld een verhoging van het aantal goedaardige tumoren of van tumoren met een hoge achtergrond incidentie).


- Voldoende bewijs voor het afwezig zijn van carcinogeniteit in dierexperimen-tele studies.

17

Alternatievestudieswaarineenvoorstelvooreengrenswaardeisgedaan,zijnnietmeegenomeninhetadvies,nochmeegewogen.BinnenallemogelijkebenaderingenheeftdeGezondheidsraadgekozenvoordiebenaderingdietotdehoogsterisicoschattingleidt.18

DeGR-methodelijkttezijnomervoortekiezenslechtsdieartikelenmeetenemendieeenpositievecorrelatievindentussenblootstellingenkankerendusdeandereartikelensimpelweg‘voordezekerheid’tenegeren.DeGRstaatoverigensnietalleenbijdezeaanpak.Alsvoorbeeldkandeveelheidvanrisico-adviezenvoorchroom6gelden.IndezeadviezenwordttelkensdeanalysevanLuippoldetal.(2003)genoemdalseenstudiemetvoldoendekwaliteit.19Luippoldetal.latenechtergeenrelatiezientussenblootstellingaanchroom6enmeerlongkanker.DestudievanLuippoldetal.wordtvervolgenszondernadereuitlegoveral(ookbijdeGR)buitenbeschouwinggelaten.4.3 ProblemenmetdeGRLeidraadclassificatiecarcinogenestoffen:uitzekerheidvoor

stochastischkiezenEenklassiekprobleemisdebepalingofdeblootstellingaandestofstochastischofniet-stochastisch(verdeeld)is.• Stochastischwilhierzeggendatdekansopkankerlineairsamenhangtmetde

bloostellingaaneenstof.Duseentweemaalhogereblootstellingbetekenteentweemaalhogerekansopkanker.

• Bijeenniet-stochastischeverdelingkanbijvoorbeeldrekeningwordengehoudenmeteendrempelwaardewaarondereenstofhelemaalgeennadeligeeffectenmeerheeft.Vanveelstoffeniseendergelijkedrempelwaardebekendzoalsvoorvitaminesdieschadelijkzijninhogeredosismaaronschadelijkenzelfsnoodzakelijkinkleinehoeveelheden.Voorinhogedosiscarcinogenestoffenalszuurstofgeldtdathetlichaameenherstelmechanismeheeftomdeschadeveroorzaaktdoorlagedosisterepareren.

Reactievevormenvanzuurstof(ROS)wordeninnormaleomstandighedeningrotehoeveelhedengevormddoorstofwisselingsprocessenenontstekingsreactiesinhetlichaam.DezekunnenaanleidinggeventotoxidatieveDNA-schade(oxidatievestress).AmesenGold(1991)hebbengeschatdatinelkecelvanderat–ondersteadystateomstandigheden–ongeveer1x106(éénmiljoen)oxidatieveDNA-adductenaanwezigzijnendaterdagelijksongeveer1x105nieuweoxidatieveDNA-adductenwordengevormd.20OpcellulairniveaubestaaterechtereenkrachtigantioxidantafweersysteemdatROSonschadelijkmaakt,alsmedeeenDNA-herstelsysteem,datervoorzorgtdatROS-geïnduceerdeschadeaanhetDNAsnelwordthersteld.Dankzijdezeuiterstefficiënteafweer-enherstelsystemenkandemenstochlevenineenzuurstofrijkeomgeving.

18Jongeneel,F.J.(2018).CommentaarconceptrapportDME.IndusTox.19Luippold,R.S.,Mundt,K.A.,Austin,R.P.,Liebig,E.,Panko,J.,Crump,C.,&Proctor,D.(2003).Lungcancermortalityamongchromateproductionworkers.Occupationalandenvironmentalmedicine,60(6),451-457.20 Ames, B. N., & Gold, L. S. (1991). Endogenous mutagens and the causes of aging and cancer.MutationResearch/FundamentalandMolecularMechanismsofMutagenesis,250(1-2),3-16.

18

DeGRheefterbewustvoorgekozenominhaaradviezenuitzekerheidvooreenstochastischmodeltekiezen.IndeLeidraadclassificatiecarcinogenestoffenuitalweer2010zegtdeGRdaarover:

Aandelineariteitbijlageblootstellingliggenenkeleveronderstellingentengrondslag.EeneersteisdathetoptredenvanDNA-schadeeenstochastischprocesis,waarbijwelofgeen“DNA-schade”detoestandsvariabeleis,endekansofwaarschijnlijkheidvanhetoptredendaarvandoorblootstellingaaneenkankerverwekkendestof,doortoevalwordtbepaaldennietdoordematevan“DNA-schade”.Eentweedeisdatergeendrempelwaardebestaatwaarondereenstofdietreffersveroorzaaktalsniet-werkzaambeschouwdkanworden,metanderewoordenerbestaatgeendosiswaarbijdekansopeenrelevanteffectgelijkisaannul.Deone-hitkinetiekbijlageblootstellingbetekentdatblootstelling,hoelaagook,altijdeenverhoogdrisicoopkankermetzichmeebrengt.Uitveiligheidsoverwegingenkandaaromhetbesteeenreferentiewaardewordenafgeleid.OverigenstredencontinuDNA-veranderingenopdoorgenotoxischecarcinogenendievannatureaanwezigzijnindeomgevingendevoeding,ofdieontstaandoornormalestofwisselingsprocessenenontstekingsreactiesinhetlichaam,zoalsverschillendereactievezuurstofradicalen(achtergrondtreffers).VeelvandeDNA-schadewordtdoorefficiëntwerkendeDNA-herstelenzymenweergecorrigeerd.Watderisico-evaluatiebetreftbeoordeeldedecommissietotnutoealleenhetvermogenvanstoffenomDNA-schadetekunnenveroorzaken,ongeachthetvermogenvanhetlichaamomdezeschadetekunnenherstellen.

