De bestralingsresultaten van vroege stembandkanker als een ... · Deze types van kanker zijn sterk...
57
FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar 2008 - 2009 De bestralingsresultaten van vroege stembandkanker als een kwaliteitscontrole van de radiotherapie Marian VANDAMME en Veerle GALLE Promotor: Prof. Dr. Vakaet Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding tot ARTS
Transcript of De bestralingsresultaten van vroege stembandkanker als een ... · Deze types van kanker zijn sterk...
FACULTEIT GENEESKUNDE EN
GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
Academiejaar 2008 - 2009
De bestralingsresultaten van vroege stembandkanker als een kwaliteitscontrole van
de radiotherapie
Marian VANDAMME en Veerle GALLE
Promotor: Prof. Dr. Vakaet
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot ARTS
“De auteur(s) en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie
beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander
gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met
betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van
resultaten uit deze scriptie.”
Datum
Veerle Galle Prof. Dr. L. Vakaet
Marian Vandamme
3
Voorwoord
Als eerste willen we natuurlijk graag Professor Dr. L.Vakaet bedanken. Niet alleen voor
zijn begeleiding,uitleg, hulp bij het schrijven, wetenschappelijke adviezen en talloze
praktische tips maar ook voor zijn enorm enthousiasme, geduld en begrip gedurende de
voorbije 2,5 jaar. Voor de vele uren van zijn tijd en voor het zoveel mogelijk beschikbaar
zijn indien we zijn advies nodig hadden.
Verder willen we ook de diensten radiotherapie en hoofd-en halschirurgie van het UZ-
Gent bedanken voor het beschikbaar stellen van hun patiëntendossiers. Alsook het
verpleegkundig en administratief personeel van de dienst radiotherapie van het UZ voor
het plegen van de vele telefoontjes en het geven van hulp bij ons zoekwerk naar de
geschikte patiëntendossiers. Eveneens betuigen wij onze dank aan Philippe (burgerlijk
ingenieur op de dienst radiotherapie) voor zijn advies en hulp bij het werken in MS
ACCES.
Vervolgens bedanken wij verschillende van onze jaargenoten van 2e master van de
geneeskunde voor het geven van meerdere tips zowel op wetenschappelijk als op
praktisch gebied. Ook onze familie en onze vrienden, aangezien zij een grote steun en
uitlaatklep boden in tijden van veel werk, de vele frustraties ermee gepaard gaande en
voor het nalezen op schrijf- en spellingfouten.
Tenslotte zouden we ook elkaar (onze mede thesis auteur) graag bedanken voor de goede
samenwerking, ijver en communicatie; zodat we de moeilijkheden van met twee
verschillende ideeën, tijdschema’s, manier van werken en persoonlijkheden één thesis te
schrijven, toch vlot overwonnen hebben en kunnen komen zijn tot één sterk geheel.
1
inhoudstafel
I. Abstract ....................................................................................................................... 1 II. Inleiding ...................................................................................................................... 2
Anatomie en spreiding .................................................................................................... 2 Epidemiologie ................................................................................................................. 3 Kliniek............................................................................................................................. 4
1) Symptomen ......................................................................................................... 4 2) Diagnose ............................................................................................................. 4 3) TNM-classificatie ............................................................................................... 5 4) Anatoompathologie ............................................................................................. 5 5) Spreidingpatroon ................................................................................................. 6 6) Behandeling ........................................................................................................ 6 7) Techniek van bestraling ...................................................................................... 8
Doelstelling van de thesis ............................................................................................... 9 III. Materiaal en methoden .......................................................................................... 10
A. Onderzochte UZ Gent patiëntenpopulatie ........................................................ 10 In- en exclusie criteria ........................................................................................... 11 Beschrijving UZ dataset ........................................................................................ 12
B. De SEER dataset ............................................................................................... 14 C. Beschrijving van de statistische analyses ......................................................... 17
IV. Resultaten .............................................................................................................. 19 A. UZ dataset ............................................................................................................. 19
Recidief glottis-tumor ............................................................................................... 19 1) Diagnoseleeftijd ............................................................................................ 20 2) Geslacht......................................................................................................... 21 3) T stadium ...................................................................................................... 21 4) Karnofskyscore ............................................................................................. 23 5) Histologie ...................................................................................................... 23 6) Differentiatiegraad ........................................................................................ 23 7) Bestralingsdosis ............................................................................................ 24 8) 3D maximum dosis (3D max) ....................................................................... 25 9) Dagdosis ........................................................................................................ 26 10) Behandelingsduur ..................................................................................... 26 11) Diagnosejaar ............................................................................................. 28
Globale overleving .................................................................................................... 28 1) Diagnoseleeftijd ............................................................................................ 29 2) Geslacht......................................................................................................... 30 3) T stadium ...................................................................................................... 30 4) Karnofskyscore ............................................................................................. 31 5) Histologie ...................................................................................................... 31 6) Behandelingsduur ......................................................................................... 32 7) Totale bestralingsdosis .................................................................................. 32 8) Overige parameters ....................................................................................... 33
2
Tweede primaire tumor ............................................................................................. 34 Stemkwaliteit ............................................................................................................ 34
B. SEER dataset ......................................................................................................... 34 Larynxspecifieke mortaliteit ..................................................................................... 35 1) diagnoseleeftijd ............................................................................................. 36
2) Geslacht......................................................................................................... 38 3) Invasiviteit (=T stadium) .............................................................................. 39 4) Histologie ...................................................................................................... 40 5) Differentiatiegraad ........................................................................................ 41 6) Diagnosejaar ................................................................................................. 41
V. Discussie: .................................................................................................................. 43 A. UZ dataset versus SEER dataset: recidief versus larynxspecifieke mortaliteit .. 43
1. diagnoseleeftijd ................................................................................................. 43 2. geslacht ............................................................................................................. 44 3. T stadium .......................................................................................................... 44 4. histologie ........................................................................................................... 45 5. differentiatiegraad ............................................................................................. 46 6. diagnosejaar ...................................................................................................... 46
B. Extra parameters uit UZ dataset ............................................................................ 47 1. Karnofskyscore (KI) ......................................................................................... 47 2. dosis .................................................................................................................. 48 3. behandelingsduur .............................................................................................. 48
VI. Conclusie............................................................................................................... 49 Referenties ........................................................................................................................ 50
1
I. Abstract
Inleiding: Radiotherapie is sinds de laatste halve eeuw de standaard behandeling van
vroege stembandkanker (Tis, T1 en T2). In deze studie evalueert men de resultaten van
de radiotherapie van UZ patiënten met stembandkanker (van de voorbije decennia) op
een retrospectieve wijze. Als controle en gouden standaard wordt gebruik gemaakt van de
SEER dataset met bestralingsresultaten van Amerikaanse patiënten met stembandkanker
en van (voornamelijk retrospectieve) studies uit het buitenland die de resultaten van de
bestraling en de daaraan geassocieerde prognostische factoren onderzocht en
gerapporteerd hebben.
Materiaal en methoden: Na het opstellen van de inclusie- en exclusiecriteria werd er
een UZ studiepopulatie van 185 patiënten en een SEER studiepopulatie van 4532
patiënten samengesteld, die vervolgens werd onderworpen aan beschrijvende statistiek en
Kaplan Meier overleving analyses.
Resultaten: UZ dataset: 17,2% van de patiënten recidiveerden. Door de kleine
studiepopulatie bleek enkel histologie een significante prognostische factor. Op vlak van
recidief werd echter ook een duidelijke associatie en trend waargenomen voor de
diagnoseleeftijd, het geslacht, het T stadium en de differentiatiegraad. De SEER dataset
gaf vergelijkbare resultaten. Voorts werden nog enkele extra parameters geanalyseerd die
niet terug te vinden waren in de SEER dataset.
Conclusie: De resultaten van radiotherapie in het UZ van patiënten met stembandkanker
komen overeen met de gouden standaard. Ook de prognostische factoren uit de literatuur
en de SEER dataset vindt men terug in de studie van de UZ patiënten. De radiotherapie in
het UZ doorstond met glans in de kwaliteitscontrole.
2
II. Inleiding
Roken en alcoholmisbruik zijn beiden een causale factor voor kankers van de hoofd en
hals streek. Epidermoied epitheliomen van de stembanden komen slechts zelden voor bij
niet-rokers. De rol van passief roken is bij de enkele niet rokers onmogelijk uit te sluiten.
Tumoren van de stembanden komen relatief vaak voor wanneer men rekening houdt met
het zeer kleine oppervlak van de stembanden. De verstoring van de luchtstroom ter
hoogte van de stemspleet zal zeker de neerslag van cancerogene stoffen in sigarettenrook
lokaal bevorderen. In tegenstelling tot de tumoren van de long worden ze meestal in een
vroeg stadium (Tis, T1 en T2) ontdekt omdat ze snel aanleiding geven tot een
verandering van de stem (heesheid). De diagnose van stembandkanker is erg bedreigend
voor de roker omdat, bij mislukking van de conservatieve behandeling, een
laryngectomie onvermijdelijk is en dit vanzelfsprekend moeilijk verenigbaar is met zijn
rookverslaving. Ook het verlies van de stem in die omstandigheden heeft verstrekkende
psychologische, sociale en professionele consequenties.
Anatomie en spreiding
De larynx is onderverdeeld in de supraglottis, glottis en subglottis regio (fig. 1).
Figuur 1: Anatomische regio’s in de larynx
3
De supraglottis regio bestaat uit de epiglottis, valse stembanden, ventriculaire en
aryepiglotische plooien. De glottis regio bestaat uit de echte stembanden en de anterieure
en posterieure commissuur (fig 2). De subglottis is de regio onder de stembanden, de
supraglottis de regio erboven.
Figuur 2: Anatomische regio’s in de glottis: C32.0 (i) = stemband; C32.0 (ii) =
anterieure comissuur; C32.0(iii) = posterieure comissuur.
De epiglottis en ware stembanden zijn bekleed met squameus epitheel. Onder deze laag
bevind zich de lamina propria.
In tegenstelling tot de supraglottis en de subglottis regio’s beschikken de echte
stembanden niet over een submucosale laag, noch over een capillair lymfatisch netwerk.
Lymfatische spreiding van glottiskanker gebeurt dus enkel wanneer de kanker zich
uitbreidt naar de supraglottis en subglottis regio’s.
