BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

1

1. BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL CELVISTA 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Iedere gefilmcoate tablet bevat 60 mg raloxifenehydrochloride, overeenkomend met 56 mg raloxifene vrije base. 3. FARMACEUTISCHE VORM Gefilmcoate tabletten. Het zijn ellips-vormige, witte tabletten met indruk van de code “4165”. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties CELVISTA is geïndiceerd voor de preventie van niet-traumatische vertebrale fracturen bij postmenopauzale vrouwen die een verhoogd risico hebben op osteoporose. Er zijn geen gegevens over extravertebrale fracturen. Wanneer men voor postmenopauzale vrouwen een keuze moet maken tussen CELVISTA of oestrogenen (hormoonsubstitutie-therapie) dienen op individuele basis menopauzale symptomen, effecten op borstweefsel en cardiovasculaire risico’s en voordelen in overweging te worden genomen (zie sectie 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening De aanbevolen dosering is dagelijks één tablet via orale toediening, die, zonder met de maaltijd rekening te houden, op ieder moment van de dag genomen kan worden. Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk voor ouderen. Gezien de aard van het ziekteproces is CELVISTA bestemd voor langdurig gebruik. Calciumsupplementen worden aangeraden bij vrouwen met een lage calciuminname via de voeding. 4.3 Contra-indicaties Mag niet worden gegeven aan vrouwen in de vruchtbare leeftijd. Actieve of anamnestische veneuze trombo-embolische gebeurtenissen (VTE), waaronder diep- veneuze trombose, pulmonaire embolie en trombose in de vena retinalis. Overgevoeligheid voor raloxifene of een van de andere bestanddelen van de tablet. Leverinsufficiëntie inclusief cholestasis. Ernstige nierinsufficiëntie. Onverklaarde baarmoederlijke bloedingen. CELVISTA mag niet worden gebruikt door patiënten met endometrium- of borstkanker omdat de veiligheid bij deze patiënten niet is aangetoond.

2

4.4 Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik Raloxifene is geassocieerd met een verhoogd risico op veneuze trombo-embolische gebeurtenissen dat vergelijkbaar lijkt te zijn met het gemelde risico dat geassocieerd is met het huidige gebruik van hormoonsubstitutie-therapie. De verhouding risico-voordeel dient overwogen te worden bij patiënten met een risico van veneuze trombo-embolische gebeurtenissen van welke etiologie dan ook. CELVISTA dient stopgezet te worden in geval van ziekte of een situatie leidende tot een verlengde periode van immobilisatie. Stopzetting dient zo spoedig mogelijk te gebeuren in geval van die ziekte, of vanaf drie dagen voordat de immobilisatie optreedt. Behandeling dient niet opnieuw begonnen te worden totdat de veroorzakende situatie voorbij is, en de patiënt volledig mobiel is. Het is onwaarschijnlijk dat raloxifene endometrium-proliferatie veroorzaakt. Elke bloeding van de uterus tijdens de behandeling met CELVISTA is onverwacht en dient volledig onderzocht te worden. Raloxifene wordt voornamelijk in de lever gemetaboliseerd. Eenmalige doses raloxifene toegediend aan patiënten met cirrose en lichte leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse A) resulteerde in plasmaspiegels van raloxifene, die ongeveer 2,5 maal die van de controle-personen waren. Deze toename was evenredig met de totale bilirubine-concentraties. Totdat de veiligheid en effectiviteit nader zijn bepaald bij patiënten met leverinsufficiëntie, wordt het gebruik van CELVISTA in deze patiëntenpopulatie niet aanbevolen. Het totaal serumbilirubine, gamma-glutamyl-transferase, alkalische fosfatase, ALT en AST dienen nauwkeurig te worden gevolgd gedurende de behandeling indien er verhoogde waarden worden waargenomen. Omdat er geen ervaring is met gelijktijdige toediening van systemische oestrogenen, wordt dit niet aanbevolen. Er is geen indicatie voor gebruik van raloxifene bij mannen. CELVISTA is niet effectief in het verminderen van de vasodilatatie (opvliegingen) of andere symptomen van de menopauze die samengaan met oestrogeendeficiëntie. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Gelijktijdige toediening van hetzij calciumcarbonaat of aluminium en magnesiumhydroxide bevattende antacida heeft geen invloed op de systemische beschikbaarheid van raloxifene. Gelijktijdige toediening van raloxifene en warfarine heeft geen invloed op de farmacokinetiek van beide stoffen. Er zijn echter geringe dalingen in de protrombinetijd waargenomen, en indien raloxifene gelijktijdig met warfarine of andere coumarine-derivaten wordt gegeven, dient de protrombinetijd gevolgd te worden. Bij patiënten die reeds coumarine-therapie krijgen, kunnen effecten op de protrombinetijd zich gedurende enige weken na aanvang van de therapie met CELVISTA ontwikkelen. Raloxifene heeft geen effect op de AUC in ‘steady state’ van digoxine. De Cmax van digoxine nam met niet meer dan 5 % toe. De invloed van gelijktijdig gegeven geneesmiddelen op de raloxifene-plasmaspiegels werd onderzocht in de preventiestudies. Tot de geneesmiddelen die vaak tegelijkertijd werden toegediend behoorden: paracetamol, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (zoals acetylsalicylzuur, ibuprofen, en naproxen), orale antibiotica, H1 antagonisten, H2 antagonisten, en benzodiazepines. Er werden geen klinisch relevante effecten gevonden van combinatie met deze stoffen op de raloxifene- plasmaspiegels.