OnderhetkopjeontwikkelingenophetgebiedvancarcinogenewerkingsmechanismenschrijftdeGR:

Sindshetvorigerapportuit1996vandeGezondheidsraadoverdebeoordelingvandecarcinogeniteit(enwerkingsmechanismen)vanchemischestoffenheefteenenormeontwikkelingplaatsgevondenindeinzichtenoverderelevantemechanismenopcelbiologischenmoleculairbiologischgebied,maarditheeftvooralsnognietgeleidtoteenprincipieelanderewerkwijzevoorderisicoschattingbetreffendecarcinogeneverbindingen.Decommissievoorzietweldatindetoekomstopbasisvandieverworveninzichtenmetmeerzekerheidonderscheidgemaaktkanwordenindeteverwachtenblootstellingsresponsrelatievanpotentieelcarcinogenestoffenvoordemens,endatwellichtzelfsveiligeblootstellingsniveausvoorstochastischgenotoxischecarcinogenenvoordemenszijntedefiniëren.ZokunnenverdedigingsmechanismenenachtergrondeffectenverklarenwaarompasbijhogereblootstellingdedoorstochastischgenotoxischeverbindingenontstaneDNA-schadeenmutatieszichtbaarworden.[…]Zokan:•eenschadelijkmetabolietwordenweggevangen,bijvoorbeelddezuurstofradicalendoorantioxidantenenradicaalscavengers•viabiotransformatieeencarcinogenestofomgezetwordeninonschadelijkemetabolieten•herstelvanDNAplaatsvindendoorbepaaldeenzymen•deceldelingbijschadevertraagdworden,zodatermeertijdisvoorDNA-herstel•hetafweersysteemdetumorcellenenvoorlopersdaarvanherkennenenonschadelijkmaken.

19

UiteindelijkbepaaltdebalanstussenblootstellingenverdedigingsmechanismendekansopDNA-schadeenhetontstaanvaneentumorcel;overbelastingvandezeverdedigingsmechanismenversterktdeeffectenvaneen(genotoxisch)carcinogenestof.

OpvallendisdatdeGRzelfsdegenotoxiciteitvanstoffendiedezelfdetussenproducten(ROS)opleverendiebijlichaamseigenprocessenontstaan,beoordeeltmetdelineairemodeleringwaarvanbekendisdatdiedannietcorrectis:

OokbepaaldelichaamsvreemdecarcinogenestoffenkunnenROSproducerenenhetvermoedenbestaatdatditinsommigegevallenhetmechanismeiswaarmeeze–zijhetbijhogeblootstelling–kankerveroorzakenzoalsaangetoondisinproefdierexperimenten.DatgeentoenamevantumorenwordtgezienbijlageblootstellingkanwordenverklaarddoordatdehoeveelheidROSdiewordtgevormddoordecarcinogenestof,verwaarloosbaarwastenopzichtevandehoeveelheidreedsgevormdezuurstofradicalendoornormalecellulaireprocessen.[…]DekansopDNA-schadeneemtdusniettoebijlageblootstellingenditbetekentdatersprakeisvaneendrempelwaarbenedengeennoemenswaardigeeffectenwaarneembaarzijn.VoorbeeldenvancarcinogenestoffendieROSgenererenzijnpyrocatecholencadmium.Hetzalindepraktijkechternieteenvoudigzijnomzo’ndrempelvooreendergelijkestofaantetonen,omdatdaarvoorgegevensnodigzijnoverdestatusvandeoxidatievestressopcellulairniveauinrelatietotdetumorincidentiealsfunctievandeblootstellingaandestofbinnenééndierexperimenteelonderzoek.Ditisnodigomvasttestellenofereencausaalverbandistussendieoxidatieveschadeendecarcinogeniteit,enoferinderdaadeenexperimenteelaantoonbaredrempelis.Indiendergelijkegegevensnietbeschikbaarzijn,zaldecommissiegenotoxischecarcinogenendieROSgenererenbeoordelenalsstochastischgenotoxischecarcinogenenvanwegedegenotoxiciteitvandegevormdeROS.Ditimpliceertdatdemethodiekvoorderisicoschattingdelineaireextrapolatieis.

InhetBlootstellingaanChroomCrVI-adviesschrijftdeGRindezelfdelijn:

DecommissiemerktopdatchroomVI-verbindingenopmeerderemanierenschadekunnentoebrengenaanhetDNAenconcludeertdatdeonderliggendemechanismenvangenotoxiciteitvoornamelijknon-stochastischzijn,maarechterookstochastischkunnenzijn.Inhetgevalvanstochastischgenotoxischemechanismenwordtaangenomendaterkankerkanoptredenbijelkblootstellingsniveau,terwijlingevalvannon-stochastischemechanismenveiligeblootstellingsdrempelskunnenbestaan.Voorzichtigheidshalve,zoalsaangegeveninhaarleidraad,kiestdecommissiebijhaarrisicoberekeningvoorhet‘worstcase’-scenarioenneemthetstochastischgenotoxischmechanismealsuitgangspunt.Ditimpliceertdatlineaireextrapolatiewordttoegepastvoordeberekeningvanrisicogetallen:deconcentratiesindeluchtdiesamenhangenmeteenextrakansopkankervan4per1.000en4per100.000doorberoepsmatigeblootstellingaanstoffen.Dezerisicogetallenvormenvervolgensdewetenschappelijke[cursiveringdoorreviewers]basisvoordedoordeministervasttestellengrenswaarde.

20

OnscentraleprobleemisdaarmeedatdeGReen‘voorzichtige’-infeitebeleidsmatige-keuzemaaktendezepresenteertalswetenschappelijk.DatditonterechtismakenRicci&Sammisondubbelzinnigduidelijk:21

Attitudetowardsriskshouldnotbeincludedincancerriskanalysis,butneutralityshould.Ifitwere,riskaversionorpronenessshouldbecalculatedalongwiththerisk-neutralinformation,onacase-by-casebasis.Butthen:whoseindividualaversionorpronenessisanagencyusing?

Datdekeuzevoorworst-caserisicoberekeningentotverbazingwekkendeuitkomstenkanleidenlaathetDieselmotoremissie-adviesvandeGRzien:hetberekenderisiconiveauwaarbij1opde10.000blootgesteldemedewerkersnablootstellinggedurende8uurperdaglongkankeroplooptna40jaarwerkis1µg/m3.DitisongeveerhetachtergrondniveauvoorNederlandvolgensdeGRzelf.