Epidemiologie
Larynxkanker vertegenwoordigt 2% van het totale kankerrisico en is de meest
voorkomende hoofd- en halskanker (Van Eyken 2006). Op het moment van diagnose zijn
ongeveer 62% van de gevallen gelokaliseerd, 26% regionaal verspreid en 8% vertonen
metastasen op afstand. De ratio van glottiskanker ten opzichte van supraglottiskanker
bedraagt 3:1. De sexratio is 1 vrouw tov. 9 mannen (SEER dataset) .
Deze types van kanker zijn sterk gerelateerd met rookgedrag. Indien een roker stopt
neemt het risico op tabaksgerelateerde kanker in deze regio’s af na 5 jaar. Tien jaar na de
4
rookstop benadert het risico hetzelfde niveau als dat van iemand die nooit gerookt heeft.
De rol van alcohol in het uitlokken van larynxkanker is nog controversieel. (Perez en
Brady 1997)
Kliniek
1) Symptomen
Het eerste symptoom is meestal een verandering van de stem (heesheid). Dankzij dit
vroege symptoom worden veel van deze tumoren reeds ontdekt wanneer het gezwel
slechts enkele millimeter groot is. In een verder gevorderd stadium kunnen keelpijn,
oorpijn (gerefereerde pijn via de nervus auricularis, een zijtak van de nervus vagus), pijn
ter hoogte van het thyroid kraakbeen en een luchtwegobstructie voorkomen. In het laatste
stadium zijn gewichtsverlies, slikstoornissen en aspiratie de meest opvallende klinische
symptomen.
2) Diagnose
Na een uitgebreide anamnese en klinisch onderzoek zijn de meest gebruikte
diagnostische onderzoeken de indirecte en directe laryngoscopie (fig. 3).
Figuur 3: Beeld bekomen via rigiede endoscopie
5
Vervolgens wordt er een biopsie genomen om de maligne aard van het letsel te bepalen.
Een CT-scan is meestal niet noodzakelijk omdat die de minieme mucosale laesies in
geval van Tis,T1 en T2 carcinoma’s van de glottis zelden duidelijk kan detecteren. Een
CT-scan laat geen differentiaal diagnose toe tussen een T1 en een T2 letsel. Het verschil
in stemband mobiliteit (dus T1 of T2) is enkel via klinische observatie door een getraind
persoon mogelijk. Een CT-scan kan in geselecteerde gevallen wel nuttige informatie
geven over de uitbreiding naar de subglottis regio (vooral coronale of sagittale
reconstructies). Ook uitbreiding buiten de larynx regio kan op deze wijze in beeld
gebracht worden. Voor de uitbreiding naar de supraglottis regio is de CT-scan van minder
belang aangezien deze informatie al door klinisch onderzoek verkregen wordt.
3) TNM-classificatie
Om de kankerstadia in te delen wordt gebruik gemaakt van de TNM-classificatie (Sobin
en Wittekind 2002). Sinds 1987 is de TNM-classificatie voor kleine tumoren van de
glottis (T1 en T2) nagenoeg onveranderd gebleven. (tabel 1)
Tabel 1: T classificatie
T Beschrijving
1 Tumor beperkt tot de stembanden en de stembanden hebben een normale mobiliteit
1a Beperkt tot 1 stemband
1b Beide stembanden aangetast
2 Uitbreiding naar supraglottis of subglottis of Gedaalde mobiliteit van de stemband(en)
4) Anatoompathologie
Het plaveiselcarcinoom (synoniemen: squameus cel carcinoom, epidermoied epithelioom
of spinocellulair epithelioom) is veruit het meest voorkomende type (tot 95%). Deze
carcinomen ontstaan uit het oppervlakkige plaveiselepitheel van de stembanden en zijn
6
dus squameuze cel carcinoma of een variante. Enkele zeldzame keren komt een verruceus
carcinoma van de glottis voor (1 à 2%).
Het in situ carcinoom is een moeilijke histologische diagnose op een biopsie specimen.
Moeilijkheden kunnen ontstaan wanneer men – door het oppervlakkige karakter van de
biopsie – geen beeld bekomt van de basale membraan. Op die manier kan men
onmogelijk aantonen dat het om een invasief carcinoom gaat. Meeste
stembandcarcinomen zijn goed tot matig gedifferentieerd.
5) Spreidingpatroon
Tumoren van de stembanden ontstaan het vaakst op het anterieure deel van de
stembanden. Stemband carcinomen zijn gemiddeld genomen traag groeiende kankers. Er
zijn geen strikte anatomische barrières tussen de verschillende regio’s in de larynx
(behalve het schildkraakbeen), waardoor ze makkelijk kunnen doorgroeien tot in de
supra- en subglottis regio.
Tis, T1 en T2 tumoren van de larynx geven geen (of zeldzaam) lymfatische spreiding.
Zoals eerder vermeld bij de anatomie, beschikt de glottis niet over een lymfatisch
drainage systeem. Lymfatische spreiding zal dan ook enkel voorkomen bij uitbreiding
van de tumor naar de supra- of subglottis regio. Bij Tis en T1 tumoren komt lymfatische
spreiding nagenoeg niet voor, in geval van T2 tumoren gebeurd dit iets meer (de
incidentie van lymfeklierspreiding bedraagt 1,7%).( Agarwal et al. 2008; Perez en Brady
1997)
6) Behandeling
Het doel van de behandeling is genezing met het beste functionele resultaat en zo weinig
mogelijk complicaties. Voor de standaardbehandelingen werd er beroep gedaan op de
gegevens van het National Cancer Institute (VS). The “Physician Query Database” geeft
een opsomming van de mogelijke behandelingsmethodes (Tabel 2).
7
Tabel 2: Behandelingen toegepast bij T1 en T2 tumoren (NCI PDQ richtlijnen)
T Behandelingsopties
1 Radiotherapie
Chordectomie bij unilaterale aantasting
Hemilaryngectomie
Laser excisie
2 Radiotherapie
Hemilaryngectomie of totale laryngectomie
Elk centrum stelt – volgens zijn eigen expertise – een rangschikking op van de eerste,
tweede en eventueel verdere keus behandeling (Agarwal et al. 2008). In het UZ werden
deze protocollen door de “Multidisciplinaire werkgroep Hoofd-Hals Tumoren Gent”
opgesteld aan de hand van regelmatige gemeenschappelijke discussie tussen de drie
meest betrokken klinische afdelingen: de afdeling hoofd- en halschirurgie, de afdeling
radiotherapie en de afdeling medische oncologie.
Vroegtijdig ontdekte letsels (Tis of T1) worden in principe met radiotherapie behandeld,
wat een goede preservatie van de stem mogelijk maakt (Kadish 2005; Mendenhall et al.
2004). Wanneer de kanker verder uitgebreid is (T2), kan een hemilaryngectomie
noodzakelijk zijn, al dan niet in combinatie met adjuvante radiotherapie (Ganly et al.
2006; Mendenhall et al. 2004). Vaak zal echter eerst geprobeerd worden via radiotherapie
zoveel mogelijk van de stemband te sparen. In de ernstige gevallen (T3 of meer) is een
totale laryngectomie noodzakelijk met in geselecteerde gevallen nog adjuvante
radiotherapie. Eens er chirurgisch ingegrepen wordt (hemi- en totale laryngectomie) heeft
dit ernstige gevolgen voor de kwaliteit van de stem. Andere mogelijke behandelingen zijn
chordectomie van oppervlakkige laesies en laserexcisie.
De resultaten van radiotherapie, hemilaryngectomie en chordectomie zijn vergelijkbaar.
Maar omwille van de betere stemkwaliteit na radiotherapie, wordt deze
behandelingsvorm geprefereerd (Agarwal et al. 2009; Aref et al. 1997; Kadish 2005;
Núñez et al. 2008; Verdonck-De Leeuw et al. 1999). In de meeste centra is radiotherapie
dan ook de initiële behandeling van T1 en T2 laesies. Chirurgie wordt vaak achter de
8
hand gehouden als reddingsmiddel indien de radiotherapie niet voldoende resultaat geeft.
In die omstandigheden is echter een stembandsparende ingreep moeilijker (gezien de
voorafgaande bestraling) en wordt over het algemeen een totale laryngectomie
uitgevoerd.
De uitzondering hierop zijn verruceuze carcinomen. Zelfs indien ze zeer oppervlakkig
zijn, zouden ze minder goed reageren op radiotherapie. Deze wratachtige letsels
evolueren over het algemeen traag omdat ze erg weinig groeiende tumorcellen bevatten.
Aangezien bestraling beter werkt bij sneldelende cellen is het succes van bestraling lager
dan bij een klassiek sneldelend epidermoied epithelioom. Hierdoor wordt in vele centra
direct een hemilaryngectomie aangeraden als primaire behandeling van verruceuze
carcinomen.
7) Techniek van bestraling
De behandeling van vroege stembandkanker door middel van radiotherapie werd voor het
eerst op een systematische manier beschreven door Fletcher (Fletcher GH 1978).
Gezien de oppervlakkige ligging van de stemband (hoogstens enkele cm onder huid en
het schildkraakbeen) waren ook oudere technieken (bvb 250 kV bestralingen in de
zestiger jaren van de vorige eeuw) in staat deze tumoren te controleren zonder een
overdreven toxiciteit. Het behandelingsvoorschrift is nauwelijks veranderd in de
afgelopen 40 jaar. Er worden nooit grote velden gebruikt: meestal volstaat een veld van
een 5 op 5 cm van rechts en het opponerende veld van links om de (zeer dunne) stemband
in zijn totaliteit te bestralen (zie figuur 4).
9
Figuur 4: Tekening van de geometrie van het bestralingsveld. (Perez en Brady 1997)
De hoogte van 5 cm houdt rekening met de onwillekeurige slikbewegingen die patiënt(e)
tijdens de een vijftal minuten durende bestraling maakt. Tevens heeft men deze 5 X 5 cm
opening nodig omdat bij oude bestralingstoestellen (met Cobalt bronnen) de randen een
brede zone van halfschaduw vertoonden (makkelijk één cm) waardoor het bruikbare
bestralingsveld in plaats van 5 X 5 cm eerder neerkwam op een bruikbaar veld van 3 X 3
cm.
De standaard dosering die gebruikt wordt is 66 Gy voor een T1 laesie, gefractioneerd aan
2 Gy per dag en 70 Gy voor een T2 laesie, eveneens gefractioneerd aan 2 Gy per dag (Le
et al. 1997). In bijna alle gevallen wordt gebruik gemaakt van (deels) gewigde velden om
de homogeniteit van de dosisverdeling te verbeteren. Een individuele optimalisatie werd
(voor al onze hier bestudeerde) patiënten na een voorafgaande planning CT, met
immobilisatie-masker, uitgevoerd. Om een idee te krijgen van de bekomen homogeniteit
wordt de parameter 3D maximumdosis (3D max) vaak gebruikt. Het geeft aan (in
10
procent) hoeveel de hoogste toegediende dosis per punt in het volledig bestralings drie
dimensionele volume afwijkt van de voorgeschreven dosis.