3

In vitro vertoonde raloxifene geen interactie met de binding van warfarine, fenytoïne of tamoxifen. Raloxifene dient niet gelijktijdig te worden toegediend met cholestyramine, dat de absorptie en enterohepatische kringloop van raloxifene significant verlaagt. De-piek concentraties van raloxifene zijn verlaagd bij gelijktijdige toediening met ampicilline. Omdat de totale mate van absorptie en de eliminatiesnelheid van raloxifene niet worden beïnvloed, kan raloxifene gelijktijdig worden toegediend met ampicilline. CELVISTA geeft een geringe verhoging van hormoon-bindende globuline-concentraties, waaronder geslachtshormoon bindende globuline (SHBG), thyroxine-bindende globuline (TBG), en corticosteroïd-bindende globuline (CBG), met bijbehorende toenames van de totale hormoon concentraties. Deze veranderingen hebben geen invloed op de concentraties vrije hormonen. 4.6 Gebruik bij zwangerschap en het geven van borstvoeding CELVISTA is alleen bestemd voor gebruik door postmenopauzale vrouwen. CELVISTA mag niet gebruikt worden door vrouwen in de vruchtbare leeftijd. Raloxifene kan foetale schade veroorzaken wanneer het wordt toegediend aan zwangere vrouwen. Indien dit geneesmiddel per ongeluk wordt gebruikt tijdens de zwangerschap of de patiënt zwanger raakt tijdens het gebruik van het geneesmiddel, dient de patiënt geïnformeerd te worden over de mogelijke schade voor de foetus (zie sectie 5.3). Het is niet bekend of raloxifene wordt uitgescheiden in de moedermelk. Klinische toepassing kan derhalve niet worden aanbevolen bij vrouwen die borstvoeding geven. CELVISTA kan de ontwikkeling van de baby beïnvloeden. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Effecten van raloxifene op de rijvaardigheid of de bekwaamheid om machines te gebruiken zijn niet bekend. 4.8 Bijwerkingen In studies bij meer dan 2000 vrouwen werden alle ongewenste effecten geregistreerd, onafhankelijk van causaliteit. De duur van de behandeling in deze studies varieerde van 2 tot 24 maanden. De meerderheid van ongewenste effecten waren gewoonlijk geen reden om de therapie te stoppen. Bijwerkingen De tijdens de behandeling opgetreden gebeurtenissen die zijn geassocieerd met het gebruik van raloxifene en die optraden met een significant verschil (p < 0,05) tussen behandeling met raloxifene en placebo zijn hieronder beschreven. In alle placebo-gecontroleerde klinische studies traden veneuze trombo-embolische gebeurtenissen op, waaronder diep-veneuze trombose, pulmonaire embolie en trombose in de vena retinalis, met een frequentie lager dan 0,8%. Ten opzichte van placebo werd een relatief risico van 2,49 (CI 1,23, 5,02) gezien bij met CELVISTA behandelde patiënten.

4

Oppervlakkige tromboflebitis van de venen trad op met een frequentie van minder dan 1%. Vergeleken met patiënten behandelde met placebo werd er een geringe verhoging van het optreden van vasodilatatie (opvliegingen) gezien bij CELVISTA patiënten (24,3% CELVISTA en 18,2% placebo). Deze gebeurtenissen waren het meest frequent in de eerste 6 maanden van de behandeling, en traden zelden de novo op na die tijd. Er was geen verschil in percentages van stoppen van de therapie t.g.v. vasodilatatie tussen de CELVISTA en placebogroep (respectievelijk 1,5% en 2,1%). Een andere geconstateerde bijwerking was beenkrampen (5,5% voor CELVISTA, 1,9% voor placebo). Een andere verandering werd gezien, die niet statistisch significante (p<0,05) was, maar die een significante dosis-trend liet zien. Dit betrof perifeer oedeem, dat optrad met een incidentie van 3,1% bij CELVISTA behandelde patiënten, en 1,9% bij vrouwen behandelde met placebo. Een lichte afname (6-10%) van de bloedplaatjestelling is gerapporteerd gedurende de behandeling met raloxifene. Ongewenste gebeurtenissen Stopzetting van de behandeling t.g.v. enige klinisch ongewenste ervaring trad op bij 10,7% van de 581 met CELVISTA behandelde patiënten, en bij 11,1% van de 584 met placebo behandelde patiënten. CELVISTA (n = 317) werd in sommige klinische studies vergeleken met continu toegediende gecombineerde (n = 110) hormoon-substitutie-therapie (HST) of cyclisch toegediende HST (n = 205). De incidentie van borstklachten en uterine bloeding was bij met raloxifene behandelde vrouwen significant lager dan met beide vormen van HST behandeling. Gevallen van matige toenames in AST en/of ALT zijn zelden gemeld. Hierbij kan een oorzakelijk verband met raloxifene niet worden uitgesloten. Een zelfde frequentie in toenames werd gemeld bij patiënten die met een placebo werden behandeld. 4.9 Overdosering Er zijn geen gevallen van overdosering bij de mens gemeld. In een 8 weken durende studie werd een dosis van 600 mg per dag veilig verdragen. Er is geen specifiek antidotum voor raloxifenehydrochloride. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische groep: Selectieve oEstrogeen Receptor Modulator (SERM). ATC code is aangevraagd. Als selectieve oestrogeenreceptor-modulator (SERM) bezit raloxifene selectieve agonistische of antagonistische activiteiten op oestrogeen-gevoelige weefsels. Het werkt als een agonist op het bot en- partiëel op het cholesterolmetabolisme (afname in totaal- en LDL-cholesterol), maar niet in de hypothalamus of in de baarmoeder of op het borstweefsel. De biologische functies van raloxifene worden, als die van oestrogenen, uitgeoefend via binding met hoge affiniteit aan de oestrogeenreceptor en via regulering van de genexpressie.