Eensimpeleberekening,uitgaandevaneenlineairverbandzoalsdeGRdiezelfhanteert,laatdaarmeeziendatonder17miljoenNederlanderserongeveer14.000longkankerincidentiesperjaarzoudenmoetenzijn(noggeenrekeninghoudendmetkwetsbaregroepen).Feitelijkzijner‘maar’13.000gevallenvanlongkankerinNederland,waarvanvolgensdegebruikelijkemodellen90%veroorzaaktwordtdoorroken.Hetberekenderisiconiveaualsgevolgvanblootstellingaandieselmotoremissielijktdaarmeetenminsteeenordegroottetehoogtezijn.

21Ricci,P.F.&Sammis,I.R.(2012).TheRoleofLinearandNonlinearDose-ResponseModelsinPublicDecision-Making,Dose-Response,10:203–208.

21

5. Tot slot HetmoetonsvanhetharthoezeerwijhetbetreurendatdeGezondheidsraadnaaraanleidingvanhetcommentaaropbijvoorbeeldhetconceptadviesoverijzer-enstaalgietensteltdat:

‘Commentarenoverprocedures,haalbaarheid,gevoerdeoftevoerenbeleid,enuitvoering(beschermendemaatregelen)wordennietbeantwoord,omdatdezeonderwerpendeGezondheidsraadnietaangaanenbuitendereikwijdtevanhetadviesvallen.’

DaarmeesluitdeGRzichnietalleenafvanwatdebasisvoorwetenschapisinonzeogen,namelijkeenopendiscussieoverfeiten,analyse(methoden)enconclusies,maargeeftzijookaandatadviezenvandeGezondheidsraadeigenlijkvangeenwaardemoetenwordengeachtvoordesamenleving.

22

Bijlage 1: Comments on the choice of literature used for ‘Diesel Engine Exhaust - Health-based recommended occupational exposure limit’ by the Health Council of the Netherlands

IndezebijlagegevenweenkelepuntenvancommentaaropdeliteratuurdiedeGRgebruiktomhaaradviesteonderbouwenoverdenormeringvandeblootstellingaandieselmotorenemissie.

1. Introduction

TheDutchExpertCommitteeonOccupationalSafety(DECOS),intheirstudyofDEE(HealthCouncil,2019),deemedonlyfourstudiesqualifiedtoderiveHBC-OCRVs,asthesestudiespurportedlyincludequantitativeexposure-responsedata.Intheirownwords(p.29):

‘Numerouscohortandcase-controlstudiesareavailableonlung(andbladder)canceramongworkersexposedtoDEE.However,onlyfourstudiesincludedquantitativeexposure-responsedata,whichcouldbeusedtoderiveHBC-OCRVs(Steenlandetal.(1998);Garshicketal.(2012);Silvermanetal.(2012)andMohneretal.(2013).Theseincludetwonestedcase-controlstudiesandtworetrospectivecohortstudiesonlungcancermortality,inwhichDEEexposures(REC)areestimatedretrospectively.Twostudieswereperformedinthetruckingindustryandtwointheminingindustry.AllfourstudiesconcernedexposuretoDEEfromenginespoweredwithpetroleum-dieselfuels,withoutthenewesttechnologiestoreduceemissionofparticulates.’

And(p.31):

‘ThreeofthefourstudiesshowedstatisticallysignificantpositiveassociationsandtrendsbetweencumulativeRECexposureandlungcancermortalityinthetruckingandminingindustry,inwhichworkersweremainlyexposedtoDEE(Steenlandetal.(1998);Garshicketal.(2012);Silvermanetal.(2012)).NoassociationwasfoundbyMohneretal.(2013).’

Thefocusisonrespirableelementalcarbonparticles(RECP)inDEEpercubicmetre(m3)ofair.Elementalcarbonparticlesisregardedasasurrogate(marker)fordieselexhaust.

2. Steenlandetal.(1998);Garshicketal.(2012);Silvermanetal.(2012)andMöhneretal.(2013)

AsthesefourstudiesformthebasisoftheHBC-OCRVs,weneedtotakealookattheindividualstudiesastocomprehendthestrengthofthehealth-basedoccupationalexposurelimitsasproposedbytheHealthCouncil.WewillalsomentionthoseaspectsthattheHealthCouncilchoosestoignore.

23

Let’sstartwithMöhneretal.(2013),asthisstudyamongthefourusedbytheHealthCoucilgavenoevidenceforanassociationbetweenrespirableelementalcarbon(REC)exposureandlungcancerriskinpotashminers.Theauthorsdidcorrectforsmoking,althoughthatwasnotdoneextensively.Theoldermenwhowere‘measured’badly,hadhigherlungcancercases,bothbecauseofage,andprobablysmoking(seeTables1and2inMöhneretal.(2013)).Anotherinterestingaspectofthisstudyisthecumulativeexposuretheauthorscalculatedfortheminers.Nonetheless,cumulativeexposureobviouslycorrelateswithage,andagecorrelateswithcancer,soexposureisatoallintentsandpurposesaproxyforage.Theauthorstriedtofixthiswithcase-controlmatching:‘Fivecontrolswerematchedtoeachlungcancercase,i.e.thosefivecontrolswhosedateofbirthwasclosesttothatofthecasewereselected.’ThesummaryofthisstudycanbefoundinTable9.TheoddsratiosaresmallandtheCI’sareextremelylarge,meaningtheuncertaintyissubstantial,andevenlargerthanpublished,consideringtheabove.Carryingthroughuncertaintyinthewholeanalysis-processisessentialbutrarelydone.Silvermanetal.(2012)containsamajorproblemknownastheepidemiologistfallacy:theauthorsnevergotactualmeasuresofexposures,onlycrudeestimates(seep.857).Thatmeansthatthecorrelationbetweenfoundcancercasesandactualexposureinprinciplecannotbeknown.Theauthorsconductedanestedcase–controlstudyinacohortof12,315workersineightnon-metalminingfacilities.Amongthoseworkers,217deathswereidentifiedwithlungcancer.Evenifeverysingleoneofthesecaseswascausedbydiesel,theratewouldbe0.018.Thatisquitelow.Obviously,noteverycasewillbecausedbydieselexhaust,sotheactualratemustbeevenlowerthanthis.