Sedert 2007 gebruiken we een intensiteitsgemoduleerde radiotherapie techniek die met
verschillende kleinere bestralingsvelden (energie van 6 MV) een reductie meebrengt van
het bestraalde volume maar tevens een grotere dosishomogeniteit bereikt binnen dit
volume (Fein et al. 1996; Franchin et al. 2003). De bestralingsdosis bedraagt thans 63 Gy
in 28 fracties van 2,25 Gy voor een T1 letsel en 67.5 Gy in 30 fracties van 2,25 Gy voor
een T2 letsel.
Doelstelling van de thesis
Op de dienst radiotherapie van het UZ werden deze tumoren in de loop van de tijd
behandeld met verschillende bestralingstoestellen.
Een tiental jaar geleden werden er minder goede resultaten van genezing van
stembandkanker geobserveerd (De Jaeger et al.1994; zie later tabel 10). Dit was in een
periode waarbij gebruik werd gemaakt van een stralingstype (8 MV fotonen) dat een
onderdosering gaf op de geringe diepte waar de stemband gelegen is.
Het doel van deze thesis is de kans op genezing van vroege stembandkanker (binnen onze
dienst radiotherapie van het UZ Gent) te actualiseren teneinde weer aan te sluiten bij de
internationale standaarden. De internationaal aanvaarde standaarden en prognostische
factoren werden gehaald uit referentieliteratuur (Fein et al. 1996; Sjorgen et al. 2008;
Thiarat et al. 2004). Verder werden deze aangevuld met gegevens van de SEER database
(SEER website 2009) die bestaat uit een samenbrengen van kankerregisters uit
verschillende staten van de VS.
Deze thesis gaat enkel over stembandkanker zonder lymfeklieraantasting en zonder
metastasen op afstand (zogenaamde N0 M0 letsels). Deze prognostische factoren worden
niet steeds opnieuw vermeld.
11
III. Materiaal en methoden
Het onderzoek omvat gegevens van patiënten en werd om die reden voorgelegd onder
vorm van een klinisch wetenschappelijk project ter goedkeuring aan het ethisch comité.
De goedkeuring van dit onderzoeksprotocol werd bekomen in mei 2007.
A. Onderzochte UZ Gent patiëntenpopulatie
De lijst van alle patiënten, gediagnosticeerd met de primaire diagnose van
larynxcarcinoom in de periode van 1990 tot en met 2007, werd opgevraagd. De
oorspronkelijke lijst bestond uit alle patiënten (675) gediagnosticeerd met
glottiscarcinoom en behandeld in het UZ Gent met radiotherapie. De diagnose werd
gesteld via klinisch onderzoek, indirecte of flexibele laryngoscopie en bevestigd via
biopsie. Tabel 3 geeft alle parameters die reeds in deze lijst beschreven stonden weer.
Tabel 3: Basisgegevens van alle 675 patiënten bestraald voor een larynxcarcinoom in de
periode 1997 – 2000 in het UZ Gent.
Gegevens
UZ nummer
Rijksregisternummer
Geboortedatum
T stadium
Anatoompathologische diagnose
Patiënten met een T3 of T4 glottiscarcinoom (319) werden verwijderd en eventueel
dubbel geregistreerde patiënten werden eveneens geëlimineerd. Zo bleven er nog 356
patiënten (met een Tis, T1 of T2 carcinoom) over.
In- en exclusie criteria Teneinde een homogene patiëntenpopulatie te bekomen en de follow-up van de patiënten
zo uniform mogelijk te maken werden verder volgende patiënten geëlimineerd:
- patiënten die uit Nederland afkomstig waren (andere follow-up frequentie)
12
- patiënten met andere anatoompathologische diagnose dan epitheliomen
- patiënten waarbij de glottis tumor niet de eerste tumor was
- patiënten met glottistumoren die reeds voor 1993 gediagnosticeerd en behandeld
werden
Aangezien een aantal (20 tal) dossiers niet teruggevonden werden in het archief, werden
nog een aantal alternatieve zoekstrategieën geprobeerd, waaronder een zoektocht op de
afdeling hoofd en halschirurgie. Na al dit zoek- en elimineer werk bleef er een zeer
homogene groep van 185 patiënten over.
Dit bestand werd in een MS Access bestand overgebracht. In dit programma was het
eenvoudiger om alle patiënten te overlopen en verdere gegevens vanuit het medisch
dossier in te voeren. Hiervoor werd een invulformulier ontworpen met vier
subformulieren; één voor de patiëntengegevens, één voor de diagnosegegevens, één voor
de behandeling en het laatste voor de follow-up. Nieuw toegevoegde parameters werden
samengevat in tabel 4.
13
Tabel 4: Toegevoegde gegevens in MS Access van 356 patiënten bestraald voor een Tis-
T1-T2 larynxcarcinoom in de periode 1993 – 2007 in het UZ Gent.
Groep Gegevens
Diagnose primaire tumor diagnose datum
lateralisatie van de tumor in de glottis
karnofsky performantie schaal bij diagnose
Bestralingsgegevens totale toegediende dosis (in gray)
aantal fracties
dagdosis
start- en einddatum van de therapie
eigenschappen van de bestralingsbundel en grootte van het bestralingsveld
planfractie
drie dimensionaal dosismaximum (3D max)
bijwerkingen van de therapie
Follow-up gegevens laatste controledatum
de stemkwaliteit op de laatste controle datum
eventuele lokaal herval of recidief (met de datum)
eventuele laryngectomie (met de datum)
eventuele andere primaire tumoren (met datum van diagnose)
Op een systematisch manier werden alle patiëntendossiers opgezocht in het archief. Van
elk dossier werden de data die reeds ter beschikking waren (via het oorspronkelijk
bestand) gecontroleerd en werden de nieuwe parameters ingevoerd.
Beschrijving UZ dataset Onze studiepopulatie bestond uit 174 mannen en 11 vrouwen behandeld op de afdeling
radiotherapie van het UZ Gent (resp.94,1% mannen en 5,9% vrouwen). De gemiddelde
leeftijd op het moment van diagnose bedroeg 64,7 jaar (SD 10,7), de mediaan was 64,5
jaar. De jongste patiënt was 32 jaar en de oudste 92.
14
De verdeling van de verschillende histologische types, differentiatie graden en T
stadiums in onze populatie is terug te vinden in tabel 5.
Tabel 5: histologie, differentiatie graad en T stadium binnen de patiënten populatie.
Frequentie Percentage
Histologie
Carcinoma in situ 14 7,6%
Kleincellig carcinoma 1 0,5%
Verruceus carcinoma 5 2,7%
Spinocellulair carcinoom 165 89,2%
Differentiatie
Goed 55 29,7%
Matig 77 41,6%
Slecht 8 4,3%
Anaplastisch 2 1,1%
Missing 43 23,2%
T stadium
T1 121 65,4%
T2 50 27%
Tis 14 7,6%
Op het moment van het laatste consult bleken 117 patiënten (63,2%) een normale stem te
hebben. Het aantal recidieven gedurende de studie bedroeg 30 (16,2%). Eenenvijftig
patiënten (27,6%) overleden, met een grote verscheidenheid aan doodsoorzaken. Van
onze populatie werd bij 20 patiënten (10,6%) een tweede primaire tumor
gediagnosticeerd. Deze gegevens zijn overzichtelijk weergegeven in tabel 6.
15
Tabel 6: normale stem, recidief , overlijden en tweede primaire diagnose in de patiënten
populatie.
Aantal patiënten Percentage
Normale stem 117 63,2%
Recidief 30 16,2%
Overleden 51 27,6%
Tweede primaire diagnose 20 10,8%
Alle patiënten werden zoals vermeld behandeld met radiotherapie. De totale
stralingsdosis bedroeg meestal 66 Gy (105 patiënten of 56,8%) of 70 Gy (59 patiënten of
31,9%). Slechts enkelen kregen een andere dosis toegediend. Deze dosis werd toegediend
in verschillende fracties, meestal 33 of 35 fracties met telkens een dagdosis van 2 Gy of
2,25 Gy. Op 4 patiënten na werden al onze patiënten behandeld met hetzelfde toestel,
namelijk de L05 met een fotonen energie equivalent aan een 5 MV stralingsbundel.
B. De SEER dataset
Omdat onze studiepopulatie van uit het UZ beperkt in aantal is en omdat we meer
statische power aan onze hypotheses willen geven, plaatsen we onze UZ dataset
vervolgens naast een veel grotere dataset: de SEER dataset. SEER staat voor
Surveillance, Epidemiology and End Results en is de grootste bron van kankerstatistieken
uit de Verenigde Staten. SEER verzamelt gegevens over incidentie, overleving, en
vertegenwoordigen 26 procent van de Amerikaanse populatie.
Na het bekomen van de licentie en de DVDs met de gegevens van alle geregistreerde
tumoren uit de SEER database werden deze gegevens – na decoderen – overgebracht in
een MS SQL 2005 database.
Uit deze gegevensdatabase haalden wij de relevante dataset om enkele van onze gegevens
afkomstig van het UZ mee te vergelijken. We weerhielden een populatie van 4532
patiënten met 31 variabelen. Alle patiënten zijn gediagnosticeerd en behandeld in de
jaren 1975 tot 2000. Van de 4532 patiënten zijn er 4056 mannen en 476 vrouwen. (resp.
89,5% mannen en10,5% vrouwen; sex-ratio 9 mannen tov. 1 vrouw). Op de dag van de
16
diagnose bedraagt de gemiddelde leeftijd 64,1 jaar (SD. 10,7) en de mediaan 64 jaar. De
jongste en de oudste patiënt zijn respectievelijk 35 en 99 jaar.
Alle patiënten zijn gediagnosticeerd met larynxkanker ter hoogte van de glottis aangezien
dit het selectiecriterium was bij de samenstelling van de dataset. De verdeling van de
histologische types, differentiatiegraad en invasiviteit wordt weergegeven in tabel 7.
Tabel 7: histologie, differentiatie graad en invasiviteit van de patiënten populatie.