5

Deze binding resulteert in een differentiële expressie van meervoudige oestrogeen-gereguleerde genen in verschillende weefsels. Recente gegevens veronderstellen dat de oestrogeenreceptor de genexpressie via tenminste twee onderscheidende routes kan reguleren , die ligand- of weefsel- en/of gen-specifiek zijn. CELVISTA is geïndiceerd voor de preventie van postmenopauzale osteoporose en niet voor de behandeling van menopauzale symptomen. In het klinische onderzoek verlichtte raloxifene de menopauzale symptomen niet. a) Effecten op het skelet De afname van oestrogenenbeschikbaarheid die optreedt tijdens de menopauze, leidt tot aanzienlijke toename van de botresorptie. Het botverlies treedt met name snel op in de eerste 10 jaar na de menopauze wanneer de compensatoire toename in botvorming onvoldoende is om het verlies door resorptie te compenseren. Andere risicofactoren die kunnen leiden tot de ontwikkeling van osteoporose omvatten: vroege menopauze; osteopenie (tenminste 1 SD onder de piek botmassa); slank postuur; Kaukasische of Aziatische etnische oorsprong; en een familie-voorgeschiedenis van osteoporose. Substitutietherapieën maken gewoonlijk de excessieve botresorptie ongedaan. De effecten van CELVISTA op bot zijn kwalitatief vergelijkbaar met die van oestrogeen substitutie, maar van een geringere orde. Op basis van deze risicofaktoren is preventie van osteoporose met CELVISTA geïndiceerd voor vrouwen die niet langer dan tien jaar postmenopauzaal zijn, met een BMD van de wervelkolom tussen 1,0 en 2,5 SD onder de gemiddelde waarde van een normale jonge populatie, rekening houdend met hun hoge levenslange risico voor osteoporotische fracturen. i) Botmineraaldichtheid (BMD): De werkzaamheid van CELVISTA eenmaaldaags bij postmenopauzale vrouwen in de leeftijd tot 60 jaar met of zonder baarmoeder werd vastgesteld in een behandelperiode van 2 jaar. De vrouwen waren 2 tot 8 jaar postmenopauzaal. Drie studies omvatten 1764 postmenopauzale vrouwen, die behandeld werden met CELVISTA of een placebo. Een van deze studies betrof vrouwen, die in het verleden een hysterectomie hadden ondergaan. CELVISTA veroorzaakte significante toenames in botdichtheid van de heupen en van de wervelkolom, alsook van de totale hoeveelheid lichaams-mineraalmassa vergeleken met placebo. Ten opzichte van placebo bedroeg deze toename in BMD in het algemeen 2%. In een studie waren de vergelijkende, geconjugeerde oestrogeen- (afkomstig van paarden) gegevens 5% (wervelkolom) en 3% (heup). In de klinische studies kregen de placebogroep en behandelde personen calciumsuppletie. Het percentage personen met een toename of afname in BMD was: voor ruggewervels een afname bij 37%, en een toename bij 63%; en voor de totale heup een afname bij 29% en een toename bij 71%. ii) Incidentie van fracturen. Uit een interim-analyse van een studie waarin 7.705 postmenopauzale vrouwen met een gemiddelde leeftijd van 66 jaar met osteoporose of bevestigde osteoporose deelnemen bleek na 2 jaar dat behandeling met CELVISTA (60 mg/dag) de incidentie van wervelfarcturen met respectievelijk 42% (RR 0,58, CI 0,36, 0,95; p=0,028) en 34% (RR 0,66, CI 0,51, 0,85; p=0,001) te zijn gereduceerd. Deze gegevens liggen in dezelfde orde van grootte als die gemeld zijn in de observatiestudies waarbij de anti-fractuur werkzaamheid van oestrogenen werd geëvalueerd (HST). In tegenstelling tot oestrogenen zijn er op dit moment nog geen gegevens beschikbaar ten aanzien van de werkzaamheid van raloxifene om niet-vertebrale fracturen te reduceren. iii) Calciumkinetiek. CELVISTA en oestrogeen hebben een vergelijkbaar effect op de botomvorming en het calciummetabolisme. CELVISTA werd geassocieerd met een afname van botresorptie en een gemiddelde positieve verschuiving in de calciumbalans van 60 mg per