Theauthorsselectedeachcasesubjectuptofourcontrolsubjects,whichislowandwillexaggeratetheoverallcancerrisk.Ideally,whichofcourseisnoteasytodo,onewouldusethesameratioasfoundinreallife.

Anotherproblememergesasfor‘averageRECintensityandcumulativeRECexposure,weevaluatedlagintervalsbyexcludingexposureoccurring0,3,...,25years(by2-yearintervals)beforethedeath/referencedateandcomparedchangesinmodeldeviancetoamodelthatomittedRECexposure.Theoptimallaginterval(ie,thelargestimprovementinmodelfit)occurredforalagbetween13–17yearsforaverageRECintensityand15yearsforcumulativeRECexposure…’.ThismeansthatSilvermanetal.didmultipletesting,andastheauthorsusesmallp-valuesastodefinesignificance,searchingforthesmallestp-valueisboundtoexaggeratetheevidence.Finally,noneoftheirmodelsinFigure1fitverywell.

24

Garshicketal.(2012)containsthesamemajorproblemasSilvermanetal.2012:noactualexposureofworkerswasdetermined.WhattheauthorsdidwasmodelhistoricaltrendsinambientterminalECbasedonhistoricaltrendsinthecoefficientofhazeavailablefor1971through2000,ameasurementofparticulatematterbasedonopticaldensity(p.1302).Thisofcourseisaverycrudeproxyofexposure.Moreover,theuncertaintyintheproxyitselfisnotcarriedthrough.Intotal31,135maleworkersemployedintheunionizedU.S.truckingindustryin1985werescrutinised.Through2000,therewere779lungcancercases(734underlyingcause).AswithSilvermanetal.therateisquitesmall:0.024.Again,noteverycasewillbecausedbydieselexhaust,sotheactualratemustbeevenlowerthanthis.Also,bytheirownadmission,theauthorsincludeddeathswithprimarylungcancerascases,eveniflungcancerwasnottheunderlyingcauseofdeath.So,thatmeansthathazardwasfurtherexaggerated.Steenlandetal.(1998)againdoesnotprovideactualworkers-exposuretoDEE.AsSteenlandetal.remark:‘Dieselexhaustexposurewasestimatedbasedona1990industrialhygienesurvey.Pastexposureswereestimatedassumingthattheywereafunctionof1)thenumberofheavydutytrucksontheroad,2)theparticulateemissions(grams/mile)ofdieselenginesovertime,and3)leaksfromtrucks’exhaustsystemsforlong-hauldrivers.’However,theauthorsdonotaccountfortheuncertaintyintheestimates.Interestingly,Figure2and3,intheauthors’paper,showacleardeclineinemissionsovertheyearsdepicted.Updatedto2019,dieselexhaustwouldevenbereducedfurther.SoevenifhighlevelsofDEEwouldhavecausedcancer,thatwouldnotbethecaserightnowaswedon’thavehighexhaustlevelsanymore.Also,oddsratiosthattheauthorsreportedhavearelativelylargeconfidenceinterval.ReferencesBoobis,A.R,,Cohen,S.M.,Dellarco,V.L.,Doe,J.E.,Fenner-Crisp,P.A.,Moretto.,A.Pastoor,T.P.,Schoeny,R.S.,Seed,J.G.&Wolf,D.C.(2016).Classificationschemesforcarcinogenicitybasedonhazard-identificationhavebecomeoutmodedandserveneithersciencenorsociety.RegulatoryToxicologyandPharmacology82:158–166.Briggs,W.(2016).Uncertainty–Thesoulofmodelling,probabilityandstatistics.Springer,Switzerland.CentersforDiseaseControlandPrevention(CDC)1999.AchievementsinPublicHealth,1900-1999:TobaccoUse--UnitedStates,1900-1999.MorbidityandMortalityWeeklyReport48(43):986–993.Seehttps://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm4843a2.htm(lastaccessedonthe18thofFebruary2019).

25

Garshick,E.,Laden,F.,Hart,J.E.,Davis,M.E.,Eisen,E.A.,&Smith,T.J.(2012).Lungcancerandelementalcarbonexposureintruckingindustryworkers.EnvironmentalHealthPerspectives120(9),1301-1306.Gibb,H.J.,Lees,P.S.,Pinsky,P.F.,&Rooney,B.C.(2000).Lungcanceramongworkersinchromiumchemicalproduction.AmericanJournalofIndustrialMedicine38(2),115-126.Mohner,M.,KerstenN.,&Gellissen,J.(2013).Dieselmotorexhaustandlungcancermortality:reanalysisofacohortstudyinpotashminers.EuropeanJournalofEpidemiology28(2),159-68.TheHealthCounciloftheNetherlands,SubcommitteeontheClassificationofcarcinogenicsubstancesoftheDutchExpertCommitteeonOccupationalSafety.2010.Guidelinetotheclassificationofcarcinogeniccompounds.Guideforclassifyingcompoundsintermsoftheircarcinogenicproperties,andforassessingtheirgenotoxicity.ReportNo.A10/07E,TheHague.TheHealthCounciloftheNetherlands(2019).DieselEngineExhaust.Health-basedrecommendedoccupationalexposurelimit.ReportNo.2019/02,TheHague,theNetherlands.Regulation(EC)No1272/2008oftheEuropeanParliamentandoftheCouncilof16December2008onclassification,labellingandpackagingofsubstancesandmixtures,amendingandrepealingDirectives67/548/EECand1999/45/EC,andamendingRegulation(EC)No1907/2006.2008.OfficialJournaloftheEuropeanUnionL353:1–1355.Ricci,P.F.,&Sammis,I.R.(2012).Regulatory-Science:BiphasicCancerModelsortheLNT-NotJustaMatterofBiology!Dose-Response,10(2):120-154.Silverman,D.T.,Samanic,C.M.,LubinJ.H.,Blair,A.E.,Stewart,P.A.,Vermeulen,R.,(2012).TheDieselExhaustinMinersstudy:anestedcase-controlstudyoflungcanceranddieselexhaust.JournaloftheNationalCancerInstitute104(11):855-868.Steenland,K.,Deddens,J.,&Stayner,L.(1998).Dieselexhaustandlungcancerinthetruckingindustry:exposure-responseanalysesandriskassessment.AmericanJournalofIndustrialMedicine34(3):220-228.