Frequenties Percentages
Histologie
Epidermoid carcinoma 4377 96,6%
malignant epithelial tumor NOS 90 2,0%
Verruceus carcinoma 27 0,6%
Andere 38 0,8%
Differentiatie
Goed 1118 24,7%
Matig 1603 35,4%
Slecht 338 7,5%
Anaplastisch 17 0,4%
Missing 1456 32,1%
Invasiviteit
Invasief
4217 93,0%
in situ
315 7,0%
Het betreft hier enkel patiënten bij wie de larynxtumor de eerste gediagnosticeerde tumor
is. Bij 3254 (71,8%) patiënten bleef dit de enige tumor. Van de 1278 (28,2%) patiënten
die meerdere tumoren kregen, bleef het bij het grootste deel (1024 patiënten; 80%) bij
twee tumoren.
In de SEER database wordt het evenement “herval” niet geregistreerd. Wat wel
geregistreerd wordt, is het (eventueel) moment van overlijden. Opmerkelijk daarbij is dat
17
gegevens beschikbaar zijn over een lange periode zodat redelijk betrouwbare lange
termijn overleving kan berekend worden. Volgens de beschikbare gegevens zijn 2965
patiënten overleden(65,4%). De gekende doodsoorzaken zijn zeer divers en om die reden
hebben wij ze gegroepeerd in grote groepen pathologieën (zie tabel 8).
Tabel 8: doodsoorzaken binnen de patiënten populatie.
Frequenties Percentages
Maligniteit 1221 41,2%
Gastro-intestinaal
161 5,43%
Hoofd en hals of respiratoir
802 27,0%
Andere
258 8,70%
Niet maligniteit 1744 58,8%
Cardiovasculair of pulmonair
1227 41,4%
Suicide
21 0,708%
Andere
496 16,7%
Van de gekende doodsoorzaken zijn 1221 (41,2%) maligniteiten en 1744 (58,8%) niet-
maligniteiten. 2029 patiënten stierven aan een tabaksgerelateerde dood en daarvan
stierven 368 patiënten aan hun larynxtumor.
Wij selecteerden patiënten die behandeld waren met radiotherapie. De overgrote
meerderheid (99,2%) betrof externe radiotherapie, een minderheid (0,1%) interne
radiotherapie en van enkele (0,5%) hebben we geen gegevens hieromtrent. Slechts 13
(0,3%) patiënten ondergingen na de radiotherapie nog een aanvullende chirurgie.
De gemiddelde overlevingsduur (tijd van diagnose tot dood of dag van laatste contact)
bedraagt 9,42 jaren.(standaard dev. 6,89). Daaruit valt af te leiden dat we hier met een
mature dataset te maken hebben. Dat betekent echter ook dat er bij deze oudere
patiëntenpopulatie ook heel wat niet larynxkanker gerelateerde mortaliteit werd
geregistreerd.
Aangezien de meerderheid van patiënten gediagnosticeerd met een larynxkanker rokers
zijn, is het logisch dat het hier vooral gaat over rokengerelateerde doodsoorzaken. Als
18
benadering van “roken-gerelateerde mortaliteit” gebruikten we een surrogaat eindpunt
namelijk overlijden ten gevolge van ofwel (1) hoofd- en halstumoren, ofwel (2)
longtumoren, ofwel (3) cardiovasculaire en COPD gerelateerde mortaliteit. 68,4% van
alle mortaliteit bleek roken gerelateerd.
Men kan op volgende Kaplan Meier grafiek van de globale overleving (fig. 5), opgedeeld
volgens verschillende leeftijdscategorieën, vaststellen dat deze rokende populatie relatief
sneller doodgaat dan de normale bevolking. Ook kan men op de grafiek zien dat de
oudere patiënten gemiddeld sneller sterven dan de jongere patiënten .
Figuur 5: Kaplan Meier van de SEER dataset: algemene overleving per leeftijdscategorie
C. Beschrijving van de statistische analyses
De data werden overgebracht naar SPSS (versie 16) voor verdere analyse. Gezien de
grote hoeveelheid variabelen bestond het gevaar voor “data mining” met het produceren
van een aantal P-waarden zonder onderliggende hypothese op voorhand. Daarom werden
in eerste instantie (dus vòòr de eigenlijke analyse) een aantal hypotheses geformuleerd
19
die daarna werden geverifieerd aan de hand van de data in “time-to-event” analyse. Deze
hypotheses werden samengevat in tabel 9.
Tabel 9: Vooraf geformuleerde hypotheses in de time-to-event analyse.
Variabele Event
Recidief/
Lokaal herval
Globale overleving
Tweede primaire tumor
Normale stem op einddatum
Leeftijd Jonger meer recidief
Ouder sneller overlijden
Ouder meer Jonger beter
Geslacht Man meer recidief Man sneller overlijden
Man en vrouw gelijk
Man en vrouw gelijk
T stadium Tis<T1<T2 Tis=T1=T2 Geen hypothese Tis=T1<T2
Karnofsky Hoger is beter Hoger is beter Geen hypothese Hoger is beter
Histologie In situ < spino <verr
In situ < spino In situ = spino In situ < spino
Dosis Grotere dosis is beter
Grotere dosis is beter
Grotere dosis is slechter
Grotere dosis is slechter
3D max Grotere dosis is beter
Grotere dosis is beter
Grotere dosis is slechter
Grotere dosis is slechter
Dagdosis Grotere dosis is beter
Grotere dosis is beter
Grotere dosis is slechter
Grotere dosis is slechter
Behandelingsduur Grotere dosis is beter
Grotere dosis is beter
Grotere dosis is slechter
Grotere dosis is slechter
Dossierjaar Vroeger meer recidief
Vroeger kortere overleving
Geen hypothese Geen hypothese
Als analyse technieken werd gebruik gemaakt van de life-table methode, voor
vergelijking werd de Kaplan Meier (stratificatie en monovariate analyse) methode
gebruikt (Kaplan et al. 1958). Een P-waarde onder 0,05 werd als significant beschouwd.
Er werd geen correctie uitgevoerd voor “multiple comparisons”.
20
IV. Resultaten
A. UZ dataset
Recidief glottis tumor
Na analyse bleek er bij 83,8% van de behandelde patiënten tijdens deze studie geen
recidief op te treden (fig. 6). Deze analyse werd uitgevoerd voor de periode tussen het
moment van diagnose en de laatste consultdatum (laatste patiënten contact). Voor de
analyse werd gebruik gemaakt van een Kaplan Meier methode. Alle recidieven vonden
plaats de eerste 6 jaar na diagnose. Op 2 gevallen na , gebeurden alle (28 patiënten)
recidieven de eerste 3 jaar na de diagnose datum.
Figuur 6: Kaplan Meier van de UZ dataset: recidief
21
1) Diagnoseleeftijd Om de relatie tussen de diagnose leeftijd en de kans op recidief na te gaan werd de
variabele leeftijd eerst opgedeeld in 4 categorieën (fig. 7). Uit de Kaplan Meier analyse
blijkt dat er net geen significant verband bestaat tussen de diagnose leeftijd en het risico
op recidief. (X²=4,691 ; df=3 ; P= 0,196). Toch valt een lichte trend te bespeuren. Hoe
ouder de diagnose leeftijd van de patiënten, hoe meer recidieven in die populatie. Dat
deze hypothese niet bewezen kan worden door een significante P-waarde, kan
hoofdzakelijk verklaard worden door het beperkt aantal gegevens in onze dataset.
Wanneer we de analyse opnieuw uitvoeren, maar dit slechts met twee categorieën (jonger
dan/of 64 jaar , ouder dan 64 jaar), bekomen we eveneens geen significant resultaat, maar
zien wel terug dezelfde trend in het aantal recidieven tov de leeftijd. (X²= 1,983 ; df=1 ;
P=0,159)
Figuur 7: Kaplan Meier van de UZ dataset: recidief tov. diagnoseleeftijd in 2 categorieën
22
2) Geslacht Er treedt geen significant resultaat op als we de kans op recidief vergelijken tussen
mannen en vrouwen.(X²=0,642 ; df=1 ; P=0,423) In onze studie populatie deed 16,7%
van de mannen een recidief en 9,1% van de vrouwen. Maar als we naar het percentage
recidieven kijken bij mannen en vrouwen, valt op dat dit aantal veel hoger ligt bij de
mannen (fig. 8).
Figuur 8: Kaplan Meier van de UZ dataset: recidief tov. geslacht
3) T stadium Vooraf werd verwacht dat patiënten met een tumor stadium Tis minst recidief zouden
doen en patiënten met stadium T2 meest recidief. Het aantal recidieven van patiënten met
stadium T1 zou volgens onze verwachtingen zich dan tussen de 2 bevinden. Als we naar
de percentages in onze studiepopulatie kijken, blijkt echter dat het percentage recidieven
in de groep Tis en T1 praktisch gelijk is (resp 14,3% en 14%). Uit de percentages
recidieven blijkt wel een opmerkelijk verschil in aantal recidieven tussen de groep Tis en
23
T1 samen en de groep T2 tumoren. Ook de grafiek (fig. 9) toont duidelijk dat patiënten
met een type T2 tumor meer recidieven doen dan de patiënten gediagnosticeerd met Tis
en T1. Hoewel de analyse toont dat er geen significante relatie bestaat tussen de kans op
recidief en het T-stadium van de tumor bij diagnose. (X²=2,482 ; df=2 ; P=0,289), zou dit
opnieuw te wijten kunnen zijn aan het beperkt aantal patiënten in onze dataset. Als de
analyse opnieuw uitgevoerd wordt, maar dan voor slechts 2 groepen (Tis en T1
samengevoegd vergeleken met T2) blijkt die net niet significant.(X²=2,415 ; df=1 ; P=
0,120) Onze hypothese zou vermoedelijk wel bevestigd worden indien de groep T2
patiënten groter zou zijn.
Figuur 9: Kaplan Meier van de UZ dataset: recidief tov. T stadium
T in 2 categorieën Total N N of Events Percent
T1 of Tis 135 19 85,9%
T2 50 11 78,0%
24
4) Karnofskyscore De gezondheidstoestand op het moment van diagnose wordt weergegeven door de
Karnofskyscore. Om de relatie tussen deze score en het optreden van een recidief na te
gaan, werden de scores opgedeeld in 3 verschillende categorieën. (1=Laag= tot 90;
2=gemiddeld= 90; 3=hoog= meer dan 90) Uit de analyse bleek er geen significant
verband te bestaan tussen de Karnofskyscore en het risico op recidief. Met andere
woorden er is geen verband tussen de gezondheidstoestand op het moment van diagnose
en het risico op recidief. (X²=0,1 ; df=3 ; P= 0,992)
5) Histologie Na analyse blijkt dat er een significante relatie bestaat tussen de kans op recidief en het
histologische type van de tumor. (X²=11,750; df=3 ; P=0,008). Uit de analyse blijkt dat
patiënten met een of een verruceus carcinoom significant meer kans hebben om een
recidief te doen dan patiënten met een carcinoma in situ of een spinocellulair carcinoom.