6

dag, hoofdzakelijk door een afgenomen verlies van calcium via de urine. Deze bevindingen waren vergelijkbaar met wat er gezien is met oestrogeen-substitutietherapie. iv) Biochemische markers van de botturnover. De geconstateerde suppressie van botmarkers toonde consistente effecten van CELVISTA op botresorptie, botvorming en totale botturnover aan, die kwalitatief vergelijkbaar is met oestrogeen-maar van een geringere orde. v) Histomorfometrie (botkwaliteit). In een vergelijkende studie van CELVISTA met oestrogeen was bot van patiënten die met een van beide behandeld waren histologisch normaal, zonder aanwijzingen voor mineralisatiedefecten, vezelbot of mergfibrose. Deze bevindingen bevestigen consistent dat het belangrijkste werkingsmechanisme van raloxifene op bot de reductie van botresorptie is. b) Effect op lipidenmetabolisme en cardiovasculaire risico’s Klinische studies tonen aan dat een dagelijkse dosis van 60 mg CELVISTA het totaal cholesterol (3 tot 6%) en LDL cholesterol (4 tot 10%) verlaagt en dat triglyceride-concentraties niet significant veranderen. In tegenstelling tot oestrogenen zijn er momenteel geen gegevens beschikbaar die een voordeel op atherosclerotische cardiovasculaire ziekten aantonen. Het relatieve risico op veneuze trombo-embolische gebeurtenissen die werden waargenomen tijdens raloxifene-behandeling was 2,49 (CI 1,23, 5,02) t.o.v. placebo en 1,0 (CI 0,3, 6,2) t.o.v. oestrogeen of hormonale substitutie-therapie.

7

c) Effect op het endometrium In klinische studies stimuleerde CELVISTA het postmenopauzale endometrium niet. Vergeleken met placebo was raloxifene niet geassocieerd met spotting of bloeding of endometriumhyperplasie. Bijna 3.000 transvaginale ultrasound onderzoeken werden geëvalueerd van 831 vrouwen in alle dosis-groepen. De met raloxifene behandelde vrouwen hadden op consistente wijze een endometriumdikte die niet te onderscheiden was van placebo. Na drie jaar behandeling werd een toename van endometriumdikte van tenminste 5 mm gemeten, beoordeling d.m.v. transvaginale ultrasound onderzoek, bij 1,9 % van de 211 vrouwen die met 60 mg/dag raloxifene werden behandeld vergeleken met 1,8% van de 219 vrouwen die placebo hadden gekregen. Er waren geen verschillen tussen raloxifene en placebogroepen m.b.t. de incidentie van uterine bloedingen. Endometriumbiopsies die na 6 maanden therapie met 60 mg/dag CELVISTA werden genomen, lieten bij alle patiënten nonproliferatief endometrium zien. Bovendien was er in een studie met 2,5 keer de aanbevolen dagelijkse dosering van CELVISTA geen bewijs van endometriumproliferatie, en geen toename in uterus-omvang. Na 3 jaar verhoogde raloxifene de kans op endometriumkanker niet. d) Effect op borstweefsel CELVISTA stimuleert borstweefsel niet. Over alle placebo-gecontroleerde studies genomen was er geen onderscheid tussen CELVISTA en placebo m.b.t. frequentie en ernst van klachten van de borsten. CELVISTA was geassocieerd met significant minder borstklachten (zwelling, gevoeligheid, pijnlijke borsten) dan gemeld door patiënten die oestrogenen gebruiken, met of zonder progestageen. In klinisch onderzoek met CELVISTA waarbij meer dan 12.000 vrouwen betrokken waren, waarvan de meesten zijn blootgesteld aan tenminste 30 maanden behandeling, was het relatieve risico op nieuw gediagnosticeerde gevallen van borstkanker in de met raloxifene behandelde patiënten significant lager (53% reductie, relatieve risico 0,47, CI 0,28, 0,78) dan met placebo. Dit is bepaald aan de hand van een gecombineerde analyse van meerdere studies met postmenopauzale vrouwen. Deze bevindingen ondersteunen de conclusie dat raloxifene geen intrinsiek oestrogeen agonistisch effect heeft op borstweefsel. Het langetermijn effect van CELVISTA op het risico voor borstkanker is onbekend. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie. Raloxifene wordt snel geabsorbeerd na orale toediening. Ongeveer 60% van een orale dosis wordt geabsorbeerd. Er is een uitgebreide presystemische glucuronidering. De absolute biologische beschikbaarheid van raloxifene is 2%. De benodigde tijd tot de gemiddelde piekplasmaspiegel en de biologische beschikbaarheid zijn functies van systemische omzetting en de enterohepatische kringloop van raloxifene en haar glucuronide metabolieten. Distributie. Raloxifene wordt uitgebreid gedistribueerd in het lichaam. Het verdelingsvolume is dosis-onafhankelijk. Raloxifene wordt sterk gebonden aan de plasmaeiwitten (98-99%) Metabolisme. Raloxifene ondergaat uitgebreid first-pass metabolisme tot de glucuronide-conjugaten: raloxifene-4’-glucuronide, raloxifene-6-glucuronide, en raloxifene-4’,6-diglucuronide. Er werden geen andere metabolieten gedetecteerd. Raloxifene maak voor minder dan 1% deel uit de gecombineerde concentraties raloxifene en glucuronide-metabolieten. Raloxifene-spiegels