26

Bijlage 2: Comments on the choice of literature used for ‘Blootstelling aan chroom CrV’ by the Health Council of the Netherlands

IndezebijlagegevenweenkelepuntenvancommentaaropdeliteratuurdiedeGRgebruiktomhaaradviesteonderbouwenoverdenormeringvandeblootstellingaanchroom-6verbindingen.

1. Introduction

TheCommitteeonCrVIcompoundsselectedonlyfewstudies(employeecohortstudies)toassessexposureanddiseaserisks.Thefollowingareselected:Hayesetal.(1979),Braveretal.(1985),Gibbetal.(2000),Mancuso(1975),Mancuso(1997),Luippoldetal.(2003),Luippoldetal.(2005),Birketal.(2006)andMundtetal.(2002).

TheHealthCouncilCommitteeremarksthatallstudies,exceptLuippoldetal.(2005)showandincreasedriskoflungcancer(theendpointofchoice),excludesmoking,andexposuredataarewell-documented.Let’shavealook.

2. Hayesetal.(1979),Braveretal.(1985),Mancusoetal.(1997)Gibbetal.(2000),Luippoldetal.(2003),Luippoldetal.(2005),Birketal.(2006)

Hayesetal.(1979)wasdesignedtodeterminewhetheremploymentinamodernizedfactoryhadresultedinareductionintheriskoflungcancerascomparedtotheriskforworkersemployed,atapproximatelythesameperiodintime,inanoldproductionfacility.Cigarettesmokinghistorydatawereabstractedfromtheplantmedicalrecords,itwasfoundtobeofinsufficientqualitytoallowanalysis.ComparisonwiththeBaltimorepopulationmakesforaratherpoorcontrolsituation,asfactoryandcitypopulationsvastlydiffer.Braveretal.(1985)remarkthatcomparisontothe‘concurrentexposuredataforthestudyplantwereabstractedfromtherecordsofalocalhealthdepartment.Theusualairconcentrationofhexavalentchromiumwasestimatedas413microgramspercubicmeter(µg/m3)during1945-1949.’Thisisthusaproxyforactualexposure,whichwasnevermeasured.Also,reliablecigarettesmokingdatawerenotavailableforthestudycohortmembers.TheobservedincreaseinSMRswithincreasingdurationofexposuresuggests,accordingtotheauthorsadose-responserelationshipforchromium-inducedcancer,orincreasedageormoreinhaledtobaccosmoke.Mancusoetal.(1997)studiedmenhiredbetween1931-1937workingatachromateplant.Nothingismentionedonsmokingandno‘correction’isproposedorcarriedout.Also,allemployeeswereallpre-warhired.Livingconditionswerevastlydifferentthantheyare

27

now.Also,theylivedthroughthewar,andwehavenoideaunderwhatconditionstheyworked.ThisstudycannotgiveusanyinsightintotherisksofCrVI.Gibbetal.(2000)basedtheirstudyonHayesetal.(1979).ExposureofCrVIwasnotdeterminedbutaproxywasgiveninanestimationforthedurationoftheiremploymentatthechromateproductionfacility,jobtitlesandapproximately70,000contemporarymeasurementsofairbornehexavalentchromiumconcentrationspanningthestudyperiod.However,theuncertaintyofthisexposureestimationwasnotcarriedthrough(seee.g.tableVI).Theproposeddose-responsecouldalsobeexplainedaslungcancer–age.Thisshouldbeconsideredassmokinghabitswerehigh.Thevastmajorityofthelungcancercasesoccurredamongcigarettesmokers(116)vs.non-smokers(4).Luippoldetal.(2003)proposetohavefoundathresholdeffect,as“riskissignificantlyincreasedonlyatexposurelevelsover1.05mg/m3-years”.Smokinginformationwasscantilyavailable(35%).Theexposureassessmentwasbasedonsome800airsamplingmeasurementsfrom21industrialhygienesurveysdescribingairborneconcentrationsofspeciatedCr(VI),encompassingtheyears1943to1971.So,noactualexposuremeasurementsareonhand.Mostlungcancersarefoundintheoldestpre-warbirthgroups.Again,thosepeoplehavevastlydifferentlivesthanwedonowadays.Luippoldetal.(2005)implicitlystatethatCrVIisactuallyhealthyforhumanbeings.Allstandardizedmortalityratios(SMR)areinfavourofCRVIbeinghealthy.Thatis,ifyoutakesignificance(p-values)andCIsseriously,thatwouldbetheconclusion.Thatshowstheweaknessofallotherpapers,whichdotakesignificanceandCIsseriouslyasindicativeoflungcancerandCRVIexposure.InBirketal.(2006),table2summarisesthefindingsoftheauthors.Allcausesofdeathfortheseworkershada95%CI<1,whichbasicallypointsatthefactthattheseworkerswerehealthierthaneverybodyelse.Thisholdsevenforischemicheartdiseaseandaccidents.Thiscouldbeartefactsoftheparameteroritreallycouldbethatchromiumexposureofsomeundefinedlevelishealthy.Thegoodpartofthispapertheymadeagoodproxyofexposure,whichismeasuringurine-samplesforchromiumlevelsasabiomarkerforCrVIexposure. ReferencesBraver,E.R.,Infante,P.,&Chu,K.(1985).Ananalysisoflungcancerriskfromexposuretohexavalentchromium.Teratogenesis,carcinogenesis,andmutagenesis,5(5),365-378.Gibb,H.J.,Lees,P.S.,Pinsky,P.F.,&Rooney,B.C.(2000). Lungcanceramongworkersinchromiumchemicalproduction. Americanjournalofindustrialmedicine, 38(2),115-126.Luippold,R.S.,Mundt,K.A.,Austin,R.P.,Liebig,E.,Panko,J.,Crump,C.,...&Proctor,D.(2003).Lungcancermortalityamongchromateproductionworkers.Occupationalandenvironmentalmedicine,60(6),451-457.