Histologie Total N N of Events Percent
carcinoma in situ 14 2 85,7%
Verruceus carcinoom 5 3 40,0%
spinocellulair carcinoom 165 24 85,5%
6) Differentiatiegraad Uit de analyse van de relatie tussen de differentiatiegraad en het risico op recidief kwam
geen significant resultaat (X²=1,163 ; df=3 ; P=0,762). Maar aangezien onze dataset
hoofdzakelijk bestaat uit patiënten met een goed of matig gedifferentieerde tumor, leek
het aangewezen de analyse nog eens uit te voeren enkel met deze categorieën. Ook uit
deze analyse kwam geen significant resultaat (X²=0,642 ; df=1 ; P=0,423), maar uit de
percentages valt wel op dat patiënten met een matige differentiatie slechter scoorden op
vlak van recidief dan de patiënten met een goede differentiatiegraad (resp. 18,2% recidief
tov 14,5% recidief) (fig. 10).
25
differentiatie Total N N of Events Percent
Goed 55 8 85,5%
Matig 77 14 81,8%
Slecht 8 1 87,5%
anaplastisch 2 0 100,0%
Figuur 10: Kaplan Meier van de UZ dataset: recidief tov. differentiatiegraad in 2
categorieën
7) Bestralingsdosis De totale dosis radiotherapie bedroeg meestal 66 Gy. Slechts in sommige gevallen
werden enkele patiënten behandeld met 70 Gy. Om de relatie van de totale dosis
radiotherapie tot het risico op recidief te onderzoeken werd de variabele ‘dosis’
opgesplitst in 2 categorieën. (Hoog= meer dan 66 Gy, Laag= alles lager of gelijk aan 66
26
Gy). Uit de analyse bleek er geen significant verband te bestaan tussen de totale dosis
radiotherapie en de kans op recidief. (X²=0,268 ; df=1 ; P=0,605) De hypothese dat een
hogere dosis radiotherapie zou resulteren in minder recidief kan dus niet weerhouden
worden.
Verdere analyse (crosstab, fig. 11) toont dat patiënten met een type T1 tumor meestal de
lage dosis radiotherapie ontvingen en patiënten gediagnosticeerd met T2 tumoren meestal
de hoge dosis radiotherapie kregen.
Figuur 11: boxplot van de UZ dataset: totale dosis radiotherapie in 2 categorieën tov. T
stadium
8) 3D maximum dosis (3D max) Door gebruik van de Kaplan Meier werd de relatie tussen de 3D max waarde bij de
behandeling en het risico op recidief nagegaan. Om deze test uit te voeren werden de 3D
max waarden ingedeeld in 4 categorieën. Als men de frequentietabellen nagaat, blijkt de
gemiddelde waarde voor 3D max 103 te zijn (stand dev. 2,87), de mediaan bedraagt
eveneens 103. De range reikte van 98 tot 114. Uit de boxplot (fig. 12) blijkt dan ook dat
27
het grootste deel van de patiënten behandeld is met een 3D max waarde variërend van
102 tot 104. Uit de test bleek geen significant verband tussen de 3Dmax waarde en het
risico op recidief. (X²=5,397 ; df=3 ; P=0,145)
Figuur 12: frequentietabel van de UZ dataset: 3D max in 4 categorieën
9) Dagdosis De meeste patiënten werden behandeld met een dagdosis van 2 Gy per dag. Slechts
enkele ontvingen 2,25 Gy per dag of nog een andere dosis. Om de analyse uit te voeren
werd de variabele dagdosis ingedeeld in 3 categorieën. (1) minder dan 2 Gy, (2) 2 Gy, en
(3) meer dan 2 Gy. De Kaplan Meier analyse toont dat er geen significant verband is
tussen de ontvangen dagdosis en het risico op recidief. (X²=1, 296 ; df=2 ; P=0,523) in
onze studie.
10) Behandelingsduur De behandelingsduur werd evenals sommige andere variabelen eerst opgedeeld in
verschillende categorieën. Alvorens de variabele op te delen werd eerst de verdeling van
de behandelingsduur bekeken (fig. 13). De duur varieerde van 19 dagen tot en met 63
dagen. De gemiddelde behandelingsduur bedroeg 48 dagen (stand.dev. 5 dagen). De
28
mediaan bedroeg 49 dagen. Uit deze gegevens kan afgeleid worden dat het grootste deel
van de patiënten behandeld werd met een duur van 43 tot 53 dagen. Voor de categorieën
werd vervolgens gekozen elke duur langer dan 53 dagen als hoog te beschouwen en de
rest (alles tem 53 dagen) als normaal. Verwacht werd dat wanneer een behandeling over
een korte tijdspanne gebeurde, het resultaat beter is en er dus minder recidieven zouden
optreden. De analyse toont geen significante relatie tussen de behandelingsduur en het
risico op recidief. (X²=1,109 ; df=1 ; P=0,292). Maar wanneer enkel de percentages
bekeken worden, blijkt er wel een groot verschil te zitten op het aantal recidieven tussen
beide groepen. In de groep die de kortere behandeling kreeg deed slechts 15,2% een
recidief tegenover 25% in de groep met de langere behandeling.
beh_duur_2CAT Total N N of Events Percent
tem 53 dagen 164 25 84,8%
meer dan 53 dagen 20 5 75,0%
Figuur 13: frequentietabel van de UZ dataset: behandelingsduur
29
11) Diagnosejaar De relatie tussen het diagnosejaar en het risico op recidief werd onderzocht om na te gaan
of er een evolutie zat in het aantal recidieven doorheen de jaren. Deze analyse werd
gedaan waarbij alle patiënten vòòr 2000 vergeleken werden met de patiënten erna. Beide
analyses toonden geen significant verband tussen het diagnosejaar en het risico op
recidief (X²=1,172 ; df=1 ; P=0,279). Hieruit kan afgeleid worden dat de behandeling
doorheen de jaren steeds een constant resultaat heeft opgeleverd voor onze patiënten.
Globale overleving
Door middel van de Kaplan Meier bekeken we ook de relaties tussen globale overleving
(fig. 14) en de verschillende parameters. Algemeen kan gesteld worden dat 72,4% (134
patiënten) van onze patiënten overleefde. Over het tijdstip van overlijden tijdens de studie
kan weinig gezegd worden, met andere woorden er is geen moment tijdens de
behandeling dat we significant een hoger aantal overlijdens vinden.
Figuur 14: Kaplan Meier van de UZ dataset: globale overleving
30
1) Diagnoseleeftijd De analyse van de relatie tussen de diagnoseleeftijd en het risico op overlijden werd
uitgevoerd met dezelfde leeftijdscategorieën als gebruikt bij de analyse van het recidief
en de diagnoseleeftijd. Deze relatie werd, zoals verwacht, significant bevonden.
(X²=19,276 ; df=3 ; P is kleiner dan 0,01) Oudere patiënten gaan vroeger dood (fig. 15).
leeftijd in
categorieën Total N N of Events Percent
jonger dan 55j 35 7 80,0%
55j tot 65j 60 13 78,3%
65j tot 75j 58 17 70,7%
ouder dan 75j 32 14 56,2%
Figuur 15: Kaplan Meier van de UZ dataset: globale overleving tov. diagnoseleeftijd in 4
categorieën
2) Geslacht Analyse toont geen significante relatie tussen het geslacht en het risico op overlijden (fig
16). (X²=2,917 ; df=1 ; P=0,088) In onze studie overleed 28,7% van de mannen
31
tegenover 8,1% van de vrouwen. Maar gezien het aantal vrouwen in onze dataset zo
beperkt was (11 vrouwen tegenover 174 mannen) kon hieruit geen significant verschil
aangetoond worden. Indien onze dataset groter was, zou de hypothese dat er meer
mannen overlijden wel bevestigd kunnen worden.
geslacht Total N N of Events Percent
man 174 50 71,3%
vrouw 11 1 90,9%
Figuur 16: Kaplan Meier van de UZ dataset: globale overleving tov. geslacht
3) T stadium De analyse van de relatie tussen het T stadium bij diagnose en het risico op overlijden,
toont geen significant verband.(x²=3,162 ; df=2 ; P=0,206) Net zoals bij de analyse van T
stadium en recidief is het ook hier interessant eens naar de percentages te kijken. In de
groep patiënten met een T2 tumor ligt het aantal overlijdens toch beduidend hoger (36%)
dan in de groep patiënten met Tis en T1 tumoren (24,4%).
32
T in 2
categorieë
n Total N N of Events Percent
T1 of Tis 135 33 75,6%
T2 50 18 64,0%
4) Karnofskyscore Hoewel de analyse van de Karnofkyscore en het risico op overlijden niet statistisch
significant was, is er in de percentages wel een trend merkbaar.(X²=2,986 ; df=3 ;
P=0,394) Hoe lager de gezondheidscore bij diagnose, hoe meer patiënten er overleden in
de groep. Maar in onze studiepopulatie heeft het merendeel van de patiënten een score
van 90, wat interpretatie statistisch bemoeilijkt.
score van gezondheidstoestand op moment van diagnose Total N N of Events Percent
Lager dan 90 8 3 62,5%
90 95 19 80,0%
Meer dan 90 13 2 84,6%
Onbepaald 69 27 60,9%
5) Histologie Er kon geen significant verband aangetoond worden tussen de histologie en het risico op
overlijden. (X²=1,772 ; df=3 ; P=0,621) Wel opvallend was het resultaat dat mensen met
een verruceus carcinoma hoger scoorden in percentage van overlijden. (60% tegenover
een gemiddelde van 27,6%)
Histologie Total N N of Events Percent
carcinoma in situ 14 4 71,4%
kleincellig carcinoom 1 0 100,0%
verruceus carcinoom 5 3 40,0%
spinocellulair carcinoom 165 44 73,3%
33
6) Behandelingsduur De analyse van de relatie tussen de behandelingsduur en het risico op overlijden geeft
nipt een significant resultaat.(X²=4,015 ; df=1 ; P=0,045) Ook de grafiek (fig. 17) geeft
duidelijk een bepaalde trend weer. In de groep patiënten die langer behandeld werden, lag
het aantal overlijdens significant hoger.