8

worden gehandhaafd door een enterohepatische kringloop, resulterend in een plasma halfwaardetijd van 27,7 uur. Resultaten van eenmalige orale doses raloxifene voorspellen een farmacokinetiek van meervoudige doses. Toenemende doses raloxifene resulteren in een iets minder dan recht-evenredige toename in de oppervlakte onder de plasma-tijd concentratie curve (AUC). Excretie. Het merendeel van een dosis raloxifene en glucuronide-metabolieten wordt binnen 5 dagen uitgescheiden, en hoofdzakelijk teruggevonden in de faeces, met minder dan 6% uitgescheiden in de urine. Speciale populaties Nierinsufficiëntie - Minder dan 6% van de totale dosis wordt uitgescheiden in de urine. In een populatie farmacokinetiekstudie leidde een 47% afname van het schrale lichaamsgewicht aangepaste creatinine-klaring tot een 17% afname van raloxifene-klaring en een 15% afname in de klaring van raloxifene conjugaten. Leverinsufficiëntie - De farmacokinetiek van een eenmalige dosis raloxifene in patiënten met cirrose en een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse A) is vergeleken met die in gezonde personen.. De plasmaspiegels van raloxifene waren ongeveer 2,5 maal hoger dan bij controle-personen, en correleerden met de bilirubine-concentraties. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In een 2 jaar durende carcinogeniteitstudie bij ratten, werd een toename gezien van ovariumtumoren van granulosacel/thecacel oorsprong bij de vrouwtjes in de hoge-dosis groep (279mg/kg/dag). De systemische blootstelling (AUC) aan raloxifene in deze groep was ongeveer 400 maal die van postmenopauzale vrouwen, die een dosering van 60 mg toegediend kregen. In een carcinogeniteitstudie van 21 maanden bij muizen was er een toegenomen incidentie van testiculaire interstitiële celtumoren en prostaatadenomen en adenomacarcinomen bij de mannetjes die 41 of 210 mg/kg ontvingen, en prostaat-leiomyoblastoom bij mannetjes die 210 mg/kg ontvingen. Bij vrouwtjes muizen die 9 tot 242 mg/kg (0,3 tot 32 maal de AUC bij mensen) ontvingen, was de incidentie van ovariumtumoren, inclusief benigne en maligne tumoren van granulosacel/thecacel oorsprong en benigne tumoren van epitheelcel oorsprong verhoogd. De vrouwtjes-knaagdieren in deze studies werden behandeld tijdens hun reproductieve levensfase, waarin hun ovaria functioneerden, en zeer gevoelig waren voor hormonale stimulering. In tegenstelling tot de zeer gevoelige ovaria in dit knaagdiermodel, zijn de humane ovaria na de menopauze betrekkelijk ongevoelig voor reproductieve hormonale stimulering. Raloxifene was in geen enkele test van de uitgebreide reeks testsystemen genotoxisch. De geobserveerde reproductieve- en ontwikkelingseffecten in dieren komen overeen met het bekende farmacologische profiel van raloxifene. Bij doseringen van 0,1 tot 10 mg/kg/dag bij vrouwtjes-ratten verstoorde raloxifene tijdens de behandeling de oestrische cycli van vrouwtjes-ratten, maar vertraagde na stopzetting van de behandeling fertiele paringen niet, en verminderde de worpgrootte slechts marginaal, verlengde de duur van de dracht, en veranderde de chronologie van de neonatale ontwikkeling. Wanneer het gegeven wordt tijdens de pre-innestelingsfase vertraagde en verstoorde raloxifene de innesteling van het embryo, leidend tot een verlengde dracht, en afgenomen worpgrootte, maar de ontwikkeling van geboorte tot verspening werd niet beïnvloed. Teratogeniteitsstudies zijn uitgevoerd bij konijnen en ratten. Bij konijnen werden miskramen en een geringe mate van ventriculaire

9

septum-defecten (≥0,1 mg/kg) en hydrocefalie (≥10 mg/kg) gezien. Bij ratten trad retardatie van de foetale ontwikkeling op, zwevende ribben en niercavitatie (≥1 mg/kg). Raloxifene is een krachtig anti-oestrogeen in de uterus van de rat en voorkwam groei van oestrogeen-afhankelijke mammatumoren bij ratten en muizen.

10

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Povidon, polysorbaat 80, lactose (watervrij), lactose-monohydraat, crospovidon, magnesiumstearaat, titaandioxide (E171), hypromellose, macrogol 400, carnauba-was, schellak, propyleenglycol, indigokarmijn (E132). 6.2 Onverenigbaarheden Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij opslag Bewaar op een droge plaats bij kamertemperatuur (15 - 25°C). Niet bevriezen. Niet blootstellen aan overmatige hitte en zonlicht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking CELVISTA tabletten zijn verpakt in ofwel PVC blisters, Aclar blisters of in HDPE flacons. Stripverpakkingen bevatten 14, 28 of 84 tabletten. Flacons bevatten 100 tabletten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Eli Lilly Nederland B.V. Krijtwal 17-23 3432 ZT Nieuwegein Nederland 8. NUMMERS IN HET COMMUNAUTAIRE GENEESMIDDELENREGISTER 9. DATUM VAN VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

11

BIJLAGE II VERGUNNINGHOUDER VERANTWOORDELIJK VOOR IMPORT EN

VRIJGIFTE, VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK

12

A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING Fabrikant verantwoordelijk voor import en vrijgifte in de Europese Economische Ruimte Eli Lilly and Company Limited, Kingsclere Road, Basingstoke, Hampshire, RG21 6XA, Verenigd Koninkrijk. Vergunning voor de vervaardiging verleend op 26 februari 1997 door het Department of Health, Medicines Control Agency, Verenigd Koninkrijk. B. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET

GEBRUIK Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel. C. SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR

HET IN DE HANDEL BRENGEN Aangezien voor “Raloxifene hydrochloride” reeds een communautaire vergunning is afgegeven voor het in de handel brengen van dit produkt onder de merknaam "EVISTA", en de houder van die vergunning tot dezelfde farmaceutische industriële groep behoort als de houder van de onderhavige vergunning, moet deze laatste overleg plegen met de Commissie alvorens daadwerkelijk met de verhandeling van het geneesmiddel "CELVISTA" te beginnen. De houder moet daarbij monsters of definitieve modellen voorleggen van de buitenverpakking en van de primaire verpakking die hij voornemens is te gebruiken in de verschillende Lid-Staten waar “CELVISTA” zal worden verhandeld (artikel 10, lid 3, van Richtlijn 92/27/EEG van de Raad*). * PB nr. L 113 van 30.04.1992, blz. 8

13

BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER

14

A. ETIKETTERING

15

Tekst op de flacon en doosje van de flacon CELVISTA Raloxifenehydrochloride Iedere gefilmcoate tablet bevat 60 mg raloxifenehydrochloride, overeenkomend met 56 mg raloxifene. Bevat ook de kleurstoffen E132, E171 en propyleenglycol Zie de bijsluiter voor verdere informatie 100 gefilmcoate tabletten Voor oraal gebruik Buiten het bereik van kinderen bewaren Vervaldatum: Droog bewaren bij kamertemperatuur (15-25 °C) Niet bevriezen. Niet blootstellen aan overmatige warmte of zonlicht Houder van de handelsvergunning: Eli Lilly Nederland BV Krijtwal 17-23 3432 ZT, Nieuwegein Nederland EU/../.. chargenummer: Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel.

16

Doosje met strips 14 gefilmcoate tabletten CELVISTA Raloxifenehydrochloride Iedere gefilmcoate tablet bevat 60 mg raloxifenehydrochloride, overeenkomend met 56 mg raloxifene. Bevat ook de kleurstoffen E132, E171 en propyleenglycol Zie de bijsluiter voor verdere informatie 14 gefilmcoate tabletten Voor oraal gebruik Buiten het bereik van kinderen bewaren Vervaldatum: Droog bewaren bij kamertemperatuur (15-25 °C) Niet bevriezen. Niet blootstellen aan overmatige warmte of zonlicht Houder van de handelsvergunning: Eli Lilly Nederland BV Krijtwal 17-23 3432 ZT, Nieuwegein Nederland EU/../.. chargenummer Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel.

17

Doosje met strips 28 gefilmcoate tabletten CELVISTA raloxifenehydrochloride Iedere gefilmcoate tablet bevat 60 mg raloxifenehydrochloride, overeenkomend met 56 mg raloxifene. Bevat ook de kleurstoffen E132, E171 en propyleenglycol Zie de bijsluiter voor verdere informatie 28 gefilmcoate tabletten Voor oraal gebruik Buiten het bereik van kinderen bewaren Vervaldatum: Droog bewaren bij kamertemperatuur (15-25 °C) Niet bevriezen. Niet blootstellen aan overmatige warmte of zonlicht Houder van de handelsvergunning: Eli Lilly Nederland BV Krijtwal 17-23 3432 ZT, Nieuwegein Nederland EU/../.. chargenummer Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel.

18

Doosje met strips 84 gefilmcoate tabletten CELVISTA Raloxifenehydrochloride Iedere gefilmcoate tablet bevat 60 mg raloxifenehydrochloride, overeenkomend met 56 mg raloxifene. Bevat ook de kleurstoffen E132, E171 en propyleenglycol Zie de bijsluiter voor verdere informatie 84 gefilmcoate tabletten Voor oraal gebruik Buiten het bereik van kinderen bewaren Vervaldatum: Droog bewaren bij kamertemperatuur (15-25 °C) Niet bevriezen. Niet blootstellen aan overmatige warmte of zonlicht Houder van de handelsvergunning: Eli Lilly Nederland BV Krijtwal 17-23 3432 ZT, Nieuwegein Nederland EU/../.. chargenummer Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel.

19

Strip

CELVISTA Raloxifenehydrochloride Lilly vervaldatum chargenummer (De dagen van de week worden als afkorting de folie gedrukt).

20

B. BIJSLUITER

21

BIJSLUITER

Wat u dient te weten over CELVISTA (raloxifenehydrochloride)?

Lees deze informatie zorgvuldig voor u dit geneesmiddel begint te gebruiken. Het bevat belangrijke informatie over CELVISTA. Als u vragen heeft of als u ergens niet zeker over bent, vraag het uw arts of apotheker. Bewaar deze bijsluiter tot u klaar bent met deze verpakking, omdat u de bijsluiter misschien nogmaals wilt lezen.

Wat is het werkzame bestanddeel in CELVISTA? Het werkzame bestanddeel is raloxifenehydrochloride. Elke CELVISTA tablet bevat 60 mg raloxifenehydrochloride, overeenkomend met 56 mg raloxifene.

Wat bevat CELVISTA nog meer? CELVISTA tabletten bevatten de volgende hulpstoffen: povidon, polysorbaat 80, watervrij lactose, lactose monohydraat, crospovidon, magnesiumstearaat, titaandioxide (E171), hypromellose, macrogol 400, carnauba was, schellak, propyleenglycol, indigokarmijn (E132).

Wat is CELVISTA? CELVISTA zijn witte, ovale, gefilmcoate tabletten met indruk van het nummer “4165”. Ze zijn verpakt in strips of in plastic flacons. De doosjes bevatten 14, 28 of 84 tabletten. De flacons bevatten 100 tabletten. CELVISTA behoort tot een groep van niet-hormonale geneesmiddelen genaamd Selectieve oEstrogeen Receptor Modulators (SERMs). Wanneer een vrouw de overgang (= menopauze) bereikt, gaat de hoeveelheid vrouwelijk geslachtshormoon omlaag. CELVISTA bootst sommige van de nuttige effecten van oestrogeen na de overgang na. CELVISTA houdt bot in stand (voorkomt osteoporose) en vermindert de kans op breuken. In tegenstelling tot oestrogeen heeft CELVISTA geen effect op de baarmoeder en is het onwaarschijnlijk dat het bloeding of spotting (lichte bloeding) veroorzaakt.