28

Luippold,R.S.,Mundt,K.A.,Dell,L.D.,&Birk,T.(2005).Low-levelhexavalentchromiumexposureandrateofmortalityamongUSchromateproductionemployees.Journalofoccupationalandenvironmentalmedicine,47(4),381-385.

29

Bijlage 3: Reviewing ‘Occupational exposure during iron and steel founding’ by the Health Council of the Netherlands IndezebijlagegevenweeenreviewvanhetadviesvandeGRoverdeblootstellingaandedampendievrijkomenbijstaal-enijzergieten.Ditiseenherzieneversievanonzereview22vanheteerdereconceptwaardoordeGRnietssignificantsisveranderdmaarwaarzijwelopgereageerdheeftineenbriefbijhaardefinitieveadvies.231. IntroductionTheSubcommitteeontheClassificationofcarcinogenicsubstancesoftheDutchExpertCommitteeonOccupationalSafetyofTheHealthCounciloftheNetherlands,henceforthreferredtoastheSubcommittee,assessedwhetheroccupationalexposureduringironandsteelfoundingmayinducegenotoxiceffectsandmaycausecancer.ThefollowingliteraturewastakenintoaccountbytheSubcommittee:literatureongenotoxicityasinmutagenicityinvitro(8articles);genotoxicityinhumansasgenemutationessays(1study),othergenotoxictests(3studies),DNAadductformation(4studies).TheSubcommitteeconsidered37epidemiologicalstudiesofvarieskinds.Ontheavailabledata,theSubcommitteerecommends‘classifyingoccupationalexposureduringironandsteelfoundingasagermcellmutagenincategory2(“Substanceswhichcauseconcernforhumansowingtothepossibilitythattheymayinduceheritablemutationsinthegermcellsofhumans”).Themutagenicityiscausedbyastochasticgenotoxicmechanism.Thecommitteeconcludesthatexposureduringironandsteelfoundingiscarcinogenictohumans,andrecommendsclassifyingtheexposureincategory1A(“knowntohavecarcinogenicpotentialforhumans”).’ 2. CategorisingchemicalsTheHealthCounciloftheNetherlandsstatesintheirreport‘Guidelinetotheclassificationofcarcinogeniccompounds’(2010)thatcategory1Acontaincompoundsthatareknowntobecarcinogenictoman.Thisisdefinedasa‘compoundisclassifiedas“carcinogenictoman”ifthereissufficientevidencefromepidemiologicalstudiestosupporttheexistenceofacausalrelationshipbetweenhumanexposureandthedevelopmentofcancerinthosewhowereexposedtothecompoundinquestion.Inaddition,thereislikelytobeacausalrelationshipbetweenexposureandeffect.Insomecases,acompoundforwhichthereis

22Helsloot,I.,&Hanekamp,J.C.(2019).Reviewing‘Occupationalexposureduringironandsteelfounding’bytheHealthCounciloftheNetherlands.23Gezondheidsraad(2020).ReactieopcommentaarconceptadviesEmissiestijdensijzer-enstaalgieten.

30

onlylimitedevidencefromepidemiologicalstudiestosupportarelationshipbetweenexposureandthedevelopmentofcancercanstillbeplacedinthiscategoryifthestudiesinquestionarecomplementedbysufficientevidencefromanimalstudiestoestablishtheexistenceofsucharelationship.’(p.30)Regulation(EC)No1272/2008reservescategory2ofhazardcategoriesforgermcellmutagens,comprisingof4categories1,1A,1B,and2,forthosesubstancesthatcauseconcernforhumansowingtothepossibilitythattheymayinduceheritablemutationsinthegermcellsofhumans.Thiscategory2classificationbasedon:(i)positiveevidenceobtainedfromexperimentsinmammalsand/or(ii)insomecasesfrominvitroexperimentsobtainedfromsomaticcellmutagenicitytestsinvivo,inmammalsorotherinvivosomaticcellgenotoxicitytestswhicharesupportedbypositiveresultsfrominvitromutagenicityassays.Substanceswhicharepositiveininvitromammalianmutagenicityassays,andwhichalsoshowchemicalstructureactivityrelationshiptoknowngermcellmutagens,shallbeconsideredforclassificationasCategory2mutagens. 3. Analysis-epidemiologyFirstwewillreflectontheepidemiologicalstudiesdiscussedbytheSubcommittee.Ourcentralobservationisthatall4meta-analysestheSubcommitteereportsondonotconsidersmokinghabits.Overall,20ofthe37epidemiologicalstudiesdonotadjustforsmoking,whichmakestheirresultsdifficultifnotimpossibletointerpret.Interestingly,oneofthe4meta-analyses(again,notreportingonsmokinghabits)remarksthatnoassociationswerefoundbetweenPAH(polycyclicaromatichydrocarbons)exposureandlymphaticandhaematopoieticneoplasms(Alicandroetal.,2016).LookingmorepreciseintotheliteraturegatheredbytheSubcommittee,wefindseveralinconsistenciesbetweentheinterpretationbythesubcommitteeandwhattheliteratureactuallysays:• Gibsonetal.(1977)isreportedashavingfounda‘positiveassociationwithlung

cancer’forfoundryworkers.However,theauthorsreporteda‘seriousdrawback’astothe‘lackofsmokinghistoriesinthegroups’.The‘onlyrelevantdataavailablewasarandomsampleof100foundryworkers,takenin1976.showingthat58%smokedcigarettes’,whereas‘foundrygroupconsistedofthosewhohadworkedatleastfiveyearsinthefoundryovertheiremploymentpriorto1967(439men)’.Thisisimportant,asatenyeardifferencebetweenthesamplingofsmokingin1976andtheanalysisofthefoundrygroupearlierthan1967mostlikelywillresultinanunderestimationoftheinfluenceofsmoking.Smokingamongmendeclinedconsiderablyinthesecondhalfofthe20thcentury(CDC,1999).

• Becheretal.(1989)isreportedashavingfounda‘positiveassociationforlungcancerinlongestexposedworkerpopulation’.Becheretal.however,showednosuchthing.Theyfound‘tobaccosmoking…tobethestrongestriskfactor,with“relativerisks”

31

obviouslyincreasing“withtheamountofcigaretteconsumption’.Becheretal.’scalculatedexcessrelativerisksremainsmallwithonly>30yearsoffoundryworkcalculatedtobeabove2(2.66),whichisconsiderablysmallerthantherelativerisksofsmoking.