Figuur 17: Kaplan Meier van de UZ dataset: globale overleving behandelingsduur in 2
categorieën
7) Totale bestralingsdosis Het resultaat van de analyse van de dosis tov het risico op overlijden was net niet
significant. (X²=3,352 ; df=1 ; P=0,067) Maar als we de percentages van de verschillende
groepen bekijken, valt op dat in de groep patiënten die een hoge dosis kregen tijdens hun
therapie het percentage overlijdens opvallend hoger ligt (33,3% tov 24,6% in de lage
groep) (fig. 18).
34
totale dosis in categorieën Total N N of Events Percent
laag 122 30 75,4%
hoog 63 21 66,7%
Figuur 18: Kaplan Meier van de UZ dataset: globale overleving tov. totale
bestralingsdosis in 2 categorieën
8) Overige parameters Zowel de analyse van de 3D max waarde, de dagdosis, differentiatiegraad als het
diagnosejaar toonde geen significant verband tussen deze parameters en het risico op
overlijden. De resultaten waren (X²= ; df= ; P= ) voor 3D max, (X²=0,860 ; df=2 ;
P=0,651) voor dagdosis, (X²=0,532 ; df=3 ; P=0,912 ) voor differentiatiegraad en
(X²=0,036 ; df=1 ; P=0,850 ) voor diagnosejaar.
35
Tweede primaire tumor
Binnen onze studiepopulatie vertoonden 19 patiënten een tweede primaire tumor
(10,3%).
Frequency Percent
Geen 2de primaire diagnose 166 89,7
Wel 2de primaire diagnose 19 10,3
Totaal 185 100,0
Stemkwaliteit
Op einddatum beschikte 63,2% van onze studiepopulatie over een normale stem (= 117
patiënten)
Frequency Percent
Geen normale stem 68 36,8
Normale stem 117 63,2
Totaal 185 100,0
B. SEER dataset
Voor de analyses in de SEER dataset was de parameter recidief niet beschikbaar. Om
toch analyses te kunnen uitvoeren is er gezocht naar de meest geschikte
surrogaatparameter. De parameter “overall survival” was daarvoor niet interessant. Dit
omdat er een follow-up periode is tot 30 jaar en omdat (zoals reeds hierboven besproken)
in deze periode heel wat niet larynxkanker, maar wel andere roken-gerelateerde
mortaliteit word vastgesteld. Zodoende werd er gekozen voor de parameter
larynxspecifieke mortaliteit als surrogaatparameter voor recidief. Vervolgens werden
volgende Kaplan Meier analyses uitgevoerd.
36
Larynxspecifieke mortaliteit
Survival_time40,0030,0020,0010,000,00
Cum
Sur
viva
l1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
CensoredSurvival Function
Survival Function
Figuur 19: Kaplan Meier van de SEER dataset: larynxspecifieke mortaliteit
In vergelijking met de algemene mortaliteit:
Survival_time40,0030,0020,0010,000,00
Cum
Sur
viva
l
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
CensoredSurvival Function
Survival Function
Figuur 20: Kaplan Meier van de SEER dataset: globale overleving
37
Bij vergelijking van de twee grafieken (fig. 19 en 20) valt direct op dat de globale
mortaliteit (aantal events 2965) veel hoger ligt dan de larynxspecifieke mortaliteit (aantal
events 368). Er zijn dus nog 34,6% van de patiënten in leven. Dit is logisch en werd reeds
besproken in het deel beschrijvende statistiek. Verder kan men zien dat het merendeel
van de larynxspecifieke sterfte plaats vindt in de eerste vijf jaar en dat de daarop
volgende jaren de curve sterk stagneert en bijgevolg nog weinig steil is. Bij de globale
overlevingscurve is dit veel minder het geval, de curve blijft steil en blijft dalen
gedurende quasi de gehele follow-up periode (van ongeveer 30 jaar).
1) diagnoseleeftijd
Survival_time40,0030,0020,0010,000,00
Cum
Sur
viva
l
1,00
0,95
0,90
0,85
0,80
75 of ouder-censored65 tot 75 jaar-censored55 tot 65 jaar-censored55 of jonger-censored75 of ouder65 tot 75 jaar55 tot 65 jaar55 of jonger
Age_Recode
Survival Functions
Figuur 21: Kaplan Meier van de SEER dataset: larynxspecifieke mortaliteit tov.
diagnoseleeftijd in 4 categorieën
Zoals reeds hierboven beschreven is het opnieuw opvallend (fig. 21) dat meer dan de
helft van de events binnen de eerste vijf jaar gebeuren. Dit is onder andere opvallend voor
de oudere leeftijdscategorieën, daar gaat de curve de eerste vijf jaar steil naar beneden om
vervolgens sterk af te vlakken en horizontaal te eindigen (wanneer dus geen events meer
38
volgen). Bij de jongere categorieën verloopt het trager,is de curve minder steil en vlakt ze
later af. Na een twintigtal jaar follow-up worden quasi geen events meer vastgesteld.
De vooropgestelde hypothese dat de jongere patiënten gemiddeld rapper zouden
overlijden aan hun larynxtumor gaat dus helemaal niet op. Blijkbaar gaan ze niet sneller
dood, er wordt integendeel zelf een omgekeerde trend vastgesteld. Dit resultaat is zelf
statistisch significant (X²=26,878 ; df=1 ; P is kleiner dan 0,01).
Indien de analyses opnieuw uitgevoerd worden met 2 categorieën (met als middelpunt de
mediaan: 64 jaar) vind men vergelijkbare scores van significantie en volgende grafiek
(fig. 22).
Survival_time40,0030,0020,0010,000,00
Cum
Sur
viva
l
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
ouder dan 64 jaar-censored
jonger tot 64 jaar-censored
ouder dan 64 jaarjonger tot 64 jaar
Age_cat2
Survival Functions
Figuur 22: Kaplan Meier van de SEER dataset: larynxspecifieke mortaliteit tov. diagnose
leeftijd in 2 categorieën.
39
2) Geslacht
Figuur 23: Kaplan Meier van de SEER dataset: larynxspecifieke mortaliteit tov. geslacht
Sex Total N N of Events Percent
female 476 33 93,1%
male 4056 335 91,7%
Uit deze tabel en grafiek (fig. 23) kan men de vooropgestelde hypothese (dat vrouwen
minder rap sterven (aan hun larynxtumor) dan mannen) bevestigen. Ook al is het resultaat
zelf niet statistisch significant, toch is er een duidelijke trend te zien dat de vrouwelijke
patiënten minder rap overlijden. Vrouwen hebben dus een lichtjes betere prognose bij de
diagnose glottiskanker. Indien het een grotere dataset wordt en meer vrouwen bestudeerd
worden , zal het resultaat statistisch significant blijken.
40
3) Invasiviteit (=T stadium)
Figuur 24: Kaplan Meier van de SEER dataset: larynxspecifieke mortaliteit tov.
invasiviteit
In de SEER dataset werd het T stadium ingedeeld in een groep Tis en een groep invasieve
tumoren (= T1+T2). Op de grafiek (fig. 24) ziet men een betere larynxspecifieke
overleving voor de in situ tumoren in vergelijking met de invasieve tumoren. Dit resultaat
is logisch en komt dus overeen met vooropgestelde hypothese. Tumoren die de basale
membraan op ogenblik van diagnose nog niet doorbroken hebben, zullen uiteindelijk
voor minder mortaliteit zorgen in vergelijking met tumoren die al verder doorgegroeid
zijn. De hypothese wordt bevestigd met een statistisch significant resultaat. (X²=4,631 ;
df=1 ; P=0,031)
41
4) Histologie
Figuur 25: Kaplan Meier van de SEER dataset: larynxspecifieke mortaliteit tov. wel of
niet verruceus
Deze grafiek (figuur 25) suggereert dat verruceuse tumoren minder larynxspecifieke
mortaliteit geven dan de rest, dit dus in strijd zijnde met wat voorheen in de literatuur
beschreven staat (verruceuse tumoren zijn minder gevoelig voor radiotherapie dus zorgen
voor meer mortaliteit). Toch zijn hierbij enkele opmerkingen te maken. Vooraleerst is de
groep van de patiënten met een verruceuse tumor beperkt (aantal 27; 0,6%). Ook het
aantal events in die groep is beperkt (aantal overlijdens: 1). Bijgevolg kan het resultaat
gebiasd zijn en kan men hier zeker niet van een statistisch significant resultaat spreken.
42
5) Differentiatiegraad
Grade Total
N N of
Events
N Percent Perce
nt Grade 1: goed 1118 80 92,8% Grade 2: matig 1603 150 90,6% Grade 3: slecht 338 36 89,3% Grade 4: anaplastisch 17 2 88,2%
Survival_time40,0030,0020,0010,000,00
Cum
Sur
viva
l
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Grade 4-censoredGrade 3-censoredGrade 2-censoredGrade 1-censoredGrade 4Grade 3Grade 2Grade 1
Grade
Survival Functions
Figuur 26: Kaplan Meier van de SEER dataset: larynxspecifieke mortaliteit tov.
differentiatiegraad
Zoals verwacht ziet men op figuur 26 dat hoe slechter de tumor gedifferentieerd is, hoe
slechter de prognose is.. Via deze grafiek wordt de hypothese bevestigd. Er is een
duidelijke trend aanwezig. Dit resultaat is net niet statistisch significant. (X²=7,592; df=3
; P=0,055)
6) Diagnosejaar Bij het analyseren van het diagnosejaar is het interessant te letten op de incidentie van de
(diagnose) glottiskanker. Neemt het aantal diagnoses toe in de loop van de jaren? Is er
43
een stijging van het aantal patiënten met glottiskanker? Van de overlevingcurves zelf is er
weinig resultaat te verwachten. De behandeling van een glottiscarcinoom in de VS is in
de periode 1975 tot 2000 weinig veranderd. Daaruit volgend verwacht men dan ook geen
significant betere overleving in een bepaalde periode.
Figuur 27: Kaplan Meier van de SEER dataset: larynxspecifieke mortaliteit tov.
diagnosejaar in 5 categorieën
De grafiek (fig. 27) bevestigt het vermoeden dat in de loop van de jaren 1975 tot 2000 de
behandeling van glottiskanker niet sterk verbeterd is en niet tot langere overleving heeft
geleid. Verder is er ook geen stijgende incidentie van het aantal gestelde diagnosen.
Hieruit kan men dus besluiten dat het aantal nieuwe patiënten met glottiskanker per jaar
niet meer stijgt en dus gestagneerd is.