Houder van de handelsvergunning en fabrikant De houder van de handelsvergunning is Eli Lilly Nederland B.V., Krijtwal 17-23, 3432 ZT Nieuwegein, Nederland. CELVISTA wordt gefabriceerd door Eli Lilly and Company Limited, Kingsclere Road, Basingstoke, Hampshire, RG21 6XA, Verenigd Koninkrijk.

Waarvoor wordt CELVISTA gebruikt? Dit geneesmiddel is aan u voorgeschreven. Geef het nooit aan iemand anders. Het kan schadelijk zijn voor hen, ook al zijn de klachten dezelfde als die van u. CELVISTA wordt gebruikt ter voorkoming van niet door een ongeluk veroorzaakte wervelfracturen bij vrouwen na de overgang die een verhoogd risico hebben op osteoporose

22

(= botontkalking). Het is niet aangetoond dat CELVISTA andere typen van breuken kan voorkomen. Osteoporose is een ziekte die uw botten dun en breekbaar maakt - deze aandoening komt met name voor bij vrouwen na de overgang. Hoewel er in het begin geen klachten hoeven te zijn, vergroot osteoporose de kans op botbreuken, met name in uw wervelkolom, heupen en polsen, en kan het rugpijn, verlies van lichaamslengte en een kromme rug veroorzaken.

Wanneer dient u CELVISTA niet te gebruiken? (Contra-indicaties)

CELVISTA moet niet gebruikt worden door vrouwen die nog steeds een baby zouden kunnen krijgen. • Neem geen CELVISTA indien u behandeld wordt of behandeld bent geweest voor

bloedstolsels (diep-veneuze trombose, longembolie of trombose in de ader van het netvlies).

• U dient CELVISTA niet te gebruiken indien u vroeger een allergische reactie heeft gehad op CELVISTA of een van de hulpstoffen, genoemd onder “Wat bevat CELVISTA nog meer?”

• Neem geen CELVISTA indien u een leverziekte heeft (bijvoorbeeld levercirrose, een lichte leverfunktiestoornis of geelzucht).

• Neem geen CELVISTA indien u een onverklaarde vaginale bloeding heeft. Dit moet door uw arts onderzocht worden (zie “Wat dient u te overwegen voordat CELVISTA wordt ingenomen?”)

• Neem geen CELVISTA indien u baarmoeder- of borstkanker heeft omdat er geen ervaring is bij vrouwen met deze ziekten.

Wat dient u te overwegen voordat CELVISTA wordt ingenomen?

(Waarschuwingen en speciale voorzorgen) Het is onwaarschijnlijk dat CELVISTA vaginale bloedingen zal veroorzaken. Elke vaginale bloeding gedurende de behandeling met CELVISTA is dus onverwacht.U dient dit door uw dokter te laten onderzoeken. De volgende punten zijn redenen waarom CELVISTA niet geschikt kan zijn voor u. Wanneer een van deze op u van toepassing is, praat u dan met uw dokter voordat u dit geneesmiddel neemt. • U bent immobiel voor enige tijd. Voorbeelden van immobiliteit zijn, het aan een rolstoel

gebonden zijn, dreigende ziekenhuisopname, of in bed moeten blijven terwijl u herstelt van een operatie, of een onverwachte ziekte

• U gebruikt hormoon-vervangende therapie (HST) of neemt andere oestrogenen, die na gebruik in het hele lichaam komen.

• U gebruikt het lipiden-verlagende geneesmiddel cholestyramine (zie volgende rubriek). CELVISTA is alleen voor gebruik door vrouwen na de overgang en dient niet genomen te worden door vrouwen die nog steeds een baby zouden kunnen krijgen. (zie Wanneer dient u CELVISTA niet te gebruiken?) CELVISTA behandelt overgangsklachten, zoals opvliegingen (= warmte-opwellingen), niet. Neem geen CELVISTA in de periode van borstvoeding omdat het in uw moedermelk kan worden uitgescheiden. CELVISTA is niet voor de man bedoeld.

23

Van CELVISTA zijn geen effecten bekend op de rijvaardigheid of het gebruik van machines. Informatie voor vrouwen die lactose-intolerant zijn: CELVISTA bevat een kleine hoeveelheid lactose (ongeveer 150 mg), waarvan een effect op u onwaarschijnlijk is.

Welke andere producten beïnvloeden het effect van CELVISTA of worden door CELVISTA beïnvloed?

(Interacties) Vertel als regel altijd aan uw dokter of u andere geneesmiddelen gebruikt, omdat deze soms een wisselwerking kunnen hebben. Indien u digitalisgeneesmiddelen gebruikt voor uw hart (bijvoorbeeld digitoxine) of antistollingsmiddelen zoals warfarine om uw bloed te verdunnen, kan het nodig zijn dat uw dokter uw dosering voor deze geneesmiddelen aanpast. Cholestyramine beïnvloedt CELVISTA door de absorptie te beperken. (zie vorige rubriek).