• Austinetal.(1997)isreportedashavingfounda‘positiveassociationwithlungcancerinworkershandlingmateria’,asremarkedbytheCommittee.However,Austinetal.infactreportthat‘thereisatendencytowardpositivefindingsforlungcanceramongfoundryworkers,buttheexcessesareonlysmalltomoderate.Thestudiesdidnotadjustforpotentialconfoundingbythesinglemostimportantcauseoflungcancer,cigarettesmoking.Thus,someoftheexcesslungcancermaybeattributabletoanincreasedprevalenceofcigaretteuseamongfoundryworkers.’Inlinetherewith,Moulinetal.(2020)intheirlargestudy,reportedthattheir‘studyfailedtodetectanyrelationshipbetweenlungcancerandexposuretoiron,chromium,nickeland/ortheircompounds.’TherelativeriskforexposuretoPAHwascalculatedbyMoulinetal.(2020)tobe1.46.24

SomeoftheliteraturegatheredbytheSubcommitteeclearlystatesthatnosignificantorevenpositiveeffectsoffoundryworkwerefound.Firthetal.(1999)foundthat‘smallincreasesinriskforseveralcausesofdeathamongfoundryandheavyengineeringworkers;however,theseincreasesweresmallandthepossibleeffectsofsmokingandotherlifestylefactorscouldnotbeexcluded.’Hoshuyamaetal.(2006)foundahealthyworkereffectintheirlargeretrospectivestudy.TheydoreportapositiveassociationwithlungcancerwhencombinedPAH-exposurewithdusts.However,asHoshuyamaetal.didnotcorrectforsmoking,thisresultisdifficulttointerpret,asPAHisfoundabundantlyincigarettesmoke(seee.g.Vuetal.,2015).InourviewthereforetheSubcommitteerightlyreportsonthe26cohortstudiesthatthe‘majorityofthestudiesdidnotfindassociationsbetweenthecumulativeexposureandcancermortality.’(p.20).Moreover,‘inmostcohortstudiesdataonsmokinghabitswerenotcollectedorreported’.(p.19)Also,actualexposuretoworkerswasnevermeasuredintheconsideredstudies;evendataonexposurelevelstowhichtheworkersmighthavebeenexposedismissinginmoststudies.TheSubcommitteereportsonthe7case-controlstudiesthat‘workers’exposureisassessedbyjobtitles,workareasanddurationofemployment,ratherthanbymeasuringexposurelevels.’(p.20)Thisismisleading,asinnoneofthestudiesconsideredactualexposureismeasured.Moreover,in2studies‘noassociationswerefoundforlungcancerorbladdercancerandworkinginironandsteelfoundries.’(p.20)OverviewingtheSubcommittee’sworkonthesestudies,itissurprisingthatnoformalriskassessmentframeworkisoffered.Nomethodologyisutilisedotherthanasummarisingof

24Moulin,J.J.Clavel,T.Roy,D.Dananché,B.Marquis,N.FévotteJ.&FontanaJ.M.(2020).Riskoflungcancerinworkersproducingstainlesssteelandmetallicalloys,InternationalArchivesofOccupationalandEnvironmentalHealth73(171–180).

32

studieswhich,aswehaveshown,insomecaseslackprecision,followedbyanexpertjudgementthat,overall,thesestudiesshowagenotoxiceffect.Thescientificvalidityofthisinferenceisquestionable.Weobserveoneotherflawinallstudies.Innoneofthestudies,exposuretoworkersisactuallymeasured,makingreportedassociationsinherentlyweak.Thisflawisthemoreseriousbecausethestudiesthereforegivenoinsightintheeffectsofthepresent-dayexposureofDutchfoundryworkersthatisarguablylowerthantheexposuretoallkindofsubstancesdecadesago.Overall,wewouldliketopointtothefactthatepidemiologicaldataarefraughtwithimprecisionsand‘controlling’forcovariatesisnotoriouslydifficultandalwaysincomplete.Inthisspecificcase,assaid,smoking,asanimportantvariable,isinthemajorityofstudiesnottakenintoconsideration.Generally,epidemiologicalreportedassociationscanneverbeconsideredasproofofcausation(Briggs,2016).ThisgeneralprinciplealonestandsinstarkcontrastwiththeCommittee’sdecisiontorank‘exposureduringironandsteelfounding’as‘knowntohavecarcinogenicpotentialforhumans’(p.7).Thisdecisionclearlycannotbedefendedbasedonthestudiesconsidered.4. Analysis–animalandcellstudiesHerewewillreflectonthecellandanimalstudiesdiscussedbytheSubcommittee.Humfreyetal.(1996),theonlyknownanimalstudy,carriedoutananimalexperimentonthecarcinogenicityofextractsofaerosolscollectedfromtheemissionofironandsteelfounding.TheSubcommittee,however,notedthatthechosenexposurerouteisirrelevantforthehumansituation.Onthesubjectofgenotoxicity(AnnexB),theSubcommitteesummarises8invitromutagenicitystudies.AllareAmestests.Fourofthese8studiesreportednodataoncytotoxicity,whichmakesthesestudiesdifficulttointerpret.Onestudy,notpartofthe4previouslymentioned,usedurinarysamplesfromCanadiansteelfoundryworkerstotestforreversemutations(Ames).However,theresultsfocusonsmokinghabits,makingtheresultsdifficulttointerpret.Humfreyetal.(1996)doesnotpresentresultsonpositiveandnegativecontrolsandreportsnodataontheirstatisticalanalysis.Overall,all8studieshavemethodologicalorreportingflawsthatmakethemlessthansuitableforinterpretationoftheirdata.Onthesubjectofothergenotoxicitytestinginhumans(AnnexC),Pereraetal.(1994),forinstance,studiedbenzo[a]pyrene(B[a]P)exposureinworkersinanironfoundryandDNAmutations.B[a]Pisawell-knowncarcinogenfromthegroupofPAHsfoundinfoodsandcigarettesmoke.Nosignificantmutationswerefound.Kubiaketal.(1999)comparedfrequenciesofmicronuclei(MN;abiomarkerofchromosomebreakageand/orwholechromosomeloss)incytokinesis-blockedlymphocytesbetweenhigh-andlow-exposure