44
V. Discussie:
A. UZ dataset versus SEER dataset:
recidief versus larynxspecifieke mortaliteit
Wanneer de twee tijdsgrafieken van recidief (de eindvariabele van de UZ dataset) en
larynxspecifieke mortaliteit (de eindvariabele van de SEER dataset) naast elkaar gelegd
worden, is de analogie van beide direct opvallend. Bij alle twee gebeuren de meeste
events binnen de eerste 5 jaar na diagnosedatum. Verdere follow-up toont weinig tot geen
events meer. Dit is een interessante vaststelling voor de praktijk. Zo kan men eruit
afleiden dat het belangrijk is de patiënt goed op te volgen vooral in de eerste jaren na
diagnose; eens deze kritische jaren gepasseerd zijn, zal men veel minder winst hebben
met intensieve follow-up.
Logischer wijze is er een groter percentage recidieven dan larynxspecifiek overlijden,
larynxspecifiek overlijden is dan ook maar een subcategorie van alle recidieven. (dus een
surrogaatparameter, zie p 36).
1. diagnoseleeftijd
In de analyses van de UZ dataset ziet men dat als het event “recidief” wordt ingedeeld in
4 leeftijdscategorieën, er een lichte trend kan gezien worden in het aantal recidieven per
groep (ouderen doen vaker een recidief dan jongeren). De analyse in twee grotere
groepen toont deze trend ook, maar beide analyses geven weliswaar geen significant
resultaat, wat hoofdzakelijk te verklaren is door het beperkte aantal patiënten in de
dataset.
De vermoede trend van de UZ analyse wordt bevestigd door de SEER dataset. Daarin
hebben we een groter aantal patiënten en krijgen we een statistisch significant resultaat:
hoe ouder de patiënt, hoe hoger de kans dat hij een recidief krijgt en daarbij eventueel
dood gaat aan zijn of haar larynxtumor. De hypothese dat jongere patiënten meer recidief
doen, blijft dus niet overeind.
De analyse van de relatie tussen de globale overleving en de diagnoseleeftijd in de UZ
dataset was zoals verwacht significant. De hypothese dat oudere patiënten een groter
45
risico op overlijden hebben, is dus correct. Wel moet hierbij vermeld worden dat de
glottistumor zelf zelden de doodsoorzaak is.
2. geslacht
Onze hypothese dat mannen meer recidieven doen dan vrouwen zou mogelijks correct
kunnen zijn, maar om dit te bewijzen zitten er in de UZ dataset onvoldoende vrouwelijke
patiënten. De percentages van recidief per geslacht wijzen in die richting dat vrouwen
minder recidief doen. Maar de verhouding vrouw:man in onze UZ populatie bedraagt
11:174. Hierdoor heeft de analyse onvoldoende power om significant te zijn. Hetzelfde
geldt ook voor de analyse van de globale overleving per geslacht.
Opnieuw schiet de SEER dataset hierbij te hulp. Ook bij de SEER zijn er veel minder
vrouwelijke dan mannelijke patiënten . De verhouding vrouw:man bedraagt daar 476:
4056 en geeft eveneens geen significant resultaat. Toch is er een vergelijkbare trend te
zien: vrouwelijke patiënten doen iets minder events dan mannelijke. Hieruit kan men
concluderen dat bij de diagnose glottiskanker, vrouwen een iets betere prognose hebben
dan mannen.
3. T stadium
Het beperkte verschil in de UZ dataset in percentage recidief tussen Tis en T1 kan
mogelijks te verklaren zijn door het feit dat de tumoren soms anatoompathologisch
moeilijk te classificeren zijn. Om een tumor als T1 (d.w.z. een invasieve tumor) te
classificeren moet de anatoompatholoog doorbraak van het basale membraan kunnen
constateren. Wanneer er echter een oppervlakkig biopt wordt genomen (uit schrik om de
musculus vocalis te raken) kan het zijn dat er geen basale membraan mee weggenomen
wordt en moet de anatoompatholoog het een “in situ carcinoom” noemen. Geregeld
worden dus tumoren als in situ gediagnosticeerd die achteraf toch verder gevorderd
blijken. Dit zal het aantal recidieven in de groep Tis onterecht verhogen. Ook voor de
analyse van de globale overleving blijkt deze verklaring op te gaan voor de bekomen
resultaten. Deze verklaring en het feit dat onze dataset beperkt is in aantal patiënten kan
de reden zijn waarom onze hypothese net niet bevestigd kan worden door de analyse. Als
we naar de percentages kijken, blijkt er wel zekere trend in te zitten: het aantal recidieven
ligt hoger in de groep T2 tumoren ivm. met de groep Tis en T1 samen.
46
Bij de SEER dataset daarentegen is de analyse wel significant. Wanneer de parameter
invasiviteit opgedeeld wordt in 2 categorieën: in situ (dus Tis) of invasief (dus T1 en
T2’s) ziet men dat de in situ een betere larynxspecifieke overleving heeft dan de
invasieve tumoren. Dankzij de grootte van de dataset is het resultaat hier statistisch
significant. Men mag dus besluiten dan patiënten met een in situ tumor een betere
prognose hebben dan patiënten met invasieve tumoren. (op voorwaarde dat ze correct
anatoompathologisch gediagnosticeerd zijn)
4. histologie
Na analyse werd er in de UZ dataset een significante relatie aangetoond tussen het
histologisch type van de tumor en het risico op recidief. Dit resultaat komt overeen met
onze verwachtingen zoals geformuleerd bij de hypotheses. Uit de praktijk was reeds
bekend dat verruceuze tumoren minder goed reageren op radiotherapie, wat met deze
analyse bevestigd wordt. De analyse van de globale overleving toonde geen significant
resultaat, maar wel een trend dat het overlijden hoger ligt in de groep patiënten met een
verruceuze tumor. Dat deze tumor ook de doodsoorzaak is, valt niet uit de gegevens af te
leiden en is dus zeer te betwijfelen.
De SEER dataset daarentegen geeft het tegengestelde resultaat. De larynxspecifieke
mortaliteit zou lager zijn bij patiënten met een verruceuze tumor. Hier zijn wel enkele
belangrijke kanttekeningen te maken. In beide gevallen gaat het om een beperkte groep
patiënten binnen een grotere dataset. Bovendien zou het verschil in eindpunt hier een
goede verklaring voor het verschillend resultaat zijn. In de analyses van de SEER dataset
worden enkel de patiënten meegerekend die sterven ten gevolge van hun
larynxcarcinoom. Dit sluit niet uit dat patiënten met een verruceuze tumor mogelijks
meer recidief deden dan patiënten met andere types tumoren. Meestal zullen zij dan een
“salvage” heelkunde ondergaan. Maar omdat die patiënten niet stierven ten gevolge van
een larynxrecidief werden ze niet op die manier gecatalogeerd in de SEER dataset. De
SEER dataset bevat geen gegevens over het aantal recidieven. De UZ dataset bevat wel
gegevens over die recidieven. Zoals reeds besproken ligt het aantal recidieven
logischerwijs hoger dan het aantal overlijden (tgv. glottiskanker dus tgv. dit recidief). In
de SEER dataset gebeurde deze analyse dus enkel met overleden patiënten, terwijl in de
UZ dataset de analyse gebeurde met alle patiënten die een recidief deden. Bij deze
47
analyse maakt het verschil in eindpunt de vergelijking van de resultaten dan ook
onbetrouwbaar.
5. differentiatiegraad
Uit de analyse van de UZ gegevens kwam geen significant resultaat. Wel was een zekere
trend op te merken dat patiënten met een matige differentiatiegraad slechter scoorden op
vlak van recidief dan patiënten met een goede differentiatiegraad.
De SEER dataset gaf wel een significant resultaat. Hoe slechter gedifferentieerd, hoe
meer events. Patiënten hebben dus een slechtere prognose, naarmate ze met een slechter
gedifferentieerde glottistumor gediagnosticeerd worden.
6. diagnosejaar
Deze analyse in de UZ dataset gaf geen significant resultaat en toonde ook geen echte
trend. Hieruit kan afgeleid worden dat het resultaat van de radiotherapie doorheen de
jaren constant is gebleven, alsook de incidentie van de glottistumoren. Dezelfde analyse
op de SEER dataset gaf analoog resultaat, waardoor de conclusie bevestigd wordt.
In 1994 werd door De Jaeger et al. een analyse voorgesteld over de resultaten van de
bestraling van T1 glottis tumoren in het UZ Gent en hierin werden de resultaten op
gebied van het recidief van deze tumoren gecorreleerd met de gebruikte apparatuur en de
bestralingstechniek (zie tabel 10).
Tabel 10: Kans van recidief vrij te blijven na 5 jaar bij de bestralingsbehandeling van T1
glottis tumoren in het UZ Gent van 1976 tot 2007
Studie Periode Patiënten met T1 letsel
Toestel Equivalente energie in
MV
Bestralings-duur in minuten
5 jaars recidief vrije kans
De Jaeger 1976-1979 31 Accelerator 8 0.5 0.75
De Jaeger 1980-1984 33 Co60 1.2 5 0.88
De Jaeger 1985-1988 47 Co60 1.2 7 0.64
Deze studie 1990-2007 135 Accelerator 5 0.5 0.83
Er werden 3 periodes geanalyseerd: (1) de periode van 1976 tot 1979 (2) de periode van
1980 tot 1984 en (3) van 1985 tot 1988. De kans van recidief vrij te blijven na 5 jaar
48
varieert van 0.64 tot 0.88. De conclusie van deze studie luidt dat de slechte resultaten in
de eerste periode (1976-1979) vermoedelijk te wijten waren aan het gebruik van straling
met een té hoge energie. Daardoor lag de tumor in een gebied dat een lagere dosis krijgt
en wordt de tumor dus onderbehandelt.
Voor de tweede slechte periode (1985-1988) werd de verklaring gezocht in het feit dat de
patiënten in die periode bestraald werden met een toestel dat slechts een heel gering
debiet had. Daardoor moesten de patiënten gemiddeld minstens 7 minuten stil blijven
liggen onder het toestel. Omdat er in die tijd ook nog geen immobilisatie-maskers werden
gebruikt was de kans natuurlijk groot dat de tumor, door de ademhalingsbewegingen van
de patiënt af en toe buiten het bestralingsveld kwam liggen. Verder wordt in
experimentele omstandigheden een laag dosisdebiet op zichzelf verantwoordelijk gesteld
voor een minder groot biologisch effect omdat de tumorcellen eigenlijk reeds schade aan
het herstellen zijn tijdens de bestraling zelf.