Hoe CELVISTA te nemen? CELVISTA tabletten zijn voor orale toediening. De dosering is 1 tablet per dag. Uw dokter zal u vertellen hoe lang u dient door te gaan CELVISTA te gebruiken. De dokter kan ook adviseren om calciumsuppleties te gebruiken. De dagen van de week zijn gedrukt op de stripfolie om u te helpen het voorschrift te volgen. Het maakt niet uit op welk moment van de dag u uw tablet inneemt, maar het innemen iedere dag op hetzelfde tijdstip helpt u de tablet niet te vergeten. U kunt het innemen met of zonder voedsel. Slik de tablet in zijn geheel in. Als u dat wenst kunt u er wat bij drinken. Stop niet met het gebruik van CELVISTA zonder eerst uw dokter geraadpleegd te hebben. Het missen van een dosis: Als u vergeet uw geneesmiddel te nemen, neem dan een tablet zodra u zich het herinnert, en ga dan door zoals voorheen. Overdosering: Vertel uw dokter of apotheker indien u meer tabletten heeft ingenomen dan door de dokter voorgeschreven.

Welke bijwerkingen kan CELVISTA veroorzaken? De meerderheid aan bijwerkingen die gezien zijn met CELVISTA zijn mild geweest. Veneuze trombo-embolische voorvallen (waaronder diep-veneuze trombose (DVT), longembolie, trombose in de ader van het oognetvlies), en oppervlakkige ontsteking van de ader werden zelden gezien (met een frequentie kleiner dan 1%). Het optreden van opvliegingen (vaatverwijding) was in geringe mate toegenomen bij CELVISTA patiënten vergeleken met patiënten die niet behandeld werden met CELVISTA (24% en 18 % respectievelijk). De opvliegingen werden met name in de eerste 6 maanden van de behandeling opgemerkt, en traden daarna zelden voor het eerst op.

24

Andere bijwerkingen die soms gezien werden (1-10%) waren beenkrampen, en gezwollen handen, voeten en benen (perifere vochtophoping). In zeldzame gevallen werden bloedspiegels van leverenzymen verhoogd gedurende de behandeling met CELVISTA. Er werden geen verschillen in het aantal ongewenste effecten op de borst (opgezette borsten, gevoelige borsten of pijn aan de borsten) gezien tussen vrouwen die behandeld werden met CELVISTA of geen behandeling kregen. Als u enig andere bijwerkingen bemerkt, meldt dit aan uw dokter of apotheker.

25

Hoe uw geneesmiddel te bewaren? Gebruik CELVISTA niet na de vervaldatum op de verpakking. Bewaar uw tabletten op een droge plaats bij kamertemperatuur (15-25 °C). Niet bevriezen. Niet blootstellen aan overmatige warmte en zonlicht. Buiten bereik van kinderen bewaren. Datum waarop de bijsluiter herzien werd:

26

Voor meer informatie kunt u contact opnemen met de vertegenwoordiger van Eli Lilly in uw land: Belgique/België/Belgien: Eli Lilly Benelux S.A., Rue de l’Etuve 52/1, Stoofstraat, Bruxelles 1000 Brussel. Tel: (02) 548 84 84. Danmark: Eli Lilly Danmark A/S, Thoravej 4, 2400 København NV. Tlf: 38 16 86 00. Deutschland: Lilly Deutschland GmbH, Niederlassung in 61343 Bad Homburg. Tel: 06172 273 426 Ελλάδα: ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ-ΛΙΛΛΥ Α.Ε.Β.Ε., 15Ί χλμ Εθνικής Οδού Αθηνών-Λαμίας, Τ.Κ. 145 64 Κηφισιά Τηλ.: (01) 629 46 00. España: Lilly S.A., Avda. de la Industria 30, Polígono Industrial de Alcobendas, Alcobendas, 28108 Madrid. Tel: (91) 663 50 00. France: Lilly France S.A., 203 Bureaux de la Colline, 92213 Saint-Cloud. Tel: (01) 49 11 34 34 Ireland: Eli Lilly and Co. (Ireland) Ltd, 44, Fitzwilliam Place, Dublin 2. Tel: 01 6614377. Italia: Eli Lilly Italia SpA, Via Gramsci 731/733, 50019 Sesto Fiorentino (FI). Tel: (0)55 42571 Luxembourg: Eli Lilly Benelux S.A., Rue de l’Etuve 52/1, Stoofstraat, Bruxelles 1000 Brussel. Tel: (02) 548 84 84. Nederland: Eli Lilly Nederland B.V., Krijtwal 17-23, 3432 ZT, Nieuwegein, Nederland. Tel: (030) 60 25 800 Österreich: Eli Lilly Ges. m.b.H., Barichgasse 40-42, A-1030 Wien. Tel: (1) 711 78-0. Portugal: Lilly Farma Produtos Farmacêuticos, Lda, Rua Dr. António Loureiro Borges, 4- Piso 3, Arquiparque- Miraflores, 1495 Algés. Tel: (01) 412 6600 Suomi/Finland: Oy Eli Lilly Finland Ab, PL 16, 01641 Vantaa. Puh: (09)-85 45 250. Box 16, 01641 Vanda. Tel: (09)-85 45 250. Sverige: Eli Lilly Sweden AB, Box 30037, 10425 Stockholm. Tel: (08) 7378800. United Kingdom: Eli Lilly and Company Limited, Dextra Court, Chapel Hill, Basingstoke, Hampshire, RG21 5SY. Tel: (0)1256 315000

27