33

steelfoundryworkersandfoundnosignificantdifference.Twootherstudiesgenerallylackeddatatointerprettheresultsproperly.OnDNA-adductformation,4papersaresummarised,onwhichtheCommitteeremarksthat“moderatetoclearincreasesinDNA-adductformationwasobserved,intwoofthesestudiesreachingstatisticalsignificance.”(p.17)However,allthesestudiesaresmall,thatisasmallnumbersofworkersweresampledforbloodcells.Twostudiesdidnotincludeareferencegroup,andshowedconsiderableindividualvariability.Also,theCommitteedidnotconsidersmokingasasourceofPAH-adductsbeyondthese4studies.Forinstance,Reddyetal.(1991)inTable1shownodifferencebetweenDNA-adductofsmokersandnon-smokers,whichseemsunlikely(seee.g.Godschalketal.,1998).Also,DAN-adductformationisnotassuchindicativeofmutagenicity.KobetsandWilliams(2019)remarkthat“noteverychemicaladductproducedinDNAispotentiallymiscoding,sincesomeareformedatsitesonbasesthatarenotinvolvedinbasepairing.Also,noteveryinteractionwithDNAinvolvesasusceptiblesiteformutationincriticalgenes.…Additionally,adductlevelsat1in109nucleotides,whichrepresentsabout12adductspersomaticcell,areextremelysmallcomparedtothatofendogenousDNAlesionspercell,estimatedtobeintheorderof104to106percell,muchofwhichisoxidativedamageresultingfromcellularmetabolism,e.g.,ROS.”OverviewingtheCommittee’sworkonanimalandcellstudies,itis,again,surprisingthatnoformalriskassessmentisoffered.Nomethodologyisutilisedhereotherthanasummarisingofstudiesfollowedbyanexpertjudgement.ItmightthereforecomeasasurprisethattheCommittee‘recommendsclassifyingexposureduringironandsteelfoundingasagermcellmutagenincategory2(“Substanceswhichcauseconcernforhumansowingtothepossibilitythattheymayinduceheritablemutationsinthegermcellsofhumans”).’Thisinfactisthelowest(weakest)classinthe‘Hazardcategoriesforgermcellmutagens’asfoundinRegulation(EC)No1272/2008(p.101).Parenthetically,thishazardclassificationdoesnotcontainacategoryforchemicalsforwhichinsufficientevidenceisavailable(seeTheHealthCounciloftheNetherlands,2010,p.29,30)suchasisthecasehere,wewouldargue.Therecommendedhazardclassification2doesnotamounttoanactualunderstandingoftherisksinvolved(seee.g.Boobisetal.,2016). 5. ConclusionsTheaboveleavesnootherconclusionthenthatthedraft-studyoftheSubcommitteeontheClassificationofcarcinogenicsubstancesoftheDutchExpertCommitteeonOccupationalSafetyofTheHealthCounciloftheNetherlandsthatoccupationalexposureduringironandsteelfoundingmayinducegenotoxiceffectsisseriouslyflawedinitsassessment.Wefindthatthisassessmentisinadequateasitistoalargeextentbasedonepidemiologicalstudiesthatgenerallydidnottakeintoaccountsmokinghabits,whichis

34

knownforitscarcinogenicandgenotoxiceffectsrelatedtomanydifferentchemicalsfoundintobaccosmoke.Inthesamevein,noanalyticalframeworkispresentedthatexplainswhytheSubcommitteedoesnotcometheconclusionfromthecellandanimalstudiesthatnohardindicationispresentthattheexposureinducesheritablemutationsinthegermcellsofhumans.Weproposethatnewepidemiologicalstudiesshouldbeundertakenthatrelateactualmeasuredexposurelevelsoffoundryworkersandgenotoxicandmutageniceffects,undertheconditionthatnew,carefullyformulated,invitrostudiesbearoutinducibleheritablemutations.

References

Boobis,A.R.,Cohen,S.M.,Dellarco,V.L.,Doe,J.E.,Fenner-Crisp,P.A.,Moretto,A.,Pastoor,T.P.,Schoeny,R.S.,Seed,J.G.&Wolf,D.C.(2016).Classificationschemesforcarcinogenicitybasedonhazard-identificationhavebecomeoutmodedandserveneithersciencenorsociety.RegulatoryToxicologyandPharmacology,82,158–166.

Gibson,F.,Cox,G.,Downie,J.,&Radik,J.(1977).AmutationaffectingasecondcomponentoftheF0portionofthemagnesiumion-stimulatedadenosinetriphosphataseofEscherichiacoliK12.TheuncC424allele.BiochemicalJournal,164(1),193-198.

Firth,H.M.,Elwood,J.M.,Cox,B.,&Herbison,G.P.(1999).HistoricalcohortstudyofaNewZealandfoundryandheavyengineeringplant.Occupationalandenvironmentalmedicine,56(2),134-138.

Hoshuyama,T.,Pan,G.,Tanaka,C.,Feng,Y.,Liu,T.,Liu,L.,...&Takahashi,K.(2006).Mortalityofiron-steelworkersinAnshanlChina:Aretrospectivecohortstudy.Internationaljournalofoccupationalandenvironmentalhealth,12(3),193-202.

Humfrey,C.D.N.,Levy,L.S.,&Faux,S.P.(1996).Potentialcarcinogenicityoffoundryfumes:acomparativeinvivo-invitrostudy.FoodandChemicalToxicology,34(11-12),1103-1111.

Kobets,T.,&Williams,G.M.(2019).ReviewoftheevidenceforthresholdsforDNA-Reactiveandepigeneticexperimentalchemicalcarcinogens.Chemico-biologicalinteractions,301,88-111.

Discussie is de kern van wetenschap - Crisislab3 Abstract Deze methodologische review van drie...

Documents

Transcript of Discussie is de kern van wetenschap - Crisislab3 Abstract Deze methodologische review van drie...