De meest recente gegevens die wij hier in deze thesis voorstellen duiden erop dat we de
fouten uit het verleden gecorrigeerd hebben en dat we nu opnieuw hoge slaagcijfers
halen. Het huidige resultaat ligt niet zo hoog dan in de periode 1980-1984 (nu 0.83 toen
0.88) doch dit verschil is statistisch niet significant (p=0,50) en zou dus zeker aan het
toeval kunnen te wijten zijn. Belangrijker is dat wij nu terug aanknopen met de
internationale standaard van een kwaliteitsvolle behandeling.
B. Extra parameters uit UZ dataset
1. Karnofskyscore (KI)
Deze parameter is enkel gedocumenteerd in de UZ dataset. Uit de analyses in die dataset
kwam zowel bij recidief als bij overleving geen significant resultaat. Een significant
resultaat kon ook niet verwacht worden gezien het grootste deel van de patiënten een KI
van 90 scoorden bij diagnose en een vergelijking op die manier praktisch onmogelijk is.
De hypothese dat gezondere mensen bij diagnose minder recidief zouden doen, kan dus
niet bevestigd worden met de UZ studiepopulatie. In de analyse van het risico op
overlijden was wel een duidelijke trend waar de nemen: hoe lager de score, hoe meer
overlijden in die groep. Indien de scores in de UZ populatie meer Gaussiaans verdeeld
49
zouden zijn, kan mogelijks wel aangetoond worden dat de KI een goede prognostische
factor is in relatie tot het risico op overlijden.
2. dosis
Analyses van het UZ gaven geen significant verband tussen de dosis radiotherapie en het
risico op recidief en overlijden. Patiënten met een T2 tumor ontvingen wel vaker een
hogere dosis dan patiënten met een Tis of T1 tumor. De reden waarom niet alle patiënten
een hoge dosis ontvingen ligt voor de hand. Een hogere dosis straling geeft meer
complicaties ter hoogte van de stem wat zoveel mogelijk moet vermeden worden
3. behandelingsduur
De analyse van de behandelingsduur tov. risico op recidief gaf geen significant resultaat,
maar het percentage recidieven per groep toonde wel een zekere evolutie. De groep met
een kortere behandelingsduur deed opmerkelijk minder recidieven. Op basis hiervan kan
onze verwachting toch deels als correct aanvaard worden: een kortere behandelingduur
geeft een beter resultaat.
Uit de gegevens blijkt echter dat de groep die een behandeling van langere duur ontving
slechts beperkt is in omvang. Dit resulteert in een beperkte power voor onze analyse en is
dus een mogelijke verklaring voor het niet significant worden van de testresultaten. Een
grotere studiepopulatie zou vermoedelijk wel kunnen aantonen dat een kortere
therapieduur de uitkomst op vlak van recidief gunstig kan beïnvloeden. Anderzijds wordt
sedert vele decennia een verlenging van de behandelingsduur vermeden omdat dit
negatieve effect op de therapieresultaten reeds uitgebreid in de wetenschappelijke
literatuur werd beschreven. (Fein et al. 1996)
De analyse tov. de globale overleving gaf wel een significant resultaat. Hieruit zouden
we dus kunnen afleiden dat een kortere behandelingsduur het risico op overlijden positief
kan beïnvloeden. We mogen hier echter niet vergeten dat een glottistumor zelden tot
nooit aanleiding geeft tot overlijden. Een slechtere algemene toestand of comorbiditeit
kan mogelijks de reden zijn om een behandeling meerdere keren te onderbreken en zo de
duur van de behandeling rekken. Dezelfde comorbiditeit kan dan ook de reden zijn van
het overlijden, maar in onze studie zijn de gegevens hierover beperkt, waardoor er een
zekere terughoudendheid aan te raden is bij de interpretatie van dit significante resultaat.
50
VI. Conclusie
Gedurende het verloop van deze thesis hebben we getracht een analyse te maken van de
resultaten van de radiotherapie van vroege stembandkanker in de loop van de voorbije
decennia. De technieken waren niet altijd dezelfde en daardoor werden in sommige
periodes slechtere resultaten bekomen. Op dit ogenblik liggen, met onze huidige
technieken, de resultaten voor wat betreft het risico op lokaal recidief opnieuw op 83%
wat een internationaal aanvaardbaar cijfer is voor een mengeling van Tis, T1 en T2
glottis tumoren. Door middel van de SEER dataset werd aangetoond dat onze UZ dataset
een correcte representatie gaf van de patiëntenpopulatie met vroege stembandkanker.
Tevens hebben we door middel van analyse van onze resultaten heel wat prognostische
parameters (met de daaraan vastliggende implicaties voor de kliniek) kunnen bestuderen
en beschrijven die deels ook terug te vinden zijn in de literatuur en in de analyses op de
SEER dataset.
We menen bijgevolg dat deze resultaten een goede aanduiding kunnen zijn voor de
kwaliteit van de uitgevoerde behandeling.
Verder prospectief onderzoek in hoeverre de prognostische factoren kunnen gebruikt
worden in de kliniek zou bijzonder interessant zijn.
Ook prospectief onderzoek om de evolutie van de stemkwaliteit voor en na een bestraling
of een andere behandeling objectief te kunnen meten en vergelijken is voorlopig nog
beperkt (zeker in ons land). Dit zou eventueel aangevuld kunnen worden met een studie
naar de relatie tussen de stemkwaliteit en de levenskwaliteit met als doel tot de meest
optimale therapie van stembandkanker te evolueren .
51
Referenties
AGARWAL J.P., BACCHER G.K., WAGHMARE C.M., MALLICK I., GHOSH-LASKAR S., BUDRUKKAR A., PAI P., CHATURVEDI P., D’CRUZ A., SHRIVASTAVA S.K., DINSHAW K.A.: Factors affecting the quality of voice in the early glottic cancer treated with radiotherapy. Radiother Oncol., 2009, 90(2), 177-182.
AGRAWAL N., HA P.K.: Management of early-stage laryngeal cancer. Otolaryngol Clin North Am., 2008, 41(4), 757-769.
AREF A., DWORKIN J., DEVI S., DENTON L., FONTANESI J.: Objective evaluation of the quality of voice following radiation therapy for T1 glottic cancer. Radiother Oncol. 1997, 45(2), 149-153.
DE JAEGER K., VAN EIJKEREN M., DE NEVE W.: T1 carcinoma of the larynx The influence of radiation technique and equipment on local control. Belgische vereniging voor de studie van kanker, 1994.
FEIN D.A., LEE W.R., HANLON A.L., RIDGE J.A., CURRAN W.J., COIA L.R.: Do overall treatment time, field size, and treatment energy influence local control of T1-T2 squamous cell carcinomas of the glottic larynx?. Int J Radiat Oncol Biol Phys., 1996, 34(4), 823-831.
FLETCHER GH. The evolution of the basic concepts underlying the practice of radiotherapy from 1949-1977. Erskine Memorial Lecture, 1977. Radiology 1978; 127:3-19.
FRANCHIN G., MINATEL E., GOBITTI C., TALAMINI R., VACCHER E., SARTOR G, POLITI D., TROVO M.G., BARZAN L.: Radiotherapy for patients with early-stage glottic carcinoma. American cancer Society, 2003, 98 ,765-772.
GANLY I., PATEL S.G., MATSUO J., SINGH B., KRAUS D.H., BOYLE J.O., WONG R.J., SHAHA A.R., LEE N., SHAH J.P.: Results of surgical salvage after failure of definitive radiation therapy for early-stage squamous cell carcinoma of the glottic larynx. Arch Otolaryngol Head Neck Surg., 2006, 132(1), 59-66.
KADISH S.P.: Can I Treat This Small Larynx Lesion with Radiation Alone? Update on the Radiation Management of Early (T1 and T2) Glottic Cancer. Otolaryngol Clin North Am., 2005, 38(1):1-9.
KAPLAN E.M.,MEIER P.: Non-parametric estimation from incomplete observations. J Am Stat Assoc., 1958, 53, 457-461.
LE Q.T., FU K.K., KROLL S., RYU J.K., QUIVEY J.M.,MEYLER T.S., KRIEG R.M., PHILLIPS T.L.: Influence of fraction size, total dose, and overall time on local control of T1-T2 glottic carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys., 1997, 39(1), 115-126.
MENDENHALL W.M., WERNING J.W., HINERMAN R.W., AMDUR R.J., VILLARET D.B.: Management of T1-T2 glottic carcinomas.Cancer., 2004, 100(9), 1786-1792.
52
NÚÑEZ BATALLA F., CAMINERO CUEVA M.J., SEÑARIS GONZÁLEZ B., LLORENTE PENDÁS J.L., GORRIZ GIL C., LÓPEZ LLAMES A., ALONSO PANTIGA R., SUÁREZ NIETO C.: Voice quality after endoscopic laser surgery and radiotherapy for early glottic cancer: objective measurements emphasizing the Voice Handicap Index. Eur Arch Otorhinolaryngol., 2008, 265(5), 543-548.
PEREZ C. A., BRADY L. W.: Larynx. In: Principles and practice of radiation oncology. Third Edition, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, 1997, 1069-1093.
SEER website: laatst opgehaald op 24 april 2009: http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/laryngeal/healthprofessional/
SJÖRGEN E.V., WIGGENRAAD R.G.J., LE CESSIE S., SNIJDER S., POMP J., DE JONG R.J.B.: Outcome of radiotherapy in T1 glottic carcinoma: a population -based study. Eur Arch Otorhinolaryngol., 2008, 266(5), 735-744.
SOBIN L.H., WITTEKIND C., UICC International Union Against Cancer: TNM classification of Malignant Tumours sixth edition . John Wiley & Sons inc., 2002.
THIARAT J., BRUCHON Y., BONNETAIN F., BARILLOT I., TRUC G., PEIGNAUX K., HORIOT J.C., MAIGNON P.: Conservative treatment of early glottic carcinomas with exclusive radiotherapy. Cancer radiother., 2004, 8, 288-296.
VAN EYCKEN E.: Cancer incidence and survival in Flanders 2000-2001. Flemish League against Cancer (Vlaanse Liga tegen Kanker, VLK), 2006.
VERDONCK-DE LEEUW I.M., KEUS R.B., KOOPMANS-VAN BEINUM F.J., GREVEN A.J., DE JONG J.M., VREEBURG G., BARTELINK H.: Consequences of voice impairment in daily life for patients following radiotherapy for early glottic cancer : voice quality, vocal function, and vocal performance. Int J Radiat Oncol Biol Phys.,1999, 44(5),1071-1078.
